CN105037325A - 阿格列汀或其药学上可接受的盐的制备方法 - Google Patents

阿格列汀或其药学上可接受的盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出了一种阿格列汀或其药学上可接受的盐的制备方法，在有机溶剂中，加入缚酸剂、式I化合物与式II化合物加热回流反应一段时间后，再同时加入缚酸剂与式III化合物加热回流反应一段时间后得到式IV化合物，式中R为离去基团，R选自氯、溴、碘或磺酸酯；在有机溶剂中，采用酸处理式IV化合物，得到阿格列汀或其药学上可接受的盐。本方法采用一锅法，简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得，适合于工业化大生产。

Description

阿格列汀或其药学上可接受的盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗Ⅱ型糖尿病的药物阿格列汀：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈或其盐的制备方法。
背景技术
糖尿病(Diabetesmellitus，DM)是一种以慢性高血糖为特征的异质性、代谢性的困扰全球的慢性或终身疾病，会引发动脉粥样硬化，亦是心脑血管疾病和冠心病的重要危险因素，甚至能造成患者死亡。全世界目前约有2.85亿糖尿病患者，估计到2025年患者数目将增加到3亿，到2035年患病总人数将突破4.71亿。DM已成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。
苯甲酸阿格列汀(Alogliptinbenzoate)，化学名为(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈苯甲酸盐，是丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖作用。针对糖尿病类药物研究发现，苯甲酸阿格列汀这类药物对Ⅱ型糖尿病具有良好的治愈效果，临床表现耐受性良好，因此该类药物在治疗糖尿病方面具有广阔的研究前景，可以预见今后将会有更多的苯甲酸阿格列汀类药物问世。
目前合成苯甲酸阿格列汀的方法有多种，总结如下：
EP158657公开了一种阿格列汀的合成方法，这种方法首先是6-氯尿嘧啶与2-氰基苄溴发生烷基化反应，然后产物与碘甲烷发生甲基化反应，最后再与胺进行取代并得到阿格列汀。该方法以N,N-二甲基甲酰胺/二甲基亚砜(DMF/DMSO)分别为缚酸剂和溶剂，使其中的产物难以分离纯化，并且溶剂难以回收利用，工业污染大。用(R)-3-氨基哌啶取代，选择性不高，杂质多，收率低。因此，诸多缺点限制了该法在工业上的应用。
CN104447685A公开了一种阿格列汀的合成方法,这种方法虽然以廉价易得的原料来合成，但是反应步骤繁多，增加操作成本，中间多次进行分离纯化，收率低。此外，使用的溶剂如丙二酸二乙酯、乙酸酐、DMF等难以回收利用，工业污染大，不利于大规模生产。
另有一种合成阿格列汀的方法，这种方法的工艺路线比较简单，但是中产物需要重结晶，产率不高。直接以(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐进行取代，使产物杂质比较多，且提纯困难。因此，需要一种工艺过程简单、容易分离提纯的阿格列汀合成方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种阿格列汀或其药学上可接受的盐的制备方法的简易制备方法，该合成方法简单、反应步骤短、易操作，有机溶剂消耗量小，后处理简单，产品纯度高，产品收率高，纯度高，环保压力小，便于工业生产。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种阿格列汀或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
a、在有机溶剂中，加入缚酸剂、式I化合物与式II化合物加热回流反应一段时间后，再同时加入缚酸剂与式III化合物加热回流反应一段时间后得到式IV化合物，式中R为离去基团，R选自氯、溴、碘或磺酸酯；
b、在有机溶剂中，采用酸处理式IV化合物，得到阿格列汀或其药学上可接受的盐。
进一步，所述有机溶剂为水溶性有机溶剂，水溶性有机溶剂选自二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
进一步，所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步，所述步骤a中式I化合物与式II化合物反应温度为70-80℃，反应时间为5-6个小时，加入缚酸剂与式III化合物后反应温度为70-80℃，反应时间为4-5个小时。
