DE60026459T2

DE60026459T2 - Simethicon enthaltendes Abführmittel

Info

Publication number: DE60026459T2
Application number: DE60026459T
Authority: DE
Inventors: Gerard P. Strafford McNally; Charles E. Abington Pendley
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 1999-09-07
Filing date: 2000-09-06
Publication date: 2006-11-09
Anticipated expiration: 2020-09-07
Also published as: CA2317793A1; KR20010050347A; DK1086701T3; CN1288730A; JP2001106632A; EP1086701A3; BR0003987A; DE60026459D1; EP1086701B1; PT1086701E; CA2317793C; ATE319461T1; US20020071872A1; MXPA00008739A; AR025573A1; ES2259981T3; EP1086701A2

Description

Bereich der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine laxierende Zusammensetzung, genauer eine laxierende Zusammensetzung, die eine therapeutische Menge an Simethicon oder Dimethicon enthält.
Hintergrund der Erfindung
Laxierende Zusammensetzungen werden üblicherweise durch ihren Wirkungsmechanismus kategorisiert, wie z. B. Ballaststoff, Salzlösung, Stuhlweichmacher, Gleitmittel oder Stimulans, gemäß der Monographie Laxantien der „U. S. Food and Drug Administration", Martindale, Seite 1070; oder „Goodman and Gilman", Seite 914. Ballaststoffhaltige Laxantien beinhalten Stoffe wie z. B. Flohsamen, Zellulose, Polycarbophil, Kleie, Karaya-Gummi und Malzsuppenextrakt. Salzhaltige Laxantien, wie z. B. Magnesium-, Hydroxid-, Sulfat-, Phosphat- und Citratsalze wirken durch Zurückhalten von Wasser in den Eingeweiden. Stuhlweichmacher schließen Docusat-Salze und Mineralöle ein. Gleitmittel schließen Mineralöle und bestimmte verdaubare Pflanzenöle ein. Schmiermittel beschichten den fekalen Inhalt und beugen ein Übermaß an Wasserabsorption im Colon vor. Stimulantien schließen Bisacodyl, Cascara Sagrada, Senna, Aloe, Rizinusöl und Dehydrocholsäure ein. Stimulierende Laxantien wirken durch Erhöhung der Intestinalmobilität entweder durch Erhöhung der peristaltischen Aktivität als Folge lokaler Irritation oder durch selektive Stimulation der Nerven, die die intestinale glatte Muskulatur aktiviert.
Zusätzlich zu den oben genannten Verbindungen offenbart das US-Patent Nr. 5,418,220 Simethicon zur Behandlung von Obstipation. In dem Patentbeispiel führt ein Teelöffel einer Dimethicon-Suspension (ungefähr 33 % in Glycerinstearat und Wasser) ungefähr 2 Stunden nach Verabreichung zur Laxation bei einem zwei Jahre alten Patienten.
Während die oben genannten Stoffe wirksame laxierende Stoffe sind, besteht ein andauernder Bedarf, die Leistung dieser Stoffe durch Bereitstellen eines schnelleren Wirkungseintritts und besserer Wirksamkeit zu erhöhen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit, umfassend:

a) ein Laxans; und
b) Simethicon zur Verstärkung der Wirksamkeit des Laxans, dadurch gekennzeichnet, daß das Laxans Bisacodyl ist.

