JP2022516922A - フッ素含有置換ベンゾチオフェン化合物ならびにその医薬組成物および応用 - Google Patents

Abstract

本発明は、フッ素含有置換ベンゾチオフェン（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）化合物ならびにその医薬組成物および応用に関する。具体的には、本発明の化合物は、式Ｉに示される構造を有し、ここで、各基および置換基の定義は、明細書に定義されたとおりである。本発明は、前記化合物の調製方法およびその抗腫瘍用途をさらに開示する。JPEG2022516922000052.jpg51101

Description

本発明は、医薬の分野に関し、具体的には、フッ素含有置換ベンゾチオフェン化合物ならびにその医薬組成物および応用に関する。

サイトカインシグナル伝達経路の調節因子として、インターフェロン遺伝子刺激タンパク質は、感染症疾患、癌および自己免疫疾患等の様々な疾患の病理学および臨床症状と密接に関連する。当該タンパク質は、膜貫通タンパク質であり、通常、１５２～１７３の領域で交接されて二量体を形成し、かつ自己抑制の状態になる。環状ジヌクレオチド等の部分的リガンドの刺激を受け、分子形態が変化されて活性化され、細胞質でＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＡＮＫ―ｂｉｎｄｉｎｇ ｋｉｎａｓｅ １，ＴＢＫ１）を動員し、ＴＢＫ１によるＩＲＦ３のリン酸化を媒介して、インターフェロン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、ＩＦＮ）―βおよび他の様々なサイトカインの形成をもたらし、一連のカスケード反応を通じて、適応免疫システムを活性化して、Ｔ細胞を活性化する。一般に、インターフェロン遺伝子刺激タンパク質の正常な活性は、免疫系の正常な機能を維持し、その活性の欠如は、免疫不全を引き起こし、過剰な活性化は、免疫過負荷を引き起こすことができる。

腫瘍微小環境（ＴＭＥ）の自然免疫のシグナル伝達は、腫瘍特異的Ｔ細胞の活性化および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）浸潤における重要な段階である。ここで、Ｉ型ＩＦＮは、腫瘍活性化Ｔ細胞の活性化に重要な役割を果たす。ＳＴＩＮＧアゴニストは、Ｉ型インターフェロン遺伝子の発現を誘発するだけでなく、自然免疫シグナル伝達経路においても重要な役割を果たし、樹状細胞等を含む免疫刺激細胞を活性化し、腫瘍の微小環境を変化させ、かつ腫瘍の特異的Ｔ細胞の産生を変化させ、腫瘍特異的Ｔ細胞の産生を誘導して、腫瘍細胞を殺すことができる。

環状グアニル酸―アデニル酸シンターゼ（ｃＧＡＳ）／ＳＴＩＮＧシグナル伝達経路の正常な活性化は、サイトカインの生成を誘導し、腫瘍を標的とするＴ細胞を活性化するだけでなく、腫瘍細胞に対する体の免疫応答を引き起こすことにより、腫瘍放射線療法の効果を増強し、例えば、ｃＧＡＳは、殺された腫瘍細胞から放出されたＤＮＡを感知して、ＳＴＩＮＧを活性化して樹状細胞がＩ型インターフェロンを生成させることにより、潜在的な抗腫瘍免疫反応が活性化され、放射線療法の効果を増強する。

インターフェロン遺伝子刺激タンパク質アゴニストは、他の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、特定の製剤力を示す。免疫チェックポイントＰＤ―１／ＰＤ―Ｌ１にもう二つのモノクローナル抗体薬が上手く販売されているが、これらの薬物の全体的な効率は、比較的に低く、約２０～３０％に過ぎない。ＰＤ―１／Ｌ１阻害剤は、Ｔ細胞活性化の阻害を緩和することができるが、腫瘍の内部／近くにＴ細胞が存在しない場合、当該薬物は、治療の効果を発揮することができず、これも、当該薬物の全体的な効率が低い理由の一部である。このように、チェックポイント抑制が機能を発揮するために、患者には当該薬物を使用する前に免疫反応を持つ必要がある。固有の免疫システムは、このタスクを実行することができる。従って、インターフェロン遺伝子刺激タンパク質の活性化は、Ｔ細胞の活性化と増殖との基礎を提供することができ、次に、チェックポイント阻害剤を使用して、Ｔ細胞に体内の腫瘍細胞を排除するのに十分な能力を持つことができる。

要約すると、インターフェロン遺伝子刺激タンパク質を活性化し、Ｉ型インターフェロンの生成を誘導することは、抗腫瘍免疫の分野における有望な研究の方向性となっている。現在、ヒトおよびマウス由来に対して有効であると報告されているインターフェロン遺伝子刺激タンパク質アゴニストは、主に、環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）化合物であり、例えば、ＡＤＵ―Ｓ１００、ＭＫ―１４５４等がすでに第Ｉ相臨床試験に入っているが、当該化合物は、構造が複雑で、合成が困難であり、さらに重要なことには、代謝が不安定で、副作用率が高い等のデメリットがあり、現在の当該薬物の投与方法は、主に腫瘍内注射であるため、臨床応用が大きく制限されている。

従って、インターフェロン遺伝子刺激タンパク質を活性化し、Ｉ型インターフェロンＩＦＮ―βの生成を誘導する、構造が簡単で、合成が便利で、代謝が安定し、安全性が高い新しい小分子を開発する必要がある。

本発明の目的は、式Ｉに示される化合物およびその調製方法ならびに抗腫瘍におけるその用途を提供することである。

本発明の第１の態様は、式Ｉに示される化合物、またはその異性体、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩を提供し、

ここで、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、置換または非置換の、Ｈ、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、カルボキシル基（ｃａｒｂｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１―Ｃ６アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２―Ｃ６アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２―Ｃ６アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３―Ｃ８シクロアルコキシ基（ｃｙｃｌｏａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）を含む３～８員ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員ヘテロシクロアルコキシ基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ６―Ｃ１０アリル基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロアリル基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群の基から選択されるか、またはＲ^１とＲ^２とは、それらの結合している炭素原子とともに５～１４員複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）を形成し、

前記Ｒ^１およびＲ^２の置換は、独立して、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員複素環基、Ｃ６―Ｃ１０アリル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロアリル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、

Ｘ^１およびＸ^２は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、非置換またはハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、非置換またはハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、ニトリル基（ｎｉｔｒｉｌｅ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、
Ｘ^３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ３アルキル基、Ｃ１―Ｃ３アルコキシ基からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８から選択される整数であり、
Ｙは、―ＯＲ^３、―Ｎ（Ｘ^４Ｒ^４）Ｒ^５からなる群から選択され、

ここで、
Ｘ^４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨからなる群から選択され、
Ｒ^３は、置換または非置換の、Ｈ、カルボキシル基、スルホン酸基（Ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｇｒｏｕｐ）、ホスホリル基（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６―Ｃ１０アリル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロアリル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員ヘテロシクロアルキル基からなる群の基から選択され、

Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、置換または非置換の、Ｈ、カルボキシル基、スルホン酸基、ホスホリル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ２―Ｃ６アルケニル基、Ｃ２―Ｃ６アルキニル基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ６―Ｃ１０アリールオキシ基（ａｒｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ６―Ｃ１０アリル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロアリル基からなる群の基から選択され、

前記Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の置換は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員複素環基、Ｃ６―Ｃ１０アリル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロアリル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指す。

別の好ましい例において、Ｒ^１とＲ^２とは、それらの結合している炭素原子とともに５～１４員複素環基を形成する場合、前記５～１４員複素環基は、１～４個のＯを含む複素環基であり、好ましくは、二つのＯを含む複素環基である。
別の好ましい例において、前記「５～１４員複素環基」は、２個のＯを含むシクロアルコキシ基である。
別の好ましい例において、Ｘ^３は、ハロゲンである。
別の好ましい例において、Ｘ^３は、フッ素である。
別の好ましい例において、Ｘ^２は、水素またはフッ素である。
別の好ましい例において、ｎは、０、１、２から選択される整数である。

別の好ましい例において、Ｙは、―ＯＲ^３、―Ｎ（Ｘ^４Ｒ^４）Ｒ^５からなる群から選択され、
ここで、
Ｘ^４は、Ｏ、ＮＨからなる群から選択され、
Ｒ^３は、置換または非置換の、Ｈ、カルボキシル基、スルホン酸基、ホスホリル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６―Ｃ１０アリル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロアリル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員ヘテロシクロアルキル基からなる群の基から選択され、

Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、置換または非置換の、Ｈ、カルボキシル基、スルホン酸基、ホスホリル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ２―Ｃ６アルケニル基、Ｃ２―Ｃ６アルキニル基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ６―Ｃ１０アリールオキシ基、Ｃ６―Ｃ１０アリル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロアリル基からなる群の基から選択され、

前記Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の置換は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員複素環基、Ｃ６―Ｃ１０アリル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロアリル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指す。
別の好ましい例において、前記化合物は、表１に示される化合物から選択される。

本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩的調製方法を提供し、前記方法は、方法１と方法２からなる群から選択され、
方法１：

式Ａの化合物をＤＡＳＴと反応させて、Ｂを得、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、ｎ、Ｙ、Ｘ^３は、本発明の第１の態様に定義されたとおりであり、
方法２：

式Ｃの化合物を式Ｄの化合物またはその塩酸塩と反応させて、Ｅを得、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、ｎ、Ｒ^３、Ｘ^４、Ｒ^４およびＲ^５は、本発明の第１の態様に定義されたとおりである。

別の好ましい例において、方法１において、前記式Ａの化合物は、ＤＡＳＴト反応する前に還元処理する。
別の好ましい例において、前記還元処理とは、式Ａの化合物のベンゾチオフェン構造に結合するカルボニル基をヒドロキシル基還元することを指す。

本発明の第３の態様は、
（ｉ）一つまたは複数の治療有効量の本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩、および
（ｉｉ）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤または顆粒剤である。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、一つまたは複数の第２の治療剤をさらに含み、前記第２の治療剤は、癌を予防および／または治療するための薬物である。
別の好ましい例において、前記第２の治療剤は、従来の細胞毒性化学療法の薬物または他の抗腫瘍免疫の薬物である。

本発明の第４の態様は、Ｉ型インターフェロンに関連する疾患を予防および／または治療するための製剤を調製するために使用される、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩または本発明の第３の態様に記載の医薬組成物の用途を提供する。
別の好ましい例において、前記Ｉ型インターフェロンは、ＩＦＮ―βである。
別の好ましい例において、前記Ｉ型インターフェロンに関連する疾患は、感染症疾患、癌、自己免疫疾患からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記癌は、乳がん、卵巣がん、肝臓がん、黒色腫、前立腺がん、結腸がん、胃がんからなる群から選択される。

本発明の第５の態様は、一つまたは複数の本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩を含む、インターフェロン遺伝子刺激タンパク質アゴニストを提供する。

本発明の第６の態様は、治療有効量の一つまたは複数の本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩または本発明の第３の態様に記載の医薬組成物を必要とする患者に投与する段階を含む、Ｉ型インターフェロンに関連する疾患を予防および／または治療するための方法を提供する。

本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。

本発明者らは、長期にわたる綿密な研究の結果、構造が簡単で、合成が便利で、代謝が安定し、安全性が高い式Ｉに示される化合物を予期せずに調製し、前記化合物は、インターフェロン遺伝子刺激タンパク質に対して優れた活性化性能を有し、従って、Ｔ細胞を活性化しかつインターフェロン因子ＩＦＮ―βの発現を有意に促進し、さらに腫瘍およびその合併症の効果的な治療を実現する。これに基づいて、本発明者らは、本発明を完成させた。

用語
本発明において、特に指摘しない限り、使用される用語は、当業者に周知された一般的な意味を有する。
本発明において、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。

本発明において、「Ｃ１―Ｃ６アルキル基」とは、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、エチル基（ｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロピル基（ｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ブチル基（ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチル基（ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｓｅｃ－ブチル基（ｓｅｃ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ－ブチル基（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ペンチル基（ｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ネオペンチル基（ｎｅｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｔｅｒｔ－ペンチル基（ｔｅｒｔ－ｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ヘキシル基（ｈｅｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）または類似の基（ｓｉｍｉｌａｒ ｇｒｏｕｐ）等の１～６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。

本発明において、「Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基」という用語は、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキシル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘプチル基（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロオクチル基（ｃｙｃｌｏｏｃｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を非限定的に含む、環に３～８個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。

本発明において、「芳香族環」または「アリル基」という用語は、同じ意味を有し、好ましくは、「Ｃ６―Ｃ１０アリル基」である。「Ｃ６―Ｃ１０アリル基」という用語は、フェニル基（ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ナフチル基（ｎａｐｈｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）等の、環にヘテロ原子を含まない、６～１０個の炭素原子を有する芳香族環基を指す。

本発明において、用語「複素環式アリル基」または「ヘテロアリル基」という用語は、同じ意味を有し、一つから複数のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基を指す。例えば、「Ｃ３―Ｃ１０ヘテロアリル基」とは、酸素、硫黄および窒素から選択される１～４個のヘテロ原子ならびに３～１０個の炭素原子を含む芳香族複素環を指す。非限定的な例としては、フリル基（ｆｕｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チエニル基（ｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロリル基（ｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ―アルキルピロリル基（Ｎ－ａｌｋｙｌｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリミジニル基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラジニル基（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イミダゾリル基（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、テトラゾリル基（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含む。前記ヘテロアリル環は、親構造に接続される環がヘテロアリル間である、アリル基、複素環基またはシクロアルキル環に融合されることができる。ヘテロアリル基は、選択的に置換または非置換にすることができる。

