-
Hintergrund
der Erfindung
-
In den USA sterben jedes Jahr mehr
als 350.000 Menschen aufgrund von Herzstillstand, bevor sie im Krankenhaus
ankommen. Sogar wenn Patienten anfänglich wieder belebt werden,
sterben mehr als die Hälfte im
Krankenhaus innerhalb der ersten 24 h. Eisenberg et al., NEJM, 306,
1340 (1982). Trotz mehr als drei Dekaden der Praxis der manuellen
externen Brustkompression oder des Standard CPR, zusammen mit einer
Epinephrinverabreichung, überleben
weniger als 5% der Patienten, die einen Herzstillstand erleiden.
Niemann, NEJM, 327, 1075 (1992). Obwohl die Zeit zur Initiierung
des Standard CPR ein kritischer Faktor zum Bestimmen des Ergebnisses
ist, sind die inhärenten
Beschränkungen
der manuellen externen Brustkompression vielleicht ein sogar wichtigerer
Grund für
die schlechten Überlebensstatistiken.
Angesichts der enormen Menge an Zeit, Geld und Energie, die bei
der grundlegenden CPR Durchführung
und dem Training involviert sind, werden diese Statistiken sogar
entmutigender. Obwohl die pharmakologische Therapie, speziell intravenöse Epinephrin-
und Antiarrhythmietherapien dazu dienten, die Ergebnisse bei einigen
Patienten zu verbessern, bleibt die Rolle von Vasopressormitteln
während
der CPR kontrovers. Stiell et al., NEJM, 327, 1045 (1992).
-
In den letzten 35 Jahren, seitdem
die manuelle externe Standardbrustkompression beschrieben wurde,
gab es eine Anzahl von Fortschritten bei mechanischen Mitteln, die
erhältlich
sind, um die gesamte CPR Wirksamkeit zu verbessern. Basierend auf
der Annahme, dass Steigerungen in Intrathoraxdrücken die das Herzminutenvolumen
während
der Ventrikelfibrillation steigern werden, sind Techniken, wie die
umlaufende Weste und die aktive Kompression und Dekompression (ACD
CPR) entwickelt worden. Lurie, Resuscitation, 28, 115 (1994). In
einem Versuch, die Füllung
der Koronararterien zu verbessern und den venösen Rückfluss während der diastolischen oder
Dekompressionsphase des CPR zu verbessern, wurden Techniken, wie
interponierte abdominelle Gegenpulsation CPR und die Verwendung
von schnell aufpumpenden und abpumpenden intraaortalen Ballonpumpen,
wie auch ACD CPR, benutzt. Sack et al., JAMA, 267, 379 (1992).
-
Zusätzlich zu der Forschung, die
für mechanische
Mittel ausgeführt
wird, um die Wirksamkeit von CPR zu verbessern, gab es ein erneutes
Interesse für
die Entwicklung pharmakologischer Therapien, um den vitalen Organblutfluss
und das gesamte Überleben
der Patienten, die einen Herzstillstand erlitten haben, zu verbessern.
Derartige Therapien umfassen typischerweise die intravenöse Verabreichung
von Epinephrin während
der Durchführung
des CPR. Epinephrin ist ein arterieller Konstriktor und mit seiner
Verwendung ist beabsichtigt, den Patientenblutdruck während des
Wiederbelebungsprozesses zu verbessern. Sogar mit Epinephrin ist
jedoch das Überleben
nach einem Herzstillstand schlecht. Außerdem zeigten jüngste Studien
keinen zusätzlichen
Vorteil von Dosen des Epinephrins, die höher sind als die traditionelle
Dosis. Stiell et al., oben angegeben. Jüngste Studien zeigen keinen
Vorteil einer hohen oder niedrigen Dosis Epinephrin mit Placebo. (Woodhouse
et al., Resuscitation, 30, 243 (1995).
-
Ann Surg, 191 (4), 1980, Seiten 494
bis 500, offenbart, dass Vasopressin die Herzfunktion beeinträchtigt und
daß die
Zugabe von Epinephrin zu Vasopressin die mechanische Leistungsfähigkeit
des Herzens wieder auf normal zurückbringt.
-
Der Anmelder beschrieb die gleichzeitige
Verabreichung eines Venodilatators (Nitroglycerin) und eines arteriellen
Konstriktors (Epinephrin) während
der CPR in der veröffentlichten
PCT-Anmeldung WO 94 11 045 A, die ein Verfahren offenbart zur Wiederbelebung
eines Patienten aus einem Herzstillstand mit einem aktiven Induzieren
des venösen
Bluttransports in das Herz und des arteriellen Bluttransports aus
dem Herzen, Beatmen der Lungen des Patienten, Verabreichen eines
arteriellen Konstriktors, der ausreichend ist, den arteriellen Blutdruck
des Patienten zu steigern, an den Patienten gleichzeitig mit den
Induzierungs- und Beatmungsschritten, und Verabreichen einer Men ge
eines Venodilators, der ausreichend ist, um den arteriellen Blutfluss
zu dem Gehirn und dem Herzen des Patienten zu verbessern, gleichzeitig
mit den Induzierungs- und Beatmungsschritten.
-
Jedoch gibt es eine fortgesetzte
Notwendigkeit für
verbesserte Verfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen zur
Verwendung während
des CPR, die zu einem verbesserten längerfristigen Überleben wenigstens
unter bestimmten Populationen von Herzstillstandpatienten führen. Derartige
Verfahren und Zusammensetzungen würden bevorzugt die Blutzirkulation
und die Verabreichung von mit Sauerstoff angereichertem Blut an
Patientengewebe verbessern, insbesondere Herz- und/oder Hirngewebe,
ohne den Blutdruck des Patienten wesentlich zu verringern.
-
Zusammenfassung der Erfindung
-
Überraschenderweise
wurde gefunden, dass die Verwendung von Vasopressin, wenn es mit
einem adrenergen Mittel, wie Epinephrin oder Aminophyllin, kombiniert
wird, zu einem verbesserten vitalen Organblutfluss während der
CPR führt,
im Vergleich zu einer herkömmlichen
Epinephrintherapie. Zusätzlich
hat der Anmelder erkannt, dass die Verwendung von Vasopressin mit
einem bradykarden Mittel, wie Zatebradin, oder außerdem,
daß die
Verwendung eines oder mehrerer bradykarder Mittel in Kombination
mit einem oder mehreren adrenergen Mitteln zu einer überraschend
verbesserten Wirksamkeit der CPR führt. Daher gibt die vorliegende
Erfindung die Verwendung von Vasopressin im Zusammenhang mit einem
oder mehreren adrenergen Mitteln an, zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von Herzstillstand, wenn es einem Patienten verabreicht
wird, der einer CPR unterzogen wird.
-
Die vorliegenden Mittel oder Arzneimittel
werden günstigerweise
in Kitform angeboten, d. h. als eine verpackte Einheit, die die
zuvor genannten Kombinationen aktiver Ingredienzien umfassen. Demgemäß gibt die
vorliegende Erfindung auch Kits zur Behandlung von Herzstillstand
an und insbesondere zur Behandlung der Ventrikularfibrillation (ventrikuläre Fibrillation),
Asystolie, elektromechanischer Dissoziation (EMD) und dergleichen.
