CN103333117B - 一种4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法 - Google Patents
一种4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法,该化合物是合成利匹韦林的一个关键中间体。包括以下步骤:1)2-巯基-4-羟基嘧啶与甲基化试剂在碱性条件下发生甲基化反应生成2-甲巯基-4-羟基嘧啶;2)2-甲巯基-4-羟基嘧啶与对氰基苯胺在溶剂中发生取代反应生成4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈;3)4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈与氯代试剂发生反应得到目标化合物。该发明提供的制备方法,降低了反应温度,减少了生产成本,具有较大的实施价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法,该化合物是合成利匹韦林的一个关键中间体。
背景技术
利匹韦林(Rilpivirine)是由美国Tibotec公司开发的新一代非核苷逆转录酶抑制剂,商品名为Edurant,于2011年5月20日获美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗无治疗史的HIV-1型感染的成人患者。它既可单独,也可联合其他同类药物使用。临床使用结果表明,它具有疗效显著、抗病毒活性强、口服生物利用度高、对人体中枢神经系统的副作用低等优点。
4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈是合成利匹韦林的一个关键中间体,如下面化学反应式所示。
关于4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的合成已有一些报道,如世界专利WO2006125809A1公布了它的一种合成方法:
该方法路线较长,且第三步关环反应和第四步脱羧反应温度较高,虽然专利声称是条适合放大的合成路线,但我们重复该方法时并未取得满意的结果。
专利WO2012147091A2公布了另一种合成方法:
该方法也存在合成路线长、第二步反应有副产物、第四步反应温度高等缺点,不适合放大。
文献Syn.Commun.,1997,27(11),1943-1949;Bioorg.Med.Chem.Lett.,2001(11),2235-2239;Bioorg.Med.Chem.,2011(19),5117-5124和世界专利WO2004016581A1、WO2011103457A1则报道了另一条合成路线:
该路线较短,只有三步,但上述文献和专利报道的合成方法中,第一步均使用价格较高的碘甲烷作甲基化试剂,导致成本较高;第二步取代反应在二甘醇二甲醚或无溶剂中进行,反应温度高达180-190℃,反应时间较长,对反应设备要求较高,且能耗较高。因此上述文献报道的合成方法不适合放大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低、反应条件温和、适合放大的4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法。
本发明提供的4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法,包括以下步骤:1)2-巯基-4-羟基嘧啶与甲基化试剂在碱性条件下发生甲基化反应生成2-甲巯基-4-羟基嘧啶;2)2-甲巯基-4-羟基嘧啶与对氰基苯胺在溶剂中发生取代反应生成4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈;3)4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈与氯代试剂(如:三氯氧磷)发生氯代反应得到目标化合物。反应路线如下式所示:
其中,所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的一种;所述的甲基化反应所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种。
所述的甲基化试剂为碳酸二甲酯时,甲基化反应在相转移催化剂作用下进行;所述的相转移催化剂为四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵中的一种,其用量为2-巯基-4-羟基嘧啶重量的0.05-0.5倍。
所述的取代反应中,2-甲巯基-4-羟基嘧啶和对氰基苯胺的摩尔比为0.9-1.2。
所述的取代反应的溶剂为乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、正己酸中的一种。
所述的取代反应的温度为80-130℃,反应时间为4-16小时。
所述的氯代反应在无溶剂中或在甲苯、二氯乙烷、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种溶剂中进行,反应温度为80-120℃,反应时间2-8小时。
本发明提供的制备方法,针对研究较多的三步法合成路线存在的缺点,进行了有益的改进和优化,第一步反应采用价廉易得的甲基化试剂代替碘甲烷以降低成本,第二步反应采用有机酸代替二甘醇二甲醚作溶剂,大幅降低反应温度,以使反应条件温和并降低能耗。
本发明的优点是:反应条件温和、生产成本低、产品纯度高、适合放大,具有较大的实用价值。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明,所列举的实施例在于详细说明本发明的技术方案,而非限制本发明的保护范围。
实施例1
将128g2-巯基-4-羟基嘧啶、28g四丁基氯化铵、212g碳酸钠加入到盛有900g碳酸二甲酯的2L反应瓶中,搅拌、加热回流,TLC监测反应进程。反应结束后,过滤除去碳酸钠,反应液用水洗洗涤两次,水相再用乙酸乙酯萃取一次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩至四分之一体积,自然冷却析出116g类白色固体即为2-甲巯基-4-羟基嘧啶,HPLC>96%,粗品收率81.6%。
往1L反应瓶中加入600g异戊酸、116g2-甲巯基-4-羟基嘧啶和98g对氰基苯胺。加完搅拌、升温至120℃反应10小时,TLC检测原料反应完全。降温至室温,析出固体过滤,依次用异戊酸和二氯甲烷洗涤,得121g淡黄色固体即为4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈,HPLC>95%,粗品收率69.9%。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.26(brs,1H,OH),9.58(brs,1H,NH),7.97(d,2H,BzH),7.88(d,1H,PyrH),7.88(d,2H,BzH),5.94(d,1H,PyrH)。异戊酸母液重蒸回收。
