KR20180043329A - [4-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-3,4-디히드로-1h-퀴녹살린-7-일)페녹시]에틸옥시 화합물 또는 그의 염 - Google Patents

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KR20180043329A
KR20180043329A KR1020187008105A KR20187008105A KR20180043329A KR 20180043329 A KR20180043329 A KR 20180043329A KR 1020187008105 A KR1020187008105 A KR 1020187008105A KR 20187008105 A KR20187008105 A KR 20187008105A KR 20180043329 A KR20180043329 A KR 20180043329A
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겐지 가와시마
유스케 야마자키
신지 다카오카
다이스케 시이
도모코 오다
다카히로 마츠야마
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 신규한 [4-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-7-일)페녹시]에틸옥시 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염은, 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트 활성을 가지며, 의약으로서, 특히 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Description

[4-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-7-일)페녹시]에틸옥시 화합물 또는 그의 염
본 발명은, 신규한 [4-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-7-일)페녹시]에틸옥시 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염은, 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트 활성을 가지며, 의약으로서, 특히 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
글루코코르티코이드 수용체는, 핵내 리셉터 수퍼 패밀리에 속하는 94 kDa의 리간드-활성화 세포내 전사 조절 인자이다. 이 수용체는, 그 전사 조절 작용에 의해, 탄수화물·단백질·지방 등의 대사조절, 면역·염증 반응의 억제, 중추신경계의 활성화, 심혈관계 기능의 조절, 기초·스트레스 관련 호메오스타시스 등에 영향을 미치는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1, 특허문헌 1).
따라서, 글루코코르티코이드 수용체에 대한 결합 활성을 갖는 화합물, 특히 글루코코르티코이드 수용체에 대한 아고니스트 작용을 갖는 화합물(이하, 「글루코코르티코이드 수용체 아고니스트」라고 함)은, 이들 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다고 생각되고 있다.
특허문헌 2는, 글루코코르티코이드 수용체 모듈레이터인 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살리논 유도체를 개시하고 있다.
특허문헌 3은, 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트인 1,3,3-트리메틸-7-페닐-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온 유도체를 개시하고 있다.
그러나, [4-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-7-일)페녹시]에틸옥시 화합물 또는 그의 염은 어느 문헌에도 구체적으로 개시되어 있지 않다.
[특허문헌 1] 일본 특허 공개 제2002-193955호 공보 [특허문헌 2] 일본 특허 공개 제2008-74829호 공보 [특허문헌 3] 일본 특허 공개 제2009-84273호 공보
[비특허문헌 1] 종합임상, 54(7), 1951-2076(2005)
신규한 [4-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-7-일)페녹시]에틸옥시 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.
본 발명자들은, [4-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-7-일)페녹시]에틸옥시 화합물 또는 그의 염의 합성 연구를 행하여, 수많은 신규 화합물을 창제하는 것에 성공하였다. 또한 그 화합물의 약리작용에 대해서 연구한 결과, [4-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-7-일)페녹시]에틸옥시 화합물 또는 그의 염이 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트 활성을 가지며, 의약으로서 유용한 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명은 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염(이하, 「본 발명 화합물」이라고도 함) 및 이들을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 그 의약 용도에 있어서의 바람직한 발명은, 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트에 관한 것으로서, 그 대상 질환으로는, 글루코코르티코이드 작용이 관여하는 질환, 즉, 내분비 질환, 교원병, 신질환, 심질환, 알레르기성 질환, 혈액 질환, 소화기 질환, 간질환, 폐질환, 중증 감염증, 결핵성 질환, 신경 질환, 악성종양, 항악성 종양제 투여에 따른 소화기 증상, 외과 질환, 산부인과 질환, 비뇨기과 질환, 피부 질환, 이비인후과 질환, 구강외과 질환, 녹내장, 류마티스성 질환, 염증성 질환 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 발명은, 이들 질환의 예방 또는 치료제에 관한 발명이다. 또한, 본 발명은, 이들 질환의 예방 또는 치료에 있어서의 본 발명 화합물의 용도, 이들 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명 화합물의 용도, 이들 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법으로서, 본 발명 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이기도 하다.
Figure pct00001
[식 중, R1은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 또는 시아노기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 카르보닐기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 인산기 또는 인산기의 에스테르를 나타낸다.]
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
항 1. 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
Figure pct00002
[식 중, R1은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 또는 시아노기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 카르보닐기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 인산기 또는 인산기의 에스테르를 나타낸다.]
항 2. 일반식 (1)에 있어서,
R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 또는 시아노기를 나타내고;
R1이 저급 알킬기인 경우, 상기 저급 알킬기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 복소환 아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 시클로알킬아미노기의 아미드, 아릴아미노기의 아미드, 복소환 아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
R2는 수소 원자, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 인산기 또는 인산기의 에스테르를 나타내고;
R2가 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기 또는 복소환 카르보닐기인 경우, 상기 저급 알킬카르보닐기, 상기 저급 시클로알킬카르보닐기, 상기 아릴카르보닐기 또는 상기 복소환 카르보닐기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 복소환 아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 시클로알킬아미노기의 아미드, 아릴아미노기의 아미드, 복소환 아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋은 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 염.
항 3. 일반식 (1)에 있어서,
R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 카르복시기 또는 카르복시기의 에스테르를 나타내고;
R1이 저급 알킬기인 경우, 상기 저급 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
R2는 수소 원자, 저급 알킬카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 인산기 또는 인산기의 에스테르를 나타내고;
R2가 저급 알킬카르보닐기인 경우, 상기 저급 알킬카르보닐기는 할로겐 원자, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋은 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 염.
항 4. 일반식 (1)에 있어서, R1은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 카르복시기의 에스테르를 나타내고;
R1이 저급 알킬기인 경우, 상기 저급 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
R2는 수소 원자, 저급 알킬카르보닐기, 복소환 카르보닐기 또는 인산기를 나타내고;
R2가 저급 알킬카르보닐기인 경우, 상기 저급 알킬카르보닐기는 히드록시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기 및 카르복시기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋은 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 염.
항 5. 일반식 (1)에 있어서, R1은 저급 알킬기를 나타내고;
상기 저급 알킬기는 1 또는 복수개의 히드록시기를 치환기로서 가져도 좋으며;
R2는 수소 원자 또는 저급 알킬카르보닐기를 나타내고;
R2가 저급 알킬카르보닐기인 경우, 상기 저급 알킬카르보닐기는 1 또는 복수개의 저급 알킬아미노기를 치환기로서 가져도 좋은 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 염.
항 6. 일반식 (1)에 있어서, R1은 메틸 또는 1-히드록시에틸을 나타내고;
R2가 수소 원자 또는 디메틸아미노메틸카르보닐을 나타내는 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 염.
항 7.
·(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(R)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(R)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(R)-7-[4-(2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-7-[4-(2,4-디히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(R)-7-[4-(2,4-디히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시아세톡시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시에틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(2,3-디히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-7-[4-(2,3-디히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(R)-7-[4-(2,3-디히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(R)-7-[4-(3-시아노-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-7-[4-(3-시아노-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(3-플루오로-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(3-에톡시카르보닐-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(3-t-부톡시카르보닐-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(3,3-디메틸-2-히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(3-카르복시-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-[3-(N-피롤리딜카르보닐)-2-히드록시프로필]옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-[3-(N-모르폴리노)카르보닐-2-히드록시프로필]옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-[3-(N-피페리디노)카르보닐-2-히드록시프로필]옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-7-[4-[2-(N,N-디메틸아미노아세톡시)프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-[(2S)-[(2S)-피롤리딜카르보닐옥시]프로필]옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(R)-7-[4-[2-(N,N-디메틸아미노아세톡시)프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-7-[4-(2-아미노아세톡시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-[(2S)-[(2S)-아미노-3-메틸부타노일옥시]프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-7-[4-[2-(3-카르복시프로파노일옥시)프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-7-[4-[2-(2,3-디히드록시프로파노일)옥시프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-[(2S)-[(2S)-아미노-3-히드록시프로파노일옥시]프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-포스포노히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-포스포노히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온, 및
·(S)-7-[4-(3-시아노-2-포스포노히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
항 8. 항 1∼7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물.
항 9. 항 1∼7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트.
항 10. 항 1∼7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 글루코코르티코이드 수용체 활성화제.
항 11. 항 1∼7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료제.
항 12. 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환이 내분비 질환, 교원병, 신질환, 심질환, 알레르기성 질환, 혈액 질환, 소화기 질환, 간질환, 폐질환, 중증 감염증, 결핵성 질환, 신경 질환, 악성종양, 항악성종양제 투여에 따른 소화기 증상, 외과 질환, 산부인과 질환, 비뇨기과 질환, 피부 질환, 이비인후과 질환, 구강외과 질환, 녹내장, 류마티스성 질환 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 11에 기재된 예방 또는 치료제.
항 13. 염증성 질환이 염증성 골·관절 질환, 안염증성 질환, 천식, 기관지염, 비염, 피부염 및 염증성 장질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 12에 기재된 예방 또는 치료제.
항 14. 염증성 골·관절 질환이 관절 류마티스, 연소성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 골다공증 및 척추관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 13에 기재된 예방 또는 치료제.
항 15. 안염증성 질환이 전안부 염증성 질환인, 항 13에 기재된 예방 또는 치료제.
항 16. 안염증성 질환이 후안부 염증성 질환인, 항 13에 기재된 예방 또는 치료제.
항 17. 전안부 염증성 질환이 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염, 안구건조 증후군, 알레르기성 결막염, 포도막염, 전안부의 수술 후 염증 및 안조직 이식 거절 반응에 의한 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 15에 기재된 예방 또는 치료제.
항 18. 후안부 염증성 질환이 가령(加齡) 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 혈관신생 황반증, 증식성 유리체 망막증, 망막중심정맥폐색증, 망막중심동맥폐색증, 망막정맥분지폐색증, 망막동맥분지폐색증, 외상에 기인한 후안부의 염증이나 변성, 망막염, 포도막염, 강막염 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 16에 기재된 예방 또는 치료제.
항 19. 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 있어서의 사용을 위한, 항 1∼7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염.
항 20. 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환이 내분비 질환, 교원병, 신질환, 심질환, 알레르기성 질환, 혈액 질환, 소화기 질환, 간질환, 폐질환, 중증 감염증, 결핵성 질환, 신경 질환, 악성종양, 항악성종양제 투여에 따른 소화기 증상, 외과 질환, 산부인과 질환, 비뇨기과 질환, 피부 질환, 이비인후과 질환, 구강외과 질환, 녹내장, 류마티스성 질환 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 19에 기재된 화합물 또는 그의 염.
항 21. 염증성 질환이 염증성 골·관절 질환, 안염증성 질환, 천식, 기관지염, 비염, 피부염 및 염증성 장질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 20에 기재된 화합물 또는 그의 염.
항 22. 염증성 골·관절 질환이 관절 류마티스, 연소성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 골다공증 및 척추관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 21에 기재된 화합물 또는 그의 염.
항 23. 안염증성 질환이 전안부 염증성 질환인, 항 21에 기재된 화합물 또는 그의 염.
항 24. 안염증성 질환이 후안부 염증성 질환인, 항 21에 기재된 화합물 또는 그의 염.
항 25. 전안부 염증성 질환이 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염, 안구건조 증후군, 알레르기성 결막염, 포도막염, 전안부의 수술 후 염증 및 안조직 이식 거절 반응에 의한 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 23에 기재된 화합물 또는 그의 염.
항 26. 후안부 염증성 질환이 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 혈관신생 황반증, 증식성 유리체 망막증, 망막중심정맥폐색증, 망막중심동맥폐색증, 망막정맥분지폐색증, 망막동맥분지폐색증, 외상에 기인한 후안부의 염증이나 변성, 망막염, 포도막염, 강막염 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 24에 기재된 화합물 또는 그의 염.
항 27. 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서의 사용을 위한, 항 1∼7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
항 28. 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환이 내분비 질환, 교원병, 신질환, 심질환, 알레르기성 질환, 혈액 질환, 소화기 질환, 간질환, 폐질환, 중증 감염증, 결핵성 질환, 신경 질환, 악성종양, 항악성종양제 투여에 따른 소화기 증상, 외과 질환, 산부인과 질환, 비뇨기과 질환, 피부 질환, 이비인후과 질환, 구강외과 질환, 녹내장, 류마티스성 질환 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 27에 기재된 용도.
항 29. 염증성 질환이 염증성 골·관절 질환, 안염증성 질환, 천식, 기관지염, 비염, 피부염 및 염증성 장질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 28에 기재된 용도.
항 30. 염증성 골·관절 질환이 관절 류마티스, 연소성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 골다공증 및 척추관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 29에 기재된 용도.
항 31. 안염증성 질환이 전안부 염증성 질환인, 항 29에 기재된 용도.
항 32. 안염증성 질환이 후안부 염증성 질환인, 항 29에 기재된 용도.
항 33. 전안부 염증성 질환이 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염, 안구건조 증후군, 알레르기성 결막염, 포도막염, 전안부의 수술 후 염증 및 안조직 이식 거절 반응에 의한 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 31에 기재된 용도.
항 34. 후안부 염증성 질환이 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 혈관신생 황반증, 증식성 유리체 망막증, 망막중심정맥폐색증, 망막중심동맥폐색증, 망막정맥분지폐색증, 망막동맥분지폐색증, 외상에 기인한 후안부의 염증이나 변성, 망막염, 포도막염, 강막염 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 32에 기재된 용도.
항 35. 항 1∼7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 투여하는, 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료 방법.
항 36. 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환이 내분비 질환, 교원병, 신질환, 심질환, 알레르기성 질환, 혈액 질환, 소화기 질환, 간질환, 폐질환, 중증 감염증, 결핵성 질환, 신경 질환, 악성종양, 항악성종양제 투여에 따른 소화기 증상, 외과 질환, 산부인과 질환, 비뇨기과 질환, 피부 질환, 이비인후과 질환, 구강외과 질환, 녹내장, 류마티스성 질환 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 35에 기재된 예방 또는 치료 방법.
항 37. 염증성 질환이 염증성 골·관절 질환, 안염증성 질환, 천식, 기관지염, 비염, 피부염 및 염증성 장질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 36에 기재된 예방 또는 치료 방법.
항 38. 염증성 골·관절 질환이 관절 류마티스, 연소성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 골다공증 및 척추관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 37에 기재된 예방 또는 치료 방법.
항 39. 안염증성 질환이 전안부 염증성 질환인, 항 37에 기재된 예방 또는 치료 방법.
항 40. 안염증성 질환이 후안부 염증성 질환인, 항 37에 기재된 예방 또는 치료 방법.
항 41. 전안부 염증성 질환이 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염, 안구건조 증후군, 알레르기성 결막염, 포도막염, 전안부의 수술 후 염증 및 안조직 이식 거절 반응에 의한 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 39에 기재된 예방 또는 치료 방법.
항 42. 후안부 염증성 질환이 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 혈관신생 황반증, 증식성 유리체 망막증, 망막중심정맥폐색증, 망막중심동맥폐색증, 망막정맥분지폐색증, 망막동맥분지폐색증, 외상에 기인한 후안부의 염증이나 변성, 망막염, 포도막염, 강막염 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 40에 기재된 예방 또는 치료 방법.
항 43. 항 1∼7 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
항 44. 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환이 내분비 질환, 교원병, 신질환, 심질환, 알레르기성 질환, 혈액 질환, 소화기 질환, 간질환, 폐질환, 중증 감염증, 결핵성 질환, 신경 질환, 악성종양, 항악성종양제 투여에 따른 소화기 증상, 외과 질환, 산부인과 질환, 비뇨기과 질환, 피부 질환, 이비인후과 질환, 구강외과 질환, 녹내장, 류마티스성 질환 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 43에 기재된 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
항 45. 염증성 질환이 염증성 골·관절 질환, 안염증성 질환, 천식, 기관지염, 비염, 피부염 및 염증성 장질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 44에 기재된 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
항 46. 염증성 골·관절 질환이 관절 류마티스, 연소성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 골다공증 및 척추관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 45에 기재된 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
항 47. 안염증성 질환이 전안부 염증성 질환인, 항 45에 기재된 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
항 48. 안염증성 질환이 후안부 염증성 질환인, 항 45에 기재된 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
항 49. 전안부 염증 성질환이 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염, 안구건조 증후군, 알레르기성 결막염, 포도막염, 전안부의 수술 후 염증 및 안조직 이식 거절 반응에 의한 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 47에 기재된 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
항 50. 후안부 염증성 질환이 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 혈관신생 황반증, 증식성 유리체 망막증, 망막중심정맥폐색증, 망막중심동맥폐색증, 망막정맥분지폐색증, 망막동맥분지폐색증, 외상에 기인한 후안부의 염증이나 변성, 망막염, 포도막염, 강막염 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 48에 기재된 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
본 발명은, 신규한 [4-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-7-일)페녹시]에틸옥시 화합물 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 본 발명 화합물은, 우수한 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트 활성을 가지며, 의약으로서, 특히 글루코코르티코이드 작용이 관여하는 질환, 즉, 내분비 질환, 교원병, 신질환, 심질환, 알레르기성 질환, 혈액 질환, 소화기 질환, 간질환, 폐질환, 중증 감염증, 결핵성 질환, 신경 질환, 악성종양, 항악성종양제 투여에 따른 소화기 증상, 외과 질환, 산부인과 질환, 비뇨기과 질환, 피부 질환, 이비인후과 질환, 구강외과 질환, 녹내장, 류마티스성 질환, 염증성 질환 등의 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 명세서 내에서 사용되는 문구(원자, 기, 고리 등)의 정의에 대해서 이하에 상세히 설명한다.
