CN106608869B - 一类组蛋白去甲基化酶jmjd3抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
一类组蛋白去甲基化酶jmjd3抑制剂及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式(I)的化合物，其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯和晶型。本发明通式(I)的化合物可抑制组蛋白去甲基化酶JMJD3，用于调控细胞的表观状态和治疗由组蛋白去甲基化酶JMJD3介导的一系列疾病和症状，具体包括治疗肺癌、肝癌、初级霍奇金淋巴瘤、一些血液学恶性肿瘤、炎症以及自免疫疾病等。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型的组蛋白去甲基化酶JMJD3抑制剂及其制备方法和用途；本发明还涉及此类化合物在制备用于治疗由组蛋白去甲基化酶JMJD3介导的疾病的药物中的应用，具体涉及在制备治疗肿瘤、炎症以及自身免疫等疾病药物中的应用。
背景技术
表观遗传学是20世纪80年代逐渐兴起的一门学科，是在研究与经典孟德尔遗传学遗传法则不相符的许多生命现象过程中逐步发展起来的。表观遗传学由C.H.Waddington于1942年作为一个后生论和遗传学的合词而提出。表观遗传学又称“拟遗传学”、“表遗传学”、“外遗传学”以及“后遗传学”(英文epigenetics)。在生物学和特定的遗传学领域，研究的是在不改变DNA序列的前提下，某些机制所引起的可遗传的基因表达或细胞表现型的变化。表观遗传学主要研究内容大致包括两方面：一类为基因选择性转录表达的调控，有DNA甲基化，基因印记，组蛋白共价修饰，染色质重塑；另一类为基因转录后的调控，包含基因组中非编码的RNA，微小RNA，反义RNA，内含子及核糖开关等。
染色质的基本单位是核小体，核小体是由DNA与组蛋白构成，组蛋白有五种类型：H1、H2A、H2B、H3、H4。染色质结构状态能影响基因表达，当组蛋白把DNA围绕成压缩状态DNA不能转录，当组蛋白与DNA形成疏松状态DNA能转录，组蛋白和DNA进行表观修饰可改变染色质结构状态从而导致导致基因激活或沉默。
组蛋白H3和H4的氨基末端露在外面，可以进行共价修饰，如乙酰化与去乙酰化、磷酸化与去磷酸化、甲基化与去甲基化等。组蛋白甲基化调控着重要的细胞过程，比如DNA修复、细胞周期进程、细胞分化和基因表达。组蛋白甲基化是一个可逆过程，是由组蛋白甲基转移酶(HMTs)和组蛋白去甲基化酶共同参与形成和维持不同的组蛋白甲基化状态。组蛋白去甲基化酶主要有赖氨酸特定的去甲基化酶1(LSD1)和Jumonji C(JmjC)家族两类。LSD1可以去除单、双 甲基化，JmjC家族可以去除三甲基化等。赖氨酸三甲基化的去除，可以相应的影响端粒的长度，是作为表观遗传修饰的重要途径，可能调控机体增殖，衰老，肿瘤发生等重要生物学过程。
JmjC家族属于最大的赖氨酸去甲基化酶(KDM)家族，人体内大约有20种，可分为五个亚型包括KDM2/7，KDM3，KDM4(JMJD2)，KDM5，KDM6(JMJD3和UTX)，JmjC家族是Fe2+和α-酮戊二酸依赖的氧化酶，依赖这些共因子去除赖氨酸上的甲基化，JmjC去甲基化酶家族在多种类型的肿瘤中过表达，如JMJD2在乳腺癌中过表达，JMJD3在肺癌、肝癌和多种血液系统恶性肿瘤等癌症中过表达，JMJD3在患有ANCA相关血管炎的嗜中性粒细胞和初级霍奇金淋巴瘤中也过表达。JmjC家族的UTX和JMJD3可以催化而移去H3K27位置的赖氨酸的甲基，UTX和JMJD3通过激活HOX基因而参与细胞分化和多能细胞抑制过程。其中UTX调节了RB依赖的细胞命运控制，而JMJD3通过激活INK4b-ARF-INK4a位点而参与了癌基因诱导的衰老。这些为我们后续的抑制剂研究带来更好的机遇。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一类结构新颖的组蛋白去甲基化酶JMJD3抑制剂，即由通式(I)表示的化合物，其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯和晶型，其可用于治疗、预防和抑制由组蛋白去甲基化酶JMJD3介导的相关疾病；
本发明的另一目的在于提供一种制备通式(I)表示的化合物的方法；
本发明的还一目的在于提供一种含有由通式(I)表示的化合物、其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯或晶型的药物组合物；
本发明的又一目的在于提供所述的由通式(I)表示的化合物、其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯或晶型的用途；所述的由通式(I)表示的化合物、其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯或晶型为作用于组蛋白去甲基化酶的选择性抑制剂，其能对组蛋白去甲基化酶的去甲基化作用进行抑制，特别是对JMJD3的去甲基化作用进行抑制从而产生生物活性。
本发明的再一目的在于提供了由通式(I)表示的化合物、其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯或晶型用于制备治疗肿瘤、炎症以及自身免 疫等疾病的药物的用途。
本发明提供一类具有如下结构通式(I)表示的化合物，及其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯和晶型。
其中：
当Y为N，X为C时，
R3为
R1可为
R2可以为5-6元芳香环或者杂芳香环，杂芳香环中包含一个或者多个杂原子，杂原子独立的选自N、O或者S，且杂原子与嘧啶环(即X、Y所在的六元环)相连，其中芳香环或者杂芳香环有一个或者多个取代基，取代基独立的选自：氢、卤素、羟基、C1-C3直链或支链烷基或C1-C3直链或支链烷氧基取代基；
或者R2为NRaRb，其中Ra和Rb彼此相同或不同，并各自独立地选自：4-7元脂肪环、芳香环稠合的4-7元脂肪环、C1-C5直链或支链烷基、C1-C3直链或支链烷氧基、杂芳香环连接的C1-C3烷基；
或者，NRaRb形成5-8元杂脂肪环、芳香环或杂芳香环稠合或偶联或桥连的5-8元杂脂肪环(其中杂脂肪环和杂芳香环中各自独立的包含一个或者多个杂原子，所述杂原子选自N、O或者S)，上述杂脂肪环或芳香环或杂芳香环还可以有一个或者多个取代基，取代基独立选自：卤素、羟基、乙酰基、二甲氨基、C1-C3直链或支链烷基或C1-C3直链或支链烷氧基；
或者，当X为N，Y为C时，
R3可以为下面的环系：
R1可为
R2可以为5-6元芳香环或者杂芳香环，杂芳香环中包含一个或者多个杂原子，杂原子独立的选自N、O或者S，且杂原子与嘧啶环(即X、Y所在的六元环)相连，其中芳香环或者杂芳香环有一个或者多个取代基，取代基独立的选自：氢、卤素、羟基、C1-C3直链或支链烷基或C1-C3直链或支链烷氧基取代基；
或者R2为NRaRb，其中Ra和Rb彼此相同或不同，并各自独立地选自：4-7元脂肪环、芳香环稠合的4-7元脂肪环、C1-C5直链或支链烷基、C1-C3直链或支链烷氧基、杂芳香环连接的C1-C3烷基；
或者，NRaRb形成5-8元杂脂肪环、芳香环或杂芳香环稠合或偶联或桥连的5-8元杂脂肪环(其中杂脂肪环和杂芳香环中各自独立的包含一个或者多个杂原子，所述杂原子选自N、O或者S)，上述杂脂肪环或芳香环或杂芳香环还可以有一个或者多个取代基，取代基独立选自：卤素、羟基、乙酰基、二甲氨基、C1-C3直链或支链烷基或C1-C3直链或支链烷氧基；
优选地：
当Y为N，X为C时，
R3为
R1为
R2为
或者，当X为N，Y为C时，