Insbesondere umfassen die Kits Verpackungsmaterial, das die zuvor
genannten Mittel verpackt in Einheitsdosierungsformen einzeln oder
in Kombination enthalten, und Instruktionsmittel, die anzeigen,
dass die Mittel an einen Patienten verabreicht werden müssen, der
einer kardiopulmonalen Wiederbelebung unterzogen wird.
-
Bevorzugt ist das bradykarde Mittel
Zatebradin, Tedisamil, Falipamil, Mixidin, Alinidin oder ein β-adrenerger
Rezeptorblocker, wie Propanolol, Metoprolol oder Esmolol. Bevorzugter
ist das bradykarde Mittel Zatebradin. Falls Zatebradin verabreicht
oder in einem Kit enthalten sein soll, ist es bevorzugt, dass es
in einer oder mehreren Einheitsdosierungsformen verabreicht wird
oder vorhanden ist, die jeweils ungefähr 10 bis ungefähr 120 mg
Zatebradin umfassen.
-
Es ist weiter bevorzugt, dass das
adrenerge Mittel ein adrenerger Agonist, wie Epinephrin, Dopamin, Norepinephrin,
Isoproterenol, Phenylephrin, Dobutarnin oder Methoxamin ist. Am
meisten bevorzugt ist der adrenerge Agonist Epinephrin. Das adrenerge
Mittel kann auch ein indirektes sympathomimetisches Mittel sein,
dass den Abbau von cAMP verhindert, d. h. ein Phosphodiesterase(PDE)-Inhibitor.
Ein repräsentativer PDE-Inhibitor
ist Aminophyllin. Die Verabreichung von mehr als einem adrenergen
Mittel, z. B. Epinephrin und Isoproterenol, plus Vasopressin wird
auch den vitalen Organblutfluss während der CPR steigern. Auf
diese Weise können
die adrenergen Mittel mit relativ großer α- und/oder β-Adrenozeptorselektivität kombiniert
werden und im Verbindung mit der Vasopressintherapie verwendet werden.
-
Das Vasopressin, das bradykarde Mittel
und/oder das adrenerge Mittel können
an einen Patienten verabreicht werden, der einen Herzstillstand
erleidet und einer aktiven Induzierung des venösen Bluttransports in das Herz
und des arteriellen Bluttransports aus dem Herzen unterzogen wird,
in Mengen, die wirksam sind, um den arteriellen Blutdruck zu erhöhen, um
so den arteriellen Blutfluss zum Gehirn und zum Herzen zu steigern.
Bevorzugter wird eine Einheitsdosierungsform des Vasopressins ungefähr 10 Einheiten
bis 120 Einheiten umfassen, eine Einheitsdosierungsform des Epinephrins
wird ungefähr
0,25 mg bis 3,0 mg umfassen, eine Einheitsdosierungsform von Zatebradin
wird ungefähr
5 mg bis 150 mg umfassen, eine Einheitsdosierungsform von Propanolol
wird ungefähr
0,25 mg bis ungefähr
3 mg umfassen und eine Einheitsdosierungsform von Esmolol wird ungefähr 5 mg
bis ungefähr
100 mg umfassen.
-
Der Anmelder hat die überraschende
Entdeckung gemacht, dass die Verabreichung eines organischen Nitrats
mit Vasodilatatoreigenschaften, wie beispielsweise Nitroglycerin,
an einen Patienten beim Herzstillstand gleichzeitig mit Vasopressing
und/oder einem adrenergen Mittel oder bradykarden Mittel einige
der Vasokonstriktorwirkungen der letzteren Mittel im Koronararterienbett
abschwächt.
Die Verabreichung eines organischen Nitrats dient zum Dilatieren
der koronaren Gefäße und Verringern
der Vorlast ohne eine signifikante Wirkung auf die Nachlast, wenn
es gleichzeitig mit der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
verabreicht wird. Daher kann die Verwendung optional in weiterem
Zusammenhang mit einer Menge eines organischen Nitrats ausgeführt werden,
die wirksam ist, den myokardialen Blutfluss zu erhöhen, und
das Kit kann eine derartige Menge optional umfassen. Vorzugsweise
wird das organische Nitrat Nitroglycerin sein und wird in einem
Dosisbereich verabreicht (oder in einer Einheitsdosierungsform in
dem Kit vorhanden sein) von ungefähr 10 μg bis 300 μg.
-
Zusätzlich zu dem Vasopressin und
dem adrenergen Mittel kann die Verwendung in weiterem Zusammenhang
mit anderen aktiven Substanzen ausgeführt werden, für die beabsichtigt
ist, dass sie die therapeutische Wirksamkeit des aktiven Mittels
verbessern, und das Kit kann Einheitsdosierungsformen derartiger
aktiver Substanzen umfassen. Z. B. kann die Verwendung im Zusammenhang
mit Mannitol in einer Menge ausgeführt werden, die effektiv ist,
um das Anschwellen des Hirns, des Herzens und/oder der Nieren aufgrund
der osmotischen Eigenschaften des Mannitols zu reduzieren, und das
Kit kann diese auch umfassen. Zusätzlich kann Mannitol auch den
Blutdruck des Patienten verbessern. Mannitol kann in einer Gesamtdosierung
im Bereich von ungefähr
1 g bis 100 g, bevorzugt von ungefähr 5 g bis 50 g, bereitgestellt
werden.
-
Ein Calciumkanalblocker, wie beispielsweise
Diltiazem, Verapamil, Nifedipin und dergleichen kann auch optional
in Verbindung mit den anderen aktiven Ingredienzien verabreicht
werden oder in dem Kit der vorliegenden Erfindung in einer Menge
enthalten sein, die wirksam ist, um eine Calciumüberladung zu hemmen. Typischerweise
würde eine
Einheitsdosierungsform von Diltiazem ungefähr 0,5 mg bis 60 mg, bevorzugt
von ungefähr
0,5 mg bis 20 mg, umfassen. Eine Einheitsdosierungsform von Verapamil
würde ungefähr 0,5 mg
bis 60 mg, bevorzugt von ungefähr
0,5 mg bis 5 mg, umfassen. Eine Einheitsdosierungsform von Nifedipin
würde in
einer Dosierung von ungefähr
0,2 mg bis 10 mg, bevorzugt von ungefähr 0,5 mg bis 5 mg, vorhanden
sein.
-
Kurze Beschreibung
der Figuren
-
1a ist
eine graphische Darstellung koronarer Perfusionsdrücke (CPP)
(diastolische Aorten- minus rechtsarterielle Drücke) von Schweinen (n = 6 pro
Gruppe) wiederbelebt von Ventrikularfibrillation mit Epinephrin
allein (EPI) 40 μg/kg,
Vasopressin allein (VP) 40 Einheiten oder einer Kombination von
Epinephrin und Vasopressin (EPI + VP), welche veranschaulicht, dass
die Kombination von Vasopressin + Epinephrin zu schnelleren, höheren und
anhaltenderen koronaren Perfusionsdrücken (im Mittel ± SEM)
führt,
als jedes Mittel alleine. Nach 14 min CPR und 10 min nach dem Arzneimittel
war der mittlere koronare Perfusionsdruck 50% größer mit Vasopressin plus Epinephrin,
als mit Epinephrin allein. Der Vorteil des kombinierten Einsatzes
wird auf ähnliche
Weise nach 1 min gesehen, wenn der höhere Perfusionsdruck im kombinierten
Regime gesehen wird gegenüber
Vasopressin allein.
-
1b zeigt
den langsameren Einsatz der Wirkungen von Vasopressin im Vergleich
zu Epinephrin allein oder in Kombination mit Vasopressin.
