KR102606167B1 - 불소 함유 치환 벤조티오펜 화합물, 그의 약학적 조성물 및 응용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 불소 함유 치환 벤조티오펜(benzothiophene) 화합물 및 이의 약학적 조성물 및 응용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 식 I로 표시되는 구조를 가지고, 여기서 각 그룹 및 치환기의 정의는 명세서에 기재된 바와 같다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 이의 항종양에서의 용도를 공개한다.

Description

불소 함유 치환 벤조티오펜 화합물 및 이의 약학적 조성물 및 응용
본 발명은 의약 분야에 관한 것으로, 구체적으로 불소 함유 치환 벤조티오펜 화합물 및 이의 약학적 조성물 및 응용에 관한 것이다.
사이토카인 신호 전달 경로의 조절자로서, 인터페론 유전자 자극 단백질은 감염성 질환, 암 및 자가 면역 질환을 포함하는 다양한 질환의 병리 및 임상 증상과 밀접한 관련이 있다. 상기 단백질은 막관통 단백질로서, 통상적으로 152-173 영역에서 교접되어 이합체를 형성하고 자가 억제 상태에 있다. 고리형 디뉴클레오티드와 같은 부분 리간드에 의해 자극되면, 분자 배열은 변화 및 활성화되어 세포질 중의 TANK 결합 키나아제 1(TANK-binding kinase 1, TBK1)을 모집하고, TBK1에 의한 IRF3의 인산화를 매개하여, 인터페론(interferon, IFN)-β 및 다른 다양한 사이토신을 형성하고, 일련의 단계적 연쇄 반응을 통해, 적응 면역 체계를 활성화하며 T 세포를 활성화한다. 일반적으로, 인터페론 유전자 자극 단백질의 정상적인 활성은 면역 체계의 정상적인 기능을 유지하고, 이의 활성이 결실되면 면역 결핍으로 이어지며, 과잉 활성화는 면역 과잉으로 이어진다.
종양 미세 환경(TME) 자연 면역의 신호 전달은 종양 특이적 T 세포의 활성화 및 종양 침윤 림프구(TIL)의 침윤의 핵심 단계이다. 여기서 I형 IFN은 종양 활성화의 T 세포 활성화에 대해 핵심 작용을 한다. STING 작용제는 I형 인터페론 유전자의 발현을 유도할 수 있을 뿐만 아니라, 자연 면역 신호 전달 경로에 중요한 작용을 일으키며; 이는 또한 수지상 세포 등을 포함하는 면역 자극 세포를 활성화하고, 종양 미세 환경을 변화시키며 종양 특이적 T 세포의 생성을 유도하여, 종양 세포를 사살할 수 있다.
고리형 구아닐산-아데닐 합성 효소(cGAS)/STING 신호 전달 경로의 정상적인 활성화는 사이토카인의 생성을 유도하고, 타겟팅 종양의 T 세포를 활성화할 수 있을 뿐만 아니라, 종양 세포에 대한 신체의 면역 반응을 유발할 수 있어, 종양 방사선 치료의 효과를 향상시킬 수 있으며, 예를 들어 cGAS는 사살된 종양 세포에 의해 방출된 DNA를 감지하여 STING을 활성화하여 수지상 세포가 I형 인터페론을 생성하도록 유도하고, 나아가 잠재적인 항종양 면역 반응을 활성화하며, 방사선 치료의 효과를 향상시킬 수 있다.
인터페론 유전자 자극 단백질 작용제는 다른 면역 관문 억제제와 조합하여 투여하는 측면에서 소정의 잠재력을 보여준다. 현재 면역 관문 PD-1/PD-L1에 대해 2개의 단클론 항체 약물이 성공적으로 시판되고 있지만, 이러한 약물의 전반적인 효율은 약 20 ~ 30%에 불과하여 상대적으로 낮다. PD-1/L1 억제제는 T 세포의 활성화 억제를 해제할 수 있지만, 종양 내부/근처에 T 세포가 존재하지 않으면, 이러한 약물은 효과를 발휘하기 어렵고, 이는 이러한 약물의 전반적인 효율이 낮은 일부 원인이 된다. 이로써, 환자는 이러한 약물을 사용하기 전에 면역 반응이 있어야만 관문 억제가 작용을 발휘할 수 있다. 고유한 면역 체계는 이런 임무를 수행할 수 있으므로, 인터페론 유전자 자극 단백질의 활성화는 T 세포의 활성화 및 증식에 기초를 제공할 수 있고, 다시 관문 억제제를 사용하면 T 세포가 체내에서 종양 세포를 제거하기에 충분한 능력을 갖도록 한다.
상술한 바를 종합하면, 인터페론 유전자 자극 단백질을 활성화하고, I형 인터페론의 생성을 유도하는 것은 항종양 면역 분야에서 잠재력이 매우 큰 연구 방향이 된다. 현재 인간 유래 및 마우스 유래에 모두 효과적인 것으로 보고된 인터페론 유전자 자극 단백질 작용제는 주로 1상 임상 연구에 진입한 ADU-S100, MK-1454와 같은 고리형 디뉴클레오티드(CDN) 화합물이지만, 이러한 화합물은 구조가 복잡하고, 합성이 어려우며, 무엇보다 대사가 불안정하고, 부작용률이 높다는 단점이 있어, 현재 이러한 약물의 투여 방식은 주로 종양내 주사로 임상 응용에 큰 한계가 있다.
따라서, 인터페론 유전자 자극 단백질을 활성화하고 I형 인터페론 IFN-β의 생성을 유도하기 위해서는 구조가 간단하고, 합성이 용이하며, 안전성이 높은 신규 저분자의 개발이 더욱 필요하다.
본 발명의 목적은 식 I로 표시되는 화합물 및 이의 제조 방법 및 이의 항종양에서의 용도를 제공하고자 한다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 이성질체, 프로드러그(prodrug), 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
식 I
여기서,
R1및 R2는 독립적으로 H, 할로겐(halogen), 아미노(amino), 히드록실(hydroxyl), 카르복실(carboxyl), C1-C6 알킬(alkyl), C2-C6 알케닐(alkenyl), C2-C6 알키닐(alkynyl), C3-C8 시클로알킬(cycloalkyl), C1-C6 알콕시(alkoxy), C3-C8 시클로알콕시(cycloalkoxy), N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자(heteroatom)를 포함하는 3-8원 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-8원 헤테로시클로알콕시(heterocycloalkoxy), C6-C10 아릴(aryl), N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-10원 헤테로아릴(heteroaryl)로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되거나; R1및 R2는 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 5-14원 헤테로시클릭(heterocyclic)을 형성하고;
상기 R1및 R2중의 치환은 독립적으로 할로겐, 아미노, 히드록실, 카르복실, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알콕시, N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-8원 헤테로시클릭, C6-C10 아릴, N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환됨을 의미하며;
X1및 X2는 독립적으로 H, D, 할로겐, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6 알콕시, 니트릴(nitrile)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X3은 수소, 할로겐, 히드록실, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8로부터 선택되는 정수이고;
Y는 -OR3,-N(X4R4)R5로 이루어진 군으로부터 선택되되,
여기서,
X4는 O, S, NH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 H, 카르복실, 설폰산기(sulfonic acid group), 포스포릴(phosphoryl), C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-10원 헤테로아릴, N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-8원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되고;
R4및 R5는 독립적으로 H, 카르복실, 설폰산기, 포스포릴, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C6-C10 아릴옥시(aryloxy), C6-C10 아릴, N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-8원 헤테로시클로알킬, N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되며;
상기 R3,R4및 R5중의 치환은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 카르복실, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알콕시, N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-8원 헤테로시클릭, C6-C10 아릴, N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환됨을 의미한다.
