CH686868A5

CH686868A5 - Infusionsloesung fuer die Verabreichung von Taxol.

Info

Publication number: CH686868A5
Application number: CH02325/93A
Authority: CH
Inventors: Renzo Canetta; Marcel Rozencweig; Elizabeth Eisenhauer
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1992-08-03
Filing date: 1993-08-03
Publication date: 1996-07-31
Also published as: CA2086874A1; AU704393C; NL9301086A; GR3024415T3; US5641803A; SE9301951D0; DE69310634D1; US6414014B1; US5665761A; DE69310634T2; GR1001617B; ITMI931714A0; JP2848760B2; AU3216893A; EP0783886A2; FR2694192B1; ATE152910T1; IL105879A; US5670537A; ES2101261T3

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 686 868 A5

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung ist auf eine Infusionslösung für die Verabreichung von Taxol gerichtet. Die Lösung ist für die verbesserte Behandlung von Krebs nützlich.

Taxol ist eine natürlich vorkommende Verbindung, welche sich als vielversprechendes Anti-Krebsmit-tel erwiesen hat. Beispielsweise wurde von McGuire et al. gefunden, dass Taxol ein wirksames Mittel gegen den arzneimittelresistenten Ovarkrebs ist. Vergleiche «Taxol: A Unique Anti-Neoplastic Agent With Significant Activity Against Advanced Ovarian Epithelial Neoplasms», Ann. Int. Med.. 111, 273-279 (1989). Es wird ausdrücklich auf alle Patentschriften, wissenschaftliche Artikel und andere hier erwähnte Dokumente Bezug genommen.

Unglücklicherweise besitzt Taxol eine aussergewöhnlich niedere Löslichkeit in Wasser, was es schwierig macht, es in eine zweckmässige Dosierungsform zu bringen. Tatsächlich wurden in der I. Phase von klinischen Versuchen ernsthafte allergische Reaktionen durch Emulgatoren ausgelöst, welche gleichzeitig mit Taxol verabreicht wurden, um die schlechte Wasserlöslichkeit von Taxol zu kompensieren; es wurde mindestens der Tod eines Patienten durch eine durch die Emulgatoren induzierte allergische Reaktion verursacht. Dosislimitierende Toxizitäten umfassen die Neurophenie-, periphäre Neuropathie- und Hypersensivitätsreaktionen.

Brown et al. schildern in «A Phase I Trial of Taxol Given By A 6-Hour Intravenous Infusion» J of Clin Oncol. Vol. 9, No. 7, pp. 1261-1267 (Juli, 1991) über einen Phasen-I-Versuch, in welchem Taxol als 6-Stunden-IV-lnfusion alle 21 Tage ohne vorherige Verabreichung von Medikamenten eingegeben wurde. 31 Patienten erhielten 64 auswertbare Taxolverabreichungen. Ein Patient hatte eine ernsthafte (oder akute) Hypersensitivitätsreaktion, welche die Unterbrechung der Infusion und eine unmittelbare Behandlung erforderte, um das Leben des Patienten zu retten. Ein weiterer Patient erfuhr eine Übersensitivi-tätsreaktion, welche jedoch nicht so ernsthaft war, dass die Infusion unterbrochen werden musste. Die Myelosuppression war dosislimitierend mit 2 Todesfällen wegen Sepsis. Die nicht-hämatologische Toxizität war ersten und zweiten Grades, mit Ausnahme für einen Patient mit einer Mucositis dritten Grades und zwei Patienten mit einer Neuropathie dritten Grades. Die Neuropathie bestand aus einer reversiblen schmerzhaften Parästhesie, die einen Unterbruch der Taxolverabreichung bei zwei Patienten erforderte. Es wurden vier partielle Reaktionen beobachtet (drei bei Patienten mit Nicht-Kleinzellen-Lungen-krebs, und eine bei einem Patienten mit einem Adenocarcinom unbekannten Ursprungs). Die maximale tolerante Dosis, welche geschildert wurde, betrug 275 mg/m2 und die empfohlene Anfangsdose für die II. Phase betrug 225 mg/m2. Das Auftreten einer Hypersensitivitätsreaktion wurde als programmabhängig geschildert, wobei 6-24 Stunden Medikamenteninfusionen bei 0 bis 8% zu einem Auftreten von Hy-persensitivitätsreaktionen führten. Es wurde ebenfalls geschildert, dass Hypersensitivitätsreaktionen mit oder ohne vorgängige Verabreichung von Medikamenten andauern, ungeachtet der Verlängerung der Infusionszeiten. Da diese Studien der I. Phase an unheilbar kranken Patienten durchgeführt wurden, welche an einer Vielzahl von Krebsarten litten, konnte die Wirksamkeit der Taxolbehandlungen nicht bestimmt werden.

In einer Studie von Kris et al. wurde Taxol, das mit Cremaphor EL in absolutem Alkohol formuliert war, als 3-Stunden-lnfusion alle 21 Tage verabreicht, wobei die verabreichte Dosis im Bereich von 15 bis 230 mg/m2 in neun zunehmenden Schritten verabreicht. Kris et al. schlössen, dass «mit der Ernsthaftigkeit und der Unvorhersagbarkeit von Hypersensitivitätsreaktionen der weitere Gebrauch von Taxol mit dieser Medikamentenformulierung nach diesem Verabreichungsplan nicht angezeigt sei». Vergleiche Cancer Treat. Rep.. Vol. 70, Nr. 5, Mai 1986.

Da frühe Versuche, in welchen eine Bolus-Injektion oder kurze Infusionen verwendet wurden, ana-phylactische Reaktionen oder andere Hypersensitivitätsreaktionen bewirkten, wurden weitere Studien durchgeführt, in welchen Taxol nur nach einer Vorbehandlung mit Sterodiden (wie Dexamethason), Anti-histaminen (wie Diphenylhydramin) und ^-Antagonisten (wie Cimetidin oder Ranitidin) verabreicht und die Infusionszeit wurde auf 24 Stunden ausgedehnt in einem Versuch zur Behebung der sehr ernsthaften allergischen Reaktionen. Verschiedene Resultate von Studien der I. und der II. Phase wurden publiziert, wobei 24-Stunden-lnfusionen von Taxol mit einer maximalen Gesamtdosierung von 250 mg/m2 verwendet wurden, wobei im allgemeinen die Verabreichung alle drei Wochen wiederholt wurde. Die Patienten wurden mit Dexamethason, Diphenhydramin und Cimetidin vorbehandelt, um allergische Reaktionen abzuwenden. Vergleiche Einzig et al., «Phase II Trial of Taxol in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma», Cancer Investigation. 9(2) 133-136 (1991) und A. B. Miller et al. «Reporting Results of Cancer Treatment», Cancer. Vol. 47, 207-214 (1981).

Koeller et al. empfielt in «A Phase I Pharmacokinetic Study of Taxol Given By a Prolonged Infusion Without Premedication», Proceedings of ASCO. Vol. 8 (März 1989) eine routinemässige vorgängige Medikamentenbehandlung, um die signifikante Anzahl von allergischen Reaktionen zu vermeiden, welche der Verwendung des Cremophor-Vehiculums (polyethoxyliertes Rizinusöl) zugeschrieben wurden, welches für die Taxol-Infusionen verwendet wurde. Die Patienten erhielten Dosen im Bereich von 175 mg/m2 bis 275 mg/m2.

Wiernik et al. schildern in «Phase I Clinical and Pharmacokinetic Study of Taxol, im Cancer Research. 47, 2486-2493 (1. Mai 1987) ebenfalls eine Verabreichung von Taxol in einem Cremaphor-Vehiculum durch IV-lnfusion während einer 6-Stunden-Periode in einer Studie der Phase I. Hypersensi-

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 686 868 A5

tivitätsreaktioneri dritten bis vierten Grades wurden in 4 von 13 Verabreichungen zugezogen. Die Ausgangsdosis für die Studie betrug 15 mg/m2 (ein Drittel der tiefsten toxischen Dosis bei Hunden). Die Dosen wurden erhöht und ein Minimum von 3 Patienten wurde mit jeder Dosisstufe behandelt, bis eine Toxizität festgestellt wurde und dann wurden 4-6 Patienten je mit der nachfolgenden Stufe behandelt. Aus der Studie geht hervor, dass die Neurotoxizität und die Leukopeniedosis limitierend waren und die empfohlene Testdosis für die Phase II 250 mg/m2 mit Vorbehandlung betrug.