R3可以为下面的环系：
R1可以为
R2可以为
最优选地，所述结构通式(I)表示的化合物选自下列化合物：
所述结构通式(I)表示的化合物的酯是指所述化合物的羧酸采用前药策略所制备的酯，如甲酯、乙酯等。有文献(Nature 488,404–408，doi:10.1038/nature11262)表明化合物成酯后可以产生明显的细胞效应，如文章中的GSK-J1与GSK-J4。我们也进行了实验测试，数据表明(见后文的表2，表3)制备成酯后可以进入细胞，发挥其生物功能。
通式(I)所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构体形式存在。本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)，均包括在本发明的范围内。
通式(I)所示的化合物还可以以不同互变异构形式存在，所有这些形式均包括 在本发明范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。
通式(I)所示的化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，本发明的化合物包括溶剂化和非溶剂化形式。
通式(I)所示的化合物具有碱性基团，因此可与无机酸或有机酸形成药学上可接受的盐(即可药用盐)，包括可药用酸加成盐，通过用无机酸或有机酸处理通式(I)所示的化合物的游离碱，可以得到药学上可接受的盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，所述的有机酸如抗坏血酸、烟酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、草酸、苹果酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
为了说明之用，下列所示的反应路线提供用于合成本发明的化合物以及关键中间产物的可能途径。有关个别反应步骤的更详细的说明，请见后述的实施例部分。本发明通式(I)所示的化合物可以通过包括化学领域众所周知的那些方法来合成，尤其根据本发明的说明来合成。原料一般可以从商业来源如西格玛奥德里奇公司获得，或者使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备。
在反应路线中的化合物包括其盐，例如，如具有通式(I)的化合物定义的盐类等，即用有机酸或无机酸处理化合物的游离碱的形式，得到相应化合物的盐。
本发明提供的通式(I)表示的化合物的制备方法，可以通过下述反应路线进行制备。
反应路线一：
步骤a：化合物1A与金属钠、氯化铵得到中间体，中间体与丙二酸二乙酯、 金属钠反应得到化合物1B；
步骤b：化合物1B与三氯氧磷，五氯化磷反应得到化合物1C；
步骤c：化合物1C与3-氨基丙腈通过亲核取代反应得到化合物1D；
步骤d：化合物1D与2,3,4,5-四氢-1H-苯并[D]氮杂卓通过亲核取代反应得到通式化合物1E；
步骤e：化合物1E与叠氮化钠反应得到化合物1F，即化合物1E中的氰基通过与叠氮化钠反应变为四氮唑-5-基。
反应路线二：
步骤a：化合物2A与碳酸二乙酯、氢化钠反应得到化合物2B；
步骤b：化合物2B与硫脲、碳酸钾反应得到化合物2C；
步骤c：化合物2C与2-氯乙酸、水、浓盐酸反应得到化合物2D；
步骤d：化合物2D与三氯氧磷，五氯化磷反应得到化合物2E；
步骤e：化合物2E与NH2CH2CH2R4通过亲核取代反应得到化合物2F；
步骤f：化合物2F与R2–H通过亲核取代反应得到化合物2G；
步骤g：化合物2G通过水解等不同的反应得到化合物2H，即分别得到化合物2-化合物22。
在步骤e中，化合物2E通过与NH2CH2CH2R4相应的胺反应分别得到两种产 物(即化合物2F与
可通过NOE(核磁欧沃豪斯效应)来区分这两种产物。
反应路线三：
步骤a：化合物3A与R3–H反应得到化合物3B；
步骤b：化合物3B与NH2CH2CH2R4通过亲核取代反应得到化合物3C；
步骤c：化合物3C与R2–H通过亲核取代反应得到化合物3D；
步骤d：化合物3D通过水解等不同的反应得到化合物3E，即分别得到化合物23-化合物50。
其中，在步骤a中，当R3为三氮唑时，与2,4,6-三氯嘧啶反应得到两种产物，即
通过NOE来区分这两种产物；当R3为吲唑时，与2,4,6-三氯嘧啶反应也得到两种产物，即
通过NOE来区分这两种产物；
其中，R4可以为氰基、羧酸甲酯基或羧酸乙酯基，R1、R2和R3如前述定义。
初步研究表明，以下的疾病、病症和/或障碍由组蛋白去甲基化酶JMJD3抑制剂所介导：肺癌、肝癌、初级霍奇金淋巴瘤、一些血液学恶性肿瘤、炎症以及自免疫疾病。
因此，本发明通式(I)表示的化合物、其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯和晶型适用治疗由组蛋白去甲基化酶JMJD3抑制剂所介导的疾病、病况及/或机能失调。
本发明的另一实施方案是提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的通式(I)表示的化合物、其立体异构体、其可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯和晶型中的一种或多种，以及至少一种赋形剂、稀释剂或载剂。
进一步地，本发明通式(I)表示的化合物、其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯或晶型可用于单一治疗或联合治疗中。当用于联合治疗中时，本发明通式(I)表示的化合物、其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯和晶型通常与基于小分子化合物、辐射、抗体的疗法(例如赫塞汀和利妥希玛)抗癌接种、基因疗法、细胞疗法、激素疗法或细胞因子疗法一起使用。
典型的配方是通过混合本发明的通式(I)表示的化合物及载剂、稀释剂或赋形剂而制备之。适宜的载剂、稀释剂或赋形剂是本领域技术人员所熟知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或可膨胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等的物质。所用的特定载剂、稀释剂或赋形剂，将依施用本发明的化合物的方式与目的而定。一般以本领域技术人员认为可安全(GRAS)地投药至一哺乳类动物的溶剂为基础，而选择溶剂。一般而言，安全的溶剂是无毒性含水溶剂诸如水，以及其他可溶于水或与水混溶的无毒性溶剂。适宜的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400、PEG300)等中的一种或多种的混合物。该配方也可包括一种或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂或其他已知的添加剂，以提供该药物之一优美的呈现形式(亦即本发明的化合物或其药学组合物)，或协助该药学产物(亦即药物)之制造。
该配方可使用常规的溶解混合程序而制备。例如，在上述的一种或多种赋形剂的之存在下，将块状的药物物质(亦即本发明的通式(I)表示的化合物或该化合物的稳定化形式(如与一环糊精衍生物或其他已知的复合剂的络合物)溶于一适 宜溶剂中。典型地将本发明的通式(I)表示的化合物配制成药学剂型，以提供该药物的容易控制的剂量，及提供患者一种容易处理的产物。
依据本发明的方法，本发明的一种化合物或本发明的一种化合物与至少一种其他药剂的组合(在此称作“组合”)，优选是以药学组合物的形式投药。因此，本发明的化合物或组合能以任一已知的口服、直肠、透皮、胃肠外(例如静脉内、肌内或皮下)脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(例如粉末、油膏或液滴)、颊或鼻剂型，而分开或一起投药至一病患。