In einer zweiten Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung wie hier definiert bereit, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Obstipation, Verbesserung der gastrointestinalen Mobilität, Behandlung von diabetischer Gastroparese, oder Behandlung von gastroösophagealer Refluxkrankheit.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Dimethicon ist ein gut bekannter pharmazeutischer Stoff, der aus linearen Siloxan-Polymeren besteht, die sich wiederholende Einheiten der Formel {-(CH₂)₂SiO}_n beinhalten, die mit Trimethylsiloxy-endenden Blockierungseinheiten der Formel [(CH₃)₃SiO-] stabilisiert sind. Simethicon ist die Mischung von Dimethicon und Siliciumdioxid. Die Menge an Simethicon in der vorliegenden Erfindung ist ausreichend, um die Wirkung des stimulierenden Laxansmittels Bisacodyl zu verstärken. Üblicherweise liegt diese Menge im Bereich von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 500 mg, vorzugsweise von ungefähr 1 bis ungefähr 500 mg und am meisten bevorzugt von ungefähr 20 mg bis ungefähr 125 mg pro Einzeldosierung. Eine Einzeldosis kann eine Tablette, Kapsel oder Suppositorium oder ein Teelöffel einer Flüssigkeit, oder eine einzelne Portion jeder anderen geeigneten Darreichungsform sein. Die Menge an Laxans ist die Menge, die notwendig ist, um die gewünschte Wirkung bereitzustellen, welches üblicherweise von ungefähr 1 mg bis ungefähr 100 mg ist, vorzugsweise von ungefähr 1 mg bis ungefähr 50 mg und am meisten bevorzugt von ungefähr 1 mg bis ungefähr 15 mg pro Dosis für Bisacodyl.
Die vorliegende Erfindung kann als eine Tablette, eine Kautablette, ein flüssiges Getränk, ein Suppositorium oder als andere pharmazeutisch akzeptable Formen verabreicht werden. Orale Verabreichungsformen sind bevorzugt.
Allgemein bekannte pharmazeutisch akzeptable Zusatzstoffe für oral verabreichte Wirkstoffe, wie z. B. enterische Polymere, geschmacks-maskierende Polymere, Bindemittel, Süßungsmittel, Geschmacksmittel, Dispergiermittel, puffernde Mittel und desgleichen, können in Mengen eingeschlossen werden, die die neuen Eigenschaften der hier beschriebenen und beanspruchten Formulierung nicht nachteilig beeinflussen. Geeignete enterische Polymersysteme schließen Polymethacrylate (z. B. EUDRAGIT L30D oder S100, erhältlich von der Firma Rohm) Zelluloseacetatphthalat; Polyvinylacetatphthalat und Hydroxypropylmethylzellulosephthalat ein. Geeignete Bindemittel schließen mikrokristalline Zellulose, Kalziumphosphate und Dextrate ein. Geeignete Dispergiermittel schließen Natrium-Croscarmellose, Methylzellulose, Hydroxymethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose und dergleichen ein. Geeignete Süßungsmittel schließen Zucker, Sorbitol, Saccharin, Manitol, Glukose, Aspartam, Sukralose und dergleichen ein. Geschmacksmittel schließen Pfefferminze, grüne Minze, Zimt, Vanille und dergleichen ein. Eine vollständige Auflistung entsprechender Zusatzstoffe kann in zahlreichen Veröffentlichungen, einschließlich Remington's Encyclopedia, gefunden werden.
Die vorliegende Erfindung ist überraschend und unerwartet, da die PCT EP95/00973 zuvor offenbart hatte, daß Simethicon in Verbindung oder Affinität mit der Oberflächenstruktur des GI-Traktes wirksam ist. Die PCT-Patentanmeldung setzt fort, daß aufgrund der erhöhten Adhäsionseigenschaften von Dimethicon die Verweildauer eines wirksamen Inhaltsstoffs in einem Bereich des GI-Trakts wesentlich verlängert werden kann, wenn Dimethicon als ein Transport- oder Trägersystem verwendet wird.