「할로겐 원자」란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
「저급 알킬기」란, 탄소 원자수가 1∼8개, 바람직하게는 1∼6개, 특히 바람직하게는 1∼4개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬기」란, 탄소 원자수가 3∼8개, 바람직하게는 3∼6개인 시클로알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
「아릴기」란, 탄소 원자수가 6∼14개인 단환식 방향족 탄화수소 또는 2환식 혹은 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소로부터 수소 1원자를 제외한 잔기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴기 등을 들 수 있다.
「복소환기」란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 포화 혹은 불포화 단환식 복소환(바람직하게는, 1 혹은 2개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는, 탄소 원자수 3∼5개의 포화 혹은 불포화 단환식 복소 5 또는 6원환) 또는 2환식 혹은 3환식의 축합 다환식 복소환(바람직하게는, 1 혹은 2개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는, 탄소 원자수 7∼13개의 2환식 혹은 3환식의 축합 다환식 복소환)으로부터 수소 1원자를 제외한 잔기를 나타낸다.
포화의 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 피페리딘, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로피리미딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진 고리 등을, 산소 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 고리 등을, 황 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란 고리 등을, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 모르폴린 고리 등을, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티오모르폴린 고리 등을 들 수 있다.
또한, 이들 포화의 단환식 복소환은 벤젠 고리 등과 축합하여 디히드로인돌, 디히드로인다졸, 디히드로벤조이미다졸, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 크로만, 이소크로만, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 티오크로만, 이소티오크로만, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조이소옥사졸, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이소티아졸, 디히드로벤조티아진, 크산텐, 4a-카르바졸, 페리미딘 고리 등의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
불포화의 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로피롤, 피롤, 디히드로피라졸, 피라졸, 디히드로이미다졸, 이미다졸, 디히드로트리아졸, 트리아졸, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 피리딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피리다진, 피리다진, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리미딘, 피리미딘, 테트라히드로피라진, 디히드로피라진, 피라진 고리 등을, 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로푸란, 푸란, 디히드로피란, 피란 고리 등을, 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티오펜, 티오펜, 디히드로티오피란, 티오피란 고리 등을, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로옥사졸, 옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 이소옥사졸, 디히드로옥사진, 옥사진 고리 등을, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티아졸, 티아졸, 디히드로이소티아졸, 이소티아졸, 디히드로티아진, 티아진 고리 등을 들 수 있다.
또한, 이들 불포화의 단환식 복소환은 벤젠 고리 등과 축합하여 인돌, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 디히드로퀴놀린, 퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 이소퀴놀린, 페난트리딘, 디히드로신놀린, 신놀린, 디히드로프탈라진, 프탈라진, 디히드로퀴나졸린, 퀴나졸린, 디히드로퀴녹살린, 퀴녹살린, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 이소크로멘, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 티오크로멘, 이소티오크로멘, 벤조옥사졸, 벤조이소옥사졸, 벤조옥사진, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아진, 페녹산틴, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 고리 등의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
「저급 알콕시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
「아릴옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페녹시, 나프톡시, 안트릴옥시, 페난트릴옥시기 등을 들 수 있다.
「복소환 옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 복소환기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 피페라지닐옥시, 테트라히드로푸라닐옥시, 모르폴리닐옥시, 피라졸릴옥시, 이미다졸릴옥시, 피리디닐옥시, 피리미디닐옥시, 푸라닐옥시, 티아졸릴옥시, 퀴놀릴옥시, 퀴나졸릴옥시, 벤조푸라닐옥시, 벤조티아졸릴옥시기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬아미노기」란, 아미노기의 한쪽 또는 양쪽의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸(메틸)아미노기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬아미노기」란, 아미노기의 한쪽 또는 양쪽의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타내고, 아미노기의 한쪽 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타내는 경우, 다른 쪽은 수소 원자 또는 그 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로헵틸아미노, 시클로옥틸아미노, 디시클로헥실아미노, 시클로헥실(메틸)아미노 등을 들 수 있다.
「아릴아미노기」란, 아미노기의 한쪽 혹은 양쪽의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타내고, 아미노기의 한쪽 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타내는 경우, 다른 쪽은 수소 원자 또는 그 수소 원자가 저급 알킬기 혹은 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐아미노, 나프틸아미노, 안트릴아미노, 페난트릴아미노, 디페닐아미노, 메틸(페닐)아미노, 에틸(페닐)아미노, 시클로헥실(페닐)아미노기 등을 들 수 있다.
「복소환 아미노기」란, 아미노기의 한쪽 혹은 양쪽의 수소 원자가 복소환기로 치환된 기를 나타내고, 아미노기의 한쪽의 수소 원자가 복소환기로 치환된 기를 나타내는 경우, 다른 쪽은 수소 원자 또는 그 수소 원자가 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기 혹은 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 피페리디닐아미노, N-메틸-N-피페리디닐아미노, N-페닐-N-피페리디닐아미노, 피페라지닐아미노, 모르폴리닐아미노, N-메틸-N-모르폴리닐아미노, N-시클로프로필-N-모르폴리닐아미노, 피리디닐아미노, N-메틸-N-피리디닐아미노기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐, n-헵틸카르보닐, n-옥틸카르보닐, 이소프로필카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로헵틸카르보닐, 시클로옥틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「아릴카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐카르보닐, 나프틸카르보닐, 안트릴카르보닐, 페난트릴카로보닐기 등을 들 수 있다.
「복소환 카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 복소환기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 테트라히드로푸라닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 피리디닐카르보닐, 피리미디닐카르보닐, 푸라닐카르보닐, 티아졸릴카르보닐, 퀴놀릴카르보닐, 퀴나졸릴카르보닐, 벤조푸라닐카르보닐, 벤조티아졸릴카르보닐기 등을 들 수 있다.
「인산기」란, -PO(OH)2로 표시되는 기를 나타낸다.
「히드록시기의 에스테르」란, -OCO-Ra로 표시되는 기를 나타낸다.
여기서 「Ra」는, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기, 아미노기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 아릴아미노기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환 아미노기를 나타낸다. 이하, 「Ra」는 동일함.
「아미노기의 아미드」란, -NHCO-Ra로 표시되는 기를 나타낸다. 여기서, 「Ra」는 상기와 동일함.
「저급 알킬아미노기의 아미드」란, -NRbCO-Ra로 표시되는 기를 나타낸다. 여기서, 「Rb」는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내고, 「Ra」는 상기와 동일함.
「저급 시클로알킬아미노기의 아미드」란, -NRcCO-Ra로 표시되는 기를 나타낸다. 여기서, 「Rc」는 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기를 나타내고, 「Ra」는 상기와 동일함.
「아릴아미노기의 아미드」란, -NRdCO-Ra로 표시되는 기를 나타낸다. 여기서, 「Rd」는 치환기를 가져도 좋은 아릴기를 나타내고, 「Ra」는 상기와 동일함.
「복소환 아미노기의 아미드」란, -NReCO-Ra로 표시되는 기를 나타낸다. 여기서, 「Re」는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내고, 「Ra」는 상기와 동일함.
「카르복시기의 에스테르」란, -COORf로 표시되는 기를 나타낸다. 여기서, 「Rf」는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타낸다.
「카르복시기의 아미드」란, -CONRgRh로 표시되는 기를 나타낸다. 여기서, 「Rg」 및 「Rh」는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내며, 또는 「Rg」 및 「Rh」가 함께 복소환을 나타낸다.
「인산기의 에스테르」란, -PO(ORj)2로 표시되는 기를 나타낸다. 여기서, 「Rj」는 저급 알킬기를 나타낸다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기」 또는 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬아미노기」란, 이들의 저급 알킬 부분이 하기 α군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「저급 알킬기」, 「저급 알킬카르보닐기」, 「저급 알콕시기」 또는 「저급 알킬아미노기」를 나타낸다.
「α군」이란, 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 복소환 아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 시클로알킬아미노기의 아미드, 아릴아미노기의 아미드, 복소환 아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 니트로기 및 시아노기를 나타낸다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환 카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환기」, 「치환기를 가져도 좋은 시클로알킬옥시기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기」, 「치환기를 가져도 좋은 시클로알킬아미노기」 또는 「치환기를 가져도 좋은 아릴아미노기」란, 이들의 저급 시클로알킬 부분, 아릴 부분 및 복소환 부분이 상기 α군으로부터 선택되는 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환 카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환기」, 「치환기를 가져도 좋은 시클로알킬옥시기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기」, 「치환기를 가져도 좋은 시클로알킬아미노기」 또는 「치환기를 가져도 좋은 아릴아미노기」를 나타낸다.
본 발명에서 말하는 「복수개의 기」란, 각각의 기가 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 치환하는 부위에 있어서 2개 이상, 치환 가능한 수 이하의 개수의 기를 나타내고, 그 개수는 2 또는 3개의 경우가 바람직하다. 또한, 수소 원자나 할로겐 원자도 「기」의 개념에 포함된다.
본 발명 화합물에 있어서의 「염」이란, 의약으로서 허용되는 염이라면, 특별히 제한은 없다. 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레인산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염, 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염, 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 철, 아연 등과의 금속염, 암모니아와의 염, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물에 기하 이성체 및/또는 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명 화합물에 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우에는, 이들 호변 이성체(케토체, 에놀체)도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물에 수화물 및/또는 용매화물이 존재하는 경우에는, 이들 수화물 및/또는 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명 화합물에 결정 다형 및/또는 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들 결정 다형체 및/또는 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출, 보존 등의 조건 및/또는 상태(또한, 본 상태에는 제제화한 상태도 포함함)에 의해, 결정형이 여러 가지 변화되는 경우의 각 단계에 있어서의 결정형 및/또는 그 전체를 의미한다.
본 발명은, 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제약학적으로 허용되는 프로드럭도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드럭이란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 히드록시기, 카르복시기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드럭을 형성하는 기로는, 예컨대, Progress in Medicine, 제5권, 2157-2161 페이지, 1995년이나 「의약품의 개발」(히로카와쇼텐, 1990년) 제7권 분자설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물은, 그 화합물 자체로 프로드럭으로서의 역할을 수행할 수도 있다.
본 발명에서 말하는 「의약 조성물」이란, 의약으로서 이용 가능한 조성물을 의미한다. 본 발명의 의약 조성물은, 본 발명 화합물 또는 그의 염 및 의약으로서 허용되는 첨가제(예컨대, 부형제, 결합제, 붕괴제, 코팅제, 안정화제, 교미 교취제(감미료, 산미료, 향료 등), 등장화제, 완충화제, 계면활성제, 안정화제, 방부제, pH 조정제, 무통화제)를 포함할 수 있고, 필요에 따라, 필요량을 사용하여, 조제할 수 있다.
본 발명에서 말하는 「글루코코르티코이드 수용체 아고니스트」란, 글루코코르티코이드 수용체와 결합함으로써, 아고니스트 작용을 갖는 화합물을 말한다. 상기 아고니스트 작용은 완전 아고니스트 작용 또는 부분 아고니스트 작용이어도 좋고, 예컨대, IL-6 산생 억제 작용, TNFα 산생 억제 작용, IL-2 산생 억제 작용, IL-4 산생 억제 작용, MCP-1 산생 억제 작용을 포함한다.
글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환으로는, 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트로 예방 및/또는 치료 가능한 질환이라면, 특별히 제한은 없고, 통상, 당질 스테로이드류로 예방 및/또는 치료 가능한 질환에 적용할 수 있다.
「글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환」으로는, 예컨대, 만성 부신피질 기능부전(원발성, 속발성, 하수체성, 의원성(醫原性)), 급성 부신피질 기능부전(부신 크리제), 부신 성기 증후군, 아급성 갑상선염, 갑상선 중독증[갑상선(중독성) 크리제], 갑상선 질환에 따른 악성 안구돌출증, ACTH 단독결손증, 특발성 저혈당증 등의 내분비 질환; 에리테마토데스(전신성 및 만성 원판상), 전신성 혈관염(대동맥염 증후군, 결절성 동맥주위염, 다발성 동맥염, 베게너 육아종증을 포함함), 다발성 근염(피부 근염), 강피증 등의 교원병; 네프로제, 네프로제 증후군 등의 신질환; 울혈성 심부전 등의 심질환; 기관지 천식, 천식성 기관지염(소아 천식성 기관지염을 포함함), 약제 그 밖의 화학 물질에 의한 알레르기·중독(약진, 중독진을 포함함), 혈청병 등의 알레르기성 질환; 자반병(혈소판 감소성 및 혈소판 비감소성), 재생 불량성 빈혈, 백혈병(급성 백혈병, 만성 골수성 백혈병의 급성 전화, 만성 림프성 백혈병, 피부 백혈병을 포함함), 용혈성 빈혈, 과립구 감소증 등의 혈액 질환; 궤양성 대장염, 국한성 장염, 중증 소모성 질환의 전신 상태의 개선(암 말기, 스프루를 포함함) 등의 소화기 질환; 극증간염, 담즙 울체형 급성 간염, 만성 간염, 간경변 등의 간질환; 사르코이도시스, 미만 간질성 폐렴(폐선유증, 방사선 폐장염을 포함함) 등의 폐질환; 중증 감염증; 폐결핵, 결핵성 수막염, 결핵성 흉막염, 결핵성 복막염, 결핵성 심낭염 등의 결핵성 질환; 뇌척수염(뇌염, 척수염을 포함함), 말초신경염(길랑-바레 증후군을 포함함), 근강직증, 중증 근무력증, 다발성경화증(시속척수염을 포함함), 소무도병, 안면신경마비, 척수 지망막염 등의 신경질환; 악성림프종(림프육종증, 세망육종증, 호지킨병, 피부세망증, 균상식육증) 및 유사 질환(근연 질환), 호산성 육아종, 유암의 재발 전이 등의 악성종양; 항악성종양제(시스플라틴 등) 투여에 따른 소화기 증상(오심·구토); 부신적제, 부신피질 기능부전 환자에 대한 외과적 침습, 침습 후 폐수종, 장기·조직 이식, 뱀독·곤충독(중증의 벌레 물림을 포함함), 원인 불명의 발열 등의 외과 질환; 난관 정형술 후의 유착 방지 등의 산부인과 질환; 전립선암, 음경경결 등의 비뇨기과 질환; 습진·피부염군(급성 습진, 아급성 습진, 만성 습진, 접촉 피부염, 화폐상 습진, 자가 감작성 피부염, 아토피 피부염, 젖먹이·유아·소아 습진, 비달 태선, 그 밖의 신경피부염, 지루성 피부염, 진행성 지장각피증(指掌角皮症), 그 밖의 수지(手指)의 피부염, 음부 혹은 항문습진, 이개 및 외이도의 습진·피부염, 비전정(鼻前庭) 및 비익(鼻翼) 주변의 습진·피부염 등), 양진군(소아 스트로풀루스, 담마진양태선, 고정 담마진을 포함함), 담마진, 건선 및 유사증(심상성 건선(중증예), 관절증성 건선, 건선성 홍피증, 농포성 건선, 계류성지단피부염(稽留性肢端皮膚炎), 포진상 농가진, 라이터 증후군), 장척농포증, 편평태선, 성년성 부종성 경화증, 홍반증(다형 삼출성 홍반, 결절성 홍반), 아나필락토이드 자반(단순형, 쉔라인형, 헤노호형), 웨버크리스챤병, 점막피부안 증후군(개구부 미란성 외피증, 스티븐스·존슨병, 피부구내염, 푹스 증후군, 베체트병, 립슈츠 급성 음문 궤양), 레이노병, 원형탈모증, 천포창군(심상성 천포창, 섭상 천포창, 세니어-어셔(Senear-Usher) 증후군, 증식성 천포창), 듀링 포진상 피부염(유천포창, 임신성 포진을 포함함), 선천성 표피수포증, 대상포진, 홍피증(헤브라 홍색 비강진을 포함함), 안면 파종상 속립성 낭창, 알레르기성 혈관염 및 그 유사증(급성 두창양 태선상 비강진을 포함함), 궤양성 만성 농피증, 신생아 피부 경화증(Sclerema Neonatorum) 등의 피부 질환; 급성·만성 중이염, 삼출성 중이염·이관협착증, 메니에르병 및 메니에르 증후군, 급성 감음성 난청, 혈관운동(신경)성 비염, 알레르기성 비염, 화분증(고초열), 진행성 회저성 비염, 후두염·후두부종, 이비인후과 영역의 수술 후의 후요법, 후각장애, 급성·만성 (반복성) 타액선염 등의 이비인후과 질환; 난치성 구내염 및 설부염 등의 구강외과 질환; 녹내장; 류마티스열(류마티스성 심염을 포함함), 류마티스성 다발 근통, 강직성 척추염(류마티스성 척추염) 등의 류마티스성 질환, 또한, 하기의 염증성 질환 등을 들 수 있다.
