CN107922356A - [4‑(1,3,3‑三甲基‑2‑氧代‑3,4‑二氢‑1h‑喹喔啉‑7‑基)苯氧基]乙基氧基化合物或其盐 - Google Patents

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山崎裕辅
高冈慎治
椎大介
小田知子
松山高央
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Abstract

本发明涉及新型的[4‑(1,3,3‑三甲基‑2‑氧代‑3,4‑二氢‑1H‑喹喔啉‑7‑基)苯氧基]乙基氧基化合物或其盐。本发明的化合物或其盐具有糖皮质激素受体激动活性，其作为药物、尤其作为糖皮质激素受体相关的疾病的预防或治疗剂是有用的。

Description

[4-(1,3,3-三甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹喔啉-7-基)苯氧 基]乙基氧基化合物或其盐
技术领域
本发明涉及新型的[4-(1,3,3-三甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹喔啉-7-基)苯氧基]乙基氧基化合物或其盐。本发明的化合物或其盐具有糖皮质激素受体激动活性，其作为药物、尤其是作为糖皮质激素受体相关的疾病的预防或治疗剂是有用的。
背景技术
糖皮质激素受体是属于核内受体超家族的94kDa的配体-激活细胞内转录调节因子。已知该受体通过其转录调节作用对碳水化合物·蛋白质·脂肪等的代谢调节、免疫·炎症反应的抑制、中枢神经系统的激活、心血管系统功能的调节、基础·应激相关的体内平衡等产生影响(非专利文献1、专利文献1)。
因此，对糖皮质激素受体具有结合活性的化合物、尤其是对糖皮质激素受体具有激动作用的化合物(以下也称为“糖皮质激素受体激动剂”)被认为作为这些疾病的预防及/或治疗剂是有用的。
专利文献2公开了作为糖皮质激素受体调节剂的1,2,3,4-四氢喹唑酮衍生物。
专利文献3公开了作为糖皮质激素受体激动剂的1,3,3-三甲基-7-苯基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮衍生物。
但是，尚无任何文献具体公开了[4-(1,3,3-三甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹喔啉-7-基)苯氧基]乙基氧基化合物或其盐。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2002-193955号公报
专利文献2：日本特开2008-74829号公报
专利文献3：日本特开2009-84273号公报
非专利文献
非专利文献1：综合临床，54(7)，1951-2076(2005)
发明内容
发明要解决的课题
提供新型的[4-(1,3,3-三甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹喔啉-7-基)苯氧基]乙基氧基化合物或其盐是一个非常有趣的课题。
用于解决课题的手段
本申请发明人进行了[4-(1,3,3-三甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹喔啉-7-基)苯氧基]乙基氧基化合物或其盐的合成研究，成功制备了大量的新型化合物。进而，对这些化合物的药理作用进行了研究，结果发现[4-(1,3,3-三甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹喔啉-7-基)苯氧基]乙基氧基化合物或其盐具有糖皮质激素受体激动活性，其作为药物是有用的，从而完成了本发明。
本发明涉及下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下也称为“本发明化合物”)以及包含该化合物或其盐的药物组合物。此外，其药物用途中的优选发明涉及糖皮质激素受体激动剂，作为其对象疾病，可举出糖皮质激素作用相关的疾病，即，内分泌疾病、胶原病、肾病、心脏病、变应性疾病、血液疾病、消化系统疾病、肝病、肺病、重症感染、结核病、神经疾病、恶性肿瘤、与抗恶性肿瘤剂的施予相伴的消化系统症状、外科疾病、妇产科疾病、泌尿系统疾病、皮肤病、耳鼻喉科疾病、口腔外科疾病、青光眼、风湿性疾病(日语：リウマチ性疾患)、炎症性疾病等。特别优选的发明为涉及预防或治疗上述疾病剂的发明。此外，本发明还涉及：本发明化合物在预防或治疗上述疾病中的应用；本发明化合物在制造用于预防或治疗上述疾病的药物中的应用；用于预防或治疗上述疾病的方法，其中，施予有效量的本发明化合物。
[化学式1]
[式中，R1表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺或氰基；
R2表示氢原子、可具有取代基的低级烷基羰基、可具有取代基的低级环烷基羰基、可具有取代基的芳基羰基、可具有取代基的杂环羰基、羧基的酯、羧基的酰胺、磷酸基或磷酸基的酯。]
即本发明涉及以下方案。
项1.下述通式(1)表示的化合物或其盐。
[化学式2]
[式中，R1表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺或氰基；
R2表示氢原子、可具有取代基的低级烷基羰基、可具有取代基的低级环烷基羰基、可具有取代基的芳基羰基、可具有取代基的杂环羰基、羧基的酯、羧基的酰胺、磷酸基或磷酸基的酯。]
项2.如项1所述的化合物或其盐，其中，
通式(1)中，
R1表示氢原子、低级烷基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺或氰基；
R1为低级烷基的情况下，该低级烷基可以具有选自卤原子、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、羟基的酯、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳氧基、杂环氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、芳基氨基、杂环氨基、氨基的酰胺、低级烷基氨基的酰胺、低级环烷基氨基的酰胺、芳基氨基的酰胺、杂环氨基的酰胺、低级烷基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺及氰基中的一个或多个基团作为取代基；
R2表示氢原子、低级烷基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺、磷酸基或磷酸基的酯；
R2为低级烷基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基或杂环羰基的情况下，该低级烷基羰基、该低级环烷基羰基、该芳基羰基或该杂环羰基可以具有选自卤原子、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、羟基的酯、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳氧基、杂环氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、芳基氨基、杂环氨基、氨基的酰胺、低级烷基氨基的酰胺、低级环烷基氨基的酰胺、芳基氨基的酰胺、杂环氨基的酰胺、低级烷基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺及氰基中的一个或多个基团作为取代基。
项3.如项1所述的化合物或其盐，其中，
通式(1)中，
R1表示氢原子、低级烷基、羧基或羧基的酯；
R1为低级烷基的情况下，该低级烷基可以具有选自卤原子、羟基、低级烷氧基、低级烷基羰基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺及氰基中的一个或多个基团作为取代基；
R2表示氢原子、低级烷基羰基、杂环羰基、磷酸基或磷酸基的酯；
R2为低级烷基羰基的情况下，该低级烷基羰基可以具有选自卤原子、羟基、羟基的酯、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基羰基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺及氰基中的一个或多个基团作为取代基。
项4.如项1所述的化合物或其盐，其中，
通式(1)中，R1表示氢原子、低级烷基或羧基的酯；
R1为低级烷基的情况下，该低级烷基可以具有选自卤原子、羟基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺及氰基中的一个或多个基团作为取代基；
R2表示氢原子、低级烷基羰基、杂环羰基或磷酸基；
R2为低级烷基羰基的情况下，该低级烷基羰基可以具有选自羟基、氨基、低级烷基氨基及羧基中的一个或多个基团作为取代基。
项5.如项1所述的化合物或其盐，其中，
通式(1)中，R1表示低级烷基；
该低级烷基可以具有一个或多个羟基作为取代基；
R2表示氢原子或低级烷基羰基；
R2为低级烷基羰基的情况下，该低级烷基羰基可以具有一个或多个低级烷基氨基作为取代基。
项6.如项1所述的化合物或其盐，其中，
通式(1)中，R1表示甲基或1-羟基乙基；
R2表示氢原子或二甲基氨基甲基羰基。
项7.化合物或其盐，其选自由下述化合物组成的组：
·(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基-3,3,3-三氟丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-7-[4-(2-乙氧基羰基-2-羟基乙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-(2,4-二羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-7-[4-(2,4-二羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基乙酰氧基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基乙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(2,3-二羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-(2,3-二羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-7-[4-(2,3-二羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-7-[4-(3-氰基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-(3-氰基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(3-氟-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(3-乙氧基羰基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(3-叔丁氧基羰基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(3,3-二甲基-2-羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(3-羧基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-[3-(N-吡咯烷基羰基)-2-羟基丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-[3-(N-吗啉代)羰基-2-羟基丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-[3-(N-哌啶子基)羰基-2-羟基丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-[2-(N,N-二甲基氨基乙酰氧基)丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-[(2S)-[(2S)-吡咯烷基羰基氧基]丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-7-[4-[2-(N,N-二甲基氨基乙酰氧基)丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-(2-氨基乙酰氧基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-[(2S)-[(2S)-氨基-3-甲基丁酰氧基]丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-[2-(3-羧基丙酰氧基)丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-[2-(2,3-二羟基丙酰基)氧基丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-[(2S)-[(2S)-氨基-3-羟基丙酰氧基]丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-膦酰基羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-膦酰基羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、及
·(S)-7-[4-(3-氰基-2-膦酰基羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
项8.药物组合物，其含有项1～7中任一项所述的化合物或其盐。
项9.糖皮质激素受体激动剂，其以项1～7中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
项10.糖皮质激素受体激活剂，其含有项1～7中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
项11.糖皮质激素受体相关的疾病的预防或治疗剂，其含有项1～7中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
项12.如项11所述的预防或治疗剂，其中，糖皮质激素受体相关的疾病为选自由内分泌疾病、胶原病、肾病、心脏病、变应性疾病、血液疾病、消化系统疾病、肝病、肺病、重症感染、结核病、神经疾病、恶性肿瘤、与抗恶性肿瘤剂的施予相伴的消化系统症状、外科疾病、妇产科疾病、泌尿系统疾病、皮肤病、耳鼻喉科疾病、口腔外科疾病、青光眼、风湿性疾病及炎症性疾病组成的组中的至少一种。
项13.如项12所述的预防或治疗剂，其中，炎症性疾病为选自由炎症性的骨/关节疾病、眼炎症性疾病、哮喘、支气管炎、鼻炎、皮肤炎及炎症性肠病组成的组中的至少一种。
项14.如项13所述的预防或治疗剂，其中，炎症性的骨/关节疾病为选自由类风湿关节炎(日语：関節リウマチ)、幼年类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松症及脊柱关节炎组成的组中的至少一种。
项15.如项13所述的预防或治疗剂，其中，眼炎症性疾病为前眼部炎症性疾病。
项16.如项13所述的预防或治疗剂，其中，眼炎症性疾病为后眼部炎症性疾病。
项17.如项15所述的预防或治疗剂，其中，前眼部炎症性疾病为选自由角膜炎、角膜结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼干燥综合症、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、前眼部的手术后炎症及由眼组织移植排斥反应引起的炎症组成的组中的至少一种。
项18.如项16所述的预防或治疗剂，其中，后眼部炎症性疾病为选自由老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、新生血管性黄斑病变(neovascularmaculopathy)、增生性玻璃体视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、由外伤引起的后眼部炎症或变性、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎(scleritis)及视神经炎组成的组中的至少一种。
项19.如项1～7中任一项所述的化合物或其盐，其用于预防或治疗糖皮质激素受体相关的疾病。
项20.如项19所述的化合物或其盐，其中，糖皮质激素受体相关的疾病为选自由内分泌疾病、胶原病、肾病、心脏病、变应性疾病、血液疾病、消化系统疾病、肝病、肺病、重症感染、结核病、神经疾病、恶性肿瘤、与抗恶性肿瘤剂的施予相伴的消化系统症状、外科疾病、妇产科疾病、泌尿系统疾病、皮肤病、耳鼻喉科疾病、口腔外科疾病、青光眼、风湿性疾病及炎症性疾病组成的组中的至少一种。
项21.如项20所述的化合物或其盐，其中，炎症性疾病为选自由炎症性的骨/关节疾病、眼炎症性疾病、哮喘、支气管炎、鼻炎、皮肤炎及炎症性肠病组成的组中的至少一种。
项22.如项21所述的化合物或其盐，其中，炎症性的骨/关节疾病为选自由类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松症及脊柱关节炎组成的组中的至少一种。
项23.如项21所述的化合物或其盐，其中，眼炎症性疾病为前眼部炎症性疾病。
项24.如项21所述的化合物或其盐，其中，眼炎症性疾病为后眼部炎症性疾病。
项25.如项23所述的化合物或其盐，其中，前眼部炎症性疾病为选自由角膜炎、角膜结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼干燥综合症、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、前眼部的手术后炎症及由眼组织移植排斥反应引起的炎症组成的组中的至少一种。
项26.如项24所述的化合物或其盐，其中，后眼部炎症性疾病为选自由老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、新生血管性黄斑病变、增生性玻璃体视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、由外伤引起的后眼部炎症或变性、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎及视神经炎组成的组中的至少一种。
项27.项1～7中任一项所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗糖皮质激素受体相关的疾病的药物中的应用。
项28.如项27所述的应用，其中，糖皮质激素受体相关的疾病为选自由内分泌疾病、胶原病、肾病、心脏病、变应性疾病、血液疾病、消化系统疾病、肝病、肺病、重症感染、结核病、神经疾病、恶性肿瘤、与抗恶性肿瘤剂的施予相伴的消化系统症状、外科疾病、妇产科疾病、泌尿系统疾病、皮肤病、耳鼻喉科疾病、口腔外科疾病、青光眼、风湿性疾病及炎症性疾病组成的组中的至少一种。
项29.如项28所述的应用，其中，炎症性疾病为选自由炎症性的骨/关节疾病、眼炎症性疾病、哮喘、支气管炎、鼻炎、皮肤炎及炎症性肠病组成的组中的至少一种。
项30.如项29所述的应用，其中，炎症性的骨/关节疾病为选自由类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松症及脊柱关节炎组成的组中的至少一种。
项31.如项29所述的应用，其中，眼炎症性疾病为前眼部炎症性疾病。
项32.如项29所述的应用，其中，眼炎症性疾病为后眼部炎症性疾病。
项33.如项31所述的应用，其中，前眼部炎症性疾病为选自由角膜炎、角膜结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼干燥综合症、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、前眼部的手术后炎症及由眼组织移植排斥反应引起的炎症组成的组中的至少一种。