Wie hier verwendet, wird diabetische Gastroparese als die Dilatation des Magens mit gastrischer Retention definiert, das bei Diabetes beobachtet wird und das allgemein in Verbindung mit schwerwiegender Acidose oder Koma beobachtet wird, Stedmans Medical Dictionary. Gastro-ösophageale Refluxkrankheit (GERD) wird als die Regurgitation der Inhaltsstoffe des Magens in den Ösophagus, möglicherweise in den Pharynx definiert, wo sie zwischen den Stimmbändern und unten in die Trachea aspiriert werden können, und das Symptome von brennendem Schmerz und resultierendem Säuregeschmack bereitstellt; Lungenkomplikatio nen von Aspirationen sind von der Menge des Inhalts und der Säure des Aspirats abhängig.
Id.
Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die beanspruchte Erfindung weiter zu erläutern, aber die Erfindung nicht auf die unten bereitgestellten Beispiele zu begrenzen.
Beispiel 1
Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Wirkungen von Bisacodyl, Simethicon und Kombinationen von Bisacodyl und Simethicon auf die Dünndarm-Passagezeit zu charakterisieren und zu vergleichen. Die Dünndarm-Passagezeit wurde als ein Surrogat zur Laxation von Ratten untersucht. Leng-Peschlow, E., „Effect of Sennosides A + B and Bisacodyl on rat large intestine", Pharmacology, Vol. 38 (1989), 310–318 (1989) beobachtete einen erhöhten fekalen Ausstoß bei oral-gegebenem Bisacodyl im Bereich von 10 bis 100 mg/kg und die Dickdarmpassage wurde durch 50 mg/kg oral-gegebenen Bisacodyl signifikant stimuliert. Die prokinetische Wirksamkeit von Bisacodyl im Dünndarm kann sich von der unterscheiden, die im Dickdarm durch Leng-Peschlow beobachtet wurde. Für das Dünndarmpassagemodell wurde eine sub-therapeutische Dosis von 25 mg/kg Bisacodyl gewählt.
Die Ratten wurden mit einer Suspension von gepulverter Aktivkohle dosiert, die als ein nichtabsorbierbarer Marker verabreicht wurde. Die Ratten wurden auch mit Bisacodyl USP 23 (ZetaPharm, Inc.) und Simethicon dosiert, das als MYLICON^®-Tropfen und Aktivkohle (Sigma Chemical) bereitgestellt wurde. Sechs Behandlungen wurden mit einer Kontrolle verglichen: Simethicon 15 mg/kg; Bisacodyl 25mg/kg und Bisacodyl 25 mg/kg mit Simethicon bei 5, 10 oder 15 mg/kg.
Die Dosis-Herstellungen der Kohlesuspension (10 Gew.-%) wurden jeden Tag durch Zugabe von getrocknetem Pulver zu einer 0,5 %-igen Methylzellulose in Wasser und Rühren frisch hergestellt. Die Dosis-Herstellungen wurden jeden Tag durch Zugabe der entsprechenden Menge an Bisacodyl und/oder Simethicontropfen zu der Kohlesuspension hergestellt. Alle Behandlungen wurden unter Verwendung des Dosisvolumens von 10 ml/kg oral verabreicht. 60 Minuten nach Verabreichung der Dosis wurden die Ratten getötet, und die Dünndarmpassagerate wurde durch Identifizieren des Kohlemarkers und Messen seines Abstands von Pylo rus ermittelt. Die Ergebnisse zeigen, daß die Dünndarmmobilität bei Ratten, die mit Bisacodyl und Simethicon-Kombinationen behandelt wurden, größer war, als bei Ratten, die entweder mit Bisacodyl oder Simethicon alleine behandelt wurden. Die Ergebnisse werden unten gezeigt.
Die Ergebnisse zeigen, daß obwohl die Dünndarmpassage zu der Kontrolle der Ratten, die mit Simethicon alleine oder mit Bisacodyl alleine behandelt wurden, nicht unterschiedlich war, die Dünndarmpassage bei Ratten, die mit den Kombinationen behandelt wurden, definitiv erhöht war. Die beobachteten Anstiege der Dünndarmpassage waren meßbar (13 bis 21 % Anstieg im Vergleich zu der Kontrolle) und das Ergebnis war auch statistisch signifikant (p weniger als 0,05).
Beispiel 2
Herstellen von Kautabletten, die Bisacodyl und Simethicon enthalten
Teil A