본 발명에서 말하는 「염증성 질환」이란, 염증을 수반하는 질환이라면, 특별히 제한은 없다.
예컨대, 염증성 골·관절 질환, 안염증성 질환, 천식, 기관지염, 비염, 피부염, 염증성 장질환 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 염증성 골·관절 질환 및/또는 안염증성 질환을 들 수 있다.
여기서, 「염증성 골·관절 질환」이란, 관절부에 있어서 염증을 수반하는 질환이라면, 특별히 제한은 없고, 예컨대, 관절 류마티스, 연소성 관절 류마티스(스틸병을 포함함), 변형성 관절증, 골다공증, 척추관절염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 관절 류마티스 및/또는 변형성 관절증을 들 수 있다.
또한, 「안염증성 질환」이란, 안부에 있어서 염증을 수반하는 질환이라면, 특별히 제한은 없고, 전안부 염증성 질환 및 후안부 염증성 질환을 포함한다.
전안부 염증성 질환이라면, 예컨대, 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염, 안구건조 증후군(이하, 「드라이아이」라고도 함), 알레르기성 결막염, 포도막염, 전안부의 수술 후 염증, 안조직 이식 거절 반응에 의한 염증 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염, 안구건조 증후군(드라이아이), 알레르기성 결막염, 포도막염, 전안부의 수술 후 염증을 들 수 있으며, 특히 바람직하게는, 각막염, 각결막염, 결막염, 안구건조 증후군(드라이아이), 알레르기성 결막염을 들 수 있다.
후안부 염증성 질환이라면, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 혈관신생 황반증, 돌발성 황반상막, 증식성 유리체 망막증, 망막색소 변성증, 망막중심정맥폐색증, 망막중심동맥폐색증, 망막정맥분지폐색증, 망막동맥분지폐색증, 망막박리나 외상(후안부의 수술을 포함함)에 기인한 후안부의 염증이나 변성, 망막염, 포도막염, 강막염, 시신경염 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 혈관신생 황반증, 증식성 유리체 망막증, 망막중심정맥폐색증, 망막중심동맥폐색증, 망막정맥분지폐색증, 망막동맥분지폐색증, 외상(후안부의 수술을 포함함)에 기인한 염증이나 변성, 망막염, 포도막염, 강막염, 시신경염 등의 망막 질환을 들 수 있고, 특히 바람직하게는, 가령 황반 변성, 당뇨병 황반 부종, 망막중심정맥폐색증, 망막정맥분지폐색증을 들 수 있다.
본 발명에서 말하는 「치료제」란, 질병의 치료를 위해 사용하는 약제를 의미한다. 또한, 본 발명에서 말하는 「예방제」란, 질병의 예방을 위해 사용하는 약제를 의미한다.
(A) 본 발명 화합물에 있어서의 바람직한 예로서, 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
Figure pct00003
일반식 (1)에 있어서,
(a1) R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 또는 시아노기를 나타내고;
R1이 저급 알킬기인 경우, 상기 저급 알킬기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 복소환 아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 시클로알킬아미노기의 아미드, 아릴아미노기의 아미드, 복소환 아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며; 및 또는,
(a2) R2는 수소 원자, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 인산기 또는 인산기의 에스테르를 나타내고;
R2가 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기 또는 복소환 카르보닐기인 경우, 상기 저급 알킬카르보닐기, 상기 저급 시클로알킬카르보닐기, 상기 아릴카르보닐기 또는 상기 복소환 카르보닐기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 복소환 아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 시클로알킬아미노기의 아미드, 아릴아미노기의 아미드, 복소환 아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋은 화합물 또는 그의 염.
즉, 일반식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (a1) 및 (a2)의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염.
(B) 본 발명 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예로서, 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
일반식 (1)에 있어서,
(b1) R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 카르복시기 또는 카르복시기의 에스테르를 나타내고;
R1이 저급 알킬기인 경우, 상기 저급 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며; 및/또는,
(b2) R2는 수소 원자, 저급 알킬카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 인산기 또는 인산기의 에스테르를 나타내고;
R2가 저급 알킬카르보닐기인 경우, 상기 저급 알킬카르보닐기는 할로겐 원자, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋은 화합물 또는 그의 염.
즉, 일반식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (b1) 및 (b2)의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염.
(C) 본 발명 화합물에 있어서의 더욱 바람직한 예로서, 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
일반식 (1)에 있어서,
(c1) R1은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 카르복시기의 에스테르를 나타내고;
R1이 저급 알킬기인 경우, 상기 저급 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며; 및/또는,
(c2) R2는 수소 원자, 저급 알킬카르보닐기, 복소환 카르보닐기 또는 인산기를 나타내고;
R2가 저급 알킬카르보닐기인 경우, 상기 저급 알킬카르보닐기는 히드록시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기 및 카르복시기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋은 화합물 또는 그의 염.
즉, 일반식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (c1) 및 (c2)의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염.
(D) 본 발명 화합물에 있어서의 더욱 바람직한 예로서, 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
일반식 (1)에 있어서,
(d1) R1은 저급 알킬기를 나타내고; 상기 저급 알킬기는 1 또는 복수개의 히드록시기를 치환기로서 가져도 좋으며; 및/또는,
(d2) R2는 수소 원자 또는 저급 알킬카르보닐기를 나타내고;
R2가 저급 알킬카르보닐기인 경우, 상기 저급 알킬카르보닐기는 1 또는 복수개의 저급 알킬아미노기를 치환기로서 가져도 좋은 화합물 또는 그의 염.
즉, 일반식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (d1) 및 (d2)의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염.
(E) 본 발명 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예로서, 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 이하에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
일반식 (1)에 있어서,
(e1) R1은 메틸 또는 1-히드록시에틸을 나타내고; 및/또는,
(e2) R2는 수소 원자 또는 디메틸아미노메틸카르보닐을 나타내는 화합물 또는 그의 염.
즉, 일반식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (e1) 및 (e2)의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염.
(F) 본 발명 화합물에 있어서의 특히 바람직한 구체예로서, 하기의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
·(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(R)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(R)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(R)-7-[4-(2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-7-[4-(2,4-디히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(R)-7-[4-(2,4-디히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시아세톡시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시에틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(2,3-디히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-7-[4-(2,3-디히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(R)-7-[4-(2,3-디히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(R)-7-[4-(3-시아노-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-7-[4-(3-시아노-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(3-플루오로-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(3-에톡시카르보닐-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(3-t-부톡시카르보닐-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(3,3-디메틸-2-히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-(3-카르복시-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-[3-(N-피롤리딜카르보닐)-2-히드록시프로필]옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-[3-(N-모르폴리노)카르보닐-2-히드록시프로필]옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-[3-(N-피페리디노)카르보닐-2-히드록시프로필]옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-7-[4-[2-(N,N-디메틸아미노아세톡시)프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-[(2S)-[(2S)-피롤리딜카르보닐옥시]프로필]옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(R)-7-[4-[2-(N,N-디메틸아미노아세톡시)프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-7-[4-(2-아미노아세톡시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-[(2S)-[(2S)-아미노-3-메틸부타노일옥시]프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-7-[4-[2-(3-카르복시프로파노일옥시)프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-7-[4-[2-(2,3-디히드록시프로파노일)옥시프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·7-[4-[(2S)-[(2S)-아미노-3-히드록시프로파노일옥시]프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-포스포노히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-포스포노히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
·(S)-7-[4-(3-시아노-2-포스포노히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온.
본 발명 화합물의 제조 방법은, 이하에 나타내는 방법으로 대별할 수 있고, 치환기의 종류에 따라, 적절하게 그 방법을 선택할 수 있다. 또한, 개개의 구체적인 제조 방법에 대해서는, 후술하는 실시예 중의 제조예의 항에서 상세히 설명한다. 또한, 이들 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 하기의 합성 경로 중에서 사용되고 있는 「PG」는 보호기, 「LG」는 이탈기를 나타낸다.
본 발명 화합물 (I)-(a)(일반식 (1)에 있어서, R2가 수소 원자인 화합물)는, 합성 경로 1에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (A)(상기 특허문헌 2를 참고로 조제)와 화합물 (II) 또는 화합물 (III)을, 에탄올이나 N,N-디메틸포름아미드(이하, 「DMF」라고도 함) 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨이나 탄산세슘 등의 염기 존재 하, 0℃∼120℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(a)를 얻을 수 있다. 또는, 화합물 (A)와 화합물 (IV)를 상기와 동일한 조건, 또는 화합물 (A)와 화합물 (V)를, 테트라히드로푸란(이하, 「THF」라고도 함)이나 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 트리부틸포스핀과 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘의 존재 하, 0℃∼80℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (VI)을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 (VI)을, 히드록시기의 일반적인 탈보호 조건, 즉 메탄올 등의 유기 용매 중, 산 또는 염기 존재 하, 또는 접촉 수소화 반응 조건 하 등에서, 0℃∼100℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(a)를 얻을 수 있다.
합성 경로 1
Figure pct00004
또한, 본 발명 화합물 (I)-(a)(일반식 (1)에 있어서, R2가 수소 원자인 화합물)는, 합성 경로 2에 따라 제조할 수도 있다. 즉, 화합물 (A)와 화합물 (VII)을, 에탄올이나 DMF 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨이나 탄산세슘 등의 염기 존재 하, 0℃∼120℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (VIII)을 얻을 수 있다. 추가로, 얻어진 화합물 (VIII)과, 수소화붕소나트륨이나 수소화리튬알루미늄 등의 환원제를, 메탄올이나 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 0℃∼50℃에서 30분간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(a)를 얻을 수 있다.
합성 경로 2
Figure pct00005
본 발명 화합물 (I)-(b)(일반식 (1)에 있어서, R1가 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, R2가 수소 원자인 화합물)는, 합성 경로 3에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (A)와 화합물 (IX)를, 에탄올이나 DMF 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨이나 탄산세슘 등의 염기 존재 하, 0℃∼120℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (X)을 얻을 수 있다. 추가로, 얻어진 화합물 (X)과 구핵 시약을, DMF나 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 0℃∼100℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(b)를 얻을 수 있다.
합성 경로 3
Figure pct00006
본 발명 화합물 (I)-(c)(일반식 (1)에 있어서, R1이 히드록시기를 갖고 있는 저급 알킬기, R2가 수소 원자인 화합물. 또한, 합성 경로 4 중의 n은 1 이상의 정수를 나타냄)는, 합성 경로 4에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (A)와 화합물 (XI) 또는 화합물 (XII)를, 에탄올이나 DMF 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨이나 탄산세슘 등의 염기 존재 하, 0℃∼120℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 얻어지는 화합물 (XIII)-(a) 또는 화합물 (XIII)-(b)를, 히드록시기의 일반적인 탈보호 조건, 즉 메탄올 등의 유기 용매 중, 산 또는 염기 존재 하, 또는 접촉 수소화 반응 조건 하 등에서, 0℃∼100℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(c)를 얻을 수 있다.
합성 경로 4
Figure pct00007
화합물 (XI)(n은 1 이상의 정수를 나타냄)은 합성 경로 5에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (XIV)와 염화메탄술포닐, 또는 염화 p-톨루엔술포닐을, 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 피리딘이나 2,6-루티딘 등의 염기 존재 하, -40℃∼실온에서 30분간∼24시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (XV)(LG는 메실기 또는 토실기인 화합물)를 얻을 수 있다. 추가로, 얻어진 화합물 (XV)를, 메탄올 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 실온∼80℃에서 30분간∼6시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (XI)을 얻을 수 있다.
합성 경로 5
Figure pct00008
본 발명 화합물 (I)-(d)(일반식 (1)에 있어서, R1이 -CH2COORm, R2가 수소 원자인 화합물. Rm은 저급 알킬기를 나타냄), 본 발명 화합물 (I)-(e)(일반식 (1)에 있어서, R1이 -CH2COOH, R2가 수소 원자인 화합물) 및 본 발명 화합물 (I)-(f)(일반식 (1)에 있어서, R1이 -CH2-Rn, R2가 수소 원자인 화합물. Rn은 카르복시기의 에스테르-COORf 또는 카르복시기의 아미드-CONRgRh를 나타낸다. Rf, Rg 및 Rh는 상기와 동일함)는 합성 경로 6에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (A)와 브로모아세트산메틸 (XVI)을, 아세토니트릴이나 DMF 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨이나 탄산세슘 등의 염기 존재 하, 0℃∼120℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (XVII)을 얻을 수 있다. 추가로, 얻어진 화합물 (XVII)과 아세트산에스테르 (XVIII)(Rm은 상기와 동일함)을, 디에틸에테르나 THF 등의 유기 용매 중, 수소화나트륨이나 리튬디이소프로필아미드 등의 염기 존재 하, -80℃∼0℃에서 15분간∼8시간 동안 반응시킨 후에, 또한 수소화붕소나트륨이나 수소화리튬알루미늄 등의 환원제를, 메탄올이나 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 0℃∼50℃에서 30분간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(d)를 얻을 수 있다.
또한, 화합물 (I)-(d)를, 메탄올이나 에탄올 등의 유기 용매 중, 수산화나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼80℃에서 30분간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(e)를 얻을 수 있다.
또한, 화합물 (I)-(e)와 알코올 (XIX) 또는 아민 (XX)을, THF나 DMF 등의 유기 용매 중, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(이하, 「EDC」라고도 함)이나 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(이하, 「HATU」이라고도 함) 등의 축합제 및 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 0℃∼80℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(f)를 얻을 수 있다.
합성 경로 6
Figure pct00009
본 발명 화합물 (I)-(g)(일반식 (1)에 있어서, R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환 카르보닐기인 화합물)는 합성 경로 7에 따라 제조할 수 있다. 즉, 본 발명 화합물 (I)-(a)와 카르복실산 (XXI)을, THF나 DMF 등의 유기 용매 중, EDC나 HATU 등의 축합제 및 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 0℃∼80℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써, 또는 본 발명 화합물 (I)-(a)와 산무수물 (XXII)을, THF나 피리딘 등의 유기 용매 중, 4-디메틸아미노피리딘 등의 염기 존재 하, 0℃∼80℃에서 1시간∼24시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(g)를 얻을 수 있다.
합성 경로 7
Figure pct00010
본 발명 화합물 (I)-(h)(일반식 (1)에 있어서, R2가 인산기인 화합물)는 합성 경로 8에 따라 제조할 수 있다. 즉, 본 발명 화합물 (I)-(a)와 디알콕시(디이소프로필아미노)포스핀 (XXIII)(Rj는 저급 알킬기를 나타냄)을, DMF 등의 유기 용매 중, 1H-테트라졸 및 m-클로로안식향산의 존재 하, 0℃∼50℃에서 10분간∼3시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(i)(일반식 (1)에 있어서, R2가 인산기의 에스테르-PO(ORj)2인 화합물)를 얻을 수 있다. 또한, 얻어진 본 발명 화합물 (I)-(i)와 트리플루오로아세트산을, 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 0℃∼50℃에서 10분간∼3시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(h)를 얻을 수 있다.
