CN105001197A - 一种阿格列汀衍生物ⅰ及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿格列汀衍生物Ⅰ及其制备方法与应用,属于化学医药领域。阿格列汀衍生物Ⅰ是苯甲酸阿格列汀的水解产物之一,是苯甲酸阿格列汀原料药及其制剂的主要杂质之一。本发明所述阿格列汀衍生物Ⅰ可用于分析检测苯甲酸阿格列汀的纯度和含量,用于控制苯甲酸阿格列汀原料及其制剂的质量。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域,具体涉及了一种阿格列汀衍生物Ⅰ,即(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲酰胺,及其制备方法与应用。
背景技术
苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate,化学名为(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶-1-(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸),是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂,能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平,促进胰岛素的分泌,从而发挥降糖疗效。临床主要用于治疗2型糖尿病,耐受性良好。
在进行苯甲酸阿格列汀药物质量检测中发现,有一化合物可能作为杂质存在于苯甲酸阿格列汀及其制剂中。医药领域经常需要合成分离出高纯度的已知杂质化合物,将该化合物作为对照品,用于可能含有该杂质的药物质量研究和分析检测中,对于控制药物的质量十分必要。但是,经查阅相关文献,未见有上述化合物的记载或报道。
因此,对上述化合物进行结构确证,并实现其制备,是我们目前需要解决的重要课题。
发明内容
在对制备的苯甲酸阿格列汀原料药和制剂进行质量检测过程中,申请人发现苯甲酸阿格列汀和制剂中可能含有1个化合物杂质。本发明称之为阿格列汀衍生物Ⅰ,此后对其进行了分离和结构确证。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种阿格列汀衍生物Ⅰ,该阿格列汀衍生物Ⅰ具有如下结构:
上述阿格列汀衍生物Ⅰ,该阿格列汀衍生物Ⅰ以阿格列汀或者阿格列汀盐为反应原料制备得到。
一种制备上述阿格列汀衍生物Ⅰ的方法,包括如下步骤:
(1)在阿格列汀或者阿格列汀盐中加入碱性物质,水和有机溶剂,搅拌反应;
(2)反应完成后,醋酸调节pH至8,向反应液中加入二氯甲烷,水洗反应液至中性,浓缩干燥得粗品阿格列汀衍生物Ⅰ。
上述制备阿格列汀衍生物Ⅰ的方法,步骤(1)中,所述阿格列汀或者阿格列汀盐与碱性物质的重量比为5:1~10;所述碱性物质选自乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾;所述水与有机溶剂的配比为1:0.1~10;所述有机溶剂选自异丙醇、乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜;所述搅拌反应时间为6~15小时。
上述制备阿格列汀衍生物Ⅰ的方法,步骤(2)中,所述二氯甲烷的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为10~100:1;所述水洗反应液至中性为再分3次用水洗至水洗液至中性;所述水洗的水的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为4~10:1。
优选的,上述制备阿格列汀衍生物Ⅰ的方法,步骤(1)中,所述阿格列汀或者阿格列汀盐与碱性物质的重量mg比为1:1;所述碱性物质为氢氧化钠;所述水与有机溶剂的体积mL配比为1:2;所述有机溶剂为异丙醇;所述搅拌反应时间为9小时;步骤(2)中,所述二氯甲烷的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为20:1;所述水洗的水的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为6:1。
本发明制备的粗品阿格列汀衍生物Ⅰ,其纯化方法可以为重结晶、柱层析或者制备液相分离。优选柱层析分离,其流动相为乙酸乙酯和正己烷或石油醚等度(V乙酸乙酯:V正己烷/石油醚=1:4)或者梯度(V乙酸乙酯:V正己烷/石油醚=1:8→4→2)洗脱,接收产品流分,浓缩至干得产品。一般作为对照品的样品都纯度较高,经过研究表明,本发明可得到纯度98%以上的阿格列汀衍生物Ⅰ,符合用于质量研究的要求,可用于药品质量控制中的杂质对照品。
本发明进一步提供上述阿格列汀衍生物Ⅰ在用于苯甲酸阿格列汀及其制剂的质量控制中应用。
上述阿格列汀衍生物Ⅰ在用于苯甲酸阿格列汀及其制剂的质量控制中应用,其特征在于,应用于苯甲酸阿格列汀的HPLC检测中,其检测方法如下:
HPLC检测条件:以氰基硅烷键合硅胶为填充剂,流动相A:0.5%醋酸铵缓冲液-乙腈=1900-100,流动相B:0.5%醋酸铵缓冲液-乙腈=100-1900,梯度洗脱,检测波长278nm,流速1.0mL/min,理论塔板数按阿格列汀计算应不低于1800,所述0.5%醋酸铵缓冲液用冰醋酸调pH至4.6;
