DE2823174A1 - Arzneimittel fuer die prophylaktische behandlung postoperativer tiefer venenthrombose - Google Patents
Arzneimittel fuer die prophylaktische behandlung postoperativer tiefer venenthromboseInfo
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Description
18 2317 4
Astra Läkemedel Aktiebolag, Fack, S-15185 Södertälje
Arzneimittel für die prophylaktische Behandlung postoperativer tiefer Venenthrombose
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Prophylaxe postoperativer
tiefer Venenthrombose bei Säugetieren einschließlich Menschen.
Die Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Prophylaxe bei operierten Patienten zu bekommen, um dadurch das
Auftreten postoperativer tiefer Venenthrombose zu verhindern,
Es ist eine bekannte Tatsache, daß die Gefahr tiefer Venenthrombose
nach Operationen sehr hoch ist. So ergeben Hüftoperationen, gynäkologische Operationen und Unterleibsoperationen eine Bildung tiefer Venenthrombose, die ansich
schon ernst sein kann und noch erster ist, wenn die Thrombose beginnt, sich zum Herzen zu bewegen, wo sie sich
i-m Kreislaufsystem der Lunge festsetzt und zu einer Lungenembolie
führt. Die Thrombose tritt allgemein in den Venen der unteren Extremitäten auf, wie in der allgemeinen und
äußeren Darmbeinvene, der allgemeinen Oberschenkelvene, der oberflächlichen Oberschenkelvene, der Kniekehlenvene,
der unteren Schienbeinvene und der Sohlenvene.
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Um diese Gefahr einer Thrombose prophylaktisch zu behandeln, wurden bisher heilgymnastische Übungen und/oder eine Behandlung
mit Heparin vorgenommen, doch ist die Reaktion hierauf unvorhersehbar, und es besteht die Gefahr einer ernsthaften
Hämorrhagie. Obwohl eine solche Behandlung durchgeführt wird, tritt noch in zu vielen Fällen eine ernsthafte postoperative
tiefe Venenthrombose und Embolie auf, selbst während der Therapie mit dieser Substanz.
Es besteht somit ein allgemeines Interesse, die Gefahr tiefer Venenthrombose und Lungenembolie zu vermindern, um unnötige
Schmerzen auszuschalten und die Zahl der Belegungstage in Krankenhäusern zu vermindern, da jeder Belegungstag die Allgemeinheit
und den einzelnen viel kostet.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß es möglich ist, eine solche postoperative tiefe Venenthrombose sehr stark zu
reduzieren und wenigstens die meisten ernsthaften Typen tiefer Venenthrombose zu vermindern, indem man die Erfindung anwendet,
die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine therapeutisch wirksame Mange von 1-ßuty1-2-(2,6-xyIylcarbamoyl)-piperidin,
Diäthylaminoacet-2,6-xylidid, (-)-1-Methyl-2-(2,6-xyIylcarbamoyl)
-piperidin, 2-Propylamino-N-(2-tolyl)-propionamid, 2-Amino-2,6-propionoxylidid,
2-Ä"thylpropylamino-2, 6-n-butyroxylidid oder
eines therapeutisch verträglichen Salzes derselben verabreicht.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das
therapeutische Mittel intravenös verabreicht.
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Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
wird Diäthylaminoacet-2r6-xylidid oder 2-Pronylamin-N-(2-tolyl)
-propionamid verabreicht.
Nach noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das therapeutische Mittel mit einer Geschwindigkeit
von 2 mg/Min, während des Zeitraums 2 Stunden vor der Operation
bis 144 Stunden nach der Operation verabreicht.
Nach noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
wird das therapeutische Mittel als eine intravenöse Arzneistoßinjektion von 1 mg/kg Körpergewicht 2 Stunden vor der
Operation und anschließend durch kontinuierliche intravenöse Injektion von 2mg/Min. während der Zeit 2 Stunden vor der
Operation bis 144 Stunden nach der Operation verabreicht. Wenn hier von Operationen die Rede ist, ist damit jeder
chirurgische Eingriff gemeint.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die
ArzneiStoßinjektion unter Verwendung einer zweiprozentigen
Lösung des therapeutischen Mittels durchgeführt.