Andere beispielhafte Studien mit Taxol umfassen: Legha et al., «Phase II Triai of Taxol in Metastatic Melanoma,» Vol. 65 (Juni 1990) pp. 2478-2481; Rowinsky et al., «Phase I and Pharmacodynamic Study of Taxol in Refractory Acute Leukemias,» Cancer Research. 49, 4640-4647 (August 15, 1989); Grem et al., «Phase I Study of Taxol Administered as a Short IV Infusion Daily For 5 Days», Cancer Treatment Reports. Vol. 71 No. 12, (Dezember, 1987); Donehower et al., «Phase I Trial of Taxol in Patients With Advanced Cancer,» Cancer Treatment Reports. Vol. 71, No. 12, (Dezember, 1987); Holmes et al., «Phase II Study of Taxol in Patients (PT) with Metastatic Breast Cancer (MBC)», Proceedinos of the American Society of Clinical Oncoloav. Vol. 10, (März, 1991), pp. 60. Vergleiche auch Suffness, «Development of Antitumor Natural Products at the National Cancer Institute,» Gann Monoqraph or Cancer Research. 31 (1989) pp. 21-44 (wo empfohlen wird, dass Taxol nur als 24-Stunden-lnfusion abgegeben wird).

Weiss et al. schildert in «Hypersensitivity Reactions from Taxol,» Journal of Clinical Oncoloav. Vol. 8, Nr. 7 (Juli 1990) pp. 1263-1268, dass es schwierig war, insgesamt das Vorkommen von Hypersensitivitätsreaktionen (HSR) festzustellen, da eine grosse Vielfalt von Taxoldosen und Verabreichungspläne verwendet wurden und wegen dem unbekannten Ausmass des Einflusses, welcher der Wechsel des Infusionsplanes und die Verwendung einer vorgängigen medikamentösen Behandlung auf die HSR-Vorfäl-le ausübte. Beispielsweise hatten von 5 Patienten, die Taxol in einer 3-Stunden-lnfusion von mehr als 190 mg/m2 ohne vorgängige medikamentöse Behandlungen erhielten, deren drei Reaktionen, während nur einer von dreissig Patienten, welchen noch höhere Dosen als 6-Stunden-lnfusion ohne vorgängige medikamentöse Behandlungen verabreicht wurden, eine Reaktion zeigten. Dies zeigt demzufolge, dass die Verlängerung der Infusion auf über 6 Stunden genügend ist, um die HSR-Vorfälle zu reduzieren. Dessen ungeachtet fand Weiss et al., dass Patienten, die 250 mg/m2 Taxol über eine 24-Stunden-lnfusion erhielten immer noch definitiv HSR zeigten. Somit kann, während die Verlängerung einer Medikamenteninfusion von 6 auf 24 Stunden das Risiko für eine akute Reaktion vermindern kann, dieser Schluss nicht bestätigt werden, da 78% der HSR-Reaktionen innerhalb von 10 Minuten bei Beginn der Taxolinfusion vorkamen, was darauf hinweist, dass die geplante Zeitdauer für die gesamte Infusion keine Rolle spielt. Weiter kann eine Konzentration von Taxol in der Infusion ebenfalls keinen Unterschied ausmachen, da eine wesentliche Anzahl von Patienten Reaktionen gegen verschiedene kleine Taxoldosen zeigten. Schliesslich ist nicht nur der Taxol-HSR-Mechanismus unbekannt, sondern es ist ebenfalls nicht klar, ob Taxol selbst HSR induziert oder ob die HSR aufgrund des Excipienten (Cremophor EL; Badische Anilin und Soda Fabrik AG (BASF), Ludwigshafen, Deutschland) auftraten. Trotz der Unge-wissheit, ob eine Vorbehandlung einen Einfluss auf die Reduktion der Ernsthaftigkeit und der Anzahl der HSR besitzt, wurde eine prophylaktische Therapie empfohlen, da keine Gefahr von ihrem Gebrauch bekannt war.

Die entgegengesetzten Empfehlungen des Standes der Technik betreffend des Gebrauches einer Vorbehandlung zwecks Vermeidung von Hypersensivitätsreaktionen bei Verwendung von längeren Infusionszeiten und der Mangel an Wirksamkeitsdaten für Infusionen, welche während mehr als einer 6-Stunden-Periode durchgeführt wurden, führte zur Verwendung einer 24-Stunden-lnfusion mit hohen Dosen (oberhalb von 170 mg/m2 Taxol in einer Cremaphor EL Emulsion als anerkanntes Krebsbehandlungsvorgehen.

Obschon es möglich scheint, die Nebenwirkungen der Taxolverabreichung in einer Emulsion zu vermindern, indem eine lange Infusionsdauer verwendet wird, ist die lange Infusionsdauer für Patienten sehr unbequem und ist kostspielig wegen der langen Überwachungsdauer der Patienten während der gesamten 6-24-stündigen Infusionsdauer; im weiteren erfordert die lange Infusionsdauer, dass die Patienten mindestens eine Nacht in einem Spital oder einer Behandlungsklinik verbringen.

Demzufolge ist es höchst wünschenswert, dass ein Taxolinfusionsverfahren entwickelt wird, welches erlauben würde, dass Patienten ambulant behandelt werden könnten. Da Taxolinfusionen im allgemeinen auf eine Vorbehandlung folgen und nach der Infusion eine Überwachung und eine Buchführung erfordern, ist es höchst wünschenswert, dass die Dauer der Infusion nicht mehr als 6 Stunden beträgt, wobei die Infusionsdosis dem Patienten genügend Taxol zuführen sollte, damit ein anti-neoplastischer Effekt entsteht, während keine dosislimitierenden Toxizitäten auftreten sollten. Es ist ebenfalls wünschenswert, die Vorbehandlung möglichst klein zu halten, da diese die Unannehmlichkeiten des Patienten erhöht und ebenfalls die Kosten und die Behandlungsdauer erhöht.

Sogar wenn eine Infusionszeit nicht verkürzt werden kann, ist es ebenfalls wünschenswert, hohe Taxoldosen, wie sie bisher für nötig erachtet wurden, zu vermeiden, um einen anti-neoplastischen Effekt zu erzielen, welcher eine Vielzahl von nachteiligen Nebenwirkungen aufweist, einschliesslich Atemnot, cardiovaskuläre Störungen, grippenartige Symptome, gastrointestinale Beschwerden, hämatologische Komplikationen, urogenitale Wirkungen, Neuropathie, Alopezie und Hautausschläge.

Wegen der aussergewöhnlich eingeschränkten Taxolzufuhr und wegen den hohen Dosiserfordernis-

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 686 868 A5

sen für jeden Patienten überwiegt im weiteren die Nachfrage nach Taxol die Versorgung in grossem Ausmass.

Demzufolge ist es höchst wünschenswert, die Taxoldosen zu reduzieren, wenn möglich sowohl die Zufuhr von Taxol wie auch die Reduktion der toxischen Nebenwirkungen von Taxol. Es ist ebenfalls höchst wünschenswert, die erforderliche Zeit zur Verabreichung von Taxol an Patienten zu vermindern, um die Unannehmlichkeiten und die Kosten für den Patienten zu vermindern.

Es besteht demzufolge ein Bedürfnis nach einer neuen Verabreichungsform von Taxol, in welcher weniger Taxol verwendet wird und/welche weniger Infusionszeit benötigt.

Demzufolge ist es das erste Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Mittel für ein neues Verabreichungsverfahren zur Verfügung zu stellen, welches eine kürzere Verabreichungszeit als die gegenwärtigen 6-24-Stunden-lnfusionsverfahren benötigt, wobei gleichzeitig die toxischen Wirkungen, welche durch die Verabreichung von Taxol ausgelöst werden, minimal gehalten werden.

Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass ein neues Mittel für die Verabreichung von Taxol zur Verfügung gestellt wird, welches die Menge des dem Patienten verabreichten Ta-xols reduziert, ohne dass die anti-neoplastischen Wirkungen, welche durch die Verabreichung von Taxol gewünscht werden, beeinträchtigt werden.

Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Mittel für ein Verabreichungsverfahren von Taxol zur Verfügung zu stellen, welches sowohl zu kleineren Taxoldosen wie auch zu kürzeren Infusionszeiten führt, ohne dass die nützliche anti-neoplastische Wirkung der Verabreichung von Taxol beeinträchtigt wird.

