KR20210034632A - 추가로 치환된 트리아졸로 퀴녹살린 유도체 - Google Patents

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KR20210034632A
KR20210034632A KR1020217004902A KR20217004902A KR20210034632A KR 20210034632 A KR20210034632 A KR 20210034632A KR 1020217004902 A KR1020217004902 A KR 1020217004902A KR 20217004902 A KR20217004902 A KR 20217004902A KR 20210034632 A KR20210034632 A KR 20210034632A
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플로리안 야콥
조 앨런
사이먼 루카스
토비어스 크랜
인고 코네츠키
아킴 클레스
스테판 슝크
폴 랫클리프
세바스티안 바흐텐
사이먼 크루위스
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그뤼넨탈 게엠베하
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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Abstract

본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제로서 작용하고 글루코코르티코이드 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.

Description

추가로 치환된 트리아졸로 퀴녹살린 유도체
본 발명은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제로서 작용하고 글루코코르티코이드 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00001
글루코코르티코이드(GC)는 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 의해 매개되는 강력한 항염증, 면역억제 및 질환 개선 치료 효과를 발휘한다. 이들은 수십 년 동안 염증 및 면역 질환을 치료하는 데 널리 사용되었으며 여전히 이러한 병태에서 가장 효과적인 치료를 나타낸다. 그러나 염증성 질환의 만성 GC 치료는 GC 관련 부작용으로 인해 방해를 받는다. 이러한 원치 않는 부작용으로는 인슐린 저항성, 당뇨병, 고혈압, 녹내장, 우울증, 골다공증, 부신 억제 및 근육 소모가 있으며 골다공증과 당뇨병이 의사의 관점에서 가장 심각한 부작용이다(Hapgood JP. 등, Pharmacol Ther. 2016 Sep; 165:93-113; Buttgereit F. 등, Clin Exp Rheumatol. 2015 Jul-Aug;33(4 Suppl 92):S29-33; Hartmann K. 등, Physiol Rev. 2016 Apr;96(2):409-47).
경구 글루코코르티코이드의 한 가지 예는 여러 염증성 장애의 치료를 위해 자주 처방되는 프레드니손(prednisone)이다(De Bosscher K 등, Trends Pharmacol Sci. 2016 Jan;37(1):4-16; Buttgereit F. 등,　JAMA . 2016;315(22):2442-2458). GC는 부신 억제를 유발하기 때문에, 질환의 모든 징후가 사라졌을 때 약물을 갑자기 중단하면 프레드니솔론 금단 증상이 심해질 수 있다. 따라서 생리학적 용량으로의 점진적인 GC 감소는 흔히 재발 및 기타 금단 증상의 위험을 줄이기 위한 치료 프로토콜의 일부이다(Liu D. 등, Allergy Asthma Clin Immunol. 2013 Aug 15;9(1):30). 따라서 부작용이 적은 새롭고 강력한 항염증제에 대한 의학적 요구가 높다.
최근 연구는 염증 억제 경로는 활성화하지만 GC 관련 부작용을 유발하는 경로를 표적으로 삼는 것을 피하는 부분적 작용제 또는 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조절제의 개발에 초점을 맞추고 있다. 이러한 효과의 대부분은 전이활성화(transactivation) 및 전이억제(transrepression)라는 상이한 GR 의존성 게놈 메커니즘에 의해 매개되는 것으로 입증되었다. GC의 항염증 작용은 주로 염증 유전자의 전이억제에 기인하는 반면 특정 부작용은 주로 여러 유전자의 전이활성화를 통해 매개된다. 리간드의 특성에 따라 GR은 전이활성화보다 전이억제를 선호하는 특정 형태로 선택적으로 조절되어 치료 효과를 향상시킬 수 있다(De Bosscher K 등, Trends Pharmacol Sci. 2016 Jan;37(1):4-16). 이러한 해리 리간드의 개념은 약 20년 전에 이미 정의되었으며 몇 가지 화합물이 확인되어 전임상 및 임상 테스트로 평가되었지만 아직 임상용으로 승인된 것은 없다.
글루코코르티코이드 수용체의 조절제로서 활성인 화합물은 또한 WO 2009/035067 및 WO 2017/034006에 공지되어 있다.
본 발명의 목적은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제이고 바람직하게는 선행 기술의 화합물에 비해 이점이 있는 신규 화합물을 제공하는 것이었다. 상기 신규 화합물은 특히 글루코코르티코이드 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기에 적합할 것이다.
이 목적은 특허 청구범위의 청구대상에 의해 달성되었다.
놀랍게도 본 발명에 따른 화합물이 글루코코르티코이드 수용체의 매우 강력한 조절제라는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 유리 화합물 형태의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기에서,
R1은 H; C1-10-알킬; C3-10-사이클로알킬; 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬; 아릴; 또는 5 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고;
여기서 C3-10-사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 C1-6-알킬렌을 통해 가교될 수 있고;
R2는 H; F; Cl; Br; I; CN; C1-10-알킬; C3-10-사이클로알킬; O-C1-10-알킬; N(H)(C1-10-알킬), N(C1-10-알킬)2; C(O)-C1-10-알킬; C(O)-O-C1-10-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-10-알킬); C(O)-N(C1-10-알킬)2; O-C3-10-사이클로알킬; N(H)(C3-10-사이클로알킬), N(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬); C(O)-C3-10-사이클로알킬; C(O)-O-C3-10-사이클로알킬; C(O)-N(H)(C3-10-사이클로알킬) 또는 C(O)-N(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬)을 나타내고;
여기서 C3-10-사이클로알킬은 선택적으로 C1-6-알킬렌을 통해 가교될 수 있고;
R3은 H; F; Cl; Br; I; CN; C1-10-알킬; C3-10-사이클로알킬; O-C1-10-알킬; N(H)(C1-10-알킬); N(C1-10-알킬)2; C(O)-C1-10-알킬; C(O)-O-C1-10-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-10-알킬); C(O)-N(C1-10-알킬)2; O-C3-10-사이클로알킬; N(H)(C3-10-사이클로알킬), N(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬); C(O)-C3-10-사이클로알킬; C(O)-O-C3-10-사이클로알킬; C(O)-N(H)(C3-10-사이클로알킬) 또는 C(O)-N(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬)을 나타내고;
여기서 C3-10-사이클로알킬은 선택적으로 C1-6-알킬렌을 통해 가교될 수 있고;
R4는 F 또는 Cl을 나타내고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-4-알킬을 나타내고;
X는 N 또는 NR7을 나타내고;
Z는 N, NR7 또는 CR9를 나타내고;
단,
X가 NR7을 나타내면, Z는 N 또는 CR9를 나타내고;
X가 N을 나타내면, Z는 NR7을 나타내고;
R7은 H 또는 L-R8을 나타내고; 여기서
L은 결합; S(O); S(O)2; C1-6-알킬렌; C(O); C1-6-알킬렌-C(O); C(O)-O; C1-6-알킬렌-C(O)-O; C1-6-알킬렌-N(H)-C(O); C1-6-알킬렌-N(C1-10-알킬)-C(O); C1-6-알킬렌-N(H)-C(O)-O; C1-6-알킬렌-N(C1-10-알킬)-C(O)-O; O; NH 또는 N(C1-10-알킬)을 나타내고;
R8은 C1-10-알킬; C3-10-사이클로알킬 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
여기서 C3-10-사이클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-6-알킬렌을 통해 가교될 수 있고;
R9 및 R10은 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; CN; C1-10-알킬; C3-10-사이클로알킬; 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬; S(O)-(C1-10-알킬); S(O)-(C3-10-사이클로알킬); S(O)-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); S(O)2-(C1-10-알킬); S(O)2-(C3-10-사이클로알킬); S(O)2-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); P(O)-(C1-10-알킬)2; P(O)(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬); P(O)(C1-10-알킬)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); P(O)-(O-C1-10-알킬)2; P(O)(O-C1-10-알킬)(O-C3-10-사이클로알킬); P(O)(O-C1-10-알킬)(O-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬)); O-C1-10-알킬; S-C1-10-알킬; N(H)(C1-10-알킬), N(C1-10-알킬)2; C(O)-C1-10-알킬; C(O)-O-C1-10-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-10-알킬); C(O)-N(C1-10-알킬)2; O-C3-10-사이클로알킬; N(H)(C3-10-사이클로알킬), N(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬); C(O)-C3-10-사이클로알킬; C(O)-O-C3-10-사이클로알킬; C(O)-N(H)(C3-10-사이클로알킬); C(O)-N(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬); O-3 내지 7원 헤테로사이클로알킬; N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬), N(C1-10-알킬)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); C(O)-3 내지 7원 헤테로사이클로알킬; C(O)-O-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); C(O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬) 또는 C(O)-N(C1-10-알킬)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬)을 나타내고;
여기서 C3-10-사이클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-6-알킬렌을 통해 가교될 수 있고;
R11은 F; Cl; Br; I; CN; C1-10-알킬; O-C1-10-알킬; NO2; OH, NH2; C3-10-사이클로알킬; 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬; S(O)-(C1-10-알킬); S(O)-(C3-10-사이클로알킬); S(O)-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); S(O)2-(C1-10-알킬); S(O)2-(C3-10-사이클로알킬); S(O)2-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); P(O)-(C1-10-알킬)2; P(O)(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬); P(O)(C1-10-알킬)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); P(O)-(O-C1-10-알킬)2; P(O)(O-C1-10-알킬)(O-C3-10-사이클로알킬); P(O)(O-C1-10-알킬)(O-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬)); O-C1-10-알킬; N(H)(C1-10-알킬), N(C1-10-알킬)2; C(O)-C1-10-알킬; C(O)-O-C1-10-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-10-알킬); C(O)-N(C1-10-알킬)2; O-C3-10-사이클로알킬; N(H)(C3-10-사이클로알킬), N(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬); C(O)-C3-10-사이클로알킬; C(O)-O-C3-10-사이클로알킬; C(O)-N(H)(C3-10-사이클로알킬); C(O)-N(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬); O-3 내지 7원 헤테로사이클로알킬; N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬), N(C1-10-알킬)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); C(O)-3 내지 7원 헤테로사이클로알킬; C(O)-O-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); C(O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬) 또는 C(O)-N(C1-10-알킬)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬)을 나타내고;
여기서 C3-10-사이클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-6-알킬렌을 통해 가교될 수 있고;
n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
여기서 C1-10-알킬, C1-4-알킬 및 C1-6-알킬렌은 각 경우에 서로 독립적으로 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 것이고;
여기서 C1-10-알킬, C1-4-알킬, C1-6-알킬렌, C3-10-사이클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나 F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C(O)-C1-6-알킬; C(O)-OH; C(O)-OC1-6-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; OH; =O; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C1-6-알킬; O-C(O)-C1-6-알킬; O-C(O)-O-C1-6-알킬; O-(CO)-N(H)(C1-6-알킬); O-C(O)-N(C1-6-알킬)2; O-S(O)2-NH2; O-S(O)2-N(H)(C1-6-알킬); O-S(O)2-N(C1-6-알킬)2; NH2; N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)2; N(H)-C(O)-C1-6-알킬; N(H)-C(O)-O-C1-6-알킬; N(H)-C(O)-NH2; N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-알킬); N(H)-C(O)-N(C1-6-알킬)2; N(C1-6-알킬)-C(O)-C1-6-알킬; N(C1-6-알킬)-C(O)-O-C1-6-알킬; N(C1-6-알킬)-C(O)-NH2; N(C1-6-알킬)-C(O)-N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)-C(O)-N(C1-6-알킬)2; N(H)-S(O)2OH; N(H)-S(O)2-C1-6-알킬; N(H)-S(O)2-O-C1-6-알킬; N(H)-S(O)2-NH2; N(H)-S(O)2-N(H)(C1-6-알킬); N(H)-S(O)2N(C1-6-알킬)2; N(C1-6-알킬)-S(O)2-OH; N(C1-6-알킬)-S(O)2-C1-6-알킬; N(C1-6-알킬)-S(O)2-O-C1-6-알킬; N(C1-6-알킬)-S(O)2-NH2; N(C1-6-알킬)-S(O)2-N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)-S(O)2-N(C1-6-알킬)2; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-알킬; S(O)-C1-6-알킬; S(O)2-C1-6-알킬; S(O)2-OH; S(O)2-O-C1-6-알킬; S(O)2-NH2; S(O)2-N(H)(C1-6-알킬); S(O)2-N(C1-6-알킬)2; C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 페닐; 5 또는 6원 헤테로아릴; O-C3-6-사이클로알킬; O-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); O-페닐; O-(5 또는 6원 헤테로아릴); C(O)-C3-6-사이클로알킬; C(O)-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); C(O)-페닐; C(O)-(5 또는 6원 헤테로아릴); S(O)2-(C3-6-사이클로알킬); S(O)2-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); S(O)2-페닐 또는 S(O)2-(5 또는 6원 헤테로아릴)에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환 또는 다치환되고;
여기서 아릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나 F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C1-4-알킬렌-CF3; C1-4-알킬렌-CF2H; C1-4-알킬렌-CFH2; C(O)-C1-6-알킬; C(O)-OH; C(O)-OC1-6-알킬; C(O)-N(H)(OH); C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C1-6-알킬; O-C3-6-사이클로알킬; O-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); NH2; N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)2; N(H)-C(O)-C1-6-알킬; N(C1-6-알킬)-C(O)-C1-6-알킬; N(H)-C(O)-NH2; N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-알킬); N(H)-C(O)-N(C1-6-알킬)2; N(C1-6-알킬)-C(O)-N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)-C(O)-N(C1-6-알킬)2; N(H)-S(O)2-C1-6-알킬; SCF3; S-C1-6-알킬; S(O)-C1-6-알킬; S(O)2-C1-6-알킬; S(O)2-NH2; S(O)2-N(H)(C1-6-알킬); S(O)2-N(C1-6-알킬)2; C3-6-사이클로알킬; C1-4-알킬렌-C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; C1-4-알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); 페닐, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환 또는 다치환된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 유리 화합물의 형태로 존재한다. 명세서의 목적 상, "유리 화합물"은 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물이 염 형태로 존재하지 않음을 의미한다. 화학 물질이 유리 화합물 또는 염으로 존재하는지를 결정하는 방법은 14N 또는 15N 고체 상태 NMR, x-선 회절, x-선 분말 회절, IR, 라만(Raman), XPS와 같이 숙련가에게 알려져 있다. 용액에서 기록된 1H-NMR은 또한 양성자의 존재를 고려하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 생리학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재한다. 본 명세서의 목적상, 용어 "생리학적으로 허용가능한 염"은 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물과 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 수득된 염을 지칭한다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 용매화물, 공결정 및 다형체를 포함한 임의의 가능한 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서의 목적 상, 용어 "용매화물"은 바람직하게는 (i) 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염과 (ii) 하나 이상의 용매의 별개의 분자 등가물의 부가물을 지칭한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 임의의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 동위원소 이성질체를 포함하며, 여기서 상기 화합물의 적어도 하나의 원자는 자연적으로 우세하게 발생하는 동위원소와 상이한 각 원자의 동위원소뿐만 아니라 이러한 화합물의 동위원소 이성질체의 임의의 혼합물로 대체된다. 바람직한 동위원소는 2H(중수소), 3H(삼중수소), 13C 및 14C이다. 본 발명의 화합물의 동위원소 이성질체는 일반적으로 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 용어 "C1-10-알킬", "C1-8-알킬", "C1-6-알킬" 및 "C1-4-알킬"은 바람직하게는 비환식 포화 또는 불포화 지방족(즉 비방향족) 탄화수소 잔기를 의미하며, 이는 선형(즉 비분지형) 또는 분지형일 수 있고, 비치환되거나 일치환 또는 다치환(예를 들어, 이치환 또는 삼치환)될 수 있으며, 각각 1 내지 10개(즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개), 1 내지 8개(즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개), 1 내지 6개(즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개) 및 1 내지 4개(즉 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자를 함유한다. 바람직한 실시양태에서, C1-10-알킬, C1-8-알킬, C1-6-알킬 및 C1-4-알킬은 포화된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, C1-10-알킬, C1-8-알킬, C1-6-알킬 및 C1-4-알킬은 포화되지 않는다. 이 실시양태에 따르면, C1-10-알킬, C1-8-알킬, C1-6-알킬 및 C1-4-알킬은 적어도 하나의 C-C 이중결합(C=C 결합) 또는 적어도 하나의 C-C 삼중결합(C≡C 결합)을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, C1-10-알킬, C1-8-알킬, C1-6-알킬 및 C1-4-알킬은 (i) 포화되거나 (ii) 포화되지 않으며, 여기서 C1-10-알킬, C1-8-알킬, C1-6-알킬 및 C1-4-알킬은 적어도 하나, 바람직하게는 하나의 C-C 삼중결합(C≡C 결합)을 포함한다. 바람직한 C1-10-알킬 그룹은 메틸, 에틸, 에테닐(비닐), n-프로필, 2-프로필, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-부틸, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 3-메틸부트-1-이닐, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 4-메틸펜트-2-일, 2-메틸펜트-2-일, 3,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부트-2-일, 3-메틸펜틸, 3-메틸펜트-2-일 및 3-메틸펜트-3-일에서 선택되고; 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-부틸, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1- 펜티닐, 2-펜티닐, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 3-메틸부트-1-이닐, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실에서 선택된다. 바람직한 C1-8-알킬 그룹은 메틸, 에틸, 에테닐(비닐), n-프로필, 2-프로필, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-부틸, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 3-메틸부트-1-이닐, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 4-메틸펜트-2-일, 2-메틸펜트-2-일, 3,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부트-2-일, 3-메틸펜틸, 3-메틸펜트-2-일 및 3-메틸펜트-3-일에서 선택되고; 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-부틸, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 3-메틸부트-1-이닐, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸에서 선택된다. 바람직한 C1-6-알킬 그룹은 메틸, 에틸, 에테닐(비닐), n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 4-메틸펜트-2-일, 2-메틸펜트-2-일, 3,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부트-2-일, 3-메틸펜틸, 3-메틸펜트-2-일 및 3-메틸펜트-3-일에서 선택되고; 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-부틸, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 3-메틸부트-1-이닐, 2,2-디메틸프로필, n-헥실에서 선택된다. 특히 바람직한 C1-6-알킬 그룹은 C1-4-알킬 그룹에서 선택된다. 바람직한 C1-4-알킬 그룹은 메틸, 에틸, 에테닐(비닐), n-프로필, 2-프로필, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-부틸, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 3-메틸부트-1-이닐에서 선택된다.
추가로 본 발명에 따르면, 용어 "C1-6-알킬렌"; "C1-4-알킬렌" 및 "C1-2-알킬렌"은 선형 또는 분지형, 바람직하게는 선형, 바람직하게는 포화 지방족 잔기에 관한 것으로, 바람직하게는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2- 또는 -C(CH3)2-), 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-), 펜틸렌(-CH2CH2CH2CH2CH2-) 및 헥실렌(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)으로 이루어진 군에서 선택되고; 더욱 바람직하게는 메틸렌(-CH2-) 및 에틸렌(-CH2CH2-)으로 이루어진 군에서 선택되며, 가장 바람직하게는 메틸렌(-CH2-)이다. 바람직하게는, C1-6-알킬렌은 C1-4-알킬렌, 더욱 바람직하게는 C1-2-알킬렌에서 선택된다.
또 추가로 본 발명에 따르면, 용어 "C3-10-사이클로알킬" 및 "C3-6-사이클로알킬"은 바람직하게는 각각 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자 및 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 환식 지방족 탄화수소를 의미하고, 여기서 상기 탄화수소는 각 경우 포화 또는 불포화(그러나 방향족은 아님), 비치환되거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 바람직하게는, C3-10-사이클로알킬 및 C3-6-사이클로알킬은 포화된다. 상기 C3-10-사이클로알킬 및 C3-6-사이클로알킬은 이 사이클로알킬 그룹의 임의의 원하는 가능한 고리 구성원을 통해 각각의 상위 일반 구조(superordinate general structure)에 결합될 수 있다. 상기 C3-10-사이클로알킬 및 C3-6-사이클로알킬 그룹은 또한 추가로 포화, (부분) 불포화, (헤테로)사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템, 즉 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기와 축합될 수 있으며, 이는 각 경우에 비치환되거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 또한, C3-10-사이클로알킬 및 C3-6-사이클로알킬은, 예를 들어, 아다만틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸 또는 바이사이클로[2.2.2] 옥틸의 경우와 같이 단일 또는 다중 가교될 수 있다. 그러나 바람직하게는 C3-10-사이클로알킬 및 C3-6-사이클로알킬은 추가 고리 시스템과 축합되지도 가교되지도 않는다. 더욱 바람직하게는, C3-10-사이클로알킬 및 C3-6-사이클로알킬은 추가 고리 시스템과 축합되지도 가교되지도 않고 포화된다. 바람직한 C3-10-사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 아다만틀리, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 바이사이클로[2.2.1]헵틸 및 바이사이클로[2.2.2]옥틸로 이루어진 군에서 선택된다. 특히 바람직한 C3-10-사이클로알킬 그룹은 C3-6-사이클로알킬 그룹에서 선택된다. 바람직한 C3-6-사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특히 바람직한 C3-6-사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 군에서 선택되고, 가장 바람직하게는 사이클로프로필이다.
본 발명에 따르면, 용어 "3 내지 7원 헤테로사이클로알킬" 및 "3 내지 6원 헤테로사이클로알킬"은 바람직하게는 각각 3 내지 7개, 즉 3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 구성원 및 3 내지 6개, 즉 3, 4, 5 또는 6개의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클로 지방족 포화 또는 불포화(그러나 방향족은 아님) 잔기를 의미하고, 여기서 각 경우 적어도 하나, 적절하다면 또한 2개 또는 3개의 탄소 원자는 각각 O, S, S(=O), S(=O)2, N, NH 및 N(C1-4-알킬), 예를 들어, N(CH3)로 구성된 군에서 서로 독립적으로 선택된 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹으로 대체되고, 여기서 상기 고리의 탄소 원자는 비치환되거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 바람직하게는 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 포화된다. 상기 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 그룹은 또한 추가 포화 또는(부분) 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템과 축합될 수 있다. 그러나 더욱 바람직하게는, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 추가 고리 시스템과 축합되지 않는다. 더욱 더 바람직하게는, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 추가 고리 시스템과 축합되지 않고 포화된다. 상기 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 및 상기 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 그룹은 달리 나타내지 않으면 헤테로사이클로 지방족 잔기의 임의의 원하는 가능한 고리 구성원을 통해 상위 일반 구조에 결합될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 탄소 원자를 통해 상위 일반 구조에 결합된다.
바람직한 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹은 아제파닐, 디옥세파닐, 옥사제파닐, 디아제파닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 테트라하이드로푸라닐, 모폴리닐, 피롤리디닐, 4-메틸피페라지닐, 모폴리노닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 디티올라닐, 디하이드로피롤릴, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디하이드로피리 디닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이속사졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라닐; 테트라하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로인돌리닐, 디하이드로이소인돌릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 테트라하이드로인돌리닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특히 바람직한 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹은 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 그룹에서 선택된다. 바람직한 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 그룹은 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모폴리닐, 모폴리닐, 피롤리디닐, 4-메틸피페라지닐, 모폴리노닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 디티올라닐, 디하이드로피롤릴, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이속사졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피롤릴, 디하이드로인돌리닐, 디하이드로이소인돌릴 및 테트라하이드로인돌리닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특히 바람직한 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬 그룹은 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 옥시라닐 및 테트라하이드로푸라닐로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 따르면, 용어 "아릴"은 바람직하게는 6 내지 14개, 즉 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 구성원, 바람직하게는 6 내지 10개, 즉 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 구성원을 갖는, 페닐 및 나프틸 포함하는 방향족 탄화수소를 의미한다. 각각의 아릴 잔기는 비치환되거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 상기 아릴은 이 아릴 잔기의 임의의 원하는 가능한 고리 구성원을 통해 상위 일반 구조에 결합될 수 있다. 상기 아릴 잔기는 또한 추가 포화 또는 (부분) 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템과 축합될 수 있으며, 이는 비치환되거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 아릴은 추가 고리 시스템과 축합된다. 축합된 아릴 잔기의 예는 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-오닐, 1H-벤조[d]이미다졸릴, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 이소크로만, 1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 벤조디옥솔라닐 및 벤조디옥사닐이다. 바람직하게는, 아릴은 페닐, 1H-벤조[d]이미다졸릴, 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-오닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 테트라하이드로나프탈레닐, 이소크로만, 1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 플루오레닐 및 안트라세닐로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 각각은 각각 비치환되거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 아릴은 어떠한 추가 고리 시스템과도 축합되지 않는다. 특히 바람직한 아릴은 비치환되거나 일치환 또는 다치환된 페닐이다.
본 발명에 따르면, 용어 "5 내지 6원 헤테로아릴"은 바람직하게는 적어도 하나, 적절하다면 또한 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 환식 방향족 잔기를 의미하며, 여기서 상기 헤테로원자는 각각 그룹 S, N 및 O에서 서로 독립적으로 선택되고 상기 헤테로아릴 잔기는 달리 나타내지 않으면 비치환되거나 일 치환 또는 다치환될 수 있다. 상기 헤테로아릴에 대한 치환의 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 상기 헤테로아릴의 임의의 원하는 가능한 위치에 있을 수 있다. 상위 일반 구조에 대한 결합은 달리 나타내지 않으면 상기 헤테로아릴 잔기의 임의의 원하는 가능한 고리 구성원을 통해 수행될 수 있다. 바람직하게는, 5 내지 6원 헤테로아릴은 이 헤테로사이클의 탄소 원자를 통해 상위 일반 구조에 결합된다. 상기 헤테로아릴은 또한 14개 이하의 고리 구성원을 갖는 이환 또는 다환 시스템의 일부일 수 있으며, 여기서 상기 고리 시스템은 추가 포화 또는 (부분) 불포화 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템으로 형성될 수 있으며, 이는 달리 나타내지 않으면 비치환되거나 일치환 또는 다치환될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 5 내지 6원 헤테로아릴은 이환 또는 디환 시스템, 바람직하게는 이환 시스템의 일부이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 5 내지 6원 헤테로아릴은 이환 또는 디환 시스템의 일부가 아니다. 바람직하게는, 상기 5 내지 6원 헤테로아릴은 피리딜(즉 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐(티오페닐), 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸릴, 2,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 퓨리닐, 페나지닐, 테트라졸릴 및 트리아지닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특히 바람직한 5 내지 6원 헤테로아릴은 피리딜(즉 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜)로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 화합물은 치환기에 의해, 예를 들어, R1, R2 및 R3(1세대 치환기)에 의해 정의되며 이는 이의 일부 자체가 선택적으로 치환될 수 있다(2세대 치환기). 그 정의에 따라, 상기 치환기의 이러한 치환기는 그 일부가 선택적으로 재치환될 수 있다(3세대 치환기). 예를 들어, R1 = C1-10-알킬(1세대 치환기)이면, 상기 C1-10-알킬은 그 일부가, 예를 들어, N(H)(C1-6-알킬)(2세대 치환기)로 치환될 수 있다. 이것은 작용기 R1 =(C1-10-알킬-NH-C1-6-알킬)을 생성한다. 이어서 상기 NH-C1-6-알킬은 그 일부가, 예를 들어, Cl(3세대 치환기)로 재치환될 수 있다. 전반적으로, 이것은 작용기 R1 = C1-10-알킬-NH-C1-6-알킬을 생성하며, 여기서 NH-C1-6-알킬의 C1-6-알킬이 Cl로 치환된다. 그러나 바람직한 실시양태에서, 상기 3세대 치환기는 재치환되지 않을 수 있는데, 즉 4세대 치환기가 없다. 더욱 바람직하게는, 상기 2세대 치환기는 재치환되지 않을 수 있는데, 즉 3세대 치환기가 없다.
잔기가 분자 내에서 여러 번 발생하면, 이 잔기는 다양한 치환기에 대해 각각 다른 의미가 있을 수 있다: 예를 들어, R2와 R3 둘 다 C1-6-알킬을 나타내면 C1-6-알킬은, 예를 들어, R2에 대해서는 에틸을 나타내고 R3에 대해서는 메틸을 나타낼 수 있다.
