JPS5892614A - 造血不全症治療用医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血中酸素減少、心臓機能不全および真性多光
血球血症のような造血不岑症の治療に関する。

フランス特許第２．０１９．６４６号および対応する英
国特許第１．２５６．５１３号および米国特許第５．６
４７，７９４号明細書は釉々のトリアジン誘導体および
その、生理的に許容し得る酸付加塩およびその比較的高
服用量、代表的には動物に経口的に１■／ｋｌ？７日か
ら５９／ユ／日までおよびｔ脈内に０．１ダ／に９７日
から３．０Ｍ９／ゆ／８才でで呼吸不全症の治療の呼吸
興奮剤としてのその用途を開示している。開示されたト
リアジン誘導体の１つは式 を有し、またＮ　、　Ｎ’　−ジアリル−６−Ｃ４−＜
４゜４１−ジフルオロ−ベンズヒドリル）−ヒペラジン
ー１−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジ４
にジアミンとも命名できる４、６−ビス−（アリルアミ
ノ）−２−（４−（ビス−（４−フルオロフェニル）−
メチル〕−−ペラジニル）−トリアジンで“′ある。こ
の化合物の一般名はアルミドリン（ａｌｍｉｔｒｉｎｅ
　）であり、また「ＤＣ工」としても知られている。

アルミドリンは［ＶＩＩｉＯＴＡＲ工ＯＮＪ　の商標名
のｉ榛寺４下に１９８０年版ウ４ダつル辞典（Ｄｉｃｔ
ｉｏｎｎａｉｒｅ　Ｔｉｄａｌ　）に挙げられ、アルミ
ドリンはそのビスメタンスルホネートの形であり、しか
も注射に適した形である。ウイダール辞典は人工呼吸に
対する海流によって１勿勺／日から３〜／ｋｌ／日まで
または麻酔用の緩直接静脈内滴注法による０、５〜／ユ
／日から１〜／ユ／日までを推奨している。

このような服用量において、アルミドリンは換気および
呼吸率を増大させ、しかも動脈血液の二酸化炭素の量を
減少させ、この作用機作は前記特許に示されたように呼
吸器系の末梢受容器上で起こる。またこれらの特許は、
こＯような服用蓋では、アルミドリンは過度呼吸にもか
かわらず血液流を保つことができる血管作用を有する。

さらにウイダール辞典に記載されているように、アルミ
ドリンは−の他に酸素分圧および二酸化炭素分圧の障害
を矯正する”。最後に、このような服用量のアルミドリ
ンによって、呼吸不全症の矯正が可能になり従って前記
の高用飯においてこのアルミドリンをもって治療された
患者に対して筋肉疲労が重大な副作用を与えるた柁に、
本質的にショック治療に用いられる呼吸興奮剤を構成す
る。この筋肉疲労は呼吸運動を生じる筋肉上に球状隆起
呼吸帝を通して大動脈および頚動脈糸球体中の化学的受
容器上に作用するという事実から生じると思われる。ア
ルミドリンをあらかじめ使用することはこのような重大
な副作用によって制限される。

本発明らは、驚くべきことにアルミドリンまた□はその
生理的に許容し得る塩は造血不全症、特に局所肺動脈潅
流に対して特に経口投与または静脈内投与、さらにとり
わけ経口経路を用いる調節によって有効な治療を与える
ために、さきに考察したよりも若干低い服用量で用いる
ことができることを今や見いだした。

従って、本発明によって、アルミドリンまたはその生理
的にｌｆｆ−存し得る塩をこのような治療に有効であり
、しかも呼吸興奮作用が一層少くない、好ましくは実質
的に呼吸興奮作用を有さない量で医薬的に適当な担体と
共に含む、造血不全症治療用の単位剤形の医薬製剤が提
供される。

適当な単位剤形は経口投与に適したもの、例えば錠剤お
よびカプセル剤、および静脈内投与に適したもの、例え
ばアンプル剤である。

適当な用量は、例えば経口的ＫＯ０１即／に９７日から
５１８９７ｋｆｌ１日まで、ｉに０．５＃／に９部日か
ら５１に；／／に９７日までであり、静脈内では０．０
１１１９／ゆ７日から０．５＃／ｋｇ７日まで、特に０
．０５＃／に９部日から０．３１１１＆／に９部日まで
である。好ましい量は経口で実質的に／■／ｋｇ／日お
よび静脈内で実質的に０．１ダ／ｋｙ／日である。経口
的には１１ｖ／に９部日より少量を挙げるべきであり、
かっ１１１１ｊ／ユ／日より少量、特に０．５■／睦／
日より少量、さらにとりわけ０．１ｗ／に９部日より少
量の静脈内量を挙けるべきである。ヒトの体重を４５ゆ
から９０ｋｌ？まで、さらにとりわけ５０ｋｇから７５
に９までとすると、日用量は算出できる。一層通常は、
２５ｔｔｖから２５０ダまで、特に５０ｗから２５０９
までの量が経口投与によって毎月投与される。

好ましい投与は経口投与であり、好ましくは毎日５用ｔ
ｔでか投与され、例えば１日に２回または６回の投与で
ある。このような各用量は、例えば１単位剤形、例えば
１錠剤からなるが、あるいはこのような１製剤より多量
またはその１部、例えば生葉を缶用ＩＩにおいて投与し
てもよい。

従って、本発明により、第一用量単位量でまた　　　゛
は複数の用量単位量上分割されたアルミドリンまたはそ
の生理的に許容し得る塩を含み、用量単位量または各用
量単位量は経口投与に′適しているか才たは経口投与に
適した形に調饗するに適し、しかも用量単位量または各
用量単位量は各用量が％用量単位又は１乃至２用量率位
の場合において１日５用量までの全量０．５■／　ｋｇ
／日から６〜／ゆ７日までの活性成分を経口的に投与す
ることを含む方法において造血不全症の治療の投与に適
したものであることを特徴とする。造血不全症の治療に
適したパックが提供される。