项34.如项32所述的应用，其中，后眼部炎症性疾病为选自由老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、新生血管性黄斑病变、增生性玻璃体视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、由外伤引起的后眼部炎症或变性、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎及视神经炎组成的组中的至少一种。
项35.糖皮质激素受体相关的疾病的预防或治疗方法，其中，施予有效量的项1～7中任一项所述的化合物或其盐。
项36.如项35所述的预防或治疗方法，其中，糖皮质激素受体相关的疾病为选自由内分泌疾病、胶原病、肾病、心脏病、变应性疾病、血液疾病、消化系统疾病、肝病、肺病、重症感染、结核病、神经疾病、恶性肿瘤、与抗恶性肿瘤剂的施予相伴的消化系统症状、外科疾病、妇产科疾病、泌尿系统疾病、皮肤病、耳鼻喉科疾病、口腔外科疾病、青光眼、风湿性疾病及炎症性疾病组成的组中的至少一种。
项37.如项36所述的预防或治疗方法，其中，炎症性疾病为选自由炎症性的骨/关节疾病、眼炎症性疾病、哮喘、支气管炎、鼻炎、皮肤炎及炎症性肠病组成的组中的至少一种。
项38.如项37所述的预防或治疗方法，其中，炎症性的骨/关节疾病为选自由类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松症及脊柱关节炎组成的组中的至少一种。
项39.如项37所述的预防或治疗方法，其中，眼炎症性疾病为前眼部炎症性疾病。
项40.如项37所述的预防或治疗方法，其中，眼炎症性疾病为后眼部炎症性疾病。
项41.如项39所述的预防或治疗方法，其中，前眼部炎症性疾病为选自由角膜炎、角膜结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼干燥综合症、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、前眼部的手术后炎症及由眼组织移植排斥反应引起的炎症组成的组中的至少一种。
项42.如项40所述的预防或治疗方法，其中，后眼部炎症性疾病为选自由老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、新生血管性黄斑病变、增生性玻璃体视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、由外伤引起的后眼部炎症或变性、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎及视神经炎组成的组中的至少一种。
项43.糖皮质激素受体相关的疾病的预防或治疗用的药物组合物，其含有项1～7中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
项44.如项43所述的预防或治疗用的药物组合物，其中，糖皮质激素受体相关的疾病为选自由内分泌疾病、胶原病、肾病、心脏病、变应性疾病、血液疾病、消化系统疾病、肝病、肺病、重症感染、结核病、神经疾病、恶性肿瘤、与抗恶性肿瘤剂的施予相伴的消化系统症状、外科疾病、妇产科疾病、泌尿系统疾病、皮肤病、耳鼻喉科疾病、口腔外科疾病、青光眼、风湿性疾病及炎症性疾病组成的组中的至少一种。
项45.如项44所述的预防或治疗用的药物组合物，其中，炎症性疾病为选自由炎症性的骨/关节疾病、眼炎症性疾病、哮喘、支气管炎、鼻炎、皮肤炎及炎症性肠病组成的组中的至少一种。
项46.如项45所述的预防或治疗用的药物组合物，其中，炎症性的骨/关节疾病为选自由类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松症及脊柱关节炎组成的组中的至少一种。
项47.如项45所述的预防或治疗用的药物组合物，其中，眼炎症性疾病为前眼部炎症性疾病。
项48.如项45所述的预防或治疗用的药物组合物，其中，眼炎症性疾病为后眼部炎症性疾病。
项49.如项47所述的预防或治疗用的药物组合物，其中，前眼部炎症性疾病为选自由角膜炎、角膜结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼干燥综合症、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、前眼部的手术后炎症及由眼组织移植排斥反应引起的炎症组成的组中的至少一种。
项50.如项48所述的预防或治疗用的药物组合物，其中，后眼部炎症性疾病为选自由老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、新生血管性黄斑病变、增生性玻璃体视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、由外伤引起的后眼部炎症或变性、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎及视神经炎组成的组中的至少一种。
发明的效果
本发明可提供新型的[4-(1,3,3-三甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹喔啉-7-基)苯氧基]乙基氧基化合物或其盐。本发明化合物具有优异的糖皮质激素受体激动活性，作为药物、尤其作为糖皮质激素作用相关的疾病(即，内分泌疾病、胶原病、肾病、心脏病、变应性疾病、血液疾病、消化系统疾病、肝病、肺病、重症感染、结核病、神经疾病、恶性肿瘤、与抗恶性肿瘤剂的施予相伴的消化系统症状、外科疾病、妇产科疾病、泌尿系统疾病、皮肤病、耳鼻喉科疾病、口腔外科疾病、青光眼、风湿性疾病、炎症性疾病等疾病)的预防或治疗剂是有用的。
具体实施方式
以下，对本说明书中使用的用语(原子、基团、环等)的定义进行详细说明。
“卤原子”表示氟、氯、溴或碘原子。
“低级烷基”表示碳原子数为1～8个、优选1～6个、特别优选1～4个的直链或支链的烷基。作为具体例，可举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。
“低级环烷基”表示碳原子数为3～8个、优选3～6个的环烷基。作为具体例，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。
“芳基”表示从碳原子数为6～14个的单环式芳香族烃或者2环式或3环式的稠合多环式芳香族烃中除去1个氢原子而得到的残基。作为具体例，可举出苯基、萘基、蒽基、菲基等。
“杂环基”表示从在环内具有选自氮原子、氧原子及硫原子中的一个或多个杂原子的饱和或不饱和单环式杂环(优选为在环内具有1个或2个杂原子的、碳原子数3～5个的饱和或不饱和单环式五或六元杂环)或者2环式或3环式的稠合多环式杂环(优选为在环内具有1个或2个杂原子的、碳原子数7～13个的2环式或3环式的稠合多环式杂环)中除去1个氢原子而得到的残基。
作为饱和单环式杂环的具体例，可举出在环内具有氮原子的吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、三唑烷、哌啶、六氢哒嗪、六氢嘧啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪环等；在环内具有氧原子的四氢呋喃、四氢吡喃环等；在环内具有硫原子的四氢噻吩、四氢噻喃环等；在环内具有氮原子和氧原子的噁唑烷、异噁唑烷、吗啉环等；在环内具有氮原子和硫原子的噻唑烷、异噻唑烷、硫代吗啉环等。
此外，上述饱和单环式杂环可以与苯环等稠合而形成二氢吲哚、二氢吲唑、二氢苯并咪唑、四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢噌啉、四氢酞嗪、四氢喹唑啉、四氢喹喔啉、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、色满、异色满、二氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、硫代色满(thiochromane)、异硫代色满、二氢苯并噁唑、二氢苯并异噁唑、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢苯并噻嗪、呫吨、4a-咔唑、呸啶(perimidine)环等2环式或3环式的稠合多环式杂环。
作为不饱和单环式杂环的具体例，可举出在环内具有氮原子的二氢吡咯、吡咯、二氢吡唑、吡唑、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、三唑、四氢吡啶、二氢吡啶、吡啶、四氢哒嗪、二氢哒嗪、哒嗪、四氢嘧啶、二氢嘧啶、嘧啶、四氢吡嗪、二氢吡嗪、吡嗪环等；在环内具有氧原子的二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃环等；在环内具有硫原子的二氢噻吩、噻吩、二氢噻喃、噻喃环等；在环内具有氮原子和氧原子的二氢噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁嗪、噁嗪环等；在环内具有氮原子和硫原子的二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氢噻嗪、噻嗪环等。
此外，上述不饱和单环式杂环可以与苯环等稠合而形成吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、二氢喹啉、喹啉、二氢异喹啉、异喹啉、菲啶、二氢噌啉、噌啉、二氢酞嗪、酞嗪、二氢喹唑啉、喹唑啉、二氢喹喔啉、喹喔啉、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、异苯并吡喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、硫代苯并吡喃、异硫代苯并吡喃、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噁嗪、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻嗪、吩噁噻、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪环等2环式或3环式的稠合多环式杂环。
“低级烷氧基”表示羟基的氢原子被低级烷基取代而得到的基团。作为具体例，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基等。
“低级环烷基氧基”表示羟基的氢原子被低级环烷基取代而得到的基团。作为具体例，可举出环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基等。
“芳氧基”表示羟基的氢原子被芳基取代而得到的基团。作为具体例，可举出苯氧基、萘氧基、蒽基氧基、菲基氧基等。
“杂环氧基”表示羟基的氢原子被杂环基取代而得到的基团。作为具体例，可举出吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基、四氢呋喃基氧基、吗啉基氧基、吡唑基氧基、咪唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、呋喃基氧基、噻唑基氧基、喹啉基氧基、喹唑啉基氧基、苯并呋喃基氧基、苯并噻唑基氧基等。
“低级烷基氨基”表示氨基的一个或两个氢原子被低级烷基取代而得到的基团。作为具体例，可举出甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基(甲基)氨基等。
“低级环烷基氨基”表示氨基的一个或两个氢原子被低级环烷基取代而得到的基团，在表示氨基的一个氢原子被低级环烷基取代而得到的基团的情况下，另一个表示氢原子、或该氢原子被低级烷基取代而得到的基团。作为具体例，可举出环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基、环辛基氨基、二环己基氨基、环己基(甲基)氨基等。
“芳基氨基”表示氨基的一个或两个氢原子被芳基取代而得到的基团，在表示氨基的一个氢原子被芳基取代而得到的基团的情况下，另一个表示氢原子、或者该氢原子被低级烷基或低级环烷基取代而得到的基团。作为具体例，可举出苯基氨基、萘基氨基、蒽基氨基、菲基氨基、二苯基氨基、甲基(苯基)氨基、乙基(苯基)氨基、环己基(苯基)氨基等。
“杂环氨基”表示氨基的一个或两个氢原子被杂环基取代而得到的基团，在表示氨基的一个氢原子被杂环基取代而得到的基团的情况下，另一个表示氢原子、或者该氢原子被低级烷基、低级环烷基或芳基取代而得到的基团。作为具体例，可举出哌啶基氨基、N-甲基-N-哌啶基氨基、N-苯基-N-哌啶基氨基、哌嗪基氨基、吗啉基氨基、N-甲基-N-吗啉基氨基、N-环丙基-N-吗啉基氨基、吡啶基氨基、N-甲基-N-吡啶基氨基等。
“低级烷基羰基”表示甲酰基的氢原子被低级烷基取代而得到的基团。作为具体例，可举出甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、正庚基羰基、正辛基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、异戊基羰基等。
“低级环烷基羰基”表示甲酰基的氢原子被低级环烷基取代而得到的基团。作为具体例，可举出环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基、环辛基羰基等。
“芳基羰基”表示甲酰基的氢原子被芳基取代而得到的基团。作为具体例，可举出苯基羰基、萘基羰基、蒽基羰基、菲基羰基等。
“杂环羰基”表示甲酰基的氢原子被杂环基取代而得到的基团。作为具体例，可举出吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、四氢呋喃基羰基、吗啉基羰基、吡唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、呋喃基羰基、噻唑基羰基、喹啉基羰基、喹唑啉基羰基、苯并呋喃基羰基、苯并噻唑基羰基等。
“磷酸基”表示由-PO(OH)2表示的基团。
“羟基的酯”表示由-OCO-Ra表示的基团。
此处，“Ra”表示可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂环基、可具有取代基的低级烷氧基、可具有取代基的低级环烷基氧基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的杂环氧基、氨基、可具有取代基的低级烷基氨基、可具有取代基的低级环烷基氨基、可具有取代基的芳基氨基或可具有取代基的杂环氨基。以下，“Ra”是同样的。
“氨基的酰胺”表示由-NHCO-Ra表示的基团。此处，“Ra”与上文是同样的。
“低级烷基氨基的酰胺”表示由-NRbCO-Ra表示的基团。此处，“Rb”表示可具有取代基的低级烷基，“Ra”与上文是同样的。
“低级环烷基氨基的酰胺”表示由-NRcCO-Ra表示的基团。此处，“Rc”表示可具有取代基的低级环烷基，“Ra”与上文是同样的。
“芳基氨基的酰胺”表示由-NRdCO-Ra表示的基团。此处，“Rd”表示可具有取代基的芳基，“Ra”与上文是同样的。
“杂环氨基的酰胺”表示由-NReCO-Ra表示的基团。此处，“Re”表示可具有取代基的杂环基，“Ra”与上文是同样的。
“羧基的酯”表示由-COORf表示的基团。此处，“Rf”表示可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级环烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂环基。
“羧基的酰胺”表示由-CONRgRh表示的基团。此处，“Rg”及“Rh”相同或不同，表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、可具有取代基的低级环烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂环基，或者“Rg”及“Rh”一同表示杂环。
“磷酸基的酯”表示由-PO(ORj)2表示的基团。此处，“Rj”表示低级烷基。
所谓“可具有取代基的低级烷基”、“可具有取代基的低级烷基羰基”、“可具有取代基的低级烷氧基”或“可具有取代基的低级烷基氨基”，是表示它们的低级烷基部分可具有选自下述α组中的一个或多个取代基的“低级烷基”、“低级烷基羰基”、“低级烷氧基”或“低级烷基氨基”。
“α组”表示卤原子、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、羟基的酯、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳氧基、杂环氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、芳基氨基、杂环氨基、氨基的酰胺、低级烷基氨基的酰胺、低级环烷基氨基的酰胺、芳基氨基的酰胺、杂环氨基的酰胺、低级烷基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺、硝基及氰基。
所谓“可具有取代基的低级环烷基羰基”、“可具有取代基的芳基羰基”、“可具有取代基的杂环羰基”、“可具有取代基的低级环烷基”、“可具有取代基的芳基”、“可具有取代基的杂环基”、“可具有取代基的环烷基氧基”、“可具有取代基的芳氧基”、“可具有取代基的杂环氧基”、“可具有取代基的环烷基氨基”或“可具有取代基的芳基氨基”，是表示它们的低级环烷基部分、芳基部分及杂环部分可具有选自上述α组中的一个或多个取代基的“可具有取代基的低级环烷基羰基”、“可具有取代基的芳基羰基”、“可具有取代基的杂环羰基”、“可具有取代基的低级环烷基”、“可具有取代基的芳基”、“可具有取代基的杂环基”、“可具有取代基的环烷基氧基”、“可具有取代基的芳氧基”、“可具有取代基的杂环氧基”、“可具有取代基的环烷基氨基”或“可具有取代基的芳基氨基”。
本发明中所谓“多个基团”，是表示在进行取代的部位处2个以上、且可取代的数量以下的个数的基团，各个基团可以相同也可以不同，优选其个数为2个或3个的情况。此外，氢原子、卤原子也包括在“基团”的概念中。
本发明化合物中的“盐”只要是作为药物允许的盐，则没有特别限制。例如可举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1,2-乙二磺酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、油酸、亚甲基双羟萘酸(pamoic acid)、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐；与溴代甲烷、碘甲烷等形成的季铵盐；与溴离子、氯离子、碘离子等卤素离子形成的盐；与锂、钠、钾等碱金属形成的盐；与钙、镁等碱土金属形成的盐；与铁、锌等形成的金属盐；与氨形成的盐；与三亚乙基二胺、2-氨基乙醇、2,2-亚氨基双(乙醇)、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨醇、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇、普鲁卡因、N,N-双(苯基甲基)-1,2-乙二胺等有机胺形成的盐等。
本发明化合物中存在几何异构体及/或光学异构体的情况下，这些异构体也包括在本发明的范围内。
本发明化合物中存在质子互变异构的情况下，这些互变异构体(酮体、烯醇体)也包括在本发明中。
本发明化合物中存在水合物及/或溶剂合物的情况下，这些水合物及/或溶剂合物也包括在本发明的范围内。
本发明化合物中存在多结晶型及/或多结晶型组(多结晶型体系)的情况下，这些多结晶型体及/或多结晶型组(多结晶型体系)也包括在本发明中。此处，所谓多结晶型组(多结晶型体系)，是指晶型根据这些晶体的制造、结晶、保存等的条件及/或状态(需要说明的是，本状态中也包括制剂化后的状态)而发生各种变化时的各阶段中的晶型及/或其整体。
本发明也包括通式(1)表示的化合物或其盐的制药学上允许的前药。制药学上允许的前药是具有可通过溶剂分解或在生理学条件下转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可举出例如Progress in Medicine、第5卷、2157-2161页、1995年或“药品的开发”(广川书店，1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。
此外，对于本发明化合物而言，也可以以该化合物自身来发挥作为前药的作用。
本发明中所谓“药物组合物”，是指可作为药物进行利用的组合物。本发明的药物组合物可包含本发明化合物或其盐及作为药物所允许的添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、稳定剂、除味除臭剂(甜味料、酸味料、香料等)、等渗剂、缓冲剂、表面活性剂、稳定剂、防腐剂、pH调节剂、镇痛剂)，可根据需要使用必要量并进行制备。