다른 바람직한 예에서, R1및 R2가 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 5-14원 헤테로시클릭을 형성하는 경우, 상기 5-14원 헤테로시클릭은 1-4개의 O를 포함하는 헤테로시클릭이고, 바람직하게 2개의 O를 포함하는 헤테로시클릭이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 “5-14원 헤테로시클릭”은 2개의 O를 포함하는 시클로알콕시이다.
다른 바람직한 예에서, X3은 할로겐이다.
다른 바람직한 예에서, X3은 불소이다.
다른 바람직한 예에서, X2는 수소 또는 불소이다.
다른 바람직한 예에서, n은 0, 1, 2로부터 선택되는 정수이다.
다른 바람직한 예에서, Y는 -OR3,-N(X4R4)R5로 이루어진 군으로부터 선택되되,
여기서,
X4는 O, NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 카르복실, 설폰산기, 포스포릴, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C6-C10 아릴, N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-10원 헤테로아릴, N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-8원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되며;
R4및 R5는 독립적으로 H, 카르복실, 설폰산기, 포스포릴, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알콕시, C6-C10 아릴옥시, C6-C10 아릴, N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-8원 헤테로시클로알킬, N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되고;
상기 R3,R4및 R5중의 치환은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 카르복실, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알콕시, N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-8원 헤테로시클릭, C6-C10 아릴, N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환됨을 의미한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은 표 1에 열거된 화합물로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 방법 1 및 방법 2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
방법 1은,
식 A의 화합물을 DAST와 반응시켜 B를 얻되;
여기서, R1,R2,X1,X2,n,Y,X3은 본 발명의 제1 양태에 정의된 바와 같고;
방법 2는,
식 C의 화합물을 식 D의 화합물 또는 이의 염산염과 반응시켜 E를 얻되;
여기서, R1,R2,X1,X2,X3,n,R3,X4,R4및 R5는 본 발명의 제1 양태에 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 방법 1에서 상기 식 A의 화합물은 DAST와 반응하기 전 환원 환원 처리된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 환원 처리는 식 A의 화합물에서 벤조티오펜(benzothiophene) 구조에 연결된 카보닐(carbonyl)을 히드록실로 환원시키는 것을 의미한다.
본 발명의 제3 양태에 따르면,
(i) 하나 또는 하나이상의 치료 유효량의 본 발명의 제1양태에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 약학적 조성물은 주사제, 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 또는 과립제이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 약학적 조성물은 하나 또는 하나이상의 제2 치료제를 더 포함하고, 상기 제2 치료제는 암을 예방 및/또는 치료하는 약물이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 제2 치료제는 전통적인 세포 독성 화학 요법제 또는 다른 항종양 면역 약물이다.
본 발명의 제4 양태에 따르면, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본 발명의 제3 양태에 따른 약학적 조성물의 용도를 제공하고, 이는 제제의 제조에 사용되며, 상기 제제는 I형 인터페론(interferon)과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 I형 인터페론은 IFN-β이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 I형 인터페론과 관련된 질환은 감염성 질환, 암, 자가 면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 암은 유방암, 난소암, 간암, 흑색종, 전립선암, 결장암, 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제5 양태에 따르면, 하나 또는 하나이상의 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 인터페론 유전자 자극 단백질 작용제를 제공한다.
본 발명의 제6 양태에 따르면, 치료 유효량의 하나 또는 하나이상의 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 이성질체, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본 발명의 제3 양태에 따른 약학적 조성물을 필요한 환자에게 사용하는 단계를 포함하는 I형 인터페론과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술 특징과 하기(예를 들어, 실시예)에서 구체적으로 설명되는 각 기술 특징 사이는 서로 조합되어 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성할 수 있음을 이해해야 한다. 편폭에 한하여 여기에서 일일이 반복하여 설명하지 않는다.
본 발명은 화학 구조가 간단하고, 합성이 용이하며, 대사가 안정적이고, 안전성이 높은 식 I로 표시되는 화합물에 관한 것으로, 상기 화합물은 인터페론 유전자 자극 단백질에 대한 활성화 성능이 우수하여, T 세포를 활성화하고 인터페론 인자 IFN-β의 발현을 크게 촉진하며, 나아가 종양 및 이의 합병증의 효과적인 치료를 구현한다.
장기적이고 심층적인 연구 끝에, 본 발명자는 예기치 않게 구조가 간단하고, 합성이 용이하며, 대사가 안정적이고, 안전성이 높은 식 I로 표시되는 화합물을 제조하였고, 상기 화합물은 인터페론 유전자 자극 단백질에 대한 활성화 성능이 우수하여, T 세포를 활성화하고 인터페론 인자 IFN-β의 발현을 크게 촉진하며, 나아가 종양 및 이의 합병증의 효과적인 치료를 구현한다. 이 기초상에서, 발명자는 본 발명을 완성하였다.
용어
본 발명에서 사용되는 용어는 달리 명시되지 않는 한 본 발명의 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 일반적인 의미를 가진다.
본 발명에서, 용어 “할로겐”은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
본 발명에서, “C1-6 알킬”은 1-6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬을 의미하고, 예를 들어 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl), sec-부틸(sec-butyl), tert-부틸(tert-butyl), 펜틸(pentyl), 네오펜틸(neopentyl), tert-아밀(tert- amyl), 헥실(hexyl) 또는 유사한 그룹이다.
본 발명에서, 용어 “C3-C8 시클로알킬”은 고리에서 3개 내지 8개의 탄소 원자를 가진 고리형 알킬을 의미하고, 비제한적으로 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 시클로헵틸(cycloheptyl), 시클로옥틸(cyclooctyl) 등을 포함한다.
본 발명에서, 용어 “방향족 고리” 또는 “아릴”은 동일한 의미를 가지고, 바람직하게 “C6-C10 아릴”이다. 용어 “C6-C10 아릴”은 고리에서 헤테로원자를 포함하지 않는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 가진 방향족 고리기이고, 예를 들어 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl) 등이다.
본 발명에서, 용어 “헤테로시클로아릴” 또는 “헤테로아릴”은 동일한 의미를 가지고, 하나부터 다수의 헤테로원자를 포함하는 헤테로 방향족 그룹을 의미한다. 예를 들어, “C3-C10 헤테로아릴”은 산소, 유황 및 질소에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자 및 3-10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 헤테로고리를 의미한다. 비제한적인 예로는 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피리딜(pyridyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), N-알킬피롤릴(N-alkylpyrrolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl) 등을 포함한다. 상기 헤테로아릴고리는 아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로알킬고리에 융합될 수 있고, 여기서 모체 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴고리이다. 헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 또는 비치환된 것일 수 있다.
본 발명에서, 용어 “할로겐화”는 할로겐에 의해 치환된 것을 의미한다.
본 발명에서, 용어 “C2-C6 알케닐”은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 하나의 이중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐을 의미하고, 비제한적으로 비닐(vinyl), 프로페닐(propenyl), 부테닐(butenyl), 이소부테닐(isobutenyl), 펜테닐(pentenyl) 및 헥세닐(hexenyl) 등을 포함한다.
본 발명에서, 용어 “C2-C6 알키닐”은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 하나의 삼중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐을 의미하고, 비제한적으로 에티닐(ethynyl), 프로피닐(propynyl), 부티닐(butynyl), 이소부티닐(isobutynyl), 펜티닐(pentynyl) 및 헥시닐(hexynyl) 등을 포함한다.
본 발명에서, 용어 “C1-C6 알콕시”는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시를 의미하고, 비제한적으로 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy) 및 부톡시(butoxy) 등을 포함한다. 바람직하게는 C1-4 알콕시이다.