-
2 ist
eine graphische Darstellung der Ergebnisse einer Reihe von Experimenten,
die mit höheren Konzentrationen
von Vasopressin (0,4 Einheiten/kg) und Epinephrin (0,2 mg/kg) in
einem schweineartigen Modell der Ventrikularfibrillation ausgeführt wurden
unter Verwenden von Standard CPR, welche veranschaulicht, dass mediale
(Kasten = obere und untere Quartile, Balken sind maximale/minimale
Klappen) myokardiale und zerebrale Blutflüsse um nahezu 40% vergrößert wurden
mit der Kombination dieser Mittel, im Vergleich zu jedem Arzneimittel
alleine.
-
Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
-
Herzstillstand bezieht sich allgemein
auf Zustände,
die zum Verlust der effektiven Herzfunktion und dem Verlust der
effektiven Blutzirkulation führen.
Spezifische Zustände,
die durch die vorliegende Erfindung behandelbar sind, umfassen Ventrikularfibrillation,
die durch schnelle Kontraktionen und Zucken des Herzmuskels charakterisiert
ist, Asystolie, die durch die wesentliche Abwesenheit von Kontraktionen
des Herzens charakterisiert ist, und elektromechanische Dissoziation
(EMD), die durch das Fortbestehen der elektrischen Aktivität im Herzen
ohne damit verbundene mechanische Kontraktionen charakterisiert
ist.
-
A. Verfahren der kardiopulmonalen
Wiederbelebung
-
Das Kit der vorliegenden Erdfindung
liefert ein Verpackungsmaterial, das Einheitsdosierungsformen von
Vasopressin und einem oder mehrerer adrenerger Mittel umfasst, und
Instruktionsmittel, die anzeigen, dass die Mittel an einen Patienten
verabreicht werden sollen, der einer kardiopulmonalen Wiederbelebung
unterzogen wird. Die zuvor genannten Mittel können in Einheitsdosierungsformen
einzeln oder in Kombination verpackt sein. Die aktiven Mittel wirken,
wenn sie während
des aktiven Induzierens des Bluttransports und der Lungenbeatmung
verabreicht werden, im Falle von Vasopressing und adrenerger Mittel,
um den arteriellen Blutdruck zu vergrößern und die arterielle Blutzirkulation
zu verbessern, und im Falle von bradykarden Mitteln wirken sie,
um die Herzfrequenz und den Herzmetabolismus zu verringern. Das
aktive Induzieren des Bluttransports umfasst sowohl den Transport
von Venenblut von den Extremitäten
und dem Unterleib in den Thorax und das Herz, wie auch den Transport
von Blut vom Herzen in die Lungen und das Arteriensystem. Sowohl der
induzierte Bluttransport als auch die Lungenbeatmung werden bevorzugt
durch bestimmte fortgeschrittene CPR Verfahren erreicht, wie beispielsweise
ACD CPR, wie in Cohen et al., JAMA, 267, 2916 (1992), und interponierte
abdominale Gegenpulsation (IAC), wie in Neimen, N. Engl. J. Med.,
327, 1075 (1992), beschrieben. Der induzierte Bluttransport und
die Lungenbeatmung können
mit Standardbrustmassage und CPR-Techniken erreicht werden, aber
in einem geringeren Ausmaß.
Optional werden zusätzliche
Maßnahmen
ergriffen, um die Lungenbeatmung zu ergeben, wie beispielsweise
die Verwendung eines endotrachealen Röhrchens, Mund-zu-Mund-Beatmung
oder dergleichen.
-
B. Pharmakologische Therapie
für Patienten
beim Herzstillstand
-
Während
die Verwendungen der vorliegenden Erfindung selbst die Wirksamkeit
des CPR verbessern können,
um so die Chancen für
das Patientenüberleben
zu verbessern, wenn es mit herkömmlicher
CPR verglichen wird, basiert die vorliegende Erfindung auf der Erkenntnis,
dass der vitale Organblutfluss (mit herkömmlichen CPR und insbesondere
mit den oben beschriebenen verbesserten CPR-Techniken) weiter verbessert
werden können
durch Verabreichen der Kombination von Vasopressin, einem bradykarden
Mittel und/oder einem adrenergen Mittel. Es wurde auch erkannt,
dass die Verabreichung von organischen Nitraten mit vasodilatatorischen
Eigenschaften, wie beispielsweise Nitroglycerin, in Kombination
mit den Kombinationen der aktiven Mittel der vorliegenden Erfindung
einige der intensiven Vasokonstriktorwirkungen des exogenen Vasopressors
auf das koronare Arterienbett abschwächen und dadurch den myokardialen
Blutfluss weiter verbessern kann.
-
1. Vasopressin
-
Vasopressin wird üblicherweise antidiuretisches
Hormon (ADH) von Physiologen und Biochemikern genannt, weil es den
Urinfluss durch Erhöhen
der Resorption von Wasser von den distalen konvoluten Tubuli und
den sammelnden Ductus der Niere verringert. Es fördert nicht nur die Wasserretention,
sondern unter bestimmten Umständen
vergrößert es
die Ausscheidung von Natrium und Chlorid. Der Effekt ist eine Abnahme in
der Osmolarität
der extrazellularen Flüssigkeit.
Zusätzlich
zu seinen antidiuretischen Wirkungen stimuliert Vasopressin auch
die vaskulären
glatten Muskeln.
-
Wenn sie mit „optimalen" Dosierungen von Epinephrin, das während CPR
verabreicht wird, verglichen wird, führt die Vasopressinverabreichung
zu höheren
Niveaus der myokardialen Perfusion, größerer zerebraler Perfusion
und größeren Chancen
für die
Wiederbelebung. Lindner et al., Anesthesia & Analgesia, 77, 427 (1993). Außerdem sind
je höher
der Gehalt von Vasopressin in Menschen beim Herzstillstand ist,
die Chancen des Überlebens
umso größer. Lindner
et al., Br. Heart J., 75, 145 (1996). Im Gegensatz dazu sind, je
höher das
Niveau von endogenen Gehalten von Catecholaminen in Patienten beim
Herzstillstand sind, die Chancen des Überlebens umso schlechter.
Vasopressin ist wirksam als ein arterieller Konstriktor unter Bedingungen
einer ernsthaften Azidose und die Dauer der Wirkung von Vasopressin
erscheint um drei- bis viermal länger
als vergleichbare Dosen von Epinephrin. Lindner et al., Circulation,
91, 215 (1994). Vasopressin ist von Park Davis, Morris Plains, New
Jersey, kommerziell erhältlich.
-
2. Adrenerge Mittel
-
a. Adrenerge Agonisten
(direktwirkende Sympathomimetika)
-
Adrenerge Agonisten erhöhen die
Herzfrequenz, verstärken
die atrioventrikuläre
Leitung und vergrößern die
Stärke
des Herzschlags (positive inotrope Wirkung). Sie induzieren auch
Lipolyse und erhöhen
daher die Konzentration von plasmafreien Fettsäuren. Diese Effekte werden
teilweise durch die Aktivierung des Adenylcyclasesystems und die
Vermittlung des 3',5'-cyclischen Adenosinmonophosphats
(cyclisches AMP) erreicht. Adrenerge Agonisten, die für die Verwendung
in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Epinephrin,
Norepinephrin, Dopamin, Dobutamin, Isoproterenol, Phenylephrin,
Methoxamin und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Vorzugsweise
ist der verwendete adrenerge Agonist Epinephrin.