本发明中所谓“糖皮质激素受体激动剂”，是指通过与糖皮质激素受体结合从而具有激动作用的化合物。该激动作用可以是完全激动作用或部分激动作用，例如包括IL-6产生抑制作用、TNFα产生抑制作用、IL-2产生抑制作用、IL-4产生抑制作用、MCP-1产生抑制作用。
作为糖皮质激素受体相关的疾病，只要是可用糖皮质激素受体激动剂进行预防及/或治疗的疾病，则没有特别限制，通常，可以适用于能用糖皮质类固醇类进行预防及/或治疗的疾病。
作为“糖皮质激素受体相关的疾病”，可举出例如慢性肾上腺皮质功能不全(原发性、继发性、下垂体性、医源性)、急性肾上腺皮质功能不全(肾上腺危象)、肾上腺性腺综合症、亚急性甲状腺炎、甲状腺毒症〔甲状腺(中毒性)危象〕、与甲状腺疾病相伴的恶性突眼症、ACTH单独缺失症、先天性低血糖症等内分泌疾病；红斑狼疮(全身性及慢性圆板状)、全身性血管炎(包括大动脉炎综合症、结节性动脉外膜炎、多发性动脉炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis))、多发性肌炎(皮肤肌炎)、硬皮症等胶原病；肾病、肾病综合症等肾疾病；充血性心力衰竭等心脏疾病；支气管哮喘、哮喘性支气管炎(包括小儿哮喘性支气管炎)、由药剂或其他化学物质导致的过敏·中毒(包括药疹、中毒性皮病)、血清病等过敏性疾病；紫癜病(血小板减少性及血小板非减少性)、再生不良性贫血、白血病(包括急性白血病、慢性骨髓性白血病的急性转化、慢性淋巴性白血病、皮肤白血病)、溶血性贫血、粒细胞减少症等血液疾病；溃疡性大肠炎、局限性肠炎、重症消耗性疾病的全身状态的改善(包括癌末期、口炎性腹泻)等消化系统疾病；暴发性肝炎、胆汁淤积型急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化等肝疾病；结节病、弥漫性间质性肺炎(包括肺纤维症、放射线肺脏炎)等肺疾病；重症感染症；肺结核、结核性脑膜炎、结核性胸膜炎、结核性腹膜炎、结核性心包炎等结核性疾病；脑脊髓炎(包括脑炎、脊髓炎)、末梢神经炎(包括吉-巴综合症(Guillain-Barr ésyndrome))、肌强直症、重症肌无力症、多发性硬化症(包括视神经脊髓炎)、小舞蹈病、面神经麻痹、脊髓蛛网膜炎等神经疾病；恶性淋巴瘤(淋巴肉瘤症、网状细胞肉瘤症、霍奇金病(Hodgkin’s disease)、皮肤网状细胞增多症、蕈样真菌病)及类似疾病(近缘疾病)、嗜酸性肉芽肿、乳癌的复发转移等恶性肿瘤；与抗恶性肿瘤剂(顺铂等)的施予相伴的消化系统症状(恶心·呕吐)；对肾上腺摘除、肾上腺皮质功能不全患者的外科侵袭、侵袭后肺水肿、脏器·组织移植、蛇毒·昆虫毒(包括严重的虫叮)、原因不明的发热等外科疾病；输卵管整形术后的防止粘连等妇产科疾病；前列腺癌、阴茎异常勃起等泌尿系统疾病；湿疹·皮肤炎类(急性湿疹、亚急性湿疹、慢性湿疹、接触皮肤炎、钱币状湿疹、自体致敏性皮肤炎、特应性皮肤炎、新生儿·幼儿·小儿湿疹、慢性单纯性苔癣、其他神经皮肤炎、脂溢性皮炎、进行性指掌角皮症、其他手指的皮肤炎、阴部或肛门湿疹、耳廓及外耳道的湿疹·皮肤炎、鼻前庭及鼻翼周边的湿疹·皮肤炎等)、痒疹类(包括婴儿苔癣、荨麻疹样苔藓、持久性荨麻疹)、荨麻疹、牛皮癣及类牛皮癣(普通牛皮癣(重症例)、关节症性牛皮癣、牛皮癣性红皮症、脓疱性牛皮癣、连续性肢端皮炎、疱疹状脓疱病、赖特综合症(Reiter’s syndrome))、掌跖脓疱症、扁平苔藓、成人硬肿病、红斑症(多形渗出性红斑、结节性红斑)、过敏性紫癜(单纯型、风湿性型、亨诺克型)、韦-克病(Weber-Christian disease)、粘膜皮肤眼综合症(多形糜烂性红斑(ectodermosis erosiva pluriorificialis)、史-约病(Stevens-Johnson syndrome)、皮肤口炎、富克斯综合症(fuchs’s syndrome)、白塞病(Behcet’s disease)、利普许次急性溃疡(Lipschutz’acute vulvae ulcer))、雷诺病、斑形脱发症、天疱疮类(寻常性天疱疮、落叶性天疱疮、Senear-Usher综合症、增殖型天疱疮)、杜林病疱疹样皮肤炎(包括类天疱疮、妊娠性疱疹)、遗传性大疱性表皮松解症、带状疱疹、红皮症(包括红糠疹)、面部播散粟粒状狼疮、过敏性血管炎及其相似症状(包括急性痘疮样苔藓状糠疹)、溃疡性慢性脓皮症、新生儿硬化病等皮肤病；急性·慢性中耳炎、渗出性中耳炎·耳管狭窄症、梅尼埃病及梅尼埃综合症、急性感觉神经性耳聋、血管运动(神经)性鼻炎、过敏性鼻炎、花粉症(枯草热)、进行性坏疽性鼻炎、咽炎·喉头水肿、耳鼻喉科领域的手术后的术后疗法、嗅觉障碍、急性·慢性(反复性)涎腺炎等耳鼻喉科疾病；顽固性口炎及舌炎等口腔外科疾病；风湿热(包括风湿性心炎)、风湿性多肌痛、强直性脊柱炎(类风湿性脊柱炎)等风湿性疾病，以及下述炎症性疾病等。
本发明中所谓“炎症性疾病”只要是与炎症相伴的疾病，则没有特别限制。
可举出例如炎症性的骨/关节疾病、眼炎症性疾病、哮喘、支气管炎、鼻炎、皮肤炎、炎症性肠病等，优选可举出炎症性的骨/关节疾病及/或眼炎症性疾病。
此处，“炎症性的骨/关节疾病”只要是在关节部与炎症相伴的疾病，则没有特别限制，可举出例如类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎(包括斯蒂尔病)、骨关节炎、骨质疏松症、脊柱关节炎等，优选可举出类风湿关节炎及/或骨关节炎。
此外，“眼炎症性疾病”只要是在眼部与炎症相伴的疾病，则没有特别限制，包括前眼部炎症性疾病及后眼部炎症性疾病。
为前眼部炎症性疾病时，可举出例如角膜炎、角膜结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼干燥综合症(以下也称为“干眼”)、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、前眼部的手术后炎症、由眼组织移植排斥反应引起的炎症等，优选可举出角膜炎、角膜结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼干燥综合症(干眼)、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、前眼部的手术后炎症，特别优选可举出角膜炎、角膜结膜炎、结膜炎、眼干燥综合症(干眼)、过敏性结膜炎。
为后眼部炎症性疾病时，可举出老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、新生血管性黄斑病变、突发性黄斑前膜、增生性玻璃体视网膜病变、视网膜色素变性、视网膜中央静脉阻塞、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、由视网膜剥离或外伤(包括后眼部手术)引起的后眼部炎症或变性、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、视神经炎等，优选可举出老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、新生血管性黄斑病变、增生性玻璃体视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、由外伤(包括后眼部手术)引起的炎症或变性、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、视神经炎等视网膜疾病，特别优选可举出老年黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞。
本发明中所谓“治疗剂”是指用于治疗疾病的药剂。此外，本发明中所谓“预防剂”是指用于预防疾病的药剂。
(A)作为本发明化合物中的优选例，可举出通式(1)表示的化合物或其盐中、各基团为以下所示的基团的化合物或其盐。
下述化合物或其盐，
[化学式3]
通式(1)中，
(a1)R1表示氢原子、低级烷基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺或氰基；
R1为低级烷基的情况下，该低级烷基可以具有选自卤原子、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、羟基的酯、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳氧基、杂环氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、芳基氨基、杂环氨基、氨基的酰胺、低级烷基氨基的酰胺、低级环烷基氨基的酰胺、芳基氨基的酰胺、杂环氨基的酰胺、低级烷基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺及氰基中的一个或多个基团作为取代基；以及/或者
(a2)R2表示氢原子、低级烷基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺、磷酸基或磷酸基的酯；
R2为低级烷基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基或杂环羰基的情况下，该低级烷基羰基、该低级环烷基羰基、该芳基羰基或该杂环羰基可以具有选自卤原子、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、羟基的酯、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳氧基、杂环氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、芳基氨基、杂环氨基、氨基的酰胺、低级烷基氨基的酰胺、低级环烷基氨基的酰胺、芳基氨基的酰胺、杂环氨基的酰胺、低级烷基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺及氰基中的一个或多个基团作为取代基。
即，通式(1)表示的化合物中，由上述(a1)及(a2)的各组合构成的化合物或其盐。
(B)作为本发明化合物中的更优选的例子，可举出通式(1)表示的化合物或其盐中、各基团为以下所示的基团的化合物或其盐。
下述化合物或其盐，通式(1)中，
(b1)R1表示氢原子、低级烷基、羧基或羧基的酯；
R1为低级烷基的情况下，该低级烷基可以具有选自卤原子、羟基、低级烷氧基、低级烷基羰基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺及氰基中的一个或多个基团作为取代基；以及/或者
(b2)R2表示氢原子、低级烷基羰基、杂环羰基、磷酸基或磷酸基的酯；
R2为低级烷基羰基的情况下，该低级烷基羰基可以具有选自卤原子、羟基、羟基的酯、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基羰基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺及氰基中的一个或多个基团作为取代基。
即，通式(1)表示的化合物中，由上述(b1)及(b2)的各组合构成的化合物或其盐。
(C)作为本发明化合物中的进一步优选的例子，可举出通式(1)表示的化合物或其盐中、各基团为以下所示的基团的化合物或其盐。
下述化合物或其盐，通式(1)中，
(c1)R1表示氢原子、低级烷基或羧基的酯；
R1为低级烷基的情况下，该低级烷基可以具有选自卤原子、羟基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺及氰基中的一个或多个基团作为取代基；以及/或者
(c2)R2表示氢原子、低级烷基羰基、杂环羰基或磷酸基；
R2为低级烷基羰基的情况下，该低级烷基羰基可以具有选自羟基、氨基、低级烷基氨基及羧基中的一个或多个基团作为取代基。
即，通式(1)表示的化合物中，由上述(c1)及(c2)的各组合构成的化合物或其盐。
(D)作为本发明化合物中的更进一步优选的例子，可举出通式(1)表示的化合物或其盐、各基团为以下所示的基团的化合物或其盐。
下述化合物或其盐，通式(1)中，
(d1)R1表示低级烷基；该低级烷基可以具有一个或多个羟基作为取代基；以及/或者
(d2)R2表示氢原子或低级烷基羰基；
R2为低级烷基羰基的情况下，该低级烷基羰基可以具有一个或多个低级烷基氨基作为取代基。
即，通式(1)表示的化合物中，由上述(d1)及(d2)的各组合构成的化合物或其盐。
(E)作为本发明化合物中的进一步更优选的例子，可举出通式(1)表示的化合物或其盐中、各基团为以下所示的基团的化合物或其盐。
下述化合物或其盐，通式(1)中，
(e1)R1表示甲基或1-羟基乙基；以及/或者
(e2)R2表示氢原子或二甲基氨基甲基羰基。
即，通式(1)表示的化合物中，由上述(e1)及(e2)的各组合构成的化合物或其盐。
(F)作为本发明化合物中的特别优选的具体例，可举出下述的化合物或其盐。
·(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基-3,3,3-三氟丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-7-[4-(2-乙氧基羰基-2-羟基乙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-(2,4-二羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-7-[4-(2,4-二羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基乙酰氧基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基乙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(2,3-二羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-(2,3-二羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-7-[4-(2,3-二羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-7-[4-(3-氰基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-(3-氰基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(3-氟-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(3-乙氧基羰基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(3-叔丁氧基羰基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(3,3-二甲基-2-羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(3-羧基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-[3-(N-吡咯烷基羰基)-2-羟基丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-[3-(N-吗啉代)羰基-2-羟基丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-[3-(N-哌啶子基)羰基-2-羟基丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-[2-(N,N-二甲基氨基乙酰氧基)丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-[(2S)-[(2S)-吡咯烷基羰基氧基]丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-7-[4-[2-(N,N-二甲基氨基乙酰氧基)丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-(2-氨基乙酰氧基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-[(2S)-[(2S)-氨基-3-甲基丁酰氧基]丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-[2-(3-羧基丙酰氧基)丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-[2-(2,3-二羟基丙酰基)氧基丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-[(2S)-[(2S)-氨基-3-羟基丙酰氧基]丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-膦酰基羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-膦酰基羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-(3-氰基-2-膦酰基羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
本发明化合物的制造方法可以大致分为以下所示的方法，可以根据取代基的种类适当选择其方法。此外，关于各具体制造方法，在后文所述的实施例中的制造例项中详细地说明。需要说明的是，这些例示只是用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。下述合成途径中使用的“PG”表示保护基、“LG”表示离去基团。
本发明化合物(I)-(a)(其是通式(1)中R2为氢原子的化合物)可以按照合成途径1进行制造。即，在乙醇、N,N-二甲基甲酰胺(以下也称为“DMF”)等有机溶剂中，在碳酸钾、碳酸铯等碱存在下，使化合物(A)(参照上述专利文献2制备。)与化合物(II)或化合物(III)于0℃至120℃反应1小时至24小时，由此能够得到本发明化合物(I)-(a)。或者，在与上述同样的条件下使化合物(A)与化合物(IV)反应，或者在四氢呋喃(以下也称为“THF”)、二氯甲烷等有机溶剂中，在三丁基膦和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶的存在下，使化合物(A)与化合物(V)于0℃至80℃反应1小时至24小时，由此能够得到化合物(VI)。在羟基的通常的脱保护条件下(即，在甲醇等有机溶剂中，在酸或碱的存在下)或在接触氢化反应条件下等，使得到的化合物(VI)于0℃至100℃反应1小时至24小时，由此能够得到本发明化合物(I)-(a)。
合成途径1
[化学式4]
此外，本发明化合物(I)-(a)(其是通式(1)中R2为氢原子的化合物)也可以按照合成途径2进行制造。即，在乙醇、DMF等有机溶剂中，在碳酸钾、碳酸铯等碱存在下，使化合物(A)与化合物(VII)于0℃至120℃反应1小时至24小时，由此能够得到化合物(VIII)。进而，在甲醇、二氯甲烷等有机溶剂中，使得到的化合物(VIII)与硼氢化钠、氢化铝锂等还原剂于0℃至50℃反应30分钟至24小时，由此能够得到本发明化合物(I)-(a)。
合成途径2
[化学式5]
本发明化合物(I)-(b)(其是通式(1)中R1为可具有取代基的低级烷基、R2为氢原子的化合物)可以按照合成途径3进行制造。即，在乙醇、DMF等有机溶剂中，在碳酸钾、碳酸铯等碱存在下，使化合物(A)与化合物(IX)于0℃至120℃反应1小时至24小时，由此能够得到化合物(X)。进而，在DMF、二氯甲烷等有机溶剂中，使得到的化合物(X)与亲核试剂于0℃至100℃反应1小时至24小时，由此能够得到本发明化合物(I)-(b)。
合成途径3
[化学式6]
本发明化合物(I)-(c)(其是通式(1)中R1为具有羟基的低级烷基、R2为氢原子的化合物。另外，合成途径4中的n表示1以上的整数。)可以按照合成途径4进行制造。即，在乙醇、DMF等有机溶剂中，在碳酸钾、碳酸铯等碱存在下，使化合物(A)与化合物(XI)或化合物(XII)于0℃至120℃反应1小时至24小时，由此得到化合物(XIII)-(a)或化合物(XIII)-(b)，将得到的化合物(XIII)-(a)或化合物(XIII)-(b)在羟基的通常的脱保护条件(即，在甲醇等有机溶剂中，在酸或碱的存在下)或接触氢化反应条件下等于0℃至100℃反应1小时至24小时，由此能够得到本发明化合物(I)-(c)。
合成途径4
[化学式7]
