CN102149690A - 含有具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物的糖皮质激素受体激动剂 - Google Patents

含有具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物的糖皮质激素受体激动剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102149690A
CN102149690A CN2009801357403A CN200980135740A CN102149690A CN 102149690 A CN102149690 A CN 102149690A CN 2009801357403 A CN2009801357403 A CN 2009801357403A CN 200980135740 A CN200980135740 A CN 200980135740A CN 102149690 A CN102149690 A CN 102149690A
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
dihydro
quinoxaline
ketone
trimethylammonium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801357403A
Other languages
English (en)
Inventor
加藤雅智
高井美和
松山高央
黑濑达治
萩原由美
隐树健二
松田学
森俊之
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN102149690A publication Critical patent/CN102149690A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明的目的在于发现具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物的新的药理作用。通式(1)表示的化合物或其盐作为糖皮质激素受体激动剂有用。特别是作为类固醇类等糖皮质激素受体激动剂有效的疾病例如炎症性的骨·关节疾病、眼炎症性疾病(前眼部或后眼部炎症性疾病)的治疗剂有用。R1表示下述通式(2a)、(3a)、(4a)或(5a)，R2表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基等，R3表示低级烷基，R4、R5、R6或R7表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基等，m、n、p或q表示0、1或2。

Description

含有具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1,2,3,4-四氢喹喔啉衍生物的糖皮质激素受体激动剂
技术领域
本发明涉及作为药物有用的含有具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物的糖皮质激素受体激动剂。本发明的糖皮质激素受体激动剂作为炎症性疾病治疗剂、特别是眼炎症性疾病及/或炎症性的骨·关节疾病治疗剂有用。
背景技术
糖皮质激素受体是属于核内受体超家族的94kDa的配体-激活细胞内转录调节因子。已知此受体通过该转录调节作用对糖·蛋白质·脂肪等的代谢调节、免疫·炎症反应的抑制、中枢神经系统的激活、心血管系统功能的调节、基础·应激相关的体内平衡等产生影响(非专利文献1、专利文献1)。
与上述糖皮质激素受体结合的药物具有糖皮质激素受体激动作用或糖皮质激素受体拮抗剂作用，上述作用完全不同，根据药物细微的化学结构的不同，决定表现何种作用。
作为代表性的糖皮质激素受体激动剂，已知有皮质醇、皮质酮等生物体内形成的糖皮质激素受体激动剂及地塞米松、泼尼松、泼尼松龙等合成的糖皮质激素受体激动剂(专利文献1)。由于上述糖皮质激素受体激动剂具有类固醇结构，所以总称为类固醇类，应用于多种疾病的治疗。
但是，还已知上述类固醇类因其使用而有时会出现类固醇消化性溃疡、类固醇紫癜、类固醇胰腺炎、类固醇糖尿病、类固醇白内障、类固醇青光眼等副作用(非专利文献2)，为了避免上述副作用，期望研制出不具有类固醇结构的药剂。
另一方面，尚无文献具体公开具有1，2，3，4-四氢喹喔啉结构的化合物且该1，2，3，4-四氢喹喔啉结构具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基，当然也不清楚该化合物的用途，即糖皮质激素受体激动作用等。
专利文献1：日本特开2002-193955号公报
专利文献2：国际公开第04/018429号说明书
非专利文献1：综合临床，54(7)，1951-2076(2005)
非专利文献2：南山堂医学大辞典第17版，1038-1040页
发明内容
具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物的合成研究及其衍生物的新的药理作用的发现是一个非常有趣的课题。
因此，本发明人等为了发现具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物的新的药理作用，进行了深入研究，结果发现具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物对糖皮质激素受体具有优异的激动活性，作为炎症性疾病治疗剂有用。
另外，将具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物用于眼炎症性疾病模型(小鼠的过敏性结膜炎模型、大鼠脉络膜血管新生模型)，结果发现在上述疾病模型中也显示出优异的抑制效果，作为眼炎症性疾病治疗剂特别有用，进而将1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物用于炎症性骨·关节疾病模型(大鼠角叉菜胶足浮肿模型)，结果在该疾病模型中也显示出优异的抑制效果，从而完成了本发明。
本发明中的具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物，是指下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下称作“本化合物”)，本发明提供将含有本化合物的糖皮质激素受体激动剂及该糖皮质激素受体激动剂中的至少一种作为有效成分的药物组合物。本发明优选以该糖皮质激素受体激动剂中的至少一种作为有效成分的炎症性疾病治疗剂，较优选以该糖皮质激素受体激动剂中的至少一种作为有效成分的眼炎症性疾病治疗剂及/或炎症性的骨·关节疾病治疗剂。
[R1表示下述通式(2a)、(3a)、(4a)或(5a)；
Figure BPA00001329869300032
R2表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基或可以具有取代基的芳烷基；
R3表示低级烷基；
R4、R5、R6或R7表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、氰基或硝基；
m、n、p或q表示0、1或2，
m、n、p或q表示2时，各R4、R5、R6或R7可以相同或不同。以下相同。]
本发明提供作为药物有用的含有本化合物的糖皮质激素受体激动剂、以该糖皮质激素受体激动剂中的至少一种作为有效成分的药物组合物、以该糖皮质激素受体激动剂中的至少一种作为有效成分的炎症性疾病治疗剂及以该糖皮质激素受体激动剂中的至少一种作为有效成分的眼炎症性疾病治疗剂及/或炎症性的骨·关节疾病治疗剂。
特别是本发明的糖皮质激素受体激动剂作为眼炎症性疾病治疗剂及/或炎症性的骨·关节疾病治疗剂有用，作为角膜炎、角结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼球干燥综合症(干眼症)、过敏性结膜炎、前部葡萄膜炎、前眼部手术后炎症、由眼组织移植排斥反应引起的炎症等前眼部炎症性疾病治疗剂；老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、血管新生黄斑症、突发性黄斑表面膜、增殖性玻璃体视网膜症、视网膜色素变性症、视网膜中央静脉阻塞症、视网膜中央动脉阻塞症、视网膜静脉分支阻塞症、视网膜动脉分支阻塞症、由视网膜剥离或外伤(包括后眼部手术)引起的后眼部炎症和变性、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、视神经炎等后眼部炎症性疾病治疗剂；及/或风湿性关节炎、青年性风湿性关节炎(包括Still病)、变形性关节症、骨质疏松症、脊椎关节炎等炎症性骨·关节疾病的治疗剂有用。
具体实施方式
以下详细说明本说明书中使用的文字(原子、基团等)的定义。
所谓“卤原子”，表示氟、氯、溴或碘原子。
所谓“低级烷基”，表示碳原子数为1～8个、优选1～6个、特别优选1～4个的直链或支链的烷基。作为具体例，可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。
所谓“低级环烷基”，表示碳原子数为3～8个、优选3～6个的环烷基。作为具体例，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
所谓“芳基”，表示从碳原子数为6～14个的单环式芳香族烃基或2环式或3环式的稠合多环式芳香族烃中除去1个氢原子得到的残基。作为具体例，可以举出苯基、萘基、蒽基、菲基等。
所谓“杂环基”，表示从环内具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1个或多个杂原子的饱和或不饱和单环式杂环(优选环内具有1个或2个杂原子、碳原子数为3～5个的饱和或不饱和单环式五元杂环或六元杂环)或2环式或者3环式稠合多环式杂环(优选环内具有1个或2个杂原子、碳原子数为7～13个的2环式或3环式稠合多环式杂环)中除去1个氢原子得到的残基。
作为“饱和单环式杂环”的具体例，可以举出环内具有氮原子的吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶(homopiperidine)、高哌嗪(homopiperazine)环等；环内具有氧原子的四氢呋喃、四氢吡喃环等；环内具有硫原子的四氢噻吩、四氢噻喃环等；环内具有氮原子和氧原子的噁唑烷、异噁唑烷、吗啉环等；环内具有氮原子和硫原子的噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉环等。
另外，上述饱和单环式杂环可以与苯环等稠合，形成二氢吲哚、二氢吲唑、二氢苯并咪唑、四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢肉啉、四氢酞嗪、四氢喹唑啉、四氢喹喔啉、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、色满、异色满、二氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、硫色满、异硫色满、二氢苯并噁唑、二氢苯并异噁唑、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢苯并噻嗪、呫吨、4a-咔唑、
Figure BPA00001329869300051
啶环等2环式或3环式稠合多环式杂环。
作为“不饱和单环式杂环”的具体例，可以举出环内具有氮原子的二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪环等；环内具有氧原子的二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃环等；环内具有硫原子的二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃环等；环内具有氮原子和氧原子的二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪环等；环内具有氮原子和硫原子的二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪、噻嗪环等。
另外，上述不饱和单环式杂环可以与苯环等稠合形成吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、二氢喹啉、喹啉、二氢异喹啉、异喹啉、菲啶、二氢肉啉、肉啉、二氢酞嗪、酞嗪、二氢喹唑啉、喹唑啉、二氢喹喔啉、喹喔啉、苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、异色烯、苯并噻吩、异苯并噻吩、硫色烯、异硫色烯、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噁嗪、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻嗪、吩噻噁(phenoxthine)、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、菲绕啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪环等2环式或3环式稠合多环式杂环。