称取苯甲酸阿格列汀适量,再加入适量的衍生物Ⅰ,用0.5%醋酸铵缓冲液稀释至约含苯甲酸阿格列汀浓度为1.0mg/mL,进样量10μL,梯度洗脱检测分离。
阿格列汀衍生物Ⅰ及其制备方法与应用未见文献报道。本发明所述的阿格列汀衍生物Ⅰ的原料易得,价格便宜,操作简便,反应收率高,产品质量好,符合市场对产品用途的要求。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明,但只是用于帮助理解本发明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明,不对本发明构成任何限制。
实施例1本发明阿格列汀衍生物Ⅰ的制备
(1)称5g阿格列汀,5g氢氧化钠,量50mL异丙醇和25mL水依次加入250mL单口反应瓶中,加热至回流搅拌反应9小时,反应完成,反应液备用;
(2)将步骤(1)所得反应液降至室温,滴加醋酸调节pH至8,向反应液中加入二氯甲烷100mL,再分3次用30mL水洗至水洗液至中性,浓缩有机相至干得粗品阿格列汀衍生物Ⅰ;
(3)用乙酸乙酯和正己烷(V乙酸乙酯:V正己烷=1:4)为流动相,柱层析洗脱分离步骤(2)所得粗品,接收产品流分,浓缩至干得白色固体2.4g,即为阿格列汀衍生物Ⅰ,收率45.7%,HPLC峰面积归一化法含量99.1%,mp132-134℃。
核磁共振氢谱数据:1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ7.560(m,1H),δ7.375(m,1H),δ7.316(m,1H),δ6.920(m,1H),δ5.383(s,1H),δ5.293(q,2H),δ3.241(s,3H),δ3.137(m,1H),δ3.002(m,2H),δ2.714(m,1H),δ2.496(m,1H),δ1.922(m,1H),δ1.828(m,1H),δ1.647(m,1H),δ1.267(m,1H).
LC-MS(m/z):358.2(M+H+)。
实施例2本发明阿格列汀衍生物Ⅰ的制备
(1)称5g阿格列汀,1g乙醇钾,50mL乙腈和10mL水依次加入100mL单口反应瓶中,加热至回流搅拌反应6小时,反应完成,反应液备用;
(2)将步骤(1)所得反应液降至室温,滴加醋酸调节pH至8,向反应液中加入二氯甲烷500mL,再分3次用50mL水洗至水洗液至中性,浓缩有机相至干得粗品阿格列汀衍生物Ⅰ;
(3)用乙酸乙酯和石油醚(V乙酸乙酯:V石油醚=1:4)为流动相,柱层析洗脱分离步骤(2)所得粗品,接收产品流分,浓缩至干得白色固体1.8g,即为阿格列汀衍生物Ⅰ,收率34.2%,HPLC峰面积归一化法含量98.9%。
实施例3本发明阿格列汀衍生物Ⅰ的制备
(1)称5g苯甲酸阿格列汀,5g乙醇钠,量200mL水和20mL乙醇依次加入250mL单口反应瓶中,加热至回流搅拌反应7小时,反应完成,反应液备用;
(2)将步骤(1)所得反应液降至室温,滴加醋酸调节pH至8,向反应液中加入二氯甲烷100mL,再分3次用30mL水洗至水洗液至中性,浓缩有机相至干得粗品阿格列汀衍生物Ⅰ;
(3)用乙酸乙酯和正己烷(V乙酸乙酯:V正己烷=1:8→4→2)为流动相,柱层析梯度洗脱分离步骤(2)所得粗品,接收产品流分,浓缩至干得白色固体1.5g,即为阿格列汀衍生物Ⅰ,收率38.8%,HPLC峰面积归一化法含量98.7%。
实施例4本发明阿格列汀衍生物Ⅰ的制备
(1)称5g苯甲酸阿格列汀,5.0g甲醇钠,量20mL水和200mL甲醇依次加入250mL单口反应瓶中,加热至回流搅拌反应11小时,反应完成,反应液备用;
(2)将步骤(1)所得反应液降至室温,减压浓缩后加入100mL水,滴加醋酸调节pH至8,向反应液中加入二氯甲烷50mL,再分3次用20mL水洗至水洗液至中性,浓缩有机相至干得粗品阿格列汀衍生物Ⅰ;
(3)用乙酸乙酯和正己烷(V乙酸乙酯:V正己烷=1:4)为流动相,柱层析洗脱分离步骤(2)所得粗品,接收产品流分,浓缩至干得白色固体1.3g,即为阿格列汀衍生物Ⅰ,收率33.6%,HPLC峰面积归一化法含量99.0%。
实施例5本发明阿格列汀衍生物Ⅰ的制备
(1)称5g苯甲酸阿格列汀,10g氢氧化钾,量100mL水和50mLN,N-二甲基甲酰胺依次加入250mL单口反应瓶中,加热至回流搅拌反应15小时,反应完成,反应液备用;
(2)将步骤(1)所得反应液降至室温,滴加醋酸调节pH至8,向反应液中加入二氯甲烷100mL,再分3次用30mL水洗至水洗液至中性,浓缩有机相至干得粗品阿格列汀衍生物Ⅰ;
(3)用乙酸乙酯和正己烷(V乙酸乙酯:V正己烷=1:4)为流动相,柱层析洗脱分离步骤(2)所得粗品,接收产品流分,浓缩至干得白色固体0.4g,即为阿格列汀衍生物Ⅰ,收率10.3%,HPLC峰面积归一化法含量98.2%。
实施例6阿格列汀衍生物Ⅰ在苯甲酸阿格列汀的HPLC检测中的应用
HPLC检测条件:以氰基硅烷键合硅胶为填充剂,流动相A:0.5%醋酸铵缓冲液(用冰醋酸调pH至4.6)-乙腈=1900-100,流动相B:0.5%醋酸铵缓冲液(用冰醋酸调pH至4.6)-乙腈=100-1900,梯度洗脱,检测波长278nm,流速1.0mL/min,理论塔板数按阿格列汀计算应不低于1800.