本発明において、「ハロ」という用語は、ハロゲンによる置換を指す。
本発明において、「Ｃ２―Ｃ６アルケニル基」という用語は、二重結合を含む２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を指し、ビニル基（ｖｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロペニル基（ｐｒｏｐｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ブテニル基（ｂｕｔｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブテニル基（ｉｓｏｂｕｔｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ペンテニル基（ｐｅｎｔｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびヘキセニル基（ｈｅｘｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を非限定的に含む。

本発明において、「Ｃ２―Ｃ６アルキニル基」という用語は、三重結合を含む２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基であることを指し、エチニル基（ｅｔｈｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロピニル基（ｐｒｏｐｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ブチニル基（ｂｕｔｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチニル基（ｉｓｏｂｕｔｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ペンチニル基（ｐｅｎｔｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびヘキシニル基（ｈｅｘｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を非限定的に含む。

本発明において、「Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指し、メトキシ基（ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、プロポキシ基（ｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、イソプロポキシ基（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）およびブトキシ基（ｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）等を非限定的に含む。好ましくは、Ｃ１―Ｃ４アルコキシ基である。

本発明において、「置換」という用語は、特定の基上の一つまたは複数の水素原子が特定の置換基によって置換されることを指す。特定の置換基は、前述の対応する置換で、または各実施例に現れる置換基である。特に説明しない限り、ある置換される基は、当該基の任意の置換可能な位置で特定のグループから選択される置換基を有することができ、前記置換基は、各位置において同じあっても異なってもよい、当業者は、本発明によって予期される置換基の組み合わせが、安定であるか、または化学的に達成可能なものであることを理解される必要がある。前記置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基（―ＣＯＯＨ）、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ２―Ｃ６アルケニル基、Ｃ２―Ｃ６アルキニル基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、３―１２元複素環基、アリル基、ヘテロアリル基、Ｃ１―Ｃ８アルデヒド基、Ｃ２―Ｃ１０アシル基、Ｃ２―Ｃ１０エステル基、アミノ基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１―Ｃ１０スルホニル基等である（これらに限定されない）。

本発明において、「スルホン酸基」という用語は、

等の構造を有する。

本発明において、「ホスホリル基」という用語は、

等の構造のすべての構造を有する。

化合物
本発明は、式Ｉに示される化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩を提供し、

ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、ｎ、Ｙは、上記で定義されたとおりである。

別の好ましい例において、前記化合物において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、ｎ、Ｙのいずれか１項は、表１に示される具体的な特定の化合物の対応する基である。
別の好ましい例において、前記化合物は、好ましくは、実施例で調製された化合物である。

別の好ましい例において、前記化合物は、表１に示される化合物から選択される。

塩のタイプ
本明細書に使用されるように、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明化合物が酸または塩基によって形成される、薬物として適した塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩および有機塩を含む。好ましい塩は、本発明の化合物と酸とで形成される塩である。塩の形成に適した酸は、例えば、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、フッ化水素酸（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）等の無機酸、ギ酸（Ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（Ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、ピクリン酸（ｐｉｃｒｉｃ ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ―トルエンスルホン酸（ｐ－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナフタレンスルホン酸（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）等の有機酸、および例えば、プロリン酸、フェニルアラニン（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）、アスパラギン酸（ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）等アミノ基酸を含むが、これらに限定されない。

別のタイプの好ましい塩は、本発明の化合物と塩とによって形成される塩であり、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩またはカルシウム塩）、例えば、メチルアミン塩（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、エチルアミン塩（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、プロピルアミン塩（ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ジメチルアミン塩（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、トリメチルアミン塩（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ジエチルアミン塩（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、トリメチルアミン塩（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ｔｅｒｔ－ブチルアミン塩（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、エチレンジアミン塩（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、ヒドロキシエチルアミン塩（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ Ｓａｌｔ）、ジヒドロキシエチルアミン塩（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、トリヒドロキシエチルアミン塩（ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ ｓａｌｔ）、およびそれぞれ、モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、リジン（ｌｙｓｉｎｅ）によって形成されるアミン等の、アンモニウム塩（例えば、低級アルカノラモニウム塩および他の薬学的に許容されるアミン塩）である。

「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物が溶媒分子と配位して特定の比率を形成する複合体を指す。「水和物」とは、本発明の化合物と水との配位によって形成される複合体を指す。

「プロドラッグ」という用語は、それ自体が生物学的に活性または不活性であり、適した方法で投与され、適切な方法で投与された後、人体で代謝または化学反応を受けて、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物で構成される塩または溶液に変化する。前記プロドラッグは、カルボン酸塩（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）、炭酸塩（ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、硝酸塩（ｎｉｔｒａｔｅ）、硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、スルホンエステル（ｓｕｌｆｏｎｅ ｅｓｔｅｒ）、スルホキシドエステル（ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ ｅｓｔｅｒ）、アミノ化合物（ａｍｉｎｏ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、カルバメート（ｃａｒｂａｍａｔｅ）、アゾ化合物（ａｚｏ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、ホスホルアミド（Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、グルコシド（ｇｌｕｃｏｓｉｄｅ）、エーテル（ｅｔｈｅｒ）、アセタール（ａｃｅｔａｌ）等の形態の前記化合物を含む（これらに限定されない）。

調製方法
以下、より詳細に本発明の式Ｉの構造を有する化合物の調製方法を説明するが、これらの具体的な方法は、本発明に対するいかなる制限も構成しない。本発明の化合物は、本明細書に記載されているか、または当技術分野で知られている様々な合成方法を組み合わせることにより便利に調製されることができ、そのような組み合わせは、本発明に所属する当業者によって容易に実行されることができる。
典型的には、本発明の化合物の調製プロセスは、次のとおりであり、ここで、使用される原材料および試薬は、特に説明しない限り、すべて商業的経路を通じて購入することができる。

例示的には、前記化合物の調製方法は、方法１と方法２からなる群から選択され、
方法１：

ベンゾチオフェンを環状無水物と反応させて、酸Ａを得、次に、メチルエステル化してＢを得、カルボニル硫化を行ってＣを得、さらにジフルオロ化試薬条件下でＤを得、メチルエステルを加水分解してＥを得、最後に、ＨＹと縮合してＦを得、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、ｎ、Ｙは、上記で定義されたとおりであり、
方法２：

Ｂを選択的フッ素試薬であるＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒと反応させてＧを得、次に、ローソンと反応させてＨを得、さらにＤＡＳＴと反応させてＩを得、加水分解してＪを得、最後に、ＨＹと縮合してＫを得、ここで、Ｘ^２＝Ｈ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、ｎ、Ｙは、上記で定義されたとおりであり、
方法三：

Ｂは、Ｐｄ／Ｃ条件下で水素化還元によってＬを得、ＤＡＳＴと反応させてＭを得、さらに加水分解してＮを得、最後に、ＨＹと縮合してＯを得、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、ｎ、Ｙは、上記で定義されたとおりである。