所谓“芳烷基”，表示低级烷基的1个或多个氢原子被芳基取代的基团。作为具体例，可以举出苄基、苯乙基、萘基甲基等。
所谓“低级烷氧基”，表示羟基的氢原子被低级烷基取代得到的基团。作为具体例可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基等。
所谓“可以具有取代基的低级烷基”、“可以具有取代基的低级烷氧基”、“可以具有取代基的低级环烷基”或“可以具有取代基的芳烷基”，表示可以具有选自下述α1组中的1个或多个取代基的“低级烷基”、“低级烷氧基”、“低级环烷基”或“芳烷基”。
[α1组]
卤原子、低级烷基、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、低级烷氧基及-NRsRt。
需要说明的是，Rs及Rt可以相同或不同，表示氢原子、低级烷基、被-NRuRv取代的低级烷基(Ru及Rv相同或不同，表示氢原子或低级烷基)、低级环烷基、芳基、杂环基或芳烷基。
本发明中所谓“多个基团”，各基团可以相同也可以不同，表示在取代部位为2个以上、且能够取代的数量以下的个数的基团，优选其个数为2个的情况。另外，氢原子和卤原子也包含在“基团”的概念中。
本发明中所谓“糖皮质激素受体激动剂”，是指通过与糖皮质激素受体结合，呈现完全激动作用或部分激动作用的物质。
本发明中所谓“治疗剂”，是指用于疾病的预防及/或治疗的药剂。
本发明的“糖皮质激素受体激动剂”的药物用途，只要是能用糖皮质激素受体激动剂治疗的疾病即可，没有特别限制，通常可以适用于全部能用类固醇类治疗的疾病。
例如可以举出下述疾病，即，慢性肾上腺皮质功能不全(原发性、继发性、下垂体性、医源性)、急性肾上腺皮质功能不全(肾上腺危象)、肾上腺生殖器综合症、亚急性甲状腺炎、甲状腺毒症〔甲状腺(中毒性)危象〕、伴随甲状腺疾病的恶性眼球突出症、ACTH单独缺失症、先天性低血糖症等内分泌疾病；红斑狼疮(全身性及慢性圆板状)、全身性血管炎(包括大动脉炎综合症、结节性动脉外膜炎、多发性动脉炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis))、多发性肌炎(皮肤肌炎)、硬皮症等胶原病；肾病、肾病综合症等肾疾病；充血性心力衰竭等心脏疾病；支气管哮喘、哮喘性支气管炎(包括小儿哮喘性支气管炎)、由药剂或其他化学物质导致的过敏·中毒(包括药疹、中毒性皮病)、血清病等过敏性疾病；紫癜病(血小板减少性及血小板非减少性)、再生不良性贫血、白血病(包括急性白血病、慢性骨髓性白血病的急性转化、慢性淋巴性白血病、皮肤白血病)、溶血性贫血、粒细胞减少症等血液疾病；溃疡性大肠炎、局限性肠炎、重症消耗性疾病的全身状态的改善(包括癌末期、口炎性腹泻)等消化系统疾病；暴发性肝炎、胆汁淤积型急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化等肝疾病；结节病、弥漫性间质性肺炎(包括肺纤维症、放射线肺脏炎)等肺疾病；重症感染症；肺结核、结核性脑膜炎、结核性胸膜炎、结核性腹膜炎、结核性心包炎等结核性疾病；脑脊髓炎(包括脑炎、脊髓炎)、末梢神经炎(包括吉-巴综合症(Guillain-Barrésyndrome))、肌强直症、重症肌无力症、多发性硬化症(包括视神经脊髓炎)、小舞蹈病、面神经麻痹、脊髓蛛网膜炎等神经疾病；恶性淋巴瘤(淋巴肉瘤症、网状细胞肉瘤症、霍奇金病(Hodgkin’s disease)、皮肤网状细胞增多症、蕈样真菌病)及类似疾病(近缘疾病)、嗜酸性肉芽肿、乳癌的复发转移等恶性肿瘤；伴随给与抗恶性肿瘤剂(顺铂等)的消化系统症状(恶心·呕吐)；对肾上腺摘除、肾上腺皮质功能不全患者的外科侵袭、侵袭后肺水肿、脏器·组织移植、蛇毒·昆虫毒(包括严重的虫叮)、原因不明的发热等外科疾病；输卵管整形术后的防止粘连等妇产科疾病；前列腺癌、阴茎异常勃起等泌尿系统疾病；湿疹·皮肤炎类(急性湿疹、亚急性湿疹、慢性湿疹、接触皮肤炎、钱币状湿疹、自体致敏性皮肤炎、特应性皮肤炎、新生儿·幼儿·小儿湿疹、慢性单纯性苔癣、其他神经皮肤炎、皮脂溢性皮炎、进行性指掌角皮症、其他手指的皮肤炎、阴部或肛门湿疹、耳廓及外耳道的湿疹·皮肤炎、鼻前庭及鼻翼周边的湿疹·皮肤炎等)、痒疹类(包括婴儿苔癣、荨麻疹样苔藓、持久性荨麻疹)、荨麻疹、牛皮癣及类牛皮癣(普通牛皮癣(重症例)、关节症性牛皮癣、牛皮癣性红皮症、脓疱性牛皮癣、持续性肢端皮炎、疱疹状脓疱病、赖特综合症(Reiter’s syndrome))、掌跖脓疱症、扁平苔藓、成年性浮肿性硬化症、红斑症(多形渗出性红斑、结节性红斑)、过敏性紫癜(单纯型、风湿性型、亨诺克型)、韦-克病(Weber-Christian disease)、粘膜皮肤眼综合症(多形糜烂性红斑(ectodermosis erosiva pluriorificialis)、史-约病(Stevens-Johnson syndrome)、皮肤口炎、富克斯综合症(fuchs’s syndrome)、白塞病(Behcet’s disease)、利普许次急性溃疡(Lipschutz’acute vulvae ulcer))、雷诺病、斑形脱发症、天疱疮类(寻常性天疱疮、落叶性天疱疮、Senear-Usher综合症、增殖性天疱疮)、杜林病疱疹样皮肤炎(包括类天疱疮、妊娠性疱疹)、遗传性大疱性表皮松解症、带状疱疹、红皮症(包括红糠疹)、面部播散粟粒状狼疮、过敏性血管炎及其相似症状(包括急性痘疮样苔藓状糠疹)、溃疡性慢性脓皮症、新生儿硬化病等皮肤科疾病；急性·慢性中耳炎、渗出性中耳炎·耳管狭窄症、梅尼埃病及梅尼埃综合症、急性感觉神经性聋、血管运动(神经)性鼻炎、过敏性鼻炎、花粉症(枯草热)、进行性恶性鼻炎、咽炎·喉头水肿、耳鼻喉科领域的手术后的术后疗法、嗅觉障碍、急性·慢性(反复性)涎腺炎等耳鼻喉科疾病；顽固性口炎及舌炎等口腔外科疾病；风湿热(包括风湿性心炎)、风湿性多肌痛、强直性脊椎炎(风湿性脊椎炎)等风湿性疾病，进而，还可以举出下述炎症性疾病等。
本发明中所谓“炎症性疾病”，只要是伴随炎症的疾病即可，没有特别限制。
例如可以举出炎症性的骨·关节疾病、眼炎症性疾病、哮喘、支气管炎、鼻炎、皮肤炎、炎症性肠疾病等，优选举出炎症性的骨·关节疾病及/或眼炎症性疾病。
此处所谓“炎症性的骨·关节疾病”，只要是关节部中伴随炎症的疾病即可，没有特别限制，例如可以举出风湿性关节炎、青年性风湿性关节炎(包括Still病)、变形性关节症、骨质疏松症、脊椎关节炎等，优选举出风湿性关节炎及/或变形性关节症。
另外，所谓“眼炎症性疾病”，只要是眼部伴随炎症的疾病即可，没有特别限制，例如为前眼部炎症性疾病时，可以举出角膜炎、角结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼球干燥综合症、过敏性结膜炎、前部葡萄膜炎、前眼部的手术后炎症、由眼组织移植排斥反应引起的炎症等，优选举出眼球干燥综合症(干眼症)或过敏性结膜炎。
另外，为后眼部炎症性疾病时，可以举出老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、血管新生黄斑症、突发性黄斑表面膜、增殖性玻璃体视网膜症、视网膜色素变性症、视网膜中央静脉阻塞症、视网膜中央动脉阻塞症、视网膜静脉分支阻塞症、视网膜动脉分支阻塞症、由视网膜剥离或外伤(包括后眼部手术)引起的后眼部炎症及变性、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、视神经炎等，优选举出老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、血管新生黄斑症、突发性黄斑表面膜、增殖性玻璃体视网膜症、视网膜色素变性症、视网膜中央静脉阻塞症、视网膜中央动脉阻塞症、视网膜静脉分支阻塞症、视网膜动脉分支阻塞症、由视网膜剥离或外伤(包括后眼部手术)引起的炎症及变性、视网膜炎等视网膜疾病，特别优选举出老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿。
本发明化合物中所谓的“盐”，只要是允许用作药物的盐即可，没有特殊的限制，例如，可以举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1，2-乙二磺酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、油酸、亚甲基双羟萘酸(pamoic acid)、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐；与溴代甲烷、碘甲烷等形成的季铵盐；与溴离子、氯离子、碘离子等卤素离子形成的盐；与锂、钠、钾等碱金属形成的盐；与钙、镁等碱土类金属形成的盐；与铁、锌等形成的金属盐；与氨形成的盐；与三亚乙基二胺、2-氨基乙醇、2，2-亚氨基双(乙醇)、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇、普鲁卡因、N，N-双(苯基甲基)-1，2-乙二胺等有机胺形成的盐等。
本化合物中存在几何异构体及/或光学异构体时，上述异构体也包含在本发明的范围之中。
本化合物中存在质子互变异构性时，其互变异构体(酮体、烯醇体)也包含在本发明中。
本化合物中存在水合物及/或溶剂合物时，其水合物及/或溶剂合物也包含在本发明的范围内。
本化合物中存在多结晶型及/或多结晶型组(多结晶型体系)时，上述多结晶型体及/或多结晶型组(多结晶型体系)也包含在本发明中。此处，所谓多晶型组(多晶型体系)是指通过上述晶体的制造、结晶、保存等的条件及/或状态(需要说明的是，本状态中也包含制剂化后的状态)，晶型变化时各阶段的晶型及/或其整个过程。
(A)作为本发明中的本化合物的例子，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中各基团为以下所示的基团的化合物或其盐。
Figure BPA00001329869300111
(A1)R1表示下述通式(2a)、(3a)、(4a)或(5a)；及/或
(A2)R2表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基或可以具有取代基的芳烷基；及/或
(A3)R3表示低级烷基；及/或
(A4)R4、R5、R6或R7表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、氰基或硝基；及/或
(A5)m、n、p或q表示0、1或2，
m、n、p或q表示2时，各R4、R5、R6或R7可以相同或不同。
即，在通式(1)表示的化合物或其盐中，可以举出由从上述(A1)、(A2)、(A3)、(A4)及(A5)中选择的各组合构成的化合物或其盐。
(B)作为本发明中的优选的本化合物的例子，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中，各基团为下述所示基团的化合物或其盐。
(B1)R1表示下述通式(2a)、(3a)、(4a)或(5a)；及/或
(B2)R2表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基或可以具有取代基的芳烷基；及/或
(B3)R3表示低级烷基；及/或
(B4)R4表示卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基或硝基；及/或
(B5)R5表示卤原子、低级烷基、羟基或低级烷氧基；
(B6)R6表示低级烷基、羟基或低级烷氧基；及/或
(B7)R7表示卤原子或低级烷基；及/或
(B8)m、n或p表示1或2，
m、n或p表示2时，各R4、R5或R6可以相同或不同；及/或
(B9)q表示0或1。
即，在通式(1)表示的化合物或其盐中，可以举出由从上述(B1)、(B2)、(B3)、(B4)、(B5)、(B6)、(B7)、(B8)及(B9)中选择的1种或2种以上的各组合构成的化合物或其盐。
需要说明的是，满足该条件(B)与上述条件(A)的组合的化合物或其盐也属于本发明的范围。
(C)作为本发明中的较优选的本化合物的例子，可以举出在通式(1)表示的化合物或其盐中各基团为以下所示基团的化合物或其盐。
(C1)R1表示下述通式(2b-1)、(2b-2)、(2b-3)、(3b-1)、(3b-2)、(4b-1)或(5b-1)；及/或
Figure BPA00001329869300131
(C2)R2表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基或可以具有取代基的芳烷基；及/或
(C3)R3表示甲基。
即，在通式(1)表示的化合物或其盐中，可以举出由从上述(C1)、(C2)及(C3)中选择的1种或2种以上的各组合构成的化合物或其盐。
需要说明的是，满足上述条件(C)和上述条件(A)及/或(B)的组合的化合物或其盐也属于本发明的范围。