본 발명에서, 용어 “치환 ”은 특정된 그룹에서의 하나 또는 다수의 수소 원자가 특정된 치환기에 의해 치환된 것을 의미한다. 특정된 치환기는 앞에서 상응하게 설명한 치환기 또는 각 실시예에서 나타나는 치환기이다. 특별한 설명이 없는 한, 하나의 치환된 그룹은 해당 그룹의 임의의 치환 가능한 사이트에서 특정 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가질 수 있고, 상기 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명에서 예기된 치환기의 조합이 안정적이거나 또는 화학적으로 구현 가능한 조합임을 이해해야 한다. 상기 치환기는 예를 들어 할로겐, 히드록실, 카르복실(-COOH), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, C1-C8 알데히드(aldehyde), C2-C10 아실(acyl), C2-C10 에스테르기(ester group), 아미노, C1-C6 알콕시, C1-C10 설포닐(sulfonyl) 등이지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “설폰산기”는 하기와 같은 구조를 가진다.
본 발명에서, 용어 “포스포릴”은 하기와 같은 구조를 가진다.
화합물
본 발명은 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 이성질체, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
식 I
여기서, R1,R2,X1,X2,X3,n,Y는 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물에서 R1,R2,X1,X2,X3,n,Y중 임의의 하나는 각각 표 1에 따른 구체적인 화합물에 대응되는 그룹이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은 바람직하게 실시에에서 제조된 화합물이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은 표 1에 열거된 화합물로부터 선택된다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기로 형성된 약물로 사용하기 적합한 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 무기염 또는 유기염을 포함한다. 바람직한 부류의 염은 본 발명의 화합물과 산으로 형성된 염이다. 염 형성에 적합한 산은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 불화수소산(hydrofluoric acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid), 인산(phosphoric acid) 등 무기산(inorganic acids); 포름산(Formic acid), 아세트산(acetic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 프로피온산(propionic acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(Maleic acid), 젖산(lactic acid), 말산(malic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 피크르산(picric acid), 벤조산(benzoic acid), 메탄설폰산(Methanesulfonic acid), 에탄설폰산(ethanesulfonic acid), p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), 나프탈렌설폰산(naphthalenesulfonic acid)과 같은 유기산; 및 프롤린(proline), 페닐알라닌(phenylalanine), 아스파르트산(aspartic acid), 글루탐산(glutamic acid)과 같은 아미노산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 부류의 바람직한 염은 본 발명의 화합물과 염기로 형성된 염이고, 예를 들어 알칼리금속염(예를 들어, 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리토금속염(예를 들어, 마그네슘염 또는 칼슘염), 암모늄염(예를 들어 저급 알칸올암모늄염 및 다른 약학적으로 허용 가능한 아민염)이며, 예를 들어 메틸아민염(methylamine salt), 에틸아민염(ethylamine salt), 프로필아민염(propylamine salt), 디메틸아민염(dimethylamine salt), 트리메틸아민염(trimethylamine salt), 디에틸아민염(diethylamine salt), 트리에틸아민염(triethylamine salt), tert-부틸아민염(tert-butylamine salt), 에틸렌디아민염(ethylenediamine salt), 히드록시에틸아민염(hydroxyethylamine Salt), 디히드록시에틸아민염(dihydroxyethylamine salt), 트리히드록시에틸아민염(trihydroxyethylamine salt), 및 각각 모르폴린(morpholine), 피페라진(piperazine), 라이신(lysine)에 의해 형성된 아민염이다.
용어 “용매화물”은 본 발명의 화합물이 용매 분자와 배위하여 형성된 특정 비율의 착물을 의미한다. “수화물”은 본 발명의 화합물이 물과 배위하여 형성된 착물을 의미한다.
용어 “프로드러그”는 그 자체로 생물학적 활성 또는 비활성을 포함하고, 적절한 방법으로 복용한 후, 인체 내에서 대사 또는 화학 반응을 진행하여 식 I의 화합물 또는 식 I의 하나의 화합물로 구성된 염 또는 용액으로 변형된다. 상기 프로드러그는 상기 화합물의 카르복실산 에스테르(carboxylic acid ester), 탄산 에스테르(carbonic acid ester), 인산 에스테르(phosphate ester), 질산 에스테르(nitric acid ester), 황산 에스테르(sulphuric acid ester), 설폰 에스테르(sulfone ester), 설폭시드 에스테르(sulfoxide ester), 아미노 화합물, 카바메이트(carbamate), 아조(azo) 화합물, 포스파미드(phosphamide), 글루코시드(glucoside), 에테르(ether), 아세탈(acetal) 등 형태를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
제조 방법
아래에서 본 발명의 식 I 구조 화합물의 제조 방법을 더 구체적으로 설명하지만, 이러한 구체적인 방법은 본 발명을 한정하지 않는다. 본 발명의 화합물은 또한 선택적으로 본 명세서에서 설명되거나 또는 본 분야에 공지된 다양한 합성 방법을 조합하여 편리하게 제조할 수 있고, 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 수행할 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물의 제조 과정은 다음과 같고, 여기서 사용되는 원료 및 시약은 특별한 설명이 없는 한 상업적인 경로를 통해 구입할 수 있다.
예시적으로, 상기 화합물의 제조 방법은 방법 1, 방법 2 및 방법 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
방법 1은,
벤조티오펜은 고리형 산 무수물과 반응하여 산 A를 획득한 후, 메틸에스테르화를 거쳐 B를 획득하며, 다음 카보닐설파이드를 거쳐 C를 획득하고, 추가로 디플루오르화 시약의 조건에서 D를 획득하며, 메틸에스테르로 가수분해하여 E를 획득하고, 마지막으로 HY와 축합하여 F를 획득하되; R1,R2,X1,X2,n,Y는 상기에서 정의된 바와 같으며;
방법 2는,
B는 선택적 불소 시약인 Selectfluor와 반응하여 G를 획득한 다음, Lawesson 시약과 반응하여 H를 획득하고, 추가로 DAST와 반응하여 I를 획득하며, 가수분해하여 J를 획득하고, 마지막으로 HY와 축합하여 K를 획득하되; X2=H,R1,R2,X1,n,Y는 상기에서 정의된 바와 같으며;
방법 3은,
B는 Pd/C 조건에서 수소화 환원되어 L을 획득한 다음, DAST와 반응하여 M을 획득하고, 추가로 가수분해하여 N을 획득하며, 마지막으로 HY와 축합하여 O를 획득하되; R1,R2,X1,X2,n,Y는 상기에서 정의된 바와 같다.
약학적 조성물 및 사용 방법
본 발명은 또한 약학적 조성물을 제공하고,
(i) 하나 또는 하나이상의 치료 유효량의 상기 화합물, 또는 이의 이성질체, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 항종양 활성이 우수하기 때문에, 본 발명의 화합물 및 이의 여러 가지 결정 형태, 약학적으로 허용 가능한 무기염 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물 및 본 발명의 화합물을 주요 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물은 종양 관련 질환을 치료, 예방 및 완화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 안전 유효량 범위 내에서 본 발명의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 약리학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서, “안전 유효량”은 심각한 부작용을 일으키지 않고 질환을 현저히 개선할 수 있는 화합물의 양을 의미한다. 통상적으로, 약학 조성물에는 1-2000 mg의 본 발명의 화합물/제가 포함되어 있고, 더 바람직하게는 10-1000 mg의 본 발명의 화합물/제가 포함되어 있다. 바람직하게, 상기 “1제”는 하나의 캡슐 또는 알약이다.