용어 "C1-10-알킬", "C1-6-알킬", "C1-4-알킬", "C3-10-사이클로알킬", "C3-6-사이클로알킬", "3 내지 7원 헤테로사이클로알킬", "3 내지 6원 헤테로사이클로알킬", "C1-6-알킬렌", "C1-4-알킬렌" 및 "C1-2-알킬렌"과 관련하여, 용어 "치환된"은 본 발명의 의미에서, 상응하는 잔기 또는 그룹과 관련하여, 각각 서로 독립적으로 하나 이상의 수소 원자의 하나 이상의 치환기에 의한 단일 치환(단치환) 또는 다중 치환(다치환), 예를 들어, 이치환 또는 삼치환을 지칭하고; 더욱 바람직하게는 단치환 또는 이치환을 지칭한다. 다중 치환의 경우, 즉 이치환 또는 삼치환된 잔기와 같은 다치환된 잔기의 경우, 이들 잔기는 상이하거나 동일한 원자상에서 다치환될 수 있는데, 예를 들어, CF3, CH2CF3의 경우와 같이 동일한 탄소 원자상에서 삼치환되거나, 1,1-디플루오로사이클로헥실의 경우와 같이 이치환되거나, CH(OH)-CH=CH-CHCl2 또는 1-클로로-3-플루오로사이클로헥실의 경우와 같이 다양한 지점에서 다치환된다. 다중 치환은 동일하거나 상이한 치환기를 사용하여 수행될 수 있다.
용어 "아릴", "페닐", "헤테로아릴" 및 "5 내지 6원 헤테로아릴"과 관련하여, 용어 "치환된"은 본 발명의 의미에서 각각 서로 독립적으로 하나 이상의 수소 원자의 하나 이상의 치환기에 의한 단일 치환(단치환) 또는 다중 치환(다치환), 예를 들어, 이치환 또는 삼치환을 지칭한다. 다중 치환은 동일하거나 상이한 치환기를 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따르면, 바람직하게는 C1-10-알킬, C1-6-알킬, C1-4-알킬, C3-10-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬렌, C1-4-알킬렌 및 C1-2-알킬렌은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나 F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C(O)-C1-6-알킬; C(O)-OH; C(O)-OC1-6-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; OH; =O; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C1-6-알킬; O-C(O)-C1-6-알킬; O-C(O)-O-C1-6-알킬; O-(CO)-N(H)(C1-6-알킬); O-C(O)-N(C1-6-알킬)2; O-S(O)2-NH2; O-S(O)2-N(H)(C1-6-알킬); O-S(O)2-N(C1-6-알킬)2; NH2; N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)2; N(H)-C(O)-C1-6-알킬; N(H)-C(O)-O-C1-6-알킬; N(H)-C(O)-NH2; N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-알킬); N(H)-C(O)-N(C1-6-알킬)2; N(C1-6-알킬)-C(O)-C1-6-알킬; N(C1-6-알킬)-C(O)-O-C1-6-알킬; N(C1-6-알킬)-C(O)-NH2; N(C1-6-알킬)-C(O)-N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)-C(O)-N(C1-6-알킬)2; N(H)-S(O)2OH; N(H)-S(O)2-C1-6-알킬; N(H)-S(O)2-O-C1-6-알킬; N(H)-S(O)2-NH2; N(H)-S(O)2-N(H)(C1-6-알킬); N(H)-S(O)2N(C1-6-알킬)2; N(C1-6-알킬)-S(O)2-OH; N(C1-6-알킬)-S(O)2-C1-6-알킬; N(C1-6-알킬)-S(O)2-O-C1-6-알킬; N(C1-6-알킬)-S(O)2-NH2; N(C1-6-알킬)-S(O)2-N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)-S(O)2-N(C1-6-알킬)2; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-알킬; S(O)-C1-6-알킬; S(O)2-C1-6-알킬; S(O)2-OH; S(O)2-O-C1-6-알킬; S(O)2-NH2; S(O)2-N(H)(C1-6-알킬); S(O)2-N(C1-6-알킬)2; C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 페닐; 5 또는 6원 헤테로아릴; O-C3-6-사이클로알킬; O-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); O-페닐; O-(5 또는 6원 헤테로아릴); C(O)-C3-6-사이클로알킬; C(O)-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); C(O)-페닐; C(O)-(5 또는 6원 헤테로아릴); S(O)2-(C3-6-사이클로알킬); S(O)2-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); S(O)2-페닐 및 S(O)2-(5 또는 6원 헤테로아릴)에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환 또는 다치환된다.
C1-10-알킬, C1-6-알킬, C1-4-알킬, C3-10-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C1-6-알킬렌 및 C1-4-알킬렌의 바람직한 치환기는 F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-알킬; NH2; N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)2; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-알킬; S(O)-C1-6-알킬; S(O)2-C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 특히 바람직하게는 F, CN, CH3, CH2CH3, CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(CH3); C(O)-N(CH3)2; OH, NH2, OCH3, SCH3, S(O)2(CH3), S(O)(CH3), N(CH3)2, 사이클로프로필 및 옥세타닐로 이루어진 군에서 선택된다. 이 실시양태에 따르면, C1-10-알킬, C1-6-알킬, C1-4-알킬, C3-10-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 바람직하게는 각각 서로 독립적으로 비치환되거나, F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-알킬; NH2; N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)2; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-알킬; S(O)-C1-6-알킬; S(O)2-C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 더욱 바람직하게는 비치환되거나 일치환 또는 이치환된다. 바람직하게는, C1-6-알킬렌 그룹 및 C1-4-알킬렌 그룹은 비치환된다.
본 발명에 따르면, 바람직하게는 아릴, 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나, F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C1-4-알킬렌-CF3; C1-4-알킬렌-CF2H; C1-4-알킬렌-CFH2; C(O)-C1-6-알킬; C(O)-OH; C(O)-OC1-6-알킬; C(O)-N(H)(OH); C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C1-6-알킬; O-C3-6-사이클로알킬; O-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); NH2; N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)2; N(H)-C(O)-C1-6-알킬; N(C1-6-알킬)-C(O)-C1-6-알킬; N(H)-C(O)-NH2; N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-알킬); N(H)-C(O)-N(C1-6-알킬)2; N(C1-6-알킬)-C(O)-N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)-C(O)-N(C1-6-알킬)2; N(H)-S(O)2-C1-6-알킬; SCF3; S-C1-6-알킬; S(O)-C1-6-알킬; S(O)2-C1-6-알킬; S(O)2-NH2; S(O)2-N(H)(C1-6-알킬); S(O)2-N(C1-6-알킬)2; C3-6-사이클로알킬; C1-4-알킬렌-C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; C1-4-알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); 페닐, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환 또는 다치환된다. 아릴, 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴의 바람직한 치환기는 F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; CF3; CF2H; CFH2; C1-4-알킬렌-CF3; C1-4-알킬렌-CF2H; C1-4-알킬렌-CFH2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-알킬; O-C3-6-사이클로알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 특히 바람직하게는 F; Cl; Br; CN; CH3; CH2CH3; CF3; CF2H; CFH2; CH2-CF3; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-CH3; O-사이클로프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택된다. 이 실시양태에 따르면, 아릴, 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴은 바람직하게는 각각 서로 독립적으로 비치환되거나, F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; CF3; CF2H; CFH2; C1-4-알킬렌-CF3; C1-4-알킬렌-CF2H; C1-4-알킬렌-CFH2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-알킬; O-C3-6-사이클로알킬 및 C3-6-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 더욱 바람직하게는 비치환되거나 일치환 또는 이치환된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)에 따른다
Figure pct00003
바람직한 실시양태에서, X는 NR7을 나타내고 Z는 N 또는 CR9를 나타낸다. 더욱 바람직하게는 X는 NR7을 나타내고 Z는 CR9를 나타낸다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, X는 N을 나타내고 Z는 NR7을 나타낸다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)에 따른 것이며, 여기서 X는 NR7을 나타내고 Z는 N 또는 CR9를, 더욱 바람직하게는 CR9를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, R1은 H; C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 페닐; 또는 5 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고; 여기서 C3-6-사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 C1-4-알킬렌을 통해 가교될 수 있다. 이 실시양태에 따르면, 바람직하게는 C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; C1-4-알킬렌 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나, F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; OH; ; OCF3; OCF2H; OCFH2; ;;O-C1-6-알킬; O-C(O)-C1-6-알킬; NH2; N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)2; N(H)-C(O)-C1-6-알킬; N(H)-C(O)-O-C1-6-알킬; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-알킬; S(O)-C1-6-알킬; S(O)2-C1-6-알킬; ;S(O)2-O-C1-6-알킬; S(O)2-NH2; S(O)2-N(H)(C1-6-알킬); S(O)2-N(C1-6-알킬)2; C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 페닐; 5 또는 6원 헤테로아릴; O-C3-6-사이클로알킬; O-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); O-페닐; O-(5 또는 6원 헤테로아릴); C(O)-C3-6-사이클로알킬; C(O)-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); C(O)-페닐; C(O)-(5 또는 6원 헤테로아릴); S(O)2-(C3-6-사이클로알킬); S(O)2-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); S(O)2-페닐 또는 S(O)2-(5 또는 6원 헤테로아릴)에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고; 더욱 바람직하게는 비치환되거나, F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-알킬; NH2; N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)2; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-알킬; S(O)-C1-6-알킬; S(O)2-C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고; 특히 바람직하게는 비치환되거나, F, CN, CH3, CH2CH3, CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(CH3); C(O)-N(CH3)2; OH, NH2, OCH3, SCH3, S(O)2(CH3), S(O)(CH3), N(CH3)2, 사이클로프로필 및 옥세타닐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고; 바람직하게는 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나, F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; CF3; CF2H; CFH2; C1-4-알킬렌-CF3; C1-4-알킬렌-CF2H; C1-4-알킬렌-CFH2; C(O)-C1-6-알킬; C(O)-OC1-6-알킬; C(O)-; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-알킬; O-C3-6-사이클로알킬; O-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); NH2; N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)2; SCF3; S-C1-6-알킬; S(O)-C1-6-알킬; S(O)2-C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; C1-4-알킬렌-C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; C1-4-알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고; 더욱 바람직하게는 비치환되거나, F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; CF3; CF2H; CFH2; C1-4-알킬렌-CF3; C1-4-알킬렌-CF2H; C1-4-알킬렌-CFH2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-알킬; O-C3-6-사이클로알킬 및 C3-6-사이클로알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고; 특히 바람직하게는 비치환되거나, F; Cl; Br; CN; CH3; CH2CH3; CF3; CF2H; CFH2; CH2-CF3; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-CH3; O-사이클로프로필 및 사이클로프로필에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.
다른 바람직한 실시양태에서, R1은 H; C1-4-알킬; 선택적으로 C1-2-알킬렌을 통해 가교된 C3-6-사이클로알킬; 선택적으로 C1-2-알킬렌을 통해 가교된 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 선택적으로 C1-2-알킬렌을 통해 가교된 페닐; 또는 선택적으로 C1-2-알킬렌을 통해 가교된 5 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고;
바람직하게는 여기서
C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나, F, CN, CH3, CH2CH3, CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(CH3); C(O)-N(CH3)2; OH, NH2, OCH3, SCH3, S(O)2(CH3), S(O)(CH3), N(CH3)2, 사이클로프로필 및 옥세타닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고; 그리고
C1-2-알킬렌은 비치환되고; 그리고
페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나, F; Cl; Br; CN; CH3; CH2CH3; CF3; CF2H; CFH2; CH2-CF3; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-CH3; O-사이클로프로필 및 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R1은 H; CH3, CF3, CF2H; CFH2; 에틸, n-프로필, 2-프로필, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-부틸, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸, sec-부틸; tert-부틸; (CH2)1- 2OCH3; (CH2)1- 2OH; (CH2)0-2C(H)(OH)-(CH2)0- 2CH3; (CH2)1- 2SCH3; (CH2)1-2N(CH3)2; (CH2)1- 2S(O)CH3; (CH2)1- 2S(O)2CH3; (CH2)1- 2CN; (CH2)0-2C(H)(CN)-(CH2)0-2CH3; (CH2)0-2-사이클로프로필, (CH2)0-2-사이클로부틸, (CH2)0-2-사이클로펜틸 및 (CH2)0-2-사이클로헥실; (CH2)0-2-테트라하이드로피라닐, (CH2)0-2-옥세타닐, (CH2)0-2-옥시라닐, (CH2)0-2-테트라하이드로푸라닐; (CH2)0-2-페닐; (CH2)0-2-피리딜, (CH2)0-2-피리미디닐, (CH2)0-2-피리다지닐, (CH2)0-2-티에닐, (CH2)0-2-옥사졸릴 또는 (CH2)0 -2-티아졸릴을 나타낸다.
바람직하게는, R2는 H; F; Cl; Br; CN; C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; O-C1-6-알킬; N(H)(C1-6-알킬), N(C1-6-알킬)2; C(O)-C1-6-알킬; C(O)-O-C1-6-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; O-C3-6-사이클로알킬; N(H)(C3-6-사이클로알킬), N(C1-6-알킬)(C3-6-사이클로알킬); C(O)-C3-6-사이클로알킬; C(O)-O-C3-6-사이클로알킬; C(O)-N(H)(C3-6-사이클로알킬) 또는 C(O)-N(C1-6-알킬)(C3-6-사이클로알킬)을 나타내고; 여기서 C3-6-사이클로알킬은 선택적으로 C1-4-알킬렌을 통해 가교될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, R2는 H; F; Cl; Br; CN; C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; O-C1-6-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; C(O)-N(H)(C3-6-사이클로알킬) 또는 C(O)-N(C1-6-알킬)(C3-6-사이클로알킬)을 나타내고;
여기서 C3-6-사이클로알킬은 선택적으로 C1-4-알킬렌을 통해 가교될 수 있고;
바람직하게는 여기서
C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나, F, CN, CH3, CH2CH3, CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(CH3); C(O)-N(CH3)2; OH, NH2, OCH3, SCH3, S(O)2(CH3), S(O)(CH3), N(CH3)2, 사이클로프로필 및 옥세타닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고; 그리고
C1-4-알킬렌은 비치환된다.
특히 바람직한 실시양태에서, R2는 H; F; Cl; Br; CN; 메틸; 에틸; 에테닐(비닐); n-프로필; 2-프로필; 1-프로피닐; 2-프로피닐; 프로페닐(-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3; -C(=CH2)-CH3); n-부틸; 이소부틸; sec-부틸; tert-부틸; CF3; CH2CF3; CHF2; CH2CHF2; CH2F; CH2CH2F; OCH3; OCH2CH3; OC(H)(CH3)2; OCH2CH2CH3;O-C(CH3)3; OCF3; OCH2CF3; OCHF2; OCH2CHF2; OCH2F; OCH2CH2F; CH2OH; CH2CH2OH; CH2C(H)(OH)CH3; CH2CH2CH2OH; CH2CH2CH2CH2OH; C(CH3)2CH2OH; C(O)-CH3; C(O)-CH2CH3; C(O)-C(H)(CH3)2 C(O)-CH2CH2CH3; C(O)-C(CH3)3; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; CH2-사이클로프로필; CH2-사이클로부틸; CH2-사이클로펜틸; CH2-사이클로헥실; O-사이클로프로필; O-사이클로부틸; O-사이클로펜틸; O-사이클로헥실; C(O)-사이클로프로필; C(O)-사이클로부틸; C(O)-사이클로펜틸; C(O)-사이클로헥실 또는 C(O)-NH2를 나타낸다.
바람직하게는, R3은 H; F; Cl; Br; CN; C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; O-C1-6-알킬; N(H)(C1-6-알킬), N(C1-6-알킬)2; C(O)-C1-6-알킬; C(O)-O-C1-6-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; O-C3-6-사이클로알킬; N(H)(C3-6-사이클로알킬), N(C1-6-알킬)(C3-6-사이클로알킬); C(O)-C3-6-사이클로알킬; C(O)-O-C3-6-사이클로알킬; C(O)-N(H)(C3-6-사이클로알킬) 또는 C(O)-N(C1-6-알킬)(C3-6-사이클로알킬)을 나타내고; 여기서 C3-6-사이클로알킬은 선택적으로 C1-4-알킬렌을 통해 가교될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, R3은 H; F; Cl; Br; CN; C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; O-C1-6-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; C(O)-N(H)(C3-6-사이클로알킬) 또는 C(O)-N(C1-6-알킬)(C3-6-사이클로알킬)을 나타내고;
여기서 C3-6-사이클로알킬은 선택적으로 C1-4-알킬렌을 통해 가교될 수 있고;
바람직하게는 여기서
C1-6-알킬 및 C3-6-사이클로알킬은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나, F, CN, CH3, CH2CH3, CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(CH3); C(O)-N(CH3)2; OH, NH2, OCH3, SCH3, S(O)2(CH3), S(O)(CH3), N(CH3)2, 사이클로프로필 및 옥세타닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
C1-4-알킬렌은 비치환된다.
특히 바람직한 실시양태에서, R3은 H; F; Cl; Br; CN; 메틸; 에틸; 에테닐(비닐); n-프로필; 2-프로필; 1-프로피닐; 2-프로피닐; 프로페닐(-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3; -C(=CH2)-CH3); n-부틸; 이소부틸; sec-부틸; tert-부틸; CF3; CH2CF3; CHF2; CH2CHF2; CH2F; CH2CH2F; OCH3; OCH2CH3; OC(H)(CH3)2; OCH2CH2CH3;O-C(CH3)3; OCF3; OCH2CF3; OCHF2; OCH2CHF2; OCH2F; OCH2CH2F; CH2OH; CH2CH2OH; CH2C(H)(OH)CH3; CH2CH2CH2OH; CH2CH2CH2CH2OH; C(CH3)2CH2OH; C(O)-CH3; C(O)-CH2CH3; C(O)-C(H)(CH3)2 C(O)-CH2CH2CH3; C(O)-C(CH3)3; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 사이클로헥실; CH2-사이클로프로필; CH2-사이클로부틸; CH2-사이클로펜틸; CH2-사이클로헥실; O-사이클로프로필; O-사이클로부틸; O-사이클로펜틸; O-사이클로헥실; C(O)-사이클로프로필; C(O)-사이클로부틸; C(O)-사이클로펜틸; C(O)-사이클로헥실; C(O)-NH2를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서,
R2는 H; F; Cl; Br; CN; C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; O-C1-6-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; C(O)-N(H)(C3-6-사이클로알킬) 또는 C(O)-N(C1-6-알킬)(C3-6-사이클로알킬)을 나타내고;
여기서 C3-6-사이클로알킬은 선택적으로 C1-4-알킬렌을 통해 가교될 수 있고/거나;
R3은 H; F; Cl; Br; CN; C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; O-C1-6-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; C(O)-N(H)(C3-6-사이클로알킬) 또는 C(O)-N(C1-6-알킬)(C3-6-사이클로알킬)을 나타내고;
여기서 C3-6-사이클로알킬은 선택적으로 C1-4-알킬렌을 통해 가교될 수 있다.
본 발명에 따르면, R4는 F 또는 Cl을 나타낸다.
본 발명에 따르면, R5 및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-4-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, R5 및 R6은 서로 독립적으로 H, CH3, CH2CH3; CH2CH2CH3, CH(CH3)2 또는 CH2CH2CH2CH3을 나타내고, 더욱 바람직하게는 H, CH3, CH2CH3 또는 CH2CH2CH3을 나타내고, 더욱 더 바람직하게는 H, CH3 또는 CH2CH3을 나타내고; 가장 바람직하게는 H 또는 CH3을 나타낸다. 특히 바람직한 실시양태에서, R5 및 R6은 둘 다 CH3을 나타낸다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)에 따른 것이며, 여기서 X는 NR7을 나타내고 Z는 N 또는 CR9를, 더욱 바람직하게는 CR9를 나타내고, 여기서 R5 및 R6은 둘 다 CH3을 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, R1, R2, R3, R5 및 R6 중 적어도 하나는 H가 아니다.더욱 바람직하게는, R5 및 R6 둘 다 H가 아니고 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 H가 아니다. 바람직한 실시 양태에서, R5 및 R6 둘 다 H가 아니고 R1, R2 및 R3 중 하나는 H가 아니다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, R5 및 R6 둘 다 H가 아니고 R1, R2 및 R3 중 2개는 H가 아니다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, R1, R2, R3, R5 및 R6은 H가 아니다.
특히 바람직한 실시양태에서,
- 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)에 따르고/거나;
- X는 NR7을 나타내고 Z는 N 또는 CR9를 나타내고/거나;
- R5 및 R6은 둘 다 메틸을 나타내고/거나;
- R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 H가 아니다.
본 발명에 따르면, R7은 H 또는 L-R8을 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, R7은 H를 나타낸다. 이 실시양태에 따르면, 바람직하게는 X는 NH를 나타내고 Z는 N 또는 CR9를 나타내거나; X는 N을 나타내고 Z는 NH를 나타낸다. 더욱 바람직하게는 X는 NH를 나타내고 Z는 CR9를 나타낸다.
더 추가로 이 실시양태에 따르면, 바람직하게는 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)에 따른 것이며, 여기서 X는 NH를 나타내고 Z는 N 또는 CR9를, 더욱 바람직하게는 CR9를 나타낸다.
다른 바람직한 실시양태에서, R7은 H가 아니다. 이 바람직한 실시양태에 따르면, R7은 L-R8을 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, L은 결합; S(O); S(O)2; C1-4-알킬렌; C(O); C1-4-알킬렌-C(O); C(O)-O; C1-4-알킬렌-C(O)-O; C1-4-알킬렌-N(H)-C(O); C1-4-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(O); C1-4-알킬렌-N(H)-C(O)-O 또는 C1-4-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(O)-O를 나타낸다. 이 실시양태에 따르면, C1-4-알킬렌 및 C1-6-알킬은 바람직하게는 비치환된다.
더욱 바람직하게는, L은 결합; S(O); S(O)2; C1-4-알킬렌; C(O); C1-4-알킬렌-C(O); C(O)-O; C1-4-알킬렌-C(O)-O; C1-4-알킬렌-N(H)-C(O) 또는 C1-4-알킬렌-N(H)-C(O)-O를 나타내고; 더욱 더 바람직하게는 결합; S(O); S(O)2; CH2; CH2CH2; C(CH3)2; CH2CH2CH2; C(O); CH2-C(O); CH2CH2-C(O); CH2CH2CH2-C(O); C(CH3)2-C(O); C(O)-O; CH2-C(O)-O; CH2CH2-C(O)-O; CH2CH2CH2-C(O)-O; C(CH3)2-C(O)-O; CH2-N(H)-C(O); CH2CH2-N(H)-C(O); C(CH3)2-N(H)-C(O); CH2CH2CH2-N(H)-C(O); CH2-N(H)-C(O)-O; CH2CH2-N(H)-C(O)-O; C(CH3)2-N(H)-C(O)-O 또는 CH2CH2CH2-N(H)-C(O)-O를 나타내고; 가장 바람직하게는 결합; S(O)2; CH2; C(O); C(O)-O; CH2-C(O)-O; CH2CH2-C(O)-O; CH2CH2-N(H)-C(O) 또는 CH2CH2-N(H)-C(O)-O를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, R8은 C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 나타내고; 여기서 C3-6-사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-4-알킬렌을 통해 가교될 수 잇고; 바람직하게는 여기서 C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나, F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-알킬; NH2; N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)2; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-알킬; S(O)-C1-6-알킬; S(O)2-C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환 또는 다치환된다.
더욱 바람직하게는 R8은
메틸, 에틸, 에티닐(비닐), n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 4-메틸펜트-2-일, 2-메틸펜트-2-일, 3,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부트-2-일, 3-메틸펜틸, 3-메틸펜트-2-일 및 3-메틸펜트-3-일; 바람직하게는 메틸, 에틸, 에티닐(비닐), n-프로필, 2-프로필, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-부틸, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로 이루어진 군에서 선택되는 C1-6-알킬;
사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐; 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 군에서 선택되는 C3-6-사이클로알킬; 또는
테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모폴리닐, 모폴리닐, 피롤리디닐, 4-메틸피페라지닐, 모폴리노닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 디티올라닐, 디하이드로피롤릴, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이속사졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 이미다졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피롤릴, 디하이드로인돌리닐, 디하이드로이소인돌릴 및 테트라하이드로인돌리닐; 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 옥시라닐 및 테트라하이드로푸라닐로 이루어진 군에서 선택되는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
여기서 C3-6-사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-4-알킬렌을 통해 가교될 수 있고;
여기서 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나, F, CN, CH3, CH2CH3, CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(CH3); C(O)-N(CH3)2; OH, NH2, OCH3, SCH3, S(O)2(CH3), S(O)(CH3), N(CH3)2, 사이클로프로필 및 옥세타닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환 또는 다치환된다.
가장 바람직하게는 R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CHFCH3, CHFCH2F, CHFCHF2, CHFCF3, CF2CH3, CF2CH2F, CF2CHF2, CF2CF3, CH2CH2CF3, CH2CH2CHF2, CH2CH2CH2F, CH2CHFCH3, CH2CHFCH2F, CH2CHFCHF2, CH2CHFCF3, CH2CF2CH3, CH2CF2CH2F, CH2CF2CHF2, CH2CF2CF3, CH2OH, CH2CH2OH, C(H)(OH)CH3, CH2CH2CH2OH, C(CH3)2OH, C(H)(OH)CH2CH3, C(H)(CH3)-CH2OH, CH2C(H)(OH)-CH3, CH2CH2CH2CH2OH, CH2CH2C(H)(OH)CH3, CH2C(H)(OH)CH2CH3, C(H)(OH)CH2CH2CH3, CH2-C(CH3)2-OH, C(CH3)2CH2OH, C(H)(OH)CH2CF3, C(H)(OH)CH2CHF2, C(H)(OH)CH2CH2F, CH2C(H)(OH)-CF3, CH2C(H)(OH)-CHF2, CH2C(H)(OH)-CH2F, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, C(H)(CH3)-OCH3, CH2CH2CH2OCH3, C(CH3)2OCH3, C(H)(OCH3)CH2CH3, C(H)(CH3)-CH2OCH3, CH2C(H)(OCH3)-CH3, CH2CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2C(H)(OCH3)CH3, CH2C(H)(OCH3)CH2CH3, C(H)(OCH3)CH2CH2CH3, CH2-C(CH3)2-OCH3, C(CH3)2CH2OCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, C(CH3)2NH2, C(H)(NH2)CH2CH3, C(H)(CH3)-CH2NH2, CH2C(H)(NH2)-CH3, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2C(H)(NH2)CH3, CH2C(H)(NH2)CH2CH3, C(H)(NH2)CH2CH2CH3, CH2-C(CH3)2-NH2, C(CH3)2CH2NH2, CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2CH2N(CH3)2, C(CH3)2N(CH3)2, C(H)(N(CH3)2)CH2CH3, C(H)(CH3)-CH2N(CH3)2, CH2C(H)(N(CH3)2)-CH3, CH2CH2CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2C(H)(N(CH3)2)CH3, CH2C(H)(N(CH3)2)CH2CH3, C(H)(N(CH3)2)CH2CH2CH3, CH2-C(CH3)2-N(CH3)2, C(CH3)2CH2N(CH3)2, CH2-C(O)N(CH3)2, CH2CH2-C(O)N(CH3)2, CH2CH2CH2-C(O)N(CH3)2, C(CH3)2-C(O)N(CH3)2, C(H)(C(O)N(CH3)2)CH2CH3, C(H)(CH3)-CH2-C(O)N(CH3)2, CH2C(H)(C(O)N(CH3)2)-CH3, CH2CH2CH2CH2-C(O)N(CH3)2, CH2CH2C(H)(C(O)N(CH3)2)CH3, CH2C(H)(C(O)N(CH3)2)CH2CH3, C(H)(C(O)N(CH3)2)CH2CH2CH3, CH2-C(CH3)2-C(O)N(CH3)2, C(CH3)2CH2-C(O)N(CH3)2, (CH2)0-2-사이클로프로필, (CH2)0-2-사이클로부틸, (CH2)0-2-사이클로펜틸, (CH2)0-2-사이클로헥실, (CH2)0-2-테트라하이드로피라닐, (CH2)0-2-옥세타닐, (CH2)0-2-옥시라닐 또는 (CH2)0-2-테트라하이드로푸라닐을 나타낸다.
바람직한 실시양태(E1 내지 E45)는 L 및 R8이 아래 표에 주어진 의미인 것을 포함한다:
Figure pct00004
Figure pct00005
바람직하게는,
L은 결합: S(O); S(O)2; C1-4-알킬렌; C(O); C1-4-알킬렌-C(O); C(O)-O; C1-4-알킬렌-C(O)-O; C1-4-알킬렌-N(H)-C(O); C1-4-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(O); C1-4-알킬렌-N(H)-C(O)-O 또는 C1-4-알킬렌-N(C1-6-알킬)-C(O)-O를 나타내고; 그리고
R8은 C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
여기서 C3-6-사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-4-알킬렌을 통해 가교될 수 있다.
특히 바람직한 실시양태에서,
L은 결합: S(O); S(O)2; C1-4-알킬렌; C(O); C1-4-알킬렌-C(O); C(O)-O; C1-4-알킬렌-C(O)-O; C1-4-알킬렌-N(H)-C(O) 또는 C1-4-알킬렌-N(H)-C(O)-O를 나타내고;
R8은 C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
여기서 C3-6-사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-4-알킬렌을 통해 가교될 수 있다.