さらに、本発明により、単−用量単位量でまたは複数の
用量単位量に分割されたアルミ）　ＩＪンまたはその生
理的に許容し得る塩を含み、用量単位量または各用量単
位量は静脈内投与に適しているかまたは静脈内量４に適
した形に調製するに適し、しかも用量単位量または各用
量単位量は毎日用量単位量の５用量までの全１１ＬＯ，
０１１ａ９／ｋｌｌ／日から０．６■／ユ／日までの活
性成分を静脈内投与することを含む方法において造血不
全症の治療の投与に通したものであることを特徴とする
、造血不全症の治療に適したパックが提供される。ある
いは、用量の数は各回に過当な服用量が投与されるよう
に変えるべきである。

これらのパックは、特定の治療を示しかつ容易にするよ
うに指示および（または）表示モ含むのが好ましい。こ
のパックの中の用量単位量は医薬的に適当な担体と共に
活性成分を含むのが好ましい。経口投与用の活性成分は
、例えば固体医薬錠剤化補助剤と一緒でもよく、また静
脈内投与用の活性成分は、例えば適当な溶媒のアンプル
と共に凍結乾燥物であってもよい。

適当な量は、例えば経口投与について７０■までかまた
は静脈内投与については１０■までである。

従って、本発明により、医薬的に適ｉな担体と共に、′
経口投与に適した単位剤形でアルミドリンまたはその生
理的に許容し得る塩を含み、しかも用量単位当り７０■
までのアルミド１ｆンまたはその生理的に許容し得る塩
を含有することを特徴とする、造血不全庫の治療用医薬
製剤が提供される。

この製剤は用量単位について２０ｍ９から７０■までの
、さらにとりわけ実質的に５０■の活性成分を含有する
のが好ましい。また５０■より少量を３有するものも挙
げなければならない。

さらに、本発明によって、医薬的に適当な担体と共に、
静脈内投与に適した単位剤形でアルミドリンまたはその
生理的に許容し得る塩を含み、しかも用量単位当り１０
智までのアルミドリンまたはその生理的に許容し得る塩
を含有することを特徴とする、造血不全症の治療用製剤
が提供される。

この製剤は用量単位当り、０．５■から１０９才で、さ
らにとりわけ実質的に５′ｍｇの活性成分を含有するの
が好ましい。また５ダより少量を含有するものも挙げな
ければならない。

塩を用いる場合は、引用した最大量はアルミドリン塩基
の当量、一層普通には塩の重量を表すことができ、引用
した最小量は通常、塩の重量を表すことができる。

本発明の製剤およびパックの活性成分は前記式を有する
４、６−ビス−（アリル：アミノ）−２−（４−（ビス
−（４−フルオロフェニル）−メチル〕−ピペラジニル
）−トリアジンであるアルミドリンまたはその生理的に
許容し得る塩、例えば酸付加塩、特にそのビスメタンス
ルホネート塩である。

才た、本発明により、血中酸素減少、心臓機能不全、お
よび真性多摩血球血症のような造血不全症の治療方法に
用いるアルミドリンまたはその生理的に許容し得る塩が
提供される。この方法は、アルミ）　ＩＪンまたはその
生理的に許容し得る塩の先例のない低い日用量および単
位用量を用いる。

望むならば、活性成分は造血の治療に適した他の化合物
と共に投与してもよい。

本発明による主な発見は、呼吸興奮剤として以前に用い
られているよりもはるかに少ない服用量で、経口または
静脈内投与されたアルミドリンは呼吸に何ら実質的な作
用を生じないがしかしながら心機能不全のような造血不
全症を防止し、しかも真性多光血球血症牽減少させるこ
とである。従って、本発明による本質的な発見は、製品
アルミドリンおよびその医薬的に受容し得る塩は血液障
害および心機能不全の防止に有用であるきいうことであ
る◇ この試験から、心機能不全は過大なＸ線心臓像または他
の心臓機能不全の臨床的徴候を有する患者に起こること
が多く、かつこの不全は主に脳構造および肝臓の水準に
おいて特発的にまたは激しい生理的障害をもたらす過度
の努力の後に起こることが多いと思われる。一方、真性
多光血症、すなわち赤血球過剰は血液粘度を増大し従っ
て心臓の負担を増大することが知られている心臓機能不
全の態化要因である。この真性多摩血球血症は腎ホルモ
ン、すなわちエリスロポエチンの制御下にある。従来、
真性多摩血球血症を病む患者は瀉血され、かつこれが唯
一の可能性であった。本発明による治療は、はるかに適
した代替治療法を明らかに提供する。肺胞構造の水準に
おける血流の刺激によって、酸素の肺胞への利用可能性
を増大するために潮流のほかに呼吸リズムを亢進した呼
吸興奮剤としてのこれまでの一層大きい用量のアルミド
リンの使゛用によって得られた結果と対照的に呼吸リズ
ムおよび一回換気量の変更なしに一層有効な換気／血流
比および（または）摂取を生じる。

しかしながら、このような大きい用量の治療法では、気
管支炎患者の呼吸作用が増大し、しかも肺胞水準では効
力がなく、かつ、さらＫまたこのような用量により酸素
消費量の増大が誘発され、これらはすべて過度呼吸によ
って誘発された利点をしのぐことが多かった。さらに、
このような服用量は鳴吐、咳および痙−のような望まし
くない副作用を生じることが多い。呼吸興奮剤としての
製品アルミドリンの使用によってアルミドリンが球状隆
起脳幹呼吸部分を通る大動脈および頚動脈糸球の化学的
受容器を経て、呼吸運動を生じる筋肉、すなわち横隔膜
および副次的にスクワレン、肋間筋肉、セララス　マグ
ヌス（ａｅｒａｔｕａ　ｍａｇｎｕｓ　）、腹腔壁およ
びロンパー動体（ｌｏｍｂａｒ　ｍｕａｃｕｌａｔｏｒ
ｙｍａｓｓ　）　　に作用する点でこれらの多くの間融
が回避された。すなわち高用量のアルミドリンの作用に
よって、以前の呼吸興奮剤の望ましくない副作用が生じ
ず、かつその活性用量はその毒性用量よりもはるかに低
く、望ましい治療比を与えた。それにもかかわらず、興
奮剤として、アルミドリンは極度疲労の傾向のある患者
には圧倒的である筋肉疲労または極鼓疲労を起こすこと
が分かったので、この製品の以前の主な用途は集中着膜
設備において呼吸蘇生救急に用いる１■／ゆ静脈内から
６〜／ｋｇ静脈内までを含有する注射製剤であった。