进一步，所述步骤b酸处理是指趁热过滤步骤a的反应产物得到滤液，滤液用浓盐酸加热反应一段时间后，冷却，回收有机溶剂，静置，析出大量固体，抽滤，即得到阿格列汀盐酸盐粗产品，用乙醇重结晶，即得到阿格列汀盐酸盐纯品。
进一步，所述浓盐酸加热反应温度为40-50℃，反应时间为2-3个小时。
进一步，以摩尔比计，式I化合物:式II化合物：式III化合物：缚酸剂：浓盐酸的摩尔比为1：1.1-1.2：1.1-1.2：3.0-4.0：3.5-4.5。
本发明有益效果：
1、本方法采用一锅法，简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得，适合于工业化大生产，所以本方法改进了之前方法产生的杂质很难除去，且路线操作繁复，耗时较长，所需原料过多；
2、本方法反应过程中不释放有毒气体，反应后回收水溶性有机溶剂，环保性好，适合工业化大生产；
3、本方法后处理操作简单，高效，反应完后静置，析出固体，过滤，即得粗产品，且产率高达90％以上，粗品重结晶即得纯品，纯度高达99％以上。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1所得产物阿格列汀盐酸盐的红外吸收光谱图；
图2为本发明实施例1所得产物阿格列汀盐酸盐的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例1所得产物阿格列汀盐酸盐的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
实施例1
将1.45g(9mmol)3-甲基-6-氯尿嘧啶(式I化合物)加入到2.12g(10.8mmol)2-氰基溴苄(式II化合物)和1.87g(13.5mmol)碳酸钾的30ml四氢呋喃溶液中，加热到70℃回流反应6个小时，再加入1.87g(13.5mmol)碳酸钾，同时加入2.16g(10.8mmol)(R)-3-Boc-氨基哌啶(式III化合物)，加热到80℃回流反应4个小时，趁热过滤，除去过量的碳酸钾等无机盐不溶物。滤液中慢慢滴加3.5ml浓盐酸，加热到40℃反应2个小时，脱去Boc，冷却，回收大部分四氢呋喃，静置，析出大量固体，抽滤，即得到3g阿格列汀盐酸盐粗产品，用9ml乙醇重结晶，即得阿格列汀盐酸盐纯品2.8g。
参见图1，实施例1产物用BrukerVECTOR-22红外光谱测试仪器，测试条件为KBr压片，由图可得，在3358cm-1处为伯胺NH2峰，在1647cm-1处为酰胺CON峰，在2222cm-1为氰基峰，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
参见图2，实施1产物用NMRVARIANMercuryPlus400型测试，测试条件：400MHz)，由图可得，该结构化学环境不同的氢，分别位于1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，5.39(s，1H)，5.29(d，J＝2.2Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.15～3.04(m，1H)，3.00～2.90(m，2H)，2.62(t，J＝10.0Hz，1H)，2.46(t，1H)，2.32(brs，2H)，2.02～1.90(m，1H)，1.83～1.71(m，1H)，1.67～1.52(m，1H)，1.34～1.18(m，1H)，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
参见图3，实施例1产物用NMRVARIANMercuryPlus400型测试条件：400MHz，由图可得，该结构的化学环境不同的碳，分别位于13C-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：27.88，33.25，46.30，47.34，51.64，54.96，59.52，90.47，110.65，117.08，126.62，127.93，133.10，133.87，140.80，152.66，159.75，163.09，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
实施例2
将7.3g(45mmol)3-甲基-6-氯尿嘧啶(式I化合物)加入到10.6g(54mmol)2-氰基溴苄(式II化合物)和67.5mmol碳酸钠的160ml二甲基甲酰胺溶液中，加热到80℃回流反应5个小时，再加入67mmol碳酸钠，同时加入11g(54mmol)(R)-3-Boc-氨基哌啶(式III化合物)，加热到70℃回流反应5个小时，趁热过滤，除去过量的碳酸钠等无机盐不溶物。滤液中慢慢滴加18ml浓盐酸，加热到50℃反应2个小时，脱去Boc，冷却，回收大部分二甲基甲酰胺，静置，析出大量固体，抽滤，即得到15.5g阿格列汀盐酸盐粗产品，用47ml乙醇重结晶，即得14g阿格列汀盐酸盐纯品。