합성 경로 8
Figure pct00011
상기한 합성 경로에 의해 제조한 본 발명 화합물은, 범용되고 있는 기술을 사용하여, 전술한 염, 수화물 또는 용매화물의 형태로 할 수도 있다.
본 발명 화합물의 의약으로서의 유용성을 발견하기 위해, 하기의 약리 시험을 실시하였다. 또한, 문헌 공지의 화합물에 대해서도 동일한 어세이를 실시하여 본 발명 화합물의 시험 결과와 비교함으로써, 본 발명 화합물이 의약으로서 특히 유용한 것이 확인되었다.
글루코코르티코이드 수용체(이하, 「GR」이라고도 함) 경합 어세이 키트를 사용하여, 편광 형광법에 의한 GR 경합 어세이를 실시하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은, 우수한 GR 결합 활성을 나타내었다.
또한, 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide)(이하, 「LPS」라고도 함) 자극 후의 인간 각막상피세포주에 있어서의 IL-6 산생 억제 작용을 검토하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은, 우수한 IL-6 산생 억제 작용, 즉 GR 아고니스트로서의 작용을 나타내었다.
또한, LPS 자극 후의 래트 전혈(全血)에 있어서의 TNFα 산생 억제 작용을 검토하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은, 우수한 TNFα 산생 억제 작용, 즉 GR 아고니스트로서의 작용을 나타내었다.
또한, 항CD3/CD28 항체 자극 후의 정상 인간 CD4+ T 세포에 있어서의 IL-2 산생 억제 작용을 검토하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은, 우수한 IL-2 산생 억제 작용, 즉 GR 아고니스트로서의 작용을 나타내었다.
또한, 항CD3/CD28 항체 자극 후의 정상 인간 CD4+ T 세포에 있어서의 IL-4 산생 억제 작용을 검토하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은, 우수한 IL-4 산생 억제 작용, 즉 GR 아고니스트로서의 작용을 나타내었다.
또한, LPS 자극 후의 인간 단구 세포에 있어서의 MCP-1 산생 억제 작용을 검토하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은, 우수한 MCP-1 산생 억제 작용, 즉 GR 아고니스트로서의 작용을 나타내었다.
이상으로부터, 본 발명 화합물은, 복수의 사이토카인, 즉 전술한 IL-6, TNFα, IL-2, IL-4 및 MCP-1의 산생 억제 작용을 갖기 때문에, 특히 GR 아고니스트로서 유용하며, 스테로이드류 등의 GR 아고니스트가 유효해지는 질환, 특히 염증성 질환(골·관절 질환, 안염증성 질환 등)의 예방 또는 치료제로서 유용한 것이 확인되었다. 또한, 본 발명 화합물은, 예컨대 특허문헌 2에 기재된 공지 화합물과 비교하여도, 다수의 사이토카인 산생 억제 작용을 갖기 때문에, GR 아고니스트로서 더욱 유용하다.
또한, 본 발명 화합물의 전안부 염증성 질환 치료제로서의 가능성을 평가하기 위해, 래트의 카라게닌 야기 결막염 모델에 있어서의 본 발명 화합물의 부종 형성에 대한 억제 효과, 토끼의 전방 천자(穿刺) 안염증 모델에 있어서의 본 발명 화합물의 방수 중 침윤 세포수에 대한 억제 효과, 안와외 눈물샘 적출 래트 드라이아이 모델에 있어서의 본 발명 화합물의 각막 장애에 대한 치료 효과 및 토끼의 오브알부민 능동 감작 알레르기성 결막염 모델에 있어서의 본 발명 화합물의 충혈에 대한 억제 효과를 검토하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은, 부종 형성 억제 효과, 방수 중 침윤 세포수 억제 효과, 각막 장애 치료 효과 및 충혈 억제 효과를 나타내었다.
따라서, 본 발명 화합물은, 전안부 염증성 질환 치료제, 특히 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염, 안구건조 증후군(드라이아이), 알레르기성 결막염, 포도막염, 술후 염증 및 안조직 이식 거절 반응에 의한 염증 등, 더욱 바람직하게는 각막염, 각결막염, 결막염, 안구건조 증후군(드라이아이), 알레르기성 결막염, 포도막염, 술후 염증 등의 안염증성 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 것이 확인되었다.
또한, 본 발명 화합물의 후안부 염증성 질환 치료제로서의 가능성을 평가하기 위해, 토끼의 VEGF 유발 망막혈관 투과성 항진 모델에 있어서의 본 발명 화합물의 유리체 내로의 형광 색소 누출량 억제 효과를 검토하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은, 망막혈관 투과성 항진 억제 작용을 나타내었다.
따라서, 본 발명 화합물은, 후안부 염증성 질환 치료제, 특히 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 혈관신생 황반증, 증식성 유리체 망막증, 망막중심정맥폐색증, 망막중심동맥폐색증, 망막정맥분지폐색증, 망막동맥분지폐색증, 외상에 기인한 후안부의 염증이나 변성, 망막염, 포도막염, 강막염, 시신경염 등, 더욱 바람직하게는 가령 황반 변성, 당뇨병 황반 부종, 망막중심정맥폐색증, 망막정맥분지폐색증 등의 안염증성 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 것이 확인되었다.
또한, 상기한 약리 시험 실시 중에, 본 발명 화합물의 투여에 기인한 심각한 부작용은 관찰되지 않고, 안염증성 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 것이 확인되었다.
또한, 이들의 상세한 내용에 대해서는, 후술하는 실시예의 「약리 시험」의 항에서도, 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명 화합물은, 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 형태로는, 경구 투여, 눈에의 국소 투여(점안 투여, 결막낭내 투여, 유리체내 투여, 결막하 투여, 테논낭하 투여 등), 정맥내 투여, 근육내 투여, 관절내 투여, 경비 투여, 흡입 투여, 경피 투여 등을 들 수 있다. 바람직하게는 비경구의 투여 형태로서, 눈에의 국소 투여(점안 투여, 결막낭내 투여, 유리체내 투여, 결막하 투여, 테논낭하 투여 등), 정맥내 투여, 근육내 투여, 관절내 투여, 경비 투여, 흡입 투여, 경피 투여 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는, 눈에의 국소 투여(점안 투여, 결막낭내 투여, 유리체내 투여, 결막하 투여, 테논낭하 투여 등)이다.
본 발명 화합물의 투여 제형으로는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 장용제, 주사제, 점안제, 좌제, 경피 흡수 제제, 연고제, 에어졸제(흡입제 포함함) 등을 들 수 있고, 이들은 범용되는 기술을 사용하여 제제화할 수 있다. 눈에 국소 투여할 때에 이용되는 바람직한 제형으로는, 점안제, 특히 용해형 점안제, 현탁형 점안제, 에멀젼형 점안제 또는 겔형 점안제 등, 안연고제, 특히 결막낭내 도포제 또는 안검 도포제 등, 또는 주사제, 특히 결막하 투여제, 테논낭하 투여제 또는 유리체내 투여제 등을 들 수 있다.
예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는, 젖당, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 탄산칼슘, 인산수소칼슘 등의 부형제, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 시트르산칼슘 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘 수지 등의 코팅제, 퍼옥시안식향산에틸, 벤질알코올 등의 안정화제, 감미료, 산미료, 향료 등의 교미 교취제 등을 필요에 따라, 필요량을 사용하여, 조제할 수 있다.
또한, 주사제, 점안제 등의 비경구제는, 염화나트륨, 농글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등의 등장화제, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산, 빙초산, 트로메타몰 등의 완충화제, 폴리소르베이트 80, 스테아르산폴리옥시 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤, 염화벤조토늄, 파라옥시안식향산에스테르, 안식향산나트륨, 클로로부탄올 등의 방부제, 염산, 시트르산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH 조정제, 벤질알코올 등의 무통화제 등을 필요에 따라, 필요량을 사용하여, 조제할 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량은, 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 예컨대, 경구제에서는 통상 1일당 0.01∼1000 ㎎, 바람직하게는 1∼100 ㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 또한, 점안제는 통상 0.0001%∼10%(w/v), 바람직하게는 0.01%∼5%(w/v) 농도의 것을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
이하에 본 발명 화합물의 제조예, 약리 시험 및 제제예의 결과를 나타낸다. 또한, 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[제조예]
참고예 1
메탄술폰산(S)-4-벤질옥시-2-히드록시부틸에스테르(참고 화합물 1-1)
(S)-4-벤질옥시-1,2-부탄디올(10.0 g, 51.0 mmol)과 2,6-루티딘(59 ㎖, 507 mmol)의 염화메틸렌(200 ㎖) 용액에, -20℃에서 염화메탄술포닐(4.1 ㎖, 53.0 mmol)의 염화메틸렌(50 ㎖) 용액을 30분간에 걸쳐 적하하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 또한 실온에서 염화메탄술포닐(1.3 ㎖, 16.8 mmol)의 염화메틸렌(30 ㎖) 용액을 30분간에 걸쳐 적하하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 0.5 N 염산(200 ㎖×4), 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 ㎖×3), 포화 식염수(100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(12.3 g)을 얻었다(수율 88%).
Figure pct00012
참고예 2
(S)-4-벤질옥시-1,2-에폭시부탄(참고 화합물 2-1)
메탄술폰산(S)-4-벤질옥시-2-히드록시부틸에스테르(참고 화합물 1-1, 12.3 g, 44.8 mmol), 탄산칼륨(12.3 g, 89.0 mmol) 및 메탄올(100 ㎖)의 혼합물을, 실온에서 75분간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 0.5 N 수산화나트륨(450 ㎖)과 아세트산에틸(200 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 분배하고, 수층을 아세트산에틸(100 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수(100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축함으로써, 표기 참고 화합물(8.0 g)을 얻었다(정량적).
Figure pct00013
(R)-4-벤질옥시-1,2-에폭시부탄(참고 화합물 2-2)
빙랭 하, (R)-4-벤질옥시-1,2-부탄디올(1.24 g, 6.3 mmol)의 피리딘(25 ㎖) 용액에 염화 p-톨루엔술포닐(1.45 g, 7.6 mmol)을 첨가하여 5시간 동안 교반한 후에, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 혼합물을 아세트산에틸(100 ㎖)로 희석하고, 1 N 염산(50 ㎖, 30 ㎖), 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(60 ㎖)에 용해하고, 실온에서 수소화나트륨(0.38 g, 9.5 mmol)을 첨가하여, 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 방랭한 후, 물(200 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(200 ㎖)로 추출하고, 유기층을 포화 식염수(100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(0.99 g)을 얻었다(수율 89%).
Figure pct00014
참고예 3
(S)-7-[4-(4-벤질옥시-2-히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 3-1)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 A(상기 특허문헌 2를 참고로 조제, 이하 동일함), 500 ㎎, 1.11 mmol), (S)-4-벤질옥시-1,2-에폭시부탄(참고 화합물 2-1, 500 ㎎, 2.81 mmol), 탄산칼륨(600 ㎎, 4.34 mmol) 및 에탄올(5 ㎖)의 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. 그 혼합물에 물(30 ㎖)을 첨가한 후, 아세트산에틸(30 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(420 ㎎)을 백색 비정질로서 얻었다(수율 60%).
Figure pct00015
참고예 4
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-테트라히드로피란-2-일옥시에틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 4-1)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 A, 100 ㎎, 0.22 mmol), 2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에탄올(65 ㎕, 0.48 mmol), 트리-n-부틸포스핀(115 ㎕, 0.48 mmol), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(115 ㎎, 0.46 mmol)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 혼합물을 아세트산에틸(30 ㎖)로 희석하고, 유기층을 포화 식염수(30 ㎖×2)로 세정하였다. 그 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(150 mg)을 황색 유상물로서 얻었다(정량적).
Figure pct00016
참고예 5
7-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 5-1)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 A, 600 ㎎, 1.3 mmol), p-톨루엔술폰산(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸에스테르(572 ㎎, 2.0 mmol), 탄산세슘(868 ㎎, 2.7 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ㎖)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 방랭한 후, 그 혼합물에 물(150 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(150 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(150 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(710 ㎎)을 백색 비정질로서 얻었다(수율 95%).
Figure pct00017
참고 화합물 5-1의 제조 방법에 준하여, 화합물 A 및 시판 화합물을 사용함으로써, 참고 화합물 5-2∼5-6을 얻었다.
(R)-7-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 5-2)
Figure pct00018
(S)-7-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 5-3)
Figure pct00019
(R)-7-[4-(2,3-에폭시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 5-4)
Figure pct00020
(S)-7-[4-(2,3-에폭시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 5-5)
Figure pct00021
7-[4-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 5-6)
Figure pct00022
참고예 6
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(메톡시카르보닐메틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 6-1)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 A, 2.0 g, 4.4 mmol), 브로모아세트산메틸(0.64 ㎖, 6.8 mmol), 탄산칼륨(0.95 g, 6.9 mmol) 및 탈수 아세토니트릴(45 ㎖)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열 환류하였다. 실온에서 방랭한 후, 그 혼합물에 물(100 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(100 ㎖)로 세정한 후, 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(2.4 g)을 엷은 주황색 비정질로서 얻었다(정량적).
Figure pct00023
참고예 7
2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실산(참고 화합물 7-1)
빙랭 하, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올(1.0 g, 7.6 mmol), 수산화칼륨(1.0 g, 15 mmol) 수용액(50 ㎖), 과망간산칼륨(1.8 g, 11.3 mmol) 수용액(30 ㎖)을 적하하여, 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 이 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 여과액에, pH 4가 될 때까지 포화 황산수소칼륨 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸(200 ㎖×2)로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축함으로써 표기 참고 화합물(0.33 g)을 무색 유상물로서 얻었다(수율 30%).
Figure pct00024
참고 화합물 7-1의 제조 방법에 준하여, 시판 화합물을 사용함으로써, 참고 화합물 7-2를 얻었다.
(S)-(-)-N-t-부틸카르보닐-2,2-디메틸-1,3-디옥사졸리딘-4-카르복실산(참고 화합물 7-2)
Figure pct00025
참고예 8
(S)-7-[4-(2-벤질옥시아세톡시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 8-1)
(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 1-1, 60 ㎎, 0.12 mmol), 벤질옥시아세트산(4 ㎎, 0.24 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(45 ㎎, 0.24 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(2.9 ㎎, 0.024 mmol) 및 무수 염화메틸렌(3.0 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 혼합물에 물(10 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(10 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(62 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다(수율 81%).
Figure pct00026
참고 화합물 8-1의 제조 방법에 준하여, 화합물 1-1, 참고 화합물 7-1 및 7-2를 사용함으로써, 참고 화합물 8-2 및 8-3을 얻었다.
(S)-7-[4-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일카르보닐옥시)프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 8-2)
Figure pct00027
(S)-7-[4-[2-(N-t-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-1,3-디옥사졸리딘-4-일카르보닐옥시)프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 8-3)
Figure pct00028
실시예 1
(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 1-1)
200 ㎖ 용적의 내압 반응관 2개에, 각각 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 A, 7.5 g, 16.7 mmol), 탈수 에탄올(113 ㎖), 탄산칼륨(11.5 g, 83.2 mmol) 및 (S)-(-)-프로필렌옥사이드(5.8 ㎖, 82.9 mmol)를 넣어 밀봉하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 방랭한 후, 2개의 반응액을 통합하여 감압 하에 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸(150 ㎖)을 첨가하여, 물(150 ㎖×2회), 포화 식염수(150 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축한 후, 잔사에 2-프로판올(90 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 석출 고체를 여과하여 취하고, 2-프로판올(7.5 ㎖)로 세정하였다. 고체를 60℃에서 감압 건조시킴으로써, 표기 화합물(11.5 g)을 백색 고체로서 얻었다(수율 68%).
Figure pct00029
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 1-2)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 A, 100 ㎎, 0.22 mmol), 3-브로모-1,1,1-트리플루오로메틸-2-프로판올(46.0 ㎕, 0.44 mmol), 탄산세슘(145 ㎎, 0.44 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 방랭한 후, 그 혼합물에 물(50 ㎖)을 첨가하여, 아세트산에틸(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(50 ㎖×2)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(114 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다(수율 91%).
Figure pct00030
화합물 1-1 또는 1-2의 제조 방법에 준하여, 화합물 A 및 시판 화합물을 사용함으로써, 화합물 1-3∼1-6을 얻었다.