适用于非经肠注射的组合物，一般包括药学上可接受的无菌含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳化液，及用于重组成为无菌的可注射性溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水或非水载剂或稀释剂(包括溶剂与载体)，包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)中的一种或多种的混合物；植物油(诸如橄榄油)；及可注射性有机酯诸如油酸乙酯。例如可通过使用一涂层诸如卵磷脂，在分散液的情况下，维持所需的颗粒尺寸，或通过使用表面活性剂，维持适宜的流动性。
这些组成物亦可含有赋形剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。可通过各种的杀细菌剂与杀真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，而避免微生物污染该组合物。这些组成物亦可包括等渗压剂诸如糖类、氯化钠等。还可通过使用能延迟吸收的药剂，诸如单硬脂酸铝与明胶，而延长可注射式药学组合物之吸收。
用于口服投药的固态剂型可包括胶囊、片剂、粉末及颗粒。在固态剂型中，本发明的化合物或组合是与至少一种惰性赋形剂、稀释剂或载剂混合。适宜的赋形剂、稀释剂或载剂包括诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的物质，或(a)填料或增量剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、硅酸等)；(b)粘合剂(如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等)；(c)湿润剂(如甘油等)；(d)崩解剂(如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、特定的络合硅酸盐、碳酸钠等)；(e)溶液阻滞剂(如石蜡等)；(f)加速吸收剂(如季铵化合物等)；(g)润湿剂(如乙酰基醇、单硬脂酸甘油酯等)；(h)吸附剂(如高岭土、膨润土等)；及/或i)润滑剂(如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠等)。在胶囊与 片剂的情况下，该剂型亦可包括缓冲剂。类似类型的固态组合物亦可作为软式与硬式填充明胶胶囊中的填料，其使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
用于口服投药的液态剂型包括药学上可接受的乳化液、溶液、悬浮液、糖浆液与酏剂。除了本发明的化合物或其组合物之外，该液态剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂及乳化剂诸如乙醇、异丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油类(如棉籽油、落花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等)；甘油；四氢糠基醇；聚乙二醇与脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质中的几种的混合物等。
除了这些惰性稀释剂之外，该组合物也可包括赋形剂，诸如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂与香料剂中的一种或多种。
就悬浮液而言，除了本发明的化合物或组合之外，可进一步含有载剂诸如悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醣醇、脱水山梨醣醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂及黄耆胶，或这些物质中几种的混合物等。
用于直肠或阴道投药之组合物优选包括栓剂，可通过将本发明的化合物或组合与适宜的非刺激性赋形剂或载剂混合而制备，赋形剂或载剂诸如可可豆脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在一般室温为固态而在体温为液态，及因此可在直肠或阴道中熔化而释出活性化合物。
本发明化合物和本发明化合物与血液性癌症或者炎症药物的组合用于局部投药之剂型，可包括油膏、粉末、喷剂及吸入剂。该药物可在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂以及所需要的任一防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用配方、眼用油膏、粉末与溶液，亦意欲涵盖于本发明的范围内。
已知地，本发明的化合物(或组合物)可置入饮水中，借此随同每日的饮水供应而摄入治疗剂量的该化合物。该化合物可直接计量置入饮水中，优选以液态水溶性浓缩物(诸如水溶性盐的水溶液)的形式。
可通过将药物分散于一种药学上可接受的油诸如花生油、芝麻油、玉米油等中，而制备糊状配方。
可通过将本发明的一种化合物或组合物与一种稀释剂诸如碳蜡、棕榈蜡等混合，而制备含有有效量的本发明的一种化合物、药学组合物或组合的丸剂；亦可添加一种润滑剂诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙，以增进制丸制程。
本发明的又一目的在于提供所述的由通式(I)表示的化合物、其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯或晶型作为组蛋白去甲基化酶的选择性抑制剂的用途，以及在制备治疗由组蛋白去甲基化酶JMJD3介导的相关疾病的药物中的用途。由组蛋白去甲基化酶JMJD3介导的相关疾病包括但不限于肺癌、肝癌、初级霍奇金淋巴瘤、血液学恶性肿瘤、炎症以及自身免疫等疾病。
本发明的再一目的在于提供了由通式(I)表示的化合物、其立体异构体、可药用盐、前药、溶剂化物、水合物、酯或晶型用于制备治疗肺癌、肝癌、初级霍奇金淋巴瘤、血液学恶性肿瘤、炎症以及自身免疫等疾病的药物的用途。
本发明也涵盖经同位素标记的本发明化合物，除了一个或多个原子是被原子质量或质量数不同于自然中常见的原子质量或质量数之一原子所置换的事实之外，其是与此述者相同。可纳入本发明的化合物中的同位素实例，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同位素，其分别诸如：2氢、3氢、11碳、13碳、 14碳、13氮、15氮、15氧、17氧、18氧、31磷、32磷、35硫、18氟、123碘、125碘及 36氯。
某些同位素标记的本发明的化合物(例如用3H和14C标记的那些)用于化合物和/或底物组织分布试验。特别优选氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因为它们容易制备和检测。而且，较重的同位素如氘(即2H)进行取代可以提供由较大的代谢稳定性导致的某些治疗优点(例如体内半衰期增加或剂量需求减小)，因而在某些情况下可能是优选的。正电子发射同位素，例如15O、13N、11C和18F用于正电子发射体层摄影术(PET)研究，以检查底物受体占用率。同位素标记的本发明的化合物一般可以遵循类似于在方案和/或下文实施例中所公开的方法，通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。
具体实施方式