더욱 바람직하게는,
L은 결합: S(O); S(O)2; C1-4-알킬렌; C(O); C1-4-알킬렌-C(O); C(O)-O; C1-4-알킬렌-C(O)-O; C1-4-알킬렌-N(H)-C(O) 또는 C1-4-알킬렌-N(H)-C(O)-O를 나타내고; 더욱 더 바람직하게는 결합; S(O); S(O)2; CH2; CH2CH2; C(CH3)2; CH2CH2CH2; C(O); CH2-C(O); CH2CH2-C(O); CH2CH2CH2-C(O); C(CH3)2-C(O); C(O)-O; CH2-C(O)-O; CH2CH2-C(O)-O; CH2CH2CH2-C(O)-O; C(CH3)2-C(O)-O; CH2-N(H)-C(O); CH2CH2-N(H)-C(O); C(CH3)2-N(H)-C(O); CH2CH2CH2-N(H)-C(O); CH2-N(H)-C(O)-O; CH2CH2-N(H)-C(O)-O; C(CH3)2-N(H)-C(O)-O 또는 CH2CH2CH2-N(H)-C(O)-O를 나타내고; 가장 바람직하게는 결합; S(O)2; CH2; C(O); C(O)-O; CH2-C(O)-O; CH2CH2-C(O)-O; CH2CH2-N(H)-C(O) 또는 CH2CH2-N(H)-C(O)-O를 나타내고;
R8은 C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
여기서 C3-6-사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-4-알킬렌을 통해 가교될 수 있고; 바람직하게는 여기서 C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나, F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-알킬; NH2; N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)2; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-알킬; S(O)-C1-6-알킬; S(O)2-C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환 또는 다치환된다.
바람직하게는, R9는 H; F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; S(O)-(C1-6-알킬); S(O)-(C3-6-사이클로알킬); S(O)-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); S(O)2-(C1-6-알킬); S(O)2-(C3-6-사이클로알킬); S(O)2-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); P(O)-(C1-6-알킬)2; P(O)(C1-6-알킬)(C3-6-사이클로알킬); P(O)(C1-6-알킬)(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); P(O)-(O-C1-6-알킬)2; P(O)(O-C1-6-알킬)(O-C3-6-사이클로알킬); P(O)(O-C1-6-알킬)(O-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬));O-C1-6-알킬; S-C1-6-알킬; N(H)(C1-6-알킬), N(C1-6-알킬)2; C(O)-C1-6-알킬; C(O)-O-C1-6-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; O-C3-6-사이클로알킬; N(H)(C3-6-사이클로알킬), N(C1-6-알킬)(C3-6-사이클로알킬); C(O)-C3-6-사이클로알킬; C(O)-O-C3-6-사이클로알킬; C(O)-N(H)(C3-6-사이클로알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)(C3-6-사이클로알킬); O-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); N(H)(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬), N(C1-6-알킬)(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); C(O)-3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; C(O)-O-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); C(O)-N(H)(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬) 또는 C(O)-N(C1-6-알킬)(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬)을 나타내고;
여기서 C3-6-사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-4-알킬렌을 통해 가교될 수 있고;
바람직하게는 여기서 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 각 경우에 비치환된다.
더욱 바람직하게는, R9는 H; F; Cl; Br; I; CN; 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 테트라하이드로푸라닐, S(O)-(CH3); S(O)-(CH2CH3); S(O)-((CH2)0-2-사이클로프로필); S(O)-((CH2)0-2-사이클로부틸); S(O)-((CH2)0-2-사이클로펜틸); S(O)-((CH2)0-2-사이클로헥실); S(O)-((CH2)0-2-테트라하이드로피라닐), S(O)-((CH2)0-2-옥세타닐), S(O)-((CH2)0-2-옥시라닐), S(O)-((CH2)0-2-테트라하이드로푸라닐), S(O)2-(CH3); S(O)2-(CH2CH3); S(O)2-((CH2)0-2-사이클로프로필); S(O)2-((CH2)0-2-사이클로부틸); S(O)2-((CH2)0-2-사이클로펜틸); S(O)2-((CH2)0-2-사이클로헥실); S(O)2-((CH2)0-2-테트라하이드로피라닐), S(O)2-((CH2)0-2-옥세타닐), S(O)2-((CH2)0-2-옥시라닐), S(O)2-((CH2)0-2-테트라하이드로푸라닐), O-CH3, O-CH2CH3, O-CH2CH2CH3, O-C(H)(CH3)2, N(H)(CH3), N(H)(CH2CH3), N(CH3)2 또는 N(CH3)(CH2CH3)를 나타낸다.
특히 바람직한 실시양태에서, R9는 H; F; CN; 메틸; 에틸; n-프로필; 2-프로필; CF3; CH2CF3; CHF2; CH2CHF2; CH2F; CH2CH2F; S(O)-CH3; S(O)-CH2CH3; S(O)-CH2CH2CH3; S(O)-CH(CH3)2; S(O)2-CH3; S(O)2-CH2CH3; S(O)2-CH2CH2CH3 또는 S(O)2-CH(CH3)2를 나타낸다.
바람직하게는, R10은 H; F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; S(O)-(C1-6-알킬); S(O)-(C3-6-사이클로알킬); S(O)-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); S(O)2-(C1-6-알킬); S(O)2-(C3-6-사이클로알킬); S(O)2-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); P(O)-(C1-6-알킬)2; P(O)(C1-6-알킬)(C3-6-사이클로알킬); P(O)(C1-6-알킬)(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); P(O)-(O-C1-6-알킬)2; P(O)(O-C1-6-알킬)(O-C3-6-사이클로알킬); P(O)(O-C1-6-알킬)(O-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬));O-C1-6-알킬; S-C1-6-알킬; N(H)(C1-6-알킬), N(C1-6-알킬)2; C(O)-C1-6-알킬; C(O)-O-C1-6-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; O-C3-6-사이클로알킬; N(H)(C3-6-사이클로알킬), N(C1-6-알킬)(C3-6-사이클로알킬); C(O)-C3-6-사이클로알킬; C(O)-O-C3-6-사이클로알킬; C(O)-N(H)(C3-6-사이클로알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)(C3-6-사이클로알킬); O-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); N(H)(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬), N(C1-6-알킬)(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); C(O)-3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; C(O)-O-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); C(O)-N(H)(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬) 또는 C(O)-N(C1-6-알킬)(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬)을 나타내고;
여기서 C3-6-사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-4-알킬렌을 통해 가교될 수 있고; 그리고
바람직하게는 여기서 C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나, F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; CF3; CF2H; CFH2; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-6-알킬; NH2; N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)2; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-알킬; S(O)-C1-6-알킬; S(O)2-C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환 또는 다치환된다.
다른 바람직한 실시양태에서, R10은 H; F; Cl; Br; CN; C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; P(O)-(C1-6-알킬)2; P(O)(C1-6-알킬)(C3-6-사이클로알킬); P(O)(C1-6-알킬)(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬) P(O)-(O-C1-6-알킬)2; P(O)(O-C1-6-알킬)(O-C3-6-사이클로알킬); P(O)(O-C1-6-알킬)(O-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬))을 나타내고;
바람직하게는 여기서 C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나, F; Cl; Br; I; CN; C1-4-알킬; CF3; CF2H; CFH2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-4-알킬; NH2; N(H)(C1-4-알킬); N(C1-4-알킬)2; S-C1-4-알킬; S(O)-C1-4-알킬 및 S(O)2-C1-4-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환 또는 다치환되고; 더욱 바람직하게는 비치환되거나, F, Cl, Br, CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH2F, OH 및 NH2로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환 또는 다치환된다.
더욱 바람직하게는, R10은 H; F; Cl; Br; I; CN; 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 프로페닐(-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-부틸, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-메틸-1-부티닐, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CHFCH3, CH2CHFCH2F, CH2CHFCHF2, CH2CHFCF3, CH2CF2CH3, CH2CF2CH2F, CH2CF2CHF2, CH2CF2CF3, CH2OH, CH2CH2OH, C(H)(OH)CH3, CH2CH2CH2OH, C(CH3)2OH, C(H)(OH)CH2CH3, C(H)(CH3)-CH2OH, CH2C(H)(OH)-CH3, CH2CH2CH2CH2OH, CH2CH2C(H)(OH)CH3, CH2C(H)(OH)CH2CH3, C(H)(OH)CH2CH2CH3, CH2-C(CH3)2-OH, C(CH3)2CH2OH, C≡C-C(H)(OH)CH3, C(H)(OH)-C≡C-CH3, C≡C-C(CH3)(OH)CH3, C(CH3)(OH)-C≡C-CH3, C(H)(OH)CH2CF3, C(H)(OH)CH2CHF2, C(H)(OH)CH2CH2F, CH2C(H)(OH)-CF3, CH2C(H)(OH)-CHF2, CH2C(H)(OH)-CH2F, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, C(H)(CH3)-OCH3, CH2CH2CH2OCH3, C(CH3)2OCH3, C(H)(OCH3)CH2CH3, C(H)(CH3)-CH2OCH3, CH2C(H)(OCH3)-CH3, CH2CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2C(H)(OCH3)CH3, CH2C(H)(OCH3)CH2CH3, C(H)(OCH3)CH2CH2CH3, CH2-C(CH3)2-OCH3, C(CH3)2CH2OCH3, CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2CH2NH2, C(CH3)2NH2, C(H)(NH2)CH2CH3, C(H)(CH3)-CH2NH2, CH2C(H)(NH2)-CH3, CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2C(H)(NH2)CH3, CH2C(H)(NH2)CH2CH3, C(H)(NH2)CH2CH2CH3, CH2-C(CH3)2-NH2, C(CH3)2CH2NH2, C≡C-C(H)(NH2)CH3, C(H)(NH2)-C≡C-CH3, C≡C-C(CH3)(NH2)CH3, C(CH3)(NH2)-C≡C-CH3, CH2N(CH3)2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2CH2N(CH3)2, C(CH3)2N(CH3)2, C(H)(N(CH3)2)CH2CH3, C(H)(CH3)-CH2N(CH3)2, CH2C(H)(N(CH3)2)-CH3, CH2CH2CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2C(H)(N(CH3)2)CH3, CH2C(H)(N(CH3)2)CH2CH3, C(H)(N(CH3)2)CH2CH2CH3, CH2-C(CH3)2-N(CH3)2, C(CH3)2CH2N(CH3)2, S(O)-CH3, S(O)-CH2CH3, S(O)-((CH2)0-2-사이클로프로필), S(O)-((CH2)0-2-사이클로부틸), S(O)-((CH2)0-2-사이클로펜틸), S(O)-((CH2)0-2-사이클로헥실), S(O)2-CH3, S(O)2-CH2CH3, S(O)2-((CH2)0-2-사이클로프로필), S(O)2-((CH2)0-2-사이클로부틸), S(O)2-((CH2)0-2-사이클로펜틸), S(O)2-((CH2)0-2-사이클로헥실), P(O)-(CH3)2, P(O)-(CH3)(CH2CH3), P(O)-(CH3)((CH2)0-2-사이클로프로필), P(O)-(CH3)((CH2)0-2-사이클로부틸), P(O)-(CH3)((CH2)0-2-사이클로펜틸), P(O)-(CH3)((CH2)0-2-사이클로헥실),(CH2)0 -2-사이클로프로필, (CH2)0-2-사이클로부틸, (CH2)0-2-테트라하이드로피라닐, (CH2)0-2-옥세타닐, (CH2)0-2-옥시라닐, (CH2)0-2-테트라하이드로푸라닐, O-CH3, O-CH2CH3, O-CH2CH2CH3, O-C(H)(CH3)2, N(H)(CH3), N(H)(CH2CH3), N(CH3)2 또는 N(CH3)(CH2CH3)를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, R9 및 R10 중 적어도 하나는 H이다.
본 발명에 따르면, n은 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, n은 0을 나타낸다. 다른 바람직한 실시양태에서, n은 1을 나타낸다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, n은 2를 나타낸다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, n은 3을 나타낸다. 더욱 바람직하게는 n은 1 또는 2를 나타내고, 가장 바람직하게는 1을 나타낸다.
바람직하게는, R11은 F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; O-C1-6-알킬; NO2; OH, NH2; C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; S(O)-(C1-6-알킬); S(O)2-(C1-6-알킬); P(O)-(C1-6-알킬)2; O-C1-6-알킬; N(H)(C1-6-알킬), N(C1-6-알킬)2을 나타내고;
바람직하게는 여기서 C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나, F; Cl; Br; I; CN; C1-4-알킬; CF3; CF2H; CFH2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; O-C1-4-알킬; NH2; N(H)(C1-4-알킬); N(C1-4-알킬)2; S-C1-4-알킬; S(O)-C1-4-알킬 및 S(O)2-C1-4-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환 또는 다치환되고; 더욱 바람직하게는 비치환되거나, F, Cl, Br, CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH2F, OH 및 NH2로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환 또는 다치환된다.
특히 바람직한 실시양태에서, R11은 F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬 또는 O-C1-6-알킬을 나타내고;
바람직하게는 여기서 C1-6-알킬은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나, F 및 CF3로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환 또는 다치환된다.
더욱 바람직하게는, R11은 F; Cl; Br; I; CN; CH3, CH2CH3, O-CH3 또는 O-CH2CH3를 나타낸다.
특히 바람직한 실시양태에서, R11은 F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬 또는 O-C1-6-알킬을 나타내고/거나; n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 유리 화합물 형태의 다음으로 이루어진 군에서 선택되거나 이의 생리학적으로 허용가능한 염이다:
38 8-(3-사이클로프로필-5-플루오로-1H-인돌-7-일)-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
48 9-에틸-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
49 9-에틸-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
53 9-에틸-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
54 6-플루오로-8-[6-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
55 2-[6-플루오로-4-(6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-1H-인돌-1-일]-EtOH
56 6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
57 6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
58 8-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-6-플루오로-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
59 1-사이클로프로필-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-9-메톡시-4,4-디메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
60 1-사이클로프로필-6-플루오로-9-메톡시-4,4-디메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
61 2-[4-(1-사이클로프로필-6-플루오로-9-메톡시-4,4-디메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일]-EtOH
62 1-사이클로프로필-6-플루오로-8-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-9-메톡시-4,4-디메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
63 1-사이클로프로필-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-4,4,9-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
64 1-사이클로프로필-6-플루오로-4,4,9-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
65 2-[4-(1-사이클로프로필-6-플루오로-4,4,9-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일]-EtOH
66 1-사이클로프로필-6-플루오로-8-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-4,4,9-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
300 6-플루오로-8-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
301 2-[4-(6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-1H-인돌-1-일]-EtOH
304 6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
305 8-(1-사이클로프로필-1H-인돌-4-일)-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
308 1-에틸-6-플루오로-4,4,9-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
316 1-에틸-6-플루오로-8-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-4,4,9-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
322 1-에틸-6-플루오로-8-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-4,4,9-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
323 1-에틸-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-4,4,9-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
326 8-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
340 6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
349 6-플루오로-8-[1-(플루오로-메틸설포닐)-1H-인돌-4-일]-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
350 8-[1-(에틸설포닐)-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
352 6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(3-메틸-1H-인다졸-7-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
355 1-에틸-6-플루오로-4,4,9-트리메틸-8-(3-메틸-1H-인돌-7-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
366 6-플루오로-8-[1-(이소프로필설포닐)-1H-인돌-4-일]-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
374 1-에틸-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-4,4,9-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
375 [2-[4-(6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-1H-인돌-1-일]-에틸]-디메틸-아민
378 6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
389 1-에틸-6-플루오로-4,4,9-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
391 8-[1-(사이클로프로필설포닐)-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
446 8-[1-(에틸설포닐)-6-플루오로-1H-인돌-4-일]-6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
447 6,7-디플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
448 6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
449 2-[4-(6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일]-EtOH
450 8-(1-사이클로프로필-1H-인돌-4-일)-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-카보니트릴
451 6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
452 6,7-디플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
453 [6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-일]-MeOH
454 6-클로로-8-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
455 9-(디플루오로-메틸)-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
456 6-클로로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
457 6-클로로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
458 6-클로로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
459 9-(디플루오로-메틸)-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
460 9-(디플루오로-메틸)-8-[1-(에틸설포닐)-6-플루오로-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
461 9-(디플루오로-메틸)-8-[1-(에틸설포닐)-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
462 9-(디플루오로-메틸)-6-플루오로-8-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
463 2-[4-(6-클로로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일]-EtOH
464 2-[4-(9-에틸-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일]-EtOH
465 6-플루오로-8-(6-플루오로-1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
466 9-(디플루오로-메틸)-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-8-(3-메틸-1H-인다졸-7-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
467 9-사이클로프로필-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
468 6-플루오로-8-(1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
469 6-플루오로-8-(1H-인돌-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
470 6-플루오로-8-(6-플루오로-1H-인돌-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
471 9-사이클로프로필-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
472 9-사이클로프로필-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-8-(3-메틸-1H-인돌-7-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
473 6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-8-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-일]-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
474 9-사이클로프로필-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
475 6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(6-메틸-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
476 6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-8-(6-메틸-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
477 4-(6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-1H-인돌-6-카보니트릴
478 8-(3-사이클로프로필-5-플루오로-1H-인돌-7-일)-6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
479 [8-[1-(에틸설포닐)-6-플루오로-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-일]-메틸-아민
480 2-[6-플루오로-4-(6-플루오로-1,4,4-트리메틸-9-메틸아미노-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-1H-인돌-1-일]-EtOH
481 [8-(1-사이클로프로필-1H-인돌-4-일)-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-일]-메틸-아민
482 6-클로로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
483 6-클로로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
484 6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
485 6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-8-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
486 [6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-일]-메틸-아민
487 [6-플루오로-8-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-일]-메틸-아민
488 6-클로로-8-(6-플루오로-1H-인돌-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
489 6-플루오로-8-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
490 6-플루오로-8-(7-플루오로-1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
491 8-[1-(사이클로프로필-메틸설포닐)-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
492 6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-8-[1-메틸설포닐-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-일]-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
493 6-클로로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
494 6-플루오로-8-(7-플루오로-1H-인돌-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
495 6-플루오로-8-(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
496 6-플루오로-8-(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
497 8-[1-(사이클로프로필-메틸설포닐)-6-플루오로-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
498 6,7-디플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
499 6,7-디플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
500 6,7-디플루오로-1,4,4-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-9-(트리플루오로메틸)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
501 6,7-디플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
502 6-클로로-7-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
503 6-클로로-7-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
504 6-플루오로-8-(1H-인다졸-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
505 8-[1-(사이클로프로필설포닐)-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
506 8-(6-클로로-1H-인돌-4-일)-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
507 6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일]-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
508 6-클로로-7-플루오로-8-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
509 6-클로로-7-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
510 6-클로로-7-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
511 8-(1-사이클로프로필-1H-인돌-4-일)-6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
512 6,7-디플루오로-8-(1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
513 6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(3-메틸-1H-인돌-7-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
514 6,7-디플루오로-8-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
515 6-플루오로-8-(5-플루오로-1H-인돌-7-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
516 6,7-디플루오로-8-(6-플루오로-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-9-(트리플루오로메틸)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
517 6-플루오로-8-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
518 6,7-디플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-9-(트리플루오로메틸)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
519 6,7-디플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-1,4,4-트리메틸-9-(트리플루오로메틸)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
520 4-(6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-1H-인돌-7-카보니트릴
521 6,7-디플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
522 6,7-디플루오로-8-(6-메톡시-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
523 6-플루오로-8-(6-메톡시-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
524 6-플루오로-9-메톡시-8-(6-메톡시-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
525 7-클로로-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
526 7-클로로-6-플루오로-8-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
527 7-클로로-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린.
본 발명에 따른 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유기 화학 분야의 표준 반응에 의해 또는 본원에 기재된 방식으로(아래 반응식 1 참조) 또는 유사하게 합성될 수 있다. 본원에 기술된 합성 경로에서의 반응 조건은 숙련가에게 공지되어 있으며 일부 경우에 또한 본원에 기술된 실시예에서 예시된다.
반응식 1:
Figure pct00006
화학식 (Ⅶ)의 화합물에서 치환된 인돌/인다졸 모이어티는 금속 촉매된 C-C 커플링 반응으로 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 처리함으로써 도입될 수 있다. 금속 촉매된 C-C 커플링 반응은 당업계에 알려져 있다(참조: Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions and More, 3 Volume Set Wiley, 2014; Angew . Chem . Int . Ed., 2012, 51, 5062 - 5085). 유리한 C-C 커플링 반응은 팔라듐 촉매된 교차 커플링 반응이다(참조: Angew . Chem ., 2005, 117, 4516 - 4563). 화합물(Ⅱ)의 트리아졸 환화는 화학식 (Ⅲ)의 화합물에 대한 접근을 제공한다. 퀴녹살린 상의 트리아졸 형성은 당 업계에 알려져 있다(참조: Heterocycles,　1992,　34,　771 - 780; Biological and Pharmaceutical Bulletin,　2005,　28,　1216 - 1220). 화합물(Ⅲ)의 친전자성 방향족 브롬화는 화합물(Ⅳ)을 제공한다. 방향족 화합물의 브롬화 반응은 일반적으로 알려져 있다(참조: Science of Synthesis, Compounds with One Saturated Carbon-Heteroatom Bond, Volume 35, Houben-Weyl, 2007). 원하는 경우, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 화합물(Ⅴ)로 브롬화될 수 있으며, 이는 금속 촉매화된 교차 커플링 반응을 거쳐 화합물(Ⅵ)을 제공할 수 있다. 트리아졸 형성은 화학식 (Ⅶ)의 화합물로의 대체 경로를 유도한다. 화합물(Ⅰ)에서 화합물(Ⅱ)로의 구리 매개된 퀴녹살린 환화는 당업계에 알려져 있다(참조: Adv . Synth . Catal ., 2010, 352, 2531 - 2537). 화학식 (I)의 화합물은 시판되거나 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 본원에 기술된 방식 또는 유사한 방식으로 생산될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제이다. 본 발명의 의미에서, 용어 "글루코코르티코이드 수용체의 선택적 조절제(글루코코르티코이드 수용체 조절제)"는 바람직하게는 각각의 화합물이 글루코코르티코이드 수용체에 대한 작용적 또는 길항적 효능에 대한 세포 표적 참여 분석에서 글루코코르티코이드 수용체에 대한 EC50 또는 IC50 값이 최대 15μM(10·10-6mol/L) 또는 최대 10μM; 더욱 바람직하게는 최대 1μM; 더욱 더 바람직하게는 최대 500nM(10-9mol/L); 더욱 더 바람직하게는 최대 300nM; 훨씬 더 바람직하게는 최대 100nM; 가장 바람직하게는 최대 10nM; 특히 최대 1nM을 나타내는 것을 의미한다.
당해 분야의 숙련자는 글루코코르티코이드 수용체 활성의 조절(작용적 또는 길항적)에 대해 화합물을 시험하는 방법을 알고 있다. 글루코코르티코이드 수용체에 대한 작용적 또는 길항적 효능(EC50, IC50)에 대해 화합물을 시험하기 위한 바람직한 표적 참여 분석은 아래에 설명된다:
글루코코르티코이드 수용체 세포 기반 분석
이 개입의 잠재적 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조절제는 세포 기반 분석을 사용하여 글루코코르티코이드 수용체의 활성 조절에 대해 테스트될 수 있다. 이러한 분석은 글루코코르티코이드 수용체의 단편과 융합 단백질을 함유하는 차이니즈 햄스터 난소(Chinese hamster ovary, CHO) 세포주를 포함한다. 사용된 글루코코르티코이드 수용체 단편은 글루코코르티코이드 수용체 리간드와의 결합을 위해 경쟁하는 분자를 식별하기 위해 리간드(예를 들어, 베클로메타손)에 결합할 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 글루코코르티코이드 수용체 리간드 결합 도메인은 전사인자GAL4(GAL4 DBD-GR)의 DNA 결합 도메인(DNA binding domain, DBD)에 융합되고 GAL4-UAS-루시페라제 리포터 구축물을 함유하는 CHO 세포주에 안정적으로 통합된다. 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조절제를 확인하기 위해, 리포터 세포주는 8-포인트 하프-로그 화합물 희석 곡선을 사용하여 수 시간 분자와 함께 배양된다. 세포 용해 후 기질 추가 후 루시퍼라제에 의해 생성되는 발광이 감지되고 EC50 또는 IC50 값이 계산될 수 있다. 글루코코르토코이드 수용체를 통해 DNA에 결합하여 유전자 발현을 유도하는 분자의 결합은 융합 단백질 GAL4 DBD-GR의 제어하에 루시퍼라제 유전자의 발현을 유도하고, 따라서 용량에 따라 발광 신호를 증가시킨다. 융합 단백질 GAL4 DBD-GR의 제어하에 베클로메타손에 의해 유도된 루시페라제 유전자의 유전자 발현을 억제하는 분자의 결합은 발광 신호의 용량 의존적 감소로 이어진다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 글루코코르티코이드 수용체에 대한 작용적 또는 길항적 효능에 대한 세포 표적 결합 분석에서 글루코코르티코이드 수용체에 대한 EC50 또는 IC50 값이 최대 1μM(10-6mol/L); 더욱 더 바람직하게는 최대 500nM(10-9mol/L); 더 더욱 바람직하게는 최대 300nM; 훨씬 더 바람직하게는 최대 100nM; 가장 바람직하게는 최대 50nM; 특히 최대 10nM 또는 최대 1nM을 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 글루코코르티코이드 수용체에 대한 작용적 또는 길항적 효능에 대한 세포 표적 결합 분석에서 글루코코르티코이드 수용체에 대한 EC50 또는 IC50 값이 0.1nM(10-9mol/L) 내지 1000nM; 더욱 더 바람직하게는 1nM 내지 800nM; 더 더욱 바람직하게는 1nM 내지 500nM; 훨씬 더 바람직하게는 1nM 내지 300nM; 가장 바람직하게는 1nM 내지 100nM; 및 특히 1nM 내지 80nM 범위를 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 글루코코르티코이드 수용체의 선택적 조절제로서 유용하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 글루코코르티코이드 수용체의 참여가 관련된 질환의 생체 내 치료 또는 예방에 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 글루코코르티코이드 수용체 활성의 조절에 사용하기위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 글루코코르티코이드 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이것이 필요한 대상체, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 화합물의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 투여 형에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 약제학적 투여형은 본 발명에 따른 화합물 및 생리학적으로 허용되는 담체, 첨가제 및/또는 보조 물질과 같은 하나 이상의 약제학적 부형제; 및 선택적으로 하나 이상의 추가 약리학적 활성 성분을 포함한다. 적합한 생리학적으로 허용되는 담체, 첨가제 및/또는 보조 물질의 예는 충전제, 용매, 희석제, 착색제 및/또는 결합제이다. 이들 물질은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다(참조: H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).
본 발명에 따른 약제학적 투여형은 바람직하게는 전신, 국소(topical) 또는 국소(local) 투여용, 바람직하게는 경구 투여용이다. 따라서, 상기 약제학적 투여형은, 예를 들어, 액체, 반고체 또는 고체 형태, 예컨대 주사 용액, 점적제, 주스, 시럽, 스프레이, 현탁제, 정제, 패치, 필름, 캡슐, 플라스터, 좌약, 연고, 크림, 로션, 젤, 에멀젼, 에어로졸 형태 또는 다중 입자 형태, 예를 들어, 펠릿 또는 과립 형태일 수 있고, 경우에 따라 정제로 압축되거나, 캡슐 내로 경사하거나 액체에 현탁되며, 그대로 투여될 수도 있다.
본 발명에 따른 약제학적 투여형은 바람직하게는 당업계에 공지된 통상적인 수단, 장치, 방법 및 공정의 도움으로 제조된다. 환자에게 투여되는 본 발명에 따른 화합물의 양은 다양할 수 있으며, 예를 들어, 환자의 체중이나 나이, 투여 유형, 적응증 및 장애의 중증도에 따라 다르다. 바람직하게는 0.001 내지 100mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 75mg/kg, 가장 바람직하게는 0.05 내지 50mg의 본 발명에 따른 화합물이 환자의 체중 kg당 투여된다.
글루코코르티코이드 수용체는 인간과 같은 포유동물의 다양한 질병이나 장애를 수정할 가능성이 있는 것으로 여겨진다. 여기에는 특히 염증성 질환이 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면은 통증 및/또는 염증, 더욱 바람직하게는 염증성 통증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 통증 및/또는 염증, 더욱 바람직하게는 염증성 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
실시예
실험 설명에는 다음 약어가 사용된다.