(R)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 1-3)
Figure pct00031
(R)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 1-4)
Figure pct00032
(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 1-5)
Figure pct00033
(R)-7-[4-(2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 1-6)
Figure pct00034
실시예 2
(S)-7-[4-(2,4-디히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 2-1)
(S)-7-[4-(4-벤질옥시-2-히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 3-1, 254 ㎎, 0.405 mmol)의 메탄올(6 ㎖) 용액에 팔라듐탄소(50 ㎎)를 첨가하여, 수소 분위기 하 실온에서 밤새 교반하였다. 그 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(213 ㎎)을 백색 비정질로서 얻었다(수율 98%).
Figure pct00035
(R)-7-[4-(2,4-디히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 2-2)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 A, 451 ㎎, 1.0 mmol), (R)-4-벤질옥시-1,2-에폭시부탄(참고 화합물 2-2, 267 ㎎, 1.5 mmol), 탄산세슘(828 ㎎, 2.5 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(4.5 ㎖)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 방랭한 후, 그 혼합물에 물(100 ㎖)을 첨가하여, 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(100 ㎖), 포화 식염수(100 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 중간체((R)-7-[4-(4-벤질옥시-2-히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온)를 메탄올(5.0 ㎖)에 용해하고, 팔라듐탄소(30 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기 하, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 혼합물을 메탄올(30 ㎖)과 함께 셀라이트로 여과하였다. 그 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(341 ㎎)을 백색 비정질로서 얻었다(수율 63%).
Figure pct00036
화합물 2-1의 제조 방법에 준하여, 참고 화합물 8-1을 사용함으로써, 화합물 2-3을 얻었다.
(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시아세톡시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 2-3)
Figure pct00037
실시예 3
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시에틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 3-1)
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-테트라히드로피란-2-일옥시에틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 4-1, 130 ㎎, 0.22 mmol)의 테트라히드로푸란-메탄올 혼합 용액(1:1, 4.0 ㎖)에, 1 N 염산(2.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 그 혼합물을 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하고, 유기층을 포화 중조수(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 세정하였다. 그 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(72 ㎎)을 무색 유상물로서 얻었다(수율 65%).
Figure pct00038
실시예 4
7-[4-(2,3-디히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 4-1)
빙랭 하, 7-[4-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 5-1, 685 ㎎, 1.2 mmol)의 염화메틸렌(20 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세트산(4.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 혼합물에 물(1.0 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 더 교반하였다. 그 혼합물을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸(150 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 포화 중조수(100 ㎖), 포화 식염수(100 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(556 ㎎)을 백색 비정질로서 얻었다(수율 88%).
Figure pct00039
화합물 4-1의 제조 방법에 준하여, 참고 화합물 5-1 및 5-2를 사용함으로써, 화합물 4-2 및 4-3을 얻었다.
(S)-7-[4-(2,3-디히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 4-2)
Figure pct00040
(R)-7-[4-(2,3-디히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 4-3)
Figure pct00041
실시예 5
(R)-7-[4-(3-시아노-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 5-1)
(R)-7-[4-(2,3-에폭시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 5-4, 235 ㎎, 0.46 mmol), 시안화칼륨(66 ㎎, 1.0 mmol), 물(0.90 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 혼합물에 포화 식염수(30 ㎖)를 첨가하여 아세트산에틸(30 ㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(40 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(208 ㎎)을 백색 비정질로서 얻었다(수율 87%).
Figure pct00042
화합물 5-1의 제조 방법에 준하여, 참고 화합물 5-5 및 시판 화합물을 사용함으로써, 화합물 5-2를 얻었다.
(S)-7-[4-(3-시아노-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 5-2)
Figure pct00043
실시예 6
7-[4-(3-플루오로-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 6-1)
빙랭 하, 7-[4-(2,3-디히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 4-1, 200 ㎎, 0.38 mmol)의 염화메틸렌(4.0 ㎖) 용액에, 삼불화 N,N-디에틸아미노황(76 ㎕, 0.58 mmol)을 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 실리카겔을 이용하여 그 혼합물을 여과하여 아세트산에틸(20 ㎖×3)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(22 ㎎)을 백색 비정질로서 얻었다(수율 11%).
Figure pct00044
실시예 7
7-[4-(3-에톡시카르보닐-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 7-1)
아르곤 가스 분위기 하, 무수 테트라히드로푸란(8.0 ㎖)과 N,N-디이소프로필아민(0.95 ㎖, 6.8 mmol)의 혼합액에 n-부틸리튬 1.6 M 헥산 용액(4.2 ㎖, 6.7 mmol)을 빙랭 하에서 첨가하여 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 아세트산에틸(0.66 ㎖, 6.8 mmol)을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(메톡시카르보닐메틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 6-1, 2.4 g, 4.6 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(8 ㎖) 용액을 5분간에 걸쳐 적하하였다. 이 혼합물을 온도 상승을 수반하면서 2.5시간 동안 교반하고, -16℃에서 1 N 염산(15 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물에 물(50 ㎖)을 첨가하여, 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(50 ㎖), 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하였다. 그 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 중간체(7-[4-(3-에톡시카르보닐-2-옥소프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온)를 테트라히드로푸란(25 ㎖)에 용해시켰다. 빙랭 하, 이 용액에 수소화붕소나트륨(0.35 g, 9.3 mmol)을 첨가하여 15분간 교반하였다. 이 혼합물에 물(50 ㎖), 1 N 염산(15 ㎖)을 첨가하여, 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(50 ㎖), 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하였다. 그 유기층을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(1.4 g)을 백색 비정질로서 얻었다(수율 54%).
Figure pct00045
화합물 7-1의 제조 방법에 준하여, 참고 화합물 6-1 및 시판 화합물을 사용함으로써, 화합물 7-2를 얻었다.
7-[4-(3-t-부톡시카르보닐-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 7-2)
Figure pct00046
실시예 8
7-[4-(3,3-디메틸-2-히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 8-1)
빙랭 하, 7-[4-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 5-6, 55 ㎎, 0.10 mmol)의 메탄올(1.0 ㎖) 용액에, 수소화붕소나트륨(9.0 ㎎, 0.24 mmol)을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1 N 염산(20 ㎖)을 첨가하여, 아세트산에틸(15 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 중조수(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축함으로써, 표기 화합물(51 ㎎)을 분홍색 비정질로서 얻었다(수율 92%).
Figure pct00047
실시예 9
7-[4-(3-카르복시-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 9-1)
7-[4-(3-에톡시카르보닐-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 7-1, 1.9 g, 3.3 mmol), 4 N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖) 및 메탄올(15 ㎖)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온에서 방랭한 후, 그 혼합물에 1 N 염산(45 ㎖)을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 물(50 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 4시간 동안 감압 하에 건조시킴으로써, 표기 화합물(1.6 g)을 적갈색 고체로서 얻었다(수율 88%).
Figure pct00048
실시예 10
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-[3-(N-피롤리딜카르보닐)-2-히드록시프로필]옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 10-1)
7-[4-(3-카르복시-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 9-1, 110 ㎎, 0.20 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(48 ㎎, 0.31 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(59 ㎎, 0.31 mmol), 피롤리딘(33 ㎕, 0.40 mmol), N-메틸모르폴린(88 ㎕, 0.80 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물에 포화 식염수(10 ㎖)를 첨가하여, 아세트산에틸(10 ㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(20 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물(24 mg)을 담갈색 비정질로서 얻었다(수율 20%).
Figure pct00049
화합물 10-1의 제조 방법에 준하여, 화합물 9-1 및 시판 화합물을 사용함으로써, 화합물 10-2 및 10-3을 얻었다.
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-[3-(N-모르폴리노)카르보닐-2-히드록시프로필]옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 10-2)
Figure pct00050
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-[3-(N-피페리디노)카르보닐-2-히드록시프로필]옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 10-3)
Figure pct00051
실시예 11
(S)-7-[4-[2-(N,N-디메틸아미노아세톡시)프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 11-1)
(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 1-1, 509 ㎎, 1.00 mmol), N,N-디메틸글리신(207 ㎎, 2.01 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(388 ㎎, 2.02 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(10.6 ㎎, 0.087 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드-염화메틸렌 혼합액(1:1, 12 ㎖)에 첨가하여, 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 방랭한 후, 그 혼합물을 아세트산에틸(100 ㎖)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖), 포화 염화암모늄 수용액(50 ㎖) 및 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(205 ㎎)을 백색 비정질로서 얻었다(수율 35%).
Figure pct00052
8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-[(2S)-[(2S)-피롤리딜카르보닐옥시]프로필]옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온염산염(화합물 11-2)
(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 1-1, 306 ㎎, 0.60 mmol), N-t-부톡시카르보닐-L-프롤린(258 ㎎, 1.2 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(234 ㎎, 1.2 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(9.9 ㎎, 0.081 mmol) 및 염화메틸렌(6.0 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 혼합물을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸(50 ㎖)로 희석하고, 물(50 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 중간체(7-[4-[(2S)-[(S)-N-(t-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일카르보닐옥시]프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온)에 4 N 염산-1,4-디옥산 용액(8.0 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사에 디에틸에테르(10 ㎖) 및 아세트산에틸(10 ㎖)을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 아세트산에틸(10 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 고체를 40℃ 감압 하에서 3.5시간 동안 건조시킴으로써, 표기 화합물(284 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다(수율 74%).
Figure pct00053
화합물 11-1 또는 11-2의 제조 방법에 준하여, 화합물 1-1 및 시판 화합물을 사용함으로써, 화합물 11-3∼11-5를 얻었다.
(R)-7-[4-[2-(N,N-디메틸아미노아세톡시)프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 11-3)
Figure pct00054
(S)-7-[4-(2-아미노아세톡시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온염산염(화합물 11-4)
Figure pct00055
7-[4-[(2S)-[(2S)-아미노-3-메틸부타노일옥시]프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온염산염(화합물 11-5)
Figure pct00056
실시예 12
(S)-7-[4-[2-(3-카르복시프로파노일옥시)프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 12-1)
(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 1-1, 52 ㎎, 0.10 mmol), 호박산무수물(16 ㎎, 0.16 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(촉매량) 및 피리딘(0.5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 호박산무수물(65 ㎎, 0.65 mmol)을 추가하여, 밤새 더 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸(10 ㎖)로 희석하고, 유기층을 1 N 염산(15 ㎖×2), 포화 식염수(5 ㎖)로 세정하였다. 이 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축함으로써, 표기 화합물(58 ㎎)을 백색 비정질로서 얻었다(정량적).
Figure pct00057
실시예 13
(S)-7-[4-[2-(2,3-디히드록시프로파노일)옥시프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 13-1)
(S)-7-[4-[2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일카르보닐옥시)프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(참고 화합물 8-2, 70 ㎎, 0.11 mmol), 2 N 염산(1.0 ㎖) 및 메탄올(4.0 ㎖)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온에서 방랭한 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 화합물(35 mg)을 백색 고체로서 얻었다(수율 54%).
Figure pct00058
화합물 13-1의 제조 방법에 준하여, 참고 화합물 8-3을 사용함으로써, 화합물 13-2를 얻었다.
7-[4-[(2S)-[(2S)-아미노-3-히드록시프로파노일옥시]프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 13-2)
Figure pct00059
실시예 14
(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-포스포노히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 14-1)
빙랭 하, (S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 1-1, 100 ㎎, 0.20 mmol), 1H-테트라졸(62 ㎎, 0.89 mmol), 디-t-부톡시(디이소프로필아미노)포스핀(0.19 ㎖, 0.60 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ㎖) 용액에, m-클로로과안식향산(41 ㎎, 0.24 mmol)의 염화메틸렌(3.0 ㎖) 용액을 적하하여, 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 포화 중조수(5 ㎖) 및 물(50 ㎖)을 첨가하여, 아세트산에틸(50 ㎖×2)로 추출하였다. 이 유기층을 합하여, 포화 식염수(50 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하였다. 얻어진 중간체((S)-7-[4-[2-(디-t-부틸포스포노히드록시)프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온)를 무수 염화메틸렌(1 ㎖)으로 용해하였다. 빙랭 하, 이 용액에 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사에 헥산-디에틸에테르(1:1, 2 ㎖)를 첨가하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 헥산-디에틸에테르(1:1, 5 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 고체를 건조시킴으로써, 표기 화합물(49 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다(수율 42%).
Figure pct00060
화합물 14-1의 제조 방법에 준하여, 화합물 1-5, 5-2 및 시판 화합물을 사용함으로써, 화합물 14-2 및 14-3을 얻었다.
(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-포스포노히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 14-2)
Figure pct00061
(S)-7-[4-(3-시아노-2-포스포노히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온(화합물 14-3)
Figure pct00062
[약리 시험]
약리 시험을 실시하는 데 있어서, 본 발명 화합물과의 효과의 비교로서, 상기한 특허문헌 2(일본 특허 공개 제2008-74829호 공보)를 참고로, 대조 화합물 B, 대조 화합물 C, 대조 화합물 D, 대조 화합물 E 및 대조 화합물 F를 조제하여, 시험에 사용하였다.
대조 화합물 B는, 이하의 구조를 갖는 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(5-히드록시메틸-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온이다.
Figure pct00063
대조 화합물 C는, 이하의 구조를 갖는 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(5-히드록시-2-메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온이다.
Figure pct00064
대조 화합물 D는, 이하의 구조를 갖는 7-(4-부티릴옥시-2-메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온이다.
Figure pct00065
대조 화합물 E는, 이하의 구조를 갖는 7-(2,4-디메톡시페닐)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온이다.
Figure pct00066
대조 화합물 F는, 이하의 구조를 갖는 8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-(2-메톡시-4-메톡시메톡시페닐)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온이다.
Figure pct00067
[약리 시험]
1. GR 결합 활성 평가 시험
본 발명 화합물의 GR에 대한 결합 활성을 평가하기 위해, 편광 형광법에 의한 GR 수용체 경합 어세이를 실시하였다. 분석에는 GR 경합 어세이 키트(Invitrogen사 제조, Cat No. P2816)를 사용하여, 본 키트에 첨부된 프로토콜에 준하여 행하였다. 이하에 그 구체적인 방법을 기재한다.
(시약의 조제)
GR 스크리닝 완충액: 10 mM 인산칼륨(pH 7.4), 20 mM 몰리브덴산나트륨(Na2MoO4), 0.1 mM 에틸렌디아민사아세트산(EDTA), 5 mM 디티오트레이톨(DTT), 0.1 mM 안정화 펩티드 및 2% 디메틸술폭시드의 완충액을 조제하였다.
4×GS1 용액: 형광 글루코코르티코이드 리간드인 FluormoneTM GS1을 GR 스크리닝 완충액으로 희석하여, 4 nM의 용액을 조제하였다.
4×GR 용액: 재조합 인간 GR을 GR 스크리닝 완충액으로 희석하여, 16 nM의 용액을 조제하였다.
(피험 화합물 용액 및 덱사메타손(이하, 「DEX」라고도 함) 용액의 조제)
피험 화합물을 디메틸술폭시드에 용해한 후, 이 용액을 GR 스크리닝 완충액으로 희석하여, 20 μM의 피험 화합물 용액을 조제하였다. 또한, DEX를 동일하게 용해하여 200 μM 농도의 DEX 용액을 조제하고, 이 용액을 GR 스크리닝 완충액으로 희석하여, 2 mM의 DEX 용액을 조제하였다. DEX는 양성 대조로서 이용하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 384웰 플레이트에 피험 화합물 용액을 10 ㎕/well씩 첨가하였다.
2) 4×GS1 용액 및 4×GR 용액을 각각 5 ㎕/well씩 첨가하였다.
3) 피험 화합물 용액 대신에 GR 스크리닝 완충액을 10 ㎕/well씩 첨가한 것을 음성 대조로 하였다.
4) 피험 화합물 용액 대신에 2 mM의 DEX를 10 ㎕/well씩 첨가한 것을 양성 대조로 하였다.
5) 암소 또한 실온에서 2시간 동안 인큐베이트하고, 형광 편광을 측정하였다.
(GR 결합률의 산출)
GR 결합률(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.
GR 결합률(%)=100×{1-(각 피험 화합물 용액의 형광 편광-양성 대조 용액의 형광 편광 평균값)/(음성 대조 용액의 형광 편광 평균값-양성 대조 용액의 형광 편광 평균값)}
(시험 결과 및 고찰)
피험 화합물로서, 화합물 1-1, 화합물 1-3, 화합물 1-4, 화합물 1-6, 화합물 2-1, 화합물 2-2, 화합물 3-1, 화합물 4-1, 화합물 4-2, 화합물 4-3, 화합물 5-1, 화합물 5-2, 화합물 7-1, 화합물 7-2, 화합물 9-1, 화합물 10-1, 화합물 10-2, 화합물 10-3, 화합물 11-1, 화합물 11-5, 화합물 14-1, 대조 화합물 B, 대조 화합물 C, 대조 화합물 D, 대조 화합물 E 및 대조 화합물 F를 사용한 경우의 GR 결합률(%)을 표 1에 나타낸다.