不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度地利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而己，并不意味着以任何方式限制本发明范围。
原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所 述方法制备。
化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)和/或质谱(MS)来确定。NMR测定是用Varian公司的Mercury-400型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)、氘代二甲亚砜(DMSO-d6)或氘代乙腈(CD3CN)，TMS为内标。MS的测定用Thermo Finnigan LCQ-DecaXP型(ESI)液相色谱-质谱联用仪。柱层析分离纯化产物使用的是ISCO
Rf 75快速制备色谱仪，载体采用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶。微波加热使用的是BiotageInitiator微波合成仪。
制备实施例：
实施例1
合成路线：
试剂与条件：a)1.金属钠，氯化铵，甲醇，室温16小时然后70℃回流3小时；2.丙二酸二乙酯，金属钠，乙醇，70℃反应4小时；b)三氯氧磷，五氯化磷，106℃回流16小时；c)3-氨基丙腈，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，二氧六环，80℃反应4小时；d)2,3,4,5-四氢-1H-苯并[D]氮杂卓，N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA)，异丙醇，160℃反应1小时；e)叠氮化钠，氯化铵，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，100℃反应24小时。
a)2-氰基吡啶(1g,9.62mmol)溶于20mL无水甲醇中，然后向其缓慢加入甲醇钠溶液(0.42g,1.92mmol,25％-30％w/w甲醇)，室温搅拌1.5小时左右，在室温中依次加入氯化铵(0.77g,14.41mmol)，丙二酸二乙酯(7.32mL,47.80mmol)，甲醇钠(4.15g,76.89mmol)，回流8.5小时后再加入丙酸二乙酯(7.32mL,47.80mmol)，甲醇钠(4.15g,76.89mmol)，再回流16小时，冷却至室温蒸干溶剂，加入80mL乙醇打浆10分钟，过滤，用乙醇(40mL*3)洗涤，得到化合物B 1.73g，为浅黄色固体，收率为95％。MS(ESI):m/z 190.13[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,2H),8.75(d,J＝4.8Hz,1H),8.25(d,J＝7.9Hz,1H),8.07(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),5.40(s,1H).
b)向25mL圆底烧瓶中依次加入化合物B(1g,5.29mmol)，三氯氧磷(4.82mL,52.9mmol)和五氯化磷(1.10g,5.29mmol)，然后106℃回流过夜，蒸干溶剂，用饱和碳酸氢钠调pH到7～8，用乙酸乙酯(40mL*2)萃取，合并有机层，依次用水80mL、饱和食盐水80mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝8:1)洗脱，得到化合物C 0.96g，为白色固体，收率80％。MS(ESI):m/z 226.19[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(t,J＝10.7Hz,1H),7.71(t,J＝7.3Hz,1H),7.29(dd,J＝7.1,5.0Hz,1H),7.26(s,1H).
c)化合物C(0.83g,3.67mmol)溶于5mL二氧六环中，依次加入3-氨基丙腈(0.33mL,4.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,7.34mmol)，80℃反应4小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(40mL*2)萃取，合并有机层，依次用水80mL、饱和食盐水80mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝2:1)洗脱，得到化合物D0.29g，为白色固体，收率30％。MS(ESI):m/z 260.17[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86–8.74(m,1H),8.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.40(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),6.46(s,1H),5.91(s,1H),3.84(d,J＝6.2Hz,2H),2.80(t,J＝6.4Hz,2H).
d)化合物D(0.09g,0.35mmol)溶于2mL异丙醇中，依次加入2,3,4,5-四 氢-1H-苯并[D]氮杂卓(0.10g,0.69mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.69mmol)，微波160℃反应1小时，冷却至室温，加硅胶蒸干通过快速硅胶柱色谱纯化使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝15:1)洗脱，得到化合物E 0.10g，为白色固体，收率80％。MS(ESI):m/z 371.35[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝4.7Hz,1H),8.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.48–7.41(m,1H),7.19–7.15(m,2H),7.13–7.10(m,2H),5.79(s,1H),3.83(s,4H),3.60(d,J＝6.0Hz,2H),2.94(d,J＝8.3Hz,4H),2.83(t,J＝6.4Hz,2H).
e)化合物E(0.05g,0.13mmol)溶于2mL无水DMF中，依次加入氯化铵(0.03g,0.51mmol)和叠氮化钠(0.03g,0.51mmol)，110℃过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机层，依次用水40mL、饱和食盐水40mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝8:1)洗脱，得到化合物F 0.05g，为白色固体，收率80％。MS(ESI):m/z 414.24[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(d,J＝4.3Hz,1H),8.53(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(t,J＝7.1Hz,1H),7.72–7.64(m,1H),7.20–7.16(m,2H),7.15–7.10(m,2H),5.88(s,1H),4.03(s,4H),3.87(t,J＝6.6Hz,2H),3.11–3.05(m,4H),2.65(s,2H).