医薬組成物および投与方法
本発明は、
（ｉ）一つまたは複数の治療有効量的に記載の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩、および
（ｉｉ）薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物をさらに提供する。
本発明の化合物は、優れた抗腫瘍活性を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形態、薬学的に許容される無機または有機塩、水和物または溶媒和物、ならびに本発明の化合物を主用有効成分として含む医薬組成物は、腫瘍に関連する疾患の治療、予防および緩和に使用されることができる。

本発明の医薬組成物は、安全かつ有効な量の範囲内の本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩および薬理学的に許容される賦形剤または担体を含む。ここで、「安全かつ有効な量」とは、化合物の量が、深刻な副作用を引き起こすことなく状態を大幅に改善するのに十分であることを指す。治療有効量は、治療対象の年齢、病状、治療過程等に応じて決定される。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの本発明の化合物／１回投与、より好ましくは、１０～１０００ｍｇの本発明の化合物／１回投与を含む。好ましくは、前記「１回投与」は、一つのカップセルまたは錠剤である。

前記「薬学的に許容される担体」とは、ヒトでの使用に適しており、十分な純度および十分な低い毒性を有さなければならず、一つまたは複数の適合性のある固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の各成分が、化合物の効力を著しく低下させることなく、本発明の化合物と、およびそれらの間でブレンドできることを意味する。薬学的に許容される担体の一部の例としては、糖（例えば、グルコース、スクロース、ラクトース等）、澱粉（如トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉等）、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース等）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、乳化剤（例えば、トゥイーン）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等を含む。

本発明の化合物または医薬組成物の投与方法は、特に限定されず、代表的な投与方法は、経口、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、および局所投与を含む（これらに限定されない）。
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の、少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（または担体）と混合されるか、または（ａ）例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または相溶化剤、（ｂ）例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、（ｃ）例えば、グリセリン等の保湿剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィン等の鎮静溶剤、（ｆ）例えば、第四級アミン化合物等の吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリル等の湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリン等の吸着剤、ならびに（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含み得る。

例えば、錠剤、砂糖の丸薬、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固形剤形は、腸溶コーティングおよび当技術分野で知られている他の材料等のコーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、混濁剤を含むことができ、このような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分において遅延的に放出することができる。使用されることができる埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックス物質である。必要に応じて、活性化合物は、前記賦形剤の一つまたは複数を用いてマイクロカプセル形態を形成することができる。

経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒等の当技術分野で従来から使用されている不活性希釈剤、および、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、炭酸エチル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび、特に綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびゴマ油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料。等の補助剤も含むことができる。

活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メトキシドアルミニウムおよび寒天またはそれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌含水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
局所投与用の本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、粉末剤、パッチ、スプレーおよび吸入剤を含む。有効成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて必要となる可能性のある推進剤と混合される。

本発明における上記一般式Ｉに示されるベンゾチオフェン誘導体およびその薬学的に許容される塩は、単独で、または他の薬学的に許容される治療剤と併用して投与することができ、特に、従来の細胞毒性化学療法薬物および腫瘍免疫チェックポイント阻害剤の薬物と組み合わせることができる。前記薬学的に許容される治療剤は、例えば、免疫チェックポイント阻害剤であるモノクローナル抗体薬物ＯｐｄｉｖｏおよびＫｅｙｔｒｕｄａは、Ｔ細胞表面のＰＤ―１タンパク質に直接作用し、ＰＤ―１／ＰＤ―Ｌ１の相互作用を遮断する、一般式Ｉに示されるベンゾチオフェン誘導体と併用して使用される他の許容される治療剤、ならびに、例えば、メトトレキサート（ＭＴＸ）、５―フルオロウラシル（５ＦＵ）等の核酸合成に影響を与える抗腫瘍薬物、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラリスロマイシン、ミスリン等の核酸の転写に影響を与える抗腫瘍薬物、例えば、パクリタキセル、ビノレルビン等のマイクロチューブリン合成に作用する抗腫瘍薬物、アミノグルタミン等のアロマたーぜ阻害剤、例えば、上皮成長因子受容体阻害剤であるイマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）等の細胞シグナル伝達経路阻害剤等の従来の細胞毒性化学療法の小分子薬物を含むが、これらに限定されない。当該組み合わせの成分は、単一の製剤の形態で、または異なる製剤の形態で、同時にまたは連続して投与することができる。前記組み合わせは、本発明の化合物と他の活性剤との組み合わせだけでなく、本発明の化合物と二つ以上の他の活性剤との組み合わせも含む。

本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物と組み合わせて投与することができる。
医薬組成物を使用する場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量を治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の投与量は、薬学的に考えられる有効な投与量であり、体重が６０ｋｇの人の場合、１日投与量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは、５０～１０００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状態等を考慮する必要があり、これらは、熟練した医師のスキル範囲内にある。

従来の技術と比較して、本発明は、以下の主な利点を有する。
（１）前記化合物は、簡単な構造、容易な合成、安定的な代謝、高い安全性、様々な投与方法の特徴を有し、
（２）前記化合物は、インターフェロン遺伝子刺激タンパク質に対して優れた活性化性能を有し、従って、Ｔ細胞を活性化しかつインターフェロン因子ＩＦＮ―βの発現を有意に促進することにより、腫瘍およびその合併症の効果的な治療を実現し、
（３）ＴＷ２０１８１７７２３Ａ（ＵＳ２０１８００９３９６４）に開示された化合物１ａと比較して、前記化合物は、インターフェロン遺伝子刺激タンパク質に対するアゴニスト活性を大幅に改善し、約２～２．５倍に増強し、さらに、本特許の化合物Ｓ２は、薬物動態特性の点で、ＴＷ２０１８１７７２３Ａ（ＵＳ２０１８００９３９６４）に開示された化合物１ａよりも著しく優れており、特に、静脈内注射中の血漿曝露は、１ａの約４．４倍である。

以下、具体的な実施例と併せて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
以下の実施例について、当業者に知られている標準的な操作および精製方法を使用することができる。特に規定しない限り、原材料は、通常、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ等の市販の供給源から入手することができる。市販の溶媒および試薬は、通常、さらに精製することなく使用され、無水溶媒は、すべて標準的な方法で処理され、他の試薬は、分析的に純粋な市販のものである。特に説明しない限り、すべての温度は、℃（摂氏度）で表れ、室温または周囲温度は、２０～２５℃を指す。化合物の構造は、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）によって決定される。水素ＮＭＲスペクトルシフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）の単位で示される。水素ＮＭＲスペクトルは、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）を溶媒として、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として、Ｍｅｒｃｕｒｙ―３００ＭＨｚ型核磁気共鳴装置を使用して測定される。
クロマトグラフィーカラムは、通常２００～３００メッシュのシリカゲルを使用する。