(D)作为本发明中的特别优选的本化合物的具体例，可以举出以下化合物或其盐。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-苄基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-乙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-[4-(3-氯苄基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(4-甲基苄基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-[4-(4-氯苄基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-[4-(2-氯苄基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(2-甲基苄基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环己基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3-甲基苄基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮
·7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-8-(4-甲基苯甲酰氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-[4-(3-氯丙基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-氯甲基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·7-[4-(3-苄基氨基丙基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3-丙基氨基丙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙基磺酰基氧基]苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-[3-(哌啶-1-基)丙基磺酰基氧基苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-[3-[N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]丙基磺酰基氧基]苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
本化合物可以通过以下方法制备。需要说明的是，对于各具体制备方法，下述实施例的“制备例项”中进行详细说明。另外，这些示例用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。需要说明的是，下述合成途径中所示的Hal表示卤原子，Fmoc表示9-芴基甲氧基羰基，PG表示常用的适当的保护基。
本化合物(I)可以根据合成途径1合成。即，在N，N-二甲基甲酰胺(以下称为“DMF”)、四氢呋喃(以下称为“THF”)、1，4-二氧杂环己烷、二氯甲烷等有机溶剂中，在三乙胺、碳酸钾等碱存在下，使化合物(II)与对应的卤化物(III)在0℃～50℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本化合物(I)。
本化合物(I)-(a)(通式(1)中，R1为(3a)的化合物)可以根据合成途径2合成。即，在DMF、THF、1，4-二氧杂环己烷、二氯甲烷等有机溶剂中，在三乙胺、碳酸钾等碱存在下，使化合物(IV)与对应的卤化物(III)在0℃～50℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(V)。在DMF、二氯甲烷等有机溶剂中，哌啶等碱存在下，使所得化合物(V)在0℃～50℃下处理5分钟～24小时，由此可以得到本化合物(I)-(a)。
化合物(II)-(a)(上述化合物(II)中，R1为(2a)的化合物)可以根据合成途径3合成。即，在DMF、1，4-二氧杂环己烷、乙醇、甲苯、水等溶剂中、在碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾等碱和双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)等催化剂存在下，使化合物(VI)与对应的硼化合物(VII)在50℃～120℃下反应10分钟～48小时，由此可以得到化合物(VIII)。将所得化合物(VIII)的保护基在适当条件下进行脱保护，由此可以得到化合物(II)-(a)。
Figure BPA00001329869300202
化合物(VI)可以根据合成途径4合成。即，在苯、THF等有机溶剂中，在三苯基膦、三丁基膦等膦和偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶等光延长试剂存在下，使化合物(IX)与对应的苯酚(X)在室温下反应1小时～2日，由此可以得到化合物(VI)。
Figure BPA00001329869300211
化合物(II)-(b)(上述化合物(II)中，R1为(4a)或(5a)的化合物)可以根据合成途径5合成。即，在DMF、1，4-二氧杂环己烷、乙醇、甲苯、水等溶剂中，在碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾等碱和双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)等催化剂存在下，使化合物(XI)与对应的硼化合物(VII)在50℃～120℃下反应10分钟～48小时，由此可以得到化合物(XII)。在乙醚、THF等有机溶剂中，在氢化锂铝等还原剂存在下，将所得化合物(XII)在0℃～50℃下处理1小时～24小时，由此可以得到化合物(XIII)。在二氯甲烷、THF等有机溶剂中、在三乙胺、DIEA等碱存在下，使所得化合物(XIII)与甲磺酰氯在0℃～室温下反应30分钟～24小时后，在DMF、THF、乙醇等有机溶剂中，在碳酸钾、氢化钠等碱存在下，使对应的羧酸(XIV)在0℃～100℃下反应1小时～48小时，由此可以得到化合物(XV)。在DMF、THF、1，4-二氧杂环己烷、二氯甲烷等有机溶剂中，在碳酸铯、碳酸钾等碱存在下，使所得化合物(XV)与碘甲烷在0℃～50℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(XVI)。将所得化合物(XVI)的保护基在合适的条件下进行脱保护，由此可以得到化合物(II)-(b)。
Figure BPA00001329869300221
化合物(IV)可以根据合成途径6合成。即，在二氯甲烷、THF等有机溶剂中，在三乙胺、DIEA等碱存在下，使化合物(IX)与甲磺酰氯在0℃～室温下反应30分钟～24小时后，在DMF、THF、乙醇等有机溶剂中，在碳酸钾、氢化钠等碱存在下，使对应的胺(XVII)在0℃～100℃下反应1小时～48小时，由此可以得到化合物(XVIII)。在DMF、1，4-二氧杂环己烷、乙醇、甲苯、水等溶剂中，在碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾等碱和双(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)等催化剂存在下，使所得化合物(XVIII)与对应的硼化合物(VII)在50℃～120℃下反应1小时～48小时，由此可以得到化合物(XIX)。在1，4-二氧杂环己烷、水等溶剂中，在碳酸氢钠等碱存在下，使所得化合物(XIX)与9-芴基甲氧基羰基氯在0℃～50℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(XX)。将所得化合物(XX)的保护基在合适的条件下进行脱保护，由此可以得到化合物(IV)。
Figure BPA00001329869300231
上述化合物(IX)及(XI)可以根据合成途径7合成。即，在甲醇、乙醇、DMF等有机溶剂中，在氯化锡(II)、铁等还原剂存在下，将化合物(XXI)在50℃～120℃下处理1小时～12小时，由此可以得到化合物(XXII)。在二氯甲烷、THF等有机溶剂中，在三乙胺、DIEA等碱存在下，将所得化合物(XXII)和乙酰氯、乙酸酐等乙酰化剂在0℃～50℃下处理1小时～12小时，由此可以得到化合物(XXIII)。在水等溶剂中，在硫酸等酸存在下，使所得化合物(XXIII)与硝酸在-20℃～室温下反应30分钟～12小时，由此可以得到化合物(XXIV)。在甲醇等有机溶剂中，在三氟化硼乙醚络合物等酸存在下，将所得化合物(XXIV)在50℃～回流温度下处理1小时～12小时，由此可以得到化合物(XXV)。在碳酸铯、碳酸钾等碱存在下，使所得化合物(XXV)与对应的卤化物(XXVI)在50℃～120℃下反应1小时～120小时，由此可以得到化合物(XXVII)。在甲醇、乙醇、DMF等有机溶剂中，在氯化锡(II)、铁等还原剂存在下，将所得化合物(XXVII)在50℃～120℃下处理1小时～12小时，由此可以得到化合物(XI)。在乙醚、THF等有机溶剂中，在氢化锂铝等还原剂存在下，将所得化合物(XI)在0℃～50℃下处理1小时～24小时，由此可以得到化合物(XXVIII)。在DMF、THF、1，4-二氧杂环己烷、二氯甲烷等有机溶剂中，在碳酸铯、碳酸钾等碱存在下，使所得化合物(XXVIII)与碘甲烷在0℃～50℃下反应1小时～24小时，由此可以得到化合物(IX)。
Figure BPA00001329869300241
本化合物(I)-(a)可以根据合成途径8合成。即，将化合物(XIX)的保护基在合适的条件下进行脱保护，由此可以得到化合物(XXI)。在DMF、THF、1，4-二氧杂环己烷、二氯甲烷等有机溶剂中，在三乙胺、碳酸钾等碱存在下，使所得化合物(XXI)与对应的卤化物(III)在0℃～50℃下反应1小时～24小时，由此可以得到本化合物(I)-(a)。
Figure BPA00001329869300242
为了发现作为本化合物的糖皮质激素受体(以下称为“GR”)激动剂的有用性，首先使用GR竞争分析试剂盒(Invitrogen公司制、Cat No.P2816)通过偏振荧光法进行受体竞争分析，研究了本化合物对GR的结合活性。结果，本化合物对GR显示出80％以上的GR结合率。
接着，对脂多糖(Lipopolysaccharide)(以下称为“LPS”)刺激后的人角膜上皮细胞株中的IL-6产生抑制作用进行了研究。结果，本化合物显示出优异的IL-6产生抑制作用，即，作为GR激动剂的作用。
以上确认了本化合物作为GR激动剂有用，作为类固醇类等GR激动剂有效的疾病、特别是炎症性疾病(骨·关节疾病、炎症性眼疾病等)的治疗剂有用。
另外，为了评价本化合物的作为前眼部炎症性疾病治疗剂的可能性，研究了本化合物对小鼠的过敏性结膜炎模型的色素漏出量抑制效果。结果，本化合物显示出血管通透性亢进抑制作用。
因此，确认了本化合物作为前眼部炎症性疾病治疗剂、特别是过敏性结膜炎等过敏性眼疾病的治疗剂有用。
接着，为了评价本化合物作为后眼部炎症性疾病治疗剂的可能性，研究了本化合物对大鼠脉络膜血管新生模型的脉络膜血管新生抑制效果。结果，本化合物显示出新生血管抑制作用。
因此，确认了本化合物作为后眼部炎症性疾病治疗剂、特别是老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿等视网膜疾病的治疗剂有用。
进而，为了评价本化合物作为炎症性的骨·关节疾病治疗剂的可能性，研究了本化合物对大鼠角叉菜胶足浮肿模型的足浮肿抑制作用。结果，本化合物显示出优异的足浮肿抑制作用。
因此，确认了本化合物作为炎症性的骨·关节疾病治疗剂、特别是风湿性关节炎、变形性关节症的治疗剂有用。
另外，上述详细情况在下述实施例的“药理试验”项中更具体地进行说明。
本发明化合物可以口服给药也可以非口服给药。作为给药剂型，可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、注射剂、滴眼剂、栓剂、透皮吸收剂、软膏剂、气雾剂(包括吸入剂)等，上述剂型可以使用常用的技术进行制剂化。
例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服制剂，可以根据需要适当选择·组合必要量的下述物质进行配制：乳糖、甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐、碳酸钙、磷酸氢钙等赋形剂、硬脂酸、硬脂酸镁、滑石等润滑剂、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂、羧甲基纤维素、低取代度羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙等崩解剂、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、有机硅树脂等包衣剂、对羟基苯甲酸乙酯、苄醇等稳定剂、甜味料、酸味料、香料等除味除臭剂等。