Diese und andere Ziele der vorliegenden Erfindung werden durch die neue Medikamentenkombination zur Verabreichung von Taxol erreicht. In einer bevorzugten Verabreichung werden Taxol-Infusionen während einem Zeitpunkt von wengier als 6 Stunden, vorzugsweise während etwa 3 Stunden vorgenommen, wobei Dosen zwischen 135 mg/m2 und etwa 275 mg/m2, vorzugsweise zwischen etwa 135 mg/m2 und etwa 175 mg/m2 verabreicht werden, nach einer Vorbehandlung der Patienten zur Linderung oder einer Minimalisierung von hypersensitiven Antworten. In einer bevorzugten Verabreichung werden anti-neoplastische Effekte bei an Krebs leidenden Patienten erzielt, indem etwa 135 mg/m2 über eine 3-Stunden-lnfusion verabreicht werden, nach einer Vorbehandlung zur Reduktion oder Elimination von Hypersensivitätsreaktionen. Diese Resultate sind im Hinblick auf die konventionellen Kenntnisse überraschend, wonach eine Bolus-Injektion oder eine kurze (1-3 Stunden-Infusion) anaphylakti-sche Reaktionen oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen, und wonach nur eine Vorbehandlung gekoppelt mit einer Ausdehnung der Infusionszeit von 6-24 Stunden die ernsthaftesten allergischen Reaktionen reduzieren würden.

In einer alternativen Verabreichung wird 135 mg/m2 Taxol mittels einer 24-Stunden-lnfusion nach einer Vorbehandlung verabreicht. Vorzugsweise werden Patienten mit genügend Steroiden, Anti-Histami-nen und ^-Antagonisten vorbehandelt, um zumindest einen anaphylaktoiden Schock zu vermeiden, welcher fähig ist, bei mehr als 95% der behandelten Krebspatienten den Tod zu verursachen, und um akute Hypersensitivitätsreaktionen bei mehr als 90% der behandelten Krebspatienten zu vermeiden.

Zur Linderung der Myelosuppression, welche im Zusammenhang mit einer Taxolverabreichung steht, insbesondere im Zusammenhang mit hohen Taxoldosen, wird ein Granulocyten-Kolonien stimulierender Faktor (G-CSF) durch eine täglich subkutane Injektion verabreicht, welche 24 Stunden nach der Beendigung der Taxol-Infusion beginnt. Mit der Verwendung von G-CSF können Taxoldosen von bis zu 275 mg/m2 sicher verabreicht werden, wenn die Mittelkombination der vorliegenden Erfindung verwendet wird.

Andere Aspekte der vorliegenden Erfindung umfassen Mittel, welche eine Taxolverabreichung an krebsleidende Patienten unter Überwachung von verschiedenen klinischen Parametern ermöglichen und die Taxolverabreichung temporär unterbrechen, wenn durch die Infusion verursachte Toxizität Sicherheitslimiten überschreitet. Nachdem die Parameter nahe zur Basislinie zurückgekehrt sind, wird die Therapie wiederum begonnen, vorzugsweise während 72 Stunden. In einem bevorzugten Verfahren wird die Vorbehandlung intravenös vor dem Wiederbeginn der Infusion verabreicht. Bei Patienten, die nahe der Beendigung oder nach der Taxolinfusion am ernsthaften HSR leiden, wird die HSR behandelt und der Patient wird wiederum herausgefordert, während der nächsten Behandlung durch eine intravenöse Vorbehandlung und anschliessend unter Verwendung einer geänderten 24-Stunden-lnfusion, wobei die Infusion bei ungefähr einem Viertel der geplanten 24-Stunden-lnfusionszeit gestartet wird; wenn keine ernsthaften HSR-Symptome nach etwa 24 Stunden auftreten, wird die Infusion im 24-Stunden-Modus fortgesetzt; wenn hier keine ernsthaften HSR-Symptome nach 6 Stunden auftreten, wird die Infusion im 24-Stunden-Modus fortgesetzt. Zusätzliche Aspekte umfassen die Verabreichung von mehrfachen Taxolzyklen über regelmässige Zeitperioden, wie in ungefähr 21-Tage-Intervallen oder wenn nachteilige Effekte eines vorhergehenden Zyklus oder Infusion, wesentlich nachlassen.

Trotz der konventionellen Erkenntnis, wonach es erforderlich ist, Patienten während mehr als einer 24-Stunden-Periode eine Infusion mit hohen Taxoldosen (mehr als 170 mg/m2) im Anschluss an eine Vorbehandlung zu verabreichen, um Hypersensitivitätsreaktionen minimal zu halten oder zu eliminieren, während der gewünschte anti-neoplastische Effekt erzielt wird, wurde überraschenderweise gefunden, dass Taxol in sicherer Weise mittels Infusionen, die während weniger als 6 Stunden mit Dosen von 135 mg/m2 bis 175 mg/m2 verabreicht werden kann. Vorzugsweise wird Taxol mittels einer Infusion

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 686 868 A5

während einer Zeitdauer von etwa 3 Stunden verabreicht, wobei die Taxoldosis 135-175 mg/m2 beträgt. Von grosser Bedeutung ist die überraschende Entdeckung, dass eine Kurzzeitinfusion eine geringere Myelosuppression bewirkt, was zu kleineren Infektionsvorfällen oder Fieberschüben (z.B. fiebrige Neutropenie) führt. Wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung nach den bevorzugten Infusionsschemen gearbeitet, wird eine objektive Antwortrate von mehr als 10% für Patienten, die an Ovarcarcinom leiden erzielt, und in bevorzugten Fällen eine objektive Antwortrate von 14% oder mehr für Gruppen von mindestens 150 Patienten, die an Ovarcarcinom leiden.

Die überraschende Entdeckung liegt darin, dass Taxol sicher in Form einer kurzen Infusion (z.B. von weniger als 6 Stunden und vorzugsweise während etwa 3 Stunden) verabreicht werden kann, was bedeutet, dass es nun möglich ist, Taxol ambulant zu verabreichen, was dem Patienten Zeit und die Ausgaben eines weiteren Spitalaufenthaltes erspart, wobei gleichzeitig die Lebensqualität der Patienten erhöht wird.

Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass kleinere Taxoldosen, wie etwa 135 mg/m2 über Infusionen, die etwa 3 Stunden bis etwa 28 Stunden dauern, verabreicht werden können, immer noch an-tineoplastisch wirksam sind.

Das experimentelle Vorgehen

Es wurde eine zufällige Mehr-Zentren-Untersuchung von Taxol an Patienten, die an Ovarcarcinomen litten, welche mit Platin vorbehandelt wurden, durchgeführt. Der hohe Erfolgsgrad, mehr als 10% objektive Reaktion, bei der Behandlung von Patienten, die an einem medikamentenresistenten Ovarcarcinom litten ist tatsächlich erstaunlich, da Reaktionen an Ovarcarcinomen, die medikamentenbeständig sind, extrem ungewöhnlich sind. Obschon die hier dargelegten experimentellen Daten nur die erfolgreiche Behandlung von Ovarcarcinom mit Taxol unter Venwendung des vorliegenden Behandlungsmodus gelten, wird darauf hingewiesen, dass der Behandlungsmodus ebenfalls für die Behandlung von anderen Krebsformen mit Taxol dienen kann, beispielsweise für Melanome, Nierenzellcarcinom und andere Krebsarten, die mit Taxol behandelbar sind. Die vorliegende Erfindung stellt Mittel für die Verbesserung bei der Behandlung aller Krebstypen zur Verfügung, welche mit Taxol behandelt werden können, da die Verwendung der Verabreichungskombination der vorliegenden Erfindung kleinere Toxizitäten und/oder kleinere Zeiten erfordern, als dies mit früheren Behandlungsmethoden bzw. Mitteln für die Verabreichung von anti-neoplastisch wirksamen Mengen von Taxol erforderlich waren.