AcOH = 아세트산; Ac = 아세틸 그룹; 아타포스(Attaphos) = 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(Ⅱ); Ar = 아르곤; BISPIN(또는 Bis-Pin) = 비스(피나콜라토)디보란; dba = 디벤질리덴아세톤; DAST =(디에틸아미노)삼불화황; DCM = DCM; DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민; DIBAL-H = 디이소부틸알루미늄 하이드라이드; DMA = 디메틸아세트아미드; DMADMF = N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈; DMAP = 4-(디메틸아미노)-피리딘; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸설폭사이드; dppf = 1,1'; 비스(디페닐포스파닐)페로센; EtOAc = EtOAc; EtOH = EtOH; h = 시간; LAH = 수소화알루미늄리튬; LDA = 리튬디이소프로필아미드; LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; mc = 다중선 중심; MeOH = MeOH; min = 분; MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르; n-BuLi = n-부틸리튬; RT = 실온; Rt = 체류시간; tert = 3차; TEA = 트리에틸아민; THF = 테트라하이드로푸란; p-TSA = 파라-톨루엔 설폰산; TMSCl = 트리메틸실릴 클로라이드; X-Phos = 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐; XANTphos = 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐.
6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A-1)의 합성
Figure pct00007
단계 1: 1,4-디옥산(25ml) 중의 2-브로모-4-플루오로-6-니트로톨루엔(4.69g, 20mmol, 1당량)의 교반 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(13.3mL, 100mmol, 5당량) 및 피롤리딘(1.47mL, 20mmol, 1당량)을 천천히 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 암색(dark) 잔류물로 농축시켰다. 이 잔류물에 AcOH(30mL) 및 철 분말(11g, 200mmol, 10당량)을 첨가한 다음 이 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 50% 수산화나트륨 용액으로 중화시킨 다음 EtOAc(2 × 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100mL), 염수(100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제(crude) 물질을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-6-플루오로-1H-인돌(1.3g, 30%)을 갈색 액체로 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(20mL) 중의 4-브로모-6-플루오로-1H-인돌(1.1g, 5.1mmol, 1당량), 비스(피나콜라토)디보란(2.6g, 10.2mmol, 2당량) 및 칼륨 아세테이트(2.0g, 20.4mmol, 4당량)의 교반 현탁액에 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 이어서 Pd2(dba)3(0.07g, 0.07mmol. 0.015당량) 및 트리사이클로헥실포스핀(0.102g, 0.36mmol, 0.07당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 다시 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(1.1g, 82%)을 담황색 고체로 수득하였다.
6-플루오로-1-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A- 2)의 합성
Figure pct00008
단계 1: DMF(5mL) 중의 4-브로모-6-플루오로-1H-인돌(0.18g, 0.841mmol, 1당량)의 교반 용액에 수소화나트륨(60%, 0.07g, 1.68mmol, 2당량)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 메탄설포닐클로라이드(0.114ml, 1.26mmol, 1.5당량)를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석하였다. 합한 유기층을 물(5 × 10mL), 염수(10mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-6-플루오로-1-(메틸설포닐)-1H-인돌(0.1g, 41%)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(20mL) 중의 4-브로모-6-플루오로-1-(메틸설포닐)-1H-인돌(1.2g, 3.53mmol, 1당량), 비스-피나콜라토디보란(1.79g, 7.06mmol, 2당량) 및 칼륨 아세테이트(1.39g, 10.62mmol, 4당량)의 교반 현탁액에 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 이어서 Pd2(dba)3(0.048g, 0.052mmol. 0.015당량) 및 트리클리클로헥실포스핀(0.071g, 0.25mmol, 0.07당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 다시 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-1-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(1.0g, 80%)을 담황색 고체로 수득하였다.
1-(에틸설포닐)-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A- 8)의 합성
Figure pct00009
단계 1: DMF(24mL) 중의 4-브로모-6-플루오로-1H-인돌(1.0g, 4.67mmol, 1당량)의 교반 용액에 수소화나트륨(60%, 0.224g, 9.34mmol, 2당량)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 에탄설포닐클로라이드(0.604mL, 7mmol, 1.5당량)를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200mL)로 희석하였다. 합한 유기층을 물(5 × 30mL), 염수(30mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-1-(에틸설포닐)-6-플루오로-1H-인돌(0.513g, 36%)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(15mL) 중의 4-브로모-1-(에틸설포닐)-6-플루오로-1H-인돌(0.51g, 1.6mmol, 1당량), 비스(피나콜라토)디보란(0.843g, 3.2mmol, 2당량) 및 칼륨 아세테이트(0.653g, 6.4mmol, 4당량)의 교반 현탁액에 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 이어서 Pd2(dba)3(0.023g, 0.025mmol. 0.015당량) 및 트리사이클로헥실포스핀(0.036g, 0.12mmol, 0.072당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 다시 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(에틸설포닐)-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(0.212g, 38%)을 회백색 고체로 수득하였다.
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-일)에타논(중간체 A- 10)의 합성
Figure pct00010
단계 1: THF(25mL) 중의 4-브로모-1H-인돌(0.5g, 2.55mmol, 1당량)의 교반 용액에 수소화나트륨(60%)(0.122g, 3.06mmol, 1.2당량)을 0℃에서 첨가하고 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서 아세틸 클로라이드(0.02mL, 3.06mmol, 1.2당량)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 다시 추가 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 EtOAc(2 × 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100mL), 염수(100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-브로모-1H-인돌-1-일)에타논(0.55g, 91%)을 갈색 액체로 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(20mL) 중의 1-(4-브로모-1H-인돌-1-일)에타논(0.55g, 2.31mmol, 1당량), 비스(피나콜라토)디보란(0.707g, 4.62mmol, 2당량) 및 칼륨 아세테이트(0.680g, 6.93mmol, 3당량)의 교반 용액에 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 이어서 Pd2(dba)3(0.106g, 0.1155mmol, 0.08당량) 및 Cy3P(0.052g, 0.1848mmol. 0.08당량)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 90℃에서 추가 16시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-일)에타논(0.600g, 92%)을 갈색 액체로 수득하였다.
6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌(중간체 A - 11)의 합성
Figure pct00011
단계 1: 밀봉 튜브에서 DMF(25mL) 중의 4-브로모-6-플루오로-1H-인돌(2.0g, 9.345mmol, 1당량)의 용액에 Cs2CO3(15.18g, 46.72mmol, 5당량) 및 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도에탄(5.8g, 28.037mmol, 3.0당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 소결을 통해 여과하고 여액을 EtOAc(100mL)로 희석하였다. 유기층을 냉수(3 × 50mL), 염수(25mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 혼합물을 얻었고, 이를 분취 HPLC로 추가로 정제하여 4-브로모-6-플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌(0.400g, 14%)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(20mL) 중의 4-브로모-6-플루오로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌(0.450g, 1.52mmol, 1당량), 비스(피나콜라토)디보란(0.461g, 1.824mmol, 1.2당량) 및 칼륨 아세테이트(0.446g, 4.56mmol, 3당량)의 교반 용액에 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 이어서 PdCl2(dppf)·DCM(0.124g, 0.152mmol. 0.1당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 90℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A-12)의 합성
Figure pct00012
단계 1: DMF(20ml) 중의 4-브로모-1H-인돌(1.0g, 5.1mmol, 1당량)의 교반 용액에 수소화나트륨(60%, 0.245g, 10.2mmol, 2당량)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 메탄설포닐클로라이드(0.584ml, 7.6mmol, 1.5당량)를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하였다. 합한 유기층을 물(5 × 20mL), 염수(20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-1-(메틸설포닐)-1H-인돌(0.532g, 38%)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(10Ll) 중의 1-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(0.36g, 1.31mmol, 1당량), 비스(피나콜라토)디보란(0.66g, 2.62mmol, 2당량) 및 칼륨 아세테이트(0.57g, 5.25mmol, 4당량)의 교반 현탁액에 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 이어서 Pd2(dba)3(0.018g, 0.019mmol, 0.015당량) 및 트리사이클로헥실포스핀(0.027g, 0.094mmol, 0.072당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 다시 10분 동안 Ar로 탈산소화하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(0.31g, 73%)을 회백색 고체로 수득하였다.
5-플루오로-3-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A-15)의 합성
Figure pct00013
단계 1: THF(20mL) 중의 2-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠(0.5g, 2.27mmol, 1당량)의 용액에 (E)-프로프-1-엔-1-일마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5M)(13.6mL, 6.818mmol, 3당량)를 -60℃에서 질소 대기하에 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 -60℃에서 포화 염화암모늄 용액으로 급냉시켰다. 이어서 생성된 혼합물을 EtOAc(2 × 100mL)로 추출하고, 염수 용액으로 세척하고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고. 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌(0.3g, 58%)을 짙은 황색 액체로 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(15.0mL) 중의 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌(0.8g, 3.669mmol, 1당량)의 용액에 KOAC(1.43g, 14.67mmol, 4당량) 및 비스핀콜레이트디보란(1.12g, 7.33mmol, 2당량)을 첨가하였다, 상기 용액을 Ar로 20분 동안 탈기한 다음 Pd2(dba)3(0.16g, 0.183mmol, 0.05당량) 및 Cy3P(0.082g, 0.293mmol, 0.08당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-3-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(0.7g, 70%)을 갈색 고체로 수득하였다.
3-사이클로프로필-5-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A- 16)의 합성
Figure pct00014
단계 1: DMF(175mL) 중의 7-브로모-5-플루오로인돌(7.0g, 32.7mmol, 1당량)의 교반 용액에 분말 수산화칼륨(4.56g, 81.77mmol, 2.5당량)을 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 요오드(12.46g, 49.06mmol, 1.5당량)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 마지막으로 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(1000mL)로 희석하고 물(5 × 100mL)에 이어 염수(100mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-5-플루오로-3-아이오도-1H-인돌(6.2, 56%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 2: THF(109mL) 중의 7-브로모-5-플루오로-3-아이오도-1H-인돌(6.2g, 18.23mmol, 1당량)의 교반 용액에 LiHMDS(1M)(91.15mL, 91.15mmol, 5당량)를 -78℃에서 불활성 대기하에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 동일한 조건에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 MOMCl(5.83g, 72.94mmol, 4당량)을 -78℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 16시간 동안 교반하였다. 염화암모늄(100mL)의 포화 용액을 첨가하여 상기 반응 혼합물을 급냉시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc(100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-5-플루오로-3-아이오도-1-(메톡시메틸)-1H-인돌(5.4g, 57%)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 3: 1,4-디옥산(45mL) 중의 7-브로모-5-플루오로-3-아이오도-1-(메톡시메틸)-1H-인돌(2.7g, 7.03mmol, 1당량), 사이클로프로필브론산(1.84g, 2.03mmol, 3당량) 및 K3PO4(4.5g, 21.05mmol, 3당량)의 교반 현탁액에 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 이어서 Pd(OAc)2(0.08g, 0.3525mmol, 0.05당량) 및 xantphos(0.407g, 0.713mmol, 0.1당량)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 다시 10분 동안 탈산소화하였다. 마지막으로 상기 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 셀릿 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-3-사이클로프로필-5-플루오로-1-(메톡시메틸)-1H-인돌(0.65g, 31%)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 4: MeOH와 물(3:1)의 혼합물(66mL) 중의 7-브로모-3-사이클로프로필-5-플루오로-1-(메톡시메틸)-1H-인돌(1.25g, 4.19mmol, 1당량)의 교반 용액에 옥살산(1.13g, 12.58mmol, 3당량)을 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 EtOAc(100mL)로 희석하고 물(2 × 40mL) 및 염수(40mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7-브로모-3-사이클로프로필-5-플루오로-1H-인돌(0.57g, 54%)을 무색 액체로 수득하였다.
단계 5: 1,4-디옥산(20mL) 중의 7-브로모-3-사이클로프로필-5-플루오로-1H-인돌(0.57g, 2.24mmol, 1당량), 비스피나콜라토디보란(1.7g, 6.73mmol, 3당량) 및 칼륨 아세테이트(0.66g, 6.73mmol, 3당량)의 교반 현탁액에 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 이어서 Pd2(dba)3(0.031g, 0.033mmol. 0.015당량) 및 트리클리클로헥실포스핀(0.047g, 0.168mmol, 0.075당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 다시 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-사이클로프로필-5-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(0.35g, 52%)을 회백색 고체로 수득하였다.
2-(6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-올(중간체 A- 20)의 합성
Figure pct00015
단계 1: DMF(5mL) 중의 4-브로모-6-플루오로-1H-인돌(0.5g, 2.34mmol, 1당량)의 용액에 수소화나트륨(0.130g, 2.80mmol, 1.2당량)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란(1.17g, 4.67mmol, 2.0당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 EtOAc(20mL)로 희석하고 유기층을 냉수(5 × 10mL), 염수(10mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 불순물로서 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란이 있는 4-브로모-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-플루오로-1H-인돌(0.85g, 98%)을 갈색 액체로 수득하였다.
단계 2: THF(15mL) 중의 4-브로모-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-6-플루오로-1H-인돌(1.3g, 3.49mmol, 1당량)의 교반 용액에 실온에서 TBAF(3.49mL)(1M)를 첨가하고 이 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS 및 TLC로 모니터링), 반응 혼합물을 EtOAc(20mL)로 희석하고 유기층을 냉수(5 × 10mL), 염수(10mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-브로모-6-플루오로-1H-인돌-1-일)에탄-1-올(0.55g, 61%)을 갈색 액체로 수득하였다.
단계 3: 1,4-디옥산(20mL) 중의 2-(4-브로모-6-플루오로-1H-인돌-1-일)에탄-1-올(0.55g, 2.13mmol, 1당량), 비스(피나콜라토)디보란(0.647g, 2.55mmol, 1.2당량) 및 칼륨 아세테이트(0.626g, 6.393mmol, 3당량)의 교반 용액을 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 이어서 PdCl2(dppf)·DCM(0.173g, 0.213mmol. 0.1당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 이 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 2-(6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-일)에탄-1-올을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2-(6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-일)에탄-1-올(중간체 A- 21)의 합성
Figure pct00016
단계 1: DMF(5mL) 중의 4-브로모-6-플루오로-1H-인다졸(0.2g, 0.93mmol, 1당량)의 교반 용액에 K2CO3(0.38g, 2.79mmol, 3.0당량)를 실온에서 첨가하고 이 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서 브로모에탄-1-올(0.07mL, 0.93mmol, 1당량)을 첨가하고 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 상기 반응 매스(mass)를 빙냉수로 급냉시키고 EtOAc(3 × 20mL)로 추출하고, H2O(3 × 20mL), 염수(25mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-브로모-6-플루오로-1H-인다졸-1-일)에탄-1-올(0.12g, 50%)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(60.0mL) 중의 2-(4-브로모-6-플루오로-1H-인다졸-1-일)에탄-1-올(0.9g, 3.473mmol, 1당량)의 용액에 KOAc(1.02g, 10.419mmol, 3당량) 및 비스핀콜레이트디보란(1.76g, 6.947mmol, 2.0당량)을 첨가하였다. 이 용액을 Ar로 20분 동안 탈기한 다음 Pd2(dba)3(0.17g, 0.173mmol, 0.05당량) 및 Cy3P(0.077g, 0.277mmol, 0.08당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-1-일)에탄-1-올(0.95g, 89%)을 갈색 고체로 수득하였다.
1-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 A-22)의 합성
Figure pct00017
단계 1: DMF(25ml) 중의 4-브로모-1H-인다졸(1.0g, 5.07mmol, 1당량)의 교반 용액에 수소화나트륨(60%, 0.406g, 10.152mmol, 2당량)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메탄설포닐클로라이드(0.59mL, 7.6mmol, 1.5당량)를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150mL)로 희석하였다. 합한 유기층을 물(5 × 30mL), 염수(30mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔 10% EtOAc/헥산; Rf-값-0.5)로 정제하여 4-브로모-1-(메틸설포닐)-1H-인다졸(0.95g, 69%)을 담황색 고체로 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(35mL) 중의 4-브로모-1-(메틸설포닐)-1H-인다졸(0.95, 3.45mmol, 1당량), 비스(피나콜라토)디보란(1.75g, 6.91mmol, 2당량) 및 칼륨 아세테이트(1.01g, 10.36mmol, 3당량)의 교반 현탁액에 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. Pd(dppf)Cl2·DCM(0.141g, 0.1727mmol. 0.05당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 다시 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔, 10% EtOAc/헥산; Rf-값-0.45)로 정제하여 1-메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(0.9g, 85.4%)을 회백색 고체로 수득하였다.
6-플루오로-1-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(중간체 A- 23)의 합성
Figure pct00018
단계 1: DMF(30mL) 중의 4-브로모-6-플루오로-1H-인다졸(1.2g, 5.58mmol, 1당량)의 교반 용액에 수소화나트륨(60%, 0.446g, 11.16mmol, 2당량)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메탄설포닐클로라이드(0.65ml, 8.37mmol, 1.5당량)를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150mL)로 희석하였다. 합한 유기층을 물(5 × 30mL), 염수(30mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔 10% EtOAc/헥산; Rf-값-0.5)로 정제하여 4-브로모-6-플루오로-1-(메틸설포닐)-1H-인다졸(1.3g, 80%)을 담황색 고체로 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(45mL) 중의 4-브로모-6-플루오로-1-(메틸설포닐)-1H-인다졸(1.3, 4.43mmol, 1당량), 비스(피나콜라토)디보란(2.25g, 8.87mmol, 2당량) 및 칼륨 아세테이트(1.3g, 13.3mmol, 3당량)의 교반 용액에 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. Pd(dppf)Cl2·DCM(0.18g, 0.22mmol. 0.05당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 다시 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔, 10% EtOAc/헥산; Rf-값-0.45)로 정제하여 6-플루오로-1-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(1.1g, 73%)을 회백색 고체로 수득하였다.
6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A- 24)의 합성
Figure pct00019
단계 1: DMF(5mL) 중의 4-브로모-6-플루오로-1H-인돌(0.5g, 2.34mmol, 1당량)의 교반 용액에 수소화나트륨(0.112g, 2.8mmol, 1.2당량)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 1-브로모-2-메톡시에탄(0.812mL, 5.84mmol, 2.5당량)을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석하였다. 합한 유기층을 물(5×10mL), 염수(10mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔 20% EtOAc/헥산; Rf-값-0.6)로 정제하여 4-브로모-6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌(0.63g, 99%)을 연갈색 검으로 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(20mL) 중의 4-브로모-6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌(0.8g, 2.94mmol, 1당량), 비스피나콜라토디보란(1.2g, 4.4mmol, 1.5당량) 및 칼륨 아세테이트(0.865g, 8.823mmol, 3당량)의 교반 현탁액에 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 이어서 PdCI2(dppf)·DCM(0.239g, 0.29mmol. 0.01당량) q)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔 5% EtOAc/헥산; Rf-값-0.6)로 정제하여 6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(0.93g, 99%)을 연갈색 고무질 고체로 수득하였다.
1-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A- 25)의 합성
Figure pct00020
단계 1: DMF(25ml) 중의 4-브로모-6-플루오로-1H-인돌(0.1g, 0.469mmol, 1당량)의 교반 용액에 Cs2CO3(0.457g, 1.407mmol, 3당량)를 첨가한 다음 LiBr(86.84g, 0.469mmol, 1당량)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 2,2-디플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.133g, 0.563mmol, 1.2당량)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 80℃에서 3시간 동안 가열하였다(TLC). 이어서 반응 혼합물을 물(10mL) 및 EtOAc(15mL)로 희석하였다. 유기층을 냉수(3×10mL) 염수(10mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(100-200메쉬 실리카겔; TLC 시스템: EtOAc/헥산)(3:7); Rf-값-0.5)로 정제하여 4-브로모-1-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-1H-인돌(0.75g, 58%)을 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(10mL) 중의 4-브로모-1-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-1H-인돌(0.2g, 0.722mmol, 1당량), 비스(피나콜라토)디보론(0.275g, 1.083mmol, 1.5당량) 및 칼륨 아세테이트(0.212g, 2.166mmol, 3당량)의 현탁액을 Ar로 10분 동안 잘 탈산소화하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 DCM 착물(0.03g, 0.0361mmol, 0.05당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다(LCMS). 이어서 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 1-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(LCMS로 수율 ~ 49%).
1-사이클로프로필-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A- 27)의 합성
Figure pct00021
단계 1: 톨루엔(45mL) 중의 4-브로모-6-플루오로-1H-인돌(5.4g, 25.23mmol, 1당량)의 교반 용액에 사이클로프로필보론산(4.33g, 50.46mmol, 2당량), Cu(OAc)2(0.46g, 2.52mmol, 0.1당량), 2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)페놀(0.41g, 2.52mmol, 0.1당량) 및 피리딘(6.0g, 75.7mmol, 3당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 MeOH로 2회 아지트로프(azitrope)했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 10% EtOAc/헥산; Rf-값-0.6)로 정제하여 4-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-1H-인돌(0.85g, 13%)을 갈색 액체로 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(20mL) 중의 4-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-1H-인돌(0.85g, 3.35mmol, 1당량), 비스(피나콜라토)디보란(1.7g, 6.7mmol, 2당량) 및 칼륨 아세테이트(1.31g, 13.38mmol, 4당량)의 교반 현탁액에 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 이어서 Pd2(dba)3(0.046g, 0.05mmol. 0.015당량) 및 옴트리사이클로헥실포스핀(0.067g, 0.24mmol, 0.072당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 다시 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔, 20% EtOAc/헥산; Rf-값-0.6)로 정제하여 1-사이클로프로필-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(0.61g, 61%)을 담황색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-D6, 20℃): δ 7.45 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.41 (m, 1H), 1.32 (12H), 1.03-1.08 (2H), 0.82-0.92 (2H).
5-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A-71)의 합성
Figure pct00022
1,4-디옥산(13mL) 중의 7-브로모-5-플루오로-1H-인돌(1g, 4.7mmol, 1당량), 비스(피나콜라토)디보란(2.02g, 7.9mmol, 1.7당량), 칼륨 아세테이트(917mg, 9.4mmol, 2당량), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(382mg, 0.467mmol, 0.1당량)의 혼합물을 질소로 탈기하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 포화 중탄산나트륨 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음, EtOAc(2 ×)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 용리액으로서 EtOAc/사이클로-헥산)로 정제하여 5-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(940mg, 77%)을 수득하였다.
표 1의 중간체는 중간체 A-1 내지 중간체 A-27과 유사하게 합성되었다.
Figure pct00023
Figure pct00024
표 2의 중간체는 시판 중이다:
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
8-브로모-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 7)의 합성:
Figure pct00029
단계 1: DCM(1500mL) 중의 5-플루오로-2-메틸-페닐아민(100g, 0.8mol)의 교반 용액에 피리딘(129mL, 1.6mol)에 이어 DMAP(1g, 0.008mol)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 0℃에서 피볼릴 클로라이드(109mL, 0.88mol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완료 후 반응 혼합물을 빙냉 1(N) HCl 용액(1500mL)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 두 층을 분리하고 유기층을 1(N) HCl 용액(1000mL)에 이어 포화 NaHCO3 용액(1000mL)에 이어 염수(1000mL)로 세척한 다음 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산을 사용하여 분쇄하여 N-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드(158g, 95%)를 백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 톨루엔(2000mL) 중의 N-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드(90g, 0.43mol)의 교반 용액에 파라-톨루엔 설폰산 일수화물(82.0g, 0.43mol), Pd(OAC)2(9.66g, 0.043mol)에 이어 N-브로모 석신이미드(84.5g, 0.473mol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 20% EA-Hex에서 TLC로 모니터링한 반응은 ~ 60% 미반응 SM(Rf = 0.5)과 함께 원하는 생성물(Rf = 0.4)의 형성을 나타냈다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다(2회). 전체 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 2개의 합한 미정제 생성물 배치(N-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드의 90g 및 100g 반응으로부터 수득됨)를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 N-(2-브로모-3-플루오로-6-메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드(60g, 23%) 및 회수된 미반응 N-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온 아미드(125g)를 수득하였다.
단계 3: 물(430mL) 중의 70% H2SO4의 사전 냉각된 용액에 N-(2-브로모-3-플루오로-6-메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드(60g, 0.208mol)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 출발 물질의 완료 후(10% EA-Hex에서 TLC로 모니터링, Rf = 0.8) 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 10% NaOH 용액을 사용하여 pH를 ~ 10으로 조정하였다. 생성된 염기성 수성 용액을 EtOAc(3 × 500mL)로 추출하였다. 전체 유기층을 물에 이어 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-3-플루오로-6-메틸-페닐아민(36g, 85%)을 담황색 액체로 수득하였다.
단계 4: 건조 DMSO(540mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-6-메틸-페닐아민(36g, 0.1764mol)의 교반 현탁액에 2-아미노-2-메틸-프로피온산(16.9g, 0.164mol)에 이어 K3PO4(75g, 0.353mol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 30분 동안 탈기한 다음 CuCl(1.75g, 0.0176mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 가열하였다. 출발 물질 완료 후(TLC로 모니터링, 20% EA-헥산, Rf 0.4) 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 EtOAc(500mL)로 세척하였다. 생성된 여액을 빙냉수(2500mL)에 부었다. 생성된 수성 층을 EtOAc(2 × 750mL)로 추출하였다. 전체 유기 부분을 물(2 × 750mL)에 이어 염수(500mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 수득된 미정제 생성물을 헥산으로 분쇄하고 여과하고 건조시켜 5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(19g, 52%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 5: 톨루엔(380mL) 중의 5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(19g, 91.2mmol)의 용액에 라웨슨(Lawesson) 시약(55.5g, 137mmol)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 출발 물질 완료 후(20% EA-헥산에서 TLC로 모니터링, Rf 0.7), 상기 반응 매스를 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 용액(250mL)으로 급냉시키고 생성된 수성층을 EtOAc(3 × 250mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(250mL)에 이어 염수(250mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 수득 된 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-티온(19g, 93%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 6: THF(512mL) 중의 5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-티온(20.5g, 91.5mmol)의 교반 용액에 하이드라진 수화물(13.5mL, 274.5mmol)을 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TEA(64mL, 457.5mmol)에 이어 아세틸 클로라이드(21.5mL, 274.5mmol)를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질 완료 후(LCMS로 모니터링) 반응 혼합물을 물(500mL)로 희석하고 10% MeOH-DCM(5 × 500mL)으로 추출하였다. 전체 유기 부분을 염수(250mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 아세트산 (5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-일리덴)-하이드라지드(21g, 87%, 미정제)를 담황색 고체로 수득하였다.
단계 7: 아세트산 (5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-일리덴)-하이드라지드(10.5g, 0.04mol)를 둥근 바닥 플렉스(flax)(100mL)에 취한 다음, -10℃로 냉각시켰다. 이어서 인 옥살릴 클로라이드(18.5ml, 0.2mol)를 적가 한 다음 TEA(5.6ml, 0.04mol)를 적가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 10분 동안 교반하고 마지막으로 1시간 동안 환류 조건에서 교반하였다. 출발 물질 완료 후(LCMS로 모니터링) 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 분쇄된 빙수(100mL)로 급냉시켰다. 그 다음, 차가운 암모니아 수용액(100mL)을 적가하면서 수성 부분을 염기성화하였다. 생성된 염기성 수성 용액을 EtOAc(3 × 150mL)로 추출하였다. 전체 유기 부분을 염수(150mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 생성물을 MTBE로 2회 공증류한 다음, 헥산으로 분쇄하고 건조시켜 6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(6g, 61%)을 담황색 고체로 수득하였다.
단계 8: DMF(360mL) 중의 6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(12g, 0.048mol)의 용액에 -10℃에서 NBS(9.39g, 0.0528mol)를 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질 완료 후(LCMS로 모니터링) 반응 혼합물을 물(500mL)로 희석하고 EtOAc(2 × 500mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(750mL)에 이어 염수(400mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 화합물을 수득하였다. 수득된 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제한 다음 MTBE를 사용하여 분쇄하여 8-브로모-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(9.1g, 57%)을 회백색 고체로 수득하였다.