注射剂、滴眼剂等非口服制剂可以根据需要适当选择·组合必要量的下述物质进行配制：氯化钠、浓甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化钾、山梨糖醇、甘露糖醇等等渗剂、磷酸钠、磷酸氢钠、乙酸钠、柠檬酸，冰醋酸、氨丁三醇等缓冲剂、聚山梨酸酯80、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等表面活性剂、柠檬酸钠、依地酸钠等稳定剂、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯、苄索氯铵(benzethonium chloride)、对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠、氯丁醇、山梨酸等防腐剂、盐酸、柠檬酸、磷酸、冰醋酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等pH调节剂、苄醇等镇痛剂(soothing agent)等。
本化合物的给药量可以根据疾病的种类、症状、年龄、剂型等适当地选择使用。例如，口服制剂通常每1日0.01～1000mg、优选1～100mg，1次或分成数次给与。另外，滴眼剂通常1次或分成数次给与浓度为0.0001％～10％(w/v)、优选0.01％～5％(w/v)的制剂。
以下给出本发明中的本化合物的制备例、制剂例及药理试验的结果。需要说明的是，这些示例用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
实施例
[制备例]
参考例1
7-溴-8-羟基甲基-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物1)
5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(参考化合物1-(1))
将2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(25.3g、97.3mmol)溶解于无水甲醇(500mL)中，加入氯化锡(II)(93.3g、487mmol)，加热回流2小时。将反应液放冷，加入乙酸乙酯(500mL)及水(100mL)，用4N氢氧化钠水溶液中和，用硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液，加入乙酸乙酯(200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL、2次)、水(200mL)及饱和食盐水(200mL)依次洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为黄色油状物的标题参考化合物(21.0g)。(收率94％)
[表1]
Figure BPA00001329869300271
5-乙酰基氨基-2-溴苯甲酸甲酯(参考化合物1-(2))
将5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(参考化合物1-(1)、21.0g、91.2mmol)、三乙胺(19.0mL、137mmol)溶解于无水二氯甲烷(450mL)中，在冰冷下经30分钟滴加乙酰氯(13.0mL、182mmol)，然后在0℃下搅拌2小时。用水(200mL、2次)、饱和碳酸氢钠水溶液(200mL、2次)及饱和食盐水(200mL)依次洗涤反应液，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。用己烷-乙酸乙酯(20∶1)过滤得到所得的残留物，由此得到为淡黄色固体的标题参考化合物(24.2g)。(收率98％)
[表2]
Figure BPA00001329869300281
3-乙酰基氨基-6-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-(3))
在0℃下，于浓硫酸(150mL)中慢慢加入5-乙酰基氨基-2-溴苯甲酸甲酯(参考化合物1-(2)、18.5g、68.1mmol)后，经1小时滴加浓硝酸(150mL)。搅拌30分钟后，将反应液加至冰水(1L)中，用乙酸乙酯(500mL、2次)萃取。用水(1L、2次)、饱和碳酸氢钠水溶液(1L)及饱和食盐水(1L)依次洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为黄色固体的标题参考化合物(13.4g)。(收率62％)
[表3]
Figure BPA00001329869300282
3-氨基-6-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-(4))
将3-乙酰基氨基-6-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-(3)、13.4g、42.2mmol)溶解在甲醇(240mL)中，加入三氟化硼乙醚络合物(24.0mL、190mmol)，加热回流2.5小时。用碳酸氢钠(48g)中和反应液后，减压下浓缩反应液。在反应液中加入乙酸乙酯(500mL)及水(700mL)，分配后，用水(700mL)及饱和食盐水(700mL)依次洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为橙色固体的标题参考化合物(11.6g)。(收率100％)
[表4]
Figure BPA00001329869300291
6-溴-3-[(2-乙氧基羰基)丙烷-2-基]氨基-2-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-(5))
将3-氨基-6-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-(4)、11.6g、42.0mmol)、2-溴异丁酸乙酯(60.4mL、412mmol)、碘化钾(7.76g、46.2mmol)及碳酸铯(56.1g、172mmol)的混合物在85℃下搅拌4天。放冷后，在反应液中加入乙酸乙酯(500mL)及水(500mL)进行分配，用乙酸乙酯(300mL)萃取水层。合并有机层，用水(1L、2次)及饱和食盐水(1L)依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为橙色油状物的标题参考化合物(5.08g)。(收率31％)
[表5]
Figure BPA00001329869300292
7-溴-8-甲氧基羰基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物1-(6))
将6-溴-3-[(2-乙氧基羰基)丙烷-2-基]氨基-2-硝基苯甲酸甲酯(参考化合物1-(5)、105mg、0.26mmol)溶解在无水乙醇(4.5mL)中，加入氯化锡(II)(247mg、1.30mmol)，加热回流5小时。放冷后，在反应液中加入乙酸乙酯(25mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用硅藻土过滤。分配滤液后，用乙酸乙酯(10mL、2次)萃取水层，将合并得到的有机层用水(50mL、2次)、饱和食盐水(50mL)依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为淡黄色固体的标题参考化合物(56.3mg)。(收率70％)
[表6]
Figure BPA00001329869300301
7-溴-8-羟基甲基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物1-(7))
在氮气氛下，将氢化锂铝(38.5mg、1.01mmol)悬浮于无水四氢呋喃(0.5mL)中。在0℃下滴加7-溴-8-甲氧基羰基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物1-(6)、101mg、0.323mmol)的无水四氢呋喃(1.5mL)溶液，在相同温度下搅拌1小时。在反应液中依次加入乙酸乙酯(10mL)、水(10mL)及1N盐酸(2mL)进行分配。用饱和食盐水(10mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为橙色无定形物质的标题参考化合物(67.4mg)。(收率74％)
[表7]
7-溴-8-羟基甲基-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物1)
将7-溴-8-羟基甲基-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物1-(7)、62.7mg、0.220mmol)、碘甲烷(68.6μL、1.10mmol)及碳酸铯(180mg、0.552mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在室温下搅拌2.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)进行分配。用饱和食盐水(10mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为橙色无定形物质的标题参考化合物(45.5mg)。(收率69％)
[表8]
Figure BPA00001329869300311
参考例2
7-溴-8-氯甲基-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物2)
将7-溴-8-羟基甲基-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物1、37.5mg、0.125mmol)溶解于无水二氯甲烷(1mL)中，依次加入三乙胺(20.9μL、0.150mmol)及甲磺酰氯(10.7μL、0.138mmol)。将反应液在室温下搅拌一夜。在反应液中加入乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)进行分配。用饱和食盐水(10mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为橙色无定形物质的标题参考化合物(28.7mg)。(收率72％)
[表9]
Figure BPA00001329869300321
参考例3
7-溴-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物3-1)
将7-溴-8-羟基甲基-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物1、805mg、2.69mmol)、5-氟-2-甲基苯酚(382μL、3.50mmol)及三正丁基膦(874μL、3.50mmol)的混合物溶解于无水四氢呋喃(25mL)中，加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(883mg、3.50mmol)，在室温下搅拌1小时。加入5-氟-2-甲基苯酚(382μL、3.50mmol)、三正丁基膦(874μL、3.50mmol)及1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(890mg、3.53mmol)进一步搅拌20分钟。在反应液中加入己烷(15mL)，滤去析出的固体后浓缩滤液，将得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色固体的标题参考化合物(900mg)。(收率82％)
[表10]
Figure BPA00001329869300322
以下，使用选自参考化合物1、12-2及市售化合物中的化合物，根据参考化合物3-1的制备方法得到参考化合物3-2～3-4。
[表11]
Figure BPA00001329869300331
参考例4
7-溴-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物4-1)
将7-溴-8-氯甲基-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物2、1.82g、5.73mmol)、2-甲氧基苯胺(728μL、6.46mmol)及碳酸钾(1.19g、8.61mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，在80℃下搅拌一夜。放冷后，加入乙酸乙酯(100mL)及乙醚(100mL)。用水(200mL、100mL)及饱和食盐水(100mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为淡黄色无定形物质的标题参考化合物(1.45g)。(收率63％)
[表12]
以下，使用选自参考化合物2及市售化合物中的化合物，根据参考化合物4-1的制备方法得到参考化合物4-2。
[表13]
Figure BPA00001329869300342
参考例5
5-羟基-2-碘苯甲醚(参考化合物5)
将3-甲氧基苯酚(600mg、4.83mmol)及N-碘代琥珀酰亚胺(1.09g、4.84mmol)的混合物溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中，在室温下搅拌一夜。加入乙酸乙酯(100mL)及乙醚(100mL)。用1％硫代硫酸钠水溶液(200mL)、水(100mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色油状物的标题参考化合物(167mg)。(收率14％)
[表14]