本発明は、同じ薬剤アルミドリンを用いるが、ここに一
層詳細に記載されるように、全く異なシしかも全く自明
でない方法で血液による酸素消費を増大させる問題にと
９組む。

肺胞空気流は一定と考えられるが、肺胞から血液中への
酸素消費率は肺の内部の血流の再分配によって決まる。

換言すれば、肺胞はほぼ同じ量の空気を受容すると、肺
は引力の法則の適用によって頂部よ〕もはるかに多量の
血液を受け、その結果肺の頂部の肺胞が著しく多量の空
気および比較的に少量の血液を有するので空気の吸収が
悪い状態になるが、これに対して肺の基部の肺胞は比較
的少量の空気および大量の血液を有するので、その結果
酸素化は最も少ない。比がほぼ半量の空気と半量の血液
である肺の中間部分においては、理想的条件によって空
気の肺胞から血液への最適な移動かで門る。この・・現
象は「最適換気／血流比の調節」として既知であ〕、シ
かも多くの大学生用参考書に記載され、かつ同１位体技
術によって容易に評価できる。この現象はその正確な性
質が明確に知られていないが、興奮剤によるような中央
制御呼吸筋肉作用活性と無関係な局所自律機構によって
起ζる。

本発明により、興奮活性を有していない一層低い服用量
において肺胞中の前記の潅流の局所調節上に自明でない
しかも特定の活性を有していることが今や分かった。従
って、本発明は、少なくとも１部祉、このような低服用
量における化合物アルミドリンが肺血液潅流率の再分配
の大きな変動を誘発し、呼吸のスピロメーターパラメー
ターを変更することなく、肺換気／血流比の最適化をも
たらし、この性質は血中酸素減少、特に慢性血中酸素減
少の治療に特に有効かつ有用であるという発見に基づい
ている。

アルミドリンおよびその塩の製造 アルミドリンおよびその医薬的に受容し得る酸付加塩、
特にビスメタンスルホネート、また塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、リン！酸、フマー
ル酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、安息香酸、および
有機酸および無機酸のその他の塩も既知であり、しかも
米国特許第５．６４７，７９４号またはその対応フラン
ス特許第２，０１９，６４６号あるいは対応英国特許第
１，２５６．５１５号明細書に記載のように製造できる
。望むならば、なおさらに他の医薬的に受容し得る塩を
用いることができ、しかもζ・のような無数の塩が容易
に思いつき、かつ尚業者には明らかである。

本発明の活°性成分を酸付加塩の形で用いる場合、酸は
無毒性で、かつ医薬的に受容し得る陰イオンを少なくと
も通常の治療服用量で含有するように選ｄｔする。この
＃に含ま、れても“よい代表的な塩は塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硝酸塩、キナ酸塩、
１石酸塩およびマレイン酸塩で゛ある。他の酸付加塩は
適当であり、しかも望むならに用いることができる。例
えはフマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、
コハク酸、サリチル酸、ビスメチ□レンサリチル酸、プ
ロピオン酸、クルコン酸、リン！　酸、−ｒロン酸、マ
ンゲル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、ステアリン酸、パ
ルｉチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ベンゼンスル
ホン酸、およびスルファオン酸もまた酸付加塩形成酸と
して用いることができる。有機および無機酸が適してい
る。

陽イオン交換樹脂どの塩もまた用いることができる。何
故ならば遊離塩基または生物的吸収剤部分がこれらの樹
脂から徐々にしか本長期間にわたって放出されるのでこ
の塩は経口徐放製剤を与えるからである。従ってこれら
の樹脂塩は同様に本発明による活性成分として利用でき
るものの範囲内にある。望むならば、なお他の医薬的に
受容し得る塩を用いてもよく、このような無数の塩は容
易に思いつき、しかも尚業者には明らかである。

一般に、本発明の活性成分は遊離塩基またはその酸付加
塩の形の何れかで従来の方法により適当に製造および単
一できる。適当な代表的酸付加塩は前記に既に示されて
いる。本発明の活性成分を固体または結晶性酸付加塩の
形で単離および使用するのが好ましいが、若しも何らか
の理由で活性成分を遊離塩基の形で用いるのが望ましい
ならば。

例えば製造反応を溶媒中におい１行い、次いで溶媒を蒸
発させて反応生成物をほとんど無色油として得るか、ま
たは単離された塩酸塩またはその他の塩を水中に溶解し
、アンモニア、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウムま
たはその他の適当なアルカリ性物質をもって中和し、遊
離さねた塩基をエーテルまたはベンゼンのような適゛当
な溶媒をもって抽出し、抽出物を乾燥し、次いで真空中
で蒸発乾固するかまたは分留することによるような従来
の操作によって得ることができる。また付加塩は従来の
操作によシ、遊離塩基を適当な溶媒に取り上げるかまた
は溶解し、次いでその塩が望まれる選ばれた酸をもって
酸性化し、多くの場合は酸付加塩の沈殿を生じることに
よって遊離塩基からも製造できる。その他の場合には、
望まれる塩は、溶液を冷却するかまたは過剰の俗媒を蒸
発するか、あるいは酸付加塩の単離に既知の同様の方法
で単離できる。また若干の酸付加塩は、反応生成物の中
和された溶媒溶液に選ばれた酸を添加することによって
も反応から［接に単離できる。

剤形 本発明によって用いる単位剤形は任意の適当なおよび（
ｔたは）従来の型のものでよい、経口投与に対しては、
単位剤形は一般に約２０■〜７０〜まで、好ましくは約
５０■の、遊離塩基または塩の何れかの選はれた活性成
分を含有する。無菌溶液中の静脈投与については、単位
服用量は通常０．５■から１０１１９まで、好ましくは
約５■の選ばれた活性成分を含有する。前記のように、
選ばれた化合物を医薬的に受容し得る担体と一緒にある
いは共に投与するのが好ましい。