8-브로모-9-에틸-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 9)의 합성:
Figure pct00030
단계 1: DMF(78mL) 중의 Pd(dppf)Cl2·DCM(1.03g, 1.27mmol, 0.1당량) 및 Cs2CO3(16.5g, 50.63mmol, 4당량)의 교반 현탁액을 Ar로 5분 동안 탈산소화하였다. 5-플루오로-2-아이오도아닐린(3.0g, 12.65mmol, 1당량) 및 트리에틸보란(1M)(16.45mL, 16.45mmol, 1.5당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 다시 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 마지막으로 상기 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc(100mL)로 희석했다. 유기층을 물(5 × 20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 10% EtOAc/헥산; Rf-값-0.5)로 정제하여 2-에틸-5-플루오로아닐린(1.20g, 68%)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 2: DCM(50mL) 중의 2-에틸-5-플루오로아닐린(2.0g, 14.38mmol 1당량), 피리딘(2.31mL, 28.77mmol, 2당량) 및 DMAP(0.018g, 0.144mmol, 0.01당량)의 교반 용액에 피볼릴 클로라이드(1.91g, 15.82mmol, 1.1당량)를 0℃에서 적가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 더 교반한 다음 빙냉 HCl(20ml)(1M) 용액에 부었다. 유기층을 분리하고 수성층을 Et2O(2 × 20mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 × 20mL) 및 염수(20mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 얻었다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 10% EtOAc/헥산; Rf-값-0.5)로 정제하여 N-(2-에틸-5-플루오로페닐)피발아미드(2.3g, 72%)를 회백색 고체로 수득하였다.
단계 3: 톨루엔(500mL) 중의 N-(2-에틸-5-플루오로페닐)피발아미드(25.0g, 112.1mmol, 1당량)의 교반 용액에 p-TSA(19.3g, 112.1mmol, 1당량), Pd(OAc)2(2.52g, 11.21mmol, 0.1당량) 및 NBS(21.5g, 123.3mmol, 1.1당량)를 각각 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 공기하에 48시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc(1000mL)에 용해시키고 물(2 × 200mL)에 이어 염수(200mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 얻었다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 10% EtOAc/헥산; Rf-값-0.45)로 정제하여 N-(2-브로모-6-에틸-3-플루오로페닐)피발아미드(5.0g, 15%)를 회백색 고체로 수득하였다.
단계 4: 70% H2SO4(70mL)를 0℃에서 둥근 바닥 플라스크 안의 N-(2-브로모-6-에틸-3-플루오로페닐)피발아미드(9.2g, 30.46mmol, 1당량)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 및 110℃ 2시간 동안 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 20%-NaOH 용액으로 pH ~ 14까지 염기성화하였다. 수성 부분을 EtOAc(3 × 150mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 × 100mL) 및 염수(100mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 얻었다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 5% EtOAc/헥산; Rf-값-0.5)로 정제하여 2-브로모-6-에틸-3-플루오로아닐린(5.9g, 89%)을 갈색 액체로 수득하였다.
단계 5: 밀봉된 튜브에서 건조 DMSO(75mL) 중의 2-브로모-6-에틸-3-플루오로아닐린(4.9g, 22.47mmol, 1당량), 2-아미노-2-메틸프로판산(4.63g, 44.94mmol, 2당량), K3PO4(9.54g, 44.94mmol, 2당량) 및 염화제1구리(0.22g, 2.247mmol, 0.1당량)의 현탁액을 Ar로 20분 동안 탈산소화하였다. 이어서 반응 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 베드를 통해 여과하고 EtOAC(100mL)로 세척하였다. 여액을 EtOAc(500mL)로 희석하고 물(3 × 150mL), 염수(200mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 20% EtOAc/헥산; Rf-값-0.4)로 정제하여 8-에틸-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(2.83g, 57%)을 연한 갈색 고체로 수득하였다.
단계 6: 톨루엔(110mL) 중의 8-에틸-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(3.4g, 15.3mmol, 1당량)의 용액에 라웨슨 시약(8.03g, 19.89mmol, 1.3당량)을 실온에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 120℃에서 40분 동안 환류시켰다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(80mL)에 이어 etOAc(2 × 70mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(80mL), 염수(80mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 20% EtOAc/헥산; Rf-값-0.6)로 정제하여 8-에틸-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(3.0g, 82%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 7: THF(50mL) 중의 8-에틸-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(3.0g, 12.58mmol, 1당량)의 교반 용액에 하이드라진 수화물(3.03mL, 62.93mmol, 5당량)을 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TEA(8.56mL, 62.93mmol, 5당량)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 추가 10분 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드(2.7ml, 37.74mmol, 3당량)를 0℃에서 매우 천천히 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(100mL)로 희석하고 DCM(3 × 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 얻었고, 이를 디에틸 에테르로 세척하여 정제하여 N'-(8-에틸-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-일리덴)아세토하이드라지드(3.4g, 97%)를 회백색 고체로 수득하였다.
단계 8: N'-(8-에틸-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-일리덴)아세토하이드라지드(3.4g, 12.23mmol, 1당량)를 둥근 바닥 플렉스(100mL)에 넣고 -10℃로 냉각시켰다. 이어서 인 옥시클로라이드(11.7mL, 122.3mmol, 10당량)를 상기 화합물에 적가한 다음 TEA(1.66mL, 12.23mmol, 1당량)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 10분 동안 교반하고 마지막으로 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 계속 교반하면서 분쇄된 얼음에 적가하였다. 이 수성 부분에 차가운 암모늄 용액을 pH ~ 12까지 천천히 첨가하였다. 수성 부분을 DCM(3 × 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 얻었다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 5% MeOH/DCM; Rf-값-0.4)로 정제하여 9-에틸-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(1.4g, 44%)을 담황색 고체로 수득하였다.
단계 9: DMF(30mL) 중의 9-에틸-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(1.4g, 5.38mmol, 1당량)의 교반 용액을 -10℃에서 고체 N-브로모석신이미드(1.01g, 5.65mmol, 1.05당량)로 10분에 걸쳐 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 EtOAc(300mL)로 희석하고 유기층을 물(5 × 50mL), 염수(50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(230-400) 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM; Rf-값-0.4)로 정제하여 8-브로모-9-에틸-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(1.45g, 80%)을 회백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-D6, 20℃): δ 7.54-7.56(1H), 6.69(s, 1H), 2.82-2.85(2H), 2.38(s, 3H), 1.46(bs, 3H), 0.94-0.97(3H)
8-브로모-6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 10)의 합성:
Figure pct00031
단계 1: DCM(1000mL) 중의 3-브로모-4-플루오로페놀(100g, 523.56mmol, 1당량) 및 황산니켈(II)암모늄 육수화물(103.4g, 261.77mmol, 0.5당량)의 빙냉 용액에 발연 질산을 적가하고 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다(TLC). 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고 DCM으로 희석하였다. 추출된 유기층을 염수로 세척하였다; 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔, TLC 시스템: EtOAc/헥산(2:8); Rf = 0.2)로 정제하여 3-브로모-4-플루오로-2-니트로페놀(35g, 28%)을 수득하였다.
단계 2: ACN(40mL) 중의 3-브로모-4-플루오로-2-니트로페놀(35g, 148.30mmol, 1당량)의 교반 용액에 탄산칼륨(61.48g, 444.91mmol, 3당량) 및 아이오도메탄(63.15g, 444.91mmol, 3당량)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 완료 후(TLC로 모니터링) 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 추출된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔, TLC 시스템: EtOAc/헥산(2:8); Rf = 0.6)로 정제하여 2-브로모-1-플루오로-4-메톡시-3-니트로벤젠(35g, 94%)을 수득하였다.
단계 3: EtOH 및 물(300mL, 1:1) 중의 2-브로모-1-플루오로-4-메톡시-3-니트로벤젠(35g, 140mmol, 1당량)의 교반 용액에 철 분말(78.17g, 1400mmol, 10당량) 및 염화암모늄(74.886g, 1400mmol, 10당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 가열하여 환류시켰다. 완료 후(TLC로 모니터링) 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔, TLC 시스템: EtOAc/헥산(2:8); Rf = 0.6)로 정제하여 2-브로모-3-플루오로-6-메톡시아닐린(30g, 97%)을 수득하였다.
단계 4: 둥근 바닥 플라스크에서 건조 DMA(300mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-6-메톡시아닐린(30g, 136.36mmol, 1당량), 2-아미노이소부타르산(44.65g, 340.83mmol, 2.5당량), DBU(49.70g, 272.21mmol, 2당량) 및 요오드화구리(2.59g, 13.59mmol, 0.1당량)를 Ar로 20분 동안 탈산소화하였다. 이어서 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc(500mL)로 세척하고, 물(3×500mL), 염수(500mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; TLC 시스템: EtOAc/헥산(2:8); Rf = 0.3)로 정제하여 5-플루오로-8-메톡시-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(14g, 46%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 5: 톨루엔(150mL) 중의 5-플루오로-8-메톡시-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(14g, 62.22mmol, 1당량)의 용액에 라웨슨 시약(37.75g, 93.33mmol, 1.5당량)을 실온에서 첨가하고 이 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(200mL)으로 급냉시킨 후 EtOAc(2×200mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(300mL), 염수(100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 230-400메쉬 실리카겔 및 용리 용매로서 헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-8-메톡시-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(10g, 67%)을 황색 고체로 수득하였다. TLC 시스템: EtOAc/헥산(2:8); Rf = 0.4).
단계 6: n-BuOH(100mL) 중의 5-플루오로-8-메톡시-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(10g, 41.61mmol, 1당량)의 용액에 아세트산 하이드라지드(10.80g, 145.93mmol, 3.5당량)를 첨가한 다음 아세트산(10mL)을 첨가하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링) 반응 혼합물을 물(100mL)로 희석하고 EtOAc(2×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100mL), 염수(100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 용리 용매로서 DCM 중 5% MeOH 및 230-400 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(3.5g, 32%)을 회백색 고체로 수득하였다(TLC 시스템, DCM 중 5% MeOH, Rf-0.2).
단계 7: DMF(30mL) 중의 6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(3.5g, 13.34mmol, 1당량)의 교반 용액을 0℃에서 고체 N-브로모석신아미드(2.48g, 13.93mmol, 1.05당량)로 10분에 걸쳐 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석하고 유기층을 물(3×100mL), 염수(100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리 용매로서 DCM 중 1.5% MeOH 및 230-400 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8-브로모-6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(1.9g, 42%)을 회백색 고체로 수득하였다(TLC 시스템, DCM 중 5% MeOH, Rf-0.4).
1H-NMR (400 MHz; DMSO-D6, 20℃): δ 7.58 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
8-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-9-메톡시-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 11)의 합성:
Figure pct00032
단계 1: n-BuOH(100mL) 중의 5-플루오로-8-메톡시-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(10g, 41.61mmol, 1당량)의 용액에 사이클로프로판카보하이드라지드(14.58g, 145.62mmol, 3.5당량)를 첨가한 다음 아세트산(10mL)을 첨가하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링) 반응 혼합물을 물(100mL)로 희석하고 EtOAc(2 × 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100mL), 염수(100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 용리 용매로서 DCM 중 5% MeOH 및 230-400 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-사이클로프로필-6-플루오로-9-메톡시-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(2.6g, 32%)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 2: DMF(30mL) 중의 1-사이클로프로필-6-플루오로-9-메톡시-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(2.6g, 9.02mmol, 1당량)의 교반 용액을 0℃에서 고체 N-브로모석신아미드(1.68g, 9.43mmol, 1.05당량)로 10분에 걸쳐 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 EtOAc(50mL)로 희석하고 유기층을 물(3×100mL), 염수(100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리 용매로서 DCM 중 1.5% MeOH 및 230-400 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-9-메톡시-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(1.8g, 55%)을 회백색 고체로 수득하였다.
8-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-4,4,9-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 12)의 합성:
Figure pct00033
단계 1: THF(40mL) 중의 5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(1.7g, 7.58mmol, 1당량)의 교반 용액에 하이드라진 수화물(1.72mL, 37.94mmol, 5당량)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TEA(5.13mL, 37.94mmol, 5당량)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 추가로 10분 동안 교반하였다. 사이클로프로판카보닐 클로라이드(2.39g, 22.76mmol, 3당량)를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 매우 천천히 첨가한 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(100mL)로 희석하고 DCM(3×100mL)으로 추출하였다. 합한 유기층은 염수(100mL)와 함께 사용하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 디에틸 에테르로 세척하여 정제하여 N'-(5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-일리덴)사이클로프로판카보하이드라지드(2.1g, 95%)를 회백색 고체로 수득하였다.
단계 2: N'-(5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-일리덴)사이클로프로판카보하이드라지드(1.44g, 4.96mmol, 1당량)를 둥근 바닥 플렉스( 50mL)에 취한 다음 -10℃로 냉각시켰다. 인 옥시클로라이드(4.7mL, 49.65mmol, 10당량)를 상기 화합물에 적가한 다음 TEA(10.67mL, 4.96mmol, 1당량)를 적가하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 10분 동안 교반하고 마지막으로 2시간 동안 환류 조건에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 계속 교반하면서 분쇄된 얼음에 적가하였다. 이 수성 부분에 pH ~ 12까지 차가운 암모늄 용액을 천천히 첨가하였다. 수성 부분을 DCM(3×50mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 5% MeOH/DCM; Rf-값-0.4)로 정제하여 1-사이클로프로필-6-플루오로-4,4,9-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.24g, 18%)을 담황색 고체로 수득하였다.
단계 3: DMF(15mL) 중의 1-사이클로프로필-6-플루오로-4,4,9-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.55g, 2.02mmol, 1당량)의 교반 용액을 -10℃에서 고체 N-브로모석신이미드(0.36g, 2.02mmol, 1당량)로 10분에 걸쳐 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 EtOAc(80mL)로 희석하고 유기층을 물(5×20mL), 염수(20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(230-400) 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM; Rf-값-0.4)로 정제하여 8-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-4,4,9-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.55g, 78%)을 회백색 고체로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-D6, 20℃): δ 7.58 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.71-1.77 (1H), 1.44 (bs, 6H), 1.02-1.27 (4H).
8-브로모-1-에틸-6-플루오로-4,4,9-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 30)의 합성:
Figure pct00034
단계 1: DCM(1.5L) 중의 5-플루오로-2-메틸-페닐아민(100g, 0.8mol, 1당량)의 교반 용액에 실온에서 피리딘(129mL, 1.6mol, 2당량)에 이어 DMAP(1g, 0.008mol, 0.01당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 0℃에서 피볼릴 클로라이드(109mL, 0.88mol, 1.1당량)를 적가하고 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(10% EtOAc-Hex에서 TLC로 모니터링, Rf 0.7), 상기 반응 혼합물을 빙냉 1N HCl 용액(1.5L)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 두 층을 분리하고 유기층을 1N HCl 용액(1L)에 어서 포화 NaHCO3 용액(1L) 및 염수(1L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 이 미정제 잔류물을 헥산을 사용하여 분쇄하여 N-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드(158g, 95%)를 백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 톨루엔(2L) 중의 N-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드(90g, 0.43mol, 1당량)의 교반 용액에 실온에서 파라-톨루엔 설폰산 일수화물(82.0g, 0.43mol, 1당량) 및 Pd(OAc)2(9.66g, 0.043mol, 0.1당량)에 이어 N-브로 모 석신이미드(84.5g, 0.473mol, 1.1당량)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. TLC(헥산 중 20% EtOAc)에 의한 반응 모니터링은 ~ 60% 미반응 출발 물질(Rf 0.5)과 함께 원하는 생성물(Rf 0.4)의 형성을 보여주었다. 이어서, 위에서 설명한 것과 동일한 절차에 따라 100g의 N-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드에서 시작하여 두 번째 배치를 실행하였다.
이어서, 상기 2개의 배치(총 190g의 출발 물질)의 합한 반응 혼합물을 농축시키고 수득된 잔류물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척(2회)하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(100-200메쉬 실리카겔; 용리액으로서 1-5% EtOAc/헥산)로 정제하여 회수된 미반응 출발 물질(125g)과 함께 흰색 고체의 N-(2-브로모-3-플루오로-6-메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드(60g, 22.9%)를 수득하였다.
단계 3: 물(430mL) 중의 70% H2SO4의 사전 냉각된 용액에 N-(2-브로모-3-플루오로-6-메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드(60g, 0.208mol, 1당량)를 0℃에서 나누어 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(10% EtOAc-헥산에서 TLC로 모니터링, Rf 0.8), 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 pH를 10% NaOH 용액으로 ~ 10으로 조정하였다. 생성된 염기성 수성 분획을 EtOAc(3 × 500mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 후속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하였다. 이것을 칼럼 크로마토그래피(실리카 100-200메쉬; 용리액으로서 1-3% EtOAc/헥산)로 정제하여 2-브로모-3-플루오로-6-메틸-페닐아민(36g, 85%)을 담황색 액체로 수득하였다.
단계 4: 건조 DMSO(540ml) 중의 2-브로모 3-플루오로-6-메틸-페닐아민(36g, 0.1764mol, 1당량)의 교반 현탁액에 실온에서 2-아미노-2-메틸-프로피온산(16.9g, 0.1636mol, 0.93당량)에 이어 K3PO4(75g, 0.3528mol, 2당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 질소로 30분 동안 탈기한 다음 CuCl(1.75g, 0.0176mol, 0.1당량)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 가열하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(TLC, 20% EtOAc-헥산으로 모니터링, Rf 0.4), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 베드 상에서 여과하였다. EtOAc(500mL)로 세척한 후, 생성된 여액을 빙냉수(2.5L)에 붓고 생성된 수성 분획을 EtOAc(2 × 750mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 × 750mL) 및 염수(500mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 미정제 잔류물을 수득하였다. 이것을 헥산으로 분쇄하고, 여과하고 건조시켜 5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(19g, 52%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 5: 톨루엔(380mL) 중의 5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(19, 91.2mmol, 1당량)의 용액에 라웨슨 시약(55.5g, 137mmol, 1.5당량)을 실온에서 첨가하고 이 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(20% EtOAc-헥산에서 TLC로 모니터링, Rf 0.7), 상기 반응 매스를 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 용액(250mL)으로 급냉시키고 생성된 수성 분획을 EtOAc(3 × 250mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(250mL) 및 염수(250mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 수득된 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 100-200메쉬; 3-5% EtOAc/헥산)로 정제하여 5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-티온(19g, 93%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 6: 테트라하이드로푸란(225mL) 중의 5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-티온(9g, 0.0401mol, 1당량)의 교반 용액에 0℃에서 하이드라진 수화물(6.02g, 0.1203mol, 3당량)을 적가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 트리에틸 아민(27.8mL, 0.2006mol, 5당량) 및 프로파닐 클로라이드(10.5mL, 0.1203mol. 3당량)를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 적가하고 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(LCMS로 모니터링), 상기 반응 혼합물을 물(250mL)로 희석하고 10% MeOH-DCM(5 × 250mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(250mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 프로피온산 (5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-일리덴)-하이드라지드(12.5g 미정제 물질)를 회백색 고체로 수득하였다.
단계 7: 미정제 프로피온산 (5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-일리덴)-하이드라지드(12.5g, 0.0449mol, 1당량)를 둥근 바닥 플라스크에 넣고 -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 인 옥살릴클로라이드(20.9mL, 0.2243mol, 5당량)를 상기 화합물에 적가한 후 트리에틸 아민(6.25mL, 0.0449mol, 1당량)을 적가하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 10분 동안 교반하고 마지막으로 4시간 동안 환류 조건에서 교반하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(LCMS로 모니터링), 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물(250mL) 중 분쇄된 얼음으로 급냉시켰다. 이어서, 차가운 암모니아 용액(250mL)을 적가하여 수성 부분을 염기성화하였다. 생성된 염기성 수성 분획을 EtOAc(3 × 500mL)로 추출하고 합한 유기층을 염수(250mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 미정제 잔류물을 MTBE를 사용한 분쇄에 의해 정제하여 1-에틸-6-플루오로-4,4,9-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(6.5g, 56%)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 8: DMF(250mL) 중의 1-에틸-6-플루오로-4,4,9-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(10g, 0.0384mol, 1당량)의 용액에 -10℃에서 NBS(7.52g, 0.0422mol, 1.1당량)를 나누어 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(LCMS로 모니터링), 상기 반응 혼합물을 물(500mL)로 희석하고 EtOAc(2 × 250mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(500mL) 및 염수(400mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 용리액으로서 5% MeOH/DCM)로 정제하여 8-브로모-1-에틸-6-플루오로-4,4,9-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(7.5g, 58%)을 회백색 고체로 수득하였다.
8-브로모-6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B-38)의 합성:
Figure pct00035
단계 1: DCM(30ml) 중의 4,5-디플루오로-2-메틸아닐린(0.5g, 3.49mmol, 1당량)의 현탁액에 DCM(20ml) 중의 Br2(0.55g, 0.17ml, 3.49mmol, 1당량)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서 상기 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완료 후, 상기 반응 물질을 포화 NaHCO3 용액(50ml)으로 급냉시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM(50ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(150ml), 염수(150ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 10% EtOAc/헥산; Rf-값-0.6)로 정제하여 2-브로모-3,4-디플루오로-6-메틸아닐린(0.4g, 52%)을 수득하였다.
단계 2: 밀봉된 튜브에서 DMA(10ml) 중의 2-브로모-3,4-디플루오로-6-메틸아닐린(0.25g, 1.13mmol, 1당량), 2-아미노부티르산(0.23g, 2.26mmol, 2당량)의 현탁액을 Ar로 20분 동안 탈산소화하였다. DBU(0.35ml, 2.26mmol, 2당량) 및 CuI(0.02g, 0.113mmol, 0.1당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 셀라이트 베드를 통해 여과하고 EtOAc(100ml)로 세척하였다. 여액을 EtOAc(100ml)로 희석하고 물(3×150ml), 염수(200ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(100-200메쉬 실리카겔; 30% EtOAc/헥산; Rf-값-0.4)로 정제하여 5,6-디플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(0.2g, 75%)을 수득하였다.
단계 3: 톨루엔(75ml) 중의 5,6-디플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(3.66g, 17.6mmol, 1당량)의 용액에 라웨슨 시약(10.67g, 26.2mmol, 1.5당량)을 실온에서 첨가하고 이 반응 혼합물을 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(100ml)으로 급냉시킨 후 EtOAc(2×100ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100ml), 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 20% EtOAc/헥산; Rf-값-0.4)로 정제하여 5,6-디플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)티온(2.8g, 71%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 4: THF(30ml) 중의 5,6-디플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(5.50g, 24.55mmol, 1당량)의 교반 용액에 0℃에서 하이드라진 수화물(5.17ml, 122.76mmol, 5당량)을 적가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TEA(16.7ml, 122.76mmol, 5당량)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 추가 10분 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드(5.78g, 73.65mmol, 3당량)를 0℃에서 매우 천천히 첨가한 다음 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(50ml)로 희석하고 DCM(5×100ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 얻었고, 이를 디에틸 에테르로 세척하여 정제하여 N'-(5,6-디플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-일리덴)아세토하이드라지드(5.5g, 85%)를 흰색 고체로 수득하였다.
단계 5: N'-(5,6-디플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-일리덴)아세토하이드라지드(5.5g, 20.8mmol, 1당량)를 둥근 바닥 플렉스(50mL)에 취한 다음 -10℃로 냉각시켰다. 인 옥시클로라이드(18.4ml, 197.6mmol, 9.5당량)를 상기 화합물에 적가한 다음 TEA(2.9ml, 20.8mmol, 1당량)를 적가하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 10분 동안 교반하고 마지막으로 4시간 동안 환류 조건에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 계속 교반하면서 분쇄된 얼음에 적가하였다. 이 수성 부분에 차가운 암모늄 용액(100ml)을 천천히 첨가하였다. 수성 부분을 DCM(2×100ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 5% MeOH/DCM; Rf-값-0.4)로 정제하여 6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(3.0g, 59%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 6: DMF(40mL) 중의 6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(4.0g, 16.2mmol, 1당량)의 교반 용액을 -10℃에서 고체 N-브로모석신이미드(3.1g, 17.1mmol, 1.05당량)로 10분에 걸쳐 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 EtOAc(300ml)로 희석하고 유기층을 물(5×50ml), 염수(50ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔(230-400) 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM; Rf-값-0.3)로 정제하여 8-브로모-6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라 메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(3.3g, 63%)을 회백색 고체로 수득하였다.
8-브로모-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-카보니트릴(중간체 B- 39)의 합성:
Figure pct00036
DMF(20ml) 중의 6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-카보니트릴(합성은 중간체 B-41 참조)(2.0g, 7.78mmol, 1당량)의 교반 용액을 0℃에서 고체 N-브로모석신이미드(1.38g, 7.78mmol, 1당량)로 10분에 걸쳐 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 EtOAc(100ml)로 희석하고 유기층을 물(5×100ml), 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔(230-400) 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM; Rf-값-0.3)로 정제하여 8-브로모-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-카보니트릴(1.5g, 58%)을 회백색 고체로 수득하였다.
(8-브로모-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-일)MeOH(중간체 B- 41)의 합성:
Figure pct00037
단계 1: 수성 HBr(350ml) 중의 6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(합성은 중간체 B-10 참조)(12g, 45.80mmol, 1당량)의 용액을 80℃까지 가열한 다음 아세트산(100ml)을 첨가하고 120℃에서 48시간 동안 계속 가열하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링) 반응 혼합물을 빙냉수(1000ml)로 희석하고 중탄산나트륨으로 염기성화하였다(pH>8). 상기 반응 혼합물을 EtOAc(3×500mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1000ml), 염수(1000ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 용리 용매로서 DCM 중 3% MeOH 및 230-400 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-올(8g, 70%)을 회백색 고체로 수득하였다(TLC 시스템, DCM 중 5% MeOH, Rf-0.2).
단계 2: DCM 중의 6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-올(8g, 32.25mmol, 1당량)의 빙냉 용액에 TEA(4.89g, 48.32mmol, 1.5당량) 및 DMAP(5.91g, 48.37mmol, 1.5당량)를 첨가하고 이 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 트리플릭산 무수물(10.92g, 38.70mmol, 1.2당량)을 적가하고 이 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링) 반응 혼합물을 빙냉수(1000ml)로 희석하고 이 반응 혼합물을 DCM(2 × 500ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1000ml), 염수(1000ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 용리 용매로서 DCM 중 2% MeOH 및 230-400 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-1,4-디메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-일 트리플루오로메탄설포네이트(4g, 33%)를 액체로 수득하였다.(TLC 시스템, DCM 중 5% MeOH, Rf-0.5).
단계 3: 1,4-디옥산 중의 6-플루오로-1,4-디메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-일 트리플루오로메탄설포네이트(4g, 10.52mmol, 1당량)의 아르곤 퍼지 용액에, N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.611g, 37.67mmol, 0.5당량) 및 시안화아연(0.962g, 10.52mmol, 1당량)을 첨가하고 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 Pd2(dba)3(1.089g, 1.052mmol, 0.1당량) 및 xantphos(0.611g, 1.05mmol, 0.1당량)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 추가 5분 동안 퍼징하고 이 반응 혼합물을 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링) 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 용리 용매로서 DCM 중 4% MeOH 및 230-400 실리카겔을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-카보니트릴(3g, 37%)을 액체로 수득하였다((TLC 시스템, DCM 중 5% MeOH, Rf-0.4).
단계 4: 톨루엔(5mL) 중의 6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-카보니트릴(0.1g, 0.389mmol, 1당량)의 용액에, DIBAL-H(0.2mL, 0.389mmol, 1당량)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 반응 혼합물을 NH4Cl로 급냉시키고 EA로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-카브알데하이드(0.04g, 34%)를 갈색 고체로 수득하였다.
단계 5: THF(5mL) 중의 6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-카브알데히드(0.04g, 0.15mmol, 1당량)의 용액에, LAH(0.005g, 0.15mmol, 1당량)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 반응 혼합물을 포화 Na2SO4 용액으로 급냉시키고 EA로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-일)MeOH(0.01g, 25%)를 갈색 검으로 수득하였다.
단계 6: DMF(15ml) 중의 (6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-일)MeOH(0.18g, 0.692mmol, 1당량)의 교반 용액을 0℃에서 고체 N-브로모석신이미드(0.123g, 0.692mmol, 1당량)로 10분에 걸쳐 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 EtOAc(30ml)로 희석하고 유기층을 물(5×50ml), 염수(50ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔(230-400) 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM; Rf-값-0.3)로 정제하여 (8-브로모-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-일)MeOH(0.12g, 50%)를 회백색 고체로 수득하였다.
8-브로모-6-클로로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 42)의 합성:
Figure pct00038
단계 1: DMF(530ml) 중의 5-클로로-2-메틸아닐린(25.0g, 176.55mmol, 1당량)의 교반 용액을 -10℃에서 고체 N-브로모석신이미드(69.13g, 388.4mmol, 2.2당량)로 10분에 걸쳐 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 EtOAc(3000ml)로 희석하고 유기층을 물(5×500ml), 염수(500ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔(230-400) 칼럼 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산; Rf-값-0.6)로 정제하여 2,4-디브로모-3-클로로-6-메틸아닐린(35g, 66%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 2: 밀봉된 튜브에서 건조 DMA(112ml) 중의 2,4-디브로모-3-클로로-6-메틸아닐린(7.5g, 25.08mmol, 1당량), 2-아미노-2-메틸프로판산(5.16g, 50.16mmol, 2당량) 및 DBU(9.54g, 44.94mmol, 2당량)의 용액을 Ar로 10분 동안 탈산소화하였다. 요오드화구리(0.479g, 2.5mmol, 0.1당량)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 다시 10분 동안 Ar로 탈산소화하였다. 이어서 반응 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(1000ml)로 희석하고 물(4 × 150ml), 염수(200ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 20% EtOAc/헥산; Rf-값-0.4)로 정제하여 6-브로모-5-클로로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(2.2g, 29%) 옅은 갈색 고체를 수득하였다.