Figure BPA00001329869300351
参考例6
2-碘-5-甲氧基甲氧基苯甲醚(参考化合物6)
将5-羟基-2-碘苯甲醚(参考化合物5、4.30g、17.2mmol)、氯甲醚(2.46mL、32.4mmol)及碳酸钾(5.94g、43.0mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中，在50℃下搅拌1.5小时。放冷后，加入乙酸乙酯(100mL)及乙醚(200mL)稀释。用水(300mL)洗涤后用乙醚(100mL)萃取水层。合并有机层后，用水(200mL、2次)及饱和食盐水(100mL)依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色油状物的标题参考化合物(958mg)。(收率19％)
[表15]
Figure BPA00001329869300352
参考例7
2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基硼酸(参考化合物7)
将2-碘-5-甲氧基甲氧基苯甲醚(参考化合物6、100mg、0.340mmol)、双(乙醇酸新戊基酯)乙硼烷(115mg、0.509mmol)、乙酸钾(66.7mg、0.680mmol)及[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(27.8mg、0.034mmol)的混合物悬浮于二甲基亚砜(1.5mL)中，在80℃下搅拌2.5小时。放冷后在反应液中加入乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)进行分配。用饱和食盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色固体的标题参考化合物(57.6mg)。(收率80％)
[表16]
Figure BPA00001329869300361
参考例8
8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物8-1)
在氩气氛下，将7-溴-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物3-1、2.32g、5.70mmol)、2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基硼酸(参考化合物7、2.43g、11.5mmol)、碳酸铯(9.46g、29.0mmol)及双(三苯基膦)二氯化钯(II)(415mg、0.591mmol)的混合物混悬于无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中，在80℃下搅拌5小时。放冷后加入乙酸乙酯(150mL)及水(150mL)进行分配。用饱和食盐水(150mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色固体的标题参考化合物(2.73g)。(收率97％)
[表17]
Figure BPA00001329869300371
以下使用选自参考化合物1-(6)、3-2～3-3、4-1、4-2及市售化合物中的化合物，根据参考化合物8-1的制造方法，得到参考化合物8-2～8-6。
[表18-1]
Figure BPA00001329869300381
[表18-2]
Figure BPA00001329869300391
参考例9
8-羟基甲基-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物9)
在氮气氛下，将氢化锂铝(753mg、19.8mmol)悬浮于无水四氢呋喃(60mL)中。在-10℃下滴加8-甲氧基羰基-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物8-6、4.87g、12.2mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液，在相同温度下搅拌40分钟。在反应液中依次滴加乙酸乙酯(10mL)、水(10mL)及2N盐酸(15mL)后，加入乙酸乙酯(300mL)。加入水(300mL)进行分配。用饱和食盐水(400mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为黄色固体的标题参考化合物(1.86g)。(收率41％)
[表19]
Figure BPA00001329869300401
参考例10
8-氯甲基-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物10)
将8-羟基甲基-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物9、495mg、1.33mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(250μL、1.80mmol)及甲磺酰氯(113μL、1.46mmol)。将反应液在室温下搅拌一夜。减压下浓缩反应液。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为黄色无定形物质的标题参考化合物(239mg)。(收率46％)
[表20]
Figure BPA00001329869300402
参考例11
7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物11)
将8-氯甲基-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物10、238mg、0.609mmol)、5-甲基噻吩甲酸(133mg、0.936mmol)及碳酸钾(261mg、1.89mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在80℃下搅拌2小时。加入乙酸乙酯(100mL)稀释。用水(100mL)及饱和食盐水(100mL)依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为黄色无定形物质的标题参考化合物(264mg)。(收率87％)
[表21]
Figure BPA00001329869300411
参考例12
7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物12-1)
将7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物11、1.58g、3.18mmol)、碘甲烷(400μL、6.43mmol)及碳酸铯(2.24g、6.87mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(150mL)及饱和食盐水(150mL)依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为淡黄色无定形物质的标题参考化合物(1.38g)。(收率85％)
[表22]
Figure BPA00001329869300421
以下使用选自参考化合物9及市售化合物中的化合物，根据参考化合物12-1的制造方法得到参考化合物12-2。
[表23]
参考例13
8-[N-(9-芴基甲氧基羰基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲基]-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物13)
将7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物8-4、104mg、0.212mmol)及碳酸氢钠(22.0mg、0.262mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(1.5mL)及水(1mL)的混合溶液中，加入9-芴基甲氧基羰基氯(60.3mg、0.233mmol)。将反应液在室温下搅拌30分钟后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释。依次用水(50mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色无定形物质的标题化合物(149mg)。(收率99％)
[表24]
Figure BPA00001329869300431
参考例14
8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物14-1)
将8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物8-1、2.73g、5.52mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(25mL)及甲醇(5mL)的混合溶液中，加入4N氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液(7.0mL、28mmol)。将反应液在室温下搅拌1小时后，加入乙酸乙酯(130mL)稀释。用碳酸氢钠水溶液(130mL)及饱和食盐水(100mL)依次洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，由此得到为淡黄色固体的标题化合物(2.41g)。(收率97％)
[表25]
Figure BPA00001329869300441
以下使用参考化合物3-4、8-2、8-3、8-5、12-1及13，根据化合物14-1的制备方法得到参考化合物14-2～14-7。
[表26-1]
Figure BPA00001329869300451
[表26-2]
Figure BPA00001329869300461
[实施例]
实施例1
8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物1-1)
将8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物14-1、61.1mg、0.136mmol)溶解于无水二氯甲烷(1mL)中，依次加入三乙胺(44μL、0.319mmol)及甲磺酰氯(13μL、0.168mmol)。将反应液在室温下搅拌3小时15分钟。将反应液用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色无定形物质的标题化合物(68.3mg)。(收率98％)
[表27]
Figure BPA00001329869300471
以下使用选自参考化合物14-1～14-5、14-7及市售化合物中的化合物，根据化合物1-1的制备方法得到化合物1-2～1-44。
[表28-1]
Figure BPA00001329869300472
[表28-2]
Figure BPA00001329869300481
[表28-3]
Figure BPA00001329869300491
[表28-4]
Figure BPA00001329869300501
[表28-5]
Figure BPA00001329869300511
[表28-6]
[表28-7]
Figure BPA00001329869300531
[表28-8]
Figure BPA00001329869300541
[表28-9]
Figure BPA00001329869300551
[表28-10]
Figure BPA00001329869300561
[表28-11]
[表28-12]
Figure BPA00001329869300581
[表28-13]
Figure BPA00001329869300591
实施例2
7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物2-1)
将8-[N-(9-芴基甲氧基羰基)-N-(2-甲氧基苯基)氨基甲基]-7-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物14-6、30.9mg、0.0461mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，依次加入三乙胺(16μL、0.115mmol)及甲磺酰氯(5μL、0.0646mmol)。将反应液在室温下搅拌1小时后，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制。将得到的无色无定形物质溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，加入哌啶(30μL)。将反应液在室温下搅拌20分钟后，用乙酸乙酯(30mL)稀释。依次用水(30mL)及饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色无定形物质的标题化合物(13.7mg)。(收率56％)
[表29]
Figure BPA00001329869300601
以下使用选自参考化合物14-6及市售化合物中的化合物，根据化合物2-1的制备方法得到化合物2-2～2-7。
[表30-1]
[表30-2]
实施例3