Patienten mit platinbehandeltem wiederkehrendem Ovarkrebs wurden zufällig in 135 oder 175 mg/m2 Dosis-Patientengruppe eingeteilt, wobei 3-Stunden- oder 24-Stunden-IV-lnfusionen verabreicht wurden, welche alle drei Wochen wiederholt wurden. Die Reaktionen wurden alle zwei Zyklen ausgewertet. Alle vier Behandlungsgruppen wurden nach Alter, Leistungsstatus, Vorbehandlung und Zeit von der letzten Platintherapie eingeteilt. Zeigte ein Patient eine vollständige Reaktion (CR = complete response), wurden die Taxolinfusionen für weitere vier Zyklen nach der CR fortgesetzt. Patienten, die eine partielle Reaktion (PR) zeigten, erhielten weitere Taxolinfusionen bis zu einem Zurückfallen oder die Behandlung wurde nach vier Zyklen nach der PR-Stabilisation gestoppt. Für stabile Leiden wurden die Taxolinfusionen nach einem Maximum von zehn Zyklen oder früher unterbrochen, wenn eine unannehmbare Toxizität vorlag; bei fortschreitendem Leiden (PD = progressed disease) wurden die Patienten aus der Untersuchung weggenommen. Die Studien umfasste vier Patientengruppen, wie nachstehend dargelegt:

Patientengruppe

Infusionsdauer

Dosis

A

24 h

175 mg/m2

B

3 h

175 mg/m2

C

24 h

135 mg/m2

D

3 h

135 mg/m2

Patienten mit Ovarcarcinomen, die an der Studie teilnahmen, wurden behandelt und zeigten bei minimalen, jedoch nicht mehr als zwei Platin-Chemotherapiebehandlungen, keine Reaktion und sollten einen Fortschritt während oder nach dem Unterbruch ihrer letzten Chemotherapiebehandlung zeigen. Die Patienten wurden alle 21 Tage behandelt, wenn es die Toxizität zuliess. Die Anzahl Granulocyten und Plättchen wurden erfasst. Unter der Voraussetzung, dass die Anzahl Granulocyten mindestens 1500 Zellen/ccm und die Anzahl Plättchen mindestens 100 000 Zellen/ccm betrugen, wurde Taxol verabreicht.

Verabreichung von Taxol

Vor der Einleitung einer Infusion wird eine Wiederbelebung/Notfallkarte ausserhalb des Infusionsraums angebracht und dort während der ersten Infusionsstunde gelassen. Ein Tablett mit Notfallmedikamenten, welches alle nötigen Medikamente usw. enthält, wurde im Raum aufgestellt für den Fall einer

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 686 868 A5

akuten Hypersensitivitätsreaktion. Eine Sauerstoff- und Saugausrüstung wird am Bett jedes Patienten aufgestellt mit einer 3-Stunden- oder 24-Stunden-Beobachtungskarte (abhängig des Arms) und einer Flüssigkeitsgleichgewichtskarte.

Ein Nitroglycerinschlauch ist erforderlich für die IV-Ausrüstung, da das Cremophor EL (polyethoxylier-tes Rizinusöl) den Weichmacher von gewöhnlichen IV Schläuchen, die aus Polyvinylchlorid bestehen, herauslöst. Es wurden Glas- oder Polyolefinbehälter für die Aufbewahrung der Cremophor enthaltenden Lösungen verwendet. Alle Taxol enthaltenden Lösungen wurden mit einer Einleitfiltration infundiert, wobei ein Mikroporenfilter, vorzugsweise eines mit einer Porengrösse von nicht mehr als 0,22 um verwendet wurde.

Um akute Hypersensivitätsreaktionen minimal zu halten, wurden die Patienten gemäss der Behandlungsvorschrift mit Dexamethason oder einem Aequivalent (20 mg per os zuhause, 12 Stunden und 6 Stunden vor der Taxol-Infusion) behandelt. Diphenylhydramin (oder ein äquivalentes Anti-Histamin), 50 mg IV und Ranitidin (oder äquivalenter H-2 Rezeptor Blocker), 50 mg IV, wurden 30 Minuten vor der Taxol-Infusion gegeben.

Taxol wurde von BRISTOL-MYERS SQUIBB als konzentrierte sterile Lösung für die IV Verabreichung geliefert. Jede 5 ml Ampulle enthielt 6 mg/ml Taxol in polyethoxyliertem Rizinusöl (Cremophor EL) 50% in absolutem Alkohol, USP 50%. Während eine Emulsion von Taxol in polyethoxyliertem Rizinusöl im absoluten Alkohol als Vehikel die bevorzugte Ausführungsform darstellt, wird in Betracht gezogen, dass auch andere pharmazeutisch annehmbare Vehikel für Taxol verwendet werden können.

Taxol wurde verabreicht, nach der Verdünnung in Dextrose oder Kochsalzlösung als kontinuierliche Infusion in zwei 500 ml Glasflaschen mit 5% Dextrose (D5W) oder normale Kochsalzlösung (NS) während 3 Stunden oder in zwei 500 ml Glasflaschen über 12 Stunden, jede für die 24-Stunden-lnfusion. Die erste 18 ml der IV-Lösung wurden mit einer schnellen Geschwindingkeit (300 ml/h) infundiert über eine vorher aufgefüllte Leitung zur Sicherstellung, dass das Taxol das Ende der IV-Leitung erreicht hatte. Dieses Verfahren erlaubt die genaue Bestimmung des vom Patienten aufgenommenen Taxols.

Eine Schwester blieb bei jedem Patienten während der ersten Infusionsstunde. Temperatur, Puls, Blutdruck und Atmung wurden während der Vorinfusion alle 15 Minuten während der ersten Stunde und alle 30 Minuten für die nächsten zwei Stunden, stündlich für die nächsten 4 Stunden und jede weitere Stunde bis zum Ende der Infusion (für Patienten, die eine 24-Stunden-lnfusion erhielten) aufgenommen. Andere Beobachtungen wurden ebenfalls dokumentiert, beispielsweise Ausschlag/Rötung der Haut, Ausschlag, Erbrechen, Brechreiz und alle anderen Symptome einschliesslich Neuropathie und Hautrötungen.

Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass Patienten, welche an Hypersensibili-tätsreaktionen gegen Taxol-Infusionen leiden, mit der erfindungsgemässen Kombination nach der Behandlung der Übersensitivitätsreaktion wiederum behandelt werden können. In einer bevorzugten Ausführungsform wurden Patienten, die Hypersensibilitätsreaktionen zeigten, von Taxol genommen. Die Hy-persensibilitätsreaktionen wurden durch Verabreichung von Diphenylhydramin (50 mg IV) mit Verabreichung von Epinephrin 0.35-0.5 cc s.c. alle 15 Minuten behandelt, bis die Reaktion geringer wurde oder bis insgesamt 6 Dosen Epinephrin verabreicht wurden. Die IV-Flüssigkeit wurden verabreicht, wenn die Hypertension nicht auf Epinephrin reagierte. Ebenso wurde, wenn das Keuchen als Reaktion auf Epinephrin nicht aufhörte, 0.35 cc einer trüben Albuterol-Lösung verabreicht.

Um eine vorkommende oder fortlaufende Allergiereaktion zu vermeiden wurden 125 mg Methylpredni-solon intravenös verabreicht.

In einer bevorzugten Ausführungsform zur Wiederherausforderung von Taxol-Patienten, welche eine Hypersensitivitätsreaktion durchmachten (verschieden von Hypertension, die eine Pressortherapie verlangt, Angioedemi Atemnot, welche eine Bronchodilationstherapie erfordert und allgemeine Nesselsucht) wurde folgender Verabreichungsplan verwendet. Alle wieder herausgeforderten Patienten erhielten eine verlängerte 24-Stunden-lnfusion, sogar wenn die Hypersensitivitätsreaktion während einer 3-Stunden-ln-fusion auftrat. In nachfolgenden Behandlungsläufen wurden Dosisreduktionen für alle Patienten vorgenommen, die (1) eine Granolytenzahl von weniger als 500 Zellen/ccm hatten, (2) eine Plättchenzahl von weniger als 50 000 Zellen/ccm während 7 Tagen oder mehr aufwiesen, (3) die eine febrile Neutropenie hatten, (4) die eine Infektion, (5) die eine Blutung hatten, (6) die eine Mukositis mit Blasenbildung und/ oder Ulzen hatten, oder (7) bei welchen Erbrechen auftrat, trotz einer anti-emitischen Vorbehandlung. Die Taxolbehandlung wurde unterbrochen bei Patienten, welche (1) eine untolerierbare Parästhesie und/oder eine merkliche motorische Störung aufwiesen (neurologische Toxizität gemäss World Health Organisation, WHO, grösser als zweiter Grad); (2) eine symptomatische Bradycardie oder eine Herzblockierung von unbestimmten Grad oder andere Arrhythmien aufwiesen; und (3) andere wichtige Organtoxizitäten von zweitem Grad und höher gemäss WHO aufwiesen.