상기 “약학적으로 허용 가능한 담체”는 사람이 사용하기에 적합하고 충분한 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야 하는 한 가지 또는 여러가지 상용성 고체 또는 액체 충진제 또는 겔 물질을 의미한다. “상용성”은 조성물 중의 각 성분과 본 발명의 화합물 및 이들 사이가 혼합되어 화합물의 약효를 크게 떨어뜨리지 않는 것을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 일부 예로는 당(예를 들어 포도당(glucose), 수크로스(sucrose), 락토스(lactose) 등), 전분(예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 등), 셀룰로오스(cellulose) 및 이의 유도체(예를 들어 소듐카복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose), 소듐에틸 셀룰로오스(sodium ethyl cellulose), 아세트산 셀룰로오스(cellulose acetate) 등), 젤라틴(gelatin), 활석, 고체 윤활제(예를 들어 스테아르산(stearic acid), 스테아린산마그네슘(magnesium stearate)), 황산칼슘(Calcium sulfate), 식물유(예를 들어 콩기름, 참기름, 땅콩기름, 올리브유 등), 폴리올(polyol) (예를 들어 프로필렌글리콜(propylene glycol), 글리세린(glycerin), 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol) 등), 유화제(예를 들어 트윈), 습윤제(예를 들어 소듐라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate)), 착색제, 향미제, 안정제, 산화방지제, 방부제, 발열원이 없는 물 등이 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물의 사용 방식은 달리 한정되지 않고, 대표적인 사용 방식은 경구, 종양 내, 직장, 비경구(정맥 내, 근육 내 또는 피하), 및 국소 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
경구 투여용의 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 일반적 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합되는데, 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘이고, 또는 아래와 같은 성분과 혼합된다. (a) 전분, 락토스, 수크로스, 포도당, 만니톨 및 규산(silicic acid)과 같은 충진재 또는 상용화제; 카복시메틸 셀룰로오스(hydroxymethyl cellulose), 알기네이트(alginate), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 수크로스 및 아카시아고무와 같은 접착제; (c) 글리세린과 같은 보습제; (d) 아가, 탄산칼슘(calcium carbonate), 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산(alginic acid), 일부 복합 규산염 및 탄산나트륨(sodium carbonate)과 같은 붕괴제; (e) 파라핀(paraffin)과 같은 지연제; (f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (g) 세탄올(cetyl alcohol) 및 글리세릴 모노글리세리드(glyceryl monostearate)와 같은 습윤제; (h) 카올린(kaolin)과 같은 흡착제; 및 (i) 활석, 스테아린산칼슘(calcium stearate), 스테아린산마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜(solid polyethylene glycol), 소듐라우릴설페이트(Sodium Lauryl Sulfate), 또는 이의 혼합물과 같은 윤활제 등이다. 캡슐제, 정제 및 환제에서, 제형은 버퍼를 포함할 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고체 제형은 코팅 및 쉘 재질을 사용하여 제조될 수 있고, 예를 들어 장용 코팅 및 본 분야에서 공지된 다른 재료이다. 이는 불투명제를 포함할 수 있고, 이런 조성물 중 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 지연되는 방식으로 소화관 내의 어느 부분에서 방출될 수 있다. 사용 가능한 포매 구성 요소의 구현예는 폴리머 물질 및 왁스계 물질이다. 필요한 경우, 활성 화합물은 상기 부형제 중의 하나 또는 하나이상의와 마이크로 캡슐 형태를 형성할 수 있다.
경구 투여용의 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크제를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 제형은 본 분야에서 일반적으로 사용하는 불활성 희석제를 포함할 수 있고, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제일 수 있으며, 예를 들면 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol), 에틸카보네이트(ethyl carbonate), 아세트산에틸(ethyl acetate), 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜(butylene glycol), 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 및 오일일 수 있고, 특히 면실유, 땅콩기름, 옥수수배아기름, 올리브유, 피마자오일 및 참기름 또는 이러한 물질의 혼합물 등일 수 있다.
이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
활성 화합물 외에, 현탁액은 에톡실화 이소옥타데칸올(ethoxylated isooctadecanol), 폴리옥시에틸렌소르비톨(polyoxyethylene sorbitol) 및 소르비탄에스테르(sorbitan esters), 미세 결정성 셀룰로오스, 알루미늄메톡시드(aluminum methoxide) 및 아가 또는 이러한 물질의 혼합물과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
비경구 주사용의 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 멸균수 또는 무수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균된 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재용해하는 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이의 적합한 혼합물을 포함한다.
국소 투여용의 본 발명의 화합물의 제형은 연고제, 분말제, 패치제, 스프레이제 및 흡입제를 포함한다. 무균 조건에서 활성 성분은 생리적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 방부제, 버퍼 또는 필요시 필요할 수 있는 추진제와 혼합된다.
본 발명 중의 상기 일반식 I로 표시되는 벤조티오펜 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 독립적으로 투여될 수 있거나, 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 치료제와 조합하여 투여될 수 있고, 특히 전통적인 세포 독성 화학 요법제, 종양 면역 관문 억제제와의 약물 조합이다. 상기 약학적으로 허용 가능한 치료제는 T 세포 표면 PD-1 단백질에 직접 작용하여 PD-1/PD-L1의 상호 결합을 중단하는 면역 관문 억제제 단클론 항체 약물 Opdivo 및 Keytruda와 같은 일반식 I로 표시되는 벤조티오펜 유도체와 조합하여 투여되는 다른 허용 가능한 치료제; 및 예를 들어 핵산 합성에 영향을 주는 항종양 약물 메토트렉세이트(MTX), 5-플루오로우라실(5FU) 등, 핵산 전사에 영향을 주는 항종양 약물 아드리아마이신(adriamycin), 에피루비신(epirubicin), 아클라시노마이신(aclacinomycin), 미트라마이신(mithramycin) 등, 튜불린(tubulin) 합성에 작용하는 항종양 약물 파클리탁셀(paclitaxel), 비노렐빈(vinorelbine), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide)와 같은 방향화 효소 억제제 등, 세포 신호 전달 경로 억제제 표피 성장 인자 수용체 억제제 이매티닙(Imatinib), 제피티닙(Gefitinib), 엘로티닙(Erlotinib), 라파티닙(Lapatinib) 등과 같은 전통적인 세포 독성 화학 요법 저분자 약물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 조합의 각 성분은 동시에 또는 순차적으로 제공될 수 있고, 단일 제제 형식 또는 상이한 제제의 형식으로 제공될 수 있다. 상기 조합은 본 발명의 화합물과 한 가지 다른 활성제의 조합을 포함할 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물과 두 가지 또는 여러 가지 다른 활성제의 조합을 포함한다.
본 발명의 치료 방법은 독립적으로 사용될 수 있거나, 또는 다른 치료 수단 또는 치료 약물과 조합하여 사용될 수 있다.
약학 조성물을 사용하는 경우, 안전 유효량의 본 발명의 화합물은 치료가 필요한 포유 동물(예를 들어, 사람)에게 적용되고, 여기서 사용 시 조제량은 약학적으로 인식되는 효과적인 투여량이며, 체중이 60 kg인 사람의 경우, 1일 투여량은 일반적으로 1 ~ 2000 mg이고, 바람직하게는 50 ~ 1000 mg이다. 물론, 구체적인 조제량은 투여 경로 및 환자의 건강 상태와 같은 요소를 고려해야 하는데 이러한 것은 모두 숙련된 의사의 기능 범위 내에 있다.
종래의 기술과 비교하면, 본 발명은 주로 아래와 같은 장점이 있다.