GR 결합 활성 평가 시험의 결과, 본 발명 화합물은 우수한 GR 결합 활성을 나타내었다.
Figure pct00068
2. IL-6 산생 억제 작용 평가 시험
본 발명 화합물의 GR 아고니스트로서의 작용을 평가하기 위해, LPS 자극 후의 인간 각막상피 세포주에 있어서의 IL-6 산생 억제 작용을 검토하였다. IL-6 산생량의 측정에는 HTRF법(Cisbio Bioassays사 제조, Cat No. 62IL6PEB)을 사용하여, 첨부된 프로토콜에 준하여 행하였다. 이하에 그 구체적인 방법을 기재한다.
(시약의 조제)
LPS 조제액: LPS를 PBS(-)에 용해한 후, 배양액으로 희석하여 1 ㎍/㎖ 농도의 LPS 용액을 조제하였다.
(피험 화합물 용액 및 DEX 용액의 조제)
피험 화합물을 디메틸술폭시드에 용해한 후, 이 용액을 10% FBS-DMEM/Ham's F12 배지로 희석하여 100 μM의 피험 화합물 용액을 조제하였다. IC50값을 산출하는 경우는, 100 μM 용액을 1% 디메틸술폭시드 함유 10% FBS-DMEM/Ham's F12 배지로 희석하여, 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM, 0.1 μM 및 0.01 μM의 피험 화합물 용액을 각각 조제하였다. 또한, DEX를 동일하게 용해하여 100 μM 농도의 DEX 용액을 조제하고, DEX의 IL-6 산생 억제율을 측정하여, 효능(efficacy)(% DEX)의 산출에 이용하였다.
(사용 세포 및 배양 방법)
사용 세포: 인간 각막상피 세포주(HCE-T)(리카가쿠겐큐쇼)
배양 방법:
1) 서브 컨플루언트한 상태까지 증식한 HCE-T를 PBS(-)로 세정하고, 트립신-EDTA 처리에 의해 세포를 박리하였다.
2) SHEM 배지(호르몬 보충 상피세포 배지; supplemented hormone epithelial medium: 15% FBS, 5 ㎍/㎖ 인슐린, 10 ng/㎖ 인간 EGF, 40 ㎍/㎖ 젠타마이신 함유 DMEM/Ham's F12)를 첨가하여, 트립신을 불활성화하였다.
3) 상기 현탁액을 회수하고, 1000 rpm으로 5분간 원심 분리 후의 세포 침전물을 얻었다.
4) 세포 침전물을 SHEM 배지로 현탁하고, 배양 플라스크에 파종한 후, CO2 인큐베이터(온도: 37℃, CO2 농도: 5%) 안에서 배양하였다. 본 방법에 의해, 계대배양을 계속한 세포를 시험에 사용하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 계대배양한 HCE-T를 회수하고, 96웰 평평한 바닥 배양 플레이트에 세포를 2.0×104 cells/0.1 ㎖/well씩 파종하였다.
2) 밤새 배양한 후, 배지를 제거하고, 10% FBS-DMEM/Ham's F12 배지를 80 ㎕/well씩 첨가하였다.
3) 각 피험 화합물 용액을 10 ㎕/well씩 첨가하였다.
4) LPS 용액을 10 ㎕/well씩 첨가하였다.
5) 각 피험 화합물 용액 대신에 1% 디메틸술폭시드 함유 10% FBS-DMEM/Ham's F12 배지를 10 ㎕/well씩 첨가하고, LPS 용액 대신에 10% FBS-DMEM/Ham's F12 배지를 첨가한 것을 음성 대조로 하였다.
6) 각 피험 화합물 용액 대신에 1% 디메틸술폭시드 함유 10% FBS-DMEM/Ham's F12 배지를 10 ㎕/well씩 첨가한 것을 양성 대조로 하였다.
7) 4시간의 배양 종료 후, 상청을 회수하고, 상청 중에 유리되어 있는 IL-6량을 HTRF 인간 IL-6 키트를 이용하여 측정하였다.
8) 이하의 계산식에 따라 IL-6 산생 억제율을 산출하였다.
(IL-6 산생 억제율의 산출)
IL-6 산생 억제율(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.
IL-6 산생 억제율(%)=100×{1-(각 피험 화합물 용액의 IL-6 산생량-음성 대조군의 IL-6 산생량 평균값)/(양성 대조군의 IL-6 산생량 평균값-음성 대조군의 IL-6 산생량 평균값)}(%)
또한, DEX 처치군을 100으로 했을 때의 IL-6 산생 억제율(효능(efficacy)(% DEX))을 산출하였다.
효능(% DEX)=100×{(각 피험 화합물 용액의 IL-6 산생 억제율의 평균값)/(DEX 처치군 IL-6 산생 억제율의 평균값)}(%)
또한, 통상법에 따라 IC50을 산출하였다. 계산에는 IDBS XLfit4를 이용하였다.
(시험 결과 및 고찰)
피험 화합물로서, 화합물 1-1, 화합물 1-4, 화합물 1-6, 화합물 2-1, 화합물 5-1, 화합물 5-2, 화합물 7-2, 화합물 11-4, 화합물 11-5, 대조 화합물 B, 대조 화합물 C, 대조 화합물 D, 대조 화합물 E 및 대조 화합물 F를 사용한 경우의 IL-6 산생 억제율(% DEX) 및 IC50(μM)을 표 2에 나타낸다.
IL-6 산생 억제 작용 평가 시험의 결과, 본 발명 화합물은 우수한 IL-6 산생 억제 작용을 나타내었다.
Figure pct00069
3. TNFα 산생 억제 작용 평가 시험
본 발명 화합물의 GR 아고니스트로서의 작용을 평가하기 위해, 생체외(ex vivo)에서 LPS 자극한 래트 전혈에 있어서의 TNFα 산생 억제 작용을 검토하였다. TNFα 산생량의 측정에는 ELISA법(R&D systems사 제조, Cat No. RTA00)을 사용하여, 첨부된 프로토콜에 따라 행하였다. 이하에 그 구체적인 방법을 기재한다.
(시약의 조제)
LPS 조제액: LPS를 PBS(-)에 용해한 후, RPMI1640으로 희석하여 2 ㎍/㎖ 농도의 LPS 용액을 조제하였다.
(피험 화합물 용액 및 DEX 용액의 조제)
피험 화합물을 디메틸술폭시드에 용해한 후, 이 용액을 PBS(-)로 희석하여 200 μM의 피험 화합물 용액을 조제하였다. 또한, DEX를 동일하게 용해하여 200 μM의 DEX 용액을 조제하고, DEX의 TNFα 산생 억제율을 측정하여, 효능(efficacy)(% DEX)의 산출에 이용하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 3∼5마리의 래트로부터, 이소플루란 마취 하에서 복부 대동맥에서 헤파린 처리한 주사통을 이용하여 채혈하였다. 래트는 전 채혈 치사시킨 후, 사망을 확인하였다.
2) 96웰 둥근 바닥 배양 플레이트에 3∼5마리분을 풀링한 혈액을 180 ㎕/well씩 파종하였다.
3) 약 1시간, 배양하였다(37℃, 5% CO2, 95% 공기).
4) 각 피험 화합물 용액을 10 ㎕/well씩 첨가하여, 1시간 배양하였다.
5) LPS 용액을 10 ㎕/well씩 첨가하였다.
6) 각 피험 화합물 용액 대신에 2% 디메틸술폭시드 함유 PBS(-)를 10 ㎕/well씩 첨가하고, LPS 용액 대신에 RPMI1640을 10 ㎕/well씩 첨가한 것을 음성 대조로 하였다.
7) 각 피험 화합물 용액 대신에 2% 디메틸술폭시드 함유 PBS(-)를 10 ㎕/well씩 첨가한 것을 양성 대조로 하였다.
8) 20시간의 배양 종료 후, 상청을 회수하고, 상청 중에 유리되어 있는 TNFα량을 ELISA 키트를 이용하여 측정하였다.
9) 이하의 계산식에 따라 TNFα 산생 억제율을 산출하였다.
(TNFα 산생 억제율의 산출)
TNFα 산생 억제율(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.
TNFα 산생 억제율(%)=100×{1-(각 피험 화합물 용액의 TNFα 산생량-음성 대조군의 TNFα 산생 평균값)/(양성 대조군의 TNFα 산생량 평균값-음성 대조군의 TNFα 산생량 평균값)}(%)
또한, DEX 처치군을 100으로 했을 때의 TNFα 산생 억제율(효능(efficacy)(% DEX))을 산출하였다.
효능(% DEX)=100×{(각 피험 화합물 용액의 TNFα 산생 억제율의 평균값)/(DEX 처치군 TNFα 산생 억제율의 평균값)}(%)
(시험 결과 및 고찰)
피험 화합물로서, 화합물 1-1, 화합물 1-2, 화합물 1-3, 화합물 1-4, 화합물 2-1, 화합물 2-2, 화합물 5-2, 화합물 10-2, 화합물 14-1, 대조 화합물 B, 대조 화합물 E 및 대조 화합물 F를 사용한 경우의 TNFα 산생 억제율(효능(efficacy)(% DEX))을 표 3에 나타낸다.
TNFα 산생 억제 작용 평가 시험의 결과, 본 발명 화합물은 우수한 TNFα 산생 억제 작용을 나타내었다.
Figure pct00070
4. IL-2 및 IL-4 산생 억제 작용 평가 시험
본 발명 화합물의 GR 아고니스트로서의 작용을 평가하기 위해, 항CD3/CD28 항체 자극 후의 정상 인간 CD4+ T 세포에 있어서의 IL-2 및 IL-4 산생 억제 작용을 검토하였다. IL-2 및 IL-4 산생량의 측정에는 ELISA법(R&D systems사 제조, Cat No. D2050, HS400)을 사용하여, 첨부된 프로토콜에 따라 행하였다. 이하에 그 구체적인 방법을 기재한다.
(시약의 조제)
Dynabeads(등록상표) Human T-Activator
CD3/CD28(4×107 beads/㎖)(Dynabeads)을 사용하여, 첨부된 프로토콜에 따라 조제하였다.
(피험 화합물 용액의 조제)
피험 화합물을 디메틸술폭시드에 용해한 후, 이 용액을 RPMI 배지로 희석하여 400 μM의 피험 화합물 용액을 조제하였다. 이 용액을 4% 디메틸술폭시드 함유 RPMI 배지로 희석하여 40 μM의 피험 화합물 용액을 조제하였다.
(사용 세포 및 배양 방법)
사용 세포: 정상 말초혈 인간 CD4+ T 세포(인간 CD4+ T 세포)(Lonza)
배양 방법:
1) 동결 인간 CD4+ T 세포를 37℃ 온수조에서 융해시켜, RPMI 배지(10% FBS, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 함유 RPMI1640)에 첨가하였다.
2) 상기 현탁액을 회수하고, 900 rpm으로 10분간 원심 분리 후의 세포 침전물을 얻었다.
3) 세포 침전물을 RPMI 배지로 현탁하고, 2)의 조작을 행하였다.
4) 세포 침전물을 RPMI 배지에서 4×105 cells/㎖로 조제하였다.
5) 상기 현탁액을 CO2 인큐베이터(온도: 37℃, CO2 농도: 5%) 안에서 1시간 이상 배양하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 배양한 인간 CD4+ T 세포를 회수하고, 96웰 평평한 바닥 배양 플레이트에 세포를 8.0×104 cells/0.2 ㎖/well씩 파종하였다.
2) 각 피험 화합물 용액을 5 ㎕/well씩 첨가하였다.
3) 조제한 Dynabeads를 2 ㎕/well씩 첨가하였다.
4) 각 피험 화합물 용액 대신에 4% 디메틸술폭시드 함유 RPMI 배지를 5 ㎕/well씩 첨가하고, Dynabeads 대신에 RPMI 배지를 2 ㎕/well씩 첨가한 것을 음성 대조로 하였다.
5) 각 피험 화합물 용액 대신에 4% 디메틸술폭시드 함유 RPMI 배지를 5 ㎕/well씩 첨가한 것을 양성 대조로 하였다.
6) 24시간의 배양 종료 후, 상청을 회수하고, 상청 중에 유리되어 있는 IL-2 및 IL-4량을 ELISA 키트를 이용하여 측정하였다.
7) 이하의 계산식에 따라 IL-2 및 IL-4 산생 억제율을 각각 산출하였다.
(IL-2 및 IL-4 산생 억제율의 산출)
IL-2 및 IL-4 산생 억제율(%)은 이하의 식에 의해 각각 산출하였다.
IL-2, IL-4 산생 억제율(%)=100×{1-(각 피험 화합물 용액의 IL-2, IL-4 산생량-음성 대조군의 IL-2, IL-4 산생량 평균값)/(양성 대조군의 IL-2, IL-4 산생 평균값-음성 대조군의 IL-2, IL-4 산생량 평균값)}(%)
(시험 결과 및 고찰)
피험 화합물로서, 화합물 1-1, 화합물 2-1, 화합물 11-1, 대조 화합물 B, 대조 화합물 C, 대조 화합물 D, 대조 화합물 E 및 대조 화합물 F를 사용한 경우의 IL-2 및 IL-4 산생 억제율(1 μM의 %)을 표 4에 나타낸다.
IL-2 및 IL-4 산생 억제 작용 평가 시험의 결과, 본 발명 화합물은 우수한 IL-2 및 IL-4 산생 억제 작용을 나타내었다.
Figure pct00071
5. MCP-1 산생 억제 작용 평가 시험
본 발명 화합물의 GR 아고니스트로서의 작용을 평가하기 위해, LPS 자극 후의 인간 단구 세포에 있어서의 MCP-1 산생 억제 작용을 검토하였다. 샘플 중의 MCP-1 산생량의 측정에는 ELISA법(R&D systems사 제조, Cat No. DCP00)을 사용하여, 첨부된 프로토콜에 따라 행하였다. 이하에 그 구체적인 방법을 기재한다.
(시약의 조제)
LPS 조제액: LPS를 PBS(-)에 용해한 후, 10% FBS 함유 RPMI1640에서 희석하여 40 ㎍/㎖ 농도의 LPS 용액을 조제하였다.
(피험 화합물 용액의 조제)
피험 화합물을 디메틸술폭시드에 용해한 후, 이 용액을 RPMI 배지로 희석하여 400 μM의 피험 화합물 용액을 조제하였다. 이 용액을 4% 디메틸술폭시드 함유 RPMI1640 배지로 희석하여 40 μM의 피험 화합물 용액을 조제하였다.
(사용 세포 및 배양 방법)
사용 세포: 인간 단구 세포(THP-1)(ATCC)
배양 방법:
1) 계대배양한 THP-1을 회수하고, 1100 rpm으로 5분간 원심 분리 후의 세포 침전물을 얻었다.
2) RPMI 배지(10% FBS, 100 U/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 55 μM 2-메르캅토에탄올 10 ng/㎖ 인간 EGF, 40 ㎍/㎖ 젠타마이신 함유 RPMI1640)를 첨가하였다.
3) 상기 현탁액을 배양 플라스크에 파종한 후, CO2 인큐베이터(온도: 37℃, CO2 농도: 5%) 안에서 배양하였다. 본 방법에 의해, 계대배양을 계속한 세포를 시험에 사용하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 계대배양한 THP-1을 회수하고, 96웰 둥근 바닥 배양 플레이트에 세포를 1.9×105 cells/0.19 ㎖/well씩 파종하였다.
2) 각 피험 화합물 용액을 5 ㎕/well씩 첨가하여, 2시간 동안 배양하였다.
3) LPS 용액을 5 ㎕/well씩 첨가하였다.
4) 각 피험 화합물 용액 대신에 4% 디메틸술폭시드 함유 RPMI 배지를 5 ㎕/well씩 첨가하고, LPS 용액 대신에 10% FBS-RPMI1640을 각 5 ㎕/well씩 첨가한 것을 음성 대조로 하였다.
5) 각 피험 화합물 용액 대신에 4% 디메틸술폭시드 함유 RPMI 배지를 5 ㎕/well씩 첨가한 것을 양성 대조로 하였다.
6) 18시간의 배양 종료 후, 상청을 회수하고, 상청 중에 유리되어 있는 MCP-1량을 ELISA 키트를 이용하여 측정하였다.