化合物(XI)(n表示1以上的整数)可以按照合成途径5进行制造。即，在二氯甲烷等有机溶剂中，在吡啶、2,6-二甲基吡啶等碱存在下，使化合物(XIV)与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯于-40℃至室温反应30分钟至24小时，由此能够得到化合物(XV)(其是LG为甲磺酰基或甲苯磺酰基的化合物)。进而，在甲醇等有机溶剂中，在碳酸钾等碱存在下，将得到的化合物(XV)于室温至80℃反应30分钟至6小时，由此能够得到化合物(XI)。
合成途径5
[化学式8]
本发明化合物(I)-(d)(其是通式(1)中R1为-CH2COORm、R2为氢原子的化合物。Rm表示低级烷基。)、本发明化合物(I)-(e)(其是通式(1)中R1为-CH2COOH、R2为氢原子的化合物。)及本发明化合物(I)-(f)(其是通式(1)中R1为-CH2-Rn、R2为氢原子的化合物。Rn表示羧基的酯-COORf或羧基的酰胺-CONRgRh。Rf、Rg及Rh与上文是同样的。)可以按照合成途径6进行制造。即，在乙腈、DMF等有机溶剂中，在碳酸钾、碳酸铯等碱存在下，使化合物(A)与溴乙酸甲酯(XVI)于0℃至120℃反应1小时至24小时，由此能够得到化合物(XVII)。进而，在乙醚、THF等有机溶剂中，在氢化钠、二异丙基氨基锂等碱存在下，使得到的化合物(XVII)与乙酸酯(XVIII)(Rm与上文是同样的。)于-80℃至0℃反应15分钟至8小时，然后，进一步在甲醇、二氯甲烷等有机溶剂中与硼氢化钠、氢化铝锂等还原剂于0℃至50℃反应30分钟至24小时，由此能够得到本发明化合物(I)-(d)。
此外，在甲醇、乙醇等有机溶剂中，在氢氧化钠等碱存在下，使化合物(I)-(d)于0℃至80℃反应30分钟至24小时，由此能够得到本发明化合物(I)-(e)。
此外，在THF、DMF等有机溶剂中，在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(以下也称为“EDC”)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(以下也称为“HATU”)等缩合剂及4-二甲基氨基吡啶、三乙胺等碱存在下，使化合物(I)-(e)与醇(XIX)或胺(XX)于0℃至80℃反应1小时至24小时，由此能够得到本发明化合物(I)-(f)。
合成途径6
[化学式9]
本发明化合物(I)-(g)(其是通式(1)中R2为可具有取代基的低级烷基羰基、可具有取代基的低级环烷基羰基、可具有取代基的芳基羰基或可具有取代基的杂环羰基的化合物)可以按照合成途径7进行制造。即，在THF、DMF等有机溶剂中，在EDC、HATU等缩合剂及4-二甲基氨基吡啶、三乙胺等碱存在下，使本发明化合物(I)-(a)与羧酸(XXI)于0℃至80℃反应1小时至24小时，或者，在THF、吡啶等有机溶剂中，在4-二甲基氨基吡啶等碱存在下，使本发明化合物(I)-(a)与酸酐(XXII)于0℃至80℃反应1小时至24小时，由此能够得到本发明化合物(I)-(g)。
合成途径7
[化学式10]
本发明化合物(I)-(h)(其是通式(1)中R2为磷酸基的化合物)可以按照合成途径8进行制造。即，在DMF等有机溶剂中，在1H-四唑及邻氯苯甲酸的存在下，使本发明化合物(I)-(a)与二烷氧基(二异丙基氨基)膦(XXIII)(Rj表示低级烷基)于0℃至50℃反应10分钟至3小时，由此能够得到本发明化合物(I)-(i)(其是通式(1)中R2为磷酸基的酯-PO(ORj)2的化合物)。进而，在二氯甲烷等有机溶剂中，使得到的本发明化合物(I)-(i)与三氟乙酸于0℃至50℃反应10分钟至3小时，由此能够得到本发明化合物(I)-(h)。
合成途径8
[化学式11]
利用上述合成途径制造的本发明化合物也可以使用通用的技术而制成前述的盐、水合物或溶剂合物的形态。
为了发现本发明化合物作为药物的有用性，实施了下述的药理试验。需要说明的是，对现有文献中已知的化合物也实施了同样的检测并与本发明化合物的试验结果进行了比较，由此确认到本发明化合物作为药物是特别有用的。
使用糖皮质激素受体(以下也称为“GR”)竞争分析试剂盒，利用荧光偏振法实施了GR竞争分析。结果，本发明化合物显示出优异的GR结合活性。
此外，对脂多糖(Lipopolysaccharide)(以下也称为“LPS”)刺激后的人角膜上皮细胞株中的IL-6产生抑制作用进行了研究。结果，本发明化合物显示出优异的IL-6产生抑制作用、即作为GR激动剂的作用。
此外，对LPS刺激后的大鼠全血中的TNFα产生抑制作用进行了研究。结果，本发明化合物显示出优异的TNFα产生抑制作用、即作为GR激动剂的作用。
此外，对抗CD3/CD28抗体刺激后的正常人CD4+T细胞中的IL-2产生抑制作用进行了研究。结果，本发明化合物显示出优异的IL-2产生抑制作用、即作为GR激动剂的作用。
此外，对抗CD3/CD28抗体刺激后的正常人CD4+T细胞中的IL-4产生抑制作用进行了研究。结果，本发明化合物显示出优异的IL-4产生抑制作用、即作为GR激动剂的作用。
此外，对LPS刺激后的人单核细胞中的MCP-1产生抑制作用进行了研究。结果，本发明化合物显示出优异的MCP-1产生抑制作用、即作为GR激动剂的作用。
由上文可确认的是，本发明化合物具有多种细胞因子(即前述的IL-6、TNFα、IL-2、IL-4及MCP-1)的产生抑制作用，因此，特别地，作为GR激动剂是有用的，作为类固醇类等GR激动剂被认为是有效的疾病、尤其是炎症性疾病(骨/关节疾病、眼炎症性疾病等)的预防或治疗剂是有用的。此外，本发明化合物即使与例如专利文献2中记载的已知化合物相比，也具有更多的细胞因子的产生抑制作用，因此作为GR激动剂是更加有用的。
此外，为了对本发明化合物作为前眼部炎症性疾病治疗剂的可能性进行评价，研究了大鼠的角叉菜胶诱发结膜炎模型中本发明化合物对水肿形成的抑制效果、兔的前房穿刺眼炎症模型中本发明化合物对房水中浸润细胞数的抑制效果、眼窝外泪腺摘除大鼠干眼模型中本发明化合物对角膜障碍的治疗效果、及兔的卵清蛋白主动致敏过敏性结膜炎模型中本发明化合物对充血的抑制效果。结果，本发明化合物显示出水肿形成抑制效果、房水中浸润细胞数抑制效果、角膜障碍治疗效果及充血抑制效果。
因此，确认了本发明化合物作为前眼部炎症性疾病治疗剂、特别是作为角膜炎、角膜结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼干燥综合症(干眼)、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、术后炎症及由眼组织移植排斥反应引起的炎症等、更优选角膜炎、角膜结膜炎、结膜炎、眼干燥综合症(干眼)、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、术后炎症等眼炎症性疾病的预防或治疗剂是有用的。
此外，为了对本发明化合物作为后眼部炎症性疾病治疗剂的可能性进行评价，研究了兔的VEGF诱发视网膜血管通透性增加模型中本发明化合物对玻璃体内的荧光色素漏出量的抑制效果。结果，本发明化合物显示出视网膜血管通透性增加抑制作用。
因此，确认了本发明化合物作为后眼部炎症性疾病治疗剂、特别是作为老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、新生血管性黄斑病变、增生性玻璃体视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、由外伤引起的后眼部炎症或变性、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、视神经炎等、更优选老年黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞等眼炎症性疾病的预防或治疗剂是有用的。
此外，在实施上述药理试验的过程中，未观察到因施予本发明化合物而引起的严重副作用，确认了作为眼炎症性疾病的预防或治疗剂是有用的。
此外，对于上述药理实验的详细情况，在后文所述的实施例的“药理试验”项中也进行了更具体的说明。
本发明化合物可以口服施予也可以非口服施予。作为施予形态，可举出口服施予、向眼的局部施予(滴眼施予、结膜囊内施予、玻璃体内施予、结膜下施予、特农氏囊下施予等)、静脉内施予、肌肉内施予、关节内施予、经鼻施予、吸入施予、经皮施予等。优选为非口服的施予形态，可举出向眼的局部施予(滴眼施予、结膜囊内施予、玻璃体内施予、结膜下施予、特农氏囊下施予等)、静脉内施予、肌肉内施予、关节内施予、经鼻施予、吸入施予、经皮施予等。特别优选为向眼的局部施予(滴眼施予、结膜囊内施予、玻璃体内施予、结膜下施予、特农氏囊下施予等)。
作为本发明化合物的施予剂型，可举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、肠溶剂、注射剂、滴眼剂、栓剂、透皮吸收剂、软膏剂、气雾剂(包括吸入剂)等，这些剂型可以使用常用的技术而进行制剂化。作为用于向眼进行局部施予时的优选剂型，可举出：滴眼剂，特别是溶解型滴眼剂、混悬型滴眼剂、乳剂型滴眼剂或凝胶型滴眼剂等；眼软膏剂，特别是结膜囊内涂布剂或眼睑涂布剂等；或注射剂，特别是结膜下施予剂、特农氏囊施予剂或玻璃体内施予剂等。
例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服剂可根据需要使用必要量的下述物质来进行制备：乳糖、甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐、碳酸钙、磷酸氢钙等赋形剂；硬脂酸、硬脂酸镁、滑石等润滑剂；淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂；羧甲基纤维素、低取代度羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙等崩解剂；羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇(macrogol)、有机硅树脂等包衣剂；对羟基苯甲酸乙酯、苄醇等稳定剂；甜味料、酸味料、香料等除味除臭剂等。
此外，注射剂、滴眼剂等非口服剂可根据需要使用必要量的下述物质来进行制备：氯化钠、浓甘油、丙二醇、聚乙二醇、氯化钾、山梨醇、甘露糖醇等等渗剂；磷酸钠、磷酸氢钠、乙酸钠、柠檬酸，冰乙酸、氨丁三醇等缓冲剂；聚山梨酸酯80、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等表面活性剂；柠檬酸钠、低地酸钠等稳定剂；苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯、苄索氯铵、对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠、氯丁醇等防腐剂；盐酸、柠檬酸、磷酸、冰乙酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等pH调节剂；苄醇等镇痛剂等。
本发明化合物的施予量可以根据症状、年龄、剂型等适当地选择使用。例如，对于口服剂而言，通常可每1天1次或分成数次施予0.01～1000mg、优选1～100mg。此外，对于滴眼剂而言，通常可1次或分成数次施予浓度为0.0001％～10％(w/v)、优选0.01％～5％(w/v)的制剂。
以下示出本发明化合物的制造例、药理试验及制剂例的结果。需要说明的是，这些例示用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
[制造例]
参考例1
甲磺酸(S)-4-苄氧基-2-羟基丁基酯(参考化合物1-1)
向(S)-4-苄氧基-1,2-丁二醇(10.0g，51.0mmol)与2,6-二甲基吡啶(59mL，507mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，于-20℃经30分钟滴加甲磺酰氯(4.1mL，53.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，于室温搅拌24小时。进而，于室温经30分钟滴加甲磺酰氯(1.3mL，16.8mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液，搅拌1.5小时。用0.5N盐酸(200mL×4)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×3)、饱和食盐水(100mL)将该混合物洗涤。用无水硫酸镁将有机层干燥，并进行过滤。在减压下将滤液浓缩，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)将得到的残余物纯化，由此得到标题参考化合物(12.3g)(收率88％)。
[表1]
参考例2
(S)-4-苄氧基-1,2-环氧丁烷(参考化合物2-1)
于室温将甲磺酸(S)-4-苄氧基-2-羟基丁基酯(参考化合物1-1，12.3g，44.8mmol)、碳酸钾(12.3g，89.0mmol)及甲醇(100mL)的混合物搅拌75分钟。在减压下将溶剂蒸馏除去，然后加入0.5N氢氧化钠(450mL)和乙酸乙酯(200mL)。将混合物分液，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取水层。合并有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤。用无水硫酸镁将有机层干燥，并进行过滤。在减压下将滤液浓缩，由此得到标题参考化合物(8.0g)(定量的)。
[表2]
(R)-4-苄氧基-1,2-环氧丁烷(参考化合物2-2)
在冰冷却下，向(R)-4-苄氧基-1,2-丁二醇(1.24g，6.3mmol)的吡啶(25mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(1.45g，7.6mmol)，搅拌5小时，然后于室温搅拌一整夜。用乙酸乙酯(100mL)稀释该混合物，并用1N盐酸(50mL，30mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤。用无水硫酸镁将有机层干燥，并进行过滤，然后在减压下将滤液浓缩。将得到的残余物溶解于四氢呋喃(60mL)中，于室温加入氢化钠(0.38g，9.5mmol)，于50℃搅拌一整夜。于室温放置冷却后，加入水(200mL)并用乙酸乙酯(200mL)进行萃取，用饱和食盐水(100mL)将有机层洗涤。用无水硫酸镁将有机层干燥，并进行过滤，然后在减压下将滤液浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将得到的残余物纯化，由此得到标题参考化合物(0.99g)(收率89％)。
[表3]
参考例3
(S)-7-[4-(4-苄氧基-2-羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物3-1)
于60℃将8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物A(参考上述专利文献2制备，以下同样)，500mg，1.11mmol)、(S)-4-苄氧基-1,2-环氧丁烷(参考化合物2-1，500mg，2.81mmol)、碳酸钾(600mg，4.34mmol)及乙醇(5mL)的混合物搅拌7小时。向该混合物中加入水(30mL)，然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用饱和食盐水(30mL)将有机层洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并进行过滤。在减压下将滤液浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将得到的残余物纯化，由此以白色无定形物形式得到标题参考化合物(420mg)(收率60％)。
[表4]
参考例4
8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物4-1)
于室温将8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物A，100mg，0.22mmol)、2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇(65μL，0.48mmol)、三正丁基膦(115μL，0.48mmol)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(115mg，0.46mmol)的四氢呋喃(5mL)混悬液搅拌一整夜。用乙酸乙酯(30mL)稀释该混合物，用饱和食盐水(30mL×2)将有机层洗涤。用无水硫酸镁将该有机层干燥，并进行过滤。在减压下将滤液浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将得到的残余物纯化，由此以黄色油状物形式得到标题参考化合物(150mg)(定量的)。
[表5]
参考例5
7-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基甲基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物5-1)
于80℃将8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物A，600mg，1.3mmol)、对甲苯磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基酯(572mg，2.0mmol)、碳酸铯(868mg，2.7mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的混合物搅拌一整夜。于室温放置冷却后，向该混合物中加入水(150mL)，并用乙酸乙酯(150mL)萃取。用饱和食盐水(150mL)将有机层洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并进行过滤。在减压下将滤液浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将得到的残余物纯化，由此以白色无定形物形式得到标题参考化合物(710mg)(收率95％)。
[表6]
按照参考化合物5-1的制造方法，使用化合物A及市售化合物，由此得到参考化合物5-2～5-6。
(R)-7-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基甲基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物5-2)
[表7]
(S)-7-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基甲基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物5-3)
[表8]
(R)-7-[4-(2,3-环氧丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物5-4)
[表9]
(S)-7-[4-(2,3-环氧丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物5-5)
[表10]
7-[4-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物5-6)
[表11]
参考例6
8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(甲氧基羰基甲基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物6-1)
于100℃将8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物A，2.0g，4.4mmol)、溴乙酸甲酯(0.64mL，6.8mmol)、碳酸钾(0.95g，6.9mmol)及无水乙腈(45mL)的混合物加热回流一整夜。于室温放置冷却后，向该混合物中加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。用饱和食盐水(100mL)将有机层洗涤，然后在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将得到的残余物纯化，由此以浅橙色无定形物形式得到标题参考化合物(2.4g)(定量的)。
[表12]
参考例7
2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲酸(参考化合物7-1)