实施例3
将58.4g(360mmol)3-甲基-6-氯尿嘧啶(式I化合物)加入到86.3g(440mmol)2-氰基溴苄和545mmol氢氧化钾的1200ml四氢呋喃溶液中，加热到80℃回流反应6个小时，再加入550mmol氢氧化钾，同时加入87g(435mmol)(R)-3-Boc-氨基哌啶(式III化合物)，加热到70℃回流反应5个小时，趁热过滤，除去过量的氢氧化钾等无机盐不溶物。滤液中慢慢滴加145ml浓盐酸，加热到50℃反应3个小时，脱去Boc,冷却，回收大部分四氢呋喃，静置，析出大量固体，抽滤，即得到128g阿格列汀盐酸盐粗产品，用448ml乙醇重结晶，即得120g阿格列汀盐酸盐纯品。
实施例4
将9mmol1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基对甲苯磺酸酯(式I化合物)加入到2.12g(10.8mmol)2-氰基溴苄(式II化合物)和1.87g(13.5mmol)碳酸钾的30ml四氢呋喃溶液中，加热到70℃回流反应6个小时，再加入1.87g(13.5mmol)碳酸钾，同时加入2.16g(10.8mmol)(R)-3-Boc-氨基哌啶(式III化合物)，加热到80℃回流反应4个小时，趁热过滤，除去过量的碳酸钾等无机盐不溶物。滤液中慢慢滴加3.5ml浓盐酸，加热到40℃反应2个小时，脱去Boc，冷却，回收大部分四氢呋喃，静置，析出大量固体，抽滤，即得到3g阿格列汀盐酸盐粗产品，用9ml乙醇重结晶，即得阿格列汀盐酸盐纯品2.8g。
实施例5
将7.3g(45mmol)3-甲基-6-氯尿嘧啶(式I化合物)加入到54mmol2-氰基苄基三氟甲磺酸酯(式II化合物)和67.5mmol碳酸钠的160ml二甲基甲酰胺溶液中，加热到80℃回流反应5个小时，再加入67mmol碳酸钠，同时加入11g(54mmol)(R)-3-Boc-氨基哌啶(式III化合物)，加热到70℃回流反应5个小时，趁热过滤，除去过量的碳酸钠等无机盐不溶物。滤液中慢慢滴加18ml浓盐酸，加热到50℃反应2个小时，脱去Boc，冷却，回收大部分二甲基甲酰胺，静置，析出大量固体，抽滤，即得到15.5g阿格列汀盐酸盐粗产品，用47ml乙醇重结晶，即得14g阿格列汀盐酸盐纯品。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种阿格列汀或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、在有机溶剂中，加入缚酸剂、式I化合物与式II化合物加热回流反应一段时间后，再同时加入缚酸剂与式III化合物加热回流反应一段时间后得到式IV化合物，式中R为离去基团，R选自氯、溴、碘或磺酸酯；
b、在有机溶剂中，采用酸处理式IV化合物，得到阿格列汀或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的阿格列汀或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为水溶性有机溶剂。
3.根据权利要求2所述的阿格列汀或其药学上可接受的盐的制备方法，，所述水溶性有机溶剂选自二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
4.根据权利要求2所述的阿格列汀或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求4所述的阿格列汀或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述步骤a中式I化合物与式II化合物反应温度为70-80℃，反应时间为5-6个小时，加入缚酸剂与式III化合物后反应温度为70-80℃，反应时间为4-5个小时。
6.根据权利要求1所述的阿格列汀或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述步骤b酸处理是指趁热过滤步骤a的反应产物得到滤液，滤液用浓盐酸加热反应一段时间后，经后处理，得到阿格列汀或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的阿格列汀或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述浓盐酸加热反应温度为40-50℃，反应时间为2-3个小时。
8.根据权利要求6所述的阿格列汀或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，以摩尔比计，式I化合物:式II化合物：式III化合物：缚酸剂：浓盐酸的摩尔比为1：1.1-1.2：1.1-1.2：3.0-4.0：3.5-4.5。
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