蟻業界の通常の実施により、従って活性成分は一般に固
体物質または液体の１０ｊれかであってもよい無毒の医
薬希釈剤または担体と組み合わされる。

若干の用途には無刺敏の担体が好まじり。組成物は、錠
剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤、また
は経口投与に特に有用な他の剤形の形をとることができ
る。液体または半液体希釈剤を経口用途に用いることが
できる。このような媒体は水のような溶媒であり得るか
または溶媒な含有し得る。用いる液体希釈剤の唯一の基
本的制限は相容性および美味性である。組成物は米デン
プン、コーンスターチ、じゃがいもデンプン、ラタ←−
ス、サッカロース、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、カルがキシメチルセルロー
ス、アラビアイムまたはトラガカントのようなガム、チ
クル、寒天などのような固体希釈剤および（または）錠
剤化佐剤と混合したアルキトリノまたはその酸付加塩の
形をと）得る。製剤の実施に用いられる任意の錠剤化材
料は活性成分または多くの成分との非相容性のない場合
に用いることができる。活性成分は錠剤化できるか、ま
たはそうでなければ他ｏＶＭｊ力的材料と共にあるいは
協力的材料なしに配合できる。あるいは、活性佐剤材料
と共にまたはなしに活性成分は通常のゼラチンカプセル
のような吸収性材料の通常のカプセルに入１することか
でき、この形で投与できる。高濃度の活性成分は錠剤粉
薬を利用することによって用いることができる。さらに
他の実施態様において、佐剤材料と共に粉末活性成分な
粉末パケットに入れることができる。活性成分を具体化
し得る組成物の他の例は下記の通りである。

組成物は各種の食品と共に組み合わせることができ、持
続作用のための積層または腸溶皮コーチング錠剤の形で
製造でき、制酸剤または鎮痛剤、例えば水酸化アルミニ
ウムデル、炭酸カルシウム、酸化マダネシウムまたは三
ケイ酸マグネシウム、アセチルサリチル酸、ツェナセチ
ン、プロポキシフェンなどと組み合せることができ、フ
エノパルビタールまたは他の鎮静剤バルビッール酸塩ま
たは麻酔剤、例えはコディンなどと組み合わせることが
でき、塩酸プロカイン、ノボカイン、ベンデカインなど
の胃腸管に有効な局所麻酔−剤と組み合せることができ
、クロロサイアずイド、ノ１イドロクロロサイアデイド
などの利尿剤化合やと組み合せることができるか、また
はメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロー予
のような任意の他の佐剤または素形□成剤と組み合せる
ことができ、あるいは前記の組み合せを提供できる。活
性成分を１種またはそれ以上の他の医薬活性物質と組み
合せる場合、もち論物質は相容性であり、シか４本発明
の活性成分の生理作用がそれによって悪影響を受けない
ことが必要である。前記の形の他に、本発明の組成物は
またキャンデー、ソフトドリンク、ガム、ロゼンジ、シ
ロップ、エリキシルなどの形をとることもできる。積層
または腸溶皮に適当な錠剤コーティングについては米国
特許第１，９０７，２０３号、第２，１９６，７６８号
および第２，４３３．２４４号明細書を参照し、使用し
得る徐放！製剤については、米国特許第２，８７５，１
３０号明細書を参照し、用い得る各Ｉｌ＠ｌ製薬および
操作については［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ　ｏｎ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｙ　Ｊを参照し、本発明の活性成分が問題の特許
の活性成分に置換できるその他の製剤形、担体および製
剤および組み合せの型については米国特許 第２，７５５．２８８号および第２，８８１，１１５号
の明細書および例を参照する。

本発明の組成物の活□性成分の割合は、変えることがで
きる。選ｄれた活性成分は有効量、すなわち用いた剤形
と一致する適当な用量が得られるような量を構成するこ
とが必要なだけである。明らかに、同時あるいは＃１と
んど同時に数種の単位剤形を投与しても′よい、百分率
については、本発明により用いることのできる適当な医
薬組成物の活性成分は、制酸剤またはその他の協力的材
料と組み合せたような液体製剤および嵩高の錠剤におけ
る極めて低會分率から、ある場合は例えは固体剤形にお
ける非常に高１分率までが含まれる組成物の形のために
異なって、逃常約０．１重量参から約８０重量嗟まで、
好ましくは約０．５電量悌から約６０重量鳴までを含有
する。多くの固体剤形では、百分重線組成物の約１０重
量係から６０ＩｌＩ量優までが好ましい、単位剤形の製
造において、当業界の熟練は無数の単位剤形を与えるの
に全く適していて、このような剤形はこの開示を読むと
思いつくであろうしかも＠業者には明らかであろう。

静脈内注射については、通常膜ろ過器を通してろ過し、
アンプルに無菌光てんし、次いで例えば２０分オートク
レープ中で処理することによって仕上げて投与の容易な
アンプル形で仕上げ無菌溶液を提供する普通の技術の熟
練によって、適当な無菌溶液が用いられる。

日用量 本発明の目的のための化合物アル電トリンまたはその医
薬的に受容１得る塩の日用量は下記ｔ≦有利である。

経口経路による０、５ＩＩ９／に９／日から３ダ／ゆ７
日までおよび静脈内経路による０、０５■／ユ／日から
０．３ダ／に９／日まで、好ましくは経口経路による約
１　ｍｙ／に９／日および静脈内経路による０、１ｍｙ
／ｋｇ／日である。

治療方法 代表的には低酸素症、特に急性または慢性の進中酸素減
少、または心機能不全または心機能不全を起こしやすい
真性多赤血球血症の状態であり得るこの−ような不全症
を病む患者の造血不全症の治療はこのような不全症を病
む患者に経口または静脈内経路によってこのような目的
に有効な量の化合物アルキドリンまたはその医薬的に受
容し得る塩を投与することを含み、前記の量は経口経路
により０．５ダ／ゆ７日から３〜／ゆ７日までまたは静
脈内経路によ！Ｄ　０．０５η／ユ／日から０．３ダ／
ｋｌｉｌ／日までが好ましい。