在冰冷却下，向2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醇(1.0g，7.6mmol)、氢氧化钾(1.0g，15mmol)的水(50mL)溶液中，滴加高锰酸钾(1.8g，11.3mmol)的水(30mL)溶液，并搅拌2小时。使用硅藻土将该混合物过滤，在减压下将滤液浓缩。向得到的滤液中加入饱和硫酸氢钾水溶液直至pH为4。用乙酸乙酯(200mL×2)将该混合物萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，并进行过滤。在减压下将滤液浓缩，由此以无色油状物形式得到标题参考化合物(0.33g)(收率30％)。
[表13]
按照参考化合物7-1的制造方法，使用市售化合物，由此得到参考化合物7-2。
(S)-(-)-N-叔丁基羰基-2,2-二甲基-1,3-二噁唑烷-4-甲酸(参考化合物7-2)
[表14]
参考例8
(S)-7-[4-(2-苄氧基乙酰氧基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物8-1)
于室温将(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物1-1，60mg，0.12mmol)、苄氧基乙酸(4mg，0.24mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(45mg，0.24mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.9mg，0.024mmol)及无水二氯甲烷(3.0mL)的混合物搅拌一整夜。向该混合物中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。用饱和食盐水(10mL)将有机层洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并进行过滤。在减压下将滤液浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将得到的残余物纯化，由此以白色固体形式得到标题参考化合物(62mg)(收率81％)。
[表15]
按照参考化合物8-1的制造方法，使用化合物1-1、参考化合物7-1及7-2，由此得到参考化合物8-2及8-3。
(S)-7-[4-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基羰基氧基)丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物8-2)
[表16]
(S)-7-[4-[2-(N-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-1,3-二噁唑烷-4-基羰基氧基)丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物8-3)
[表17]
实施例1
(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物1-1)
向2个200mL容积的耐压反应管中分别装入8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物A，7.5g，16.7mmol)、无水乙醇(113mL)、碳酸钾(11.5g，83.2mmol)及(S)-(-)-环氧丙烷(5.8mL，82.9mmol)并密封，于100℃搅拌一晚。放置冷却后，将2个反应液合并，在减压下浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(150mL)，用水(150mL×2次)、饱和食盐水(150mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，并进行过滤。在减压下将滤液浓缩，然后向残余物中加入2-丙醇(90mL)，于室温搅拌一整夜。滤取析出的固体，用2-丙醇(7.5mL)进行洗涤。于60℃将固体减压干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物(11.5g)(收率68％)。
[表18]
8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基-3,3,3-三氟丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物1-2)
于50℃将8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物A，100mg，0.22mmol)、3-溴-1,1,1-三氟甲基-2-丙醇(46.0μL，0.44mmol)、碳酸铯(145mg，0.44mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)的混合物搅拌一整夜。于室温放置冷却后，向该混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。用饱和食盐水(50mL×2)将有机层洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并进行过滤。在减压下将滤液浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将得到的残余物纯化，由此以白色固体形式得到标题化合物(114mg)(收率91％)。
[表19]
按照化合物1-1或1-2的制造方法，使用化合物A及市售化合物，由此得到化合物1-3～1-6。
(R)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物1-3)
[表20]
(R)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物1-4)
[表21]
(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物1-5)
[表22]
(R)-7-[4-(2-乙氧基羰基-2-羟基乙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物1-6)
[表23]
实施例2
(S)-7-[4-(2,4-二羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物2-1)
向(S)-7-[4-(4-苄氧基-2-羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物3-1，254mg，0.405mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入钯碳(50mg)，在氢气氛下于室温搅拌一整夜。将该混合物过滤，在减压下将滤液浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将得到的残余物纯化，由此以白色无定形物形式得到标题化合物(213mg)(收率98％)。
[表24]
(R)-7-[4-(2,4-二羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物2-2)
于70℃将8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物A，451mg，1.0mmol)、(R)-4-苄氧基-1,2-环氧丁烷(参考化合物2-2，267mg，1.5mmol)、碳酸铯(828mg，2.5mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(4.5mL)的混合物搅拌一整夜。于室温放置冷却后，向该混合物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。用饱和氯化铵水溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)将有机层洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并进行过滤。在减压下将滤液浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将得到的残余物纯化。将得到的中间体((R)-7-[4-(4-苄氧基-2-羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮)溶解于甲醇(5.0mL)中，加入钯碳(30mg)，在氢气氛下于室温搅拌一整夜。将该混合物与甲醇(30mL)一同用硅藻土进行过滤。在减压下将该滤液浓缩，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)将得到的残余物纯化，由此以白色无定形物形式得到标题化合物(341mg)(收率63％)。
[表25]
按照化合物2-1的制造方法，使用参考化合物8-1，由此得到化合物2-3。
(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基乙酰氧基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物2-3)
[表26]
实施例3
8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基乙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物3-1)
向8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-四氢吡喃-2-基氧基乙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物4-1，130mg，0.22mmol)的四氢呋喃-甲醇混合溶液(1：1，4.0mL)中加入1N盐酸(2.0mL)，于室温搅拌一整夜。用乙酸乙酯(20mL)将该混合物稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、饱和食盐水(20mL)将有机层洗涤。用无水硫酸镁将该有机层干燥，并进行过滤。在减压下将滤液浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将得到的残余物纯化，由此以无色油状物形式得到标题化合物(72mg)(收率65％)。
[表27]
实施例4
7-[4-(2,3-二羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物4-1)
在冰冷却下，向7-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基甲基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物5-1，685mg，1.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入三氟乙酸(4.0mL)，于室温搅拌3小时。向该混合物中添加水(1.0mL)，进而于室温搅拌1小时。在减压下将该混合物浓缩，用乙酸乙酯(150mL)将得到的残余物稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)将有机层洗涤，用无水硫酸镁干燥，并进行过滤。在减压下将滤液浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将得到的残余物纯化，由此以白色无定形物形式得到标题化合物(556mg)(收率88％)。
[表28]
按照化合物4-1的制造方法，使用参考化合物5-1及5-2，由此得到化合物4-2及4-3。
(S)-7-[4-(2,3-二羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物4-2)
[表29]
(R)-7-[4-(2,3-二羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物4-3)
[表30]
实施例5
(R)-7-[4-(3-氰基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物5-1)
于室温将(R)-7-[4-(2,3-环氧丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物5-4，235mg，0.46mmol)、氰化钾(66mg、1.0mmol)、水(0.90mL)及N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的混合物搅拌一整夜。向该混合物中加入饱和食盐水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用饱和食盐水(40mL)将有机层洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并进行过滤。在减压下将滤液浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将得到的残余物纯化，由此以白色无定形物形式得到标题化合物(208mg)(收率87％)。
[表31]
按照化合物5-1的制造方法，使用参考化合物5-5及市售化合物，由此得到化合物5-2。
(S)-7-[4-(3-氰基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物5-2)
[表32]
实施例6
7-[4-(3-氟-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物6-1)
在冰冷却下，向7-[4-(2,3-二羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物4-1，200mg，0.38mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入三氟化N,N-二乙氨基硫(76μL，0.58mmol)，并搅拌3小时。使用硅胶将该混合物过滤，并用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。在减压下将滤液浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将得到的残余物纯化，由此以白色无定形物形式得到标题化合物(22mg)(收率11％)。
[表33]
实施例7
7-[4-(3-乙氧基羰基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物7-1)
在氩气气氛下，在冰冷却下，向无水四氢呋喃(8.0mL)和N,N-二异丙基胺(0.95mL，6.8mmol)的混合液中加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(4.2mL，6.7mmol)，搅拌30分钟。将该混合物冷却至-78℃，添加乙酸乙酯(0.66mL，6.8mmol)，并搅拌1小时。经5分钟向该混合物中滴加8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(甲氧基羰基甲基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物6-1，2.4g，4.6mmol)的无水四氢呋喃(8mL)溶液。伴随温度上升的同时将该混合物搅拌2.5小时，于-16℃添加1N盐酸(15mL)。向该混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。用饱和氯化铵水溶液(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤有机层。用无水硫酸镁将该有机层干燥，并进行过滤。在减压下将滤液浓缩，将得到的中间体(7-[4-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮)溶解于四氢呋喃(25mL)中。在冰冷却下，向该溶液中加入硼氢化钠(0.35g，9.3mmol)，并搅拌15分钟。向该混合物中加入水(50mL)、1N盐酸(15mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。用饱和氯化铵水溶液(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤有机层。在减压下将该有机层浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将得到的残余物纯化，由此以白色无定形物形式得到标题化合物(1.4g)(收率54％)。
[表34]
按照化合物7-1的制造方法，使用参考化合物6-1及市售化合物，由此得到化合物7-2。
7-[4-(3-叔丁氧基羰基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物7-2)
[表35]
实施例8
7-[4-(3,3-二甲基-2-羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物8-1)
在冰冷却下，向7-[4-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物5-6，55mg，0.10mmol)的甲醇(1.0mL)溶液中加入硼氢化钠(9.0mg，0.24mmol)，并搅拌1小时。向该混合物中加入1N盐酸(20mL)，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。合并有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并进行过滤。在减压下将滤液浓缩，由此以粉色无定形物形式得到标题化合物(51mg)(收率92％)。
[表36]
实施例9
7-[4-(3-羧基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物9-1)
于50℃将7-[4-(3-乙氧基羰基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物7-1，1.9g，3.3mmol)、4N氢氧化钠水溶液(10mL)及甲醇(15mL)的混合物搅拌一整夜。于室温放置冷却后，向该混合物中加入1N盐酸(45mL)。滤取析出的固体，用水(50mL)洗涤。在减压下于40℃将得到的固体干燥4小时，由此以红褐色固体形式得到标题化合物(1.6g)(收率88％)。
[表37]
实施例10
8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-[3-(N-吡咯烷基羰基)-2-羟基丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物10-1)
于室温将7-[4-(3-羧基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物9-1，110mg，0.20mmol)、1-羟基苯并三唑(48mg，0.31mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(59mg，0.31mmol)、吡咯烷(33μL，0.40mmol)、N-甲基吗啉(88μL，0.80mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)的混合物搅拌一整夜。向该混合物中加入饱和食盐水(10mL)，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。用饱和食盐水(20mL)将有机层洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并进行过滤。在减压下将滤液浓缩，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)将得到的残余物纯化，由此以淡褐色无定形物形式得到标题化合物(24mg)(收率20％)。
[表38]
按照化合物10-1的制造方法，使用化合物9-1及市售化合物，由此得到化合物10-2及10-3。
8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-[3-(N-吗啉代)羰基-2-羟基丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物10-2)