(1) 상기 화합물은 구조가 간단하고, 합성이 용이하며, 대사가 안정적이고, 안전성이 높으며, 투여 방식이 다양한 특점이 있고;
(2) 상기 화합물은 인터페론 유전자 자극 단백질에 대한 활성화 성능이 우수하여, T 세포를 활성화하고 인터페론 인자 IFN-β의 발현을 크게 촉진하며, 나아가 종양 및 이의 합병증의 효과적인 치료를 구현하고;
(3) TW201817723A(US20180093964)에 공개된 화합물 1a에 비해, 상기 화합물은 인터페론 유전자 자극 단백질에 대한 작용 활성이 약 2-2.5배로 크게 향상되며; 또한, 본 특허의 화합물 S2는 약동학적 특성 측면에서 TW201817723A(US20180093964)에 공개된 화합물 1a에 비해 현저히 우수하고, 특히 정맥 주사 시 혈장 노출량이 1a의 약 4.4배에 달한다.
아래에서 구체적인 실시예에 결부하여 본 발명을 더 설명하지만, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
이하 실시예의 경우, 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 표준 조작 및 정제 방법이 사용될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 원료는 통상적으로 Aldrich Chemicals Co. 및 Acros Organics와 같은 상업적인 출처에서 획득할 수 있다. 상업적으로 구입한 용매 및 시약은 일반적으로 추가 정제없이 사용되고, 무수 용매는 모두 표준 방법으로 처리되며, 다른 시약은 상업적인 분석 시약이다. 달리 설명되지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨도)로 표시되고, 실온 또는 환경 온도는 20 ~ 25 ℃를 의미한다. 화합물의 구조는 핵자기 공명법(NMR)으로 결정된다. 수소 NMR 스펙트럼 이동(δ)은 백만분율(ppm)의 단위로 표시된다. 수소 NMR 스펙트럼은 Mercury-300MHz형 핵자기 공명 장치로 측정하고, 중수소 클로로포름(CDCl3),중수소 메탄올(CD3OD)은 용매이며, 테트라메틸실란(TMS)은 내부 표준 물질이다.
컬럼크로마토그래피는 일반적으로 200 ~ 300 메쉬 실리카겔을 담체로 사용한다.
상기 논의 및 하기 실시예에서, 하기 약자는 다음과 같은 의미를 갖는다. 하나의 약자가 정의되지 않은 경우 통상적으로 허용되는 의미를 가진다.
RT는 실온이고;
DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-Diisopropylethylamine)이며;
THF는 테트라히드로퓨란(Tetrahydrofuran)이고;
TBTU는 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 테트라플루오로보레이트(O-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethylurea tetrafluoroborate)이며;
Selectfluor는 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조비시클로2.2.2옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) 염(1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazobicyclo 2.2.2 octane bis(tetrafluoroborate) salt)이고;
DAST는 디에틸아미노황 삼불화물(Diethylaminosulphur trifluoride)이다.
가. 화합물 제조예 부분
이하 제조예는 예시적으로 본 발명의 부분적인 식I의 화합물을 제조하고, 각 화합물은 각각 S1 내지 S33으로 표시된다.
1. 화합물 S1의 합성
단계 1: 숙신산 무수물(1.55 g, 15.44 mmol), 염화알루미늄(2.75 g, 20.6 mmol)을 취하여 10 mL의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고 영하 10 ℃에서 교반하며; 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜(5,6-Dimethoxybenzo[b]thiophene)(2.0 g, 10.30 mmol)을 40 mL의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고 상기 반응액에 30 min 동안 점적하며; 점적 후, 10 min 동안 계속 교반한 다음 45 ℃의 오일 배스에 옮겨 밤새 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 검출한 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 60 mL의 15% 염산 용액을 첨가하며, 교반하여 생성물을 석출시키고, 침출하여 조생성물을 획득한다. 디클로로메탄으로 재결정하여 정제물 1a(2.35 g, 수율 77.6%)를 획득한다. 1HNMR(400MHz,DMSO)δ 12.18 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.25 (t, t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 2: 화합물 1a(1 eq)를 메탄올에 용해시키고, 0 ℃의 온도에서 염화티오닐(5 eq)을 적가한 후, 실온으로 옮겨 4시간 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후 용매를 스핀 건조시키고, 소량의 물을 첨가하며 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 약 8로 조절하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 1b를 획득한다.
단계 3: 화합물 1b(1 eq)를 디클로로메탄에 용해시키고, 아이스 배스에서 DAST(5 eq)를 첨가하며, 약 10분 후 45 ℃로 온도를 올려 2시간 동안 반응시키고, 반응액이 실온으로 냉각된 후, 아이스 배스에서 포화 탄산수소나트륨 용액으로 퀀칭하며, 아세트산에틸로 추출하고, 컬럼으로 분리 및 정제하여 화합물 S1을 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H); MS (EI):330.0. .
2. 화합물 S2의 합성
화합물 S1(1 eq)을 테트라히드로퓨란:물(1:1)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 수산화리튬 일수화물(3 eq)을 첨가하고, 실온에서 반시간 동안 반응시키며, 1N 염산으로 pH를 5 ~ 6으로 조절하고, 클로로포름으로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S2를 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 4H); MS (EI):316.
3. 화합물 S3의 합성
화합물 S2(1 eq)를 이소프로판올에 용해시키고, 0 ℃에서 염화티오닐(5 eq)을 적가한 후, 실온으로 옮겨 4시간 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후 용매를 스핀 건조시키고, 소량의 물을 첨가하며 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 약 8로 조절하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S3을 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.31 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.13 (d, 6H, J = 4.0 Hz); MS (EI):358.
4. 화합물 S4의 합성
화합물 S2(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 히드라진염산염(1.0 eq), TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S4를 획득한다. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.82 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 4H); MS (EI):330.
5. 화합물 S5의 합성
화합물 S2(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 염산히드록실아민(1.0 eq), 축합제 TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S5를 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ 7.39 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.59 - 2.50 (m, 4H); MS (EI):331.
6. 화합물 S6의 합성
화합물 S2(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, N-메틸히드록실아민 염산염(1.5 eq), TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S6을 획득한다. 1HNMR(400MHz,DMSO)δ 7.79 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 4H); MS (EI):345.
7. 화합물 S7의 합성
화합물 S2(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, N-디플루오로메틸히드록실아민(1.0 eq), 축합제 TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S7을 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.38 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 8.0 Hz); MS (EI):381.
8. 화합물 S8의 합성
화합물 S2(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, N-알릴히드록실아민 염산염(1.5 eq), TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S8을 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.10 (brs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.33 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 2.65 - 2.54 (m, 4H); MS (EI): 371.
9. 화합물 S9의 합성
화합물 S8(1 eq)을 1,4-디옥산에 용해시킨 후, 디히드록실화 혼합물 시약 AD-Mix-β(1.5 eq)을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S9를 획득한다. 1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.30 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 4H); MS (EI): 405.
10. 화합물 S10의 합성
화합물 S2(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 이소프로필히드록실아민 염산염(1.5 eq), TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S10을 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85 (s, 1H), 7.28 (brs, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 4H), 1.10 (d, 6H, J = 4.0 Hz); MS (EI): 373.
11. 화합물 S11의 합성
화합물 S2(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, N-벤질하이드록실아민 염산염(1.5 eq), TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S11을 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82 (s, 1H), 7.73 (brs, 1H), 7.37-7.3 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 4H), MS (EI): 421.
12. 화합물 S12의 합성
화합물 S2(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, N-디플루오로벤질하이드록실아민 염산염(1.5 eq), TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S12를 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90 (s, 1H), 7.76 (brs, 1H), 7.59-7.52 (m, 5H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 4H), MS (EI): 457.
13. 화합물 S13의 합성
화합물 S2(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, N-피리딘메틸렌 히드록실아민 염산염(1.5 eq), TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S13을 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.70 (brs, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), MS (EI): 422.
