JP2614921B2 - ２，４，６―三置換―ｓ―トリアジン誘導体，及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、2,4,6−三置換−Ｓ−トリアジン誘導体、
その製造方法、薬剤としての用途およびそれらを含有す
る医薬組成物に関する。

更に詳しくは、環状アミン基を置換基として有する2,
4,6−三置換−Ｓ−トリアジン誘導体およびその製造方
法とその呼吸器系疾患用剤としての用途およびそれを含
有する医薬組成物に関する。

（従来の技術） Ｓ−トリアジンの2,4,6位がアミノ基で置換されたメ
ラミン誘導体については古くから知られており、又それ
らは種々の用途に用いられている（参考文献:E.M.Smoli
nら著、The Chemisty of Heterocyclic Compounds,第13
巻,309頁 Interscience Publishers Inc.,（1959））。
さらに、それらのアミノ置換基が環状アミンであるＳ−
トリアジン誘導体としては例えばピペラジニル−Ｓ−ト
リアジン類が知られている（特公昭42−17748号，特開
昭49−76887号，特開昭57−93967号，ベルキー国特許65
5431号など参照）。また、その環状アミンがピペリジン
の例として、例えば、特開昭59−196888号には１−（4,
6−ビスアリルアミノ−２−Ｓ−トリアジニル）−４−
プロピオニルオキシピペジン及びその類緑化合物が報告
されている。

更に、アルコキシ基を置換基として有するピペラジニ
ル−Ｓ−トリアジン誘導体（オランダ国特許6413349号
参照）やアルキル基を置換基として有するピペラジニル
−Ｓ−トリアジン誘導体（フランス国特許2262512号）
などが知られている。

又、これらのＳ−トリアジン誘導体は種々の薬理作用
例えば、抗アレルギー作用，鎮痛作用，抗炎症作用，冠
血管拡張作用，抗貧血性低酸素作用などを有することが
知られている。（上記参考文献参照）。

本発明者らは2,4,6−三置換−Ｓ−トリアジン誘導体
について鋭意研究した結果、従来文献未載の新規な2,4,
6−三置換−Ｓ−トリアジン誘導体を見い出し、更に驚
くべきことには、これらの化合物が優れた薬理作用を有
することを知見し本発明に到達した。

（発明の目的） 本発明の目的は、従来文献未載の新規な2,4,6−三置
換−Ｓ−トリアジン誘導体およびその製造方法を提供す
ることにある。

更に本発明の別の目的は、この誘導体の薬剤、特に呼
吸器疾患用剤、としての用途およびそれらを含有する医
薬組成物を提供することにある。

（発明の構成） 即ち、本発明は下記式［Ｉ］ （式中、ｎは２であり、R¹は −Ｙ−Ａ （ここで、ＹはO,NR³（ただし、R³は水素原子を表わ
す）を表わし、Ａは、C₃〜_４のアルキル基もしくはアル
ケニル基、またはベンジル基を表わす（ただし、ＹがＯ
である場合にはＡはC₃〜_４のアルキル基を表わす）。）
で表わされる置換基であり、 R²はアリルアミノ基である。ただし、R¹とR²は同時に
同一ではない。また、ＸはCHR⁴（ただし、R⁴はアセトキ
シ基を表わす。）またはNR⁴（ただし、R⁴はフッ素原子
で置換されたフェニル基、又はフッ素原子で置換された
ジフェニルメチル基を表わす。）である。） で表わされる2,4,6−三置換−Ｓ−トリアジン誘導体、
その製造方法、その用途およびそれを含有する医薬組成
物である。

本発明においで、Ｃ_１〜６のアルキル基とは、例えば
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル,n−ブチル,s
ec−ブチル,iso−ブチル,tert−ブチル，ペンチル，ヘ
キシル，シクロプロピル，シクロプロピルメチル，シク
ロプロピルエチル，シクロブチル，シクロペンチル，シ
クロヘキシルなどの直鎖状，分岐状また環状のアルキル
基を表わす。