将121g4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈、0.5L三氯氧磷加入到1L反应瓶中,搅拌下加热升温至回流2小时,TLC检测原料反应完全。减压蒸除大部分三氯氧磷,将残余液倒入碎冰中搅拌破坏,然后用氨水缓慢调pH至7-8。析出固体过滤,依次用冰水、甲醇搅洗、过滤得粗品。粗品用四氢呋喃重结晶得103g黄色固体即为目标产物4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈,HPLC>98%,产率78.3%。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.58(s,1H,NH),8.55(d,1H,PyrH),7.93(d,2H,BzH),7.77(d,2H,BzH),7.13(d,1H,PyrH)。
实施例2
将80g氢氧化钠1L水中,加入到2L反应瓶中,冰水浴冷却至20℃以下。然后加入128g2-巯基-4-羟基嘧啶。加完冰水浴降温至10℃以下,滴加126g硫酸二甲酯,滴加时保持温度<10℃。加完继续保温搅拌,TLC显示剩余原料基本反应完全。用醋酸调pH至5-6,搅拌10分钟,过滤,滤饼用水搅洗两次,过滤、干燥,得112g类白色固体即为2-甲巯基-4-羟基嘧啶,HPLC>96%,粗品收率78.8%。
往1L反应瓶中加入550g丙酸、112g2-甲巯基-4-羟基嘧啶和89g对氰基苯胺。加完搅拌、升温至105℃反应过夜,TLC检测原料反应完全。降温至室温,析出固体过滤,依次用丙酸和二氯甲烷洗涤,得122g淡黄色固体即为4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈,HPLC>95%,粗品收率73.0%。丙酸母液重蒸回收。
将0.6L乙腈加入到1L反应瓶中,然后加入122g4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈和91g三氯氧磷,搅拌下加热升温至回流5小时,TLC检测原料反应完全。减压蒸除溶剂和剩余三氯氧磷,将残余液倒入碎冰中搅拌破坏,然后用氨水缓慢调pH至7-8。析出固体过滤,依次用冰水、甲醇搅洗、过滤得粗品。粗品用四氢呋喃重结晶得98g黄色固体即为目标产物4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈,HPLC>98%,产率73.8%。
Claims (1)
1.一种4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法,包括以下步骤:1)2-巯基-4-羟基嘧啶与甲基化试剂在碱性条件下发生甲基化反应生成2-甲巯基-4-羟基嘧啶;2)2-甲巯基-4-羟基嘧啶与对氰基苯胺在溶剂中发生取代反应生成4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈;3)4[(4-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯腈与氯代试剂进行氯代反应得到4[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈;
所述的甲基化试剂为碳酸二甲酯;所述的甲基化反应所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯;
甲基化反应在相转移催化剂作用下进行,所述的相转移催化剂为四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵,用量为所述2-巯基-4-羟基嘧啶重量的0.05-0.5倍;
所述的取代反应的溶剂为乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸或正己酸;
所述的取代反应中,2-甲巯基-4-羟基嘧啶和对氰基苯胺的摩尔比为0.9-1.2,温度为80-130℃,反应时间为4-16小时;
所述的氯代反应在无溶剂中或在甲苯、二氯乙烷、二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种溶剂中进行;
所述的氯代反应温度为80-120℃,反应时间2-8小时。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101985448A (zh) * | 2010-12-03 | 2011-03-16 | 西北师范大学 | 药物中间体吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮及其制备 |
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---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (4)
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Lead Optimization of Diarylpyrimidines as Non-nucleoside Inhibitors of HIV-1 Reverse Transcriptase;Zhao-Sen Zeng等;《ChemMedChem》;20100323;第5卷(第6期);第837-840页 * |
Structural Modifications of DAPY Analogues with Potent Anti-HIV-1 Activity;Xiao-Qing Feng等;《ChemMedChem》;20091217;第4卷(第2期);第219-224页 * |
Synthesis and structure–activity relationship of novel diarylpyrimidines with hydromethyl linker (CH(OH)-DAPYs) as HIV-1 NNRTIs;Shuang-Xi Gu等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20110901;第19卷(第17期);第5117-5124页 * |
碳酸二甲酯作甲基化试剂的研究进展;舒婷 等;《化工中间体》;20080131(第01期);第20-23页 * |
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