制备实施例：
实施例2
试剂与条件：a)碳酸二乙酯，氢化钠，室温1小时，90℃反应4小时；b)硫脲，碳酸钾，水，105℃反应4小时；c)2-氯乙酸，水，105℃回流过夜，浓盐酸，回流12小时；d)三氯氧磷，五氯化磷，106℃回流16小时；e)beta-丙氨酸乙酯盐酸盐，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，二氧六环，80℃反应4小时；f)2,3,4,5-四氢-1H-苯并[D]氮杂卓，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，异丙醇，160℃反应1小时；g)氢氧化锂，四氢呋喃(THF)，水，室温过夜。
a)氢化钠(0.46g,19.0mmol)在0℃条件下溶于碳酸二乙酯(19.0mL,157.6mmol)，向其中缓慢滴加2-乙酰基噻唑(1g,0.13mmol)，室温1小时，90℃反应4小时，冷却至室温，加入5mL醋酸，蒸干溶剂，用乙酸乙酯(40mL*2)萃取，合并有机层，依次用水80mL、饱和食盐水80mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝8:1)洗脱，得到化合物B 1.41g，为棕红色液体，收率90％。MS(ESI):m/z 199.97[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝2.9Hz,1H),7.71(d,J＝3.0Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),4.11(s,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
b)硫脲(0.44g,5.75mmol)在70℃溶于20mL水中，向其中加入化合物B(1.16g,5.82mmol)和碳酸钾(0.79g,5.71mmol)，105℃反应4小时，冷却至室温，过滤，用水(20mL*3)洗涤，固体干燥，得到化合物C 0.57g，为棕褐色固体，收率70％。MS(ESI):m/z 210.01[M+H]-；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),12.19(s,1H),8.12(s,2H),6.44(d,J＝1.8Hz,1H).
c)化合物C(0.5g,2.37mmol)溶于10mL水中，加入2-氯乙酸(0.45g,4.74mmol)，105℃回流过夜，然后加入浓盐酸2mL，回流12小时，冷却至室温，过滤，用水(10mL*3)洗涤，固体干燥，得到化合物D 0.28g，为浅黄色固体，收率60％。MS(ESI):m/z 194.06[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,2H),8.09(s,2H),6.13(d,J＝1.2Hz,1H).
d)向25mL圆底烧瓶中依次加入化合物D(0.2g,1.02mmol)，三氯氧磷(0.93mL,10.2mmol)和五氯化磷(0.21g,1.02mmol)，然后106℃回流过夜，蒸干溶剂，用饱和碳酸氢钠调pH到7～8，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机层，依次用水20mL、饱和食盐水20mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝8:1)洗脱，得到化合物E 0.21g，为白色固体，收率90％。MS(ESI):m/z 232.16[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(d,J＝3.0Hz,1H),7.67(t,J＝2.7Hz,1H).
e)化合物E(0.2g,0.86mmol)溶于2mL二氧六环中，依次加入beta-丙氨酸乙酯盐酸盐(0.26g,1.72mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.45mL,2.58mmol)，80℃反应4小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机层，依次用水20mL、饱和食盐水20mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝2:1)洗脱，得到化合物F 0.09g，为白色固体，收率32％。MS(ESI):m/z 313.05[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.52(d,J＝3.1Hz,1H),7.39(s,1H),5.79(s,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(d,J＝6.1Hz,2H),2.67(t,J＝5.9Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
f)化合物F(0.06g,0.20mmol)溶于2mL异丙醇中，依次加入2,3,4,5-四氢-1H-苯并[D]氮杂卓(0.06g,0.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.07mL,0.40mmol)，微波160℃反应1小时，冷却至室温，加硅胶蒸干通过快速硅胶柱色谱纯化使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝15:1)洗脱，得到化合物G 0.07g，为白色固体，收率80％。MS(ESI):m/z 424.29[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.43(d,J＝3.2Hz,1H),7.14(s,4H),6.88(s,1H),5.31(s,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.89(s,4H),3.76(q,J＝6.3Hz,2H),3.04–2.91(m,4H),2.70(t,J＝6.3Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
g)化合物G(0.05g,0.12mmol)溶于2mL四氢呋喃和0.5mL水中，加入氢氧化锂(0.03g,1.2mmol)，室温过夜，加入1N盐酸调pH到7～8，用乙酸乙酯 (10mL*2)萃取，合并有机层，依次用水20mL、饱和食盐水20mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝8:1)洗脱，得到化合物H 0.04g，为白色固体，收率90％。MS(ESI):m/z 396.28[M+H]+； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),7.98(d,J＝3.2Hz,1H),7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.19–7.13(m,2H),7.13–7.08(m,2H),6.81(s,1H),3.83(s,4H),3.51(dd,J＝12.9,6.8Hz,2H),2.93(s,4H),2.57(t,J＝7.0Hz,2H).