Ｃ_１〜６のアルケニル基とは、例えばアリル,1−メチ
ルアリル,2−メチルアリル,2−ブテニル,1−メチル−２
−ブテニル,1−メチル−２−ブテニル,2−メチル−２−
ブテニル,3−ブテニル,3−メチル−３−ブテニル,2−ペ
ンテニル,1−メチル−２−ペンテニル,3−メチル−２−
ペンテニル,2−ヘキセニル,3−シクロプロピルアリル,3
−シクロヘキセニル,3−シクロペンテニルなどの直鎖
状，分岐状または環状の１ないし２個の二重結合を有す
るアルケニル基を表わす。

C₇〜_８のアラルキル基としては、例えばベンジル、フ
ェネチル基を列挙することができる。

C₁〜_６のアルキルアシルオキシ基とは直鎖状、分岐状
もしくは環状のC₁〜_６のアルキルアシルオキシ基を表わ
し、例えばアセトキシ、プロパノイルオキシ、ペンタノ
イルオキシ、ヘキサノイルオキシキ基等を上げることが
できる。

低級アラルキル基とは、ベンジル、フェネチル、フェ
ニルプロピル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル
基等の１〜３個のフェニル基とC₁〜_３のアルキル基から
なる低級アラルキル基を表わす。

かかる定義に基づいて上記式［Ｉ］で表わされる2,4,
6−三置換−Ｓ−トリアジン誘導体について、R¹は−Ｙ
−Ａで表わされ、ＹはＯ（酸素原子）,NR³を表わし、Ａ
はC₁〜_６のアルキル基もしくはアルケニル基、またはC₇
〜_８のアラルキル基を表わす（ただし、ＹがＯである場
合にはＡはC₁〜_６のアルケニル基を表わす）。NR³にお
けるR³は水素原子を表わす。

かくして、R¹は、ＹがＯ（酸素原子）のときC₁〜_６の
アルケニルオキシ基を表わし、その好適例としては、例
えばアリルオキシ、２−メチルアリルオキシ、２−メチ
ル−２−ブテニルオキシ等を挙げることができる。

またR¹は、ＹがNR³のとき、アミノ基を表わし、その
好適な具体例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピル
メチルアミノ、アリルアミノ、２−メチルアリルアミ
ノ、ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ベンジルアミ
ノ等が挙げられる。

R²はアリルアミノ基を表わす。ただし、R¹はR²と同時
に同一の置換基ではない。

さらに、ＸはCHR⁴またはNR⁴を表わし、R⁴はC₁〜_６の
アルキルアシルオキシ基、フッ素原子で置換されたフェ
ニル基、またはフッ素原子で置換された低級アラルキル
基を表わす。R⁴の好適な具体例としては、R⁴がC₁〜_６の
アルキルアシルオキシ基の場合には、例えばアセトキ
シ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ等が好適な
例として挙げることができる。さらに、４−フルオロフ
ェニル等がフッ素原子で置換されたフェニル基の例とし
て、ビス（４−フルオロフェニル）メチル等がフッ素原
子で置換された低級アラルキル基の好適な例としてそれ
ぞれ挙げることができる。

本発明の2,4,6−三置換−Ｓ−トリアジン誘導体は酸
付加体であってもよく、かかる酸としては、例えば塩
酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸，硝酸，炭酸などの無機
酸；ギ酸，酢酸，プロピオン酸，クエン酸，コハク酸，
リンゴ酸，シュウ酸，マレイン酸，フマル酸などの有機
カルボン酸；メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベ
ンゼンスルホン酸,p−トルエンスルホン酸などの有機ス
ルホン酸等が挙げられる。