-
(1) Epinephrin
-
Epinephrin ist das vorherrschende
Sympathomimetikum im Nebennierenmark und stimuliert sowohl die α- als auch die β-Adrenozeptoren. β1-
wie auch β2-Stimulierung kann insbesondere im Herzen
wichtig sein, speziell unmittelbar nach dem direkten Stromschock.
Es wird in Zuständen
von Stress und kräftiger
Belastung freigesetzt. Bei niedrigen Dosen oder niedrigen intravenösen Infusionsraten
ist es möglich,
das Herz zu stimulieren und die Bronchiolen zu entspannen und zur
selben Zeit den diastolen Blutdruck zu verringern. Jedoch ist die
Vasokonstriktorwirkung stärker
als die Vasodilatatorwirkung, sodass es bei höheren Dosen einen Nettoanstieg
im vaskulären
Widerstand gibt und eine extreme hypertensive Krise kann bei Überdosierungen
auftreten. Epinephrin ist das Arzneimittel der Wahl bei der Behandlung
allergischer Notfälle,
wie Anaphylaxie, Ödeme
oder dergleichen. Epinephrin ist auch ein Wiederbelebungsmittel
für Patienten
bei Herzstillstand, jedoch besteht die Meinung, dass die begleiten de
Vasokonstriktion eine unerwünschte
Belastung auf ein geschädigtes
Herz ausübt.
Epinephrin ist kommerziell von einer Anzahl von Unternehmen erhältlich.
-
b. Indirekte sympathomimetische
Mittel (Posphodiesteraseinhibitoren)
-
Die Phosphodiesteraseinhibitoren
wurden als wirksame inotrope und vasodilatierende Arzneimittel erkannt.
Bei einer akuten Herzdekompensation erhöhen sie das Herzminutenvolumen,
verringern den linkspulmonal kapillären Verschlussdruck und reduzieren
den gesamten peripheren Widerstand mit einer Verbesserung in den
Belastungszuständen
des gestörten
Herzens. Ihre Wirksamkeit bei der Umkehrung von Symptomen der akuten
Herzdekompensation ist ziemlich ähnlich
zur oder sogar besser als die Behandlung mit intravenösen Catecholaminen
und Natriumnitroprussid. Ein bevorzugter PDE Inhibitor zur Verwendung
in dem vorliegenden Verfahren ist Aminophyllin. Siehe Merck Index
(11. Ausgabe) beim Eintrag 477. Andere geeignete PDE Inhibitoren
sind von T. A. Fischer et al., Drugs, 44, 928 (1992), offenbart.
-
3. Bradykarde
Mittel
-
Bradykarde Mittel verringern die
Herzfrequenz und unterstützen
den Wiederbelebungsprozess. Speziell helfen diese Mittel, den myokardialen
Sauerstoffverbrauch zu verringern (welcher durch adrenerge Mittel vergrößert wird). β-Adrenozeptorantagonisten
arbeiten als bradykarde Mittel durch Blockieren der Wirkungen β-adrenerger
Agonisten im Herzen. Andere bradykarde Mittel, wie beispielsweise
Zatebradin, wirken teilweise durch Blockieren der Kaliumkanäle einschließlich des
gemischten Natrium/Kalium-Pacemaker-Stromes If. Während eines
Herzstillstands sind diese Mittel insbesondere unmittelbar nach
der Rückkehr
der spontanen Zirkulation hilfreich.
-
a. Zatebradin
-
Zatebradin ist ein bradykardes Mittel,
das als ein Blocker für
den gemischten Natrium/Kalium-Pacemaker-Strom) If wirkt
und die Sinusknotenfunktion hemmt. Kobinger et al., Eur. J. Pharmacol.,
104, 9 (1984). Obwohl Zatebradin ein Strukturanalogon von Verapamil
ist, besitzt dieses Arzneimittel keine klassische Calciumkanalantagonistenwirkung.
Id. Es wurde gezeigt, dass in isolierten Gewebepräparaten
diese Verbindung merkliche negative chronotrope Wirkungen erzeugte,
ohne irgendwelche negative inotrope Wirkungen. Außerdem führt in Hunden
bei Bewusstsein die Zatebradinverabreichung zu einer Verringerung
der Herzfrequenz mit einer geringen Änderung des arteriellen Blutdrucks.
Id. Es ist diese Fähigkeit
des Zatebradins, die Herzfrequenz selektiv zu reduzieren, ohne andere
hämodynamische Änderungen
zu erzeugen, die es hochnützlich
beim perioperativen Einstellen machen. Riley et al., Anesthesiology,
67, 707 (1987).
-
4. Organische Nitrate
-
Organische Nitrate wirken physiologisch über Stickoxid.
Sie sind wirksame Vasodilatatoren, die mehr auf die venösen oder
Kapazitätsbetten
wirken, als auf die peripheren Arterienbetten. Diese Mittel bewirken auch
eine merkliche Vasodilatation der koronaren Arterien und Arteriolen,
was zu einem Anstieg im endokardialen Blutfluss führt. Die
organischen Nitrate sind insbesondere effektiv unter Bedingungen
der Herzischämie und
der Herzstörung.
-
a. Nitroglycerin
-
Nitroglycerin ist ein koronarer Dilatator
und ein allgemeines Relaxierungsmittel für den glatten Muskel. Seine
Wirkungen betreffen direkt den glatten Muskel. Es dilatiert bevorzugt
Kapazitätsvenen
im Vergleich zu Systemwiderstandsarterien. In den Dosen, die für die Prophylaxe
oder für
die Erleichterung akuter Anfälle
von Angina pectoris verwendet werden, dilatiert es die Kapazitätsvenen,
was den venösen
Rücklauf
verringert, und die Koronararterien, was die arterielle Impedanz
verringert.
-
C. Arten der Verabreichung
-
Die zuvor genannten Arzneimittel
(oder „aktive
Mittel"), d. h.
Vasopressin, bradykarde(s) Mittel, adrenerge(s) Mittel und organische(s)
Nitrat(e) werden bevorzugt an den Patienten gleichzeitig mit oder
sobald wie möglich
nach der Initiierung der verbesserten CPR Prozedur verabreicht,
bevorzugt verabreicht innerhalb von 0 bis 60 min nach einer derartigen
Initiierung, bevorzugter verabreicht 0 bis 10 min nach einer derartigen
Initiierung. Sowohl die Initiierung von CPR als auch die Verabreichung
der Kombination aktiver Ingredienzien sollten so kurz wie möglich nach
dem Herzstillstand initiiert werden, wobei die Arzneimittelverabreichung
bevorzugt innerhalb von 10 min nach dem Stillstand beginnt. Die
Verabreichung der Kombinationsdosis von Arzneimitteln wird bevorzugt
während
Prozeduren verabreicht werden, die mehr als 10 min lang andauern, üblicherweise
wiederholt alle 3 bis 10 min.