[表39]
8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-[3-(N-哌啶子基)羰基-2-羟基丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物10-3)
[表40]
实施例11
(S)-7-[4-[2-(N,N-二甲基氨基乙酰氧基)丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物11-1)
将(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物1-1，509mg，1.00mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(207mg，2.01mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(388mg，2.02mmol)及4-二甲基氨基吡啶(10.6mg，0.087mmol)加入至N,N-二甲基甲酰胺-二氯甲烷混合液(1：1，12mL)中，于50℃搅拌6小时。放置冷却后，用乙酸乙酯(100mL)稀释该混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、饱和氯化铵水溶液(50mL)及饱和食盐水(50mL)进行洗涤。在减压下将有机层浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将得到的残余物纯化，由此以白色无定形物形式得到标题化合物(205mg)(收率35％)。
[表41]
8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-[(2S)-[(2S)-吡咯烷基羰基氧基]丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮盐酸盐(化合物11-2)
于室温将(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物1-1，306mg，0.60mmol)、N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(258mg，1.2mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(234mg，1.2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(9.9mg，0.081mmol)及二氯甲烷(6.0mL)的混合物搅拌一整夜。在减压下将该混合物浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释得到的残余物，用水(50mL)洗涤。在减压下将有机层浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将得到的残余物纯化。向得到的中间体(7-[4-[(2S)-[(S)-N-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基羰基氧基]丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮)中添加4N盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(8.0mL)，于室温搅拌一整夜。在减压下将该混合物浓缩，向得到的残余物中加入乙醚(10mL)及乙酸乙酯(10mL)。滤取析出的固体，用乙酸乙酯(10mL)洗涤。在减压下于40℃将得到的固体干燥3.5小时，由此以白色固体形式得到标题化合物(284mg)(收率74％)。
[表42]
按照化合物11-1或11-2的制造方法，使用化合物1-1及市售化合物，由此得到化合物11-3～11-5。
(R)-7-[4-[2-(N,N-二甲基氨基乙酰氧基)丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物11-3)
[表43]
(S)-7-[4-(2-氨基乙酰氧基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮盐酸盐(化合物11-4)
[表44]
7-[4-[(2S)-[(2S)-氨基-3-甲基丁酰氧基]丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮盐酸盐(化合物11-5)
[表45]
实施例12
(S)-7-[4-[2-(3-羧基丙酰氧基)丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物12-1)
于室温将(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物1-1，52mg，0.10mmol)、琥珀酸酐(16mg，0.16mmol)、4-二甲基氨基吡啶(催化量)及吡啶(0.5mL)的混合物搅拌一整夜。补加琥珀酸酐(65mg，0.65mmol)，进一步搅拌一整夜。用乙酸乙酯(10mL)稀释该混合物，用1N盐酸(15mL×2)、饱和食盐水(5mL)将有机层洗涤。用无水硫酸镁将该有机层干燥，并进行过滤。在减压下将滤液浓缩，由此以白色无定形物形式得到标题化合物(58mg)(定量的)。
[表46]
实施例13
(S)-7-[4-[2-(2,3-二羟基丙酰基)氧基丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物13-1)
于50℃将(S)-7-[4-[2-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基羰基氧基)丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(参考化合物8-2，70mg，0.11mmol)、2N盐酸(1.0mL)及甲醇(4.0mL)的混合物搅拌1小时。于室温放置冷却后，在减压下将该混合物浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将得到的残余物纯化，由此以白色固体形式得到标题化合物(35mg)(收率54％)
[表47]
按照化合物13-1的制造方法，使用参考化合物8-3，由此得到化合物13-2。
7-[4-[(2S)-[(2S)-氨基-3-羟基丙酰氧基]丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物13-2)
[表48]
实施例14
(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-膦酰基羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物14-1)
在冰冷却下，向(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物1-1，100mg，0.20mmol)、1H-四唑(62mg，0.89mmol)、二叔丁氧基(二异丙基氨基)膦(0.19mL，0.60mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中，滴加间氯过氧苯甲酸(41mg，0.24mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液，搅拌1小时。向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)及水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并该有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并进行过滤。在减压下将滤液浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)将得到的残余物纯化。用无水二氯甲烷(1mL)将得到的中间体((S)-7-[4-[2-(二叔丁基膦酰基羟基)丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮)溶解。在冰冷却下，向该溶液中加入三氟乙酸(1mL)，于室温搅拌30分钟。在减压下将该混合物浓缩，向得到的残余物中加入己烷-乙醚(1：1，2mL)。滤取析出的固体，用己烷-乙醚(1：1，5mL)洗涤。将得到的固体干燥，由此以白色固体形式得到标题化合物(49mg)(收率42％)。
[表49]
按照化合物14-1的制造方法，使用化合物1-5、5-2及市售化合物，由此得到化合物14-2及14-3。
(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-膦酰基羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物14-2)
[表50]
(S)-7-[4-(3-氰基-2-膦酰基羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(化合物14-3)
[表51]
[药理试验]
在实施药理试验方面，作为与本发明化合物的效果的比较，参考上述的专利文献2(日本特开2008-74829号公报)制备了对照化合物B、对照化合物C、对照化合物D、对照化合物E及对照化合物F，并将它们用于试验。
对照化合物B为具有以下结构的8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(5-羟基甲基-2-甲氧基苯基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
[化学式12]
对照化合物C为具有以下结构的8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(5-羟基-2-甲氧基苯基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
[化学式13]
对照化合物D为具有以下结构的7-(4-丁酰基氧基-2-甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
[化学式14]
对照化合物E为具有以下结构的7-(2,4-二甲氧基苯基)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
[化学式15]
对照化合物F为具有以下结构的8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-(2-甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
[化学式16]
[药理试验]
1.GR结合活性评价试验
为了评价本发明化合物对GR的结合活性，利用荧光偏振法实施了GR受体竞争分析。分析中使用GR竞争分析试剂盒(Invitrogen公司制，Cat No.P2816)，按照该试剂盒中附带的操作说明进行。以下记载其具体的方法。
(试剂的制备)
GR筛选缓冲液：制备10mM磷酸钾(pH7.4)、20mM钼酸钠(Na2MoO4)、0.1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、5mM二硫苏糖醇(DTT)、0.1mM稳定化肽及2％二甲基亚砜的缓冲液。
4×GS1溶液：用GR筛选缓冲液将作为荧光糖皮质激素配体的FluormoneTM GS1稀释，制备4nM的溶液。
4×GR溶液：用GR筛选缓冲液将重组人GR(Recombinant Human GR)稀释，制备16nM的溶液。
(受试化合物溶液及地塞米松(以下也称为“DEX”)溶液的制备)
将受试化合物溶解于二甲基亚砜中后，用GR筛选缓冲液稀释该溶液，制备20μM的受试化合物溶液。此外，将DEX同样地进行溶解，制备浓度为200μM的DEX溶液，用GR筛选缓冲液稀释该溶液，制备2mM的DEX溶液。DEX用作阳性对照。
(试验方法及测定方法)
1)向384孔板中以10μL/孔的方式添加受试化合物溶液。
2)以5μL/孔的方式分别添加4×GS1溶液及4×GR溶液。
3)以10μL/孔的方式添加GR筛选缓冲液来代替受试化合物溶液，将其作为阴性对照。
4)以10μL/孔的方式添加2mM的DEX来代替受试化合物溶液，将其作为阳性对照。
5)在暗处且于室温培养2小时，测定荧光偏振光。
(GR结合率的计算)
GR结合率(％)利用下式计算。
GR结合率(％)＝100×{1-(各受试化合物溶液的荧光偏振光-阳性对照溶液的荧光偏振光平均值)/(阴性对照溶液的荧光偏振光平均值-阳性对照溶液的荧光偏振光平均值)}
(试验结果及讨论)
将使用化合物1-1、化合物1-3、化合物1-4、化合物1-6、化合物2-1、化合物2-2、化合物3-1、化合物4-1、化合物4-2、化合物4-3、化合物5-1、化合物5-2、化合物7-1、化合物7-2、化合物9-1、化合物10-1、化合物10-2、化合物10-3、化合物11-1、化合物11-5、化合物14-1、对照化合物B、对照化合物C、对照化合物D、对照化合物E及对照化合物F作为受试化合物时的GR结合率(％)示于表I。
根据GR结合活性评价试验的结果可知，本发明化合物显示出优异的GR结合活性。
(表I)
[表52]
受试化合物 GR结合率(％) 受试化合物 GR结合率(％)
化合物1-1 ＞99 化合物7-2 ＞99
化合物1-3 95 化合物9-1 ＞99
化合物1-4 ＞99 化合物10-1 94
化合物1-6 87 化合物10-2 ＞99
化合物2-1 ＞99 化合物10-3 ＞99
化合物2-2 91 化合物11-1 99
化合物3-1 ＞99 化合物11-5 ＞99
化合物4-1 ＞99 化合物14-1 ＞99
化合物4-2 ＞99 对照化合物B ＞99
化合物4-3 88 对照化合物C ＞99
化合物5-1 88 对照化合物D 98
化合物5-2 ＞99 对照化合物E 98
化合物7-1 ＞99 对照化合物F 94
2.IL-6产生抑制作用评价试验
为了评价本化合物作为GR激动剂的作用，研究了LPS刺激后的人角膜上皮细胞株中的IL-6产生抑制作用。IL-6产生量的测定采用HTRF法(Cisbio Bioassays公司制，CatNo.621L6PEB)，按照附带的操作说明进行。以下记载其具体方法。
(试剂的制备)
LPS制备液：将LPS溶解于PBS(-)后，用培养液进行稀释，制备浓度为1μg/mL的LPS溶液。
(受试化合物溶液及DEX溶液的制备)
将受试化合物溶解于二甲基亚砜中后，用10％FBS-DMEM/Ham’s F12培养基将该溶液稀释，制备100μM的受试化合物溶液。计算IC50值时，用含有1％二甲基亚砜的10％FBS-DMEM/Ham’s F12培养基将100μM溶液稀释，分别制备10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM及0.01μM的受试化合物溶液。此外，将DEX同样地进行溶解，制备浓度为100μM的DEX溶液，测定DEX的IL-6产生抑制率，用于Efficacy(％DEX)的计算。
(使用的细胞及培养方法)
使用的细胞：人角膜上皮细胞株(HCE-T)(理化学研究所)
培养方法：
1)将增殖至亚会合(subconfluent)状态的HCE-T用PBS(-)洗涤，通过胰蛋白酶-EDTA处理将细胞剥离。
2)添加SHEM培养基(supplemented hormone epithelial medium：含有15％FBS、5μg/mL胰岛素、10ng/mL人EGF、40μg/mL庆大霉素的DMEM/Ham’s F12)，使胰蛋白酶失活。
3)回收上述混悬液，以1000rpm离心5分钟后，得到细胞沉淀。
4)将细胞沉淀混悬于SHEM培养基中，接种至培养瓶后，在CO2培养箱(温度：37℃，CO2浓度：5％)内进行培养。利用本方法，将接着进行了传代培养的细胞用于试验。
(试验方法及测定方法)
1)回收经传代培养的HCE-T，将细胞以2.0×104个细胞/0.1mL/孔的方式接种于96孔平底培养板。
2)培养一夜后，除去培养基，以80μL/孔的方式添加10％FBS-DMEM/Ham’s F12培养基。
3)以10μL/孔的方式添加各受试化合物溶液。
4)以10μL/孔的方式添加LPS溶液。
5)以10μL/孔的方式添加含有1％二甲基亚砜的10％FBS-DMEM/Ham’s F12培养基来代替各受试化合物溶液，并添加10％FBS-DMEM/Ham’s F12培养基来代替LPS溶液，将其作为阴性对照。
6)以10μL/孔的方式添加含有1％二甲基亚砜的10％FBS-DMEM/Ham’s F12培养基来代替各受试化合物溶液，将其作为阳性对照。
7)4小时的培养结束后，回收上清液，使用HTRF human IL-6Kit测定游离于上清液中的IL-6量。
8)按照以下算式计算IL-6产生抑制率。
(IL-6产生抑制率的计算)
IL-6产生抑制率(％)利用下式计算。
IL-6产生抑制率(％)＝100×{1-(各受试化合物溶液的IL-6产生量-阴性对照组的IL-6产生量平均值)/(阳性对照组的IL-6产生量平均值-阴性对照组的IL-6产生量平均值)}(％)
进而，计算将DEX处置组作为100时的IL-6产生抑制率(Efficacy(％DEX))。
Efficacy(％DEX)＝100×{(各受试化合物溶液的IL-6产生抑制率的平均值)/(DEX处置组IL-6产生抑制率的平均值)}(％)
此外，按照通常方法计算IC50。计算中使用IDBS XLfit4。
(试验结果及讨论)
将使用化合物1-1、化合物1-4、化合物1-6、化合物2-1、化合物5-1、化合物5-2、化合物7-2、化合物11-4、化合物11-5、对照化合物B、对照化合物C、对照化合物D、对照化合物E及对照化合物F作为受试化合物时的IL-6产生抑制率(％DEX)及IC50(μM)示于表II。
根据IL-6产生抑制作用评价试验的结果可知，本发明化合物显示出优异的IL-6产生抑制作用。
(表II)
[表53]
3.TNFα产生抑制作用评价试验
为了评价本发明化合物作为GR激动剂的作用，对在离体(ex vivo)进行了LPS刺激的大鼠全血中的TNFα产生抑制作用进行了研究。TNFα产生量的测定中使用ELISA法(R&Dsystems公司制，Cat No.RTA00)，按照附带的操作说明进行。以下记载其具体方法。
(试剂的制备)
LPS制备液：将LPS溶解于PBS(-)后，用RPMI1640进行稀释，制备浓度为2μg/mL的LPS溶液。
(受试化合物溶液及DEX溶液的制备)
将受试化合物溶解于二甲基亚砜后，用PBS(-)将该溶液稀释，制备200μM的受试化合物溶液。此外，将DEX同样地进行溶解，制备200μM的DEX溶液，测定DEX的TNFα产生抑制率，用于Efficacy(％DEX)的计算。
(试验方法及测定方法)
1)在异氟醚麻醉下，使用经肝素处理的注射筒自3～5只大鼠的腹部大动脉进行采血。在进行全采血致死后，确认大鼠死亡。
2)将汇集了3～5只大鼠的血液以180μL/孔的方式接种至96孔圆底培养板。
3)培养约1小时(37℃，5％CO2，95％空气)。
4)以10μL/孔的方式添加各受试化合物溶液，培养1小时。
5)以10μL/孔的方式添加LPS溶液。
6)以10μL/孔的方式添加含有2％二甲基亚砜的PBS(-)来代替各受试化合物溶液，并以10μL/孔的方式添加RPMI1640来代替LPS溶液，将其作为阴性对照。
7)以10μL/孔的方式添加含有2％二甲基亚砜的PBS(-)来代替各受试化合物溶液，将其作为阳性对照。
8)20小时的培养结束后，回收上清液，使用ELISA Kit测定游离于上清液中的TNFα量。
9)按照以下算式计算TNFα产生抑制率。
(TNFα产生抑制率的计算)
TNFα产生抑制率(％)利用下式计算。
TNFα产生抑制率(％)＝100×{1-(各受试化合物溶液的TNFα产生量-阴性对照组的TNFα产生量平均值)/(阳性对照组的TNFα产生量平均值-阴性对照组的TNFα产生量平均值)}(％)
进而，计算将DEX处置组作为100时的TNFα产生抑制率(Efficacy(％DEX))。
Efficacy(％DEX)＝100×{(各受试化合物溶液的TNFα产生抑制率的平均值)/(DEX处置组TNFα产生抑制率的平均值)}(％)
(试验结果及讨论)
将使用化合物1-1、化合物1-2、化合物1-3、化合物1-4、化合物2-1、化合物2-2、化合物5-2、化合物10-2、化合物14-1、对照化合物B、对照化合物E及对照化合物F作为受试化合物时的TNFα产生抑制率(Efficacy(％DEX))示于表III中。