本発明によれば上記式［Ｉ］で表わされる2,4,6−三
置換−Ｓ−トリアジン誘導体の好適な具体例として下記
の化合物を挙げることができる。

（１） ２−アリルアミノ−４−［４−〔ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル］−６−
メチルアミノ−Ｓ−トリアジン （２） ２−アリルアミノ−４−［４−〔ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル］−６−
プロピルアミノ−Ｓ−トリアジン （３） ２−アリルアミノ−４−［４−〔ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル］−６−
シクロプロピルメチルアミノ−Ｓ−トリアジン （４） ２−アリルアミノ−４−［４−〔ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニル］−６−
（２−メチルアリルアミノ）−Ｓ−トリアジン （５） ２−アリルアミノ−４−ベンジルアミノ−６−
［４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−
ピペラジニル］−Ｓ−トリアジン （６） ２−アリルアミノ−４−アリルオキシ−６−
［４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−
ピペラジニル］−Ｓ−トリアジン （７） ２−アリルアミノ−４−〔４−（４−フルオロ
フェニル）−１−ピペラジニル〕−６−（２−メチルア
リルアミノ）−Ｓ−トリアジン （８） ２−（４−アセトキシ−１−ピペリジニル）−
４−アリルアミノ−６−プロピルアミノ−Ｓ−トリアジ
ン （９） ２−アリルアミノ−４−［４−〔ビス（４−フ
ルオロフェニル）メチル〕−１−ピペリジニル］−６−
プロピルアミノ−Ｓ−トリアジン 本発明によれば、下記式［II］ で表わされるハロゲン化Ｓ−トリアジン誘導体と一般式
［III］ で表わされる環状アミンを反応させることにより前記式
［Ｉ］で表わされる2,4,6−三置換−Ｓ−トリアジン誘
導体、およびその薬学的に許容される酸付加体を製造す
ることができる。

上記式［II］で表わされるハロゲン化Ｓ−トリアンジ
ン誘導体［式中、R¹およびR²は前記式［Ｉ］の定義と同
じ意味を表わし、Ｚはハロゲン原子を表わす。］は、そ
れ自体公知であるか、あるいは公知の方法に準じて製造
することができる［参考文献:W.H.Pearlman et.al.,Jou
rnal of American Chemical Society 70,3726（194
8）］。かかるハロゲン化Ｓ−トリアジン誘導体のハロ
ゲン原子としては、塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子等
あげられるが、これらの原子は反応性に富んでおり、上
記式［III］で表わされる環状アミン類［式中、ｎおよ
びＸは前記式［Ｉ］の定義と同じ意味を表わす］と反応
させることにより目的とする前記式［Ｉ］で表わされる
環状アミノ基を置換基として有する2,4,6−三置換−Ｓ
−トリアジン誘導体を製造することができる。

上記式［III］で表わされる環状アミン類はそれ自体
公知であるかあるいは公知の方法によって製造すること
ができる。かかるアミン類として好適な具体例として
は、ＸがCHR⁴のとき、４−アセトキシピペリジン,4−フ
ェニルピペリジン,4−（４−フルオロフェニル）ピペリ
ジン,4−（４−フルオロベンジル）ピペリジン,4−（４
−クロロベンジル）ピペリジン,4−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチル］ピペリジンなどを挙げることがで
きる。

同様に、ＸがNR⁴のときの好適な環状アミン類の具体
例として、例えば、Ｎ−フェニルピペラジン,N−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン,N−（４−フルオロベン
ジル）ピペラジン,N−（４−クロロベンジル）ピペラジ
ン,N−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラ
ジン,N−アセチルピペラジン,N−フェニルアセチルピペ
ラジン,N−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ペ
ルヒドロジアゼピンなどを挙げるることができる。

上記反応条件としては、例えば上記式［II］で表わさ
れるハロゲン化Ｓ−トリアンジン誘導体１当量と上記式
［III］で表わされる環状アミン類１〜30当量とを所望
により塩基の存在下で反応させるのが好ましい。塩基と
しては例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸
ナトリウム，炭酸カリウム等の無機塩基；またはトリエ
チルアミン，ジエチルアニリン，ジメチルアニリン，ピ
リジン等の有機塩基をあげることができる。

反応温度としては−20乃至200℃，好ましくは室温乃
至150℃の温度範囲である。

反応溶媒としては不活性溶媒、例えばジクロロメタ
ン，クロロホルム，トリクロロエタン,4塩化炭素，等の
ハロゲン化炭化水素類；ベンゼン，トルエン，キシレン
等の芳香族炭化水素類；エタノール，イソプロピルアル
コール，ブタノール,tert−ブタノール等のアルコール
類；ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサ
ン等のエーテル類；またはジメチルホルムアミド，ジメ
チルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等をあげる
ことができる。