-
Die Arzneimittel können durch
jede Technik verabreicht werden, die eine schnelle Absorption in
die Zirkulation des Patienten sichert, bevorzugt parenteral verabreicht,
d. h. durch Injektion oder Infusion, wie intravenös, endotracheal,
sublingual, intrakardial oder über
andere parenterale Wege. Intravenöse Injektionen werden üblicherweise
in eine peripherale oder zentrale Vene in einer herkömmlichen
Weise gegeben. Endotracheale Verabreichung kann auch ausgeführt werden
und ist insbesondere geeignet, falls ein endotracheales Röhrchen eingeführt worden
ist, um die Lungenbeatmung zu verbessern und der intravenöse Zugang
nicht unmittelbar verfügbar
ist. Vorrichtungen und Verfahren, die für die endotracheale Verabreichung
von Arzneimitteln gemäß der vorliegenden
Erfindung geeignet sind, sind in
US 4 693 243 A beschrieben. Im Falle der endotrachealen
Verabreichung werden die oben beschriebenen Gesamtdosierungen allgemein
vergrößert, um
die Ineffizienzen eines derartigen Verabreichungsweges auszugleichen.
Die Dosierungen werden üblicherweise vom
Zweifachen auf das Dreifache vergrößert.
-
Die Arzneimittel werden bevorzugt
zusammen in einer einzelnen Dosierung oder Bolus verabreicht, können aber
auch getrennt und/oder sequentiell dem Patienten verabreicht werden.
Außerdem
kann die gesamte erwünschte
Dosierung jedes der Arzneimittel in zwei oder mehreren einzelnen
Boli verabreicht werden.
-
1. Dosierungsformen
-
Die zuvor erwähnten Arzneimittel können für die Verabreichung
an einen menschlichen Patienten beim Herzstillstand in Dosierungsformen
in einer oder mehreren Einheiten formuliert werden, die eine effektive Menge
von Vasopressin, eines bradykarden Mittels und/oder eines adrenergen
Mittels enthalten, optional weiter ein organisches Nitrat, Mannit
und/oder einen Calciumkanalblocker in Kombination mit einem pharmazeutisch
annehmbaren flüssigen
Träger,
wie beispielsweise destilliertem Wasser, physiologischen Salzlösungen, wie
normale Salzlösung,
Puffer und dergleichen, umfassen. Derartige Dosierungsformen werden
typischerweise einen pharmazeutisch akzeptablen Konservierungsstoff
enthalten und können
andere Komponenten enthalten, die allgemein in Lösungen verwendet werden, die
für intravenöse und/oder
endotracheale Verabreichung geeignet sind, wie nicht toxische oberflächenaktive
Mittel.
-
Die Einheitsdosierungsformen, die
die aktiven Mittel umfassen, können
so formuliert werden, dass sie einzelne oder mehrfache Dosierungen
des Arzneimittels parenteral liefern, wie durch Injektion oder Infusion. Derartige
Dosierungsformen enthalten vorgefüllte Flaschen, Ampullen, Plastiktaschen
oder vorbeladene Spritzen. Verfahren zum Herstellen derartiger pharmazeutischer
Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen sind in der Technik
gut bekannt und detaillierter in verschiedenen Quellen beschrieben,
einschließlich
z. B. Remington's
Pharmaceutical Science, 15. Ausgabe, Mack Publishing, Easton, Pennsylvania
(1980).
-
Einheitsdosierungsformen, die für die Injektion
oder Infusion geeignet sind, können
sterile konzentrierte wässrige
oder wässrig-alkoholische
Lösungen
oder Dispersionen enthalten, die angepasst sind für eine extemporale
Verdünnung,
um sterile injizierbare oder mit einer Infusion verabreichbare Lösungen oder
Dispersionen zu ergeben.
-
In allen Fällen muss die endgültige Dosierungsform
steril, fluid und stabil unter den Bedingungen der Herstellung und
der Lagerung sein. Der flüssige
Träger
oder das Bindemittel kann ein Lösemittel-
oder Flüssigdispersionsmedium
sein, das z. B. einen größeren Anteil
von Wasser in Kombination mit Ethanol, einem Polyol (z. B. Glycerol,
Propylenglycol und flüssige
Polyethylenglycole und dergleichen), Pflanzenöle, nicht toxische Glycerolester,
Lipide (z. B. Dimyristoylphosphatidylcholin) und geeignete Mischungen
davon umfassen. Die richtige Fluidität kann z. B. durch die Bildung
von Liposomen aufrechterhalten werden, durch Aufrechterhalten der
erforderlichen Teilchengröße im Falle
der Dispersion oder durch die Verwendung nicht toxischer oberflächenaktiver
Mittel. Der richtige pH kann mit einer Vielzahl verschiedener Puffer,
z. B. Citrat oder Acetat, aufrechterhalten werden. Sterile injizierbare
oder durch Infusion verabreichbare Lösungen werden durch Einbringen
des Vasopressins, des bradykarden Mittels, des organischen Nitrats
und/oder eines adrenergen Agonisten in der erforderlichen Menge
in das geeignete Lösemittel
mit verschiedenen der anderen oben aufgezählten Ingredienzien erzeugt,
gefolgt, wenn erforderlich, durch Filtersterilisation.
-
2. Dosierungen
-
Die Dosierung des Vasopressins, des
bradykarden Mittels, des adrenergen Mittels und des organischen
Nitrats, das in der Verwendung oder in dem Kit der vorliegenden
Erfindung genutzt werden soll, kann breit variiert werden, gemäß der Größe, dem
Alter und dem Zustand des Patienten. Jedoch ist es bevorzugt, dass
das Vasopressin in einer Dosierung von ungefähr 10 Einheiten bis 120 Einheiten
verabreicht wird und dass das adrenerge Mittel, falls es z. B. Epinephrin
sein soll, in einer Dosierung von ungefähr 0,25 mg bis 2,0 mg verabreicht
wird (d. h. die dem Patienten gegebene Gesamtmenge zu einem Zeitpunkt
während
der Prozedur; die Verabreichung kann an aufeinander folgenden Zeitpunkten
wie unten beschrieben wiederholt werden).
-
Es ist weiter bevorzugt, dass das
bradykarde Mittel, falls es z. B. Zatebradin sein soll, in einer
Dosierung von ungefähr
5 mg bis ungefähr
150 mg verabreicht wird. Falls das zu verabreichende bradykarde
Mittel ein β-adrenerger Rezeptorblocker
sein soll, z. B. Propanolol, ist es bevorzugt, dass es in einer
Dosierung von ungefähr
0,25 mg bis ungefähr
3 mg verabreicht wird, oder, falls der β-adrenerge Rezeptorblocker Esmolol
sein soll, bevorzugt in einer Dosierung von ungefähr 5 mg
bis ungefähr
100 mg verabreicht wird. Falls ein organisches Nitrat verabreicht
werden soll, z. B. Nitroglycerin, ist es bevorzugt, dass es in einer
Dosierung von ungefähr
10 μg bis
ungefähr
300 μg verabreicht
wird. Am bevorzugtesten wird das Vasopressin in einer Dosierung
von ungefähr
10 Einheiten bis ungefähr
50 Einheiten verabreicht und das Epinephrin wird in einer Dosierung
von ungefähr
0,75 mg bis ungefähr
1,25 mg verabreicht. Die oben angegebenen Dosierungen sind die bevorzugten
Bereiche für
Erwachsene und würden
etwas für
die Verabreichung an Kinder und Kleinkinder reduziert.
-
Die Erfindung wird weiter durch Bezugnahme
auf die folgenden detaillierten Beispiele beschrieben.