根据TNFα产生抑制作用评价试验的结果可知，本发明化合物显示出优异的TNFα产生抑制作用。
(表III)
[表54]
4.IL-2及IL-4产生抑制作用评价试验
为了评价本发明化合物作为GR激动剂的作用，对抗CD3/CD28抗体刺激后的正常人CD4+T细胞中的IL-2及IL-4产生抑制作用进行了研究。IL-2及IL-4产生量的测定中使用ELISA法(R&D systems公司制，Cat No.D2050，HS400)，按照附带的操作说明进行。以下记载其具体方法。
(试剂的制备)
使用Dynabeads(注册商标)Human T-Activator CD3/CD28(4×107beads/mL)(Dynabeads)，按照附带的操作说明进行制备。
(受试化合物溶液的制备)
将受试化合物溶解于二甲基亚砜中后，用RPMI培养基稀释该溶液，制备400μM的受试化合物溶液。用含有4％二甲基亚砜的RPMI培养基稀释该溶液，制备40μM的受试化合物溶液。
(使用的细胞及培养方法)
使用的细胞：正常末梢血人CD4+T细胞(人CD4+T细胞)(Lonza)
培养方法：
1)用37℃温水槽将冷冻人CD4+T细胞融化，添加至RPMI培养基(含有10％FBS、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI1640)中。
2)回收上述混悬液，以900rpm离心10分钟后，得到细胞沉淀。
3)将细胞沉淀混悬于RPMI培养基中，进行2)的操作。
4)利用RPMI培养基将细胞沉淀制备成4×105个细胞/mL。
5)在CO2培养箱(温度：37℃，CO2浓度：5％)内培养上述混悬液1小时以上。
(试验方法及测定方法)
1)回收经培养的人CD4+T细胞，将细胞以8.0×104个细胞/0.2mL/孔的方式接种于96孔平底培养板。
2)以5μL/孔的方式添加各受试化合物溶液。
3)以2μL/孔的方式添加制备的Dynabeads。
4)以5μL/孔的方式添加含有4％二甲基亚砜的RPMI培养基来代替各受试化合物溶液，并以2μL/孔的方式添加RPMI培养基来代替Dynabeads，将其作为阴性对照。
5)以5μL/孔的方式添加含有4％二甲基亚砜的RPMI培养基来代替各受试化合物溶液，将其作为阳性对照。
6)24小时的培养结束后，回收上清液，使用ELISA Kit测定游离于上清液中的IL-2及IL-4量。
7)按照以下算式分别计算IL-2及IL-4产生抑制率。
(IL-2及IL-4产生抑制率的计算)
IL-2及IL-4产生抑制率(％)分别利用下式进行计算。
IL-2、IL-4产生抑制率(％)＝100×{1-(各受试化合物溶液的IL-2、IL-4产生量-阴性对照组的IL-2、IL-4产生量平均值)/(阳性对照组的IL-2、IL-4产生量平均值-阴性对照组的IL-2、IL-4产生量平均值)}(％)
(试验结果及讨论)
将使用化合物1-1、化合物2-1、化合物11-1、对照化合物B、对照化合物C、对照化合物D、对照化合物E及对照化合物F作为受试化合物时的IL-2及IL-4产生抑制率(1μM的％)示于表IV。
根据IL-2及IL-4产生抑制作用评价试验的结果可知，本发明化合物显示出优异的IL-2及IL-4产生抑制作用。
(表IV)
[表55]
5.MCP-1产生抑制作用评价试验
为了评价本发明化合物作为GR激动剂的作用，对LPS刺激后的人单核细胞中的MCP-1产生抑制作用进行了研究。样品中的MCP-1产生量的测定中使用ELISA法(R&Dsystems公司制，Cat No.DCP00)，按照附带的操作说明进行。以下记载其具体方法。
(试剂的制备)
LPS制备液：将LPS溶解于PBS(-)后，用含有10％FBS的RPMI1640进行稀释，制备浓度为40μg/mL的LPS溶液。
(受试化合物溶液的制备)
将受试化合物溶解于二甲基亚砜中后，用RPMI培养基将该溶液稀释，制备400μM的受试化合物溶液。用含有4％二甲基亚砜的RPMI1640培养基将该溶液稀释，制备40μM的受试化合物溶液。
(使用的细胞及培养方法)
使用的细胞：人单核细胞(THP-1)(ATCC)
培养方法：
1)回收经传代培养的THP-1，以1100rpm离心5分钟后，得到细胞沉淀。
2)添加RPMI培养基(含有10％FBS、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、55μM 2-巯基乙醇、10ng/mL人EGF、40μg/mL庆大霉素的RPMI1640)。
3)将上述混悬液接种至培养瓶后，在CO2培养箱(温度：37℃，CO2浓度：5％)内进行培养。利用本方法，将接着进行了传代培养的细胞用于试验。
(试验方法及测定方法)
1)回收经传代培养的THP-1，以1.9×105个细胞/0.19mL/孔的方式将细胞接种于96孔圆底培养板。
2)以5μL/孔的方式添加各受试化合物溶液，培养2小时。
3)以5μL/孔的方式添加LPS溶液。
4)以5μL/孔的方式添加含有4％二甲基亚砜的RPMI培养基来代替各受试化合物溶液，并以各5μL/孔的方式添加10％FBS-RPMI1640来代替LPS溶液，将其作为阴性对照。
5)以5μL/孔的方式添加含有4％二甲基亚砜的RPMI培养基来代替各受试化合物溶液，将其作为阳性对照。
6)18小时的培养结束后，回收上清液，使用ELISA Kit测定游离于上清液中的MCP-1量。
7)按照以下算式计算MCP-1产生抑制率。
(MCP-1产生抑制率的计算)
MCP-1产生抑制率(％)利用下式计算。
MCP-1产生抑制率(％)＝100×{1-(各受试化合物溶液的MCP-1产生量-阴性对照组的MCP-1产生量平均值)/(阳性对照组的MCP-1产生量平均值-阴性对照组的MCP-1产生量平均值)}(％)
(试验结果及讨论)
将使用化合物1-1、化合物2-1、化合物11-1、对照化合物B、对照化合物C、对照化合物E及对照化合物F作为受试化合物时的MCP-1产生抑制率(1μM的％)示于表V。
根据MCP-1产生抑制作用评价试验的结果可知，本发明化合物显示出优异的MCP-1产生抑制作用。
(表V)
[表56]
由以上结果确认了：与对照化合物相比，本发明化合物作为GR激动剂是有用的，作为类固醇类等GR激动剂被认为是有效的疾病、特别是炎症性疾病(骨/关节疾病、眼炎症性疾病等)的预防或治疗剂是有用的。
6.结膜炎模型评价试验
为了评价本发明化合物对结膜炎的抗炎症作用，研究了大鼠的角叉菜胶诱发结膜炎模型中对水肿形成的抑制效果。需要说明的是，本效果根据基剂施予组(对照组)的水肿重量和受试化合物施予组的水肿重量来计算水肿形成抑制率。
(受试化合物滴眼液的制备)
向受试化合物中加入包含通常添加剂的基剂，制备0.001％(W/V)、0.003％(W/V)、0.01％(W/V)及1％(W/V)的受试化合物混悬液。
(角叉菜胶诱发结膜炎模型的制作及评价方法)
使用雄性Wistar/ST大鼠，施予聚氨酯溶液，实施全身麻醉，然后以50μL/眼的方式将溶解有1.0％(W/V)角叉菜胶的生理盐水分别注射至两眼的上眼睑结膜内，由此诱发炎症。
在诱发的30分钟前，向两眼滴加(滴眼量：5μL/次)1次化合物1-1。需要说明的是，基剂施予组(对照组)中，同样地滴加基剂。对于对照化合物B及C而言，从诱发的1小时前至诱发的3小时后每隔1小时滴加1次，共滴加5次(滴眼量：5μL/次)。需要说明的是，基剂施予组(对照组)中，同样地滴加基剂。
在诱发的4小时后，利用断头法将全身麻醉下的大鼠宰杀，摘取两眼的结膜水肿部位，测定各自的重量。根据水肿重量的平均值计算水肿形成抑制率。
(抑制率的计算)
以基剂施予组(对照组)的水肿重量的平均值为基准，利用下述算式计算受试化合物混悬液滴眼组的水肿形成抑制率。
水肿形成抑制率(％)＝100×{1-(受试化合物滴眼组的水肿重量的平均值)/(基剂施予组(对照组)的水肿重量的平均值)}(％)
(试验结果及讨论)
将使用化合物1-1、对照化合物B、对照化合物C、作为现有滴眼液的市售药A(有效成分：氯替泼诺0.5％)及市售药B(有效成分：氟米龙0.1％)作为受试化合物时的水肿形成抑制率(％)示于表VI。需要说明的是，关于水肿重量的平均值，为各8-10只眼(4-5只大鼠)。
根据结膜炎模型评价试验的结果可知，本发明化合物显示出优异的水肿形成抑制效果。
(表VI)
[表57]
受试化合物 水肿形成抑制率(％)
化合物1-1(0.001％) 26
化合物1-1(0.003％) 30
化合物1-1(0.01％) 37
对照化合物B(1％) 14
对照化合物C(1％) 14
市售药A(0.5％) 33
市售药B(0.1％) 37
由以上结果确认了：本发明化合物作为前眼部炎症性疾病治疗剂、特别是角膜炎、角膜结膜炎、结膜炎、眼睑炎导致的炎症等眼炎症性疾病的预防或治疗剂是有用的。
7.前眼部炎症模型评价试验
为了评价本发明化合物对前眼部炎症的抗炎症作用，研究了兔的前房穿刺眼炎症模型中对房水中浸润细胞数的抑制效果。需要说明的是，本效果根据基剂施予组(对照组)的房水中浸润细胞数和受试化合物施予组的房水中浸润细胞数来计算抑制率。
(受试化合物滴眼液的制备)
向受试化合物中加入包含通常添加剂的基剂，制备3％(W/V)的受试化合物混悬液。
(前房穿刺眼炎症模型的制作及评价方法)
1)用0.4％奥布卡因盐酸盐(商品名：Benoxil滴眼液0.4％)对雄性JW兔实施局部麻醉，使用结核菌素用注射器，以不接触虹膜的方式采集约0.1mL的前房水，进行1次穿刺，诱发炎症反应。
2)在1次穿刺的30分钟前，以成为约50单位/kg的方式向静脉内施予肝素。
3)在1次穿刺210分钟前、60分钟前、15分钟后及90分钟后向两眼滴加受试化合物混悬液(滴眼量：50μL/次)，共4次。在基剂施予组(对照组)中，同样地滴加基剂。
4)在1次穿刺的120分钟后，自兔耳静脉将约1.5mL/kg的戊巴比妥钠(商品名：Somnopentyl)进行静脉内施予。之后，使用结核菌素用注射器，采集约0.1mL的前房水，将样品在冰中保存。
5)使用TC10全自动细胞计数装置(Bio-Rad)，计量房水中浸润细胞数。
(算式)
受试化合物施予组的房水中细胞浸润抑制率(％)＝100×{1-(受试化合物滴眼组的房水中浸润细胞数的平均值)/(基剂施予组(对照组)的房水中浸润细胞数的平均值)}(％)
(试验结果及讨论)
使用化合物11-1作为受试化合物时的房水中浸润细胞数抑制率(％)显示为37％。需要说明的是，关于评分的平均值，为各7只眼(14只大鼠)。
根据前眼部炎症模型评价试验的结果可知，本发明化合物显示出优异的房水中浸润细胞数抑制效果。
由以上结果确认了：本发明化合物作为前眼部炎症性疾病治疗剂、特别是葡萄膜炎、术后炎症及由眼组织移植排斥反应引起的炎症等眼炎症性疾病的预防或治疗剂是有用的。
8.眼干燥综合症(干眼)模型评价试验
为了评价本发明化合物对与眼干燥综合症(干眼)相伴的角膜障碍的治疗效果，研究了眼窝外泪腺摘除大鼠干眼模型中对角膜障碍的治疗效果。本模型按照Fujihara等的方法(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，42(1)：96-100(2001))进行制作。需要说明的是，本效果按照村上等的方法(新眼科21(1)：87-90(2004))，对角膜障碍的程度进行评分，根据基剂施予组(对照组)的角膜障碍评分、受试化合物施予组的角膜障碍评分及正常大鼠的角膜障碍评分来计算改善率。
(受试化合物滴眼液的制备)
向受试化合物中加入包含通常添加剂的基剂，制备0.03％(W/V)及0.1％(W/V)的受试化合物混悬液。此外，向市售药A中加入基剂，制备0.05％(V/V)的稀释溶液。
(眼窝外泪腺摘除干眼模型的制作及评价方法)
1)使用雄性SD大鼠，施予Somnopentyl，实施全身麻醉，然后将眼窝外泪腺摘除，之后经8周来诱发角膜障碍。
2)以1天4次、共14天的方式向两眼滴加受试化合物混悬液(滴眼量：5μL/次)。需要说明的是，在基剂施予组(对照组)中，同样地滴加基剂，市售药A及其稀释液也同样地进行滴加。
3)滴眼开始14天后，用荧光素将角膜染色。针对角膜的上部、中间部及下部，按照下述基准分别对荧光素的染色程度进行评分判定，计算这些评分总和的平均值。需要说明的是，在0、1、2、3的各评分之间设置0.5作为中间值。
《判定基准》
0：未被染色
1：染色稀疏，各点状的染色部分分离
2：染色为中等程度，点状的染色部分的一部分相邻
3：染色紧密，各点状的染色部分基本上相邻
(算式)
受试化合物施予组的角膜障碍改善率(％)＝(Ao-Ax)/(Ao-An)×100
Ao：基剂施予组(对照组)的角膜障碍评分平均值
Ax：受试化合物施予组的角膜障碍评分平均值
An：正常大鼠的角膜障碍评分平均值
(试验结果及讨论)
将使用化合物1-1、化合物2-1、化合物11-1、化合物12-1、化合物13-1、作为现有的滴眼液的市售药A(有效成分：氯替泼诺0.5％)及该市售药A的稀释溶液作为受试化合物时的角膜障碍改善率(％)示于表VII。需要说明的是，关于评分的平均值，为各8只眼(4只大鼠)。
根据眼干燥综合症(干眼)模型评价试验的结果可知，本发明化合物显示出优异的角膜障碍改善率。
(表VII)
[表58]
由以上的结果确认了：本发明化合物作为前眼部炎症性疾病治疗剂、特别是角膜炎、角膜结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼干燥综合症(干眼)等眼炎症性疾病的预防或治疗剂是有用的。
9.过敏性结膜炎模型评价试验
为了评价本发明化合物对过敏性结膜炎的抗过敏作用，研究了兔的卵清蛋白主动致敏过敏性结膜炎模型中对充血的抑制效果。需要说明的是，本效果根据基剂施予组(对照组)的评分和受试化合物施予组的评分来计算抑制率。
(受试化合物滴眼液的制备)
向受试化合物中加入包含通常添加剂的基剂，制备1％(W/V)及3％(W/V)的受试化合物混悬液。
(卵清蛋白主动致敏过敏性结膜炎模型的制作及评价方法)
使用雄性JW兔，以200μL/眼的方式将吸附于氢氧化铝凝胶的卵清蛋白(200μg/mL/生理盐水)分别注射至兔的两眼的眼结膜下，进行主动致敏。
在致敏14天以后，以1天4次共4天、然后次日1次的方式向两眼滴加受试化合物混悬液(滴眼量：50μL/次)。需要说明的是，基剂施予组(对照组)中，同样地滴加基剂。
在最终滴加受试化合物混悬液1小时后，以每1kg兔1.5mL的施予量，从兔的耳翼边缘静脉施予含有0.02％(W/V)卵清蛋白的生理盐水溶液，诱发过敏性结膜炎。
在诱发的0.5小时后，按照下述基准对兔的两眼结膜的充血症状的程度进行评分判定，计算这些评分总和的平均值。
《判定基准》
0：未观察到症状
1：在眼球上直肌或角膜缘部的一部分观察到数根细小血管的扩张的状态
2：在眼球上直肌观察到大量扩张的血管的状态。或者，在眼球上直肌观察到数根细小血管的扩张并且在角膜缘部的一部分观察到数根细小血管的扩张的状态
3：在眼球上直肌及角膜缘部的一部分观察到大量扩张的血管的状态
4：在眼球上直肌及角膜缘部的整个周围观察到大量扩张的血管的状态
5：在眼球上直肌、角膜缘部的整个周围及除这些以外的眼结膜上观察到扩张的血管的状态
(算式)
受试化合物施予组的充血抑制率(％)＝{(Ao-Ap1)-(Ax-Ap2)}/(Ao-Ap1)×100
Ao：基剂施予组(对照组)的充血评分平均值
Ax：受试化合物施予组的充血评分平均值
Ap1：基剂施予组的pre值的充血评分平均值
Ap2：受试化合物施予组的pre值的充血评分平均值
(试验结果及讨论)
将使用化合物1-1、化合物2-1、化合物5-2、化合物11-1及化合物14-1作为受试化合物时的充血抑制率(％)示于表VIII。需要说明的是，关于评分的平均值，为各8只眼(8只大鼠)。
根据过敏性结膜炎模型评价试验的结果可知，本发明化合物显示出优异的充血抑制效果。
(表VIII)
[表59]
受试化合物 充血抑制率(％)
化合物1-1(1％) 35
化合物2-1(1％) 29
化合物5-2(3％) 35
化合物11-1(1％) 44
化合物14-1(1％) 22
由以上结果确认了：本发明化合物作为前眼部炎症性疾病治疗剂、特别是角膜炎、角膜结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼干燥综合症(干眼)、过敏性结膜炎等眼炎症性疾病的预防或治疗剂是有用的。
10.视网膜血管通透性增加模型评价试验
为了评价本发明化合物对VEGF诱发视网膜血管通透性增加的抑制效果，研究了兔的VEGF诱发视网膜血管通透性增加模型中本发明化合物对视网膜血管通透性增加的抑制效果。需要说明的是，本效果根据基剂施予组(非诱发组)的荧光色素漏出量、基剂施予组(对照组)的荧光色素漏出量及受试化合物施予组的荧光色素漏出量来进行计算。
(受试化合物混悬溶液或受试化合物溶液的制备)
向受试化合物中加入0.01％聚山梨酸酯80/0.5％羧甲基纤维素钠/PBS(以下称为“基剂A”)，制备2％(W/V)或8％(W/V)的受试化合物混悬液。或者，向受试化合物中加入PEG400(以下称为“基剂B”)，制备6％(W/W)的受试化合物溶液。
(试剂的制备)
VEGF施予液：用PBS将人VEGF165溶解，制备50μg/mL VEGF施予液。
(VEGF诱发视网膜血管通透性增加模型的制作及评价方法)
1)向兔(Dutch雄性兔)的肌肉内施予5％盐酸氯胺酮注射液与2％盐酸甲苯噻嗪注射液的7：1混合液(1mL/kg)，进行全身麻醉。
2)向眼中滴加托吡卡胺·盐酸苯肾上腺素滴眼液(商品名：Mydrin-P)而进行散瞳后，将VEGF施予液进行玻璃体内施予。需要说明的是，基剂施予组(非诱发组)中，将PBS进行玻璃体内施予。
3)在将VEGF进行玻璃体内施予的2天后，将荧光素进行静脉内施予。在荧光素静脉内施予的2小时后，使用荧光计测定玻璃体内的漏出荧光色素量。
(试验方法)
1)在VEGF诱发的1周前或4周前，以1次50μL的方式将受试化合物混悬液(利用基剂A制备)施予至玻璃体内，以1次5μL的方式将受试化合物溶液(利用基剂B制备)施予至玻璃体内。需要说明的是，基剂施予组(非诱发组)及基剂施予组(对照组)中，使用基剂A代替受试化合物混悬液，或者使用基剂B代替受试化合物溶液。
2)按照以下的算式，计算视网膜血管通透性增加的抑制率。
(算式)
受试化合物施予组的视网膜血管通透性增加抑制率(％)＝100×{1-(受试化合物施予组的漏出荧光色素量平均值-基剂施予组(非诱发组)的漏出荧光色素量平均值)/(基剂施予组(对照组)的漏出荧光色素量平均值-基剂施予组(非诱发组)的漏出荧光色素量平均值)}
(试验结果及讨论)
将使用化合物1-1、化合物2-1、化合物5-2、化合物11-2、化合物14-3、对照化合物B、对照化合物D及对照化合物E作为受试化合物时的血管通透性增加抑制率(％)示于表IX。需要说明的是，关于漏出荧光色素量的平均值，为各4-6只眼(2-3只大鼠)。
根据视网膜血管通透性增加模型评价试验的结果可知，本发明化合物显示出优异的对视网膜血管通透性增加的抑制效果。
(表IX)
[表60]
由以上结果确认了：本发明化合物作为后眼部炎症性疾病治疗剂、特别是老年黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞等眼炎症性疾病的预防或治疗剂是有用的。
[制剂例]
本发明化合物的通常制剂例如下所示。
(制剂例1：片剂)
150mg中
可以使用3mg包衣剂(例如，羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、有机硅树脂等通常使用的包衣剂)对上述配方的片剂施以包衣，从而得到作为目标物的片剂。此外，也可以通过适当变更本发明化合物、添加物的种类及/或添加物的量，从而得到所期望的片剂。
(制剂例2：胶囊剂)
150mg中
可以通过适当变更本发明化合物、添加剂的种类及或添加剂的量，从而得到所期望的胶囊剂。
(制剂例3：滴眼剂)
100mL中
(制剂例4：玻璃体内施予剂)
100mL中
本发明化合物 1000mg
聚乙二醇400 适量
可以通过适当变更本发明化合物、添加物的种类及/或添加剂的量，从而得到所期望的滴眼剂。
产业上的可利用性
本发明的新型[4-(1,3,3-三甲基-2-氧代-3,4-二氢-1H-喹喔啉-7-基)苯氧基]乙基氧基化合物或其盐具有糖皮质激素受体激动活性，其作为药物、尤其是作为糖皮质激素受体相关的疾病的预防或治疗剂是有用的。

Claims (50)

1.下述通式(1)表示的化合物或其盐，
[化学式17]
式(1)中，R1表示氢原子、可具有取代基的低级烷基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺或氰基；
R2表示氢原子、可具有取代基的低级烷基羰基、可具有取代基的低级环烷基羰基、可具有取代基的芳基羰基、可具有取代基的杂环羰基、羧基的酯、羧基的酰胺、磷酸基或磷酸基的酯。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
通式(1)中，
R1表示氢原子、低级烷基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺或氰基；