Nach noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird die
kontinuierliche intravenöse Injektion in der Weise durchgeführt, daß das therapeutische Mittel in einer fünfprozentigen
Dextroselösung gelöst vorliegt.
Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
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wird 2-Amino-2,6-propionoxylidid oral verabreicht.
Die oben angegebenen Verbindungen besitz-^en dia folgende
allgemeine Formel:
NH CO R'
CH.
worin R
CH,
ι -
-CHNHCH2CH2CH3;
CH,
; -CHNH2:
oder
CH.
-CH-W
.CH2CH3
CH2CH3
CH CH
bedeutet und R ein Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist,
2
wobei R ein Wasserstoffatom ist, wenn R die Gruppe
-CHNHCH2CH2CH, CH-
bedeutet.
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1-Methy1-2-(2,6-xylylcarbamoyl)-piperidin ist auch unter der
allgemeinen Bezeichnung Mepivacain bekannt und wird unter der Handelsbezeichnung Carbocain ^-' verkauft.
1-Buty1-2-(2,6-xylylcarbamoyl)-piperidin ist auch unter dem
allgemeinen Namen Bupivacain bekannt und wird unter der Handelsbezeichnung Marcain ^ verkauft.
2-Amino-2,6-propionoxylidid ist auch unter dem allgemeinen Namen Tocainid bekannt.
2-Propylamino-N-(2-tolyl)-propionamid ist auch unter dem
allgemeinen Namen Prilocain bekannt und wird unter der Handelsbezeichnung Citanest ^ verkauft.
Diäthylaminoacet-2,6-xylidid ist auch unter dem allgemeinen Namen Lidocain bekannt und wird unter der Handelsbezeichnung
—' verkauft.
2-Äthylpropylamino-2,6-n-butyroxylidid ist auch unter dem allgemeinen Namen Etidocain bekannt und wird unter der Han
delsbezeichnung Duranest x--' verkauft.
Der Ausdruck "therapeutisch verträgliches Salz" ist in der Technik üblich und bezeichnet ein Säureadditionssalz, das
physiologisch unschädlich ist, wenn es in einer Dosierung und in Abständen (z. B. einer Verabreichungsfrequenz) verabreicht
wird, die für die angegebene therapeutische Ver-
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wendung der ursprünglichen Verbindung wirksam sind. Typische
therapeutisch verträgliche Säureadditionsalze der oben angeoebenen
Verbindungen sind beispielsweise, aber nicht ausschließlich die Salze von Mineralsäuren, wie von Salzsäure,
Phosphorsäure oder Schwefelsäure, und von organischen Säuren,
wie Bernsteinsäure und Weinsäure sowie von Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure.
In der klinischen Praxis werden die therapeutischen Mittel nach der Erfindung normalerweise oral oder durch Injektion
in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil in der Form der freien Base oder eines
der üblichen therapeutisch verträglichen Salze, wie beispielsweise des Hydrochlorids, in Verbindung mit einem pharmazeutisch
verträglichen Trägermaterial, der ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine verdauliche Kapsel sein
kann, verabreicht. Gewöhnlich umfaßt die aktive Substanz 0,1 bis 10 Gew.-% des Präparates beispielsweise in wässriger Lösung
in der Form ihres löslichen Säuresalzes, obwohl in der Form fester Präparate, wie von Tabletten oder Kapseln, die
Konzentration der Verbindungen nach der Erfindung bis zu 100 Gew.-% der Tablette oder Kapsel ausmachen kann.