-
Beispiel 1
-
Die Anmelder glauben, dass die gleichzeitige
Verabreichung eines adrenergen Agonisten zusammen mit Vasopressin
helfen kann, die Sinusknotenfunktion wieder herzustellen und/oder
die myokardiale Kontraktilität
nach einer Kardioversion zu verbessern. Außerdem glauben die Anmelder,
da Vasopressin wirksamer in einer Azidose ist und eine längere Wirkungsdauer
besitzt, dass es besser sein kann, um die Wiederherstellung einer
myokardialen Perfuzsion vor einer Kardioversion zu unterstützen. Diese
Hypothese wurde durch Vergleichen der Wirkungen von Epinephrin (EPI)
(40 ug/kg) gegen Vasopressin (VP) (0,3 Einheiten/kg) allein oder
in Kombination getestet.
-
1. Materialien und Verfahren
-
a. Vorbereitung der Schweine
-
Gesunde weibliche Bauernhofhausschweine
(28 bis 33 kg) wurden über
Nacht nüchtern
gehalten und mit Pentobarbital (20 mg/kg IV Bolus gefolgt von 2,5
mg/kg/h IV Infusion) über
eine Ohrenvene anästhesiert. Einmal
anästhesiert
wurden die Schweine in der dorsalen liegenden Position angeordnet
und unter Verwenden von endotrachealen Intubationstechniken intubiert.
Sie wurden während
der Vorbereitungsphase des Experimentes und nach der Rückkehr der
spontanen Zirkulation am Ende des Experimentes mit einem mechanischen
Respirator beatmet (Modell 607, Harvard Apparatus Co., Inc., Dover,
MA). Das Atemvolumen wurde auf 450 cm3 gesetzt
und zwischen 11 und 15 Atemstößen/min
mit ergänzendem
Sauerstoff bei 2 l/min geliefert. Eine normale Salzlösung wird
intravenös
die Präparations-
und Studienperioden hindurch unter Verwenden einer Infusionspumpe
verabreicht (Flo-Gard 6201, Baxter Healthcare, Deerfield, IL).
-
Die Präparationsphase, die Kanüliernng
sowohl der femoralen Arterien als auch der rechten Jugularvene umfasst,
wie auch die Kalibrierung aller Instrumente beanspruchte ungefähr 2 h.
War der Venenzugang einmal erhalten, erhielten die Tiere eine normale
Salzlösung
bei ungefähr
300 bis 400 ml/h, um die diastolen rechten Arteriendrücke von
3 bis 5 mm Hg aufrecht zu erhalten. Arterielle Blutgase wurden alle
30 min analysiert, um einen angemessenen Säure-Base-Status und die Sauerstoffversorgung
zu sichern. Die linken ventrikulären
und aszendierenden Aortabogenblutdrücke wurden unter Verwenden
eines einzelnen hochwiedergabetreuen Micronanometer-Katheters überwacht
(Millar, Houston, TX). Dieser Aorta-linksventrikuläre Katheter besitzt
ein Lumen zum Injizieren radiomarkierter Mikroteilchen, und er wurde
unter fluoroskopischer Führung 15
min vor der Initiierung des VF positioniert. Die rechten Arteriendrücke wurden
unter Verwenden eines Micromanometerkathethers (Millar) überwacht,
der durch einen Rechtsjugularvenenhülse eingesetzt war. Die Micromanometerkatheter
wurden auf Atmosphärendruck
kalibriert, unmittelbar bevor sie in das Schwein eingesetzt wurden.
-
Ein 5 French bipolarer Packungskatheter
(Daig, Inc., Minnetonka, Minnesota), der zum Induzieren der Ventrikularfibrillation
(VF) mit Wechselströmen
bei 7 V und 60 Hz benutzt wurde, wurde durch eine zweite Rechtsjugularvenenhülse eingesetzt
und unter Verwenden einer Durchleuchtung im rechten ventrikulären Apex
positioniert. Zum Entnehmen von Referenzblutproben zum Messen des
Organblutflusses wurde ein 7 F Katheter durch einen femoralen arteriellen
Zugang zu dem Aortabogen vorgeschoben. Die Körpertemperatur wurde kontinuierlich über eine
Rektalsonde überwacht
(Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, Ohio). Die Kerntemperaturen
wurden zwischen 36,5 und 38,5°C
unter Verwenden eines Heizkissens gehalten. 5 min vor der Induzierung
des VF wurden 5000 U Natriumheparin intravenös verabreicht.
-
2. Experimentelles
-
Mit 6 Schweinen/Gruppe können unter
Verwenden des hier oben beschriebenen Protokolls die koronaren Perfusionsdrücke (CPP)
(diastole Aoarten-minus rechte Arteriendrücke) in 1 gesehen werden. Die Kombination von
Vasopressin + Epinephrin führt
zu schnelleren und höheren
koronaren Perfusionsdrücken
als jedes Mittel allein (1).
In getrennten Reihen von Experimenten mit höheren Konzentrationen von Vasopressin
(0,4 Einheiten/kg) und Epinephrin (0,2 mg/kg) in einem schweineartigen
Modell der Ventrikularfibrillation unter Verwenden eines Standard
CPR, wurden myokardiale und zerebrale Blutflüsse um nahezu 40% mit der Kombination
dieser Mittel vergrößert, wenn
sie mit jedem Arzneimittel allein verglichen wurden (2).
-
Beispiel 2. Kombination
der Vasopressin/Nitroglycerintherapie
-
Die Anmelder studierten die Wirkungen
der Kombination der Vasopressintherapie und der Nitroglycerintherapie
in einem schweineartigen Modell der Ventrikularfibrillation unter
Verwenden von Standard CPR. In diesem Protokoll, in dem die Materialien
und die Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben waren, gab es 7 Schweine/Gruppe und
eine automatisierte Vorrichtung wurde zum Abgeben des Standard CPR
verwendet. Lindner et al., Circulation, 88, 1254 (1993). Radiomarkierte
Mikrokugeln wurden zum Messen der myokardialen Blutflüsse während der
Ventrikularfibrillation vor der Arzneimitteltherapie und dann 90
sec nach der Arzneimittelverabreichung verwendet. Nach 3 min der
Ventrikularfibrillation und 2 min des Standard CPR betrug der regionale
myokardiale Blutfluss 18,5 ml/min/100 g in dem Epikard und 11 ml/min/100
g in dem Endokard. Nach 10 min der Ventrikularfibrillation und 7
min des Standard CPR wurde Vasopressin (0,4 Einheiten/kg) ± Nitroglycerin
(5 ug/kg) verabreicht, und der Blutfluss wurde wieder gemessen.
Obwohl im gesamten myokardialen Blutfluss keine Unterschiede gesehen
wurden, gab es einen beträchtlichen
Anstieg im endokardialen Blutfluss, wenn Nitroglycerin verwendet
wurde. Es ist der endokardiale Blutfluss, welcher während des
CPR am meisten einbezogen ist, und der von dieser Kombination von
Arzneimitteln Vorteile erzielt.
-
Beispiel 3. Kombination
Epinephrin/Zatebradintherapie
-
1. Zusammenfassung
-
Diese Studie wurde entworfen, um
zu bewerten, wie eine Kombination von Epinephrin und entweder Zatebradin,
Esmolol oder ein Placebo, die während
CPR gegeben wurden, die hämodynamischen
Variablen und die myokardiale Perfusion während der Phase nach der Wiederbelebung
in Schweinen beeinflusst. Die Zatebradinverabreichung führte zu
einer beträchtlichen
Reduzierung sowohl der Herzfrequenz als auch der Anzahl von verfrühten ventikulären Kontraktionen
und verbesserte die myokardiale Kontraktilität. Im Gegensatz dazu hatte
Esmolol einen beträchtlichen
negativen inotropen Effekt sogar bei einer Dosis, die nur zu einer moderaten
Herzfrequenzreduktion führt.