上記議論および以下の実施例において、以下の略語は、以下の意味を持つ。略語が定義されていない場合、それは、一般に受け入れられる意味を指す。略語が定義されていない場合、それは一般的に受けいられている意味を持つ。
ＲＴは、室温であり、
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）であり、
ＴＨＦは、テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）であり、
ＴＢＴＵは、Ｏ―ベンゾトリアゾール―Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'―テトラメチル尿素テトラフルオロホレート（Ｏ－ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｅａ ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）であり、
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒは、１―クロロメチル―４―フルオロ―１，４―ジアゾビシクロ２．２．２オクタンビス（テトラフルオロボレート）（１－ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ－４－ｆｌｕｏｒｏ－１，４－ｄｉａｚｏｂｉｃｙｃｌｏ ２．２．２ ｏｃｔａｎｅ ｂｉｓ（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ） ｓａｌｔ）塩であり、
ＤＡＳＴは、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｓｕｌｐｈｕｒ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）である。

一．化合物の調製例の部分
以下の調製例は、本発明の式Ｉの化合物の一部を例示的に調製し、各化合物は、それぞれＳ１～Ｓ３３に示される。
１．化合物Ｓ１の合成

段階１：無水コハク酸（１．５５ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）、三塩化アルミニウム（２．７５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を秤量して１０ｍＬの１，２―ジクロロエタンに溶解させ、―１０℃下で攪拌し、５，６―ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（５，６－Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏ［ｂ］ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）（２．０ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの１，２―ジクロロエタンに溶解させ、上記反応液に３０分間滴下し、滴下完了後、１０分間攪拌を続けてから４５℃のオイルバスに移して一晩反応させる。ＴＬＣで反応終了を検出した後、反応液を氷水に注ぎ、６０ｍＬの１５％塩酸溶液を加え、攪拌して生成物を沈殿させ、吸引ろ過して粗生成物を得る。ジクロロメタンを再結晶して、純粋な生成物１ａ（２．３５ｇ、収率７７．６％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｔ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。

段階２：化合物１ａ（１ｅｑ）をメタノールに溶解させ、０℃下で塩化チオニル（５ｅｑ）を滴下し、次に室温に移して４時間反応させる。反応終了後、溶媒をスピン乾燥し、少量の水を加えかつ飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを約８に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物１ｂを得る。
段階３：化合物１ｂ（１ｅｑ）をジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で、ＤＡＳＴ（５ｅｑ）を加え、約１０分後に４５℃に昇温して２時間反応させ、反応液を室温まで冷却した後、氷浴下で飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、カラムによって分離精製して、化合物Ｓ１を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．７２-２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６１-２．５５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３３０．０。

２．化合物Ｓ２の合成

化合物Ｓ１（１ｅｑ）をテトラヒドロフラン：水（１：１）の混合溶媒に溶解させ、次に水酸化リチウム一水和物（３ｅｑ）を加え、室温下で３０分間反応させ、１Ｎ塩酸でｐＨを５～６に調整し、クロロホルムで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ２を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７０-２．５８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３１６。

３．化合物Ｓ３の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）をイソプロパノールに溶解させ、０℃下で塩化チオニル（５ｅｑ）を滴下し、次に室温に移して４時間反応させる。反応終了後、溶媒をスピン乾燥し、少量の水を加えかつ飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを約８に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ３を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．７８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）：３５８。

４．化合物Ｓ４の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次に塩酸ヒドラジン（１．０ｅｑ）、ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ４を得る。Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）δ９．８２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．６２-２．５３（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３３０。

５．化合物Ｓ５の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次に塩酸ヒドロキシルアミン（１．０ｅｑ）、縮合剤ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ５を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．５９-２．５０（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３３１。

６．化合物Ｓ６の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次にＮ―メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｅｑ）、ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ６を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６７-２．５３（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３４５。

７．化合物Ｓ７の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次にＮ―ジメチルホルムアミド（１．０ｅｑ）、縮合剤ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ７を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．９７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）：３８１。

８．化合物Ｓ８の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次にＮ―アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｅｑ）、ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ８を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、５．６１（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．６５-２．５４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３７１。

９．化合物Ｓ９の合成

化合物Ｓ８（１ｅｑ）を１，４―ジオキサンに溶解させ、次にジヒドロキシル化混合物試薬ＡＤ―Ｍｉｘ―β（１．５ｅｑ）を加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ９を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６２-２．５５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：４０５。

１０．化合物Ｓ１０の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次にＮ―イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｅｑ）、ＴＢＴＵ（３ｅｑ），Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ１０を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．６５-２．６０（ｍ、４Ｈ）、１．１０（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）：３７３。

１１．化合物Ｓ１１の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次にＮ―ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｅｑ）、ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ１１を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３７―７．３（ｍ、５Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．５９-２．５３（ｍ、４Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）：４２１。

１２．化合物Ｓ１２の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次にＮ―ジフルオロベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｅｑ）、ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ１２を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５９―７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．６８-２．６２（ｍ、４Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）：４５７。

１３．化合物Ｓ１３の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次にＮ―ピリジンメチレンヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｅｑ）、ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ１３を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．６６-２．５９（ｍ、４Ｈ）、ＭＳ（ＥＩ）：４２２。

１４．化合物Ｓ１４の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次にＮ―フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｅｑ）、ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ１４を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０―７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．６２-２．５４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：４０７。

１５．化合物Ｓ１５の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次にＮ―シクロプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｅｑ）、縮合剤ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ１５を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．６１-２．５２（ｍ、４Ｈ）、０．９４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３７１。

１６．化合物Ｓ１６の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次にヒドロキシルアミンスルホネート塩酸塩（１．０ｅｑ）、縮合剤ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ１６を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）δ１１．８９（ｂｒｓ、１Ｈ，）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．６７-２．５８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：４１１。

１７．化合物Ｓ１７の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次にメトキシアミン塩酸塩（１．５ｅｑ）、ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ１７を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．６９-２．６０（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３４５。

１８．化合物Ｓ１８の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次にＯ―フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｅｑ）、ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ１８を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．２４-６．９５（ｍ、６Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．６７-２．５９（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：４０７。

１９．化合物Ｓ１９の合成

段階１：化合物１ｂ（１ｅｑ）をアセトニトリルに溶解させ、室温下で選択的フッ素試薬Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒを加え、一晩反応させる。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、次に有機相を収集し、カラムによって精製して、化合物１９ａを得、
段階２：化合物１９ａ（１ｅｑ）をジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で、ＤＡＳＴ（５ｅｑ）を加え、約１０分後に４５℃に昇温して２時間反応させ、反応液を室温まで冷却した後、氷浴下で飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、カラムによって分離精製して、化合物１９ｂを得、
段階３：化合物１９ｂ（１ｅｑ）をジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で、ＤＡＳＴ（５ｅｑ）を加え、約１０分後に４５℃に昇温して２時間反応させ、反応液を室温まで冷却した後、氷浴下で飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、カラムによって分離精製して、ジフルオロ中間体を得る。当該ジフルオロ中間体を１，４―ジオキサンに溶解させ、次に適量の６Ｎ塩酸を加え、一晩還流する。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、溶媒をスピン乾燥し、エタノールで再結晶して，化合物Ｓ１９を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１２．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９０-２．５８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３３４。