7-[4-(3-苄基氨基丙基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物3-1)
将7-[4-(3-氯丙基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物1-40、50.0mg、0.0846mmol)、苄胺(92.4μL、0.846mmol)及碘化钾(16.9mg、0.102mmol)的混合物悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中，在50℃下搅拌5小时。放冷后加入乙酸乙酯(50mL)。用水(50mL)及饱和食盐水(30mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，由此得到为无色无定形物质的标题参考化合物(21.4mg)。(收率38％)
[表31]
Figure BPA00001329869300631
以下使用选自参考化合物1-40及市售化合物中的化合物，根据化合物3-1的制备方法得到化合物3-2～3-5。
[表32-1]
Figure BPA00001329869300641
[表32-2]
Figure BPA00001329869300651
[制剂例]
本化合物的代表制剂例如下所示。
1)片剂(150mg中)
对上述处方的片剂使用3mg包衣剂(例如，羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、有机硅树脂等常用的包衣剂)，进行包衣，能够得到目的片剂。另外，通过适当地改变本化合物及添加物的种类及/或量，能够得到所期望的片剂。
2)胶囊剂(150mg中)
Figure BPA00001329869300662
通过适当地改变本化合物及添加剂的种类或量，能够得到所期望的胶囊剂。
3)滴眼剂(100ml中)
Figure BPA00001329869300663
通过适当地改变本化合物及添加物的种类及/或量，能够得到所期望的滴眼剂。
[药理试验]
1.GR结合活性评价试验
为了评价本化合物对GR的结合活性，通过偏振荧光法进行GR受体竞争分析。分析中使用GR竞争分析试剂盒(Invitrogen公司制、Cat No.P2816)，根据本试剂盒中附带的操作说明进行操作。以下给出其具体方法。
(试剂的配制)
GR筛选缓冲液：配制含有10mM磷酸钾(pH7.4)、20mM钼酸钠(Na2MoO4)、0.1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、5mM二硫苏糖醇(DTT)、0.1mM稳定化肽及2％二甲基亚砜的缓冲液。
4×GS1溶液：用GR筛选缓冲液稀释作为荧光糖皮质激素配体的FluormoneTM GS1，配制4nM的溶液。
4×GR溶液：用GR筛选缓冲液稀释重组人GR(Recombinant Human GR)，配制16nM的溶液。
(受试化合物溶液的配制)
将受试化合物溶解于二甲基亚砜后，用GR筛选缓冲液稀释该溶液，配制20μM的受试化合物溶液。
(试验方法及测定方法)
1)在384孔板中每1孔平均注入10μL受试化合物溶液，然后，每1孔分别加入5μL 4×GS1溶液及4×GR溶液。
2)在暗处且在室温下培养2-4小时。
3)使用高阶微盘式侦测仪(Multimode Plate Reader)AnalystTM HT(LJL BioSystems公司制)，使用含有GR筛选缓冲液代替受试化合物溶液及4×GS1溶液的孔作为空白，测定各孔的荧光偏光。
4)使用GR筛选缓冲液代替受试化合物溶液，除此之外进行与上述1～3)相同的操作，将其结果作为阴性对照。
5)使用2mM地塞米松代替受试化合物溶液，除此之外进行与上述1～3)相同的操作，将其结果作为阳性对照。
(GR结合率的计算)
GR结合率(％)根据下式算出。
GR结合率(％)＝100×{1-(受试化合物溶液的荧光偏振-阳性对照溶液的荧光偏振)/(阴性对照溶液的荧光偏振-阳性对照溶液的荧光偏振)}
(试验结果及讨论)
使用化合物1-1～化合物1-44、化合物2-1～化合物2-7及化合物3-1～化合物3-5作为受试化合物，结果，上述化合物均显示出80％以上的GR结合率。
2.GR激动活性的评价试验
为了评价本化合物的作为GR激动剂的作用，研究了LPS刺激后的人角膜上皮细胞株中的IL-6产生抑制作用。样品中的IL-6产生量的测定采用HTRF法(Boehringer-Ingelheim公司制、Cat No.621L6PEB)，按照附带的操作说明进行。以下给出该具体方法。
(试剂的配制)
LPS配制液：将LPS溶解于PBS(-)后，用培养液稀释配制1μg/mL的LPS溶液。
(受试化合物溶液及地塞米松(以下称作“DEX”)溶液的配制)
将受试化合物溶解于二甲基亚砜后，用培养液稀释配制100μM的受试化合物溶液。另外，同样地将DEX溶解配制100μM的DEX溶液，测定DEX的IL-6产生抑制率，用于Efficacy(％DEX)的计算。
(使用细胞及培养方法)
使用细胞：人角膜上皮细胞株(HCE-T)(理化学研究所)
培养方法：
1)将增殖至半汇合(subconfluent)状态的HCE-T用PBS(-)清洗，通过胰蛋白酶-EDTA处理将细胞剥离。
2)添加SHEM培养基(supplemented hormone epithelial medium：含有15％FBS、5μg/mL胰岛素、0.1μg/mL霍乱毒素、10ng/mL人EGF、40μg/mL庆大霉素的DMEM/Ham’s F12)，使胰蛋白酶惰性化。
3)回收上述悬浮液，以1000rpm离心5min后得到细胞沉淀。
4)将细胞沉淀悬浮于SHEM培养基，接种到培养烧瓶后，在CO2培养箱(温度：37℃、CO2浓度：5％)内培养。利用本方法，将继续进行了传代培养的细胞用于试验。
(试验方法及测定方法)
1)回收经传代培养的HCE-T，将细胞以2.0×104细胞/0.1mL/孔分别接种到96孔平底培养板上。
2)培养一夜后，除去培养基，以80μL/孔分别添加10％FBS-DMEM/Ham’s F 12培养基。
3)以10μL/孔分别添加各受试化合物溶液。
4)以10μL/孔分别添加LPS溶液。
5)添加10％FBS-DMEM/Ham’s F12培养基代替各受试化合物溶液及LPS溶液，将其作为阴性对照。
6)添加含有1％DMSO的10％FBS-DMEM/Ham’s F12培养基代替各受试化合物溶液，将其作为阳性对照。
7)4小时的培养结束后，回收上清，使用HTRF人IL-6试剂盒测定游离于上清中的IL-6的量。
8)按照以下计算式算出IL-6产生抑制率。
(IL-6产生抑制率的计算)
IL-6产生抑制率(％)根据以下公式算出。
IL-6产生抑制率(％)＝100×{1-(各样品的IL-6产生量-阴性对照组的IL-6产生量平均值)/(阳性对照组的IL-6产生量平均值-阴性对照组的IL-6产生量平均值)}(％)
进而，算出以DEX处置组为100时的IL-6产生抑制率(Efficacy(％DEX))。
Efficacy(％DEX)＝100×{(各样品的IL-6产生抑制率的平均值)/(DEX处置组IL-6产生抑制率的平均值)}(％)
(试验结果及讨论)
表I给出使用化合物1-1、化合物1-2、化合物1-3、化合物1-5、化合物1-6、化合物1-7、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-13、化合物1-14、化合物1-15、化合物1-16、化合物1-17、化合物1-19、化合物1-20、化合物1-21、化合物1-22、化合物1-23、化合物1-24、化合物1-30、化合物1-31、化合物1-32、化合物1-35、化合物1-36、化合物1-37、化合物1-38、化合物1-39、化合物1-40、化合物1-41、化合物1-42、化合物1-43、化合物1-44、化合物2-2、化合物2-5、化合物2-6、化合物2-7、化合物3-1、化合物3-2及化合物3-3作为受试化合物时的IL-6产生抑制率(％DEX)。
[表I]
Figure BPA00001329869300701
由表I可知，本化合物显示出优异的IL-6产生抑制作用。因此，结合上述1.GR结合活性评价试验的结果，确认了本化合物作为GR激动剂有用，作为类固醇类等GR激动剂有用的疾病、特别是炎症性疾病(骨·关节疾病、炎症性眼疾病等)的治疗剂有用。
3.过敏性结膜炎模型中的血管通透性亢进抑制效果
为了评价本化合物的抗过敏作用，研究了本化合物对小鼠的过敏性结膜炎模型的血管通透性亢进抑制效果。需要说明的是，本效果是根据赋形剂给与组(对照组)的色素漏出量和受试化合物给与组的色素漏出量算出的。
(受试化合物悬浮溶液的配制)
向受试化合物中加入0.5％聚山梨酸酯80/生理食盐液，配制1％(W/V)的受试化合物悬浮液。
(过敏性结膜炎模型的制作及评价方法)
1)将氢氧化铝凝胶吸附卵白蛋白(20μg/mL)溶解于生理食盐液，以500μL注射到6周龄的雄性BALB/c系小鼠的腹腔内，进行自动致敏。
2)致敏第6天，再次以500μL注射氢氧化铝凝胶吸附卵白蛋白(20μg/mL)，进行追加致敏。
3)在初次致敏后的第11天、第12天、第13天、第14天及第15天，将含有15％(W/V)卵白蛋白的50％甘油溶液分别以2μL/眼滴眼给与小鼠的右眼，诱发过敏性结膜炎。
4)在致敏第15天，在滴眼给与卵白蛋白的3小时前，1小时前及15分钟前(共3次)，将受试化合物悬浮溶液分别以2μL/眼滴眼给与上述小鼠的右眼。需要说明的是，赋形剂给与组(对照组)中，使用0.5％聚山梨酸酯80/生理食盐液代替受试化合物悬浮溶液。
5)在致敏第15天在即将滴入卵白蛋白前，通过小鼠尾静脉注射0.1％Evans Blue溶液，在滴入卵白蛋白30分钟后摘除作为色素漏出部位的小鼠右眼周边，用色素提取液提取色素。接着，测定提取的色素的吸光度，根据所得吸光度算出漏出色素量，通过计算式1算出受试化合物给与组对伴有过敏性结膜炎的血管通透性亢进的血管通透性亢进抑制率。
(计算式1)
受试化合物给与组的血管通透性亢进抑制率(％)＝(1-Ax/Ao)×100
Ao：赋形剂给与组(对照组)的色素漏出量
Ax：受试化合物给与组的色素漏出量
(试验结果及讨论)
表II给出使用化合物1-1、化合物1-2、化合物1-5、化合物1-11、化合物1-12、化合物1-16、化合物1-22、化合物1-23、化合物1-44、化合物2-6及化合物2-7作为受试化合物时的血管通透性亢进抑制率(％)。
[表II]
Figure BPA00001329869300721
(需要说明的是，上述数值为6只动物、6只眼的平均值)
由表II可知，本化合物显示出优异的血管通透性亢进抑制作用。因此，确认了本化合物作为前眼部炎症性疾病的治疗剂、特别是过敏性结膜炎等过敏性眼疾病的治疗剂有用。
4.脉络膜血管新生抑制效果的评价试验
作为评价药物的脉络膜血管新生抑制效果的通常方法之一，已知有使用了大鼠脉络膜血管新生模型的新生血管发现试验，该试验方法被Graefe’s Arch.Cli.Exp.Ophthalmol.，235，313-319(1997)报道。因此，按照上述文献所述的方法，进行本化合物的新生血管发现试验，算出本化合物给与组相对于赋形剂给与组(对照组)的新生血管发现率的新生血管发现率的比例，以此为指标，评价本化合物的脉络膜血管新生抑制效果。
(受试化合物悬浮溶液的配制)
滴眼给与的情况下，使受试化合物悬浮于0.5％聚山梨酸酯80/生理食盐液中，配制1％(W/V)的受试化合物悬浮液。结膜下给与的情况下，使受试化合物悬浮于0.5％氢化蓖麻油/生理食盐液中，配制20mg/mL的受试化合物悬浮液。
(激光诱发大鼠脉络膜血管新生模型的制作)
1)对大鼠(Brown Norway雄性大鼠(7-8周龄)肌肉内给与5％盐酸克他命注射液和2％盐酸赛拉嗪注射液的7∶1混合液(1mL/kg)，进行全身麻醉。
2)用托吡卡胺·盐酸苯肾上腺素滴眼液(商品名：Mydrin P)滴眼进行散瞳后，使用氪激光光凝固装置，对大鼠的玻璃膜(Bruch’s membrane)进行光凝固。
需要说明的是，激光照射避开眼底后局部的较粗视网膜血管，将该焦点对准视网膜深层，每1只眼中以分散状在8处实施。另外，该光凝固的条件为点尺寸100μm、输出100mM、凝固时间0.1秒。
3)光凝固后，进行眼底摄影，确认光凝固(激光照射)部位。
(试验方法及测定方法)
1)滴眼给与的情况下，从激光照射日(第1天)到第8天，1天4次连续滴眼给与受试化合物悬浮溶液。结膜下给与的情况下，激光刚照射后1次注射50μL。
2)使用0.5％聚山梨酸酯80/生理食盐液或0.5％氢化蓖麻油/生理食盐液代替受试化合物悬浮溶液作为赋形剂给与组(对照组)，除此之外按照与1)相同的方法进行试验，将其结果作为对照。
(评价方法)
1)在光凝固第7天，从大鼠尾静脉注入0.1mL 10％荧光素水溶液，进行荧光眼底造影。
2)接着，以采用荧光眼底造影没有确认到荧光漏出的点作为阴性、以确认到荧光漏出的点作为阳性，判断确认到一些荧光漏出的光凝固部位存在2处时作为阳性。
3)按照计算式1算出新生血管发现率。由各给与组的新生血管发现率按照计算式2，算出受试化合物给与组相对于赋形剂给与组的新生血管发现率的比例。
(计算式1)
新生血管发现率(％)＝(阳性光凝固部位数/总光凝固部位数)×100
(计算式2)
受试化合物给与组的新生血管抑制率(％)＝(1-Ax/Ao)×100
Ao：赋形剂给与组(对照组)的新生血管发现率
Ax：受试化合物给与组的新生血管发现率