단계 3: 1,4-디옥산과 물(1:1)의 혼합물(100ml) 중의 6-브로모-5-클로로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(3.9g, 12.87mmol, 1당량)의 교반 용액에 염화암모늄(10.32g, 193.06mmol, 15당량) 및 아연 분진(12.26g, 193.06mmol, 15당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류 조건에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 EtOAc(100ml)에 용해시키고 물(2×30ml)에 이어 염수(30ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 5-클로로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(2.3g, 80%)을 회백색 고체로 얻었다.
단계 4: 톨루엔(75ml) 중의 5-클로로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(2.3g, 10.23mmol, 1당량)의 용액에 라웨슨 시약(5.37g, 13.3mmol, 1.3당량)을 실온에서 첨가하고 이 반응 혼합물을 120℃에서 40분 동안 환류시켰다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(80ml)으로 급냉시키고 EtOAc(2×70ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(80ml), 염수(80ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 20% EtOAc/헥산; Rf-값-0.6)로 정제하여 5-클로로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(2.0g, 81%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 5: THF(50ml) 중의 5-클로로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(2.0g, 8.33mmol, 1당량)의 교반 용액에 0℃에서 하이드라진 수화물(2.08mL, 41.64mmol, 5당량)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TEA(5.8ml, 41.65mmol, 5당량)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 추가 10분 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드(1.78mL, 24.99mmol, 3당량)를 0℃에서 매우 천천히 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(50ml)로 희석하고 DCM(3×100ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 디에틸 에테르로 세척하여 정제하여 N'-(5-클로로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-일리덴)아세토하이드라지드(2.2g, 94%)를 회백색 고체로 수득하였다.
단계 6: N'-(5-클로로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-일리덴)아세토하이드라지드(5.2g, 18.57mmol, 1당량)를 둥근 바닥 플라스크(100mL)에 취한 다음 -10℃로 냉각시켰다. 인 옥시클로라이드(17.8ml, 185.7mmol, 10당량)를 상기 화합물에 적가한 다음 TEA(2.52ml, 18.57mmol, 1당량)를 적가하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 10분 동안 교반하고 마지막으로 2시간 동안 환류 조건에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 계속 교반하면서 분쇄된 얼음에 적가하였다. 이 수성 부분에 pH ~ 12까지 차가운 암모늄 용액을 천천히 첨가하였다. 수성 부분을 DCM(3×100ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 5% MEOH/DCM; Rf-값-0.4)로 정제하여 6-클로로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(3.25g, 67%)을 담황색 고체로 수득하였다.
단계 7: DMF(60ml) 중의 6-클로로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(3.25g, 12.4mmol, 1당량)의 교반 용액을 -10℃에서 고체 N-브로모석신이미드(2.32g, 13.02mmol, 1.05당량)로 10분에 걸쳐 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 EtOAc(500ml)로 희석하고 유기층을 물(5×100ml), 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔(230-400) 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM; Rf-값-0.4)로 정제하여 8-브로모-6-클로로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(3.0g, 71%)을 회백색 고체로 수득하였다.
8-브로모-9-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 43)의 합성:
Figure pct00039
단계 1: DCM(600mL) 중의 4-플루오로-2-니트로벤즈알데히드(20g, 118.27mmol, 1당량)의 교반 용액에 DAST(23.26mL, 177.51mmol, 1.5당량)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완료 후 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 급냉시키고 DCM(2×500mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(500mL)에 이어 염수(500mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 2-3% EtOAC/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-니트로벤젠(22g, 88%)을 황색 액체로 수득하였다.
단계 2: EtOH(372mL) 중의 1-(디플루오로메틸)-4-플루오로-2-니트로벤젠(10g, 52.16mmol, 1당량)의 교반 용액에 0℃에서 SnCl2·2H2O(47g, 209.46mmol, 4당량)를 첨가한 다음 진한 HCl(35mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5N NaOH 용액으로 염기성화하고 MTBE(2 × 500mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(500mL)에 이어 염수(500mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 2-3% EtOAc/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(디플루오로메틸)-5-플루오로아닐린(7.0g, 83%)을 황색 고무상 액체로 수득하였다.
단계 3: DMF(40mL) 중의 2-(디플루오로메틸)-5-플루오로아닐린(4g, 24mmol, 1.0당량)의 용액에 NBS(13g, 74mmol, 3.0당량)를 -10℃에서 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질 완료 후(LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 물(100mL)로 희석하고 EtOAc(2 × 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 × 100mL) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 2,4-디브로모-6-(디플루오로메틸)-3-플루오로아닐린(7g, 85%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: DMSO(80ml) 중의 2,4-디브로모-6-(디플루오로메틸)-3-플루오로아닐린(8g, 25.2mmol, 1당량)의 현탁액, 2-아미노부티르산(5.2g, 50mmol, 2당량)을 실온에서 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 Ar로 20분 동안 탈산소화하였다. K3PO4(10.6g, 50mmol, 2당량) 및 CuCl(0.024g, 2.5mmol, 0.1당량)을 첨가한 다음 반응 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 셀라이트 베드를 통해 여과하고 EtOAc(100ml)로 세척하였다. 여액을 EtOAc(100ml)로 희석하고 물(3×150ml), 염수(200ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(100-200메쉬 실리카겔; 30% EtOAc/헥산; Rf-값-0.4)로 정제하여 6-브로모-8-(디플루오로메틸)-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(1.5g, 20%)을 수득하였다.
단계 5: 1,4-디옥산과 물(1:1)(100ml)의 혼합물 중의 6-브로모-8-(디플루오로메틸)-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(3.0g, 9.3mmol, 1당량)의 교반 용액에 NH4Cl(7.47g, 139.0mmol, 15당량) 및 아연 분진(9.08g, 139.0mmol, 15당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물을 수득하였고, 이를 EtOAc(100ml)에 용해시키고 물(2×30ml)에 이어 염수(30ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 8-(디플루오로메틸)-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(2.0g, 90%)을 회백색 고체로 얻었다.
단계 6: 톨루엔(10ml) 중의 8-(디플루오로메틸)-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(1g, 4.09mmol, 1당량)의 용액에 실온에서 라웨슨 시약(2.48g, 6.14mmol, 1.5당량)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 120℃에서 40분 동안 환류시켰다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(100ml)으로 급냉시킨 다음 EtOAc(2 × 100ml)로 추출시켰다. 합한 유기층을 물(100ml), 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 20% etOAc/헥산; Rf-값-0.4)로 정제하여 8-(디플루오로메틸)-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(0.6g, 65%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 7: THF(30ml) 중의 8-(디플루오로메틸)-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(2.5g, 9.6mmol, 1당량)의 교반 용액에 0℃에서 하이드라진 수화물(2.4ml, 48mmol, 5당량)을 적가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 미정제 물질을 얻었다. 이어서 트리에틸 오르토 아세테이트(20ml)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 반응 혼합물을 물(50ml)로 희석하고 DCM(5×100ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 5% MeOH/DCM; Rf-값-0.4)로 정제하여 9-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(2.0g, 74%)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 8: DMF(30ml) 중의 9-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(2.0g, 7.08mmol, 1당량)의 교반 용액을 -10℃에서 고체 N-브로모석신이미드(1.3g, 7.79mmol, 1.05당량)로 10분에 걸쳐 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 EtOAc(300ml)로 희석하고 유기층을 물(5×50ml), 염수(50ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔(230-400) 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM; Rf-값-0.3)로 정제하여 8-브로모-9-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(1.5g, 75%)을 회백색 고체로 수득하였다.
8-브로모-9-사이클로프로필-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 45)의 합성:
Figure pct00040
단계 1: 2-브로모-5-플루오로-페닐아민(50g, 0.262mol, 1당량)을 10℃에서 아세트산 무수물(25mL)에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료 후(TLC로 모니터링, 10% EtOAc/헥산), 걸쭉한 반응 매스를 n-헥산으로 희석하고 여과하였다. 고체 물질을 n-헥산으로 세척하고 감압하에 건조시켜 N-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-아세트아미드(55g, 90%)를 회백색 고체로 수득하였다.
단계 2: 톨루엔:물(1:1, 1L)의 혼합물 중의 N-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-아세트아미드(50g, 0.259mol, 1당량)의 교반 용액에 실온에서 트리사이클로헥실 포스핀(7.26g, 0.0259mol, 0.1당량)에 이어 K3PO4(192g, 0.906mol, 3.5당량)를 첨가하고 이 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 탈기하였다. 사이클로프로필 보론산(28.98g, 0.336mol, 1.3당량) 및 이어서 Pd(OAc)2(2.9g, 0.0129, 0.05당량)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 20% EtOAc-헥산, Rf 0.4), 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(1L)로 희석하고 물(2 × 500mL) 및 염수(500mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(100-200메쉬 실리카겔; 용리액으로서 15-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 N-(2-사이클로프로필-4-플루오로-페닐)-아세트아미드(36g, 86%)를 갈색 고체로 수득하였다.
단계 3: 수성 HCl(2.1L, 2M) 중의 N-(2-사이클로프로필-4-플루오로-페닐)-아세트아미드(54g, 0.279mol, 1당량)의 교반 현탁액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 20% EtOAc-헥산, Rf 0.6), 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NaOH 용액(2M)을 사용하여 pH ~ 13-14로 염기성화하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(1L)로 추출하고, 물(2 × 500mL) 및 염수(500mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 2-사이클로프로필-5-플루오로-페닐아민(48g, 미정제)을 암갈색 액체로 수득하였다.
단계 4: DMF(480mL) 중의 2-사이클로프로필-5-플루오로-페닐아민(27g, 0.18mol, 1당량)의 교반 용액에 NBS(79.5g, 0.447mol, 2.5당량)를 -10℃에서 나누어 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 20% EtOAc/헥산), 상기 반응 혼합물을 물(1L)로 희석하고 MTBE(2 × 750ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 차가운 염수(3 × 500mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(100-200메쉬 실리카겔; 용리액으로서 5-10% EtOAc/헥산)로 정제하여 2,4-디브로모-6-사이클로프로필-3-플루오로-페닐아민(22g, 두 단계에 걸쳐 45%)을 갈색을 띤 액체로 수득하였다.
단계 5: 건조 DMA(300mL) 중의 2,4-디브로모-6-사이클로프로필-3-플루오로-페닐아민(20g, 0.065mol, 1당량)의 교반 현탁액에 실온에서 2-아미노-2-메틸-프로피온산(13.35g, 0.129mol, 2당량)에 이어 DBU(19.2mL, 0.129mol, 2당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 아르곤으로 탈기하고, CuI(1.2g, 0.006mol. 0.1당량)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(TLC로 모니터링, 30% EtOAc-헥산, Rf 0.4), 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 베드 상에서 여과한 다음, EtOAc(500mL)로 세척하였다. 유기 분획을 물(2 × 750mL) 및 염수(500mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(15-16% EtOAc-헥산)로 정제하여 6-브로모-8-사이클로프로필-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(13g, 64%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 6: 디옥산:물(2:1, 200mL) 혼합물 중의 6-브로모-8-사이클로프로필-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(10g, 0.031mol, 1당량)의 현탁액에 실온에서 Zn 분말(12.52g, 0.191mol, 6당량)에 이어 염화암모늄(10.25g, 0.191mol, 6당량)을 첨가하고 이 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 30% EtOAc-헥산, Rf 0.4), 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 베드를 통해 여과한 다음 EtOAc(500mL)로 세척하였다. 유기 분획을 물(2 × 750mL) 및 염수(500mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 미정제 잔류물을 15-20% EtOAc-헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8-사이클로프로필-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(4.3g, 59%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 7: 톨루엔(86mL) 중의 8-사이클로프로필-6-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(4.3g, 18.376mmol, 1당량)의 용액에 실온에서 라웨슨 시약(11.16g, 27.564mmol, 1.5당량)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 완료 후(20% EtOAc-헥산에서 TLC로 모니터링, Rf 0.6), 상기 반응을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 용액으로 급냉시켰다. 생성된 수성 분획을 EtOAc(3 × 200mL)로 추출하고 합한 유기층을 물(200mL) 및 염수(200mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(100-200메쉬 실리카; 5-10% EtOAc/헥산)로 정제하여 8-사이클로프로필-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-티온(4.2g, 92%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 8: 테트라하이드로푸란(80mL) 중의 8-사이클로프로필-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-티온(4g, 16mmol, 1당량)의 교반 용액에 하이드라진 수화물(2.35mL, 48mmol, 3당량)을 0℃에서 적가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시키고 잔류물을 트리에틸 오르토아세테이트에 용해시키고 140℃에서 48시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 칼럼 크로마토그래피(100-200메쉬 실리카겔; 용리액으로서 2% MeOH/DCM)로 정제하여 9-사이클로프로필-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(2.7g, 59%)을 흰색 고체로 수득하였다.
단계 9: DMF(40mL) 중의 9-사이클로프로필-6-플루오로-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(2.27g, 8.345mmol, 1당량)의 교반 용액에 -10℃에서 NBS(1.33g, 7.511mmol, 0.9당량)를 나누어 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(LCMS로 모니터링), 상기 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 EtOAc(2 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 × 50mL) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 또 다른 배치(800mg의 9-사이클로프로필-6-플루오로-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린에서 시작하여 상기 기재된 것과 동일한 절차에 따름)와 합한 다음 전체 미정제물의 양을 칼럼 크로마토그래피(100-200메쉬 실리카겔; 용리액으로서 5% MeOH/DCM)로 정제하여 8-브로모-9-사이클로프로필-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(2.2g, 56%)을 회백색 고체로 수득하였다.
8-브로모-6-플루오로-N,1,4,4-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트라아졸로 [4,3-a]퀴녹살린-9-아민(중간체 B-46)의 합성
Figure pct00041
단계 1: DMF 중의 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠(120g, 754.7mmol, 1.0당량)의 교반 용액에 중탄산나트륨(82.41g, 981.07mmol, 1.3당량)을 첨가하고 이 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 N-메틸 벤질 아민(109.58g, 905.6mmol, 1.2당량)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후(TLC로 모니터링) 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 추출된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔, TLC 시스템: EtOAc/헥산(2:8); Rf=0.3)로 정제하여 N-벤질-4-플루오로-N-메틸-2-니트로아닐린(110g, 56%)을 얻었다.
단계 2: EtOH(800mL) 중의 N-벤질-4-플루오로-N-메틸-2-니트로아닐린(110g, 423.07mmol, 1.0당량)의 빙냉 용액에 염화주석(Ⅱ)(381.8g, 1692.3mmol, 4.0당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 진한 HCl(250ml)을 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후(TLC로 모니터링) 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류 물을 냉수에 용해시키고 NaOH 펠릿으로(pH ~ 12)까지 염기성화하고 수성 부분을 EtOAc로 희석하였다. 추출된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔)로 정제(TLC 시스템: EtOAc/헥산(2:8)); Rf=0.4)하여 N1-벤질-4-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-디아민(100g, 100%)을 수득하였다.
단계 3: DMF 중의 N1-벤질-4-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-디아민(100g, 434.7mmol, 1당량)의 교반 용액을 -10℃에서 고체 N-브로모석신이미드(81.26g, 456.51mmol, 1.05당량)로 10분에 걸쳐 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 EtOAc(300ml)로 희석하고 유기층을 물(5×50ml), 염수(50ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(230-400) 칼럼 크로마토그래피(TLC 시스템: EtOAc/헥산(2:8); Rf=0.3)로 정제하여 N1-벤질-5-브로모-4-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-디아민(60g, 45%)을 무색 액체로 수득하였다.
단계 4: DMF 중의 N1-벤질-5-브로모-4-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-디아민(60g, 194.17mmol, 1당량)의 교반 용액을 -10℃에서 고체 N-브로모석신이미드(34.56g, 194.17mmol, 1.05당량)로 10분에 걸쳐 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 EtOAc(300ml)로 희석하고 유기층을 물(5×50ml), 염수(50ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매 ws 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔(230-400) 칼럼 크로마토그래피(TLC 시스템: EtOAc/헥산(2:8); Rf=0.3)로 정제하여 N1-벤질-3,5-디브로모-4-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-디아민(30g, 40%)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 5: 둥근 바닥 플라스크에서 DMA(300ml) 중의 N1-벤질-3,5-디브로모-4-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2-디아민(30g, 77.31mmol, 1당량), 2-아미노이소부타르산(15.94g, 154.63mmol, 2당량), DBU(29.42g, 193.29mmol, 2.5당량) 및 요오드화구리(1.47g, 7.73mmol, 0.1당량)의 현탁액을 Ar로 20분 동안 탈산소화하였다. 이어서 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후(TLC로 모니터링) 상기 반응 혼합물을 EtOAc(500ml) 및 물(5 × 100ml), 염수(100ml)로 희석하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; (TLC 시스템: EtOAc/헥산(2:8); Rf=0.2))로 정제하여 8-(벤질(메틸)아미노)-6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(8.0g, 26%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 6: EtOH 중의 8-(벤질(메틸)아미노)-6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(8g, 20.40mmol, 1당량)의 용액에 10% Pd/C(2g)를 첨가하였다. 상기 반응은 8시간 동안 수소 분위기(200psi)하에 파르(par) 오토클레이브에서 수행하였다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔;(TLC 시스템: EtOAc/헥산(4:6); Rf=0.3))로 정제하여 5-플루오로-3,3-디메틸-8-(메틸아미노)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(2.0g, 22%)을 흰색 고체로 수득하였다.
단계 7: 톨루엔(30ml) 중의 5-플루오로-3,3-디메틸-8-(메틸아미노)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(2g, 8.95mmol, 1당량)의 용액에 실온에서 라웨슨 시약(5.43g, 13.43mmol, 1.5당량)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 40분 동안 120℃로 가열하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(100ml)으로 급냉시킨 다음 EtOAc(2 × 200ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(300ml), 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; (TLC 시스템: EtOAc/헥산(4:6); Rf=0.3)로 정제하여 5-플루오로-3,3-디메틸-8-(메틸아미노)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(1.85g, 86%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 8: n-부탄올(20mL) 중의 5-플루오로-3,3-디메틸-8-(메틸아미노)-3,4-디 하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(1.85g, 7.73mmol, 1당량) 및 아세트산 하이드라지드(2g, 27.05mmol, 1당량)의 교반 용액에 촉매량의 아세트산을 첨가하고 이 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 완료 후 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; (TLC 시스템: MeoH/DCM(1:9); Rf=0.2))로 정제하여 6-플루오로-N,1,4,4-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-아민(1.0g, 50%)을 액체로 수득하였다.
단계 9: DMF(20mL) 중의 6-플루오로-N,1,4,4-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-아민(1.0g, 3.82mmol, 1당량)의 교반 용액을 -10℃에서 고체 N-브로모석신이미드(0.681g, 3.82mmol, 1.05당량)로 10분에 걸쳐 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 EtOAc(300ml)로 희석하고 유기층을 물(5×50ml), 염수(50ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시며 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; (TLC 시스템: MeoH/DCM(1:9); Rf=0.4))로 정제하여 8-브로모-6-플루오로-N,1,4,4-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-아민(1.0g, 77%)을 액체로 수득하였다.
8-브로모-6-클로로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 47)의 합성
Figure pct00042
단계 1: DMF 중의 5-클로로-2-메톡시아닐린(25g, 158.62mmol, 1.0당량)의 빙냉 용액에 N-브로모석신이미드(56.47g, 317.25mmol, 1.0당량) 용액을 나누어 첨가하고 이 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후(TLC로 모니터링) 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 추출된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔, TLC 시스템: EtOAc/헥산(1:9); Rf=0.5)로 정제하여 2,4-디브로모-3-클로로-6-메톡시아닐린(30g, 60%)을 수득하였다.
단계 2: 둥근 바닥 라스크에서 DMA(300ml) 중의 2,4-디브로모-3-클로로-6-메톡시아닐린(30g, 95.12mmol, 1당량), 2-아미노이소부타르산(24.92g, 190.24mmol, 2당량), DBU(43.44g, 285.36mmol, 3당량) 및 CuI(1.81g, 9.51mmol, 0.1당량)의 현탁액에 Ar로 20분 동안 탈산소화하였다. 이어서 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후(TLC로 모니터링) 상기 반응 혼합물을 EtOAc(500ml) 및 물(5 × 100ml), 염수(400ml)로 희석하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; (TLC 시스템: EtOAc/헥산(2:8); Rf=0.2))로 정제하여 6-브로모-5-클로로-8-메톡시-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(3.0g, 10%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 3: 물과 1,4- 디오안(1:1)의 혼합물 중의 6-브로모-5-클로로-8-메톡시-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(3g, 9.38mmol, 1당량)의 교반 용액 아연(8.94g, 140.78mmol, 15당량) 및 염화암모늄(7.53g, 140.74mmol, 15당량)을 첨가하고 이 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 완료 후(TLC로 모니터링) 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc(500ml) 및 물(5 × 100ml), 염수(100ml)로 희석하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; (TLC 시스템: EtOAc/헥산(2:8); Rf=0.4)로 정제하여 5-클로로-8-메톡시-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(2g, 88%)을 흰색 고체로 수득하였다
단계 4: 톨루엔(30ml) 중의 5-클로로-8-메톡시-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(2.5g, 10.38mmol, 1당량)의 용액에 라웨슨 시약(6.30g, 15.58mmol, 1.5당량)을 실온에서 첨가하고 이 반응 혼합물을 40분 동안 120℃로 가열하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(100ml)으로 급냉시키고 EtOAc(2 × 200ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(300ml), 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; (TLC 시스템: EtOAc/헥산(3:7); Rf=0.3)로 정제하여 5-클로로-8-메톡시-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(2.1g, 79%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 5: 5-클로로-8-메톡시-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(2.1g, 8.17mmol, 1당량) 및 아세트산 하이드라지드(2.13g, 28.75mmol, 3.5당량)의 교반 용액에 n-부탄올(20mL)에 넣고 촉매량의 아세트산을 첨가하고 상기 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 완료 후 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; (TLC 시스템: MeoH/DCM(1:9); Rf=0.2))로 정제하여 6-클로로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(1.2g, 53%)을 액체로 수득하였다
단계 6: DMF(20mL) 중의 6-클로로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(1.2g, 4.30mmol, 1당량)의 교반 용액을 -10℃에서 고체 N-브로모석신이미드(0.804g, 4.52mmol, 1.05당량)로 10분에 걸쳐 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 EtOAc(300ml)로 희석하고 유기층을 물(5×50ml), 염수(50ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; (TLC 시스템: MeOH/DCM(1:9); Rf=0.4))로 정제하여 8-브로모-6-클로로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.9g, 59%)을 흰색 고체로 수득하였다.
8-브로모-6,7-디플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 49)의 합성
Figure pct00043
단계 1: DMF(100ml) 중의 4,5-디플루오로-2-니트로페놀(20g, 114.226mmol, 1당량)의 교반 용액에 탄산칼륨(47.2g, 342.68mmol, 3당량) 및 아이오도 메탄(21.34mL, 342.68mmol, 3당량)을 실온에서 4시간 동안 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 완료 후(TLC로 모니터링) 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 추출된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔, TLC 시스템:EtOAc/헥산(2:8); Rf=0.6)로 정제하여 1,2-디플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠(20g, 93%)을 수득하였다.
단계 2: MeOH(200ml) 중의 1,2-디플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠(20.0g, 105.75mmol, 1당량)의 교반 용액에 Pd/C(10.0g, 10% 습윤)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소 벌룬과 함께 교반하였다. 완료 후(TLC로 모니터링, TLC 시스템 헥산 중 20% EtOAc, Rf-0.4), 상기 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 MeOH로 2-3회 세척하였다. 여액을 농축시켜 원하는 4,5-디플루오로-2-메톡시아닐린(16.0g, 95%)을 얻었다.
단계 3: MeOH:DCM(50ml:100ml) 중의 4,5-디플루오로-2-메톡시아닐린(8.0g, 50.273mmol, 1당량)의 교반 용액에 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드(8.82g, 60.328mmol, 1.2당량)를 실온에서 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완료 후 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 15% EtOAc/헥산; Rf -값-0.4)로 정제하여 2-브로모-3,4-디플루오로-6-메톡시아닐린(0.5g, 4%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 4: 건조 DMSO(10ml) 중의 2-브로모-3,4-디플루오로-6-메톡시아닐린(0.413g, 1.735mmol, 1당량)의 교반 용액에 실온에서 2-아미노-2-메틸-프로피온산( 0.536g, 5.205mmol, 3.0당량)에 이어 K3PO4(0.919g, 4.337mmol, 2.5당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 Ar로 10분 동안 탈기한 다음 CuI(0.033g, 0.1735mmol, 0.1당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 완료 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 EtOAc(500ml)로 세척하였다. 생성된 여액을 물(2 × 50ml), 염수(50ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피(100-200메쉬 실리카겔; 20% EtOAc/헥산; Rf-값-0.2)로 정제하여 5,6-디플루오로-8-메톡시-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(0.3g, 71%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 5: 톨루엔(50ml) 중의 5,6-디플루오로-8-메톡시-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(0.3g, 1.238mmol, 1당량)의 용액에 실온에서 라웨슨 시약(0.65g, 1.61mmol, 1.5당량)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 출발 물질의 완료 후, 상기 반응 매스를 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 용액(50ml)으로 급냉시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 EtOAc(50ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50ml), 염수(50ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 20% EtOAc/헥산; Rf-값-0.6)로 정제하여 5,6-디플루오로-8-메톡시-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(0.3g, 94%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 6: n-BuOH(10mL) 중의 5,6-디플루오로-8-메톡시-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(0.1g, 0.3871mmol, 1당량)의 용액에 아세트산 하이드라지드(0.094g, 1.277mmol, 3.3당량)를 첨가한 다음 아세트산(1mL)을 첨가하고, 이어서 상기 반응 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링) 반응 혼합물을 물(10ml)로 희석하고 EtOAc(2×20ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20ml), 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 용리 용매로서 DCM 중 5% MeOH 및 230-400 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6,7-디플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.05g, 46%)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 7: DMF(20ml) 중의 6,7-디플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.8g, 2.854mmol, 1당량)의 교반 용액에 0℃에서 고체 N-브로모석신아미드(0.6g, 3.425mmol, 1.2당량)로 10분에 걸쳐 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 EtOAc(50ml)로 희석하고 유기층을 물(3×50ml), 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고 이를 용리 용매로서 DCM 중 1.5% MeOH 및 230-400 실리카겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8-브로모-6,7-디플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.25g, 42%)을 회백색 고체로 수득하였다.
8-브로모-6,7-디플루오로-1,4,4-트리메틸-9-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 50)의 합성
Figure pct00044
단계 1: DMF(15ml) 중의 1-브로모-4,5-디플루오로-2-니트로벤젠(1.0g, 4.2mmol, 1당량)의 용액을 Ar로 20분 동안 탈기한 다음 CuBr(0.06g, 0.42mmol, 0.1당량) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(0.88mL, 6.93mmol, 1.65당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고 빙냉수(2-3회)로 세척하였다. 합한 유기층을 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 100-200 실리카겔 및 용리 용매로서 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1,2-디플루오로-4-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(0.6g, 45%)을 담황색 액체로 수득하였다.
단계 2: EtOH(10ml) 중의 1,2-디플루오로-4-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(0.25g, 1.1mmol, 1당량)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. SnCl2·2H2O를 나누어 첨가(0.994g, 4.4mmol, 4.0당량)한 다음 진한 HCl(2.5ml)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 반응 혼합물을 6N NaOH 용액으로 염기성화하고 DCM으로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하였다(2-3회). 합한 유기층을 증발시켜 원하는 4,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐린(0.21g, 93%)을 담황색 액체 화합물로 얻었다.
단계 3: DMF(10ml) 중의 4,5-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐린(0.20g, 1.01mmol, 1당량)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. NBS를 나누어 첨가(0.217g, 1.21mmol, 1.2당량)하였다. 상기 반응 혼합물을 5시간 동안 서서히 실온으로 두었다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기층을 빙냉수(2-3회)로 세척하였다. 합한 유기층을 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 100-200 실리카겔 및 용리 용매로서 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-3,4-디플루오로-6-(트리플루오로메틸)아닐린(0.19g, 63%)을 담황색 액체 화합물로 수득하였다.