すなわち経口的に約１１９／ｋｌ？／２４時間または静
脈内に約０．Ｉ　Ｗ１ｋｇ／　２４時間の服用量（活性
製品の服用量）の、本発明の組成物は非常に興味深いし
かも全く予測されない薬理学的性質を有し、特にこの組
成物によシ血中酸素減少を生じる造血の障害を治療でき
ることが分かった。

呼吸興奮剤に基づく治療が受画でない患者は一層レベル
の血中酸素分圧（ＰａＯ２）。

−または正常のレベルのＰａｎｇであるがその比較的長
期間の回復で努力すると大きく減少するかの何れかを有
しながら、スピロメーターパラメーターの変動を示さず
、しかも血液中に正常量の二駿化炭素を有しているため
に、これらの患者には血中酸素減少が認められる。□； このような患者には、アルキドリンの前記の服用量の投
与によって、努力すると障害が現れるのみの場合、　Ｐ
ａｎｇの部分が増加するかまたは生理的レベルに一層迅
速にもどる。

一方、このような服用量のアルミドリンはＰａＣ０１に
何ら影響がない。

前記低服用量のアルキドリンの新しい、予測できない活
性は呼吸４１１１剤の生物的薬理学の現在の知識によっ
ては説明できない。この活性は異なった機作を用いるに
違いない。

近年、前記フランス特許および米国特許明細書に意図さ
れている高服用量のアルキドリンは気管支の化学的受容
器を経て作用することが分かった。

これらの化学的受容器は魚に由来する古代の反Ｐａ００
２に関する情報を伝達するえらの運動の頻度を制御する
。これらの化学的受答器は電気活性がｐａｃｏ、に比例
する神経外胚葉起源の細胞塊からなカ、これらの化学的
受答器容器は系統発生的にえら弓、すなわち大動脈弓、
右鎖骨下の静脈および頚動脈に関係のある脈管構造の起
点にある。

この反射路はは乳動物、特にヒトになお存在し、しかも
機能する。高服用量のアルキドリンはこの管に作用する
ことによって呼吸興奮活性を有することが今や分った。

他方、本特許出願に意図されている低服用量のアルキド
リンの新しく発見された性質は全く異なったレベルの作
用から生じると思わ４る。この作用は何ら笑質的な気管
支の化学的受容器の干渉なしに、換気変調のない肺に起
こる。この場合、師の自律作用のことを述べることがで
きる。

肺の経路が種の進化において非常に遅く出現したために
気管支の化学的受容器経路と肺の経路の間が完全に独立
であることは非常にはっきりしている。すなわち、えら
を通して酸素な吸いこむ魚は肺を有していない。肺によ
る換気／血流比ｆＡ／δの自律調節は肺の血管平滑筋に
対して夾質内の受容器を経て起こり、しかも前記の低服
用量のアルキドリンによってこの経路に対する変調制御
作用をおよばすと思われる。

本出願人は少服用量のアルミドリンの作用を最もよく説
明できると思われる科学的仮説を誠意なもって前記に説
明したが、しかしながら、本特許の範囲に関して前記機
作によって制限されることは全く望まない。

下記の例および薬理的かつ臨床的試験は本発明を具体的
ＫＭ明し、しかも制限するとは解釈されない。

製剤の例 説明 ５０ダの錠剤は約１０．５　Ｘ　６．５１１ＪＩの寸法
の白色、卵形のフィルムコーチング錠である。

本発明の錠剤 完全処方（ビスメシレート婁ビスメタンスルホネート） ５０ダ錠剤 活性成分 アル電トリンピスメシレート　　　　５０．０＝アル電
トリン塩基　　　　３５．６５付形剤 とうもろこしデンプン　　　　　　　３２．０ポビドン
　　　　　　　　　　　　　９．０ラクトース（直接圧
縮）　　　　　ＳＯ，Ｓ予備の力比デンプン　　　　　
　１９．。

タルク　　　　　　　　　　　　　３．０ステアリン酸
マグネシウム１．５ 錠剤心について　　１６５．０ダ ヒデロメロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ　）　　　
　３．６５グリセリン　　　　　　　　　　２．・２２
ポリオキシエチレングリコール６０００　０．１６５ス
テアリン酸マグネシウム０．２２ ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　０．０４５着色化合
物 二酸化チタン　　　　　　　　　　０．７錠剤について
　１７０．Ｑ４ 偽薬錠剤（比較試験用） 予備のプ化デンプン　　　１９，０　　　３８．０ラク
トース　　　　　１３７．０　　２７４．０ポビドン　
　　　　　　　４．５　　　９．Ｑタルク　　　　　　
　　３．８　　　６．０ステアリン酸マグネシウム　　
　１．５　　　　　３．０錠剤心について　１６５．０
ダ　　、！１３０．０〜ヒデロメロース　　　　３．．
６５　　　７．３グリセリン　　　　　０．２２　　０
．４４ステアリン酸１グネシウム　　　０．２２　　　
　０．４４２ウリル硫酸ナトリウム　　　　０．０４５
　　　０．０？二酸化チタン　　　　　０．７　　　　
１．４錠剤について　１７０．０■　　６４０．Ｑａｐ
臨床評価 臨床試験ｌ 化合物アルミドＩＪンをその医薬的に受容し得る酸付加
塩、すなわちビスメタンスルホネートの形で試験して、
低用量の化合−の心臓不全の危険に対する作用を求めた
。

従って、代償心臓機能不全を病む入院患者′の均質な２
群について二重盲検法を行った。

群Ａでは、３１名の患者に本発明にょる５ｏダのアルミ
）リンを含む供試化合物の白色卵形錠剤１傭を投与した
。

＃Ｂでは、３７名の患者を本明細書中に示された説明に
よる。偽薬をもって治療した。

治療は１日１個の錠剤を各患者に投与して４週間にわた
った。

結果は下記のようであった。

群＾ではわずかに１例の心機能不全が３％の率で認めら
れたのみであった。

群Ｂでは６例の心機能不全が１６憾の率で認められた。

これらの研究から、極めて低用量のアルセトリンを含有
する本発明の組成物は群Ａの患者に対して保護作用を有
することが結論される。

臨床試験ｌ この臨床評価は極めて低用量の化合物アルミトリノの真
性多赤血球血症におよほず作用を試験することを企図し
た。

この試験ＫＦｉ各１各基２名質な２群の２４名の、ＩＩ
　１！ｉ　Ｋついて二重の盲研究が含まれた。患者の赤
血球計算値の平均値は治療前の各群において１ｄについ
て５１２万であった。