Pharmazeutische Präparate in der Form von Dosierungseinheiten von jeweils 100 bis 250 mg für orale Anwendung können durch
Vermischen entweder der Base oder ein« Säuresalzes derselben
mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial gebildet werden. Beispiele sind Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit und Stär-
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kearten, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin,
Cellulosederivate und Gelatine. Das Trägermaterial kann auch ein Schmiermittel sein, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat,
ein Carbowachs oder ein anderes Polyäthylanglykolwachs, die unter Bildung von Tabletten oder Drageeskernen komprimiert
werden, wobei letztere dann entweder mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die auch Gummiarabicum, Gelatine, Talkum und/oder
Titandioxid enthalten kann, oder alternativ mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gamisch organischer
Lösungsmittel gelösten Lack überzogen werden können.Diesen überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden. Tabletten mit
verzögerter Wirkstoffabgabe erhält man bei Verwendung mehrerer Schichten des aktiven Wirkstoffes, welche durch langsam sich
lösende Überzüge voneinander getrennt sind. Ein anderer Weg zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe
ist der, die Dosis der aktiven Substanz auf Granalien mit Überzügen unterschiedlicher Dicken aufzuteilen und die Granalien
zusammen mit der Trägersubstanz zu Tabletten zu komprimieren. Die aktive Substanz kann auch in langsam sich lösende
Tabletten eingearbeitet werden, die aus Fett- und Wachssubstanzen bestehen, oder sie kann gleichmäßig in einer Tablette
oder einer unlöslichen Substanz, wie einer physiologisch inerten Kunststoffsubstanz, wie sie beispielsweise in der
US-PS 3 317 394 beschrieben ist, verteilt werden.
Weiche Gelatinekapseln (perlförmige geschlossene Kapseln) und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus
einem Gemisch von Gelatine und Glyzerin und können Gemische
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der aktiven Substanz mit einem pflanzlichen öl enthalten.
Harte Gelatinekapseln enthalten Granulate der aktiven Substanz mit festen pulverförmigen Trägermaterialien,wie
Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit oder Stärkesorten, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, oder
Cellulosederivaten oder Gelatine sowie Magnesiumstearat
oder Stearinsäure. Die Dosierungseinheit für alle diese Kapseln kann im Bereich zwischen 1O0 und 250 mg jeweils
für die Base oder das Säureadditionssalz liegen.
Für parenterale Verabreichunq- durch Injektion umfassen die
Präparate nach der Erfindung vorteilhafterweise eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen
Säuresalzes der aktiven Substanz und enthalten gegebenenfalls auch ein Stabilisierungsmittel und/oder eine Pulversubstanz.
Die Lösungen können durch Zugabe von Natriumchlorid
werden
isotonisch gemacht/. Die bevorzugte Dosierungseinheit für diese
Lösungen liegt auch bei 100 bis 250 mg des therapeutischen Mittels oder kleiner therapeutisch verträglichen Salze.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen und klinischen Versuchen weiter beschrieben.
Ein Sirup mit einem Gehalt von 2 % (Gewicht je Volumen) aktiver Substanz wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
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11 - | 2,0 | 2823174 | g | |
2-Amino-2,6-propionoxylidid | . HCl | 0,6 | g | |
Saccharin | 30,0 | g | ||
Zucker | 5,0 | g | ||
Glyzerin | 0,1 | g | ||
Geschmacksstoff | 10,0 | ml | ||
Äthanol, 96 %ig | auf 100,0 | ml | ||
Destilliertes Wasser | ||||
Zucker, Saccharin und das Xylididsalz wurden in 60 g warmem Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen wurden Glyzerin und eine
Lösung von Geschmacksstoffen, in Äthanol gelöst, zugesetzt. Zu diesem Gemisch wurde dann Wasser auf 100 ml zugegeben.
Die oben angegebene aktive Substanz kann durch andere physiologisch
verträgliche Säureadditionssalze dieses oder der anderen therapeutischen Mittel, die oben angegeben sind,
ersetzt werden.
2-Amino-2,6-propionoxylidid-hydrochlorid (250 g) wurde mit
Lactose (175,8 g), Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer
10 %igen Gelatinelösung befeuchtet und durch ein 12-Maschen-Sieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke
(160 g) Talkum (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) zugemischt,
und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten (10 000) gepreßt, die jeweils 25 mg Substanz enthielten. Die Tablet-
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ten werden auf dem Markt mit einer Bruchkerbe versehen verkauft, um durch Zerbrechen der Tabletten eine andere Dosis als 25 mg
oder ein Mehrfaches hiervon zu ergeben.
Granalien wurden aus 2-Amino-2,6-propionoxylidid-hydrochlorid (250 g), Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von
Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach der Trockenstufe wurden die Granalien mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g)
und Magnesiumstearat (250 g) vermischt und zu 10 0OO bikonvexen
Tabletten gepreßt. Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10 %igen alkoholischen Lösung von Shellac und darüber mit
einer wässrigen Lösung, die Rohrzucker (45 %), Gummiarabicum (5 %), Gelatine (4 %) und Farbstoff (0,2 %) enthielt, überzogen.