Wenn weniger als 75% der gesamten Taxoldosis vor einer Hypersensitivitäsreaktion infundiert wurden, wurde eine Wiederbehandlung mit einer Taxolmenge vorgenommen, die der ursprünglich geplanten Taxoldosis weniger der bereits infundierten Taxolmenge vor dem durch die Hypersensitivitätsreaktion bedingten Unterbruch entsprach. Eine nicht limitierte Ausführungsform eines bevorzugten Wiederher-ausforderungsverfahren wird nachstehend angegeben;

A. Es wird ein Steroid vorgegeben. Z.B. wird 8 mg Dexamethason intravenös 24, 18, 12 und 6 Stunden vor der Taxol-Verabreichung gegeben.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 686 868 A5

B. Ein Anti-Histamin wird 30 Minuten vor dem Taxol gegeben, z.B. 50 mg Diphenylhydramin IV.

C. Es wird ein H2-Rezeptor-Antagonist 30 Minuten vor der Taxol-Infusion, beispielsweise Ranitidin 50 mg IV verabreicht.

D. Taxol wird im 24-Stunden-lnfusionsvolumen verabreicht, wobei jedoch während der ersten 6 Stunden nur mit einem Viertel der geplanten Infusionsgeschwindigkeit für eine 24-Stunden-lnfusion infundiert wurde. Wenn keine Reaktion festgestellt wird, wird die Geschwindigkeit auf die normale Infusionsgeschwindigkeit erhöht. Wegen der langsamen Infusion während den ersten 6 Stunden ist demzufolge die gesamte Infusionszeit etwas länger als 24 Stunden. Somit wäre beispielsweise die gesamte Infusionszeit ungefähr 28,5 Stunden.

E. Wenn eine Hypersensitivitätsreaktion genügend gross ist um die Taxol-Infusion während dem Wie-derherausforderungsverfahren zu unterbrechen, wird der Patient von Taxol weggenommen. Wenn jedoch ein Patient erfolgreich wieder herausgefordert wird, ohne Auftreten einer Hypersensibilitätsreaktion, die ernsthaft genug ist, um die Infusion zu unterbrechen, wird die Wiederherausforderung fortgesetzt.

Wirksamkeit und Sicherheit

Um die Wirksamkeit und Sicherheit des Taxols der Abreichungsverfahren zu bestätigen, wurde an Patienten mit histologisch bestätigtem Ovarcarcinom, die einen Fortschritt während oder einen Rückfall nach einer Platin-Therapie hatten, gemäss einem der vier vorher beschriebenen Therapieprotokollen Taxol verabreicht. Die Patienten lagen im Bereich zwischen 18 und 75 Jahren und lagen in einem Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 nach Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG und hatten sich von allen Toxizitäten von Vorbehandlungen erholt. Im weiteren war keine vorherige Chemotherapie oder Radiotherapie innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Untersuchung zulässig (die Patienten wurden für die Untersuchung ebenfalls nicht herangezogen, wenn weniger als 6 Wochen nach der letzten Mitomy-cin, Nitroharnstoff oder einer Hochdosis-Carboplatintherapie verstrichen waren). Eine adequate Grund-Knochenmarkfunktion war erforderlich, welche als Granulocytenzahl von > 2000 Zellen/ccm und einer Plättchenzahl > 10 000 Zellen/ccm definiert war. Eine adäquate Leber- und Nierenfunktion waren erforderlich mit einer normalen Leberfunktion, welche definiert wird als Total Billirubin < 1,5mal den höheren normalen Wert und die normale Nierenfunktion war definiert als Serumcreatinin < 1,5mal den oberen normalen Wert. Patienten mit abdominalem Adenocarcinom, einer Vorgeschichte mit atrialer oder ventrikulärer Arrhythmie, ein durch Stauung verursachtes Herzversagen, Myocardinfarkt innerhalb 6 Monaten vor der zufälligen Auswahl, vollständiger Darmverschluss, vorher vorhandener Neuropathie mit einem WHO-Grad > als 2, aktiver Infektion, frühere allergische Reaktion auf Mittel, welche Cremaphor enthielten oder mit anderen ernsthaften medizinischen Bedingungen wurden von der Untersuchung ausgeschlossen.

Annehmbare Patienten wurden zufällig ausgewählt gemäss einem computerisierten Auswahlverfahren. Während der Therapie wurden Hematologiedaten (Hemoglobin, weisse Blutkörperchenanzahl, Granulocyten und Plättchen) gesammelt und Toxizitätsbestimmungen wurden fortlaufend durchgeführt. Nach jedem Zyklus wurde der physikalische Geschichtsablauf aufgezeichnet, ebenso wie die Tumormessung, der Leistungsstatus (ECOG), die Hämatologie, die Chemie (Serum Creatinin, Billirubin, alkalische Phosphatase, SGOT (AST), CA125) und eine Toxizitätsbestimmung. Eine Abschätzung der Lebensqualität wurde ebenfalls nach jedem Zyklus vorgenommen und alle zwei Monate 6 Monate nach Beendigung der Behandlung.

Die Wirksamkeit und die Sicherheit des verbesserten Verfahrens für die Verabreichung von Taxol der vorliegenden Erfindung basiert auf 159 Patienten, welche zufällig ausgewählt und in vier Behandlungsgruppen wie vorher beschrieben eingeteilt wurden. Von den 159 Patienten erhielten 157 Patienten mindestens eine Taxoldosis und wurden für die Bestimmung der Sicherheit und der Wirksamkeit herangezogen.

Es wurden 528 Taxol-Verabreichungen an 157 Patienten, die in vier Behandlungsgruppen eingeteilt waren, vorgenommen. Die mittlere Anzahl der Verabreichungen betrug 3 (Bereich 1 bis 8) was einem Mittel von 9 Wochen pro Untersuchung entsprach. Insgesamt war bei 27 von 157 (17%) der Patienten eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere wegen Neutropenie mit weniger als 500 Zellen/ccm während mehr als 7 Tagen Dauer. Die Taxol-Verabreichung wurde für zwei Patienten während der zweiten Verabreichung unterbrochen. Einer der 27 Patienten wurde mit einer reduzierten Dosis wiederbehandelt und die Dosis wurde nach einer Verabreichung mit reduzierter Dosis wieder erhöht. Insgesamt wurden 11% der Taxolverabreichungen mit einer reduzierten Dosis durchgeführt.

Die Dosisreduktion war in den zwei Patientengruppen, die eine Langzeitinfusion erhielten, häufiger erforderlich als in den Patientengruppen, welche eine Kurzzeitinfusion erhielten. Dies ist überraschend, da während der kurzen Infusion eine höher konzentrierte Taxol-Verabreichung abgegeben wurde als bei der Langzeitinfusion.

Die Zeit zwischen den Verabreichungen betrug 17 bis 49 Tage, mit einer mittleren Anzahl von 21 Tagen dazwischen. Die nachstehende Tabelle stellte eine Liste von verschiedenen Vorbehandlungen dar, welche bei den verschiedenen Patientengruppen verwendet wurden.

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 686 868 A5

Tabelle 1

Beispiele von verwendeten Medikamenten zur Vorbehandlung

H-2 Rezeptorblocker

Steroid

Antihistamin

Ranitidin

Famotidin

Dimetidin

Dexamethason

Hydrocortison

Prednison

Chlorpheniramin Chlorphenamin Dimethindenmaleate Promethazin

Clemastin

Dyphenylhydramin

In einer bevorzugten Behandlung wird mindestens ein Mittel der Wirkstoffe H-2 Rezeptorblocker, Steroide und Antihistamine verwendet. Beispielsweise kann eine Kombination von Prednison und Hydrocortison oder Dexamethason und Hydrocortison in Kombination mit mindestens einem der Antihistamine und mindestens einem der H-2 Rezeptorblocker verwendet werden.

22 Patienten zeigten sichtbare Reaktionen (CR oder PR). Insgesamt betrug der Grad der sichtbaren Reaktion 14% (22/157) für diese Untersuchung. 17 Patienten wurden nicht ausgewertet und weitere 5 Patienten waren nicht auswertbar. Werden die letztgenannten Patienten ausgeschlossen, beträgt der sichtbare Reaktionsgrad 16% (22/135). Weitere 51 Patienten mit stabilen Leiden wurden weiter mit Taxol behandelt und können später den Kriterien für eine sichtbare Reaktion genügen (c.f. ein Mittelwert von nur drei Taxolverabreichungen ergab die vorliegenden Resultate). Die Verwendung des vorliegenden Verabreichungsverfahrens für Taxol ergab somit einen Grad für die sichtbare Reaktion von insgesamt 14% für 157 Patienten. Dies ist ein erstaunliches Resultat, da sämtliche Patienten als Medikamen-tenrefraktär galten. Es ist ebenfalls bemerkenswert, dass drei von 46 (7%) dieser Patienten, deren Zustand sich bei vorhergehender Platin-Chemotheraphie verschlimmerte, auf Taxol reagierten. Bei 13% der Patienten (14/114), welche als Platin-Theraphieresistent betrachtet wurden (d.h. eine Verschlimmerung bei Theraphie oder Rückfall innerhalb von 6 Monaten) zeigten insgesamt eine Reaktion auf Taxol. Weiter wurde bei 52% der Patienten (24/46), deren Leiden Platinresistent war und 53% der Patienten (16/36) mit einem frühen Rückfall nach Platinbehandlung, eine Stabilisation ihres Leidens erzielt.