단계 4: 밀봉된 튜브에서 건조 DMSO(86ml) 중의 2-브로모-3,4-디플루오로-6-(트리플루오로메틸)아닐린(5.0g, 18.11mmol, 1당량), 2-아미노이소부타르산(3.76g, 36.23mmol, 2당량), K3PO4(9.6g, 45.28mmol, 2.5당량)의 용액을 Ar로 탈산소화하였다. CuI(0.34g, 1.8mmol, 0.1당량)를 첨가하고 다시 5분 동안 탈산소화하였다. 이어서 반응 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 헥산 중 20% EtOAc, Rf-0.2) 이를 셀라이트 베드를 통해 여과하고 EtOAc(100ml)로 세척하고, 물(3×100ml), 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 20% EtOAc/헥산; Rf-값-0.2)로 정제하여 5,6-디플루오로-3,3-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(0.7g, 14%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 5: 톨루엔(15mL) 중의 5,6-디플루오로-3,3-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(0.7g, 2.5mmol, 1당량)의 용액에 실온에서 라웨슨 시약(1.5g, 3.75mmol, 1.5당량)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 헥산 중 20% EtOAc, Rf-0.5), 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(100ml)으로 급냉시키고 EtOAc(2 × 100ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100ml), 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 230-400메쉬 실리카겔 및 용리 용매로서 헥산 중 10% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5,6-디플루오로-3,3-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(0.7g, 94%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 6: THF(30ml) 중의 5,6-디플루오로-3,3-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-티온(0.7g, 2.36mmol, 1당량)의 용액에 실온에서 하이드라진 수화물(0.59g, 11.82mmol, 5.0당량)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 5% MeOH-DCM, Rf-0.5), 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 반응 혼합물을 THF에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. TEA(1.6mL, 11.82mmol, 5.0당량) 및 아세틸 클로라이드(0.5mL, 7.09mmol, 3.0당량)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 5% MeOH-DCM, Rf-0.5), 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 N'-(5,6-디플루오로-3,3-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-일리덴)아세토하이드라지드를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 7: POCl3(15mL) 중의 N'-(5,6-디플루오로-3,3-디메틸-8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-일리덴)아세토하이드라지드(2.36mmol, 1당량)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. TEA(0.33ml, 2.36mmol, 1.0당량)를 첨가하고 이 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음 6시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 50% 아세톤-헥산, Rf-0.5), 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 암모니아 수용액을 사용하여 염기성화하고 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 230-400메쉬 실리카겔 및 용리 용매로서 헥산 중 50% 아세톤을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6,7-디플루오로-1,4,4-트리메틸-9-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.5g, 66%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 8: DMF(15mL) 중의 6,7-디플루오로-1,4,4-트리메틸-9-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.5g, 1.57mmol, 1당량)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. NBS(0.559g, 6.28mmol, 2.0당량)를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 50% 아세톤-헥산, Rf-0.5), 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기층을 빙냉수, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 230-400메쉬 실리카겔 및 용리 용매로서 헥산 중 50% 아세톤을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8-브로모-6,7-디플루오로-1,4,4-트리메틸-9-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.45g , 72%)을 갈색 고체로 수득하였다.
8-브로모-6-클로로-7-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 51)의 합성
Figure pct00045
단계 1: MeOH(526mL) 중의 NiCl2.6H2O(12.54g, 0.0527mol, 1당량)의 교반 용액에 NaBH4(5.97g, 0.158mol, 3당량)를 0℃에서 나누어 첨가하고 생성된 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-클로로-2-플루오로-4-메틸-5-니트로-벤젠(20g, 0.1055mol, 2당량)을 첨가한 다음 NaBH4(13.95g, 0.369mol, 7당량)를 추가로 나누어 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(TLC로 모니터링), 상기 반응 혼합물을 농축시키고 수득된 잔류물을 1N HCl(150mL)에 이어 수성 암모니아(150mL) 및 EtOAc(200mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 셀라이트 베드 상에서 여과하고, 수득된 수성 여액을 EtOAc(2 × 250mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물(350mL) 및 염수(250mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 5-클로로-4-플루오로-2-메틸-페닐아민(14g, 83%)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 2: DCM(280mL) 중의 5-클로로-4-플루오로-2-메틸-페닐아민(14g, 0.087mol, 1당량)의 용액에 DCM(70mL) 중의 Br2(4.97mL, 0.098mol, 1.1당량)의 용액을 0℃에서 적가하고 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(10% EtOAc-헥산에서 TLC로 모니터링), 상기 반응 혼합물을 물(300mL)로 희석하고 DCM(2 × 150mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 × 250mL), 포화 티오황산나트륨 용액(2 × 250mL) 및 염수(250mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(100-200메쉬 실리카겔; 용리액으로서 5% EtOAc/헥산)로 정제하여 2-브로모-3-클로로-4-플루오로-6-메틸-페닐아민(11.2g, 53%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 3: 건조 DMAc(270mL) 중의 2-브로모-3-클로로-4-플루오로-6-메틸-페닐아민(18g, 0.075mol, 1당량)의 교반 현탁액에 실온에서 2-아미노-2-메틸-프로피온산(15.56g, 0.15mol, 2당량)에 이어 DBU(22.57mL, 0.15mol, 2당량)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 질소로 30분 동안 탈기하였다. 이어서 CuI(1.43g, 0.0075mol, 0.1당량)를 첨가하고 이 반응 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(TLC로 모니터링, 20% EtOAc-헥산, Rf 0.4), 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙냉수(1L)에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 EtOAc(2 × 400mL)로 추출하고 합한 유기 분획을 물(2 × 500mL) 및 염수(400mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 수득된 미정제 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 5-클로로-6-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(8g, 44%)을 갈색 액체로 수득하였다.
단계 4: 톨루엔(150mL) 중의 5-클로로-6-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-온(12g, 0.049mol, 1당량)의 용액에 실온에서 라웨슨 시약(29.97g, 0.074mol, 1.5당량)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(20% EtOAc-헥산에서 TLC로 모니터링, Rf 0.6), 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(200mL) 및 생성된 수성 혼합물을 EtOAc(2 × 350mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(200mL) 및 염수(200mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 수득된 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(100-200메시 실리카겔; 용리액으로서 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 5-클로로-6-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-티온(128g, 93%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 5: 테트라하이드로푸란(275mL) 중의 5-클로로-6-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-티온(11g, 0.042mol, 1당량)의 교반 용액에 하이드라진 수화물(6.38g, 0.127mol, 3당량)을 0℃에서 적가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이민 중간체 형성 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고 톨루엔과 2회 공비 혼합하였다. 수득된 잔류물을 트리에틸-오르토아세테이트(120mL)에 용해시키고 24시간 동안 가열하여 환류시켰다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(LCMS로 모니터링), 상기 반응 혼합물을 농축시키고 수득된 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 용리액으로서 5% MeOH/DCM)로 정제하여 6-클로로-7-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(8.5g, 71%)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 6: DMF(160mL) 중의 6-클로로-7-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(8g, 0.028mol, 1당량)의 용액에 0℃에서 NBS(5.07g, 0.028mol, 1당량)를 나누어 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(LCMS로 모니터링), 상기 반응 혼합물을 물(500mL)로 희석하고 EtOAc(2 × 250mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 × 250mL) 및 염수(250mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(230-400메쉬 실리카겔; 용리액으로서 5% MeOH/DCM)로 정제하여 8-브로모-6-클로로-7-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(6.2g, 60%)을 회백색 고체를 수득하였다.
8-브로모-7-클로로-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 53)의 합성
Figure pct00046
단계 1: EtOH-물(1:1, 120mL) 혼합물 중의 1-클로로-2-플루오로-5-메틸-4-니트로-벤젠(10.0g, 52.91mmol, 1당량)의 교반 용액에 실온에서 진한 수성 HCl 용액(6mL)에 이어 철 분말(10.3g, 185.18mmol, 3.5당량)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링, 20% EtOAc/헥산, Rf 0.3), 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 EtOAc(200mL × 3)로 세척하였다. 합한 유기 분획을 감압하에 농축시키고, EtOAc(500mL)로 희석하고, 물(100mL × 2) 및 염수(200mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(100-200 메쉬 실리카겔; 용리액으로서 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 4-클로로-5-플루오로-2-메틸-페닐아민(7.5g, 89%)을 연갈색 고체로 수득하였다.
단계 2: DCM(150mL) 중의 4-클로로-5-플루오로-2-메틸-페닐아민(5.5g, 34.81mmol, 1당량)의 교반 용액에 DCM(60mL) 중의 Br2(1.79mL, 34.81mmol, 1당량)의 용액을 0℃에서 적가하고 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(20% EtOAc-헥산에서 TLC로 모니터링, Rf 0.6), 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(400mL)으로 급냉시키고 유기층을 분리하였다. 수성 분획을 추출하고 합한 유기층을 물(2 × 300mL) 및 염수(200mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 수득된 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(100-200메쉬 실리카겔; 용리액으로서 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 2-브로모-4-클로로-3-플루오로-6-메틸아닐린(4.5g, 54%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 3: 건조 DMAc(100mL) 중의 2-브로모-4-클로로-3-플루오로-6-메틸아닐린(5g, 21.008mmol, 1당량)의 교반 용액에 실온에서 2-아미노-2-메틸-프로피온산(4.4g, 42.016mmol, 2당량) 및 DBU(5.46mL, 42.016mmol, 2당량)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 질소로 30분 동안 탈기하였다. CuI(400mg, 2.1006mmol, 0.1당량)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(TLC로 모니터링, 20% EtOAc-헥산, Rf 0.3), 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 베드 상에서 여과한 다음 EtOAc(2 × 300mL)로 세척하였다. 생성된 여액을 빙냉수(200mL)에 붓고 EtOAc(2 × 400mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 냉수(3 × 100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 미정제 잔류물을 크로마토그래피(100-200메쉬 실리카겔; 용리액으로서 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 6-클로로-5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(28g, 69%)을 회백색 고체로 수득하였다.
단계 4: 톨루엔(240mL) 중의 6-클로로-5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(12g, 49.58mmol, 1당량)의 교반 용액에 실온에서 라웨슨 시약(30.08g, 74.38mmol, 1.5당량)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 출발 물질을 소비한 후(20% EtOAc-헥산에서 TLC로 모니터링, Rf 0.6), 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 고체 잔류물을 포화 NaHCO3 용액(500mL)으로 급냉시키고 생성된 수성상을 EtOAc(3 × 300mL)로 추출한 후, 합친 유기층을 물(400mL) 및 염수(200mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 수득된 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(100-200메쉬 실리카겔; 용리액으로서 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 6-클로로-5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-티온(11.5g, 90%)을 황색 고체로 수득하였다.
단계 5: 테트라하이드로푸란(200mL) 중의 6-클로로-5-플루오로-3,3,8-트리메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴녹살린-2-티온(8g, 31.007mmol, 1당량)의 교반 용액에 0℃에서 하이드라진 수화물(6.209g, 124mmol, 4당량)을 적가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 완전히 소비한 후(5% MeOH-DCM에서 TLC로 모니터링, Rf 0.4), 상기 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 7-클로로-8-플루오로-3-하이드라진일리덴-2,2,5-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린(8g)을 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: 미정제 7-클로로-8-플루오로-3-하이드라진일리덴-2,2,5-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린(8g, 34.06mmol, 1당량)에 트리에틸 오르토아세테이트(240mL)를 실온에서 첨가하고, 상기 용액을 140℃에서 48시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 소비한 후(LCMS로 모니터링), 상기 반응 혼합물을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피(100-200메쉬 실리카겔; 용리액으로서 2% MeOH/DCM)로 정제하여 7-클로로-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(6g, 2단계에 걸쳐 69%)을 흰색 고체로 수득하였다.
단계 7: DMF(90mL) 중의 7-클로로-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(3g, 10.686mmol, 1당량)의 교반 용액에 NBS(1.99g, 11.22mmol, 1.05당량)를 0℃에서 나누어 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 소비한 후(LCMS로 모니터링), 상기 반응 혼합물을 물(60mL)로 희석하고 EtOAc(2 × 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 × 60mL) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 3개의 배치(3 × 3g)를 병렬로 수행하고 합한 미정제 물질을 칼럼 크로마토그래피(100-200메쉬 실리카겔; 용리액으로서 5% MeOH/DCM)로 정제하여 8-브로모-7-클로로-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(7.6g, 66%)을 황색 고체로 수득하였다.
임의의 중간체-A는, 예를 들어, 아래에 설명된 것과 같은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 화학 반응에서 임의의 중간체-B에 결합될 수 있다.
실시예 38: 8 -(3- 사이클로프로필 -5- 플루오로 -1H-인돌-7-일)-6- 플루오로 -1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00047
밀봉된 튜브에서 톨루엔:EtOH(2:1)(9ml) 중의 중간체 B-7(0.30g, 0.923mmol, 1당량)의 용액에 10% Na2CO3(1.0ml) 용액과 3-사이클로프로필-5-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A-16)(0.361g, 1.2mmol, 1.3당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 Ar로 20분 동안 탈기한 다음 Pd(PPh3)4(0.053g, 0.0461mmol, 0.05당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 EtOAc(50mL)로 희석하였다. 유기층을 물(2 × 30ml), 염수(30ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔(230-400) 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM; Rf-값-0.4로 정제하여 8-(3-사이클로프로필-5-플루오로-1H-인돌-7-일)-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.140g, 36%)을 회백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.5 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.93-1.9 (m, 1H), 1.53-1.48 (m, 6H), 0.85 (d, 2H), 0.60 (d, 2H).
실시예 49: 9 -에틸-6- 플루오로 -1,4,4- 트리메틸 -8-(1-( 메틸설포닐 )-1H-인돌-4-일)-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00048
밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산 및 물(15ml 및 1.5ml) 중의 중간체 B-9(0.25g, 0.737mmol, 1당량)의 용액에 CsF(0.336g, 2.21mmol, 3당량) 및 중간체 A-2(0.344g, 1.1mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 Ar로 20분 동안 탈기한 다음 Pd(PPh3)4(0.043g, 0.0368mmol, 0.05당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 EtOAc(50ml)로 희석하였다. 유기층을 물(2 × 20ml), 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 실리카겔(230-400) 칼럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM; Rf-값-0.4)로 정제하여 9-에틸-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-8-(1-(메틸설포닐)-1H-인돌-4-일)-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.08g, 24%)을 회백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 100℃에서: 7.92 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 0.51 (t).
실시예 58: 8 -(1-(2,2- 디플루오로에틸 )-6- 플루오로 -1H-인돌-4-일)-6- 플루오로 -9-메톡시-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00049
t-아밀 알코올(3ml)/디옥산(3ml)/물(0.3mL) 혼합물 중의 중간체 B-10(0.1g, 0.294mmol, 1당량) 및 중간체 A-25(0.115g, 0.353mmol, 1.2당량)의 용액에 K2CO3(0.122g, 0.882mmol, 3당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 10분 동안 탈기(N2)한 다음 아타포스 촉매(0.011g, 0.0147mmol, 0.05당량)를 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 완료 후(LCMS), 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 8-(1-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-1H-인돌-4-일)-6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.071g, 50%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 7.51 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.54-6.27 (m, 2H), 4.71 (td, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.55 (d, 3H), 1.55 (s, 3H).
실시예 446: 8 -(1-( 에틸설포닐 )-6- 플루오로 -1H-인돌-4-일)-6,7- 디플루오로 -1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00050
t-아밀 알코올:1,4-디옥산:H2O(3:2:1)(100ml) 중의 8-브로모-6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B-38)(0.6g, 1.75mmol, 1.0당량)의 용액에, K2CO3(0.725g, 5.25mmol, 3당량)를 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 Ar로 20분 동안 탈기한 다음 1-(에틸설포닐)-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A- 8)(0.930g, 2.63mmol, 1.2당량) 및 아타포스(0.062g, 0.0875mmol, 0.05당량)를 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 900℃에서 2시간 동안 예열된 오일 욕에 두었다. 반응 완료 후(TLC 및 LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 물(100mL)로 희석하고 EtOAc(2×250mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(75mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 처음에는 용리액으로서 MeOH-DCM을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 후 아세톤-헥산을 용리액으로서 사용하여 콤비플래시 칼럼 크로마토그래피로 다시 정제하였다. 이어서 생성물을 에테르로 세척하여 순수한 8-(1-(에틸설포닐)-6-플루오로-1H-인돌-4-일)-6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.32g, 38%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.75 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.11 (t, 3H).
실시예 448: 6 ,7- 디플루오로 -1,4,4,9- 테트라메틸 -8-(1-( 메틸설포닐 )-1H-인돌-4-일)-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00051
밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(9ml) 중의 8-브로모-6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 38)(0.05g, 0.146mmol, 1당량)의 용액에 CsF(0.067g, 0.438mmol, 3당량) 및 1-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A-12)(0.07g, 0.219mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 이 용액을 Ar로 20분 동안 탈기한 다음 Pd(PPh3)4(0.013g, 0.0073mmol, 0.05당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후(LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 EtOAc(50mL)로 희석하였다. 유기층을 물(2×20ml), 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 분취 HPLC(5% MeOH/DCM; Rf-값-0.4)로 정제하여 6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-(메틸설포닐)-1H-인돌-4-일)-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.04g, 61%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ= 7.94 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).
실시예 450: 8 -(1- 사이클로프로필 -1H-인돌-4-일)-6- 플루오로 -1,4,4- 트리메틸 -4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a]퀴녹살린-9- 카보니트릴
Figure pct00052
디옥산:물(10:1, 10ml) 중의 8-브로모-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-카보니트릴(중간체 B-39)(0.130g, 0.388mmol, 1.00당량)의 용액에 CsF(0.176g, 1.164mmol, 3.00당량) 및 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A-44)(0.219g, 0.776mmol, 2.00당량)을 첨가하였다. 이 용액을 Ar로 20분 동안 탈기 한 다음 Pd(PPh3)4(0.022g, 0.019mmol, 0.05당량)를 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링) 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 셀라이트 패드를 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 증발시켜 미정제 화합물을 얻었고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 8-(1-사이클로프로필-1H-인돌-4-일)-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-카보니트릴(0.045g, 28.3%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ= δ 7.71 (d, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.42-6.41 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.11-1.08 (m, 2H), 1.02-1.00 (m, 2H).
실시예 455: 9 -( 디플루오로메틸 )-6- 플루오로 -8-(6- 플루오로 -1-( 메틸설포닐 )-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00053
t-아밀 알코올:디옥산:물(3:2:1, 30ml) 중의 8-브로모-9-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B-43)(0.470g, 1.388mmol, 1.50당량)의 용액에 주위 온도에서 K2CO3(0.287g, 2.082mmol, 3.00당량)을 첨가하였다. 이 용액을 Ar로 20분 동안 탈기한 다음 6-플루오로-1-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A- 2)(0.250g, 0.694mmol, 1.00당량) 및 아타포스(0.025g, 0.035mmol, 0.05당량)를 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 완료 후(TLC 및 LCMS로 모니터링) 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 미정제 화합물을 얻었다. 이어서, 이 미정제 물질을 용리액으로서 MeOH-DCM을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하고 용리액으로서 아세톤-헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 다시 정제하였다. 이어서 생성된 물질을 에테르로 세척하여 9-(디플루오로메틸)-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-(메틸설포닐)-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.150g, 42%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ= 7.68-7.65 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.18-6.92 (m, 2H), 6.56-6.55 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.54 (bs, 6H); (CH 3 -DMSO에 의해 구속됨).
실시예 465: 6 - 플루오로 -8-(6- 플루오로 -1H-인돌-4-일)-1,4,4,9- 테트라메틸 -4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00054
마이크로파 바이알 안으로 6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A- 1)(144.5mg, 0.554mmol, 2.0당량), 8-브로모-6-플루오로 -1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 7)(90.0mg, 0.277mmol, 1.0당량) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(14.2mg, 0.028mmol, 0.1당량)을 칭량하였다. 교반 막대를 넣고, 상기 바이알을 밀봉하고, 상기 바이알을 교반하에 5분 동안 질소로 퍼지하였다. 이어서, THF(1.8mL) 및 2M Na2CO3(0.6mL) 용액을 첨가하고 이 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 주위 온도로 다시 냉각시킨 다음 DCM 및 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 소수성 프릿을 통해 여과하고, 유기층을 감압하에 증발시켰다. 이어서 미정제 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 84.0mg(80%)의 6-플루오로-8-(6-플루오로-1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(실시예 465)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.30 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.19 (t, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.53 (s, 6H).
실시예 466: 9 -( 디플루오로메틸 )-6- 플루오로 -1,4,4- 트리메틸 -8-(3- 메틸 -1H-인다졸-7-일)-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00055
단계 1: 디옥산(10.0mL) 중의 8-브로모-9-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B-43)(0.05g, 0.138mmol, 1당량)의 용액에 KOAc(0.041g, 0.414mmol, 3당량) 및 비스핀콜레이트디보란(0.42g, 0.166mmol, 1.2당량)을 첨가하였다.상기 용액을 Ar로 20분 동안 탈기한 다음 PdCl2(dppf)·DCM(0.011g, 0.0138mmol, 0.01당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 9-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.05g, 89%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 2: t-아밀 알코올:디옥산:H2O(3:2:1)(30ml) 중의 7-브로모-3-메틸-1H-인다졸(0.10g, 0.473mmol, 1.0당량)의 용액에 K2CO3(0.196g, 1.419mmol, 3당량)를 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 Ar로 20분 동안 탈기한 다음 9-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.231g, 0.568mmol, 1.2당량) 및 아타포스(0.017g, 0.023mmol, 0.05당량)를 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 예열된 오일 욕에 두었다. 반응 완료 후(TLC 및 LCMS로 모니터링), 반응 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 처음에는 용리액으로서 MeOH-DCM을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 후 용리액으로서 아세톤-헥산을 사용하여 콤비플래시 칼럼 크로마토그래피로 다시 정제하였다. 이어서 생성물을 에테르로 세척하여 순수한 9-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-8-(3-메틸-1H-인다졸-7-일)-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.08g, 40%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 12.55 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.11-6.82 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.54-1.51 (m, 6H).
실시예 481: 8 -(1- 사이클로프로필 -1H-인돌-4-일)-6- 플루오로 - N,1 ,4,4- 테트라메틸 -4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-아민
Figure pct00056
t-아밀 알코올:디옥산(2:1)(5.0-2.5ml) 중의 8-브로모-6-플루오로-N,1,4,4-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-아민(중간체 B-46)(0.15g, 0.44mmol, 1당량)의 용액에 2M K2CO3(1.0ml) 용액과 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A-44)(0.15g, 0.53mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 Ar로 20분 동안 탈기한 다음 아타포스(0.016g, 0.02mmol, 0.05당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기층을 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 분취 HPLC(Rf-값-0.3: 5% MeOH/DCM)로 정제하여 8-(1-사이클로프로필-1H-인돌-4-일)-6-플루오로-N,1,4,4-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-아민(0.09g, 49%)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 7.63-7.61 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.48-3.47 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.16-2.14 (m, 3H), 1.58-1.49 (m, 6H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.99-0.98 (m, 2H).
실시예 483: 6 - 클로로 -8-(6- 플루오로 -1-( 메틸설포닐 )-1H-인돌-4-일)-9- 메톡시 -1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00057
t-아밀 알코올:디옥산:H2O(3:2:1)(10ml) 중의 8-브로모-6-클로로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B-47)(0.150g, 0.42mmol, 1당량)의 용액에 K2CO3(0.174g, 1.26mmol, 3당량) 및 6-플루오로-1-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A-2)(0.171g, 0.50mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 이 용액을 Ar로 20분 동안 탈기한 다음 아타포스(0.015g, 0.021mmol, 0.05당량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 90℃로 가열하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 셀라이트 패드를 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기층을 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 분취 HPLC(Rf-값-0.3: 50% 아세톤/헥산)로 정제하여 6-클로로-8-(6-플루오로-1-(메틸설포닐)-1H-인돌-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.05g, 24%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 7.68-7.65 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.68-6.67 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.57 (s, 6H).
실시예 490: 6 - 플루오로 -8-(7- 플루오로 -1H-인돌-4-일)-1,4,4,9- 테트라메틸 -4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00058
마이크로파 바이알 안으로 7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(128.5mg, 0.492mmol, 2.0당량), 8-브로모-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 7)(80.0mg, 0.246mmol, 1.0당량) 및 Pd(PPh3)4를 칭량하였다. 교반 막대를 넣고, 상기 바이알을 밀봉하고, 상기 바이알을 5분 동안 교반하면서 질소로 퍼지하였다. 이어서, 톨루엔(2.1mL), EtOH(0.6mL) 및 2M Na2CO3 용액(0.5mL)을 연속적으로 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 및 DCM으로 희석하고 소수성 프릿을 통해 여과하였다. 유기층을 감압 증발시켜 미정제 물질을 수득하였고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피와 HPLC로 정제하여 6-플루오로-8-(7-플루오로-1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(실시예 490)을 71%(66.0mg) 수율로 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.76 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.27 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.52 (s, 6H).
실시예 500: 6 ,7- 디플루오로 -1,4,4- 트리메틸 -8-(1-( 메틸설포닐 )-1H-인돌-4-일)-9-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00059
t-아밀 알코올:디옥산:H2O(3:2:1)(3.0ml:2.0ml:1ml) 중의 8-브로모-6,7-디플루오로-1,4,4-트리메틸-9-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 50)(0.07g, 0.17mmol, 1당량)의 용액에 K2CO3(0.073g, 0.53mmol, 3당량) 및 1-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A-12)(0.085g, 0.26mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 Ar로 20분 동안 탈기한 다음 아타포스(0.006g, 0.008mmol, 0.05당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기층을 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 분취 HPLC(Rf-값-0.3: 50% 아세톤/헥산)로 정제하여 6,7-디플루오로-1,4,4-트리메틸-8-(1-(메틸설포닐)-1H-인돌-4-일)-9-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.037g, 39%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.00-7.98 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
실시예 518: 6,7-디플루오로-8-(6-플루오로-1-(메틸설포닐)-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-9-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
Figure pct00060
t-아밀 알코올:디옥산(1:1)(2.5ml-2.5ml) 중의 8-브로모-6,7-디플루오로-1,4,4-트리메틸-9-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 50)(0.07g, 0.17mmol, 1당량)의 용액에 K2CO3(0.073g, 0.53mmol, 3당량) 및 6-플루오로-1-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(중간체 A- 2)(0.09g, 0.26mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 Ar로 20분 동안 탈기한 다음 X-phos(0.017g, 0.035mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3(0.016g, 0.017mmol, 0.1당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후(TLC로 모니터링), 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기층을 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 분취 HPLC(Rf-값-0.3: 50% 아세톤/헥산)로 정제하여 6,7-디플루오로-8-(6-플루오로-1-(메틸설포닐)-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-9-(트리플루오로메틸)-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(0.037g, 37%)을 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (d, 1H), 7.63 (d,1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.38 (S, 3H).
실시예 520: 4 -(6,7- 디플루오로 -1,4,4,9- 테트라메틸 -4,5- 디하이드로 - [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린 -8-일)-1H-인돌-7-카보니트릴
Figure pct00061
마이크로파 바이알 안으로 8-브로모-6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린(중간체 B- 38)(60.0mg, 0.175mmol, 1.0당량), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-7-카보니트릴(중간체 A-75)(93.8mg, 0.350mmol, 2.0당량), Pd2dba3(16.0mg, 0.018mmol, 0.1당량) 및 X-Phos(16.9mg, 0.036mmol, 0.2당량)를 칭량하였다. 이어서 교반 막대를 넣고 상기 바이알을 밀봉하였다. 이어서 상기 바이알을 비우고 질소로 3회 다시 채운 다음 1,4-디옥산(1.3mL), tert-아밀 알코올(1.3mL) 및 2M K2CO3(0.4mL)를 첨가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 초음파 처리하에 질소로 살포한 다음 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 및 DCM으로 희석하고 소수성 프릿을 통해 여과하였다. 유기층을 감압 증발시켜 미정제 물질을 수득하였고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피와 HPLC로 정제하여 4-(6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-1H-인돌-7-카보니트릴(실시예 520)을 76%(54.0mg) 수율로 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d 6) δ: 12.20 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.50 (s, 3H)
다음 표 3, 4 및 5에는 나머지 실시예를 얻은 방법이 요약되어 있다.