1) 700 g körniges Tricalciumphosphat (Tritab^®, Rhone-Poulenc, Shelton, Ct) wird in die Rührschüssel eines „Kitchen Aid" Rührers gegeben.
2) Während Rühren bei einer geringen Geschwindigkeit wird über einen Zeitraum von 5 Minuten hinweg 200 g Simethicon USP zugegeben.
3) Andauerndes Rühren bei geringer Geschwindigkeit für weitere 5 Minuten
4) Zugabe von 2,5 g von Siliciumdioxid und Rühren für weitere 5 Minuten.

Teil B
Herstellung von enterisch beschichteten Bisacodyl-Partikeln

1. Rotorgranulation Kombiniere 0,52 kg Bisacodyl, 0,24 kg Hydoxypropylmethylzellulose (Grad Methocel ES) und 3,24 kg Laktose feinst pulverisiert in eine Rotorgranulationsschüssel. Rotorgranulieren durch Sprühen von Wasser (ungefähr 1 kg) bei einer Rotorgeschwindigkeit von 500 U/min. Trockne die rotorgranulierten Partikel, nach Abnahme der Rotorgeschwindigkeit auf 250 U/min, auf eine Produkttemperatur von 30°C bis 35°C.
2. Partikelbeschichtung Beschichte die Partikel, die in Schritt A hergestellt wurden, in einem Wurster-Beschichtungsapparat. Die Polymerbeschichtungslösung sollte aus dem Folgenden bestehen: ungefähr 35 Gew.-% wässrige Dispersion von Eudragit L30D, die ungefähr 2,5 % Triethylcitrat enthält. Trage 10 bis 40 Gew.-% Polymer auf die Partikel auf. Halte die Produkttemperatur während des Beschichtungsschrittes auf ungefähr 30 bis ungefähr 32°C aufrecht. Eine weitere geschmacks-maskierende Beschichtung wird anschließend wie folgt angewendet: Die Polymer-Beschichtungslösung sollte aus 10 Gew.-% Zelluloseacetat 398-10-Lösung (39,8 % Acetylinhaltsstoff; 10 Sekunden Viskosität) und Hydroxypropylzellulose (Klucel EF) bestehen, wobei das Verhältnis von CA zu HPC 70/30 ist. Das verwendete Lösungsmittel ist eine 80/20 Mischung von Aceton/Methanol. Trage eine 5–10 Gew.-% Polymerbeschichtung auf die Partikel auf. Halte eine Produkttemperatur während der Beschichtung auf ungefähr 40 bis 42°C aufrecht.

Teil C

1) Vermische 89 g des frei-fließenden Granulat-Zwischenprodukts von Teil A mit 7,34 g des beschichteten Bisacodyl, 98 g Dextrate, 7,5 g granuliertes Sorbitol, 0,6 g Pefferminzaroma und 0,5 g Stearinsäure.
2) Verpresse die Mischung unter Verwendung von 5/8" FFBE-Werkzeug zu einem Tablettengewicht von 1287 mg.

Beispiel 3 Herstellung von schluckbaren filmbeschichteten Tabletten, die Bisacodyl und Simethicon enthalten
Teil 1)
Ein Konzentrat, das die granulösen wasserfreien dibasischen Calciumphosphate und Simethicon umfasst, wird durch Zugabe von Simethiconverbindungen, USP zu einem sich bewegenden Bett an granulösem, dibasischem Calciumphosphat hergestellt, so daß das Simiethikon gleichmäßig verteilt wird und daß die granulöse Calciumphosphat-Partikelgröße im wesentli chen unverändert bleibt. Das Bett wird durch geringe Schermischung wie z. B. Fließbett, Nauta, PK ohne Verstärkungsstab, Stabmischer oder Bandmischer in Bewegung gehalten. Die Granulierung wird anschließend durch ein Sieb Nr. 20 US Std. (ungefähr 840 μm) gesiebt.
Teil 2)
Bisacodyl wird mit geringer Schermischung zugegeben, bis der wirksame Inhaltsstoff gleichmäßig in der Simethiconmischung dispergiert ist. Hilfsstoffe, die ein Sprengmittel einschließen, werden anschließend mit geringer Schermischung zugegeben, so daß eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs innerhalb einer bindenden Matrix des limitierenden Zusammensetzungsbereichs gewährleistet ist.
Teil 3)
Der finale Zugabeschritt ist es, ein Schmiermittel zuzugeben. Die Mischung wird mittels einer rotierenden Tablettenpresse zu Tabletten verpresst.
Teil 4)
Die Tabletten werden anschließend mit einem enterischen Film in einer Beschichtungspfanne mit einer Eudragit S100-Dispersion bis zu einem Gewichtsanstieg von ungefähr 5–25 % beschichtet.

Claims

Zusammensetzung, umfassend: a) ein Laxativum; und b) Simethicon zur Verstärkung der Wirksamkeit des Laxativums, dadurch gekennzeichnet, daß das Laxativum Bisacodyl ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Laxativum und das Simethicon zur oralen Verabreichung geeignet sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Menge an Bisacodyl pro Dosis 1 mg bis 15 mg ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Menge an Simethicon pro Dosis von 1 mg bis 500 mg ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Menge an Simethicon pro Dosis von 20 mg bis 125 mg ist.
Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Obstipation, Verbesserung der gastrointestinalen Mobilität, Behandlung von diabetischer Gastroparese, oder Behandlung von gastroösophagealer Refluxkrankheit.