15% der Platin-resistenten Patienten, welche eine Platin-Vorbehandlung erhielten, reagierten auf Taxol gegenüber 10% von Platin-resistenten Patienten, welche 2 Platin-Vorbehandlungen erfuhren, was 19 bzw. 23% entspricht.

Von 159 Patienten starb nur einer an Toxizität im Zusammenhang mit Taxol (weniger als 1%). Hämatologische Toxizität

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Reduktion der hämatologischen Toxizität, welche im Zusammenhang mit der Krebsbehandlung durch Taxol steht. Die 157 Patienten, welche Taxol erhielten, wurden wöchentlich einem Bluttest unterworfen. Die Anzahl der weissen Blutkörperchen (WBC), die Anzahl der absoluten Neutrophilen (ANC), die Anzahl der Plättchen und die Hämoglobinkonzentration (Hb) waren die wichtigsten Variabein, welche zur Auswertung der Myelosuppressionsbe-handlung verwendet wurden. Die Nadir Grade der Weltgesundheitsorganisation WHO sind für die gesamte Untersuchungspopulation von 157 Patienten für die Kur 1 in der nachstehenden Tabelle dargestellt. Leukopenie und Neutropenie waren die häufigsten und ernsthaftesten hämatologischen nachteiligen Wirkungen, welche während der ersten Behandlungskur festgestellt wurden. 53% (83/156) der Patienten hatten eine Neutropenie des III oder IV Grades, während 39% (61/157) eine Leukopenie des III oder IV Grades besassen. Eine ernsthafte Thrombocytopenie wurde nur bei zwei Patienten (1%) während Kur 1 beobachtet.

Von besonderer Bedeutung ist, dass die Neutropenie dritten Grades nahezu fünfmal mehr bei Patienten festgestellt wurde, welche mit der 24-Stunden-Taxolinfusion behandelt wurden, als bei Patienten, die mit einer 3-Stunden-Taxol-lnfusion behandelt wurden.

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 686 868 A5

Tabelle 2

Myelotoxizitätskur 1 WHO Grad pro Patienten Behandlungsgruppe

175/24

175/3

135/24

135/3

Total

(n = 45)

(n = 29)

(n = 44)

(n = 39)

(n = 157)

n (%)

WBC-Zahl

0 1 (2)

11 (38)

4 (9)

15 (38)

31 (20)

I 5 (11)

6 (21)

5(11)

13 (33)

29 (18)

II 11 (25)

7 (24)

11 (25)

7 (18)

36 (23)

III 22 (49)

5 (17)

20 (46)

3 (8)

50 (32)

IV 6 (13)

0 -

4 (9)

1 (3)

11 (7)

ANC-Zahl

0 2 (5)

11 (38)

6 (14)

18 (46)

37 (24)

I 1 (2)

2 (7)

2 (15)

8 (21)

13 (8)

II 5 (11)

3 (10)

7 (16)

8 (21)

23 (15)

III 8 (18)

6 (21)

6 (14)

4 (10)

24 (15)

IV 28 (63)

7 (24)

23 (52)

1 (3)

59 (38)

Plättchen-Zahl

0 39 (87)

29 (100

43 (98)

36 (92)

147 (94)

I 3 (7)

0

1 (2)

2 (5)

6 (4)

II 1 (2)

0

1 (3)

2 (1)

III 1 (2)

0

1 (1)

IV 1 (2)

0

1 (1)

Wie klar aus Tabelle 2 hervorgeht, wurde die Neutropenie vierten Grades nahezu fünfmal häufiger bei Patienten festgestellt, welche mit der 24-Stunden-Taxol-lnfusion behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die durch die 3-Stunden-lnfusion behandelt wurden. 58% (51/88) der mit der 24-Stunden-Ta-xol-lnfusion behandelten Patienten hatten eine Neutropenie vierten Grades im Vergleich zu 12% (8/68) der Patienten, die durch die 3-Stunden-lnfusion behandelt wurden. Wenn das Vorkommen des dritten und des vierten Grades gepoolt wird, ist klar, dass eine ernsthafte Leukopenie häufiger bei Patienten vorkommt, welche mit einer 24-Stunden-Taxol-lnfusion behandelt wurden, als bei solchen mit einer 3-Stunden-Infusion.

Mit Referenz auf die nachstehende Tabelle 3 bestätigt die Analyse der Mittelwerte der Nadirzahlen die Ernsthaftigkeit der taxolinduzierten Neutropenie, insbesondere für die Patientengruppe mit der 24-Stunden-Behandlung.

Tabelle 3

Myelotoxizitätskur 1 = Nadir-Zahlen pro Patientengruppe

175/24

175/3

135/24

135/3

Total

(n = 45)

(n = 29)

II

(n = 39)

(n = 157)

WBC-ZahlO)

- Mittelwert

1600

3300

1900

3700

2400

- Bereich

300-7300

1400-13 900

500-7800

980-6850

300-13 900

ANZ-Zahl

- Mittelwert

330

1390

470

1930

840

- Bereich

0-664

210-11 770

0-555

360-6290

0-11 700

Plättchen-Zahl

- Mittelwert

168 000

285 000

236 500

298 000

226 000

- Bereich

11 000

144 000

87 000

65 000

11 000

-345 000

-688 000

-710 000

-749 000

0) Zellzahlen ausgedrückt in Anzahl Zellen/ccm

Anämie von unbestimmtem Grad kam im weiteren bei 47% (26/55) der Patienten mit normalen Grund

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 686 868 A5

Hb-Werten vor, welche mit einer Langzeittaxol-Infusion behandelt wurden, und die Anämie kam nur bei 28% der Patienten vor, welche mit einer Kurzzeit-Infusion behandelt wurden. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Neutropenie und die Leukopenie die häufigsten und ernsthaftesten hämatologischen Nebenwirkungen während der Untersuchungsperiode waren, wobei 63% der Patienten eine ernsthafte Neutropenie (III und IV Grades WHO), während mindestens einer Behandlung erfuhren. Das Auftreten einer ernsthaften Neutropenie bei Langzeit-Infusionen im Gegensatz zu Kurzzeit-Infusionsgruppen betrug 85% zu 32%. Das Vorkommen von ernsthafter Neuropenie bei der Patientengruppe mit hoher Dosis betrug 74% (55/74) gegen 52% (43/83) in der Patientengruppe mit niederer Dosis. Demzufolge ist klar, dass sowohl die Reduktion der Dosis und auch die Infusionszeit die Hämatologische Toxizität vermindern; die Reduktion der Infusion auf 3 Stunden von 24 Stunden scheint jedoch eine grössere Wirkung auf die Reduktion der Toxizität aufzuweisen als die Reduktion der Taxoldosis von etwa 175 mg/m2 auf 135 mg/m2.

Diejenigen Patienten, die an einer Myelotoxizität leiden, können mit kolonienstimulierenden Faktoren (CSF) behandelt werden. In einer bevorzugten Behandlungsweise können Patienten kolonienstimulierende Faktoren in genügender Menge verabreicht werden, damit sie entweder myelotoxizitätshemmend wirken oder die Heilung von Myelotoxizität fördern. Vorzugsweise werden die CSF gemäss der Methode von Sarosy et al. in «Phase I Study of Taxol arid Granulocyte Colony-Stimulating Factor In Patients With Refractory Ovarian Cancer, «Journal of Clinical Oncologv. Vol. 10, No. 7, (July, 1992) pp. 1165— 1170 hergestellt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform kann G-CSF (erhältlich von Amgen, Inc. von Thousand Oaks, CA) täglich subkutan selbst verabreicht werden (was somit eine Behandlung auf ambulanter Basis), mit Injektionen, welche 24 Stunden nach der Beendigung der Taxol-Infusion beginnen. Vorzugsweise wird eine G-CSF-Dosis von etwa 10 ng/kg/d verwendet und die G-CSF-Injektion wird fortgesetzt, bis ein überzeugender Beweis für Knochenmarkregeneration von taxolinduziertem Nadir vorliegt. Ein überzeugender Beweis der Knochenmarkheilung umfasst eine Anzahl von weissen Blutkörperchen von 10 000 Zellen/mm3 und eine Plättchenzahl von mehr als 50 000/mm3. Die Verwendung von G-CSF ermöglicht die Verwendung von höheren Taxoldosen und erlaubt bei gewissen Patienten, die unter ernsthafter Milosuppression leiden, dass die Taxolbehandlung weitergeführt werden kann, während in der Vergangenheit solche Patienten nicht weiter mit Taxol behandelt werden durften.