反応時間としては、通常48時間内である。

反応後、通常の単離精製操作、すなわち抽出，再結
晶，クロマトグラフィー等を行うことにより目的とする
上記式［Ｉ］で表わされる2,4,6−三置換−Ｓ−トリア
ジン誘導体を製造することができる。

また本発明では前記式［Ｉ］で表わされる2,4,6−三
置換−Ｓ−トリアジン誘導体、またはその薬学的に許容
される酸付加体を有効成分とする呼吸器疾患用剤が提供
される。

すなわち、本発明によればかかる2,4,6−三置換−Ｓ
−トリアジン誘導体は、呼吸器系器官に作用し、肺にお
ける呼吸機能を高めて動脈血中の酸素分圧（PaO₂）を上
昇させる作用を有する。

一方、多くの呼吸器系疾患においては、PaO₂が低下す
ることが知られ、疲労感，息切れ，息苦しさをはじめ重
篤な場合には呼吸困難，チアノーゼ，意識障害を呈す
る。そのため従来からこれら呼吸器系疾患によって低下
したPaO₂を上昇改善する薬剤が求められていた。本発明
によって提供される2,4,6−三置換−Ｓ−トリアジン誘
導体は高い有効性と安全性を持つ薬剤としてかかる呼吸
器系諸疾患の治療に用いることができる。

本発明によれば、2,4,6−三置換−Ｓ−トリアジン誘
導体の薬理作用は、実験動物を用いた急性呼吸不全病態
モデルによってその効果を明らかにすることができる。
かかる病態モデル動物に本発明によって提供される2,4,
6−三置換−Ｓ−トリアジン誘導体、または、その酸付
加体を経口的または非経口的に投与し、一定時間後に動
脈血を採取し、血液ガス分析装置にてPaO₂を測定する
と、投与前値に比して著明なPaO₂上昇作用が観察され
た。

本発明の2,4,6−三置換−Ｓ−トリアジン誘導体は経
口的に、あるいは静脈内，皮下，筋肉内，経皮，直腸内
等の非経口的に投与することができる。

経口投与の剤型としては、例えば錠剤，丸剤，顆粒
剤，散剤，懸濁剤，カプセル剤などが挙げられる。

錠剤の形態にするには、例えば乳糖，デンプン，結晶
セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチルセルロー
ル，メチルセルロース，ポリビニルピロリドンなどの結
合剤；アルギン酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，ラ
ウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて通常の方
法により成形することができる。

丸剤，散剤，顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を用いて
通常の方法によって成形することができる。溶剤，懸濁
剤は、例えばトリカプリリン，トリアセチンなどのグリ
セリンエステル類，エタノール等のアルコール類などを
用いて通常の方法によって成形される。カプセル剤は顆
粒剤，散剤あるいは液剤などをゼラチンなどのカプセル
に充填することによって成形される。

皮下，筋肉内，静脈内投与の剤型としては、水性ある
いは非水性溶液剤などの形態にある注射剤がある。水性
溶液剤は例えば生理食塩水などが用いられる。非水溶性
溶液剤は、例えばプロピレングリコール，ポリエチレン
グリコール，オリーブ油，オレイン酸エチルなどが用い
られ、これらに必要に応じて防腐剤，安定剤などが添加
される。注射剤はバクテリア保留フィルターをとおす濾
過，殺菌剤の配合等の処理を適宜行うことによって無菌
化される。

経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤，クリーム剤
などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油，オリーブ油などの
脂肪油；ワセリン等を用いて、クリーム剤は脂肪油；ジ
エレンジグリコール，ソルビタンモノ脂肪酸エステルな
どの乳化剤を用いて通常の方法によって成形される。

直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセルなどの
通常の坐剤が用いられる。

本発明の2,4,6−三置換−Ｓ−トリアジン誘導体の投
与量は、疾患の種類，投与経路，疾患の年齢，性別，疾
患の程度などによって異なるが、通常成人一人あたり１
〜100mg/日である。