この試験は本発明の組成物、すなわち 式 ％式％ により示されるビスメタンスルホネートの形のアルミト
リノを５０９含有する前記アルミトリフ錠剤を用いて１
か月にわたって行った。すべて１−について４７０万誉
越える赤血球計算値を有している、患者の赤血球計算は
まる１か月にわたって行われ、その結果は月末に求めた
。

、群人では、患者は前記アルミドリン組成物をもって治
療した。この患者には経口経路によって痺日１錠を投与
した。

群Ｂでは、各患者を、本明細書の別の所に示した偽薬錠
剤の確−認によシ、毎日偽薬錠剤１錠をもって治療した
。

結果は次のようであった。

群Ａについて得られた平均値は１か月の試験期間末に正
ｒの１１１ｊについて４６８万であることが分かった。

群Ｂについて得られた平均値は１ｄについて５１８万で
あったが、この数字は出発点からほとんど変らなかった
。

従って、この試験から、本発明によって用いられ九アル
電トリン組成物は赤血球数を正常にもどし、それによっ
て真性多赤血球血症による心機能不全の危険が少なくな
ることが分かる。。

従って、本発明において用いられた組成物はいかなる症
状でも総括的な心臓機能不全を病む患者の治療、およ、
び腫瘍の起源でなｎ＠ＢＬ大きい赤血球計算値を有する
患者の治療に推奨できる。

試験■ 本発明による低服用量のアルキドリンの肺の種種の高さ
における換気ＶＡ／血流δ比の分布におよぼす作用機作
を示すために、造血に時折起こる障害を病む患者の肺血
管新生におよばず低服用量のアルキドリンの影響を閃光
計数法によって測定した。

着席位置の体重６７に９から７９ゆまでの７名の患者を
試験した。呼吸パラメーターは呼吸運動描写器（マＥお
よび、７．）によって調べた。また、質量分析器によっ
て気体定量パラメーターを調べた。

肺の中の気体の分布を、放射性クリプトン８１技術によ
って測定した。患者Ｏ胸郭の後の画直移動可能の計数管
によって、そのレベルに存在する肺胞気体の容積に比例
する放射能を記録した。

肺の中の血液の分布の研究は静脈に注射されたテクネチ
ウム９９をもって１１ＩＡ繊した中心体を用いて行った
。相当する門射能は計数管のレベルにおける血管空間の
容積を表わす。

０．５ダ／ｍ％　１９／ゆ、および５■／ゆの服用量の
アルキドリンの経口投与後１−１／２および３時間後Ｋ
ｌｌ定を行った。

１　＃／に９の（経口）ｌｉｉ用量における結果をグラ
フ式にプロットした。２個のプロットは左肺お゛よび右
肺についてそれぞれ本発明による服用量のアルｔ　トＩ
Ｊンの投与後締の下部（肺底）から上部（肺尖）ｔでの
換気を示すために行い、２個のプロットは左肺および右
肺についてそれぞれ本発明による服用量のアルキドリン
の投与後の肺の下部（肺底）から上部（肺尖）までの潅
流を示すために行った。

またアルキドリンを゛投与しない患者の右肺とアルｔ’
　Ｆ　ＩＪンを投与した患者の右肺の間の換気と潅流に
ついて比較を行つ九。

最後に、換気／血流の変動の変化を半者に投与されたア
ルキドリンの服用量の関数としてプロットした。

ここで図面について述べる。

第１．２．３および４図はヒトの患者に対する１１ｖ／
に９のアルキドリンビスメタンスルホネートの単一経口
服用量の効果を示す図であシ、第１図および第３図は左
肺に関し、第２図および第４図は右肺に関する。

第５図および第６図は右肺に対する１ダ／ゆのアルキド
リンビスメタンスルホネートの投与の効果を比較に基づ
いて示すグラフであり、第５図に関する患者は薬剤を投
与されず、第６図の患者は薬剤を投与された。

第７図は低酸素症の患者に投与された服用量の効果をｗ
／ｋｔｚ／日で示すグラフである。

結果 ０．５ダ／＆Ｃ＃から１ｍ９／に！Ｆまでにおいて換気
パラメーターｖＢ’に変化は見られず、５ダ／ｋＩＩに
おいてＶＯ，かわずかに増加した。これら６アルントリ
ンの３服用量について、あらゆる実用目的に対する局所
換気率は変化しない。他方、潅流率の分布は換気率の分
布に完全に適合するように修正される。肺中で基部から
肺尖まで上昇する潅流の再分布が本質的に関係している
。６個の掬定僅についてのＶｒとＱｒの闇の相関は平均
服用量について０．８から０，９１まで変化する。この
効果は３時間続く。

２名の慢性気管支炎患者において％局所換気／血流比の
研究から、流れの良好な自然適応（ｒｍｏ、８６　＞が
分かった。アルミドリンの局所換気／血流比ＶＡ／Ｑに
対する著しい影響はない。

１ダ／ゆの単一経口服用量に対する結果を添付の第１．
２．３および４図にグラフで示し、第１図および第３図
は左肺に関し、第２図および第４図は右肺に関する。こ
れらの図で縦軸に肺の高さ、横軸にＭＡの憾を黒四角形
および三角形で、δの参を自回角形または三角形でプロ
ットしている。

第１．２．３および４図において、（人の憾を求めるた
めに気体の放射能を測定し、第１．２．３および４図で
はＱ（ＤＩＧを求めるために血液の放射能を測定した。

最後に、各図上で２名の患者に相当する４本の曲線をか
いた。患者の１人は三勇°形で示し、他の患者は四角形
で示す。黒三角形または四角形状局所換気を表し白玉角
形または四角形は局所潅流を表す。