除了以下区别栏之外，按照与制备实施6类似的方法制备下列化合物：
制备实施例：
实施例23
试剂与条件：a)吡唑，四氢呋喃(THF)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，80℃反应4小时；b)beta-丙氨酸乙酯盐酸盐，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，二氧六环，80℃反应4小时；c)2,3,4,5-四氢-1H-苯并[D]氮杂卓，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，异丙醇，160℃反应1小时；d)氢氧化锂，四氢呋喃(THF)，水，室温过夜。
a)吡唑(1g,14.69mmol)溶于10mL四氢呋喃中，向其中加入2,4,6-三氯嘧啶(2.25g,12.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.26mL,24.48mmol)，80℃反应4小时，冷却至室温，蒸干溶剂，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机层，依次用水100mL、饱和食盐水100mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝15:1)洗脱，得到化合物B 1.63g，为白色固体，收率62％。MS(ESI):m/z 215.16[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55–8.49(m,1H),7.88(s,1H),7.82(d,J＝1.1Hz,1H),6.54(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H).
b)化合物B(1g,4.65mmol)溶于10mL二氧六环中，依次加入beta-丙氨酸乙酯盐酸盐(1.43g,9.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.43mL,13.95mmol)，80℃反应4小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机层，依次用水100mL、饱和食盐水100mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝2:1)洗脱，得到化合物C 0.45g，为白色固体，收率33％。MS(ESI):m/z 296.13[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),7.75(s,1H),7.21(s,1H),6.46(s,1H),5.79(s,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(q,J＝6.2Hz,2H),2.65(t,J＝6.1Hz,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
c)化合物C(0.40g,1.35mmol)溶于3mL异丙醇中，依次加入2,3,4,5-四氢-1H-苯并[D]氮杂卓(0.397g,2.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.47mL,2.7mmol)，微波160℃反应1小时，冷却至室温，加硅胶蒸干通过快速硅胶柱色谱纯化使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝15:1)洗脱，得到化合物D 0.46g，为白色固体，收率84％。MS(ESI):m/z 407.32[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.72(s,1H),7.13(s,4H),6.62(s,1H),6.41(d,J＝1.1Hz,1H),5.30(t,J＝6.1Hz,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.87(s,4H),3.75(q,J＝6.3Hz,2H),3.02–2.91(m,4H),2.68(t,J＝6.3Hz,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).
d)化合物D(0.3g,0.74mmol)溶于4mL四氢呋喃和1mL水中，加入氢氧化锂(0.178g,7.4mmol)，室温过夜，加入1N盐酸调pH到7～8，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机层，依次用水40mL、饱和食盐水40mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝8:1)洗脱，得到化合物E 0.252g，为白色固体，收率90％。MS(ESI):m/z 379.30[M+H]+； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.78(s,1H),7.19–7.14(m,2H),7.13–7.09(m,2H),6.83(s,1H),6.52(s,2H),3.80(s,4H),3.51(d,J＝6.1Hz,2H),2.92(s,4H),2.52(d,J＝6.9Hz,2H).
除了以下区别栏之外，按照与制备实施35类似的方法制备下列化合物：
制备实施例：
实施例33
试剂与条件：a)三氮唑，四氢呋喃(THF)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，0℃反应4小时；b)beta-丙氨酸乙酯盐酸盐，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，二氧六环，80℃反应4小时；c)2,3,4,5-四氢-1H-苯并[D]氮杂卓，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，异丙醇，160℃反应1小时；d)氢氧化锂，四氢呋喃(THF)，水，室温过夜
a)2(H)-1,2,3-三唑(1g,14.49mmol)溶于10mL四氢呋喃中，向其中加入2,4,6-三氯嘧啶(2.66g,14.49mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.26mL,7.245mmol)， 0℃反应4小时，冷却至室温，蒸干溶剂，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机层，依次用水100mL、饱和食盐水100mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝15:1)洗脱，得到化合物B1.31g，为白色固体，收率42％。MS(ESI):m/z 216.16[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.15(s,1H),7.87(s,1H).
b)化合物B(1g,4.63mmol)溶于10mL二氧六环中，依次加入beta-丙氨酸乙酯盐酸盐(1.42g,9.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.42mL,13.89mmol)，80℃反应4小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机层，依次用水100mL、饱和食盐水100mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝4:1)洗脱，得到化合物C 0.495g，为白色固体，收率36％。MS(ESI):m/z 297.04[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝29.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.41(s,1H),6.04(d,J＝53.1Hz,1H),4.15(d,J＝6.7Hz,2H),3.77(q,J＝6.2Hz,2H),2.65(t,J＝6.1Hz,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).
c)化合物C(0.40g,1.35mmol)溶于3mL异丙醇中，依次加入2,3,4,5-四氢-1H-苯并[D]氮杂卓(0.397g,2.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.47mL,2.7mmol)，微波160℃反应1小时，冷却至室温，加硅胶蒸干通过快速硅胶柱色谱纯化使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝15:1)洗脱，得到化合物D 0.47g，为白色固体，收率85％。MS(ESI):m/z 408.16[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.78(d,J＝1.1Hz,1H),7.15(s,4H),6.84(s,1H),5.35(t,J＝6.3Hz,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.89(s,4H),3.74(q,J＝6.3Hz,2H),3.04–2.95(m,4H),2.67(t,J＝6.2Hz,2H),1.27(s,3H).
d)化合物D(0.3g,0.74mmol)溶于4mL四氢呋喃和1mL水中，加入氢氧化锂(0.178g,7.4mmol)，室温过夜，加入1N盐酸调pH到7～8，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机层，依次用水40mL、饱和食盐水40mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝8:1)洗脱，得到化合物E 0.255g，为白色固体，收率91％。MS(ESI):m/z 380.13[M+H]+； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.64(d,J＝50.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.22–7.14(m,2H),7.14–7.10(m,2H),6.72(s,1H),3.84(s,4H),3.52(dd,J＝12.8,6.7Hz,2H),2.94(s,4H),2.55(t,J＝6.8Hz,2H)..