(试验结果及讨论)
表III给出使用化合物1-1、化合物1-13、化合物1-38、化合物1-43及化合物2-2作为受试化合物时的新生血管抑制率(％)。
[表III]
Figure BPA00001329869300741
(需要说明的是，数值为4只动物、7-8只眼的平均值)
由表III可知，本化合物与赋形剂相比，显示出优异的新生血管抑制作用。因此，确认了本化合物作为后眼部炎症性疾病治疗剂、特别是老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿等视网膜疾病的治疗剂有用。
5.关节等的炎症抑制效果的评价试验
作为药物的关节等的炎症抑制效果的评价中常用的方法之一，已知有使用大鼠角叉菜胶足浮肿模型的足浮肿抑制作用试验。因此，对本化合物进行足浮肿抑制作用试验，算出该足浮肿抑制率，以此为指标评价本化合物的关节等的炎症抑制效果。以下给出该具体的试验方法。
(受试化合物悬浮液的配制)
向受试化合物中加入1％甲基纤维素(赋形剂)，配制2mg/mL的受试化合物悬浮液。
(实验方法)
1)在药物给与前测定Lewis系雌性大鼠(8～10周龄)的体重及右后肢的足容积。
2)对药物给与组给与受试化合物悬浮液，每1kg体重10mg。另外，对假手术处置组及赋形剂给与组(对照组)口服给与5mL/kg的赋形剂。
3)口服给与30分钟后，对右后肢足垫(foot pad)皮下注射0.1mL的1％w/v角叉菜胶/精制水溶液。需要说明的是，对假手术处置组皮下注射0.1mL的精制水。
4)角叉菜胶或精制水处置3小时后，测定右后肢的足容积。
(药效评价的计算式)
(计算式1)
足容积增加率(％)＝100×(角叉菜胶或精制水处置3小时后的右后肢足容积(mL)-药物给与前的右后肢足容积(mL))/药物给与前的右后肢足容积(mL)
(计算式2)
足浮肿抑制率(％)＝100-100×(各药物给与组的足容积增加率(％)-假手术处置组的足容积增加率(％))/(对照组的足容积增加率(％)-假手术处置组的足容积增加率(％))
(试验结果及讨论)
表IV给出使用化合物1-6、化合物1-7、化合物1-13、化合物1-32、化合物1-38、化合物1-42、化合物2-2、化合物2-5及化合物2-7作为受试化合物时的角叉菜胶足浮肿抑制效果。
[表IV]
Figure BPA00001329869300761
由表IV可知，本化合物显示出优异的足浮肿抑制效果。因此，确认了本化合物作为风湿性关节炎等炎症性的骨·关节疾病治疗剂有用。
产业上的可利用性
本发明的糖皮质激素受体激动剂作为眼炎症性疾病治疗剂及/或炎症性的骨·关节疾病治疗剂有用，作为角膜炎、角结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼球干燥综合症(干眼症)、过敏性结膜炎、前部葡萄膜炎、前眼部手术后炎症、由眼组织移植排斥反应引起的炎症等前眼部炎症性疾病治疗剂；老年黄斑变性、糖尿病视网膜症、糖尿病黄斑浮肿、血管新生黄斑症、突发性黄斑表面膜、增殖性玻璃体视网膜症、视网膜色素变性症、视网膜中央静脉阻塞症、视网膜中央动脉阻塞症、视网膜静脉分支阻塞症、视网膜动脉分支阻塞症、由视网膜剥离或外伤(包括后眼部手术)引起的后眼部炎症和变性、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、视神经炎等后眼部炎症性疾病治疗剂；及/或风湿性关节炎、青年性风湿性关节炎(包括Still病)、变形性关节症、骨质疏松症、脊椎关节炎等炎症性骨·关节疾病的治疗剂有用。

Claims (29)

1.一种含有下述通式(1)表示的化合物或其盐的糖皮质激素受体激动剂，
Figure FPA00001329869200011
R1表示下述通式(2a)、(3a)、(4a)或(5a)；
Figure FPA00001329869200012
R2表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基或可以具有取代基的芳烷基；
R3表示低级烷基；
R4、R5、R6或R7表示卤原子、可以具有取代基的低级烷基、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、氰基或硝基；
m、n、p或q表示0、1或2，
m、n、p或q表示2时，各R4、R5、R6或R7可以相同或也可以不同。
2.如权利要求1所述的含有化合物或其盐的糖皮质激素受体激动剂，在通式(1)中，
R1表示下述通式(2a)、(3a)、(4a)或(5a)；
Figure FPA00001329869200013
R2表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基或可以具有取代基的芳烷基；
R3表示低级烷基；
R4表示卤原子、低级烷基、低级烷氧基或硝基；
R5表示卤原子、低级烷基或低级烷氧基；
R6表示低级烷基或低级烷氧基；
R7表示卤原子或低级烷基；
m、n或p表示1或2，
m、n或p表示2时，各R4、R5或R6可以相同或不同；
q表示0或1。
3.如权利要求1或2所述的含有化合物或其盐的糖皮质激素受体激动剂，在通式(1)中，
R1表示下述通式(2b-1)、(2b-2)、(2b-3)、(3b-1)、(3b-2)、(4b-1)或(5b-1)；
R2表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基或可以具有取代基的芳烷基；
R3表示甲基。
4.含有选自下述化合物中的化合物或其盐的糖皮质激素受体激动剂：
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-苄基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-乙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(3-氯苄基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(4-甲基苄基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(4-氯苄基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(2-氯苄基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(2-甲基苄基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环己基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3-甲基苄基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-甲基噻吩-2-基羰基氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-8-(2-甲基-5-硝基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-8-(4-甲基苯甲酰氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(3-氯丙基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-氯甲基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯基氨基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(2-甲氧基-4-甲基磺酰基氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3，3，3-三氟丙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-异丁基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-异丙基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-(4-环戊基磺酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(2-甲氧基苯基氨基甲基)-7-(2-甲氧基-4-丙基磺酰基氧基苯基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(3-苄基氨基丙基磺酰基氧基)-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-(3-丙基氨基丙基磺酰基氧基)苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙基磺酰基氧基]苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-[3-(哌啶-1-基)丙基磺酰基氧基苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[2-甲氧基-4-[3-[N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]丙基磺酰基氧基]苯基]-1，3，3-三甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
5.一种药物组合物，含有权利要求1～4中任一项所述的糖皮质激素受体激动剂中的至少一种作为有效成分。
6.一种炎症性疾病治疗剂，含有权利要求1～4中任一项所述的糖皮质激素受体激动剂中的至少一种作为有效成分。
7.一种眼炎症性疾病治疗剂，含有权利要求1～4中任一项所述的糖皮质激素受体激动剂中的至少一种作为有效成分。
8.如权利要求7所述的眼炎症性疾病治疗剂，其中，眼炎症性疾病为前眼部炎症性疾病。
9.如权利要求7所述的眼炎症性疾病治疗剂，其中，眼炎症性疾病为眼球干燥综合症或过敏性结膜炎。
10.如权利要求7所述的眼炎症性疾病治疗剂，其中，眼炎症性疾病为后眼部炎症性疾病。
11.如权利要求7所述的眼炎症性疾病治疗剂，其中，眼炎症性疾病为老年黄斑变性、糖尿病视网膜症或糖尿病黄斑浮肿。
12.一种炎症性的骨·关节疾病治疗剂，含有权利要求1～4中任一项所述的糖皮质激素受体激动剂中的至少一种作为有效成分。
13.如权利要求12所述的炎症性的骨·关节疾病治疗剂，其中，炎症性的骨·关节疾病为风湿性关节炎或变形性关节症。
14.一种炎症性疾病的治疗方法，包括对患者给与治疗上有效量的权利要求1所述的糖皮质激素受体激动剂中的至少一种。
15.一种眼炎症性疾病的治疗方法，包括对患者给与治疗上有效量的权利要求1所述的糖皮质激素受体激动剂中的至少一种。
16.如权利要求15所述的眼炎症性疾病的治疗方法，其中，眼炎症性疾病为前眼部炎症性疾病。
17.如权利要求15所述的眼炎症性疾病的治疗方法，其中，眼炎症性疾病为眼球干燥综合症或过敏性结膜炎。
18.如权利要求15所述的眼炎症性疾病的治疗方法，其中，眼炎症性疾病为后眼部炎症性疾病。
19.如权利要求15所述的眼炎症性疾病的治疗方法，其中，眼炎症性疾病为老年黄斑变性、糖尿病视网膜症或糖尿病黄斑浮肿。
20.一种炎症性的骨·关节疾病的治疗方法，包括对患者给与治疗上有效量的权利要求1所述的糖皮质激素受体激动剂中的至少一种。
21.如权利要求20所述的炎症性的骨·关节疾病的治疗方法，其中，炎症性的骨·关节疾病为风湿性关节炎或变形性关节症。
22.权利要求1～4中任一项所述的糖皮质激素受体激动剂，用于治疗炎症性疾病。
23.权利要求1～4中任一项所述的糖皮质激素受体激动剂，用于治疗眼炎症性疾病。
24.如权利要求23所述的糖皮质激素受体激动剂，其中，眼炎症性疾病为前眼部炎症性疾病。
25.如权利要求23所述的糖皮质激素受体激动剂，其中，眼炎症性疾病为眼球干燥综合症或过敏性结膜炎。
26.如权利要求23所述的糖皮质激素受体激动剂，其中，眼炎症性疾病为后眼部炎症性疾病。
27.如权利要求23所述的糖皮质激素受体激动剂，其中，眼炎症性疾病为老年黄斑变性、糖尿病视网膜症或糖尿病黄斑浮肿。
28.权利要求1～4中任一项所述的糖皮质激素受体激动剂，用于治疗炎症性的骨·关节疾病。
29.如权利要求28所述的糖皮质激素受体激动剂，其中，炎症性的骨·关节疾病为风湿性关节炎或变形性关节症。
CN2009801357403A 2008-09-12 2009-09-11 含有具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物的糖皮质激素受体激动剂 Pending CN102149690A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008234105 2008-09-12
JP2008-234105 2008-09-12
PCT/JP2009/065888 WO2010029986A1 (ja) 2008-09-12 2009-09-11 スルホン酸エステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102149690A true CN102149690A (zh) 2011-08-10

Family