14. 화합물 S14의 합성
화합물 S2(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, N-페닐히드록실아민 염산염(1.5 eq), TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S14를 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00 (s, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.50-7.42 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 4H); MS (EI): 407.
15. 화합물 S15의 합성
화합물 S2(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, N-시클로프로필히드록실아민 염산염(1.0 eq), 축합제 TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S15를 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 4H), 0.94 (m, 4H); MS (EI): 371.
16. 화합물 S16의 합성
화합물 S2(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 히드록실아민 설포네이트 염산염(1.0 eq), 축합제 TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S16을 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ 11.89 (brs, 1H,), 7.40 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.67 - 2.58 (m, 4H); MS (EI): 411.
17. 화합물 S17의 합성
화합물 S2(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 메톡시아민 염산염(1.5 eq), TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S17을 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54 (brs 1H), 7.87 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 4H); MS (EI): 345.
18. 화합물 S18의 합성
화합물 S2(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, O-페닐히드록실아민 염산염(1.5 eq), TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S18을 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.24 - 6.95 (m, 6H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.67 - 2.59 (m, 4H); MS (EI): 407.
19. 화합물 S19의 합성
단계 1: 화합물 1b(1 eq)을 아세토니트릴에 용해시키고, 실온에서 선택적 불소 시약 Selectfluor을 첨가하며, 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 퀀칭하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 수집하며 컬럼으로 정제하여 화합물 19a를 획득한다.
단계 2: 화합물 19a(1 eq)를 디클로로메탄에 용해시키고, 아이스 배스에서 DAST(5 eq)를 첨가하며, 약 10분 후 45 ℃로 온도를 올려 2시간 동안 반응시키고, 반응액이 실온으로 냉각된 후, 아이스 배스에서 포화 탄산수소나트륨 용액으로 퀀칭하며, 아세트산에틸로 추출하고, 컬럼으로 분리 및 정제하여 화합물 19b를 획득한다.
단계 3: 화합물19b(1 eq)를 디클로로메탄에 용해시키고, 아이스 배스에서 DAST(5 eq)를 첨가하며, 약 10분 후 45 ℃로 온도를 올려 2시간 동안 반응시키고, 반응액이 실온으로 냉각된 후, 아이스 배스에서 포화 탄산수소나트륨 용액으로 퀀칭하며, 아세트산에틸로 추출하고, 컬럼으로 분리 및 정제하여 디플루오로 중간체 획득한다. 상기 디플루오로 중간체를 1,4-디옥산에 용해시킨 후, 적당한 6N 염산을 첨가하고, 밤새 환류시킨다. 반응이 끝난 후 , 반응액이 실온으로 냉각되면 용매를 스핀 건조시키고, 에탄올로 재결정하여, 화합물 S19를 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 12.09 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.90 - 2.58 (m, 4H); MS(EI):334.
20. 화합물 S20의 합성
화합물 S19(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 염산히드록실아민(1.0 eq), 축합제 TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S20을 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ 8.19 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.88 - 2.62 (m, 4H); MS(EI):349.
21. 화합물 S21의 합성
화합물 S19(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 이소프로필히드록실아민 염산염(1.5 eq), TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S21을 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ71HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 4H), 1.13 (d, J = 4.0 Hz, 6H); MS (EI):391.
22. 화합물 S22의 합성
화합물 S19(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, N-벤질하이드록실아민 염산염(1.5 eq), TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S22를 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.25 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.78 (m, 4H); MS (EI):439.
23. 화합물 S23의 합성
단계 1: 화합물 1b(1 eq)를 메탄올에 현탁시킨 후, 수산화팔라듐/탄소(20%)를 첨가하고, 실온에서 1.1 atm 수소 분위기하에 6시간 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 규조토로 여과하고, 스핀 건조하며, 컬럼으로 정제하여 화합물 23a를 획득한다.
단계 2: 화합물 23a(1 eq)를 디클로로메탄에 용해시키고, 아이스 배스에서 DAST(5 eq)를 첨가하며, 약 10분 후 실온으로 온도를 올려 2시간 동안 반응시키고, 반응액이 완료된 후, 아이스 배스에서 포화 탄산수소나트륨 용액으로 퀀칭하며, 아세트산에틸로 추출하고, 컬럼으로 분리 및 정제하여 화합물 23b를 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.06 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.21 (d, J = 6.5 Hz, 2H)
단계 3: 화합물 23b(1 eq)를 테트라히드로퓨란:물(1:1)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 수산화리튬 일수화물(3 eq)을 첨가하고, 실온에서 반시간 동안 반응시키며, 1N 염산으로 pH를 5 ~ 6으로 조절하고, 클로로포름으로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S23을 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.55 (brs, 2H), 2.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H); MS (EI): 298
24. 화합물 S24의 합성
화합물 S23(1 eq)을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 이소프로필히드록실아민 염산염(1.5 eq), TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S24를 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72 (s, 1H), 7.30 (brs, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.57 (brs, 2H), 2.29 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.08 (d, 6H, J = 4.0 Hz). MS (EI): 355.
25. 화합물 S25의 합성
화합물 S23(1 eq)을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, N-페닐히드록실아민 염산염(1.5 eq), TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S25를 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.49 (brs, 2H), 2.35 (d, J = 6.5 Hz, 2H); MS (EI): 389.
26. 화합물 S26의 합성
단계 1: 숙신산 무수물(1 eq), 염화알루미늄(1.5 eq)을 취하여 1,2-디클로로에탄에 용해시키고 영하 10 ℃의 온도에서 교반하며; 메틸렌디옥시벤조[b]티오펜(1.1 eq)을 1,2-디클로로에탄에 용해시키고 상기 반응액에 30 min 동안 점적하며; 점적 후, 10 min 동안 계속 교반한 다음 45 ℃의 오일 배스에 옮겨 밤새 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 검출한 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 15% 염산 용액을 첨가하며, 교반하여 생성물을 석출시키고, 침출하여 조생성물을 획득한다. 디클로로메탄으로 재결정하여 정제물 26a를 획득한다. 1HNMR(400MHz,DMSO)δ 11.98 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.23 (t, t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 2: 화합물 26a(1 eq)를 메탄올에 용해시키고, 0 ℃의 온도에서 염화티오닐(5 eq)을 적가한 후, 실온으로 옮겨 4시간 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후 용매를 스핀 건조시키고, 소량의 물을 첨가하며 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 약 8로 조절하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 26b를 획득한다.
단계 3: 화합물 26b(1 eq)를 디클로로메탄에 용해시키고, 아이스 배스에서 DAST(5 eq)를 첨가하며, 약 10분 후 45 ℃로 온도를 올려 2시간 동안 반응시키고, 반응액이 실온으로 냉각된 후, 아이스 배스에서 포화 탄산수소나트륨 용액으로 퀀칭하며, 아세트산에틸로 추출하고, 컬럼으로 분리 및 정제하여 화합물 26c를 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.64-2.57 (m, 4H); MS (EI):314.
단계 4: 화합물 26c(1 eq)를 테트라히드로퓨란:물(1:1)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 수산화리튬 일수화물(3 eq)을 첨가하고, 실온에서 반시간 동안 반응시키며, 1N 염산으로 pH를 5 ~ 6으로 조절하고, 클로로포름으로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S26을 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.72 - 263 (m, 4H); MS (EI):300.