（実施例） 以下実施例により本発明を詳述する。

実施例１ ２−アリルアミノ−４−［４−［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル〕−１−ピペラジニル］−６−プロピル
アミノ−Ｓ−トリアジンおよびその塩酸塩 ２−アリルアミノ−４−クロロ−６−プロピルアミノ
−Ｓ−トリアジン1.0g（4.39mmol）を乾燥DMF10ml（モ
レキュラー・シーブ4Aにて一晩乾燥したものを使用し
た。以下同様）に溶解し、Ｎ−［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル］ピペラジン1.39g（4.83mmol）と無水
炭酸カリウム730mg（5.27mmol）を加えて80℃にて1.5時
間撹拌した。放冷後、水100mlにて希釈し酢酸エチルで
抽出した（50ml×２）。酢酸エチル層を飽和食塩水にて
洗浄した後無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧
下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝5:2）にて精製す
ることにより、目的とする２−アリルアミノ−４−［４
−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペ
ラジニル］−６−プロピルアミノ−Ｓ−トリアジン（油
状物質）が1.82g（81％）得られた。

この物理化学的物性値は下記の通りである。

NMR（CDCl₃）δ ppm: 7.45−6.8（m,8H） 6.2−5.65（m,1H） 5.35−4.95（m,2H） 4.75（^＊br−'s,2H） 4.22（s,1H） 4.05−3.85（m,2H） 3.75（ｔ−like,4H,J＝5Hz） 3.3（q,2H,J＝7Hz） 2.35（ｔ−like,4H,J＝5Hz） 1.8−1.35（m,2H） 0.95（t,3H,J＝7Hz）^＊ br−s:ブロードシングレット 上記目的物に塩化水素−エーテル溶液を加えることに
より対応する塩酸塩（m.p.133〜８℃）が得られた。

実施例２ ２−（４−アセトキシ−１−ピペリジニル）−４−アリ
ルアミノ−６−プロピルアミノ−Ｓ−トリアジン ２−アリルアミノ−４−クロロ−６−プロピルアミノ
−Ｓ−トリアジン2.28g（10.0mmol）を乾燥DMF30mlに溶
解し４−アセトキシピペリジン1.58g（11.0mmol）とト
リエチルアミン1.01g（10.0mmol）を加えて100℃にて２
時間撹拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、水 200m
lにて希釈しエーテルで抽出した（100ml×２）。エーテ
ル層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液，塩化メチレン：
酢酸エチル＝9:2）にて精製することにより、目的とす
る２−（４−アセトキシ−１−ピペリジニル）−４−ア
リルアミノ−６−プロピルアミノ−Ｓ−トリアジンが2.
32g（69.5％）得られた。

物性値 NMR（CDCl₃）δ ppm: 6.2−5.65（m,1H） 5.3−4.8（m,5H） 4.3−3.8（m,4H） 3.55−3.2（m,4H） 2.06（s,3H） 1.9−1.35（m,6H） 0.95（t,3H,J＝7Hz） 実施例３ ２−アリルアミノ−４−［４−［ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル］−１−ピペリジニル］−６−プロピル
アミノ−Ｓ−トリアジン ２−アリルアミノ−４−クロロ−６−プロピルアミノ
−Ｓ−トリアジン2.40g（10.0mmol）を乾燥DMF30mlに溶
解し、４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピ
ペリジン3.16g（11.0mmol）と無水炭酸カリウム1.38mg
（10.0mmol）を加えて85℃にて４時間撹拌した。放冷
後、減圧下溶媒を留去し、水200mlにて希釈しエーテル
で抽出した（100ml×２）。エーテル層を飽和食塩水に
て洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒
を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝3:1）にて
精製することにより目的とする２−アリルアミノ−４−
［４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−
ピペリジニル−６−プロピルアミノ−Ｓ−トリアジンが
4.12g（86.1％）得られた。