Hypersensitivitätsreaktionen

35% (57/157) der Patienten zeigten eine Art Hypersensitivitätsreaktion. Es wurden nur zwei Hypersensitivitätsreaktionen (2 von 157 Patienten oder 1%) festgestellt, die eine akute therapeutische Intervention erforderten.

Die nachstehende Tabelle 4 zeigt die Anzahl und den Prozentsatz von Patienten, welche Hypersensitivitätsreaktionen zeigten pro Patientenbehandlungsgruppe und es wird ebenfalls der HSR-Typ pro Behandlung gezeigt.

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 686 868 A5

Tabelle 4

Hypersensitivitätsreaktionen (HSR) Patientenbehandlungsgruppe

175/24

n (%)

175/3 n (%)

135/24

n (%)

135/3 n (%)

Total n (%)

pro Patient

Anzahl der analysierten Patienten

45

29

44

39

157

- Patienten, die eine HSR zeigten

6 (36)

12 (41)

18 (41)

11 (28)

57 (36)

pro Behandlung

Anzahl der analysierten Behandlungen

163

92

141

132

528

- Behandlungen mit einer festgestellten HSR

46 (28)

23 (25)

44 (31)

23 (17)

136 (26)

Art der HSR pro BehandlungO)

- Rötung

32

16

40

15

103

- Hautausschlag

3

6

21

- Hypotension

10

1

13

- Atemnot

-

3

2

5

- Gesichtsoedem

1

-

2

- Augenstörungen

-

2

- Pruritis

-

2

- Kopfweh

-

1

-

1

- Arrhythmie

1

-

1

- Hypertension

1

-

1

- Tachykardie

-

1

-

1

- Brechreiz/Erbrechen

-

1

-

1

- Brustschmerzen

-

1

-

1

0) Bei jeder Behandlung können mehr als ein Symptom auftreten

Die meisten Symptome waren Hauterrötungen, vorwiegend am Gesicht, gefolgt durch Hautausschlag, Hypotension und Atemnot.

Von zwei Patienten, die an ernsthaften Hypersensitivitätsreaktionen litten, wurde einer nicht mit Taxol nachbehandelt. Der andere Patient, welcher unter schweren Hypersensivilitätsreaktionen litt, erhielt eine 135 mg/m2 24-Stunden-lnfusion mit einer ersten Taxolverabreichung, ohne dass er eine schwere Hypersensitivitätsreaktion erfuhr. Wegen einer Neutropenie des IV WHO-Grades während mehr als 7 Tagen wurde die vorgesehene Dosis für die Verabreichung zwei um 20% reduziert. Während der zweiten Verabreichung verursachte die Zufuhr von weniger als 1 ml Taxol-Infusion eine Tachykardie und Atemnot, was einen Unterbruch der Infusion erforderlich machte. Der Patient entwickelte eine extreme allgemeine Fieberglut, mit einem Puls von 150 pro Minuten (regelmässig) und der Blutdruck betrug 150/100. Die allergische Reaktion verschwand vollständig nach der Verabreichung von 50 mg Benadryl IV und 35 mg Adrenalin s.c. Die Infusion von Taxol wurde nach einem Unterbruch von 70 Minuten mit der regelmässigen Infusionsgeschwindigkeit ohne weitere Probleme wieder aufgenommen.

Ein weiterer Patient wies eine Hypersensitivitätsreaktion auf, welche den Untersuchenden veranlasste, die Infusion zu unterbrechen. Dieser Vorfall wurde jedoch nicht als signifikante HSR beurteilt. Während der ersten Verabreichung erhielt der Patient 135 mg/m2 während einer 24-Stunden-lnfusion. Verabreichung 1 wurde ohne Ereignisse durchgeführt. Die Taxol-Infusion während Verabreichung zwei wurde nach einer Minute (weniger als 1 mg Taxol) wegen Atemnot, Erröten und Brechreiz unterbrochen, was mit 5 mg Chlorphenamin behandelt wurde. Der Patient erhielt weitere 250 mg Hydrocortison und die Taxol-Infusion wurde 70 Minuten später wieder aufgenommen. Die gesamte Infusionszeit betrug 28 Stunden 15 Minuten, ohne weiteres Vorkommen von Hypersensitivitätsreaktionen. Verabreichung 3 wurde ohne Ereignis mit einer normalen Vorbehandlung verabreicht.

Weitere Beispiele von ungünstigen Reaktionen werden später diskutiert.

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 686 868 A5

Periphere Neuropathie

80 von 157 Patienten (51%) zeigten einige Zeichen oder Symptome von peripherer Neurotoxizität. Die Vorfälle bei der Patientengruppe mit hoher Dosis betrug 66% (49/74), während die Vorfälle bei den Patientengruppen mit niederer Dosis 37% (31/83) betrug. Die Vorfälle von peripherer Neuropathie bei der Langzeit-Infusion (24 h) betrug 48% (43/89), während die Vorfälle von peripherer Neuropathie bei der Kurzzeit-Infusionspatientengruppe 54% (37/68) betrug.

Vor der Taxolbehandlung waren 75% (118/157) der Patienten asymptomatisch; von diesen entwickelten 44 Patienten (37%) einige Symptome der peripheren Neuropathie. Insgesamt 54 von 157 Patienten (34%) entwickelten oder hatten schlimme periphere Neuropathiesymptome, wie aus der nachstehenden Tabelle 5 hervorgeht.

Die wesentliche Reduktion der peripheren Neuropathiesymptome (PNS) bei Patienten, die tiefere Taxoldosen erhielten, ermöglichte mehr Behandlungsflexibilität für die Patienten, da tiefere Taxoldosen während längeren Infusionszeiten für Patienten eingesetzt werden können, die an (PNS) litten, während höhere Dosen und/oder kürzerer Infusionszeiten bei Patienten verwendet werden können, die nicht an PNS leiden.

Tabelle 5

Periphere Neuropathiesymptome (PNS) und Taxol-Dosierung pro Patientenbehandlungsgruppe

175/24 n = 45 n (%)

175/3 n = 29 n (%)

135/24 n = 44 n (%)

135/3 n = 39 n (%)

Total n = 157 n (%)

Anzahl Patienten, welche PNS

entwickelten oder verschlimmerten 20 (44)

Erstes Vorkommen der Verschlimmerung des PNS

- pro Behandlung

- Behandlung 1 9

- Behandlung 2 8

- Behandlung 3 1

- Behandlung 4 und mehr 2

- Kumulative Taxoldosis

- < 200 mg/m2 9

- 201-400 mg/m2 8

- 401-600 mg/m2 2

- > 600 mg/m2 1

18 (62) 7 (16)

7 9 1 1

3

2 1 1

3 3 1 1

8 (21)

54 (34)

23/157 (15) 19/143 (13) 4/95 (4) 7/69 (10)

23 22

4

5

Es ist klar, dass periphere Neuropathiesymptome (PNS) reduziert werden, wenn eine Dosis von etwa 135 mg/m2 Taxol verwendet wird, statt eine Dosis von etwa 175 mg/m2.

Weitere Beispiele von nachteiligen Medikamentenreaktionen und Verfahren, die zur fortgesetzten Behandlung verwendet wurden, folgen.

Patientin BB-2 wurde der 3-Stunden-Patientengruppe mit 135 mg/m2 zugeteilt. Kurz nach dem Beginn ihres zweiten Behandlungszyklus entwickelte sie eine asymptomatische Bradyarrhythmie, die durch kurze Perioden des AV-Blockes oder der Sinus-ausen gekennzeichnet war, begleitet von einigen ventrikulären Extrasystolen. Sie hatte ebenfalls im Zyklus 1 einige Extrasystolen. Es bestand keine vorhergehende Herzgeschichte und anschliessende Untersuchungen waren normal. Sie hatte einen Schrittmacher eingesetzt und wurde mit einem dritten Zyklus wieder behandelt. Die Bradyarrhythmie schien eine definitive Beziehung mit Taxol aufzuweisen und die Patientin konnte sich mit der Behandlung erholen.