Talkum und Puderzucker wurden verwendet, um nach den ersten fünf Überzügen zu bestäuben. Die überzogenen Tabletten wurden
dann mit einem 66 %igen Zuckersirup überzogen und mit einer 10 %igen Gamaubawachslösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.
2-Propylamino-N-(2-tolyl)-propionamid-hydrochlorid (1 g),
Natriumchlorid (0,8 g) und Ascorbinsäure (0,1 g) wurden in einer ausreichenden Menge destillierten Wassers gelöst, um
100 ml Lösung zu ergeben. Diese Lösung, die 10 mg aktive < Substanz je ml enthielt, wurde zum Füllen von Ampullen verwendet,
die durch Erhitzen auf 120 0C während 20 Minuten
sterilisiert wurden.
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Klinische Versuche
Bestimmte Hüftoperationen werden durch ein häufiges Auftreten von tiefer Venenthrombose kompliziert, und die größeren Venen
des Oberschenkels sind oftmals betroffen. So ergibt diese Operation ein geeignetes Modell, die Hypothese zu bestätigen
oder zu verneinen, daß die Verhinderung des Anhaftens weißer Blutzellen und einer Wanderung von Leukozyten das Auftreten
tiefer Venenthrombose in größeren Venen stark vermindert.
Mit ihrer vollen Zusammenarbeit und ihrem Einverständnis wurden 33 Patienten untersucht. Durch willkürliche Auswahl wurden
eine Kontrollgruppe (C) und eine Behandlungsgruppe (L) gebildet. Die Kontrollgruppe bestand aus 14 Patienten und
die Behändlungsgruppe aus 20 Patienten. Voroperative Untersuchung
schloß ein EKG und aufgerichtete und flach auf dem Rücken liegende Brustkorbdurchleuchtung ein. Patienten mit
vorher gut dokumentierter Thromboembolie (einer in der Kontrollgruppe
und drei in der Behandlungsgruppe) und mit früherer Hüftoperation (zwei in der Kontrollgruppe und vier in
der Behandlungsgruppe) wurden nicht ausgeschlossen. Keiner hatte Herzdysrhytmie oder demonstrierbare Allergie gegenüber
Lidocain. Von dem gleichen Operationsteam wurde routinemäßig eine Charnley-Gesamthüftarthroplastik durchgeführt,
und in jedem Fall waren die postoperative Sorgfalt und Physiotherapie einschließlich der Unterstützung und überwachung
der Kontraktion der Beinmuskeln, die gleichen.
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Prophylaxe: Intravenöse Infusion von Lidocain in einer 5 %igen
Dextroselösung über einen Drum-Katheter wurde zwei Stunden vor dem operativen Eingriff begonnen und 6 Tage fortgesetzt, wobei
die Infusion zum Zeitpunkt der ersten postoperativen Phlebographie abgebrochen wurde. Ein intravenöser Stoß von 2 %igem Lidocain
(1 mg/kg Körpergewicht) wurds vor Beginn der kontinuierlichen Infusion verabreicht, welche letztere mit Hilfe eines Tropfgeschwindigkeitsmeßinstrumentes
(IVAC 503) so gesteuert wurde, daß man je Minute eine Abgabe von 2 mg Lidocain bekam. Die
Kontrollgruppe wurde lediglich mit einer 5 %igen Dextroselösung während der gleichen Zeit postoperativ transfundiert.
Diagnose tiefer Venenthrombose: Thermographie: Thermographisches
Abtasten der Beine wurde präoperativ und postoperativ täglich
bis zum Ende durcli ge führt. Typische Erscheinungsbilder in tiefer
Venenthrombose wurden vorher beschrieben, und die Genauigkeit der Methode ist gut dokumentiert.
Phlebographie: Perkutane ansteigende funktionale Phlebographie wurde präoperativ und bei positivem thermographischem Ergebnis
postoperativ oder, wenn die Thermographie normal blieb, an dem 6. oder 14. postoperativen Tag unter Verwendung der üblichen
Kriterien für die Diagnose von Venenthrombose durchgeführt. Ein unbefangenes Gutachten wurde auch von einem erfahrenen
Radiologen erhalten, der nichts von den Versuchen wußte.