称取苯甲酸阿格列汀适量,再加入适量的衍生物Ⅰ,用0.5%醋酸铵缓冲液稀释至约含苯甲酸阿格列汀浓度为1.0mg/mL,进样量10μL,梯度(如表1:梯度程序)洗脱检测分离,分离度良好。
表1梯度程序
时间(min) | 流动相A(%V/V) | 流动相B(%V/V) |
0 | 99 | 1 |
30 | 75 | 25 |
50 | 10 | 90 |
51 | 99 | 1 |
65 | 99 | 1 |
上述实施例只为说明本发明的技术构思和优点,本发明也可以具有其它的形式变化,如本领域技术人员所熟知,上述实施例仅仅起到对上述发明保护范围内的示范作用,对本领域普通技术人员来说,在本发明所限定的保护范围内还有很多常规变形和其它实施例,这些变形和实施例都将在本发明待批的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种阿格列汀衍生物Ⅰ,其特征在于,该阿格列汀衍生物Ⅰ具有如下结构:
2.根据权利要求1所述的阿格列汀衍生物Ⅰ,其特征在于,该阿格列汀衍生物Ⅰ以阿格列汀或者阿格列汀盐为反应原料制备得到。
3.一种制备如权利要求1或2所述的阿格列汀衍生物Ⅰ的方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)在阿格列汀或者阿格列汀盐中加入碱性物质,水和有机溶剂,搅拌反应;
(2)反应完成后,醋酸调节pH至8,向反应液中加入二氯甲烷,水洗反应液至中性,浓缩干燥得粗品阿格列汀衍生物Ⅰ。
4.根据权利要求3所述的制备阿格列汀衍生物Ⅰ的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述阿格列汀或者阿格列汀盐与碱性物质的重量比为5:1~10;所述碱性物质选自乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾;所述水与有机溶剂的配比为1:0.1~10;所述有机溶剂选自异丙醇、乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜;所述搅拌反应时间为6~15小时。
5.根据权利要求4所述的制备阿格列汀衍生物Ⅰ的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述二氯甲烷的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为10~100:1;所述水洗反应液至中性为分3次用水洗至水洗液至中性;所述水洗的水的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为4~10:1。
6.根据权利要求3所述的制备阿格列汀衍生物Ⅰ的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述阿格列汀或者阿格列汀盐与碱性物质的重量mg比为1:1;所述碱性物质为氢氧化钠;所述水与有机溶剂的体积mL配比为1:2;所述有机溶剂为异丙醇;所述搅拌反应时间为9小时;步骤(2)中,所述二氯甲烷的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为20:1;所述水洗的水的体积mL与阿格列汀或者阿格列汀盐的重量mg的配比为6:1。
7.权利要求1所述的阿格列汀衍生物Ⅰ在用于苯甲酸阿格列汀及其制剂的质量控制中应用。
8.根据权利要求7所述的阿格列汀衍生物Ⅰ在用于苯甲酸阿格列汀及其制剂的质量控制中应用,其特征在于,应用于苯甲酸阿格列汀的HPLC检测中,其检测方法如下:
HPLC检测条件:以氰基硅烷键合硅胶为填充剂,流动相A:0.5%醋酸铵缓冲液-乙腈=1900-100,流动相B:0.5%醋酸铵缓冲液-乙腈=100-1900,梯度洗脱,检测波长278nm,流速1.0mL/min,理论塔板数按阿格列汀计算应不低于1800,所述0.5%醋酸铵缓冲液用冰醋酸调pH至4.6;
称取苯甲酸阿格列汀适量,再加入适量的衍生物Ⅰ,用0.5%醋酸铵缓冲液稀释至约含苯甲酸阿格列汀浓度为1.0mg/mL,进样量10μL,梯度洗脱检测分离。
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