R1为低级烷基的情况下，所述低级烷基可以具有选自卤原子、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、羟基的酯、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳氧基、杂环氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、芳基氨基、杂环氨基、氨基的酰胺、低级烷基氨基的酰胺、低级环烷基氨基的酰胺、芳基氨基的酰胺、杂环氨基的酰胺、低级烷基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺及氰基中的一个或多个基团作为取代基；
R2表示氢原子、低级烷基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺、磷酸基或磷酸基的酯；
R2为低级烷基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基或杂环羰基的情况下，所述低级烷基羰基、所述低级环烷基羰基、所述芳基羰基或所述杂环羰基可以具有选自卤原子、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、羟基的酯、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳氧基、杂环氧基、氨基、低级烷基氨基、低级环烷基氨基、芳基氨基、杂环氨基、氨基的酰胺、低级烷基氨基的酰胺、低级环烷基氨基的酰胺、芳基氨基的酰胺、杂环氨基的酰胺、低级烷基羰基、低级环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺及氰基中的一个或多个基团作为取代基。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
通式(1)中，
R1表示氢原子、低级烷基、羧基或羧基的酯；
R1为低级烷基的情况下，所述低级烷基可以具有选自卤原子、羟基、低级烷氧基、低级烷基羰基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺及氰基中的一个或多个基团作为取代基；
R2表示氢原子、低级烷基羰基、杂环羰基、磷酸基或磷酸基的酯；
R2为低级烷基羰基的情况下，所述低级烷基羰基可以具有选自卤原子、羟基、羟基的酯、低级烷氧基、被卤原子取代的低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基羰基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺及氰基中的一个或多个基团作为取代基。
4.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
通式(1)中，R1表示氢原子、低级烷基或羧基的酯；
R1为低级烷基的情况下，所述低级烷基可以具有选自卤原子、羟基、羧基、羧基的酯、羧基的酰胺及氰基中的一个或多个基团作为取代基；
R2表示氢原子、低级烷基羰基、杂环羰基或磷酸基；
R2为低级烷基羰基的情况下，所述低级烷基羰基可以具有选自羟基、氨基、低级烷基氨基及羧基中的一个或多个基团作为取代基。
5.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
通式(1)中，R1表示低级烷基；
所述低级烷基可以具有一个或多个羟基作为取代基；
R2表示氢原子或低级烷基羰基；
R2为低级烷基羰基的情况下，所述低级烷基羰基可以具有一个或多个低级烷基氨基作为取代基。
6.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
通式(1)中，
R1表示甲基或1-羟基乙基；
R2表示氢原子或二甲基氨基甲基羰基。
7.化合物或其盐，其选自由下述化合物组成的组：
·(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基-3,3,3-三氟丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-7-[4-(2-乙氧基羰基-2-羟基乙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-(2,4-二羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-7-[4-(2,4-二羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基乙酰氧基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-羟基乙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(2,3-二羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-(2,3-二羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-7-[4-(2,3-二羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-7-[4-(3-氰基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-(3-氰基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(3-氟-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(3-乙氧基羰基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(3-叔丁氧基羰基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(3,3-二甲基-2-羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-(3-羧基-2-羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-[3-(N-吡咯烷基羰基)-2-羟基丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-[3-(N-吗啉代)羰基-2-羟基丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-[3-(N-哌啶子基)羰基-2-羟基丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-[2-(N,N-二甲基氨基乙酰氧基)丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-[(2S)-[(2S)-吡咯烷基羰基氧基]丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(R)-7-[4-[2-(N,N-二甲基氨基乙酰氧基)丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-(2-氨基乙酰氧基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-[(2S)-[(2S)-氨基-3-甲基丁酰氧基]丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-[2-(3-羧基丙酰氧基)丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-7-[4-[2-(2,3-二羟基丙酰基)氧基丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·7-[4-[(2S)-[(2S)-氨基-3-羟基丙酰氧基]丙基]氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-膦酰基羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、
·(S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-7-[4-(2-膦酰基羟基丁基)氧基-2-甲氧基苯基]-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、及
·(S)-7-[4-(3-氰基-2-膦酰基羟基丙基)氧基-2-甲氧基苯基]-8-(5-氟-2-甲基苯氧基甲基)-1,3,3-三甲基-3,4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮。
8.药物组合物，其含有权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐。
9.糖皮质激素受体激动剂，其以权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
10.糖皮质激素受体激活剂，其含有权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
11.糖皮质激素受体相关的疾病的预防或治疗剂，其含有权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
12.如权利要求11所述的预防或治疗剂，其中，糖皮质激素受体相关的疾病为选自由内分泌疾病、胶原病、肾病、心脏病、变应性疾病、血液疾病、消化系统疾病、肝病、肺病、重症感染、结核病、神经疾病、恶性肿瘤、与抗恶性肿瘤剂的施予相伴的消化系统症状、外科疾病、妇产科疾病、泌尿系统疾病、皮肤病、耳鼻喉科疾病、口腔外科疾病、青光眼、风湿性疾病及炎症性疾病组成的组中的至少一种。
13.如权利要求12所述的预防或治疗剂，其中，炎症性疾病为选自由炎症性的骨/关节疾病、眼炎症性疾病、哮喘、支气管炎、鼻炎、皮肤炎及炎症性肠病组成的组中的至少一种。
14.如权利要求13所述的预防或治疗剂，其中，炎症性的骨/关节疾病为选自由类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松症及脊柱关节炎组成的组中的至少一种。
15.如权利要求13所述的预防或治疗剂，其中，眼炎症性疾病为前眼部炎症性疾病。
16.如权利要求13所述的预防或治疗剂，其中，眼炎症性疾病为后眼部炎症性疾病。
17.如权利要求15所述的预防或治疗剂，其中，前眼部炎症性疾病为选自由角膜炎、角膜结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼干燥综合症、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、前眼部的手术后炎症及由眼组织移植排斥反应引起的炎症组成的组中的至少一种。
18.如权利要求16所述的预防或治疗剂，其中，后眼部炎症性疾病为选自由老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、新生血管性黄斑病变、增生性玻璃体视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、由外伤引起的后眼部炎症或变性、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎及视神经炎组成的组中的至少一种。
19.如权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐，其用于预防或治疗糖皮质激素受体相关的疾病。
20.如权利要求19所述的化合物或其盐，其中，糖皮质激素受体相关的疾病为选自由内分泌疾病、胶原病、肾病、心脏病、变应性疾病、血液疾病、消化系统疾病、肝病、肺病、重症感染、结核病、神经疾病、恶性肿瘤、与抗恶性肿瘤剂的施予相伴的消化系统症状、外科疾病、妇产科疾病、泌尿系统疾病、皮肤病、耳鼻喉科疾病、口腔外科疾病、青光眼、风湿性疾病及炎症性疾病组成的组中的至少一种。
21.如权利要求20所述的化合物或其盐，其中，炎症性疾病为选自由炎症性的骨/关节疾病、眼炎症性疾病、哮喘、支气管炎、鼻炎、皮肤炎及炎症性肠病组成的组中的至少一种。
22.如权利要求21所述的化合物或其盐，其中，炎症性的骨/关节疾病为选自由类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松症及脊柱关节炎组成的组中的至少一种。
23.如权利要求21所述的化合物或其盐，其中，眼炎症性疾病为前眼部炎症性疾病。
24.如权利要求21所述的化合物或其盐，其中，眼炎症性疾病为后眼部炎症性疾病。
25.如权利要求23所述的化合物或其盐，其中，前眼部炎症性疾病为选自由角膜炎、角膜结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼干燥综合症、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、前眼部的手术后炎症及由眼组织移植排斥反应引起的炎症组成的组中的至少一种。
26.如权利要求24所述的化合物或其盐，其中，后眼部炎症性疾病为选自由老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、新生血管性黄斑病变、增生性玻璃体视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、由外伤引起的后眼部炎症或变性、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎及视神经炎组成的组中的至少一种。
27.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗糖皮质激素受体相关的疾病的药物中的应用。
28.如权利要求27所述的应用，其中，糖皮质激素受体相关的疾病为选自由内分泌疾病、胶原病、肾病、心脏病、变应性疾病、血液疾病、消化系统疾病、肝病、肺病、重症感染、结核病、神经疾病、恶性肿瘤、与抗恶性肿瘤剂的施予相伴的消化系统症状、外科疾病、妇产科疾病、泌尿系统疾病、皮肤病、耳鼻喉科疾病、口腔外科疾病、青光眼、风湿性疾病及炎症性疾病组成的组中的至少一种。
29.如权利要求28所述的应用，其中，炎症性疾病为选自由炎症性的骨/关节疾病、眼炎症性疾病、哮喘、支气管炎、鼻炎、皮肤炎及炎症性肠病组成的组中的至少一种。
30.如权利要求29所述的应用，其中，炎症性的骨/关节疾病为选自由类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松症及脊柱关节炎组成的组中的至少一种。
31.如权利要求29所述的应用，其中，眼炎症性疾病为前眼部炎症性疾病。
32.如权利要求29所述的应用，其中，眼炎症性疾病为后眼部炎症性疾病。
33.如权利要求31所述的应用，其中，前眼部炎症性疾病为选自由角膜炎、角膜结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼干燥综合症、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、前眼部的手术后炎症及由眼组织移植排斥反应引起的炎症组成的组中的至少一种。
34.如权利要求32所述的应用，其中，后眼部炎症性疾病为选自由老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、新生血管性黄斑病变、增生性玻璃体视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、由外伤引起的后眼部炎症或变性、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎及视神经炎组成的组中的至少一种。
35.糖皮质激素受体相关的疾病的预防或治疗方法，其中，施予有效量的权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐。
36.如权利要求35所述的预防或治疗方法，其中，糖皮质激素受体相关的疾病为选自由内分泌疾病、胶原病、肾病、心脏病、变应性疾病、血液疾病、消化系统疾病、肝病、肺病、重症感染、结核病、神经疾病、恶性肿瘤、与抗恶性肿瘤剂的施予相伴的消化系统症状、外科疾病、妇产科疾病、泌尿系统疾病、皮肤病、耳鼻喉科疾病、口腔外科疾病、青光眼、风湿性疾病及炎症性疾病组成的组中的至少一种。
37.如权利要求36所述的预防或治疗方法，其中，炎症性疾病为选自由炎症性的骨/关节疾病、眼炎症性疾病、哮喘、支气管炎、鼻炎、皮肤炎及炎症性肠病组成的组中的至少一种。
38.如权利要求37所述的预防或治疗方法，其中，炎症性的骨/关节疾病为选自由类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松症及脊柱关节炎组成的组中的至少一种。
39.如权利要求37所述的预防或治疗方法，其中，眼炎症性疾病为前眼部炎症性疾病。
40.如权利要求37所述的预防或治疗方法，其中，眼炎症性疾病为后眼部炎症性疾病。
41.如权利要求39所述的预防或治疗方法，其中，前眼部炎症性疾病为选自由角膜炎、角膜结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼干燥综合症、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、前眼部的手术后炎症及由眼组织移植排斥反应引起的炎症组成的组中的至少一种。
42.如权利要求40所述的预防或治疗方法，其中，后眼部炎症性疾病为选自由老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、新生血管性黄斑病变、增生性玻璃体视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、由外伤引起的后眼部炎症或变性、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎及视神经炎组成的组中的至少一种。
43.糖皮质激素受体相关的疾病的预防或治疗用的药物组合物，其含有权利要求1～7中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分。
44.如权利要求43所述的预防或治疗用的药物组合物，其中，糖皮质激素受体相关的疾病为选自由内分泌疾病、胶原病、肾病、心脏病、变应性疾病、血液疾病、消化系统疾病、肝病、肺病、重症感染、结核病、神经疾病、恶性肿瘤、与抗恶性肿瘤剂的施予相伴的消化系统症状、外科疾病、妇产科疾病、泌尿系统疾病、皮肤病、耳鼻喉科疾病、口腔外科疾病、青光眼、风湿性疾病及炎症性疾病组成的组中的至少一种。
45.如权利要求44所述的预防或治疗用的药物组合物，其中，炎症性疾病为选自由炎症性的骨/关节疾病、眼炎症性疾病、哮喘、支气管炎、鼻炎、皮肤炎及炎症性肠病组成的组中的至少一种。
46.如权利要求45所述的预防或治疗用的药物组合物，其中，炎症性的骨/关节疾病为选自由类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松症及脊柱关节炎组成的组中的至少一种。
47.如权利要求45所述的预防或治疗用的药物组合物，其中，眼炎症性疾病为前眼部炎症性疾病。
48.如权利要求45所述的预防或治疗用的药物组合物，其中，眼炎症性疾病为后眼部炎症性疾病。
49.如权利要求47所述的预防或治疗用的药物组合物，其中，前眼部炎症性疾病为选自由角膜炎、角膜结膜炎、结膜炎、眼睑炎、眼干燥综合症、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、前眼部的手术后炎症及由眼组织移植排斥反应引起的炎症组成的组中的至少一种。
50.如权利要求48所述的预防或治疗用的药物组合物，其中，后眼部炎症性疾病为选自由老年黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、新生血管性黄斑病变、增生性玻璃体视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、由外伤引起的后眼部炎症或变性、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎及视神经炎组成的组中的至少一种。
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