除了以下区别栏之外，按照与制备实施41类似的方法制备下列化合物：
制备实施例：
实施例40
试剂与条件：a)三氮唑，四氢呋喃(THF)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，0℃反应4小时；b)beta-丙氨酸乙酯盐酸盐，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，二 氧六环，80℃反应4小时；c)2,3,4,5-四氢-1H-苯并[D]氮杂卓，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，异丙醇，160℃反应1小时；d)氢氧化锂，四氢呋喃(THF)，水，室温过夜
a)2(H)-1,2,3-三唑(1g,14.49mmol)溶于10mL四氢呋喃中，向其中加入2,4,6-三氯嘧啶(2.66g,14.49mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.26mL,7.245mmol)，0℃反应4小时，冷却至室温，蒸干溶剂，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机层，依次用水100mL、饱和食盐水100mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝15:1)洗脱，得到化合物B1.31g，为白色固体，收率42％。MS(ESI):m/z 216.13[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝1.1Hz,1H),7.86(d,J＝1.1Hz,1H),7.46(s,1H).
b)化合物B(1g,4.63mmol)溶于10mL二氧六环中，依次加入beta-丙氨酸乙酯盐酸盐(1.42g,9.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.42mL,13.89mmol)，80℃反应4小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机层，依次用水100mL、饱和食盐水100mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝4:1)洗脱，得到化合物C 0.495g，为白色固体，收率36％。MS(ESI):m/z 297.06[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝1.1Hz,1H),7.79(d,J＝1.1Hz,1H),6.42(s,1H),6.12(s,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(d,J＝111.2Hz,2H),2.67(t,J＝6.0Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
c)化合物C(0.40g,1.35mmol)溶于3mL异丙醇中，依次加入2,3,4,5-四氢-1H-苯并[D]氮杂卓(0.397g,2.7mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.47mL,2.7mmol)，微波160℃反应1小时，冷却至室温，加硅胶蒸干通过快速硅胶柱色谱纯化使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝15:1)洗脱，得到化合物D 0.47g，为白色固体，收率85％。MS(ESI):m/z 408.11[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝1.1Hz,1H),7.77(d,J＝1.1Hz,1H),7.15(s,4H),5.48(s,1H),5.39(t,J＝5.9Hz,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.87(s,4H),3.68(dd,J＝12.2,6.1Hz,2H),3.07–2.93(m,4H),2.66(t,J＝6.3Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).
d)化合物D(0.3g,0.74mmol)溶于4mL四氢呋喃和1mL水中，加入氢氧化锂(0.178g,7.4mmol)，室温过夜，加入1N盐酸调pH到7～8，用乙酸乙酯 (20mL*2)萃取，合并有机层，依次用水40mL、饱和食盐水40mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝8:1)洗脱，得到化合物E 0.255g，为白色固体，收率91％。MS(ESI):m/z 380.07[M+H]+； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),7.88(s,1H),7.24(s,1H),7.14(d,J＝13.9Hz,4H),5.73(s,1H),3.80(s,4H),3.50(s,2H),2.94(s,4H),2.53(s,2H).
除了以下区别栏之外，按照与制备实施46类似的方法制备下列化合物：
制备实施例：
实施例45
试剂与条件：a)吲唑，四氢呋喃(THF)，碳酸铯，室温反应4小时；b)beta-丙氨酸乙酯盐酸盐，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，二氧六环，80℃反应4小时；c)2,3,4,5-四氢-1H-苯并[D]氮杂卓，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，异丙醇，160℃反应1小时；d)氢氧化锂，四氢呋喃(THF)，水，室温过夜。
a)吲唑(1g,8.46mmol)溶于10mL四氢呋喃中，向其中加入2,4,6-三氯嘧啶(1.55g,8.46mmol)和碳酸铯(2.76g,8.46mmol)，室温反应4小时，蒸干溶剂，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机层，依次用水100mL、饱和食盐水100mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝15:1)洗脱，得到化合物B 1.41g，为白色固体，收率63％。MS(ESI):m/z 265.21[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝8.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.84(s,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H).
b)化合物B(1g,3.77mmol)溶于10mL二氧六环中，依次加入beta-丙氨酸乙酯盐酸盐(1.16g,7.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.97mL,11.31mmol)，80℃反应4小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机层，依次用水100mL、饱和食盐水100mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝8:1)洗脱，得到化合物C 0.443g，为白色固体，收率34％。MS(ESI):m/z 346.17[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.40–7.28(m,2H),5.84(s,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,2H),2.74(s, 2H),1.29(d,J＝7.1Hz,3H).
c)化合物C(0.40g,1.16mmol)溶于5mL异丙醇中，依次加入2,3,4,5-四氢-1H-苯并[D]氮杂卓(0.341g,2.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.404mL,2.32mmol)，微波160℃反应1小时，冷却至室温，加硅胶蒸干通过快速硅胶柱色谱纯化使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝15:1)洗脱，得到化合物D 0.47g，为白色固体，收率89％。MS(ESI):m/z 457.36[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝8.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.14(s,4H),6.70(s,1H),5.35(t,J＝6.0Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.89(s,4H),3.84(dd,J＝12.2,6.0Hz,2H),3.05–2.94(m,4H),2.76(t,J＝6.2Hz,2H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).
d)化合物D(0.3g,0.74mmol)溶于4mL四氢呋喃和1mL水中，加入氢氧化锂(0.178g,7.4mmol)，室温过夜，加入1N盐酸调pH到7～8，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机层，依次用水40mL、饱和食盐水40mL萃取，无水硫酸钠干燥。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(V/V＝8:1)洗脱，得到化合物E 0.252g，为白色固体，收率90％。MS(ESI):m/z 429.35[M+H]+； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),8.95(s,1H),8.42(s,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),7.22–7.15(m,2H),7.15–7.09(m,2H),6.61(s,1H),3.83(s,4H),3.57(s,2H),2.96(s,4H),2.62(s,2H).