物性値 NMR（CDCl₃）δ ppm: 7.6−6.9（m,8H） 6.2−5.65（m,1H） 5.35−5.0（m,2H） 5.0−4.6（m,4H） 4.05−3.8（m,2H） 3.3（q,2H,J＝7Hz） 2.9−2.4（m,3H） 1.8−1.1（m,7H） 0.95（t,3H,J＝7Hz） 実施例４ ２−アリルアミノ−４−［４−〔ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル〕−１−ピペラジニル］−６−シクロプ
ロピルメチルアミノ−Ｓ−トリアンジンおよびその塩酸
塩 ２−アリルアミノ−４−クロロ−６−シクロプロピル
メチルアミノ−Ｓ−トリアジン2.40g（10.0mmol）を乾
燥DMF30mlに溶解し、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル］ピペラジン3.17g（11.0mmol）と無水炭酸
カリウム1.38g（10.0mmol）を加えて100℃にて２時間撹
拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、水200mlにて希
釈しエーテルで抽出した（100ml×２）。エーテル層を
飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル
＝5:1→3:1）にて精製し、さらにイソプロピルアルコー
ルから再結晶することにより、目的とする２−アリルア
ミノ−４−［４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル〕−１−ピペラジニル］−６−シクロプロピルメチル
アミノ−Ｓ−トリアジン（無色プリズム晶）が3.95g（8
0.3％）得られた。

物性値 NMR（CDCl₃）δ ppm: 7.45−6.8（m,8H） 6.1−5.6（m,1H） 5.3−4.65（m,4H） 4.22（s,1H） 3.96（ｔ−like,2H,J＝6Hz） 3.75（ｔ−like,4H,J＝5Hz） 3.17（t,2H,J＝6Hz） 2.35（ｔ−like,4H,J＝5Hz） 1.2−0.75（m,1H） 0.6−0.3（m,2H） 0.3−0.05（m,2H） 上記目的物を塩化水素−エーテル溶液にて粗塩酸塩と
してさらにイソプロピルアルコールから再結晶すること
により塩酸塩（無色板状結晶,m.p.168〜178℃）が得ら
れた。

実施例５ ２−アリルアミノ−４−［４−〔ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル〕−１−ピペラジニル］−６−（２−メ
チルアリルアミノ）−Ｓ−トリアジンおよびその塩酸塩 ２−アリルアミノ−４−クロロ−６−（２−メチルア
リルアミノ）−Ｓ−トリアジン2.40g（10.0mmol）を乾
燥DMF30mlに溶解し、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル］ピペラジン3.17g（11.0mmol）と無水炭酸
カリウム1.38g（10.0mmol）を加えて150℃にて２時間撹
拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、水200mlにて希
釈しエーテルで抽出した（100ml×２）。エーテル層を
飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノ
ール＝20:1）にて精製し、さらにイソプロピルアルコー
ル−ジクロロエタン（少量）から再結晶することによ
り、目的とする２−アリルアミノ−４−［４−〔ビス
（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニ
ル］−６−（２−メチルアリルアミノ）−Ｓ−トリアジ
ン（無色プリズム晶）が4.0g（81.3％）得られた。

物性値 NMR（CDCl₃）δ ppm: 7.45−6.8（m,8H） 6.1−5.6（m,1H） 5.3−4.95（m,2H） 4.9−4.6（m,4H） 4.23（s,1H） 4.05−3.8（m,4H） 3.74（ｔ−like,4H,J＝5Hz） 2.35（ｔ−like,4H,J＝5Hz） 1.73（s,3H） 上記目的物を塩化水素−エーテル溶液にて粗塩酸塩と
し、さらにイソプロピルアルコールから再結晶すること
により塩酸塩（m.p.166〜175℃を得た。