-
2. Materialien und Verfahren
-
a. Chirurgische Präparation
und Messungen
-
Diese Studie wurde in einundzwanzig
12 bis 14 Wochen alten männlichen
Hausschweinen ausgeführt, die
zwischen 23 und 30 kg wogen. Die Tiere wurden über Nacht nüchtern gehalten mit freiem
Zugang zu Wasser. Nach der Vormedikation mit Azaperon (4 mg/kg IM)
und Atropin (0,1 mg/kg IM) 30 min vor dem chirurgischen Eingriff
wurde eine Anästhesie
mit Natriumpentobarbital (15 mg/kg), das in eine Ohrvene injiziert
wurde, eingeleitet. Die Schweine wurden dann in der dorsalen liegenden
Position fixiert und ihre Trachea wurden während der spontanen Atmung
intubiert.
-
Die Volumen-gesteuerte Beatmung (Servo
900, Siemens, Erlangen, Deutschland) wurde mit 65% Distickstoffoxid
in Sauerstoff bei 20 Atemzügen/min
mit einem Atemvolumen, das angepasst war, um Normocapnie aufrecht
zu erhalten, ausgeführt.
Eine Analgesie wurde mit einer Bolusdosis von Buprenorphin (0,015 mg/kg)
erreicht und die Anästhesie
wurde mit einer kontinuierlichen Infusion von Pentobarbital (0,4
mg/kg/h) aufrechterhalten. Eine Muskelparalyse wurde durch eine
Injektion von 10 mg Alcuronium nach der Intubation und nachfolgend
wie benötigt
erreicht. Ein Standard-EKG-Signal wurde verwendet, um die Herzfrequenz
und die Anzahl von vorzeitigen ventrikulären Kontaktionen aufzuzeichnen.
Mehrere Katheter wurden verwendet für das hämodynamische Überwachen.
-
Das Herzminutenvolumen, das rechte
ventrikuläre
Enddiastolenvolumen, das Herzschlagvolumen und die rechte ventrikuläre Ejektionsfraktion
wurden durch die Thermodilutionstechnik (5 ml vereiste Salzlösung in
das rechte Atrium) vor dem Stillstand bestimmt und 5, 15, 30, 60
und 180 min nach dem ROSC. Ein mit einer Mikronanometerspitze versehener
Katheter (Mico-Tip Pc-350, Millar, Houston, TX) wurde in das linke Ventrikel
durch die linke Arteria carotis für die Messung des intraventrikulären Drucks
angeordnet. Der linke ventrikuläre
Systolen- und Enddiastolen-Druck, die Rate der Entwicklung des linken
ventrikulären
Druckes (dP/dt) und die negative Ablenkung dieser Kurve als ein
Maß der
linken ventrikulären
Relaxation (–dP/dt)
wurden vor dem Stillstand und 5, 15, 30, 60 und 180 min nach dem
ROSC bewertet. Zusätzlich
wurde gezeigt, dass das Verhältnis
des (dP/dt) zu dem linken ventrikulären Systolendruck unabhängig von
der Vorlast und der Nachlast ist und deshalb wurden ihre Werte auch
berechnet. Nejad et al., Cardiovasc. Res., 5, 15 (1971).
-
Alle mit Salzlösung gefüllten Katheter wurden mit einer
normalen Salzlösung,
die 5 U Heparin/ml enthielt, bei einer Rate von 3 ml/h (Intraflo
II, Abbott Laboratories, North Chicago, II) durchgespült. Unter
Verwenden radiomarkierter Mikrokugeln wurde der myokardiale Blutfluss
vor dem Stillstand und 5, 15, 30 und 180 min nach dem ROSC, wie
zuvor durch Heyman et al. in Progr. Cardiovasc. Dis., 20, 55 (1977)
beschrieben, gemessen. Die Mikrokugeln (New England Nuclear, Dreieich,
Deutschland, mittlerer Durchmesser 15 ± 1,5 μm) wurden mit 141Cer, 96Niob, 103Ruthenium, 46Scandium und 85Strontium
markiert. Jedes Mikrokugelfläschchen wurde
in einem Wasserbad platziert und einer Ultraschallvibration 3 min
vor der Injektion unterzogen. Annähernd 5 + 105 Mikrokugeln
verdünnt
in 10 ml Salzlösung
wurden dann unmittelbar in das linke Ventrikel injiziert. Lidner
et al., Am. J. Emerg. Med., 9, 27 (1991). Nach dem Abschluss des
chirurgischen Eingriffs und vor der Induzierung des Herzstillstands
wurden 5000 U Heparin intravenös
verabreicht, um die Bildung eines intrakardialen Gerinnsels zu verhindern.
-
3. Experimentelles
Protokoll
-
15 min vor dem Herzstillstand wurde
die Pentobarbitalinfusion beendet, das FiO2 wurde
auf 1,0 erhöht und
0,3 mg Buprenorphin wurden intravenös gegeben. Vor der Induzierung
des kardiozirkularen Stillstandes wurden hämodynamische Parameter und
die myokardiale Perfusion gemessen, die Ventrikularfibrillation
wurde bei einem 50 Hz, 60 V Wechselstrom induziert, der dem Thorax über zwei
subkutane Nadelelektroden verabreicht wurde. Die Beatmung wurde
an diesem Punkt angehalten.
-
Nach 4 min unbehandeltem Herzstillstand
wurde ein manuelles CPR bei geschlossener Brust durchgeführt, und
die mechanische Beatmung wurde mit 100% Sauerstoff unter Verwenden
identischer Beatmungsparameter wie vor dem Herzstillstand wiederaufgenommen.
Die Brustkompressionsrate betrug 80 pro min. Nach 3 min des CPR
wurden Tiere willkürlich
zugeteilt, um eine Kombination von 45 μg/kg Epinephrin und entweder
(a) 0,5 mg/kg Zatebradin (n = 7), (b) 1 mg/kg Esmolol (n = 7) oder
(c) Placebo (n = 7) zu erhalten. Jedes Arzneimittel wurde getrennt
durch den zentralen Venenkatheter über eine Dauer von 5 sec gegeben
und allen Untersuchern wurde die Sicht auf die Arzneimittel genommen.
Die Dosierung von 0,5 mg/kg Zatebradin wurde gemäß der Studienprotokolle für Untersuchungstiere
ausgewählt.
Siehe z. B. Riley et al., Anesthesiology, 67, 707 (1987). Die Dosierung
von 1 mg/kg Esmolol wurde gemäß der Empfehlungen
für die
perioperative Behandlung bei Patienten ausgewählt. Opie et al., "Beta-blocking agents" in Drugs for the
Heart, Opie LH (Hrsg.), Saunders, Philadelphia, PA, Seiten 1 bis
30 (1995).
