DE60124387T2

DE60124387T2 - Synergistische pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von kolorektalem Krebs

Info

Publication number: DE60124387T2
Application number: DE60124387T
Authority: DE
Inventors: Marie-Christine Bissery
Original assignee: Pfizer Enterprises SARL
Current assignee: Pfizer Enterprises SARL
Priority date: 2000-02-28
Filing date: 2001-02-26
Publication date: 2007-10-11
Anticipated expiration: 2021-02-27
Also published as: CZ298259B6; HUP0300848A3; CY1105803T1; PT1278518E; US20020068743A1; ATE344670T1; HUP0300848A2; HRP20020658A2; NZ520593A; CA2401191A1; NO20024076D0; NO20024076L; CZ20022892A3; US6503889B2; NO324772B1; KR20020082856A; WO2001062235A2; ES2273841T3; US20030096789A1; AU6011101A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutische synergistische pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge an Capecitabin in Kombination mit einer wirksamen Menge an CPT-11 umfassen, die zur Behandlung von kolorektalem Krebs einsetzbar sind.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Behandlung von kolorektalem Krebs mit einer synergistischen Kombination von CPT-11 und Capecitabin.
Das Europäische Patent EP 137,145 , das hier als aufgenommen gilt, beschreibt Camptothecin-Derivate der Formel
worin R₁ insbesondere Wasserstoff, Halogen oder Alkyl ist, X ein Chloratom oder NR₂R₃ ist, worin R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, einen Carbocyclus oder einen Heterocyclus, die gegebenenfalls substituiert sind, oder Alkylreste (gegebenenfalls substituiert) darstellen, welche mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom, ausgewählt aus O, S und/oder NR₄ enthält, bilden, wobei R₄ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, und wobei die Gruppe X-CO-O- sich in Position 9, 10 oder 11 am Ring A befindet.
Diese Camptothecin-Derivate sind Antikrebsmittel, welche Topoisomerase I inhibieren; unter diesen ist CPT-11, wobei X-CO-O- für [4-(1-Piperidino-1-piperidino]carbonyloxy steht, ein Wirkstoff ist, der besonders bei der Behandlung von kolorektalem Karzinom wirksam ist.
Camptothecin-Derivate werden üblicherweise durch Injektion, bevorzugter intravenös in Form einer sterilen Lösung oder Emulsion, verabreicht. Camptothecin-Derivate können allerdings auch oral in Form von festen oder flüssigen Zusammensetzungen verabreicht werden.
CPT-11 ist eines der wirksamsten neuen Mittel bei kolorektalem Karzinom. Kolorektales Karzinom ist eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität mit etwa 300.000 neuen Fällen und 200.000 Toten in Europa und den USA jährlich (siehe P. Boyle, Some Recent Developments in the Epidemiology of Colorectal Cancer, S. 19–34 in Management of Colorectal Cancer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H. J., Herausg., (Martin Dunitz, London 1998); und – Midgley R. S., Kerr D. J., Systemic Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Cancer, S. 126–127 in Management of Colorectal Cancer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H. J., Herausg., (Martin Dunitz, London 1998)). Obgleich etwa 50 Prozent der Patienten allein durch Operation geheilt werden, wird die andere Hälfte eventuell durch metastasierende Erkrankung sterben, welche etwa 25 Prozent der Patienten umfasst, bei denen zum Zeitpunkt der Diagnose Metastasen festgestellt wurden.
Bei Patienten mit kolorektalem Karzinom, die gegen 5-FU resistent sind, resultierte ein einzelnes Mittel, CPT-11, das in zwei großen Phase-III-randomisierten Versuchen getestet wurde, in einem längeren Überleben und in einer besseren Lebensqualität im Vergleich zu einer lediglich unterstützenden Pflege (D. Cunningham, S. Pyrhönen, RD. James et al, The Lan cet, 352 (9138): 1413–1418 (1998)) und auch in einem längeren Überleben ohne Verschlechterung der Lebensqualität im Vergleich zu besten Infusionsplänen mit 5-FU-FA (P. Rougier, E. van Cutsem et al; The Lancet, 352 (9138): 1407–1418 (1998)). CPT-11 ist daher die Referenzbehandlung bei metastatischem kolorektalem Karzinom (MCRC) nach Misslingen einer früheren S-FU-Behandlung.
Es wurde auch gezeigt, dass CPT-11 wenigstens ebenso aktiv ist wie der sogenannte Standard-5-FU-FA-Bolus in der Chemotherapie naiver Patienten mit MCRC [Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., Bd. 13 (1994), (Abstr. # 573); J. Clin Oncol, 14(3): 709–715 (1996); J. Clin Oncol, 15(1): 251–260 (1997).
Kombinationen von Irinotecan (CPT-11) und 5-FU wurden bereits in Phase-I-Studien in Japan untersucht, welche in vorläufigen Resultaten angeben, dass eine gleichzeitige Verabreichung bezüglich der Sicherheit machbar ist (L. Saltz et al., Eur. J. Cancer 32A, Erg. 3: 524–31 (1996)).
Eine Studie, die sich auf CPT-11 bezieht und von D. Cunningham, Eur. J. Cancer, 32A Erg. 3: 51–8 (1996) veröffentlicht wurde, kommt zu dem Schluss, dass CPT-11 einen anderen cytotoxischen Ansatz bietet, der die Verwendung von 5-FU/Folinsäure bei kolorektalem Karzinom ergänzen kann.
Um die Wirksamkeit einer Kombination zu beweisen, kann es notwendig sein, die maximale tolerierte Dosis der Kombination mit der maximalen tolerierten Dosis jedes der getrennten Bestandteile in der fraglichen Studie zu vergleichen. Diese Wirksamkeit kann z. B. durch den log₁₀ abgetöteter Zellen quantitativ bestimmt werden, der durch die folgende Formel errechnet wird: log10 abgetöteter Zellen = T-C(Tage)/3.32 × Td in der T-C die Zeit darstellt, die die Zellen wachsen, welches die mittlere Zeit in Tagen für die Tumore der behandelten Gruppe (T) und die Tumore der behandelten Gruppe (C) ist, um einen vorbestimmten Wert zu erreichen (z. B. 1 g), und T_d die Zeit in Tagen darstellt, die für das Volumen des Tumors in den Kontrolltieren benötigt wird (T. H. Corbett et al., Cancer, 40, 2660.2680 (1977); F. M. Schabel et al., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17, 3–51, New York, Academic Press Inc. (1979)). Ein Produkt wird als aktiv angesehen, wenn der log₁₀-Wert abgetöteter Zellen größer oder gleich 0, 7 ist. Ein Produkt wird als sehr aktiv angesehen, wenn der log₁₀-Wert abgetöteter Zellen größer als 2,8 ist.
Die Wirksamkeit einer Kombination kann auch durch Bestimmung der therapeutischen Synergie bewiesen werden. Eine Kombination zeigt therapeutische Synergie, wenn sie dem einen oder dem anderen der verwendeten Bestandteile bei seiner optimalen Dosis überlegen ist (T. H. Corbett et al., Cancer Treatment Reports, 66, 1187 (1982)).
Es wurde nun gefunden, dass die Kombination von CPT-11 mit Capecitabin bei der Behandlung von kolorektalem Karzinom besonders wirksam ist.
Der chemische Name für Capecitabin ist 5'-Desoxy-5-fluor-N-[(pentyloxy)carbonyl]-cytidin und es hat ein Molekulargewicht von 359,35. Capecitabin hat die folgende Strukturformel:
Capecitabin hat einen einzigartigen Aktivierungsmechanismus, der die hohen Konzentrationen des Enzyms Thymidinphosphorylase in Tumorgewebe im Vergleich zu gesundem Gewebe erklärt, was zu einer Tumor-selektiven Erzeugung von 5-FU führt.
Zwei randomisierte Phase-III-Studien haben gezeigt, dass orales Capecitabin eine wirksame „first-line" Therapie für metastatisches kolorektales Karzinom ist, das eine herausragende Antwortrate erreicht und ein Überleben und eine Zeit für das Fortschreiten der Krankheit erreicht, die mindestens äquivalent mit intravenösem (i.v.) 5-FU/Leucovorin (Mayo-Klinik-Plan) erreicht. Es wurde auch bewiesen, dass Capecitabin im Vergleich zum Mayo-Klinik-Plan ein günstigeres Sicherheitsprofil hat.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, aber nicht beschränkt.
Beispiel 1
Die Verabreichung von oralem CPT-11 und oralem Capecitabin, allein und zusammen, wurde gegen den humanen Kolonkarzinom-Stamm HCT-116 beurteilt, der in nackte Swiss-Mäuse implantiert worden war. Wenn die zwei Verbindungen co-verabreicht wurden, wurden sie mit einer Stunde Abstand gegeben, wobei CPT-11 zuerst gegeben wurde. Das Verabreichungsvolumen für jede Verbindung war 0,2 ml p.o.. Die Tabelle unten zeigt, dass die maximalen tolerierten Dosen für die beiden einzelnen Mittel und die kombinierten Verbindungen hoch aktiv waren. Tabelle 1 CPT-11/Capecitabin, gleichzeitige orale Kombination bei HCT-116 tragenden Mäusen