実施例６ ２−アリルアミノ−４−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］−６−（２−メチルアリルア
ミノ）−Ｓ−トリアジン ２−アリルアミノ−４−クロロ−６−（２−メチルア
リルアミノ）−Ｓ−トリアジン2.40g（10.0mmol）をｎ
−ブタノール30mlに溶解し、Ｎ−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン2.03g（11.0mmol）と無水炭酸カリウム
1.38g（10.0mmol）を加えて８時間加熱還流した。放冷
後、減圧下溶媒を留去し、水200mlにて希釈し酢酸エチ
ルで抽出した（100ml×２）。酢酸エチル層を飽和食塩
水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液，ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）
にて精製することにより、目的とする２−アリルアミノ
−４−［４−（フルオロフェニル）−１−ピペラジニ
ル］−６−（２−メチルアリルアミノ）−Ｓ−トリアジ
ンが3.39g（88.4％）得られた。

物性値 NMR（CDCl₃）δ ppm: 7.15−6.8（m,4H） 6.1−5.6（m,1H） 5.3−4.95（m,2H） 4.9−4.6（m,4H） 4.05−3.8（m,4H） 3.75−3.6（m,4H） 3.2−3.0（m,4H） 1.73（s,3H） 実施例７ ２−アリルアミノ−４−ベンジルアミノ−６−［４−
〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラ
ジニル］−Ｓ−トリアジン ２−アリルアミノ−４−ベンジルアミノ−６−クロロ
−Ｓ−トリアジン2.76g（10.0mmol）を乾燥DMF30mlに溶
解し、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピ
ペラジン3.17g（11.0mmol）と無水炭酸カリウム1.38g
（10.0mmol）を加えて100℃にて４時間撹拌した。放冷
後、減圧下溶媒を留去し、水200mlにて希釈しエーテル
で抽出した（100ml×２）。エーテル層を飽和食塩水に
て洗浄した後無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を
減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝3:1→5:1）に
て精製することにより目的とする２−アリルアミノ−４
−ベンジルアミノ−６−［４−〔ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル〕−１−ピペラジニル］−Ｓ−トリアジ
ンが3.95g（74.5％）得られた。

物性値 NMR（CDCl₃）δ ppm: 7.4−6.8（m,13H） 6.05−5.6（m,1H） 5.25−4.7（m,4H） 4.53（d,2H,J＝6Hz） 4.24（s,1H） 3.96（ｔ−like,2H,J＝6Hz） 2.75（ｔ−like,4H,J＝5Hz） 2.36（ｔ−like,4H,J＝5Hz） 実施例８ ２−アリルアミノ−４−アリルオキシ−６−［４−〔ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニ
ル］−Ｓ−トリアジンおよびその塩酸塩 ２−アリルアミノ−４−アリルオキシ−６−クロロ−
Ｓ−トリアジン2.27g（10.0mmol）を乾燥DMF30mlに溶解
し、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペ
ラジン3.17g（11.0mmol）と無水炭酸カリウム1.38g（1
0.0mmol）を加えて60℃にて５時間撹拌した。放冷後、
減圧下溶媒を留去し、水200mlにて希釈し酢酸エチルで
抽出した（100ml×２）。酢酸エチル層を飽和食塩水に
て洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒
を減圧下留去した。残りをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝5:1）にて
精製し、さらにイソプロピルアルコール−ジクロロエタ
ン（少量）から再結晶することにより、目的とする２−
アリルアミノ−４−アリルオキシ−６−［４−〔ビス
（４−フルオロフェニル）メチル〕−１−ピペラジニ
ル］−Ｓ−トリアジン（無色プリズム晶）が3.96g（85.
5％）得られた。

物性値 NMR（CDCl₃）δ ppm: 7.45−6.8（m,8H） 6.2−5.6（m,2H） 5.4−4.85（m,5H） 4.8−4.6（m,2H） 4.23（s,1H） 4.1−3.85（m,2H） 3.78（ｔ−like,4H,J＝5Hz） 2.36（ｔ−like,4H,J＝5Hz） 上記目的物を塩化水素−エーテル溶液にて粗塩酸塩と
し、さらにイソプロピルアルコールから再結晶すること
により塩酸塩を得た。