7) 이하의 계산식에 따라 MCP-1 산생 억제율을 산출하였다.
(MCP-1 산생 억제율의 산출)
MCP-1 산생 억제율(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.
MCP-1 산생 억제율(%)=100×{1-(각 피험 화합물 용액의 MCP-1 산생량-음성 대조군의 MCP-1 산생량 평균값)/(양성 대조군의 MCP-1 산생량 평균값-음성 대조군의 MCP-1 산생량 평균값)}(%)
(시험 결과 및 고찰)
피험 화합물로서, 화합물 1-1, 화합물 2-1, 화합물 11-1, 대조 화합물 B, 대조 화합물 C, 대조 화합물 E 및 대조 화합물 F를 사용한 경우의 MCP-1 산생 억제율(1 μM의 %)을 표 5에 나타낸다.
MCP-1 산생 억제 작용 평가 시험의 결과, 본 발명 화합물은 우수한 MCP-1 산생 억제 작용을 나타내었다.
Figure pct00072
이상의 결과로부터, 본 발명 화합물은 대조 화합물보다 GR 아고니스트로서 유용하며, 스테로이드류 등의 GR 아고니스트가 유효해지는 질환, 특히 염증성 질환(골·관절 질환, 안염증성 질환 등)의 예방 또는 치료제로서 유용한 것이 확인되었다.
6. 결막염 모델 평가 시험
본 발명 화합물의 결막염에 대한 항염증 작용을 평가하기 위해, 래트의 카라게닌 야기 결막염 모델에 있어서의 부종 형성에 대한 억제 효과를 검토하였다. 또한, 본 효과는 기제 투여군(컨트롤군)의 부종 중량과 피험 화합물 투여군의 부종 중량으로부터 부종 형성 억제율을 산출하였다.
(피험 화합물 점안액의 조제)
피험 화합물에 일반적인 첨가제를 포함하는 기제를 가하여, 0.001%(W/V), 0.003%(W/V), 0.01%(W/V) 및 1%(W/V)의 피험 화합물 현탁액을 조제하였다.
(카라게닌 야기 결막염 모델의 제작 및 평가 방법)
웅성 Wistar/ST 래트를 이용하여, 우레탄 용액을 투여하여 전신 마취를 행한 후, 카라게닌 1.0%(W/V)를 용해한 생리 식염액을 양안의 상안검 결막 내에 각각 50 ㎕/눈씩 주사함으로써, 염증을 야기하였다.
화합물 1-1은 야기 30분 전에, 양안에 1회 점안(점안량: 5 ㎕/회)하였다. 또한, 기제 투여군(컨트롤군)에는, 기제를 동일하게 점안하였다. 대조 화합물 B 및 C는 야기 1시간 전부터 1시간 간격으로 야기 3시간 후까지 모두 5회 점안(점안량: 5 ㎕/회)하였다. 또한, 기제 투여군(컨트롤군)에는, 기제를 동일하게 점안하였다.
야기 4시간 후, 전신 마취 하의 래트를 단두법에 의해 도살하고, 양안의 결막 부종부 영역을 적출하여, 각각의 중량을 측정하였다. 부종 중량의 평균값으로부터 부종 형성 억제율을 산출하였다.
(억제율의 산출)
기제 투여군(컨트롤군)의 부종 중량의 평균값을 기준으로 하여 하기 계산식에 의해 피험 화합물 현탁액 점안군의 부종 형성 억제율을 산출하였다.
부종 형성 억제율(%)=100×{1-(피험 화합물 점안군의 부종 중량의 평균값)/(기제 투여군(컨트롤군)의 부종 중량의 평균값)}(%)
(시험 결과 및 고찰)
피험 화합물로서, 화합물 1-1, 대조 화합물 B, 대조 화합물 C, 기존의 점안액인 시판약 A(유효 성분: 에타본산로테프레드놀 0.5%) 및 시판약 B(유효 성분: 플루오로메톨론 0.1%)를 사용한 경우의 부종 형성 억제율(%)을 표 6에 나타낸다. 또한, 부종 중량의 평균값은 각 8-10안(4-5마리)이다.
결막염 모델 평가 시험의 결과, 본 발명 화합물은 우수한 부종 형성 억제 효과를 나타내었다.
Figure pct00073
이상의 결과로부터, 본 발명 화합물은 전안부 염증성 질환 치료제, 특히 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염에 의한 염증 등의 안염증성 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 것이 확인되었다.
7. 전안부 염증 모델 평가 시험
본 발명 화합물의 전안부 염증에 대한 항염증 작용을 평가하기 위해, 토끼의 전방 천자 안염증 모델에 있어서의 방수 중 침윤 세포수에 대한 억제 효과를 검토하였다. 또한, 본 효과는 기제 투여군(컨트롤군)의 방수 중 침윤 세포수와 피험 화합물 투여군의 방수 중 침윤 세포수로부터 억제율을 산출하였다.
(피험 화합물 점안액의 조제)
피험 화합물에 일반적인 첨가제를 포함하는 기제를 가하여, 3%(W/V)의 피험 화합물 현탁액을 조제하였다.
(전방 천자 안염증 모델의 제작 및 평가 방법)
1) 웅성 JW 토끼에게 0.4% 옥시부프로카인염산염(상품명: 베녹실 점안액 0.4%)으로 국소 마취를 행하고, 투베르쿨린용 시린지를 이용하여 홍채에 닿지 않도록 전방수를 약 0.1 ㎖ 채취하여 1차 천자하고, 염증 반응을 야기하였다.
2) 1차 천자 30분 전에, 헤파린을 약 50 단위/㎏이 되도록 정맥내 투여하였다.
3) 피험 화합물 현탁액을 1차 천자 210분 전, 60분 전, 15분 후 및 90분 후의 모두 4회, 양안에 점안(점안량: 50 ㎕/회)하였다. 기제 투여군(컨트롤군)에는, 기제를 동일하게 점안하였다.
4) 1차 천자 120분 후, 토끼 귀정맥으로부터 약 1.5 ㎖/㎏의 펜토바르비탈나트륨(상품명: 솜노펜틸)을 정맥내 투여하였다. 그 후, 투베르쿨린용 시린지를 이용하여, 약 0.1 ㎖의 전방수를 채취하고, 샘플은 얼음 속에서 보존하였다.
5) TC10 전자동 셀 카운터(Bio-Rad)를 이용하여 방수 중 침윤 세포수를 계측하였다.
(계산식)
피험 화합물 투여군의 방수 중 세포 침윤 억제율(%)=100×{1-(피험 화합물 점안군의 방수 중 침윤 세포수의 평균값)/(기제 투여군(컨트롤군)의 방수 중 침윤 세포수의 평균값)}(%)
(시험 결과 및 고찰)
피험 화합물로서, 화합물 11-1을 사용한 경우의 방수 중 침윤 세포수 억제율(%)은 37%를 나타내었다. 또한, 스코어의 평균값은 각 7안(14마리)이다.
전안부 염증 모델 평가 시험의 결과, 본 발명 화합물은 우수한 방수 중 침윤 세포수 억제 효과를 나타내었다.
이상의 결과로부터, 본 발명 화합물은 전안부 염증성 질환 치료제, 특히 포도막염, 술후 염증 및 안조직 이식 거절 반응에 의한 염증 등의 안염증성 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 것이 확인되었다.
8. 안구건조 증후군(드라이아이) 모델 평가 시험
본 발명 화합물의 안구건조 증후군(드라이아이)에 따른 각막장애의 치료 효과를 평가하기 위해, 안와외 눈물샘 적출 래트 드라이아이 모델에 있어서의 각막장애에 대한 치료 효과를 검토하였다. 본 모델은, Fujihara 연구진의 방법(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42(1): 96-100(2001))에 준하여 제작하였다. 또한, 본 효과는 무라카미 연구진의 방법(새로운 안과 21(1): 87-90(2004))에 준하여, 각막장애의 정도를 스코어화하여, 기제 투여군(컨트롤군)의 각막장애 스코어, 피험 화합물 투여군의 각막장애 스코어 및 정상 래트의 각막장애 스코어로부터 개선율을 산출하였다.
(피험 화합물 점안액의 조제)
피험 화합물에 일반적인 첨가제를 포함하는 기제를 가하여, 0.03%(W/V) 및 0.1%(W/V)의 피험 화합물 현탁액을 조제하였다. 또한, 시판약 A에 기제를 가하여, 0.05%(V/V)의 희석 용액을 조제하였다.
(안와외 눈물샘 적출 드라이아이 모델의 제작 및 평가 방법)
1) 웅성 SD 래트를 이용하여, 솜노펜틸을 투여하여 전신 마취를 행한 후, 안와외 눈물샘을 적출하고, 그 후 8주일에 걸쳐 각막장애를 유발시켰다.
2) 피험 화합물 현탁액을 양안에 1일 4회, 14일간 점안(점안량: 5 ㎕/회)하였다. 또한, 기제 투여군(컨트롤군)에는 기제를 동일하게 점안하고, 시판약 A 및 그 희석액도 동일하게 점안하였다.
3) 점안 개시 14일 후, 각막을 플루오레세인으로 염색하였다. 각막의 상부, 중간부 및 하부의 각각에 대해서, 플루오레세인에 의한 염색의 정도를 하기의 기준에 따라서 스코어 판정하고, 이들 스코어 합계의 평균값을 산출하였다. 또한, 0, 1, 2, 3의 각 스코어 사이에 중간값으로서 0.5를 설정하였다.
《판정 기준》
0: 염색되어 있지 않음
1: 염색이 성기고, 각 점상의 염색 부분은 떨어져 있음
2: 염색이 중간 정도이고, 점상의 염색 부분의 일부가 인접하고 있음
3: 염색이 빽빽하고, 각 점상의 염색 부분은 거의 인접하고 있음
(계산식)
피험 화합물 투여군의 각막장애 개선율(%)=(Ao-Ax)/(Ao-An)×100
Ao: 기제 투여군(컨트롤군)의 각막장애 스코어 평균값
Ax: 피험 화합물 투여군의 각막장애 스코어 평균값
An: 정상 래트의 각막장애 스코어 평균값
(시험 결과 및 고찰)
피험 화합물로서, 화합물 1-1, 화합물 2-1, 화합물 11-1, 화합물 12-1, 화합물 13-1, 기존의 점안액인 시판약 A(유효 성분: 에타본산로테프레드놀 0.5%) 및 그 시판약 A의 희석 용액을 사용한 경우의 각막장애 개선율(%)을 표 7에 나타낸다. 또한, 스코어의 평균값은 각 8안(4마리)이다.
안구건조 증후군(드라이아이) 모델 평가 시험의 결과, 본 발명 화합물은 우수한 각막장애 개선율을 나타내었다.
Figure pct00074
이상의 결과로부터, 본 발명 화합물은 전안부 염증성 질환 치료제, 특히 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염, 안구건조 증후군(드라이아이) 등의 안염증성 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 것이 확인되었다.
9. 알레르기성 결막염 모델 평가 시험
본 발명 화합물의 알레르기성 결막염에 대한 항알레르기 작용을 평가하기 위해, 토끼의 오브알부민 능동 감작 알레르기성 결막염 모델에 있어서의 충혈에 대한 억제 효과를 검토하였다. 또한, 본 효과는 기제 투여군(컨트롤군)의 스코어와 피험 화합물 투여군의 스코어로부터 억제율을 산출하였다.
(피험 화합물 점안액의 조제)
피험 화합물에 일반적인 첨가제를 포함하는 기제를 가하여, 1%(W/V) 및 3%(W/V)의 피험 화합물 현탁액을 조제하였다.
(오브알부민 능동 감작 알레르기성 결막염 모델의 제작 및 평가 방법)
웅성 JW 토끼를 이용하여, 수산화알루미늄 겔에 흡착한 오브알부민(200 ㎍/㎖/생리 식염액)을, 토끼의 양안의 안구결막하에 각각 200 ㎕/눈씩 주사하여, 능동 감작을 행하였다.
감작 14일 이후에, 피험 화합물 현탁액을 1일 4회, 4일간 점안한 후, 다음날 1회, 양안에 점안(점안량: 50 ㎕/회)하였다. 또한, 기제 투여군(컨트롤군)에는, 기제를 동일하게 점안하였다.
피험 화합물 현탁액을 최종 점안한 1시간 후에, 오브알부민 0.02%(W/V) 함유 생리 식염액 용액을 토끼 1 ㎏당 1.5 ㎖의 투여량으로, 토끼의 귓바퀴 근연(近緣) 정맥으로부터 투여하여, 알레르기성 결막염을 야기시켰다.
야기 0.5시간 후에, 토끼의 양 안구 결막의 충혈 증상의 정도를 하기의 기준에 따라서, 스코어 판정하고, 이들 스코어 합계의 평균값을 산출하였다.
《판정 기준》
0: 소견 없음
1: 안구 상직근 또는 각막륜부의 일부에, 가는 혈관의 확장이 몇 개 확인되는 상태
2: 안구 상직근에 확장된 혈관이 다수 확인되는 상태. 또는, 안구 상직근에 가는 혈관이 몇 개 확장 및 각막륜부의 일부에, 가는 혈관의 확장이 몇 개 확인되는 상태
3: 안구 상직근 및 각막륜부의 일부에, 확장된 혈관이 다수 확인되는 상태
4: 안구 상직근 및 각막륜부의 전체 둘레에, 확장된 혈관이 다수 확인되는 상태
5: 안구 상직근, 각막륜부의 전체 둘레 및 이들 이외의 안구결막 상에, 확장된 혈관이 확인되는 상태
(계산식)
피험 화합물 투여군의 충혈 억제율(%)={(Ao-Ap1)-(Ax-Ap2)}/(Ao-Ap1)×100
Ao: 기제 투여군(컨트롤군)의 충혈 스코어 평균값
Ax: 피험 화합물 투여군의 충혈 스코어 평균값
Ap1: 기제 투여군의 pre값의 충혈 스코어 평균값
Ap2: 피험 화합물 투여군의 pre값의 충혈 스코어 평균값
(시험 결과 및 고찰)
피험 화합물로서, 화합물 1-1, 화합물 2-1, 화합물 5-2, 화합물 11-1 및 화합물 14-1을 사용한 경우의 충혈 억제율(%)을 표 8에 나타낸다. 또한, 스코어의 평균값은 각 8안(8마리)이다.
알레르기성 결막염 모델 평가 시험의 결과, 본 발명 화합물은 우수한 충혈 억제 효과를 나타내었다.
Figure pct00075
이상의 결과로부터, 본 발명 화합물은 전안부 염증성 질환 치료제, 특히 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염, 안구건조 증후군(드라이아이), 알레르기성 결막염 등의 안염증성 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 것이 확인되었다.
10. 망막혈관 투과성 항진 모델 평가 시험
본 발명 화합물의 VEGF 야기 망막혈관 투과성 항진에 대한 억제 효과를 평가하기 위해, 토끼의 VEGF 야기 망막혈관 투과성 항진 모델에 있어서의 본 발명 화합물의 망막혈관 투과성 항진 억제 효과를 검토하였다. 또한, 본 효과는 기제 투여군(비야기군)의 형광 색소 누출량, 기제 투여군(컨트롤군)의 형광 색소 누출량 및 피험 화합물 투여군의 형광 색소 누출량으로부터 산출하였다.
(피험 화합물 현탁 용액 또는 피험 화합물 용액의 조제)
피험 화합물에 0.01% 폴리소르베이트 80/0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨/PBS(이하 「기제 A」라고 함)를 가하여, 2%(W/V) 또는 8%(W/V)의 피험 화합물 현탁액을 조제하였다. 또는 피험 화합물에 PEG400(이하 「기제 B」라고 함)을 가하여, 6%(W/W)의 피험 화합물 용액을 조제하였다.
(시약의 조제)
VEGF 투여액: 인간 VEGF165를 PBS로 용해하여, 50 ㎍/㎖ VEGF 투여액을 조제하였다.
(VEGF 야기 망막혈관 투과성 항진 모델의 제작 및 평가 방법)
1) 토끼(Dutch 웅성 토끼)에 5% 염산케타민 주사액과 2% 염산자일라진 주사액의 7:1 혼합액(1 ㎖/㎏)을 근육내 투여하여, 전신 마취하였다.
2) 트로피카미드·염산페닐레프린 점안액(상품명: 미드린 P)을 점안하여 산동(散瞳)시킨 후, VEGF 투여액을 유리체내 투여하였다. 또한, 기제 투여군(비야기군)에는 PBS를 유리체내 투여하였다.