２０．化合物Ｓ２０の合成

化合物Ｓ１９（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次に塩酸ヒドロキシルアミン（１．０ｅｑ）、縮合剤ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ２０を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．８８―２．６２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３４９。

２１．化合物Ｓ２１の合成

化合物Ｓ１９（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次にＮ―イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｅｑ）、ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ２１を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．９３-２．８９（ｍ、４Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３９１。

２２．化合物Ｓ２２の合成

化合物Ｓ１９（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次にＮ―ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｅｑ）、ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ２２を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：４３９。

２３．化合物Ｓ２３の合成

段階１：化合物１ｂ（１ｅｑ）をメタノールに懸濁し、次に水酸化パラジウム／炭素（２０％）を加え、室温下で１．１ａｔｍの水素ガス雰囲気下で６時間反応させる。反応終了後、反応液をセライトでろ過し、スピン乾燥し、カラムによって精製して、化合物２３ａを得る。
段階２：化合物２３ａ（１ｅｑ）をジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で、ＤＡＳＴ（５ｅｑ）を加え、約１０分後に室温まで昇温して２時間反応させ、反応終了後、氷浴下で飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、カラムによって分離精製して、化合物２３ｂを得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）。
段階３：化合物２３ｂ（１ｅｑ）をテトラヒドロフラン：水（１：１）の混合溶媒に溶解させ、次に水酸化リチウム一水和物（３ｅｑ）を加え、室温下で３０分間反応させ、１Ｎ塩酸でｐＨを５～６に調整し、クロロホルムで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ２３を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：２９８。

２４．化合物Ｓ２４の合成

化合物Ｓ２３（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次にＮ―イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｅｑ）、ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ２４を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．０８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＩ）：３５５。

２５．化合物Ｓ２５の合成

化合物Ｓ２３（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次にＮ―フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｅｑ）、ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ２５を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．６２―７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３８９。

２６．化合物Ｓ２６の合成

段階１：無水コハク酸（１ｅｑ）、三塩化アルミニウム（１．５ｅｑ）を秤量して１，２―ジクロロエタンに溶解させ、―１０℃下で 撹拌し、メチレンジオキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１．１ｅｑ）を１，２―ジクロロエタンに溶解させ、上記反応液に３０分間滴下し、滴下完了後、引き続き１０分間撹拌した後４５℃のオイルバスに移して一晩反応させる。ＴＬＣで反応終了を検出した後、反応液を氷水に注ぎ、１５％塩酸溶液を加え、 撹拌して生成物を沈殿させ、吸引ろ過して粗生成物を得る。ジクロロメタンを再結晶して、純粋な生成物２６ａを得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
段階２：化合物２６ａ（１ｅｑ）をメタノールに溶解させ、０℃下で塩化チオニル（５ｅｑ）を滴下し、次に室温に移して４時間反応させる。反応終了後、溶媒をスピン乾燥し、少量の水を加えかつ飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを約８に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物２６ｂを得、
段階３：化合物２６ｂ（１ｅｑ）をジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で、ＤＡＳＴ（５ｅｑ）を加え、約１０分後に４５℃に昇温して２時間反応させ、反応液を室温まで冷却した後、氷浴下で飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、カラムによって分離精製して、化合物２６ｃを得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６４―２．５７（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３１４。
段階４：化合物２６ｃ（１ｅｑ）をテトラヒドロフラン：水（１：１）の混合溶媒に溶解させ、次に水酸化リチウム一水和物（３ｅｑ）を加え、室温下で３０分間反応させ、１Ｎ塩酸でｐＨを５～６に調整し、クロロホルムで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ２６を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、２Ｈ）、２．７２-２６３（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３００。

２７．化合物Ｓ２７の合成

段階１：化合物５，６―ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１ｅｑ）をジクロロメタンに溶解させ、―７８℃下で１．０Ｍ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（６ｅｑ）をゆっくりと滴下し、―７８℃下で３０分間反応させ、次に室温に移して約３０分間反応させる。反応終了後、氷浴下で水をゆっくりと滴下してクエンチし、次にジクロロメタンで抽出し、カラムによって精製して、中間体２７ａを得る。２７ａ（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次に１，２―ジブロモエタン（１ｅｑ）、炭酸カリウム（４．５ｅｑ）を順序に加え、９０℃下で一晩反応させ、室温まで冷却して氷水に注ぎ、酢酸エチル抽出しかつカラムによって精製して、化合物２７ｂを得る。
段階２：無水コハク酸（１ｅｑ）、三塩化アルミニウム（１．５ｅｑ）を秤量して１，２―ジクロロエタンに溶解させ、―１０℃下で 撹拌し、２７ｂ（１．１ｅｑｌ）を１，２―ジクロロエタンに溶解させ、上記反応液に３０分間滴下し、滴下完了後、引き続き１０分間撹拌した後４５℃のオイルバスに移して一晩反応させる。ＴＬＣで反応終了を検出した後、反応液を氷水に注ぎ、１５％塩酸溶液を加え、 撹拌して生成物を沈殿させ、吸引ろ過して粗生成物を得る。ジクロロメタンを再結晶して、純粋な生成物２７ｃを得る。
段階３：化合物２７ｃ（１ｅｑ）をメタノールに溶解させ、０℃下で塩化チオニル（５ｅｑ）を滴下し、次に室温に移して４時間反応させる。反応終了後、溶媒をスピン乾燥し、少量の水を加えかつ飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを約８に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物２７ｄを得る。
段階４：化合物２７ｄ（１ｅｑ）をジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で、ＤＡＳＴ（５ｅｑ）を加え、約１０分後に４５℃に昇温して２時間反応させ、反応液を室温まで冷却した後、氷浴下で飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、カラムによって分離精製して、化合物２７ｅを得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６３-２．５７（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３２８。
段階５：化合物２７ｅ（１ｅｑ）をテトラヒドロフラン：水（１：１）の混合溶媒に溶解させ、次に水酸化リチウム一水和物（３ｅｑ）を加え、室温下で３０分間反応させ、１Ｎ塩酸でｐＨを５～６に調整し、クロロホルムで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ２７を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、４Ｈ）、２．６１-２．５６（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３１４。