Patientin BB-3 wurde der 3-Stunden-Patientengruppe mit 175 mg/m2 zugeteilt. Kurz nach Beginn des Zyklus 2 entwickelte sie eine Übersensitivitätsreaktion, welche durch allgemeine Nesselsucht, Diaphore-se und Atemnot gekennzeichnet war. Die Infusion wurde unterbrochen und sie erholte sich schnell nach einer Behandlung mit Epinephrin und Antihistamin. Sie wurde unter Verwendung der oben diskutierten Modifikation wiederbehandelt und erholte sich. Die HSR schien definitiv im Zusammenhang mit Taxol zu stehen und die Patientin erholte sich mit der Behandlung.

Patientin DF-1 wurde willkürlich der 24-Stunden-Patientengruppe mit 135 mg/m2 zugeteilt. Durch ihre erste Behandlung hatte sie zwei Episoden asymptomatischer Bradycardie, während welchen die Infusion während 3 bzw. 5 Minuten unterbrochen wurde. Sie entwickelte ebenfalls einen schwachen Hautausschlag. Die Infusion war jedoch beendet. Die Bradycardie schien in Zusammenhang mit Taxol zu stehen und die Patientin erholte sich.

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 686 868 A5

Patientin IM-7 wurde einer 24-Stunden-lnfusion mit 135 mg/m2 unterworfen und zeigte eine nichtsignifikante HSR während dem Zyklus 2. Ihr erster Behandlungszyklus fand ohne Ereignis statt; 5 Minuten nachdem die zweite Behandlung begann, trat eine starke Errötung auf und sie hatte Atemnot und einen Brechreiz (ohne Erbrechen). Die Infusion wurde unterbrochen und 5 mg Chlorpheniramin wurde gegeben, wonach die Symptome sich rasch auflösten. Die Patientin wurde einem Wiederbehandlungsverfahren, wie vorhin besprochen, unterworfen, wobei keine Probleme auftraten, mit Ausnahme von kleinen Gesichtsausschlägen. Die HSR schien im Zusammenhang mit Taxol zu stehen.

Patientin MP-7 wurde einer 135 mg/m2 24-Stunden-lnfusion unterworfen. Ungefähr 30 Minuten nach dem Beginn des Zyklus 1 wurde sie heiss, errötete und hatte eine schwache Atemnot (Blutdruck 114/ 80, Puls 112). Das Taxol wurde gestoppt und es wurde Diphenylhydramin verabreicht, wobei die Reaktion unmittelbar verschwand. Die Patientin wurde gemäss dem Wiederbehandlungsvorgehen ohne Vorfall wieder behandelt. Demzufolge schien die HSR im Zusammenhang mit Taxol zu stehen.

Patientin VA-30 wurde zufällig zur 24-Stunden-Patientengruppe mit 135 mg/m2 zugeteilt. Während ihrer zweiten Behandlung entwickelte sie einen Ausschlag und hatte ein Engegefühl im Hals. Die Infusion wurde während einer kurzen Zeit unterbrochen und wiederholte Dosen von Steroid, Antihistamin und Ranitidin wurden verabreicht. Taxol wurde wieder verabreicht, ohne weitere Probleme; dies zeigte, dass die HSR durch Taxol verursacht wurde.

Der Erfolg der Venwendung des neuen Taxol-Infusionsverfahrens mit einer Arzneimittelkombination gemäss der vorliegenden Erfindung für die Behandlung von Ovarkrebs macht leicht ersichtlich, dass anti-neoplastisch wirksame Dosen von Taxol über eine viel kürzere Zeitperiode verabreicht werden können, als dies früher für möglich gehalten wurde, ohne dass ernsthafte Hypersensitivitätsreaktionen induziert oder fatale anaphylactische Schockzustände induziert wurden. Demzufolge muss erwogen werden, dass das Infusionsverfahren für die Behandlung von festen Tumoren und Leukämien behandelt werden kann, wie Lungenkrebs, Brustkrebs und Ovarkrebs. Es wird darauf hingewiesen, dass die Behandlung von unterschiedlichen Krebsformen, die Einstellung der Taxoldosis für eine optimale Wirkung erforderlich machen kann.

Aus dem Vorhergehenden kann geschlossen werden, dass Taxol sowohl sicher wie auch wirksam für die Behandlung von Krebs, wie Ovarkrebs ist, wenn es gemäss den dargelegten Vorgehensmustern verabreicht wird. Insbesondere durch die Verwendung einer 3-Stunden-lnfusion von etwa 135 mg/m2 Taxol im Anschluss an eine Vorbehandlung wird eine wesentliche Reduktion bei der Häufigkeit der Myelotoxizität und der Neuropathie im Zusammenhang mit der Verabreichung von Taxol an Krebspatienten erzielt. Im weiteren können Patienten, die ernsthafte Hypersensitivitätsreaktionen ausüben, mit Taxol wieder herausgefordert werden, nach der Behandlung der HSR-Symptome unter Verwendung einer Infusion von etwa 24 Stunden oder mehr, vorzugsweise unter Venwendung einer Dosis von etwa 135 mg/m2 bis etwa 175 mg/m2. Vorzugsweise werden kolonienstimulierende Faktoren verabreicht, um die Verbesserung der Myelosuppression zu unterstützen.

Die Verwendung von kleineren Taxoldosen zur Erzielung von anti-neoplastischen Resultaten erlaubt, dass mehr Patienten mit der vorliegenden Arzneimittelkombination behandelt werden können. Je nach den festgestellten Toxizitäten für einen Patient während einer Taxolbehandlung kann im weiteren die Infusionsdauer ausgedehnt oder gekürzt werden oder die Taxoldosis kann reduziert oder erhöht werden, wobei mehr Flexibilität bei der Krebsbehandlung mit Taxol erzielt wird. Patienten, welche höhere Taxoldosen aushalten, können mit bis zu 275 mg/m2 behandelt werden; sollten dem Patienten ernsthafte Toxizitäten entgegenstehen, wie eine schwere Neuropathie, kann die vorliegende Arzneimittelkombination eine Reduktion der Dosen erlauben.

Claims

Patentansprüche

1. Arzneimittelkombination zur Behandlung von Krebsleiden, dadurch gekennzeichnet, dass sie folgende getrennte Formulierungen umfasst:

a) Infusionslösung, enthaltend Taxol oder Konzentrat zu deren Herstellung, und b) Zusammensetzung, enthaltend mindestens einen Wirkstoff zur Bekämpfung von anaphylaxie-arti-

gen Reaktionen.

2. Arzneimittelkombination gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff zur Bekämpfung von anaphylaxie-artigen Reaktionen die Gruppe der Steride, Antihistamine und H2-Rezeptor-antagonisten umfasst.

3. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff zur Bekämpfung von anaphylaxie-artigen Reaktionen aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Ranitidin, Dexamethason, Diphenhydramin, Famotidin, Hydrocortison, Clemastin, Cimetidin, Prednison, Chlorpheniramin, Dimethinden Maleat und Promethazin.

4. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff zur Bekämpfung von anaphylaxie-artigen Reaktionen ein kolonienstimulierender Faktor ist.

5. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Infusionslösung eine Taxolkonzentration enthält, die für eine Infusionsdauer von etwa 3 Stunden geeignet ist.

6. Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die In13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 686 868 A5

fusionslösung eine Taxolkonzentration enthält, die für eine Taxoldosierung von 135-275 mg/m2 geeignet ist.

7. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Infusionslösung eine Taxolkonzentration enthält, die für eine Taxoldosierung von etwa 135 mg/m2 geeignet ist.

8. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Infusionslösung eine Taxolkonzentration enthält, die für eine Taxoldosierung von 135-175 mg/m2 geeignet ist.

9. Venwendung von Taxol zur Herstellung einer Arzneimittelkombination zur Behandlung von Krebsleiden, umfassend eine Infusionslösung, die Taxol in einer Konzentration enthält, die zur Verabreichung einer Taxoldosierung von 135-275 mg/m2 während ca. 24 h geeignet ist, und davon getrennt eine Zusammensetzung, die mindestens einen Wirkstoff zur Bekämpfung von anaphylaxie-artigen Reaktionen enthält.

14