27. 화합물 S27의 합성
단계 1: 화합물 5,6-디메톡시벤조[b]티오펜(1 eq)을 디클로로메탄에 용해시키고, -78 ℃의 온도에서 1.0M 삼브롬화붕소의 디클로로메탄 용액(6 eq)을 천천히 적가하며, -78 ℃의 온도에서 반시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 옮겨 약 반시간 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후 아이스 배스에서 물을 천천히 적가하여 퀀칭하고, 다음 디클로로메탄으로 추출하며, 컬럼으로 정제하여 중간체 27a를 획득한다. 27a(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 1,2-디브로모에탄(1 eq), 탄산칼륨(4.5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 90 ℃의 온도에서 밤새 반응시키며, 실온으로 냉각된 후 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며 컬럼으로 정제하여 화합물 27b를 획득한다.
단계 2: 숙신산 무수물(1 eq), 염화알루미늄(1.5 eq)을 취하여 1,2-디클로로에탄에 용해시키고 영하 10 ℃의 온도에서 교반하며; 27b(1.1 eql)를 1,2-디클로로에탄에 용해시키고 상기 반응액에 30 min 동안 점적하며; 점적 후, 10 min 동안 계속 교반한 다음 45 ℃의 오일 배스에 옮겨 밤새 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 검출한 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 15% 염산 용액을 첨가하며, 교반하여 생성물을 석출시키고, 침출하여 조생성물을 획득한다. 디클로로메탄으로 재결정하여 정제물 27c를 획득한다.
단계 3: 화합물 27c(1 eq)를 메탄올에 용해시키고, 0 ℃의 온도에서 염화티오닐(5 eq)을 적가하며, 실온으로 옮겨 4시간 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후 용매를 스핀 건조시키고, 소량의 물을 첨가하며 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 약 8로 조절하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 27d를 획득한다.
단계 4: 화합물 27d(1 eq)를 디클로로메탄에 용해시키고, 아이스 배스에서 DAST(5 eq)를 첨가하며, 약 10분 후 45 ℃로 온도를 올려 2시간 동안 반응시키고, 반응액이 실온으로 냉각된 후, 아이스 배스에서 포화 탄산수소나트륨 용액으로 퀀칭하며, 아세트산에틸로 추출하고, 컬럼으로 분리 및 정제하여 화합물 27e를 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.32 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 2.63 - 2.57 (m, 4H); MS (EI):328.
단계 5: 화합물 27e(1 eq)를 테트라히드로퓨란:물(1:1)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 수산화리튬 일수화물(3 eq)을 첨가하고, 실온에서 반시간 동안 반응시키며, 1N 염산으로 pH를 5 ~ 6으로 조절하고, 클로로포름으로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S27을 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.36 (m, 4H), 2.61 - 2.56 (m, 4H); MS (EI):314.
28. 화합물 S28의 합성
단계 1: 6-메톡시벤조티오펜(1 eq)을 디클로로메탄에 용해시키고, NBS(1.1 eq)를 첨가하며, 반응액을 6시간 동안 계속 교반하고, TLC로 반응 완료를 검출한 후, 용매를 스핀 오프하며, 컬럼으로 정제하여 화합물 28a를 획득한다.
단계 2: 숙신산 무수물(1 eq), 염화알루미늄(1.5 eq)을 취하여 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 영하 10 ℃의 온도에서 교반하며; 28a(1.1 eq)를 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 상기 반응액에 30 min 동안 점적하며; 점적 후, 10 min 동안 계속 교반한 다음 45 ℃의 오일 배스에 옮겨 밤새 반응시킨다. TLC로 반응 완료를 검출한 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 15% 염산 용액을 첨가하며, 교반하여 생성물을 석출시키고, 침출하여 조생성물을 획득한다. 디클로로메탄으로 재결정하여 정제물 28b를 획득한다.
단계 3: 화합물 28b(1 eq)를 메탄올에 용해시키고, 0 ℃의 온도에서 염화티오닐(5 eq)을 적가하며, 실온으로 옮겨 4시간 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후 용매를 스핀 건조시키고, 소량의 물을 첨가하며 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 약 8로 조절하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 28c를 획득한다.
단계 4: 화합물 28c(1 eq)를 디클로로메탄에 용해시키고, 아이스 배스에서 DAST(5 eq)를 첨가하며, 약 10분 후 45 ℃로 온도를 올려 2시간 동안 반응시키고, 반응액이 실온으로 냉각된 후, 아이스 배스에서 포화 탄산수소나트륨 용액으로 퀀칭하며, 아세트산에틸로 추출하고, 컬럼으로 분리 및 정제하여 화합물 28d를 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 4H).
단계 5: 화합물 28d(1 eq)를 테트라히드로퓨란:물(1:1)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 수산화리튬 일수화물(3 eq)을 첨가하고, 실온에서 반시간 동안 반응시키며, 1N 염산으로 pH를 5 ~ 6으로 조절하고, 클로로포름으로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S28을 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 4H); MS (EI):363.
29. 화합물 S29의 합성
단계 1: 28d(1 eq), 알케닐보레이트(1.1 eq), 촉매 Pd2(dba)3(0.05eq),리간드 X-Phos(0.05 eq) 및 Cs2CO3(1 eq)을 건조 톨루엔에 용해시키고, 110 ℃의 온도에서 12시간 동안 반응시키며, TLC로 반응 완료를 검출한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 포화 식염수로 세척하며, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 및 농축하며 컬럼으로 정제하여 화합물 29a를 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.30-5.48 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 4H).
단계 2: 화합물 29a(1 eq)를 테트라히드로퓨란:물(1:1)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 수산화리튬 일수화물(3 eq)을 첨가하고, 실온에서 반시간 동안 반응시키며, 1N 염산으로 pH를 5 ~ 6으로 조절하고, 클로로포름으로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S29를 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.25-5.43 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 4H); MS (EI): 312.
30. 화합물 S30의 합성
화합물 S2(1 eq)를 1,4-디옥산에 용해시키고, 0 ℃의 온도에서 염화티오닐(5 eq)을 적가한 후, 페놀(1.1 eq)을 첨가하며, 반응이 끝나면 실온으로 옮겨 4시간 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후 용매를 스핀 건조시키고, 소량의 물을 첨가하며 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 약 8로 조절하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S30을 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.430-7.39 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.79 - 2.68 (m, 4H); MS (EI):358.
31. 화합물 S31의 합성
화합물 S2(1 eq)을 1,4-디옥산에 용해시키고, 0 ℃의 온도에서 메틸클로로포르메이트(3 eq)를 적가한 후, Et3N(2 eq)을 첨가하며, 반응이 끝나면 실온으로 옮겨 12시간 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후 용매를 스핀 건조시키고, 소량의 물을 첨가하며, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S31을 획득한다. 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.18 (brs, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 4H); MS (EI):360.
32. 화합물 S32의 합성
화합물 S2(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, N-아세트산메틸에스테르히드록실아민 염산염(1.5 eq), TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 중간체를 획득하며; 중간체(1 eq)를 테트라히드로퓨란:물(1:1)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 수산화리튬 일수화물(3 eq)을 첨가하고, 실온에서 반시간 동안 반응시키며, 1N 염산으로 pH를 5 ~ 6으로 조절하고, 클로로포름으로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S32를 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 4H); MS (EI):389.
33. 화합물 S33의 합성
화합물 S2(1 eq)를 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, O-하이드록시에틸 하이드록실아민 염산염(1.5 eq), TBTU(3 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(5 eq)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 반응이 끝난 후 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고 컬럼으로 정제하여 화합물 S33을 획득한다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.72 (t, 2H, J = 8.4 Hz ), 3.54 (t, 2H, J = 8.0 Hz ), 2.84-2.65 (m, 4H). MS (EI): 375.