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Blutlidocaingehalte: Eine Blutprobe wurde für die Bestimmung
der Blutlidocaingehalte unmittelbar nach Verabreichung der Stoßinjektion und zur gleichen Zeit am 1. 2. und 6. Tag während
der Infusion und 24 Stunden nach Beendigung der Infusion abgenommen.
Als der Versuch geplant wurde, wurde wegen der grundsätzlichen Natur der Untersuchung und der genauen Überwachung eines jeden
Patienten es als notwendig und aus moralischen Gründen wichtig angesehen, zu Vergleichszwecken zwei gut aufeinander abgestimmte,
aber willkürlich zusammengestellte Gruppen zu haben, von denen eine keine Prophylaxe erhielt und die andere die Versuchssubstanz
bekam. Die ursprüngliche Absicht war die, eine Studie mit mindestens 20 Fällen jeder Gruppe durchzuführen. Das starke
Auftreten tiefer Venenthrombose und von Lungenembolie, das durch Perfusionslungenabtastung nach Beginn von Heparintherapie in der
Kontrollgruppe dokumentiert wurde, nachdem 14 Fälle untersucht worden waren, zeigte jedoch, daß die Kontrollgruppe abgeschlossen
werden mußte, da es aus moralischen Gründen nicht verantwortbar war, sie weiter auszudehnen. So waren bei Vergleichszwecken in der Kontrollgruppe 14 Fälle und in der Behandlungsgruppe 20 Fälle vorhanden.
In der Behandlungsgruppe wurden die folgenden Ergebnisse erzielt.
4 Patienten entwickelten kleine Bereiche von Thrombose, und in nur einem Fall hiervon waren Venen oberhalb der hinteren Schienbeinvene
betroffen, wie sich durch Venographie am 7. Tag bestätigte.
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Venographie der Behandlungsgruppe am 14. postoperativan Tag zeigte Thrombose in den Oberschenkelvenen bei vier Patienten
und in den unteren Beinvenen bei weiteren sieben Patienten.
In der Kontrollgruppe wurden die folgenden Ergebnisse erzielt:
11 Patienten litten unter Venenthrombose, 8 derselben zeigten
Venenthrombose in den Obarschenkelvenen, und 2 zeigten Lungenembolie.
In der Behandlungsgruppe wurde keine Lungenembolie diagnostiziert.
Wie aus den obigen Ergebnisse ersichtlich ist, bekommt man eine starke Verminderung der . tiefen oder unteren Venenthrombose im
Vergleich mit keiner prophylaktischen Behandlung nach einem Operativen Eingriff in den unteren Teilen des Körpers.
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Claims (6)
1. Arzneimittel für die prophylaktische Behandlung postoperativer
tiefer Venenthrombose, enthaltend 1-Methyl-2-(2,6-xyIylcarbamoyl)-piperidin,
1-Butyl-2-(2,6-xylylcarbamoyl)-piperidin,
2-Amino-2,6-propionoxylidid, 2-Propylamino-N-(2-tolyl)-propionamid, Diäthylaminoacet-2,6-xylidid
und/oder 2-Äthylpropylamin-2,6-n-butyroxylidid und/oder wenigstens ein therapeutisch verträgliches
Salz derselben, vorzugsweise in einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.
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Postscheck Frankfurt/Main 67 63-602 Bank: Dresdner Bank AG, Wiesbaden, Konto-Nr. 276 807
ORIGINAL INSPECTED
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, enthaltend Diäthylaminoacet-2,6-xylidid
oder 2-Propylamino-N-(2-tolyl)-nropionamid.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 und 2 in der Form eines intravenös
vsrabreichbaren Präparates.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3 in der Form einer
zweiprozentigen Lösung für eine Stoßinjektion.
5. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3 in der Form einer Lösung des Wirkstoffes in einer fünfprozentigen Dextroselösung.
6. Arzneimittel nach Anspruch 1 in der Form eines oral verabreichbaren
Präparates von 2-Amino-2,6-propionoxylidid.
809884/0632
Applications Claiming Priority (1)
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