除了以下区别栏之外，按照与制备实施50类似的方法制备下列化合物：
药理试验实施例
一.组蛋白去甲基化酶体外测活方法
采用AlphaLISA方法即根据检测生物素化的组蛋白H3赖氨酸27位三甲基化去甲基化程度来判断组蛋白去甲基化酶JMJD3的活性，从而可以判断出抑制剂的抑制活性。AlphaLISA方法原理是将链霉亲和素Alpha供体有孔小珠和生物素化的组蛋白H3K27me3相连，当用680nM的激光照射供体有孔小珠时会释放出氧气，氧气会到达可结合到组蛋白H3K27me2的抗体上，此抗体与AlphaLISA受体有孔小珠相连，导致释放可被检测到的增加的化学发光的615nM信号。根据此信号强弱得到组蛋白H3K27me2的量从而得到抑制剂抑制活性。这里是抑制剂先与组蛋白去甲基化酶JMJD3孵化，然后加入组蛋白H3K27me3多肽底物和2-酮戊二酸、二价铁离子和抗坏血酸盐得到抑制率。
药理学数据：以下表1中公布了部分本发明化合物的药理学试验结果(N.D.代表未测试，Inh代表抑制率，单位为％)，测试中采用的对照为组蛋白去甲基化酶抑制剂GSK-J1。
表1 JMJD3活性抑制率测试结果
二.化合物对脂多糖(LPS)诱导的小鼠RAW264.7细胞模型的影响作用
在巨噬细胞中JMJD3通过依赖核因子KB(NF-KB)机制的促炎反应导致JMJD3快速表达增加且JMJD3被募集到多于70％的LPS诱导的基因的转录起始位点而直接参与转录反应。LPS诱导的基因的转录导致细胞因子包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)含量增加，通过检测化合物2、23、33、40相应的羧酸乙酯前药，即化合物2-r、23-r、33-r、40-r对LPS诱导的小鼠细胞中细胞因子含量的变化来判断化合物对JMJD3细胞抑制活性。化合物2-r、23-r、33-r、40-r结构式如下：
药理学数据见下表2-3：
表2巨噬细胞生存率实验
表3巨噬细胞中TNF-α的含量变化/TNF-α(pg/ml)
注：从表3的巨噬细胞中TNF-α的含量的抑制情况可以看出，化合物2-r，23-r，33-r和44-r在测试的浓度下与GSK-J4相比具有更好的抑制活性。
Claims (9)
1.一类具有结构通式(I)表示的化合物，其立体异构体、可药用盐、酯：
其中：
X为N，Y为C，
R3为下面的环系：
R1为
R2为5-6元芳香环或者杂芳香环，杂芳香环中包含一个或者多个N、O或者S且杂原子与嘧啶环相连，其中芳香环或者杂芳香环有一个或者多个取代基，取代基独立的选自卤素、羟基、C1-C3直链或支链烷基或C1-C3直链或支链烷氧基；
或者R2为NRaRb，其中Ra和Rb彼此相同或不同，并各自独立地选自：氢、4-7元脂肪环、C6芳香环稠合的4-7元脂肪环、C1-C5直链或支链烷基、C1-C3直链或支链烷氧基、5元杂芳香环连接的C1-C3烷基；
或者，NRaRb形成5-8元杂脂肪环、C6芳香环或5元杂芳香环稠合或偶联或桥连的5-8元杂脂肪环，其中杂脂肪环和杂芳香环中各自独立的包含一个或者多个杂原子，所述杂原子选自N、O或者S，上述杂脂肪环或芳香环或杂芳香环还可以有一个或者多个取代基，取代基独立选自：卤素、羟基、乙酰基、二甲氨基、C1-C3直链或支链烷基或C1-C3直链或支链烷氧基，
其中，所述酯为所述化合物的羧酸采用前药策略所制备的甲酯或乙酯。
2.根据权利要求1所述的具有结构通式(I)表示的化合物，其立体异构体、可药用盐、酯：
R3为下面的环系：
R1为
R2为
3.根据权利要求1所述的具有结构通式(I)表示的化合物，其立体异构体、可药用盐、酯，所述化合物选自：
4.如权利要求1-3中任一项所述的具有结构通式(I)表示的化合物，其立体异构体、可药用盐、酯，其特征在于：所述的可药用盐为所述化合物与无机酸或有机酸形成的其药学上可接受的盐，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，所述的有机酸选自抗坏血酸、烟酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、草酸、苹果酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
5.权利要求1-3中任一项所述的具有结构通式(I)表示的化合物的制备方法，可以通过下述反应路线之一进行制备：
反应路线二：
步骤a：化合物2A与碳酸二乙酯、氢化钠反应得到化合物2B；
步骤b：化合物2B与硫脲、碳酸钾反应得到化合物2C；
步骤c：化合物2C与2-氯乙酸、水、浓盐酸反应得到化合物2D；
步骤d：化合物2D与三氯氧磷，五氯化磷反应得到化合物2E；
步骤e：化合物2E与NH2CH2CH2R4通过亲核取代反应得到化合物2F；
步骤f：化合物2F与R2–H通过亲核取代反应得到化合物2G；
步骤g：化合物2G通过水解反应得到化合物2H，即分别得到化合物2-化合物22；
在步骤e中，化合物2E通过与NH2CH2CH2R4反应分别得到两种产物，即化合物2F和
可通过NOE来区分这两种产物；
或反应路线三：
步骤a：化合物3A与R3–H反应得到化合物3B；
步骤b：化合物3B与NH2CH2CH2R4通过亲核取代反应得到化合物3C；
步骤c：化合物3C与R2–H通过亲核取代反应得到化合物3D；
步骤d：化合物3D通过不同的反应得到化合物3E，即分别得到化合物23-化合物50；
其中，在步骤a中，当R3–H为三氮唑时，与2,4,6-三氯嘧啶反应得到两种产物，即
通过NOE来区分这两种产物；当R3–H为吲唑时，与2,4,6-三氯嘧啶反应也得到两种产物，即
通过NOE来区分这两种产物；
其中，R4为氰基、羧酸甲酯基或羧酸乙酯基，R1、R2和R3如权利要求1中定义。
6.权利要求1-3中任一项所述的通式(I)表示的化合物、其立体异构体、其可药用盐、酯中的一种或多种在制备组蛋白去甲基化酶的选择性抑制剂中的用途。
7.权利要求1-3中任一项所述的通式(I)表示的化合物、其立体异构体、其可药用盐、酯中的一种或多种在制备治疗由组蛋白去甲基化酶JMJD3介导的相关疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，所述由组蛋白去甲基化酶JMJD3介导的相关疾病包括肺癌、肝癌、初级霍奇金淋巴瘤、血液学恶性肿瘤、炎症以及自身免疫疾病。
9.一种药物组合物，其包括治疗有效量权利要求1-3中任一项所述的通式(I)表示的化合物、其立体异构体、其可药用盐、酯中的一种或多种，以及至少一种赋形剂、稀释剂或载剂。
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