나. 인터페론 유전자 자극 단백질을 활성화하고, IFN-β 발현을 촉진하는 화합물에 대한 세포 스크리닝 실험
검출 방법 및 원리: 인간 유래의 THP1-Blue-ISG 세포는 IFN-β를 포함하는 리포터 시스템으로 전달되고, 리포터 시스템은 다운스트림의 알칼리성 포스타파아제의 발현을 유도할 수 있으며, 알칼리성 포스파타아제가 세포 밖으로 분비될 때, 발색 반응을 통해 OD650의 반응 함량을 측정할 수 있다. 세포에 화합물을 첨가한 후, 인터페론 유전자 자극 단백질이 활성화되면, IFN-β의 발현을 촉진할 수 있고, 나아가 다운스트림의 알칼리성 인산화 분비의 증가와 발색 반응의 흡광도 증가를 촉진할 수 있다.
실험 방법:
1. 화합물 첨가: 96 웰 세포 배양 플레이트 중의 각 웰에 생리식염수로 희석된 화합물 20 μL을 첨가하고,
화합물의 농도는 100 μM이며, 2개의 중복 웰을 설치한다. 양성 대조 화합물은 ADU-S100이고, 농도는 100 μM이다. 약물을 첨가하지 않은 대조군에 1% DMSO를 포함하는 생리식염수를 20 μL을 첨가한다.
2. 세포 첨가: THP1-Blue-ISG 세포를 카운트하고, 세포 농도를 5×105/mL로 조정하며, 각 웰에 180 μl의 세포를 첨가하여 배양한다. 따라서, 각 테스트 웰의 최종 부피는 200 μL이고, DMSO의 함량은 0.1 %이며, 화합물의 테스트 농도는 10 μM이다. 양성 대조 화합물은 ADU-S100의 최종 농도가 10 μM이고, 24시간 동안 배양하여 검출하며; 다른 블랭크 대조군에 180 μL의 배양액을 첨가한다.
3. 발색 반응 검출: 24시간 후, 각 웰에서 20 μL의 배양액을 취하여 새로운 96 웰 플레이트에 옮기고, 발색액 Quanti-Blue 200 μL을 첨가하며, 37 ℃의 인큐베이터에 배치하고, 0.5-2시간 후 OD650 값을 측정한다.
4. 화합물의 스크리닝 농도: 10 μM.
5. 결과 분석:
, 여기서 Compound OD650은 본 발명의 화합물의 OD650 값이고, Blank OD650은 배지의 OD650 값이며, Control OD650은 화합물(세포 및 0.1 % DMSO만)을 첨가하지 않은 대조군의 OD650 값이다.
6. 결과 평가: 활성화 배수(Fold change) ≥ 2이면, 유효하다.
실험 결과:
10 μM의 농도에서 THP1 세포 중 인간 유래의 인터페론 유전자 자극 단백질을 활성화하고, Ⅰ형 인터페론의 발현을 촉진하는 일부 화합물의 능력
화합물(10 μM) 활성화 배수(대조 실험의 비율에 비해) 평가
1차 실험 2차 실험 평균값
S1 24.20 33.38 28.79 유효
S2 23.95 25.94 24.95 유효
S3 24.31 33.69 29.00 유효
S6 15.82 26.22 21.02 유효
S7 23.95 29.94 26.95 유효
S10 25.41 34.36 29.89 유효
S11 20.44 30.93 25.69 유효
S12 22.38 31.54 26.96 유효
S15 26.23 35.12 30.68 유효
S18 17.62 28.34 22.98 유효
S19 25.73 31.81 28.77 유효
S21 27.51 32.63 30.07 유효
S24 15.53 24.54 20.04 유효
S26 16.24 25.03 20.62 유효
S28 23.75 33.73 28.74 유효
S29 25.26 34.05 29.66 유효
1a 13.80 10.52 12.16 유효
ADU-S100 21.52 31.47 26.50 유효
CON 1.00 1.00 1.00
여기서, CON은 화합물(즉 세포 및 0.1 % DMSO만)을 첨가하지 않은 대조군을 나타낸다.
상기 결과는 10 uM의 농도에서 시험된 화합물이 인터페론 유전자 자극 단백질을 현저히 활성화하고, 인터페론 인자 IFN-β의 발현을 촉진할 수 있음을 나타내며; 여기서, 대다수 화합물의 작용 활성은 1상 임상 연구 중인 고리형 디뉴클레오시드 화합물 ADU-S100에 필적하거나 훨씬 우수하고, 추가로 응용 전망이 있다.
또한, TW201817723A(US20180093964)에 공개된 화합물 1a(즉 공개된 특허 중의 화합물 16)에 비해, 화합물 S1-3, S7, S10, S11-12, S15, S19, S21, S28-29은 2-2.5배 향상된 작용 활성을 갖는다.
다. 화합물 S2의 약물 대사 특성 연구
래트에서 화합물 S2 및 1a의 약동학적 특성 비교
투여 방식 화합물 번호 T1/2 Cmax AUC CL MRT
(h) (ng/mL) (h*ng/mL) (mL/min/kg) (h)
경구(3 mg/kg) 1a 0.656 5171 3424 - 0.854
S2 0.740 6906 5818 - 1.15
정맥(1 mg/kg) 1a 0.471 - 1649 10.3 0.510
S2 0.669 - 7180 2.33 0.853
상기 데이터는 본 특허에 따른 대표적인 화합물 S2가 경구 투여 또는 정맥 주사와 관계없이 반감기(T1/2), 최대 혈중 약물 용해도(Cmax), 혈장 노출량(AUC) 및 평균 체류 시간(MRT) 등 지표가 TW201817723A(US20180093964)에 공개된 화합물 1a(즉 공개된 특허 중의 화합물 16)보다 현저히 우수함을 나타내고, 특히 정맥 주사 시의 AUC는 1a의 약 4.4배로 유의하게 향상되었다.본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각 문헌이 독립적으로 참조로서 인용된 것처럼 본 발명에 참조로서 인용된다. 이 밖에, 본 발명의 상기 교시 내용을 읽은 후, 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 진행할 수 있으며, 이러한 균등한 형태도 본 발명의 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 범위 내에 속함을 이해해야 한다.

Claims (10)

  1. 식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,


    식 I
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 할로겐(halogen), C2-C6 알케닐(alkenyl) 및 C1-C6 알콕시(alkoxy)로 이루어진 군의 비치환된 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들과 연결된 탄소 원자와 함께 5-14원 헤테로시클릭(heterocyclic group)을 형성하고;
    X1 및 X2는 독립적으로 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X3은 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    n은 0, 1, 2, 3으로부터 선택되는 정수이고;
    Y는 -OR3 및 -N(X4R4)R5로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    X4는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3은 H, 카르복실, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, 설폰산기, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되며;
    상기 R3, R4 및 R5 중의 치환은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 카르복실, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 및 N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환됨을 의미하는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    X3은 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    X2는 수소 또는 불소인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    n은 정수 1인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Y는 -OR3 및 -N(X4R4)R5로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    X4는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H, 카르복실, C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되며;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, 설폰산기, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되고;
    상기 R3, R4 및 R5 중의 치환은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 카르복실, C6-C10 아릴 및 N, O, S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 3-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환됨을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:


  7. 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서,
    상기 방법은 방법 1 및 방법 2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    방법 1은,



    식 A의 화합물을 DAST와 반응시켜 B를 얻되;
    R1,R2,X1,X2,n,Y,X3은 제1항에 정의된 바와 같으며;
    방법 2는,


    식 C의 화합물을 식 D의 화합물 또는 이의 염산염과 반응시켜 E를 얻되;
    R1,R2,X1,X2,X3,n,R3,X4,R4및 R5는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  8. (i) 하나 또는 하나이상의 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고,
    I형 인터페론(interferon)과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 것으로, 상기 질환은 감염성 질환, 암 및 자가 면역 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 약학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
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