3) VEGF를 유리체내 투여 2일 후에 플루오레세인을 정맥내 투여하였다. 플루오레세인 정맥내 투여 2시간 후에 플루오로포토미터를 이용하여 유리체 내의 누출 형광 색소량을 측정하였다.
(시험 방법)
1) VEGF 야기 1주일 전 혹은 4주일 전에, 피험 화합물 현탁액(기제 A에 의한 조제)은 1회 50 ㎕를, 피험 화합물 용액(기제 B에 의한 조제)은 1회 5 ㎕를 유리체내 투여하였다. 또한, 기제 투여군(비야기군) 및 기제 투여군(컨트롤군)에는 피험 화합물 현탁액 대신에 기제 A를, 또는 피험 화합물 용액 대신에 기제 B를 이용하였다.
2) 이하의 계산식에 따라서, 망막혈관 투과성 항진의 억제율을 산출하였다.
(계산식)
피험 화합물 투여군의 망막혈관 투과성 항진 억제율(%)=100×{1-(피험 화합물 투여군의 누출 형광 색소량 평균값-기제 투여군(비야기군)의 누출 형광 색소량 평균값)/(기제 투여군(컨트롤군)의 누출 형광 색소량 평균값-기제 투여군(비야기군)의 누출 형광 색소량 평균값)}
(시험 결과 및 고찰)
피험 화합물로서, 화합물 1-1, 화합물 2-1, 화합물 5-2, 화합물 11-2, 화합물 14-3, 대조 화합물 B, 대조 화합물 D 및 대조 화합물 E를 사용한 경우의 혈관 투과성 항진 억제율(%)을 표 9에 나타내었다. 또한, 누출 형광 색소량의 평균값은 각 4-6안(2-3마리)이다.
망막혈관 투과성 항진 모델 평가 시험의 결과, 본 발명 화합물은 우수한 망막혈관 투과성 항진에 대한 억제 효과를 나타내었다.
Figure pct00076
이상의 결과로부터, 본 발명 화합물은 후안부 염증성 질환 치료제, 특히 가령 황반 변성, 당뇨병 황반 부종, 망막중심정맥폐색증, 망막정맥분지폐색증 등의 안염증성 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 것이 확인되었다.
[제제예]
본 발명 화합물의 일반적인 제제예를 이하에 나타낸다.
(제제예 1: 정제)
150 ㎎ 중
본 발명 화합물 1 ㎎
젖당 100 ㎎
옥수수 전분 40 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 0.5 ㎎
상기 처방의 정제에 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘 수지 등의 통상 사용되는 코팅제) 3 ㎎을 이용하여, 코팅을 행하고, 목적으로 하는 정제를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명 화합물, 첨가물의 종류 및/또는 첨가물의 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수도 있다.
(제제예 2: 캡슐제)
150 ㎎ 중
본 발명 화합물 5 ㎎
젖당 135 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 1.5 ㎎
본 발명 화합물, 첨가제의 종류 및 또는 첨가제의 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
(제제예 3: 점안제)
100 ㎖ 중
본 발명 화합물 100 ㎎
염화나트륨 900 ㎎
폴리소르베이트 80 500 ㎎
수산화나트륨 적량
염산 적량
멸균 정제수 적량
(제제예 4: 유리체내 투여제)
100 ㎖ 중
본 발명 화합물 1000 ㎎
폴리에틸렌글리콜 400 적량
본 발명 화합물, 첨가물의 종류 및/또는 첨가제의 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
산업상 이용가능성
본 발명에 따른 신규한 [4-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-7-일)페녹시]에틸옥시 화합물 또는 그의 염은, 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트 활성을 가지며, 의약으로서, 특히 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (50)

  1. 하기 일반식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00077

    [식 중, R1은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 또는 시아노기를 나타내고;
    R2는 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 카르보닐기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 인산기 또는 인산기의 에스테르를 나타낸다.]
  2. 제1항에 있어서, 일반식 (1)에 있어서,
    R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 또는 시아노기를 나타내고;
    R1이 저급 알킬기인 경우, 상기 저급 알킬기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 복소환 아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 시클로알킬아미노기의 아미드, 아릴아미노기의 아미드, 복소환 아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
    R2는 수소 원자, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 인산기 또는 인산기의 에스테르를 나타내고;
    R2가 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기 또는 복소환 카르보닐기인 경우, 상기 저급 알킬카르보닐기, 상기 저급 시클로알킬카르보닐기, 상기 아릴카르보닐기 또는 상기 복소환 카르보닐기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 복소환 아미노기, 아미노기의 아미드, 저급 알킬아미노기의 아미드, 저급 시클로알킬아미노기의 아미드, 아릴아미노기의 아미드, 복소환 아미노기의 아미드, 저급 알킬카르보닐기, 저급 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋은 것인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, 일반식 (1)에 있어서,
    R1은 수소 원자, 저급 알킬기, 카르복시기 또는 카르복시기의 에스테르를 나타내고;
    R1이 저급 알킬기인 경우, 상기 저급 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
    R2는 수소 원자, 저급 알킬카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 인산기 또는 인산기의 에스테르를 나타내고;
    R2가 저급 알킬카르보닐기인 경우, 상기 저급 알킬카르보닐기는 할로겐 원자, 히드록시기, 히드록시기의 에스테르, 저급 알콕시기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋은 것인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, 일반식 (1)에 있어서,
    R1은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 카르복시기의 에스테르를 나타내고;
    R1이 저급 알킬기인 경우, 상기 저급 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋으며;
    R2는 수소 원자, 저급 알킬카르보닐기, 복소환 카르보닐기 또는 인산기를 나타내고;
    R2가 저급 알킬카르보닐기인 경우, 상기 저급 알킬카르보닐기는 히드록시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기 및 카르복시기로부터 선택되는 1 또는 복수개의 기를 치환기로서 가져도 좋은 것인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, 일반식 (1)에 있어서,
    R1은 저급 알킬기를 나타내고;
    상기 저급 알킬기는 1 또는 복수개의 히드록시기를 치환기로서 가져도 좋으며;
    R2는 수소 원자 또는 저급 알킬카르보닐기를 나타내고;
    R2가 저급 알킬카르보닐기인 경우, 상기 저급 알킬카르보닐기는 1 또는 복수개의 저급 알킬아미노기를 치환기로서 가져도 좋은 것인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, 일반식 (1)에 있어서,
    R1이 메틸 또는 1-히드록시에틸을 나타내고;
    R2가 수소 원자 또는 디메틸아미노메틸카르보닐을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  7. ·(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시-3,3,3-트리플루오로프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·(R)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·(R)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·(R)-7-[4-(2-에톡시카르보닐-2-히드록시에틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·(S)-7-[4-(2,4-디히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·(R)-7-[4-(2,4-디히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시아세톡시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-히드록시에틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(2,3-디히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·(S)-7-[4-(2,3-디히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·(R)-7-[4-(2,3-디히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·(R)-7-[4-(3-시아노-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·(S)-7-[4-(3-시아노-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(3-플루오로-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(3-에톡시카르보닐-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(3-t-부톡시카르보닐-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(3,3-디메틸-2-히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-(3-카르복시-2-히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-[3-(N-피롤리딜카르보닐)-2-히드록시프로필]옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-[3-(N-모르폴리노)카르보닐-2-히드록시프로필]옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-[3-(N-피페리디노)카르보닐-2-히드록시프로필]옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·(S)-7-[4-[2-(N,N-디메틸아미노아세톡시)프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-[(2S)-[(2S)-피롤리딜카르보닐옥시]프로필]옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·(R)-7-[4-[2-(N,N-디메틸아미노아세톡시)프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·(S)-7-[4-(2-아미노아세톡시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-[(2S)-[(2S)-아미노-3-메틸부타노일옥시]프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·(S)-7-[4-[2-(3-카르복시프로파노일옥시)프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·(S)-7-[4-[2-(2,3-디히드록시프로파노일)옥시프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·7-[4-[(2S)-[(2S)-아미노-3-히드록시프로파노일옥시]프로필]옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-포스포노히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온,
    ·(S)-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-7-[4-(2-포스포노히드록시부틸)옥시-2-메톡시페닐]-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온, 및
    ·(S)-7-[4-(3-시아노-2-포스포노히드록시프로필)옥시-2-메톡시페닐]-8-(5-플루오로-2-메틸페녹시메틸)-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 글루코코르티코이드 수용체 활성화제.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료제.
  12. 제11항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환이 내분비 질환, 교원병, 신질환, 심질환, 알레르기성 질환, 혈액 질환, 소화기 질환, 간질환, 폐질환, 중증 감염증, 결핵성 질환, 신경 질환, 악성종양, 항악성종양제 투여에 따른 소화기 증상, 외과 질환, 산부인과 질환, 비뇨기과 질환, 피부 질환, 이비인후과 질환, 구강외과 질환, 녹내장, 류마티스성 질환 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료제.
  13. 제12항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 골·관절 질환, 안염증성 질환, 천식, 기관지염, 비염, 피부염 및 염증성 장질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료제.
  14. 제13항에 있어서, 염증성 골·관절 질환이 관절 류마티스, 연소성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 골다공증 및 척추관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료제.
  15. 제13항에 있어서, 안염증성 질환이 전안부 염증성 질환인 예방 또는 치료제.
  16. 제13항에 있어서, 안염증성 질환이 후안부 염증성 질환인 예방 또는 치료제.
  17. 제15항에 있어서, 전안부 염증성 질환이 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염, 안구건조 증후군, 알레르기성 결막염, 포도막염, 전안부의 수술 후 염증 및 안조직 이식 거절 반응에 의한 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료제.
  18. 제16항에 있어서, 후안부 염증성 질환이 가령(加齡) 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 혈관신생 황반증, 증식성 유리체 망막증, 망막중심정맥폐색증, 망막중심동맥폐색증, 망막정맥분지폐색증, 망막동맥분지폐색증, 외상에 기인한 후안부의 염증이나 변성, 망막염, 포도막염, 강막염 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료제.
  19. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 있어서의 사용을 위한 것인 화합물 또는 그의 염.
  20. 제19항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환이 내분비 질환, 교원병, 신질환, 심질환, 알레르기성 질환, 혈액 질환, 소화기 질환, 간질환, 폐질환, 중증 감염증, 결핵성 질환, 신경 질환, 악성종양, 항악성종양제 투여에 따른 소화기 증상, 외과 질환, 산부인과 질환, 비뇨기과 질환, 피부 질환, 이비인후과 질환, 구강외과 질환, 녹내장, 류마티스성 질환 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 화합물 또는 그의 염.
  21. 제20항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 골·관절 질환, 안염증성 질환, 천식, 기관지염, 비염, 피부염 및 염증성 장질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 화합물 또는 그의 염.
  22. 제21항에 있어서, 염증성 골·관절 질환이 관절 류마티스, 연소성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 골다공증 및 척추관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 화합물 또는 그의 염.
  23. 제21항에 있어서, 안염증성 질환이 전안부 염증성 질환인 화합물 또는 그의 염.
  24. 제21항에 있어서, 안염증성 질환이 후안부 염증성 질환인 화합물 또는 그의 염.
  25. 제23항에 있어서, 전안부 염증성 질환이 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염, 안구건조 증후군, 알레르기성 결막염, 포도막염, 전안부의 수술 후 염증 및 안조직 이식 거절 반응에 의한 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 화합물 또는 그의 염.
  26. 제24항에 있어서, 후안부 염증성 질환이 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 혈관신생 황반증, 증식성 유리체 망막증, 망막중심정맥폐색증, 망막중심동맥폐색증, 망막정맥분지폐색증, 망막동맥분지폐색증, 외상에 기인한 후안부의 염증이나 변성, 망막염, 포도막염, 강막염 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 화합물 또는 그의 염.
  27. 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서의 사용을 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 용도.
  28. 제27항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환이 내분비 질환, 교원병, 신질환, 심질환, 알레르기성 질환, 혈액 질환, 소화기 질환, 간질환, 폐질환, 중증 감염증, 결핵성 질환, 신경 질환, 악성종양, 항악성종양제 투여에 따른 소화기 증상, 외과 질환, 산부인과 질환, 비뇨기과 질환, 피부 질환, 이비인후과 질환, 구강외과 질환, 녹내장, 류마티스성 질환 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 용도.
  29. 제28항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 골·관절 질환, 안염증성 질환, 천식, 기관지염, 비염, 피부염 및 염증성 장질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 용도.
  30. 제29항에 있어서, 염증성 골·관절 질환이 관절 류마티스, 연소성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 골다공증 및 척추관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 용도.
  31. 제29항에 있어서, 안염증성 질환이 전안부 염증성 질환인 용도.
  32. 제29항에 있어서, 안염증성 질환이 후안부 염증성 질환인 용도.
  33. 제31항에 있어서, 전안부 염증성 질환이 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염, 안구건조 증후군, 알레르기성 결막염, 포도막염, 전안부의 수술 후 염증 및 안조직 이식 거절 반응에 의한 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 용도.
  34. 제32항에 있어서, 후안부 염증성 질환이 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 혈관신생 황반증, 증식성 유리체 망막증, 망막중심정맥폐색증, 망막중심동맥폐색증, 망막정맥분지폐색증, 망막동맥분지폐색증, 외상에 기인한 후안부의 염증이나 변성, 망막염, 포도막염, 강막염 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 용도.
  35. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 투여하는, 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료 방법.
  36. 제35항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환이 내분비 질환, 교원병, 신질환, 심질환, 알레르기성 질환, 혈액 질환, 소화기 질환, 간질환, 폐질환, 중증 감염증, 결핵성 질환, 신경 질환, 악성종양, 항악성종양제 투여에 따른 소화기 증상, 외과 질환, 산부인과 질환, 비뇨기과 질환, 피부 질환, 이비인후과 질환, 구강외과 질환, 녹내장, 류마티스성 질환 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료 방법.
  37. 제36항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 골·관절 질환, 안염증성 질환, 천식, 기관지염, 비염, 피부염 및 염증성 장질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료 방법.
  38. 제37항에 있어서, 염증성 골·관절 질환이 관절 류마티스, 연소성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 골다공증 및 척추관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료 방법.
  39. 제37항에 있어서, 안염증성 질환이 전안부 염증성 질환인 예방 또는 치료 방법.
  40. 제37항에 있어서, 안염증성 질환이 후안부 염증성 질환인 예방 또는 치료 방법.
  41. 제39항에 있어서, 전안부 염증성 질환이 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염, 안구건조 증후군, 알레르기성 결막염, 포도막염, 전안부의 수술 후 염증 및 안조직 이식 거절 반응에 의한 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료 방법.
  42. 제40항에 있어서, 후안부 염증성 질환이 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 혈관신생 황반증, 증식성 유리체 망막증, 망막중심정맥폐색증, 망막중심동맥폐색증, 망막정맥분지폐색증, 망막동맥분지폐색증, 외상에 기인한 후안부의 염증이나 변성, 망막염, 포도막염, 강막염 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료 방법.
  43. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 글루코코르티코이드 수용체가 관여하는 질환이 내분비 질환, 교원병, 신질환, 심질환, 알레르기성 질환, 혈액 질환, 소화기 질환, 간질환, 폐질환, 중증 감염증, 결핵성 질환, 신경 질환, 악성종양, 항악성종양제 투여에 따른 소화기 증상, 외과 질환, 산부인과 질환, 비뇨기과 질환, 피부 질환, 이비인후과 질환, 구강외과 질환, 녹내장, 류마티스성 질환 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 골·관절 질환, 안염증성 질환, 천식, 기관지염, 비염, 피부염 및 염증성 장질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 염증성 골·관절 질환이 관절 류마티스, 연소성 관절 류마티스, 변형성 관절증, 골다공증 및 척추관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
  47. 제45항에 있어서, 안염증성 질환이 전안부 염증성 질환인 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
  48. 제45항에 있어서, 안염증성 질환이 후안부 염증성 질환인 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
  49. 제47항에 있어서, 전안부 염증 성질환이 각막염, 각결막염, 결막염, 안검염, 안구건조 증후군, 알레르기성 결막염, 포도막염, 전안부의 수술 후 염증 및 안조직 이식 거절 반응에 의한 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
  50. 제48항에 있어서, 후안부 염증성 질환이 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 혈관신생 황반증, 증식성 유리체 망막증, 망막중심정맥폐색증, 망막중심동맥폐색증, 망막정맥분지폐색증, 망막동맥분지폐색증, 외상에 기인한 후안부의 염증이나 변성, 망막염, 포도막염, 강막염 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
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