-
Nach 5 min des CPR (d. h. 2 min nach
der Arzneimittelverabreichung) wurden 3 Gegenschocks anfänglich bei
Energieeinstellungen von 3, 4, 6 J/kg entsprechend verabreicht,
um die spontane Zirkulation wieder herzustellen. Wenn die Ventrikularfibrillation
fortbestand, wurde Epinephrin bei derselben Dosis wie anfänglich gegeben
verabreicht, und das CPR wurde für
weitere 90 sec wiederaufgenommen. Nachfolgend wurden 3 Gegenschocks
bei einer Energieeinstellung von 6 J/kg gegeben. ROSC wurde definiert
als eine koordinierte elektrische Aktivität und ein mittlerer Arterieller
Druck > 50 mm Hg für mindestens
5 min. Das Kruskal-Wallis ANOVA wurde benutzt, um Unterschiede zwischen
den drei Gruppen zu bestimmen. Man betrachtete eine statistische
Signifikanz als am P > 0,05-Niveau
vorliegend.
-
4. Ergebnisse
-
Die hämodynamischen Vorstillstandsvariablen
unterschieden sich nicht wesentlich unter den drei Gruppen. Während des
CPR, nach der Verabreichung einer Kombination von Epinephrin und
entweder Zatebradin, Esmolol oder einem Placebo betrug der koronare
Perfusionsdruck 29 ± 4
mm Hg, 26 ± 2
bzw. 26 ± 4
mm Hg.
-
Nach dem CPR führte die Defibrillation zu
einem ROSC in allen Tieren. Die asystolen- oder pulslose elektrische
Aktivität
entwickelte sich in keinem Tier. Es gab keine signifikanten Unterschiede
in der Anzahl von Gegenschocks/Tier während des ROSC, und die Gesamtzahl
von Gegenschocks/Tier zwischen den Gruppen wurde beobachtet. Während der
ersten 5 min des ROSC war die Gesamtzahl vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen
in der Zatebradingruppe (66 ± 30)
signifikant geringer im Vergleich zu der Esmololgruppe (309 ± 81) (P < 0,05) und der Placebogruppe
(P < 0,05) (251 ± 61).
-
a. Hämodynamische Variablen
-
Wie im Folgenden in Tabelle 1 gezeigt,
verursachte Zatebradin eine signifikante Reduktion der Herzfrequenz
während
der gesamten Phase nach der Wiederbelebung im Vergleich zu der Esmololgruppe
und der Placebogruppe. 5 min nach dem ROSC verursachte die Esmololverabreichung
eine signifikante Verringerung des Herzminutenvolumens im Vergleich
zu der Zatebradingruppe (P < 0,05)
und der Placebogruppe (P < 0,01) und
einen signifikanten Anstieg in dem rechten Arteriendruck im Vergleich
zu der Zatebradingruppe (P < 0,05) und
der Placebogruppe (P < 0,05).
5 min nach dem ROSC waren die maximale Rate der Entwicklung des
linken ventrikulären
Druckes (dP/dt) und die negative Umkehrrate von Dp/dt (–dP/dt)
in der Zatebradingruppe signifikant höher (P < 0,05) im Vergleich zu der Esmololgruppe
und dP/dt war signifikant niedriger (P < 0,05) im Vergleich zu der Placebogruppe.
Zusätzlich
war 5 min nach dem ROSC das Verhältnis
dP/dt zum linken ventrikulären
Systolendruck in der Placebogruppe signifikant höher im Vergleich zu der Zatebradingruppe
(P < 0,05) und
der Esmololgruppe (P < 0,001);
und das Verhältnis
dP/dt zum linken ventrikulären
Systolendruck in der Zatebradingruppe war signifikant höher (P < 0,01) im Vergleich
zu der Esmololgruppe. Alle anderen hämodynamischen Variablen unterschieden
sich nicht signifikant zwischen den drei Gruppen während der
Dauer der Beobachtung (Tabelle 1).
-
5, 15 und 60 min nach dem ROSC in
der Zatebradingruppe war das Herzschlagvolumen signifikant höher im Vergleich
zu der Placebogruppe (P < 0,01
bei 5 und 60 min nach dem ROSC, P < 0,001
bei 15 min nach dem ROSC). 5 und 15 min nach dem ROSC in der Zatebradingruppe
war das Herzschlagvolumen signifikant höher im Vergleich zu der Esmololgruppe
(P < 0,001). 5,
15 und 30 min nach dem ROSC war das rechte ventrikuläre Enddiastolenvolumen
in der Placebogruppe signifikant höher (P < 0,05) im Vergleich zu der Esmololgruppe
und 5 min nach dem ROSC war das rechte ventrikuläre Enddiastolenvolumen in der
Placebogruppe signifikant höher
(P < 0,05) im Vergleich
zu der Zatebradingruppe. 5 min nach dem ROSC war die rechte ventrikuläre Ejektionsfraktion
in der Zatebradingruppe signifikant höher im Vergleich zu der Esmolol-
und Placebogruppe (P < 0,001);
und 15, 30 und 60 min nach dem ROSC war die rechte ventrikuläre Ejektionsfraktion in
der Zatebradingruppe signifikant höher im Vergleich zu der Placebogruppe
(P < 0,05 15 und
30 min nach dem ROSC, P < 0,01
60 min nach dem ROSC). 30 und 60 min nach dem ROSC war die rechte
ventrikuläre Ejektionsfraktion
in der Esmololgruppe signifikant höher im Vergleich zu der Placebogruppe
(P < 0,05 30 Minuten,
P < 0,01 60 Minuten
nach dem ROSC) (Tabelle 1).
-
-
-
-
-
-
b. Myokardialer Blutfluss
-
Die Basislinienwerte des myokardialen
Blutflusses unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.
Während
der Phase nach der Wiederbelebung gab es keine signifikanten Unterschiede
in dem linken ventrikulären
myokardialen Blutfluss zwischen der Zatebradin- und der Placebogruppe.
Im Gegensatz dazu war der linke ventrikuläre myokardiale Blutfluss (ml/g/min),
der epikardiale Blutfluss und der endokardiale Blutfluss in der
Esmololgruppe signifikant niedriger (P < 0,05) (5,6 ± 0,8, 6,4 ± 0,7 bzw.
4,9 ± 0,8)
im Vergleich zu der Placebogruppe (11,1 ± 2,1, 12,5 ± 2,3 bzw.
9,9 ± 1,5)
5 min nach dem ROSC. Am selben Punkt der Beobachtung war das Verhältnis endokardiale/epikardiale
Perfusion der Zatebradingruppe (1,0 ± 0,06) signifikant höher im Vergleich
zu der Esmolol- (0,74 ± 0,06)
(P < 0,05) und
der Placebogruppe (0,83 ± 0,05)
(P < 0,05). Zusätzlich waren
5 min nach dem ROSC das Verhältnis
endokardialer Blutfluss/Herzrate der Zatebradin- und Placebogruppe
signifikant höher
als in der Esmololgruppe (P < 0,01
Zatebradin vs Esmolol; P < 0,05
Placebo vs Esmolol). 15 min nach dem ROSC war das Verhältnis endokardialer
Blutfluss/Herzfrequenz in der Zatebradingruppe signifikant höher (5,4 ± 0,6 ml/100
g/min/Schlag) im Vergleich zu der Esmololgruppe (2,3 ± 0,4)
(P < 0,01) und
der Placebogruppe (4,3 ± 0,6)
(P < 0,01).
-
Während
nur bestimmte bevorzugte Ausführungsformen
dieser Erfindung gezeigt und im Wege der Veranschaulichung beschrieben
wurden, werden viele Modifikationen für die Fachleute auftreten,
und es ist deshalb erwünscht,
dass verstanden wird, dass dies hier beabsichtigt ist, um alle derartigen
Modifikationen, die in den Umfang dieser Erfindung fallen, abzudecken.