得られた結果は下記のようであった。

−換気／血流比の分布については、゛アル（トリノは換
気および潅流の局部分布が適合しない場合に低酸素症の
患者において局部換気を修正することなく換気／血流比
を向上させる。

−気体定量の展開については、゛低服用量において血管
作用による気体定量の向上は一定であり、この向上Ｆｉ
１１／２時間で認められ、高服用量についての全換気の
増加は３時間で起こる。

結論として、 一アル電トリンを低酸素症の患者に指示された服用量で
投与した場合換気は変化しない。

−他方、潅流はこのような投与が行われる場合に順応す
る。

従って、少服用量のアル建トリン投与の影響の下で、血
液は良く換気された領域に分布する。

第３図および第４４−４Ｘら、呼吸気枠工肺尖において
特に豊富でありながら液体の肺底停滞と非常に相違する
のを認めることができる。この不一致は第５図に図示す
る。

一方、１ダ／ｋＩｉのアルミドリンを投与さ４た患者の
場合（第１図および第２図の場合）は、肺尖に向かって
血液が上昇するのが分かる。第５図と比較した場合、第
６図はこの相違が減少することを示している。

第５図および第６図は右肺についてアルミドリンの投与
の効果を図示し、第５図は患者にアルミドリンを投与し
ない場合に相当し、第６図は患者に指示され喪服用量の
アルミドリンを投与した場合に相当する０本発明による
少服用量のアル（）リンの投与によって、潅流訃よび換
気のすぐれた分布が確保され、換気／血流比は実質的に
向上することが分かる。

低酸素症患者に投与されたダ／ｍ／２４時間の服用量を
横軸にプロットした第７図には２本の曲線が含まれ、 一実線や第１の曲線は縦軸に記入したｌ／ＡＶＡ／Ｑ比
の変化を示し、分母のΔム／δは換気／血流比の変動で
ある。

一破線の嬉２０曲線は呼吸回数の展開を参で示す。

第１の曲線から、約１ダ／ゆ４２４時間において最大の
有効な効果が得られ、アルミドリンの投与量が前記服用
量以上に増大すると向上は余〕なく、−万事出願の序文
に説明したように患者を疲労させる危険を伴うことが分
桁る。

第２の曲線は、あらかじめ知られた本治療法の範囲内の
高服用量のアルミドリンの投与の効果を図示している。

要約すると、第７図の２本の曲線また第６図から、本発
明による低服用量において、アルミドリンは呼吸回数に
作用することなく従って患者を疲労させることなく換気
／血流比を向上させるが、一方一層高服用破においては
現在推奨されているアルｔトＩ）ンは換気／血流比を実
質的に向上さすずに呼吸回数を着しく増大させる。

一般に、本発明によって用いられた活性成分の重量の範
囲は連続の曲線が破線の上にあるようでなけれにならず
、同様のプロットは静脈内投与についても行うことがで
きる。

明白な変更態様および同等物が当業者には明らかである
ため、本発明は説明および記載された操作あるいは正確
な化合物、組成物、方法、または手段の精密な細目に限
定されないと理解されたい。

すなわち、英国特許第１，２５６，５１３号明細書の他
のトリアゾンまたはその生理的に許容し得る塩をアルミ
ドリンの代わりに使用できるであろう。

従って１本発明による製剤は遊離塩基としてまたはその
医業的に受容し得る酸付加塩の何れかとして２０■から
７０■までのアルミドリンまたは英国特許第１，２５６
，５１３号明細書の他のトリアゾン、好ましくは約５０
■のアルきトリノを含有することができ、しか４日用量
は各５０ＩＱの１４錠から５錠までを含み、一層広く百
えは推奨される経口用量は０．５１ｖ／ｋＩｉ／日から
５ダ／ゆ７日までてあり、推奨される静脈内用量は０．
０５１９／匈／日から０．３１９／に９／日までである
。