２８．化合物Ｓ２８の合成

段階１：６―メトキシベンゾチオフェン（１ｅｑ）をジクロロメタンに溶解させ、ＮＢＳ（１．１ｅｑ）を加え、反応液を６時間連続 撹拌し、ＴＬＣで反応終了を検出した後、溶媒をスピンオフし、カラムによって精製して、化合物２８ａを得る。
段階２：無水コハク酸（１ｅｑ）、三塩化アルミニウム（１．５ｅｑ）を秤量して１，２―ジクロロエタンに溶解させ、―１０℃下で 撹拌し、２８ａ（１．１ｅｑ）を１，２―ジクロロエタンに溶解させ、上記反応液に３０分間滴下し、滴下完了後、引き続き１０分間撹拌した後４５℃のオイルバスに移して一晩反応させる。ＴＬＣで反応終了を検出した後、反応液を氷水に注ぎ、１５％塩酸溶液を加え、 撹拌して生成物を沈殿させ、吸引ろ過して粗生成物を得る。ジクロロメタンを再結晶して、純粋な生成物２８ｂを得る。
段階３：化合物２８ｂ（１ｅｑ）をメタノールに溶解させ、０℃下で塩化チオニル（５ｅｑ）を滴下し、次に室温に移して４時間反応させる。反応終了後、溶媒をスピン乾燥し、少量の水を加えかつ飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを約８に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物２８ｃを得る。
段階４：化合物２８ｃ（１ｅｑ）をジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で、ＤＡＳＴ（５ｅｑ）を加え、約１０分後に４５℃に昇温して２時間反応させ、反応液を室温まで冷却した後、氷浴下で飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、カラムによって分離精製して、化合物２８ｄを得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６１-２．５４（ｍ、４Ｈ）。
段階５：化合物２８ｄ（１ｅｑ）をテトラヒドロフラン：水（１：１）の混合溶媒に溶解させ、次に水酸化リチウム一水和物（３ｅｑ）を加え、室温下で３０分間反応させ、１Ｎ塩酸でｐＨを５～６に調整し、クロロホルムで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ２８を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．６２-２．５３（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３６３。

２９．化合物Ｓ２９の合成

段階１：２８ｄ（１ｅｑ）、アルケニルボレート（１．１ｅｑ）、触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｅｑ）、リガンドＸ―Ｐｈｏｓ（０．０５ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（１ｅｑ）を乾燥トルエンに溶解させ、１１０℃下で１２時間反応させ、ＴＬＣで反応終了を検出した後、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮しかつカラムによって精製して、化合物２９ａを得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｍ、１Ｈ）、５．３０―５．４８（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．６５-２．５８（ｍ、４Ｈ）。
段階２：化合物２９ａ（１ｅｑ）をテトラヒドロフラン：水（１：１）の混合溶媒に溶解させ、次に水酸化リチウム一水和物（３ｅｑ）を加え、室温下で３０分間反応させ、１Ｎ塩酸でｐＨを５～６に調整し、クロロホルムで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ２９を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｍ、１Ｈ）、５．２５―５．４３（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．６０-２．５４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３１２。

３０．化合物Ｓ３０の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）を１，４―ジオキサンに溶解させ、０℃下で塩化チオニル（５ｅｑ）を滴下し、次にフェノール（１．１ｅｑ）を加え、反応終了後、室温に移して４時間反応させる。反応終了後、溶媒をスピン乾燥し、少量の水を加えかつ飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを約８に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ３０を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４３０―７．３９（ｍ、５Ｈ），７．１９（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７９―２．６８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３５８。

３１．化合物Ｓ３１の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）を１，４―ジオキサンに溶解させ、０℃下でクロロギ酸メチル（３ｅｑ）を滴下し、次にＥｔ３Ｎ（２ｅｑ）を加え、反応終了後、室温に移して１２時間反応させる。反応終了後、溶媒をスピン乾燥し、少量の水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ３１を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ―ｄ６）δ１１．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７０-２．５８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３６０。

３２．化合物Ｓ３２の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次にＮ―酢酸メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｅｑ）、ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、中間体を得、中間体（１ｅｑ）をテトラヒドロフラン：水（１：１）の混合溶媒に溶解させ、次に水酸化リチウム一水和物（３ｅｑ）を加え、室温下で３０分間反応させ、１Ｎ塩酸でｐＨを５～６に調整し、クロロホルムで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ３２を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．７２-２．６５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）：３８９。

３３．化合物Ｓ３３の合成

化合物Ｓ２（１ｅｑ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドに溶解させ、次にＯ―ヒドロキシエチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｅｑ）、ＴＢＴＵ（３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン（５ｅｑ）を順次に加え、室温下で一晩反応させる。反応終了後、反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を収集しかつカラムによって精製して、化合物Ｓ３３を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ ）、３．５４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ ）、２．８４―２．６５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：３７５。

二．化合物がインターフェロン遺伝子刺激タンパク質を活性化し、ＩＦＮ―β発現を促進する細胞スクリーニング実験
検出方法および原理：ヒト由来ＴＨＰ１―Ｂｌｕｅ―ＩＳＧ細胞において、当該細胞内には、ＩＦＮ―βを含む、下流のアルカリホスファターゼを誘導することができるレポーターシステムが移され、アルカリホスファターゼが細胞外に分泌されると、発色反応によりＯＤ６５０の反応可能な含有量を測定することができる。細胞に化合物を加えた後、インターフェロン遺伝子刺激タンパク質が活性化されると、ＩＦＮ―βの発現を促進することにより、下流のアルカリリン酸化分泌の増加および発色反応の吸光度の増加を促進することができる。

試験方法：
１．化合物の追加：９６ウェル細胞培養プレートの各ウェルに生理食塩水で希釈された２０μＬの化合物を加える。
化合物の濃度は、１００μＭであり、二つのデュープリケートウェルを設定する。陽性対照化合物は、ＡＤＵ―Ｓ１００であり、濃度は、１００μＭである。未処理の対照グループには、１％ＤＭＳＯを含む２０μＬの生理食塩水が投与される。
２．細胞の追加：ＴＨＰ１―Ｂｌｕｅ―ＩＳＧ細胞をカウントし、細胞濃度を５×１０^５／ｍＬ二調整し、各ウェルに１８０μｌの細胞を加えてインキュベートする。従って、各試験ウェルの最終容量は、２００μＬであり、ＤＭＳＯの含有量は、０．１％であり、化合物の試験濃度は、１０μＭである。陽性対照化合物がＡＤＵ―Ｓ１００である最終濃度は、１０μＭであり、２４時間インキュベートした後検出し、さらに、ブランク対照グループには、１８０μＬの培養液を加える。

３．発色反応の検出：２４時間後、各ウェルから新しい９６ウェルプレートに２０μＬの培養液を取り、２００μＬの発色液Ｑｕａｎｔｉ―Ｂｌｕｅを加え、３７℃のインキュベーターに入れ、０．５～２時間後にＯＤ６５０値を測定する。
４．化合物のスクリーニング濃度：１０μＭである。
５．結果分析：

ここで、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＯＤ６５０は、本発明の化合物のＯＤ６５０値であり、Ｂｌａｎｋ ＯＤ６５０は、培地のＯＤ６５０値であり、Ｃｏｎｔｒｏｌ ＯＤ６５０は、化合物を含まない（細胞および０．１％ＤＭＳＯのみ）対照グループのＯＤ６５０値である。
６．結果の評価：倍率変化（Ｆｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ）≧２である場合、有効である。