ID=42005236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801357403A Pending CN102149690A (zh) 2008-09-12 2009-09-11 含有具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物的糖皮质激素受体激动剂

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8664221B2 (zh)
EP (1) EP2327699A4 (zh)
JP (1) JP2010090117A (zh)
KR (1) KR20110053467A (zh)
CN (1) CN102149690A (zh)
AU (1) AU2009292437A1 (zh)
BR (1) BRPI0924571A2 (zh)
CA (1) CA2735417A1 (zh)
EA (1) EA018420B1 (zh)
GE (1) GEP20135804B (zh)
MX (1) MX2011002677A (zh)
WO (1) WO2010029986A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107922356A (zh) * 2015-08-25 2018-04-17 参天制药株式会社 [4‑(1,3,3‑三甲基‑2‑氧代‑3,4‑二氢‑1h‑喹喔啉‑7‑基)苯氧基]乙基氧基化合物或其盐

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5663934B2 (ja) 2010-04-09 2015-02-04 ソニー株式会社 画像処理装置、撮像装置、画像処理方法およびプログラム
PE20231050A1 (es) 2016-03-02 2023-07-11 Eisai Randd Man Co Ltd Conjugados de anticuerpo y farmaco basados en eribulina y metodos para su uso
US20200121652A1 (en) 2017-06-16 2020-04-23 The Doshisha Compounds having caspase inhibitory activity, pharmaceutical agent containing said compounds and for treating or preventing corneal endothelial symptoms, disorders, or diseases, and application of said pharmaceutical agent
JP6537092B2 (ja) 2017-06-16 2019-07-03 学校法人同志社 ｍＴＯＲインヒビターを含む、眼の症状、障害または疾患を治療または予防するための医薬およびその応用
AR117951A1 (es) 2018-07-20 2021-09-08 Gruenenthal Gmbh Derivados de triazolquinoxalina adicionalmente sustituidos

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6369057B1 (en) 1991-04-15 2002-04-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Quinoxalines, processes for their preparation and their use
WO1997020578A1 (en) * 1995-12-04 1997-06-12 University Of Miami Non-preserved topical corticosteroid for treatment of dry eye, filamentary keratitis, and delayed tear clearance
US6340758B1 (en) 1997-05-16 2002-01-22 Warner-Lambert Company Conformationally semi-constrained quinoxaline 2,3-diones as neuroprotective agents
EP1201660B1 (en) 2000-10-30 2005-08-31 Pfizer Products Inc. Glucocorticoid receptor modulators
JP2006525366A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 複素環式カルボン酸置換基
US7235662B2 (en) 2003-06-11 2007-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
JP2008508314A (ja) * 2004-07-28 2008-03-21 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ステロイドホルモン核内受容体のモジュレーターとしての化合物および組成物
CN102229562B (zh) 2005-09-14 2013-11-13 参天制药株式会社 具有糖皮质激素受体结合活性的1,2-二氢喹啉衍生物
JP5054996B2 (ja) 2006-03-14 2012-10-24 参天製薬株式会社 グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体
WO2007105766A1 (ja) * 2006-03-14 2007-09-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008059865A1 (fr) 2006-11-14 2008-05-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau dérivé 1,2-dihydroquinoline comprenant un groupe alkyle inférieur phénylchalcogéno substitué et un groupe phényle introduit par un ester en tant que substituants
JP2008255112A (ja) 2007-03-13 2008-10-23 Santen Pharmaceut Co Ltd ２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
MX2009012885A (es) 2007-05-29 2009-12-10 Santen Pharmaceutical Co Ltd Nuevo derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina que tiene, como sustituyente, grupo fenilo que tiene estructura de ester de acido sulfonico o estructura de amida de acido sulfonico introducida en este, y tiene actividad de enlace al receptor de gluco
WO2009035068A1 (ja) * 2007-09-13 2009-03-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 新規１，３，３－トリメチル－７－フェニル－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－２－オン誘導体
WO2009035067A1 (ja) * 2007-09-13 2009-03-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. １，３，３－トリメチル－７－フェニル－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－２－オン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107922356A (zh) * 2015-08-25 2018-04-17 参天制药株式会社 [4‑(1,3,3‑三甲基‑2‑氧代‑3,4‑二氢‑1h‑喹喔啉‑7‑基)苯氧基]乙基氧基化合物或其盐

Also Published As

Publication number Publication date
US20110166151A1 (en) 2011-07-07
JP2010090117A (ja) 2010-04-22
EA201100476A1 (ru) 2011-10-31
EP2327699A4 (en) 2011-12-28
AU2009292437A1 (en) 2010-03-18
US8664221B2 (en) 2014-03-04
US20140045842A1 (en) 2014-02-13
EA018420B1 (ru) 2013-07-30
GEP20135804B (en) 2013-04-10
MX2011002677A (es) 2011-04-12
WO2010029986A1 (ja) 2010-03-18
CA2735417A1 (en) 2010-03-18
BRPI0924571A2 (pt) 2016-08-09
KR20110053467A (ko) 2011-05-23
EP2327699A1 (en) 2011-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101400659B (zh) 具有糖皮质激素受体结合活性的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物
EP2164844B1 (de) Pyrimidinyl-pyridazinonderivate
EP2367815B1 (de) Pyridazinonderivate
CN101228152B (zh) N-(杂芳基)-1-杂芳基烷基-1h-吲哚-2-羧基酰胺衍生物、其制备方法及其在制药中的应用
CN102149690A (zh) 含有具有导入了磺酸酯结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物的糖皮质激素受体激动剂
CN102089283B (zh) 含有具有取代氧基的2，2，4-三甲基-6-苯基-1，2-二氢喹啉衍生物的糖皮质激素受体激动剂
CN111278807B (zh) 活性氧清除剂衍生物的制备及用途
US7572781B2 (en) Prodrugs for use as ophthalmic agents
EP2513057B1 (de) Inhibitoren der sphingosinkinase
CN101679317A (zh) 具有糖皮质激素受体结合活性且具有导入了磺酸酯或磺酰胺结构的苯基作为取代基的新型1，2，3，4－四氢喹喔啉衍生物
EP2150551A1 (de) 2-oxo-3-benzyl-benzoxazol-2-one derivate und verwandte verbindungen als met-kinase inhibitoren zur behandlung von tumoren
CN104672130A (zh) 具有取代苯基硫属原子代低级烷基和导入酯结构的苯基作为取代基的新型1,2-二氢喹啉衍生物
CN107922356A (zh) [4‑(1,3,3‑三甲基‑2‑氧代‑3,4‑二氢‑1h‑喹喔啉‑7‑基)苯氧基]乙基氧基化合物或其盐
CN101490002A (zh) 作为止痛剂的3-氧代异二氢吲哚-1-甲酰胺衍生物
CN100430383C (zh) 可用于治疗性功能障碍的苯并咪唑
CN102177161A (zh) Jnk的嘧啶基吡啶酮抑制剂
CN105377848A (zh) 取代的三唑并吡啶的前体药物衍生物
EA021067B1 (ru) Производные бензотиазолона
CN102015689A (zh) Jnk的抑制剂
WO2022237890A1 (zh) 氮杂卓类稠环化合物及其医药用途
EP2181111B1 (de) Thiadiazinonderivate
WO2007022858A1 (de) 3-oxo-indazol-quadratsäurederivate
TW200307548A (en) Histamine-3 receptor ligands for diabetic conditions
CN101291928A (zh) 4-杂芳甲基取代的酞嗪酮衍生物
CN115073439A (zh) 一种嘧啶类化合物及其医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110810