【図面の簡単な説明】

第１．２．５および４図はヒトの患者に対する１ダ／ｋ
ｇのアルミドリンビスメタンスルホネートの単一経口服
用量の効果を示し、 第１図および第６図は左肺について縦軸に肺の高さ、横
軸にそれぞれ？Ａの憾、Ｑの憾を示し、２名の患者の中
、１名の患者についてム局所換気、Δ局所潅流を他の患
者について―局所換気、口局所潅流を示す。 第２図および第４図は右肺について第１図および第３図
と同様に示し、 第５図は薬剤を投与しない患者の右肺について。 第６図は１ダ／に９のアルミドリンビスメタンスルホネ
ートを投与した患者の右肺について示し、第７図祉低酸
累症の患者に投与された服用量の効果を示し、実線は１
／Δ÷Ａ／Ｑ比の変化を、破線は呼吸回数の展開を示す
。 代理人浅村　皓 外４名 第１図 第２図 第５図 ５　　　　　１０ 牙６図 ５　　　　　　１０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１造血不全症の治療に有効でかつ実質的に呼吸興奮
   作用を示さない量のアルミｔ−ＩＪンまたはその生理的
   に許容し得る塩を、医薬的に適当な担体と共に含むこと
   を特徴とする、造血不全症の治療用単位剤形の医薬製剤
   。 （２１アルミトリンオたはその生理的に許容し得る塩を
   、医薬的に適当な担体と共に含み、かつ経口投与に適し
   た単位剤形であり、しかも用量単位当り７０■までのア
   ルミドリンまたはその生理的に許容し得る塩を含有する
   ことを特徴とする、造血不全症の治療用医薬製剤。 （１＋　　用量単位当り２０■から７０■までのアルミ
   ドリンまたはその生理的に許容し得る塩を特徴する特許
   請求の範囲第２項に記載の医薬製剤。 （４１用量単位当り実質的に５ＱＷｋｇのアルミドリン
   または生理的に許容し得る塩を特徴する特許請求の範囲
   第３項に記載の医薬製剤〇 （５）　　用量単位当り５０■より少ないアルミトリン
   オたはその生理的に許容し得る塩を特徴する特許請求の
   範囲第２項に記載の医薬製剤◇（６１錠剤の形である、
   特許請求の範囲第１項から弔５項までの何れか１項に記
   載の医薬製剤。 （７）　　実質的に本明細誉の例に記載されたようにア
   ルミドリンまたはその生理的に許容し得る塩を含有する
   、造血不全症の治療用医薬製剤。 （８）　　アルミドリンまたはその生理的に許容し得る
   塩を、医薬的に適当な担体と共に含み、かつ静脈内投与
   に適した単位剤形であり、しかも用量単位当り１０■ま
   でのアルミトリンオたはその生理的に許容し得る塩を含
   有する、造血不全症の治療用医薬製剤。 （９）　　用１ｔｊＩｉ位尚り０．５■から１０■まで
   のアルミドリンまたはその生理的に許容し得る塩を特徴
   する特許請求の範囲第８項に記載の医薬製剤。 叫　用量単位当り実質的に５智のアルミトリンオたはそ
   の生理的に許容し得る塩を特徴する特許請求の範囲第９
   項に記載の医薬製剤。 αＬ　アンプル剤の形の、特許請求の範囲第１項および
   第８項から第１０項までの何れか１項に記載の医薬製剤
   。 （２）単一用量単位量でま、たは多数の用量単位量に分
   割されたアルミドリンまたはその生理的に許容し得る塩
   を含み、用量単位量または各用量単位量は経口投与に適
   しているかまたは経口投与に適した形に調製するに適し
   、しかも用量単位量または各用量単位量は各用量が％用
   量単位又は１乃至２用量率位の場合において１日５用量
   までの全量０．５１１９／に９Ｉ日　から５Ｑｈ１日の
   活性成分を経口的に投与することを含む方法において造
   血不全症の治療の投与に適したものであることを特徴と
   する、造血不全症の治療に適したパック。 ０３　　用量単位量味たは各用量単位量がＩ　Ｑ／に９
   の全経ロー日投与を含む方法において投与に適したもの
   である、特許請求の範囲一１２項に記載のパック。 α４　用量単位量または各用量単位量が、毎日２用量ま
   たは３用量の投与を含む方法において投与に適したもの
   である、特許請求の範囲第１２項または第１６項に記載
   のパック。 叫　用量単位量または各用量単位量が毎日５用量単位量
   までの投与を含む方法において投与に適したものである
   、特許請求の範囲第１２項から第１４項までの倒れか１
   項に記載のパック６ （ト）用量単位量または各用量単位量のアルミドリンオ
   たはその生理的に許容し得る塩の含量が２０９から７０
   ■までである、％杵錆求の範囲第１２項から第１５項ま
   での何れか１項に記載のパック。 α７Ｉ　　用量単位量または各用量単位量が実質的に５
   ０ダである、特許請求の範囲第１６項に記載のパック。 （至）　用量単位量味たは各用１゛単位舊が医薬的に適
   当な担体と共に活性成分を含む、特許請求の範囲第１２
   項から第１７項才での何れか１項に記載のパック。 α９　用量単位または各用量単位が錠剤の形である、特
   許請求の範囲第１８項に記載のパック。 −１） α細　単一用量単位量でまたは多数の用量単位ｆｉ：に
   分割されたアルミドリンまたはその生理的に許容し得る
   塩を含み、用量単位量または各用量単位量は静脈内投与
   に適しているかまたは静脈内投与に適した形に調製する
   に適し、しかも用量単位量または各用量単位量は、毎日
   用量単位量の５用量までの全量０．０１ダ／ユ／日から
   肌６ダ／ゆ７日までの活性成分を静脈内投与することを
   含む方法において造血不全症の治療の投与に適したもの
   であることを特命とする、造血不全症の治療に適したパ
   ック。 （２］１　　用賞単位量才たは各用量単位量が全静脈内
   −日投与０．０５　ａｇ／に９Ｉ日から０．３＃／ｋｉ
   ９／日ｔテヲ含む方法における投与に適したものである
   、特許請求の範囲第２０項に記載のパック。 ＠　用量単位量味たは各用量単位量が実質的に０．１〜
   ／ｋｃｌｌ１日である。特許請求の範囲第２１項に記載
   のパック。 の　用量単位量味たは各用量単位量のアルミドリンまた
   はその生理的に許容し得る塩の含量が０．５〜から１０
   ９までである、特許請求の範囲第２０項から第２２項ま
   での何れか１項に記載のパック。 ＠　用量単位量または各用量単位量のアルミドリンまた
   はその生理的に許容し得る塩の含量が実質的に５■であ
   る、特許請求の範囲第２３項に記載のパック。 ■　用量単位量または各用量単位量が医薬的に適当な担
   体と共に活性成分を含む、特許請求の範囲第２０項から
   第２４項までの何れか１項に記載のパック。 伽　用量単位または各用量単位かアンプル剤の形である
   、特許請求の範囲第２５項に記載のパック。 Ｕ−用量単位量たは各用量単位が凍結乾燥物の形であり
   、しかも同数のパックに適した溶媒のアンプルをも含む
   、特許請求の範囲第２５項に記載のパック。 （至）活性成分がアルミドリンである、特許請求の範囲
   第１項から第２７項までの何れか１項に記載の医薬製剤
   またはパック。 （２）活性成分がアルミトリンビスメタンスルホネ−ト
   である、特許請求の範囲第１項から第２７項までの何れ
   か１項に記載の医薬製剤才たはパック。 （至）造血不全症の治療方法に用いる、アルミドリンま
   たはその生理的に許容し得る塩。 ｃＪｌｌ　　血中酸素減少の治療方法に用いる。アルミ
   ドリンまたはその生理的に許容し得る塩。 曽　心臓機能不全の治療方法に用いる、アルミドリン談
   たはその生理的に許容し得る塩。 −真性多光血球血症の治療方法に用いる、アルミドリン
   オたはその生理的に許容し得る塩。 （ロ）方法が０．５〜／に９７日から３　＃／ゆ７日ま
   での量の経口投与または０．０１〜／ｋｌ？７日から０
   ．５ＷＩｇ／ゆ７日までの量の静脈内投与を含む、特許
   請求の範囲第６０項から第６６項までの何れか１項に記
   載のアルミドリンまたはその生理的に許容し得る塩。