実験結果：

ここで、ＣＯＮは、化合物（即ち、細胞および０．１％ＤＭＳＯのみ）を含まない対照を表す。

以上の結果によると、１０ｕＭ濃度の場合、すべての試験化合物は、インターフェロン遺伝子刺激タンパク質を有意に活性化し、インターフェロン因子ＩＦＮ―βの発現を促進することができることを表し、ここで、ほとんどの化合物のアゴニスト活性は、第Ｉ相臨床研究中である環状ジヌクレオシド化合物ＡＤＵ―Ｓ１００に匹敵するか、さらに優れ、さらなる応用の見通しを有する。
さらに、ＴＷ２０１８１７７２３Ａ（ＵＳ２０１８００９３９６４）に開示された化合物１ａ（即ち、公開された特許の化合物１６）と比較して、化合物Ｓ１―３、Ｓ７、Ｓ１０、Ｓ１１―１２、Ｓ１５、Ｓ１９、Ｓ２１、Ｓ２８―２９は、２～２．５倍増強されたアゴニスト活性を有する。

三．化合物Ｓ２の薬物代謝特性に関する研究

以上のデータによると、経口投与または静脈内注射に関係なく、この特許に記載の代表的化合物Ｓ２の半減期（Ｔ_１／２）、最大血液溶解度（Ｃｍａｘ）、血漿曝露量（ＡＵＣ）および平均滞留時間（ＭＲＴ）等の指数は、すべてＴＷ２０１８１７７２３Ａ（ＵＳ２０１８００９３９６４）で開示された化合物１ａ（即ち、公開された特許の化合物１６）よりも有意に優れており、特に、静脈内注射時のＡＵＣは、１ａの約４．４倍であり、有意に向上させる。
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。

Claims (10)

1. 式Ｉに示される化合物、またはその異性体、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩であって、
   

   

   ここで、
   Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、置換または非置換の、Ｈ、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシル基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、カルボキシル基（ｃａｒｂｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１―Ｃ６アルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２―Ｃ６アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ２―Ｃ６アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ３―Ｃ８シクロアルコキシ基（ｃｙｃｌｏａｌｋｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）を含む３～８員ヘテロシクロアルキル基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員ヘテロシクロアルコキシ基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ６―Ｃ１０アリル基（ａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロアリル基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）からなる群の基から選択されるか、またはＲ^１とＲ^２とは、それらの結合している炭素原子とともに５～１４員複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｇｒｏｕｐ）を形成し、
   前記Ｒ^１およびＲ^２の置換は、独立して、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員複素環基、Ｃ６―Ｃ１０アリル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロアリル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指し、
   Ｘ^１およびＸ^２は、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、非置換またはハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルキル基、非置換またはハロゲン置換Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、ニトリル基（ｎｉｔｒｉｌｅ ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択され、
   Ｘ^３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１―Ｃ３アルキル基、Ｃ１―Ｃ３アルコキシ基からなる群から選択され、
   ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８から選択される整数であり、
   Ｙは、―ＯＲ^３、―Ｎ（Ｘ^４Ｒ^４）Ｒ^５からなる群から選択され、
   ここで、
   Ｘ^４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨからなる群から選択され、
   Ｒ^３は、置換または非置換の、Ｈ、カルボキシル基、スルホン酸基（Ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｇｒｏｕｐ）、ホスホリル基（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６―Ｃ１０アリル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロアリル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員ヘテロシクロアルキル基からなる群の基から選択され、
   Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、置換または非置換の、Ｈ、カルボキシル基、スルホン酸基、ホスホリル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ２―Ｃ６アルケニル基、Ｃ２―Ｃ６アルキニル基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ６―Ｃ１０アリールオキシ基（ａｒｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、Ｃ６―Ｃ１０アリル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロアリル基からなる群の基から選択され、
   前記Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の置換は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員複素環基、Ｃ６―Ｃ１０アリル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロアリル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指すことを特徴とする、前記化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｘ^３は、ハロゲンであることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｘ^２は、水素またはフッ素であることを特徴とする
   請求項２に記載の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩。
4. ｎは、０、１、２から選択される整数であることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩。
5. Ｙは、―ＯＲ^３、―Ｎ（Ｘ^４Ｒ^４）Ｒ^５からなる群から選択され、
   ここで、
   Ｘ^４は、Ｏ、ＮＨからなる群から選択され、
   Ｒ^３は、置換または非置換の、Ｈ、カルボキシル基、スルホン酸基、ホスホリル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６―Ｃ１０アリル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロアリル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員ヘテロシクロアルキル基からなる群の基から選択され、
   Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、置換または非置換の、Ｈ、カルボキシル基、スルホン酸基、ホスホリル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ２―Ｃ６アルケニル基、Ｃ２―Ｃ６アルキニル基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｃ６―Ｃ１０アリールオキシ基、Ｃ６―Ｃ１０アリル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員ヘテロシクロアルキル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロアリル基からなる群の基から選択され、
   前記Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の置換は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ１―Ｃ６アルキル基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３―Ｃ８シクロアルコキシ基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～８員複素環基、Ｃ６―Ｃ１０アリル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～３個のヘテロ原子を含む３～１０員ヘテロアリル基からなる群から選択される一つまたは複数の置換基によって置換されることを指すことを特徴とする
   請求項１に記載の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩。
6. 前記化合物は、
   

   

   からなる群から選択されることを特徴とする
   請求項１に記載の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩。
7. 請求項１に記載の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
   前記方法は、方法１と方法２からなる群から選択され、
   方法１：
   

   

   式Ａの化合物をＤＡＳＴと反応させて、Ｂを得、
   ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、ｎ、Ｙ、Ｘ^３は、請求項１に定義されたとおりであり、
   方法２：
   

   

   式Ｃの化合物を式Ｄの化合物またはその塩酸塩と反応させて、Ｅを得、
   ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、ｎ、Ｒ^３、Ｘ^４、Ｒ^４およびＲ^５は、請求項１に定義されたとおりであることを特徴とする、前記請求項１に記載の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩の調製方法。
8. 医薬組成物であって、
   （ｉ）一つまたは複数の治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩、および
   （ｉｉ）薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
9. 請求項１に記載の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩または請求項８に記載の医薬組成物の用途であって、
   Ｉ型インターフェロンに関連する疾患を予防および／または治療するための製剤を調製するために使用されることを特徴とする、前記請求項１に記載の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩または請求項８に記載の医薬組成物の用途。
10. インターフェロン遺伝子刺激タンパク質アゴニストであって、
    請求項１に記載の化合物、またはその異性体、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはその薬学的に許容される塩の一つまたは複数を含むことを特徴とする、前記インターフェロン遺伝子刺激タンパク質アゴニスト。