塩酸塩m.p.169〜175℃ 実施例９ 動脈血中酸素分圧（PaO₂）上昇作用の測定 体重約300gの雄性Wistar系ラットをウレタン麻酔し
（i.p.），気道および股動脈にカニューレを挿入した。
気道からコーンオイル−炭末懸濁液（30〜100μm,10mg/
ml）を注入し、呼吸不全状態（PaO₂50〜60Torr）とし
た。本呼吸不全モデル動物に本発明によって提供された
化合物（被検物質）を0.1mg/kg/minで10分間静脈内に持
続注入した時のPaO₂の上昇活性（ΔPaO₂）を測定した。

結果は第１表に示した通りである。

なお、被検化合物のLD₅₀は、いずれも2g以上/kg（マ
ウス）であった。

実施例10 錠剤の製造 実施例１の化合物を3mg含有する錠剤を下記処方によ
り製造した。

実施例１化合物 3mg ラクトース 87mg デンプン 30mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 実施例11 注射剤の製造 1ml中に実施例１の化合物を0.05mg含有する注射用溶
液を下記処方により製造した。

実施例１化合物 5mg 食塩 900mg 注射用蒸溜水 100ml

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 251/70 Ｃ０７Ｄ 251/70 (72)発明者 山崎 登 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝 人株式会社東京研究センター内 (72)発明者 山口 久夫 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝 人株式会社東京研究センター内 (56)参考文献 特開 昭58−180482（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−92614（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−76887（ＪＰ，Ａ) 特公 昭49−39826（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ （式中、ｎは２であり、R¹は −Ｙ−Ａ （ここで、ＹはO,NR³（ただし、R³は水素原子を表わ
   す）を表わし、Ａは、C₃〜_４のアルキル基もしくはアル
   ケニル基、またはベンジル基を表わす（ただし、ＹがＯ
   である場合にはＡはC₃〜_４のアルキル基を表わす）。）
   で表わされる置換基であり、 R²はアリルアミノ基である。ただし、R¹とR²は同時に同
   一ではない。また、ＸはCHR⁴（ただし、R⁴はアセトキシ
   基を表わす。）またはNR⁴（ただし、R⁴はフッ素原子で
   置換されたフェニル基、又はフッ素原子で置換されたジ
   フェニルメチル基を表わす。）である。） で表わされる2,4,6−三置換−Ｓ−トリアジン誘導体、
   およびその薬学的に許容される酸付加体。
2. 【請求項２】一般式［II］ （式中、R¹は −Ｙ−Ａ （ここで、ＹはO,NR³（ただし、R³は水素原子を表わ
   す）を表わし、Ａは、C₃〜_４のアルキル基もしくはアル
   ケニル基、またはベンジル基を表わす（ただし、ＹがＯ
   である場合にはＡはC₃〜_４のアルキル基を表わす）。）
   で表わされる置換基であり、 R²はアリルアミノ基である。ただし、R¹とR²は同時に同
   一ではない。Ｚはハロゲン原子を表わす。） で表わされるハロゲン化Ｓ−トリアジン誘導体を一般式
   ［III］ （式中、ｎは２であり、ＸはCHR⁴（ただし、R⁴はアセト
   キシ基を表わす。）またはNR⁴（ただし、R⁴はフッ素原
   子で置換されたフェニル基、又はフッ素原子で置換され
   たジフェニルメチル基を表わす。）である。） で表わされる環状アミンと反応させることを特徴とする
   請求項１記載の2,4,6−三置換−Ｓ−トリアジン誘導
   体、およびその薬学的に許容される酸付加体の製造方
   法。
3. 【請求項３】Ｚが塩素原子であることを特徴とする請求
   項２記載の2,4,6−三置換−Ｓ−トリアジン誘導体、お
   よびその薬学的に許容される酸付加体の製造方法。
4. 【請求項４】請求項１記載の2,4,6−三置換−Ｓ−トリ
   アジン誘導体、またはその薬学的に許容される酸付加体
   を有効成分とする呼吸器系疾患用剤。
5. 【請求項５】請求項１記載の2,4,6−三置換−Ｓ−トリ
   アジン誘導体、またはその薬学的に許容される酸付加体
   の有効量と薬学的に許容される担体とから成る呼吸器疾
   患治療用の医薬組成物。