표 3:
Figure pct00062
Figure pct00063
표 4:
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
표 5:
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
표 6(아래)의 실시예는 당해 분야의 숙련자에게 알려진 표준 화학 반응으로 합성되었다:
Figure pct00074
표 3, 4, 5 및 6에 요약된 실시예의 분자 구조 및 화학명은 아래 표 7에 나타낸다:
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
생물학적 분석
글루코코르티코이드 수용체에 대한 작용의 작용적 모드
리포터 세포주 CHO-Gal4/GR은 CHO 세포에 안정적으로 통합된 GAL4(GAL4 DBD-GR)의 DNA 결합 도메인(DBD)에 융합된 GR 리간드 결합 도메인의 제어하에 반딧불이 루시퍼라제 유전자를 함유하는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주(Leibniz Institute DSMZ-German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH: ACC-110)로 구성되었다. 이 세포주는 GAL4-UAS-루시퍼라제 리포터 구축물을 이용한 CHO 세포의 안정적인 형질 감염에 의해 확립되었다. 후속 단계에서, pFA-AT2로부터 GAL4의 DNA 결합 도메인을 함유하는 pIRES2-EGFP-GAL4로 클로닝된 GR의 리간드 결합 도메인을 형질감염시켰다. 이 융합 구축물은 멀티머화된 GAL4 업스트림 활성화 서열(UAS)의 제어하에 반딧불이 루시퍼라제 발현을 활성화하였다. 방출된 발광의 신호는 FLIPRTETRA에 의해 기록되었다. 이는 GR의 리간드 유도된 활성화의 특정 검출을 가능하게 하여 작용적 특성을 갖는 화합물의 식별을 가능하게 했다. GAL4/UAS 리포터는 형질 감염 효율에 대한 내부 양성 대조군 역할을 하는 레닐라(Renilla) 루시퍼라제를 구성적으로 발현하는 벡터와 사전 혼합되었다.
분석을 위한 완전한 배양 배지는 다음과 같다:
● DMEM F-12(1:1) 혼합물(LONZA 카탈로그 번호: BE04-687F/U1) 500mL
● 5mL의 100mM 나트륨 피루베이트(LONZA 카탈로그 번호: BE12-115E)
● 25mL의 7.5% 중탄산나트륨(LONZA 카탈로그 번호 BE17-613E)
● 6.5mL의 1M 헤페스(Hepes)(LONZA 카탈로그 번호: BE17-737E)
● 5mL의 100X 페니실린/스트렙토마이신(LONZA 카탈로그 번호 DE17-602E)
● 50mL의 소 태아 혈청(Euroclone 카탈로그 번호 ECS 0180L)
● 0.25mL의 10mg/mL 퓨로마이신(Puromycin)(InvivoGen 카탈로그: ant-pr-1)
● 0.5mL의 100mg/mL 제오신(Zeocin)(InvivoGen 카탈로그: ant-zn-1)
저온 보존된 CHO-Gal4/GR 세포를 완전 배지에 현탁하고 5000개 세포/25μl/웰을 384웰 폴리스티렌 분석 플레이트(Thermo Scientific, 카탈로그 번호 4332)의 웰에 시딩하고 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 배양하였다. 24시간 후 성장 배지를 조심스럽게 제거하고 분석 완충액으로서 30μl Opti-MEM(GIBCO, 카탈로그 번호 31985062)으로 교체하였다. 화합물을 테스트하기 위해 2mM 스톡에서 시작하여 100% DMSO에서 8-포인트 하프-로그 화합물 희석 곡선을 생성하고 화합물을 Opti-MEM에서 1:50으로 희석하였다. 이어서, 10μl의 화합물을 30μl Opti-MEM을 함유하는 웰에 첨가하여 0.5% DMSO에서 10μM에서 0.003μM의 최종 분석 농도 범위를 얻었다. 화합물은 4중 데이터 포인트에서 8가지 농도로 테스트되었다. 세포를 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 40μl의 총 부피에서 화합물 및 대조용 화합물로서 베클로메타손(Sigma, 카탈로그 번호 Y0000351)과 함께 6시간 동안 배양하였다. 마지막으로 세포를 20μl의 트리톤(Triton)/루시퍼라제 용액으로 용해시키고 방출된 발광 신호를 FLIPRTETRA에서 2분 동안 기록하였다.
화합물의 상대적 효능(효과 %)은 작용제 베클로메타손의 전체 효과를 기반으로 계산되었다:
효과 % =((화합물 - 최소)/(최대 - 최소)) × 100
[최소 = Opti-MEM만, 최대 = 베클로메타손]
각 화합물에 대한 EC50, 최대, 최소 및 기울기 인자를 계산하기 위해 4개의 매개변수 로지스틱 방정식(logistic equation)을 사용하여 효과 % 대 화합물 농도를 플로팅하여 농도 반응 곡선을 맞추었다.
y = A +(B-A)/(1+((10C)/×)D)
[A = 최소 y, B = 최대 y, C = logEC50, D = 기울기]
글루코코르티코이드 수용체에 대한 작용의 길항적 모드
리포터 세포주 CHO-Gal4/GR은 CHO 세포에 안정적으로 통합된 GAL4(GAL4 DBD-GR)의 DNA 결합 도메인(DBD)에 융합된 GR 리간드의 제어하에 반딧불이 루시퍼라제 유전자를 포함하는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주(Leibniz Institute DSMZ-German Collection of Microorganisms and Cell CulturesgmbH:ACC-110)로 구성되었다. 이 세포주는 GAL4-UAS-루시퍼라제 리포터 구축물을 이용한 CHO 세포의 안정적인 형질 감염에 의해 확립되었다. 후속 단계에서, pFA-AT2로부터 GAL4의 DNA 결합 도메인을 함유하는 pIRES2-EGFP-GAL4로 클로닝된 GR의 리간드 결합 도메인을 형질감염시켰다. 이 융합 구축물은 멀티머화된 GAL4 업스트림 활성화 서열(UAS)의 제어하에 반딧불이 루시퍼라제 발현을 활성화하였다. 방출된 발광의 신호는 FLIPRTETRA에 의해 기록되었다. 이는 베클로메타손 활성화된 GR의 리간드 유도된 억제를 측정함으로써 화합물의 길항적 특성의 특정 검출을 가능하게 했다. GAL4/UAS 리포터는 형질 감염 효율에 대한 내부 양성 대조군 역할을 하는 레닐라 루시퍼라제를 구성적으로 발현하는 벡터와 사전 혼합되었다.
분석을 위한 완전한 배양 배지는 다음과 같다:
● DMEM F-12(1:1) MIXTURE(LONZA 카탈로그 번호: BE04-687F/U1) 500mL
● 5mL의 100mM 나트륨 피루베이트(LONZA 카탈로그 번호: BE12-115E)
● 25mL의 7.5% 중탄산나트륨(LONZA 카탈로그 번호 BE17-613E)
● 6.5mL의 1M 헤페스(LONZA 카탈로그 번호: BE17-737E)
● 5mL의 100X 페니실린/스트렙토마이신(LONZA 카탈로그 번호 DE17-602E)
● 50mL의 소 태아 혈청(유로 클론 카탈로그 번호 ECS 0180L)
● 0.25mL의 10mg/mL 퓨로마이신(InvivoGen 카탈로그: ant-pr-1)
● 0.5mL의 100mg/mL 제오신(InvivoGen 카탈로그: ant-zn-1)
저온 보존된 CHO-Gal4/GR 세포를 완전 배지에 현탁하고 5000개 세포/25μl/웰을 384웰 폴리스티렌 분석 플레이트(Thermo Scientific, 카탈로그 번호 4332)의 웰에 시딩하고 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 배양하였다. 24시간 후 성장 배지를 조심스럽게 제거하고 분석 완충액으로 20μl Opti-MEM(GIBCO, 카탈로그 번호 31985062)으로 교체하였다. 화합물을 테스트하기 위해 2mM 스톡에서 시작하여 100% DMSO에서 8-포인트 하프-로그 화합물 희석 곡선을 생성하고 화합물을 Opti-MEM에서 1:50으로 희석하였다. 길항제 모드에서 화합물을 테스트하기 위해 10μl의 화합물을 20μl Opti-MEM을 함유하는 웰에 첨가하고 10분 동안 배양하였다. 이 사전 인큐베이션 후, 2.5nM의 EC50에서 10μl의 기준 작용제 베클로메타손(Sigma, 카탈로그 번호 Y0000351)을 첨가하여 총 부피 40μl에서 0.5% DMSO 중 10μM에서 0.003μM의 최종 분석 농도 범위를 얻었다. 화합물은 4중 데이터 포인트에서 8가지 농도로 테스트되었다. 세포를 37℃, 5% CO2 및 95% 습도에서 화합물 및 대조용 화합물로서 미페프리스톤(mifepristone)(Sigma, 카탈로그 번호 M8046)과 함께 6시간 동안 배양하였다. 마지막으로 세포를 20μl의 트리톤/루시퍼라제 용액으로 용해시키고 방출된 발광 신호를 FLIPRTETRA에서 2분 동안 기록하였다.
화합물의 상대적 효능(효과 %)은 길항제 미페프리스톤의 전체 효과를 기반으로 계산되었다:
효과 % =((화합물-최소)/(최대-최소))× -100
[최소 = Opti-MEM만, 최대 = 미페프리스톤]
각 화합물에 대한 IC50, 최대, 최소 및 기울기 인자를 계산하기 위해 4개의 매개변수 로지스틱 방정식을 사용하여 효과 % 대 화합물 농도를 플로팅하여 농도 반응 곡선을 맞추었다.
y = A +(B-A)/(1+((10C)/×)D)
[A = 최소 y, B = 최대 y, C = logIC50, D = 기울기]
하기 표 7에, 상기 설명된 작용적 분석 또는 길항적 분석에서 관찰된 실시예의 IC50 또는 EC50 범위가 요약되어 있다.
표 7 (A<100nM; B=100nM-1μM; C=1μM-15μM; n.d=결정안됨)
Figure pct00093
Figure pct00094

Claims (15)

  1. 유리 화합물 형태의 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00095

    상기에서,
    R1은 H; C1-10-알킬; C3-10-사이클로알킬; 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬; 아릴; 또는 5 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고;
    여기서 C3-10-사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 C1-6-알킬렌을 통해 가교될 수 있고;
    R2는 H; F; Cl; Br; I; CN; C1-10-알킬; C3-10-사이클로알킬; O-C1-10-알킬; N(H)(C1-10-알킬), N(C1-10-알킬)2; C(O)-C1-10-알킬; C(O)-O-C1-10-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-10-알킬); C(O)-N(C1-10-알킬)2; O-C3-10-사이클로알킬; N(H)(C3-10-사이클로알킬), N(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬); C(O)-C3-10-사이클로알킬; C(O)-O-C3-10-사이클로알킬; C(O)-N(H)(C3-10-사이클로알킬) 또는 C(O)-N(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬)을 나타내고;
    여기서 C3-10-사이클로알킬은 선택적으로 C1-6-알킬렌을 통해 가교될 수 있고;
    R3은 H; F; Cl; Br; I; CN; C1-10-알킬; C3-10-사이클로알킬; O-C1-10-알킬; N(H)(C1-10-알킬); N(C1-10-알킬)2; C(O)-C1-10-알킬; C(O)-O-C1-10-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-10-알킬); C(O)-N(C1-10-알킬)2; O-C3-10-사이클로알킬; N(H)(C3-10-사이클로알킬), N(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬); C(O)-C3-10-사이클로알킬; C(O)-O-C3-10-사이클로알킬; C(O)-N(H)(C3-10-사이클로알킬) 또는 C(O)-N(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬)을 나타내고;
    여기서 C3-10-사이클로알킬은 선택적으로 C1-6-알킬렌을 통해 가교될 수 있고;
    R4는 F 또는 Cl을 나타내고;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-4-알킬을 나타내고;
    X는 N 또는 NR7을 나타내고;
    Z는 N, NR7 또는 CR9를 나타내고;
    단,
    X가 NR7을 나타내면, Z는 N 또는 CR9를 나타내고;
    X가 N을 나타내면, Z는 NR7을 나타내고;
    R7은 H 또는 L-R8을 나타내고; 여기서
    L은 결합; S(O); S(O)2; C1-6-알킬렌; C(O); C1-6-알킬렌-C(O); C(O)-O; C1-6-알킬렌-C(O)-O; C1-6-알킬렌-N(H)-C(O); C1-6-알킬렌-N(C1-10-알킬)-C(O); C1-6-알킬렌-N(H)-C(O)-O; C1-6-알킬렌-N(C1-10-알킬)-C(O)-O; O; NH 또는 N(C1-10-알킬)을 나타내고;
    R8은 C1-10-알킬; C3-10-사이클로알킬 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
    여기서 C3-10-사이클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-6-알킬렌을 통해 가교될 수 있고;
    R9 및 R10은 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; CN; C1-10-알킬; C3-10-사이클로알킬; 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬; S(O)-(C1-10-알킬); S(O)-(C3-10-사이클로알킬); S(O)-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); S(O)2-(C1-10-알킬); S(O)2-(C3-10-사이클로알킬); S(O)2-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); P(O)-(C1-10-알킬)2; P(O)(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬); P(O)(C1-10-알킬)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); P(O)-(O-C1-10-알킬)2; P(O)(O-C1-10-알킬)(O-C3-10-사이클로알킬); P(O)(O-C1-10-알킬)(O-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬)); O-C1-10-알킬; S-C1-10-알킬; N(H)(C1-10-알킬), N(C1-10-알킬)2; C(O)-C1-10-알킬; C(O)-O-C1-10-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-10-알킬); C(O)-N(C1-10-알킬)2; O-C3-10-사이클로알킬; N(H)(C3-10-사이클로알킬), N(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬); C(O)-C3-10-사이클로알킬; C(O)-O-C3-10-사이클로알킬; C(O)-N(H)(C3-10-사이클로알킬); C(O)-N(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬); O-3 내지 7원 헤테로사이클로알킬; N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬), N(C1-10-알킬)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); C(O)-3 내지 7원 헤테로사이클로알킬; C(O)-O-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); C(O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬) 또는 C(O)-N(C1-10-알킬)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬)을 나타내고;
    여기서 C3-10-사이클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-6-알킬렌을 통해 가교될 수 있고;
    R11은 F; Cl; Br; I; CN; C1-10-알킬; O-C1-10-알킬; NO2; OH, NH2; C3-10-사이클로알킬; 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬; S(O)-(C1-10-알킬); S(O)-(C3-10-사이클로알킬); S(O)-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); S(O)2-(C1-10-알킬); S(O)2-(C3-10-사이클로알킬); S(O)2-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); P(O)-(C1-10-알킬)2; P(O)(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬); P(O)(C1-10-알킬)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); P(O)-(O-C1-10-알킬)2; P(O)(O-C1-10-알킬)(O-C3-10-사이클로알킬); P(O)(O-C1-10-알킬)(O-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬)); O-C1-10-알킬; N(H)(C1-10-알킬), N(C1-10-알킬)2; C(O)-C1-10-알킬; C(O)-O-C1-10-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-10-알킬); C(O)-N(C1-10-알킬)2; O-C3-10-사이클로알킬; N(H)(C3-10-사이클로알킬), N(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬); C(O)-C3-10-사이클로알킬; C(O)-O-C3-10-사이클로알킬; C(O)-N(H)(C3-10-사이클로알킬); C(O)-N(C1-10-알킬)(C3-10-사이클로알킬); O-3 내지 7원 헤테로사이클로알킬; N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬), N(C1-10-알킬)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); C(O)-3 내지 7원 헤테로사이클로알킬; C(O)-O-(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬); C(O)-N(H)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬) 또는 C(O)-N(C1-10-알킬)(3 내지 7원 헤테로사이클로알킬)을 나타내고;
    여기서 C3-10-사이클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-6-알킬렌을 통해 가교될 수 있고;
    n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
    여기서 C1-10-알킬, C1-4-알킬 및 C1-6-알킬렌은 각 경우에 서로 독립적으로 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 것이고;
    여기서 C1-10-알킬, C1-4-알킬, C1-6-알킬렌, C3-10-사이클로알킬 및 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나 또는 F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C(O)-C1-6-알킬; C(O)-OH; C(O)-OC1-6-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; OH; =O; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C1-6-알킬; O-C(O)-C1-6-알킬; O-C(O)-O-C1-6-알킬; O-(CO)-N(H)(C1-6-알킬); O-C(O)-N(C1-6-알킬)2; O-S(O)2-NH2; O-S(O)2-N(H)(C1-6-알킬); O-S(O)2-N(C1-6-알킬)2; NH2; N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)2; N(H)-C(O)-C1-6-알킬; N(H)-C(O)-O-C1-6-알킬; N(H)-C(O)-NH2; N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-알킬); N(H)-C(O)-N(C1-6-알킬)2; N(C1-6-알킬)-C(O)-C1-6-알킬; N(C1-6-알킬)-C(O)-O-C1-6-알킬; N(C1-6-알킬)-C(O)-NH2; N(C1-6-알킬)-C(O)-N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)-C(O)-N(C1-6-알킬)2; N(H)-S(O)2OH; N(H)-S(O)2-C1-6-알킬; N(H)-S(O)2-O-C1-6-알킬; N(H)-S(O)2-NH2; N(H)-S(O)2-N(H)(C1-6-알킬); N(H)-S(O)2N(C1-6-알킬)2; N(C1-6-알킬)-S(O)2-OH; N(C1-6-알킬)-S(O)2-C1-6-알킬; N(C1-6-알킬)-S(O)2-O-C1-6-알킬; N(C1-6-알킬)-S(O)2-NH2; N(C1-6-알킬)-S(O)2-N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)-S(O)2-N(C1-6-알킬)2; SCF3; SCF2H; SCFH2; S-C1-6-알킬; S(O)-C1-6-알킬; S(O)2-C1-6-알킬; S(O)2-OH; S(O)2-O-C1-6-알킬; S(O)2-NH2; S(O)2-N(H)(C1-6-알킬); S(O)2-N(C1-6-알킬)2; C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 페닐; 5 또는 6원 헤테로아릴; O-C3-6-사이클로알킬; O-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); O-페닐; O-(5 또는 6원 헤테로아릴); C(O)-C3-6-사이클로알킬; C(O)-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); C(O)-페닐; C(O)-(5 또는 6원 헤테로아릴); S(O)2-(C3-6-사이클로알킬); S(O)2-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); S(O)2-페닐 또는 S(O)2-(5 또는 6원 헤테로아릴)에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환 또는 다치환되고;
    여기서 아릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴은 각 경우에 서로 독립적으로 비치환되거나 또는 F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; C1-4-알킬렌-CF3; C1-4-알킬렌-CF2H; C1-4-알킬렌-CFH2; C(O)-C1-6-알킬; C(O)-OH; C(O)-OC1-6-알킬; C(O)-N(H)(OH); C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; O-C1-6-알킬; O-C3-6-사이클로알킬; O-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); NH2; N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)2; N(H)-C(O)-C1-6-알킬; N(C1-6-알킬)-C(O)-C1-6-알킬; N(H)-C(O)-NH2; N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-알킬); N(H)-C(O)-N(C1-6-알킬)2; N(C1-6-알킬)-C(O)-N(H)(C1-6-알킬); N(C1-6-알킬)-C(O)-N(C1-6-알킬)2; N(H)-S(O)2-C1-6-알킬; SCF3; S-C1-6-알킬; S(O)-C1-6-알킬; S(O)2-C1-6-알킬; S(O)2-NH2; S(O)2-N(H)(C1-6-알킬); S(O)2-N(C1-6-알킬)2; C3-6-사이클로알킬; C1-4-알킬렌-C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; C1-4-알킬렌-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬); 페닐, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴에서 선택된 하나 이상의 치환기로 일치환 또는 다치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R5 및 R6 둘 모두가 CH3을 나타내는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)에 따르는 화합물:
    Figure pct00096
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NR7을 나타내고 Z가 N 또는 CR9를 나타내는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H; C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; 페닐; 또는 5 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고;
    여기서 C3-6-사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 5 또는 6원 헤테로아릴은 선택적으로 C1-4-알킬렌을 통해 가교될 수 있는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H; F; Cl; Br; CN; C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; O-C1-6-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; C(O)-N(H)(C3-6-사이클로알킬) 또는 C(O)-N(C1-6-알킬)(C3-6-사이클로알킬)을 나타내고;
    여기서 C3-6-사이클로알킬은 선택적으로 C1-4-알킬렌을 통해 가교될 수 있고/거나;
    R3은 H; F; Cl; Br; CN; C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; O-C1-6-알킬; C(O)-NH2; C(O)-N(H)(C1-6-알킬); C(O)-N(C1-6-알킬)2; C(O)-N(H)(C3-6-사이클로알킬) 또는 C(O)-N(C1-6-알킬)(C3-6-사이클로알킬)을 나타내고;
    여기서 C3-6-사이클로알킬은 선택적으로 C1-4-알킬렌을 통해 가교될 수 있는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H를 나타내는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 L-R8을 나타내고; 여기서
    L은 결합; S(O); S(O)2; C1-4-알킬렌; C(O); C1-4-알킬렌-C(O); C(O)-O; C1-4-알킬렌-C(O)-O; C1-4-알킬렌-N(H)-C(O) 또는 C1-4-알킬렌-N(H)-C(O)-O를 나타내고;
    R8은 C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 나타내고;
    여기서 C3-6-사이클로알킬 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 C1-4-알킬렌을 통해 가교될 수 있는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 H; F; CN; 메틸; 에틸; n-프로필; 2-프로필; CF3; CH2CF3; CHF2; CH2CHF2; CH2F; CH2CH2F; S(O)-CH3; S(O)-CH2CH3; S(O)-CH2CH2CH3; S(O)-CH(CH3)2; S(O)2-CH3; S(O)2-CH2CH3; S(O)2-CH2CH2CH3 또는 S(O)2-CH(CH3)2를 나타내는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 H; F; Cl; Br; CN; C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬; P(O)-(C1-6-알킬)2; P(O)(C1-6-알킬)(C3-6-사이클로알킬); P(O)(C1-6-알킬)(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬) P(O)-(O-C1-6-알킬)2; P(O)(O-C1-6-알킬)(O-C3-6-사이클로알킬); P(O)(O-C1-6-알킬)(O-(3 내지 6원 헤테로사이클로알킬))을 나타내는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 F; Cl; Br; I; CN; C1-6-알킬 또는 O-C1-6-알킬을 나타내고/거나;
    n이 0, 1 또는 2를 나타내는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 유리 화합물 형태의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
    38 8-(3-사이클로프로필-5-플루오로-1H-인돌-7-일)-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    48 9-에틸-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    49 9-에틸-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    53 9-에틸-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    54 6-플루오로-8-[6-플루오로-1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    55 2-[6-플루오로-4-(6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-1H-인돌-1-일]-EtOH
    56 6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    57 6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    58 8-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-6-플루오로-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    59 1-사이클로프로필-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-9-메톡시-4,4-디메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    60 1-사이클로프로필-6-플루오로-9-메톡시-4,4-디메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    61 2-[4-(1-사이클로프로필-6-플루오로-9-메톡시-4,4-디메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일]-EtOH
    62 1-사이클로프로필-6-플루오로-8-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-9-메톡시-4,4-디메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    63 1-사이클로프로필-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-4,4,9-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    64 1-사이클로프로필-6-플루오로-4,4,9-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    65 2-[4-(1-사이클로프로필-6-플루오로-4,4,9-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일]-EtOH
    66 1-사이클로프로필-6-플루오로-8-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-4,4,9-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    300 6-플루오로-8-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    301 2-[4-(6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-1H-인돌-1-일]-EtOH
    304 6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    305 8-(1-사이클로프로필-1H-인돌-4-일)-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    308 1-에틸-6-플루오로-4,4,9-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    316 1-에틸-6-플루오로-8-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-4,4,9-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    322 1-에틸-6-플루오로-8-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-4-일]-4,4,9-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    323 1-에틸-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-4,4,9-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    326 8-[1-(2,2-디플루오로-에틸)-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    340 6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    349 6-플루오로-8-[1-(플루오로-메틸설포닐)-1H-인돌-4-일]-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    350 8-[1-(에틸설포닐)-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    352 6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(3-메틸-1H-인다졸-7-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    355 1-에틸-6-플루오로-4,4,9-트리메틸-8-(3-메틸-1H-인돌-7-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    366 6-플루오로-8-[1-(이소프로필설포닐)-1H-인돌-4-일]-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    374 1-에틸-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-4,4,9-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    375 [2-[4-(6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-1H-인돌-1-일]-에틸]-디메틸-아민
    378 6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    389 1-에틸-6-플루오로-4,4,9-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    391 8-[1-(사이클로프로필설포닐)-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    446 8-[1-(에틸설포닐)-6-플루오로-1H-인돌-4-일]-6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    447 6,7-디플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    448 6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    449 2-[4-(6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일]-EtOH
    450 8-(1-사이클로프로필-1H-인돌-4-일)-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-카보니트릴
    451 6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    452 6,7-디플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    453 [6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-일]-MeOH
    454 6-클로로-8-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    455 9-(디플루오로-메틸)-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    456 6-클로로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    457 6-클로로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    458 6-클로로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    459 9-(디플루오로-메틸)-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    460 9-(디플루오로-메틸)-8-[1-(에틸설포닐)-6-플루오로-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    461 9-(디플루오로-메틸)-8-[1-(에틸설포닐)-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    462 9-(디플루오로-메틸)-6-플루오로-8-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    463 2-[4-(6-클로로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일]-EtOH
    464 2-[4-(9-에틸-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-6-플루오로-1H-인돌-1-일]-EtOH
    465 6-플루오로-8-(6-플루오로-1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    466 9-(디플루오로-메틸)-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-8-(3-메틸-1H-인다졸-7-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    467 9-사이클로프로필-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    468 6-플루오로-8-(1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    469 6-플루오로-8-(1H-인돌-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    470 6-플루오로-8-(6-플루오로-1H-인돌-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    471 9-사이클로프로필-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    472 9-사이클로프로필-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-8-(3-메틸-1H-인돌-7-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    473 6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-8-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-일]-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    474 9-사이클로프로필-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    475 6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(6-메틸-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    476 6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-8-(6-메틸-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    477 4-(6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-1H-인돌-6-카보니트릴
    478 8-(3-사이클로프로필-5-플루오로-1H-인돌-7-일)-6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    479 [8-[1-(에틸설포닐)-6-플루오로-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-일]-메틸-아민
    480 2-[6-플루오로-4-(6-플루오로-1,4,4-트리메틸-9-메틸아미노-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-1H-인돌-1-일]-EtOH
    481 [8-(1-사이클로프로필-1H-인돌-4-일)-6-플루오로-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-일]-메틸-아민
    482 6-클로로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    483 6-클로로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    484 6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    485 6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-8-(1-메틸-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    486 [6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-일]-메틸-아민
    487 [6-플루오로-8-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-9-일]-메틸-아민
    488 6-클로로-8-(6-플루오로-1H-인돌-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    489 6-플루오로-8-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    490 6-플루오로-8-(7-플루오로-1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    491 8-[1-(사이클로프로필-메틸설포닐)-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    492 6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-8-[1-메틸설포닐-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-4-일]-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    493 6-클로로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    494 6-플루오로-8-(7-플루오로-1H-인돌-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    495 6-플루오로-8-(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    496 6-플루오로-8-(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    497 8-[1-(사이클로프로필-메틸설포닐)-6-플루오로-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    498 6,7-디플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    499 6,7-디플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    500 6,7-디플루오로-1,4,4-트리메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-9-(트리플루오로메틸)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    501 6,7-디플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    502 6-클로로-7-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    503 6-클로로-7-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    504 6-플루오로-8-(1H-인다졸-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    505 8-[1-(사이클로프로필설포닐)-1H-인돌-4-일]-6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    506 8-(6-클로로-1H-인돌-4-일)-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    507 6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-[6-(트리플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일]-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    508 6-클로로-7-플루오로-8-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    509 6-클로로-7-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    510 6-클로로-7-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    511 8-(1-사이클로프로필-1H-인돌-4-일)-6-플루오로-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    512 6,7-디플루오로-8-(1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    513 6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(3-메틸-1H-인돌-7-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    514 6,7-디플루오로-8-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    515 6-플루오로-8-(5-플루오로-1H-인돌-7-일)-9-메톡시-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    516 6,7-디플루오로-8-(6-플루오로-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-9-(트리플루오로메틸)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    517 6-플루오로-8-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    518 6,7-디플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-9-(트리플루오로메틸)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    519 6,7-디플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-1,4,4-트리메틸-9-(트리플루오로메틸)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    520 4-(6,7-디플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)-1H-인돌-7-카보니트릴
    521 6,7-디플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    522 6,7-디플루오로-8-(6-메톡시-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    523 6-플루오로-8-(6-메톡시-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    524 6-플루오로-9-메톡시-8-(6-메톡시-1-메틸설포닐-1H-인돌-4-일)-1,4,4-트리메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    525 7-클로로-6-플루오로-8-(6-플루오로-1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    526 7-클로로-6-플루오로-8-(5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-7-일)-1,4,4,9-테트라메틸-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린
    527 7-클로로-6-플루오로-1,4,4,9-테트라메틸-8-(1-메틸설포닐-1H-인다졸-4-일)-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 투여형.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 통증 및/또는 염증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 염증성 통증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
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