HNTD: höchste nicht-toxische Dosis,
T-C: Tumorwachstumsverzögerung

Diese Resultate zeigen, dass andere Pläne die Kombination optimieren könnten und in der Tat zeigt Beispiel 2 unten, dass die halbgleichzeitige Verabreichung von Capecitabin und CPT-11 in einer therapeutischen Kombination resultiert, die gegen den getesteten Tumor sehr aktiv ist; d. h. die Capecitabin/CPT-11-Kombination ergab einen log₁₀-Wert abgetöteter Zellen von größer als 2,8.
Beispiel 2
Die Co-Verabreichung von oralen CPT-11 und oralem Capecitabin wurde bei nackten Swiss-Mäusen, die HCT-116-Kolonkarzinom in frühem Stadium tragen, beurteilt. Drei Dosierungslevel von CPT-11 wurden allein an den Tagen 18–22 gegeben, um die höchste nicht-toxische Dosis zu entwickeln. Drei Dosierungslevel an Capecitabin wurden allein an den Tagen 18–22 und 25–29 gegeben. Im Kombinationsarm wurden zwei halbgleichzeitige Pläne untersucht. Der erste Plan involvierte eine Verabreichung von 4 Dosierungsleveln an CPT-11 an den Tagen 18–22 bei Verabreichung von 4 Dosierungsleveln an Capecitabin an den Tagen 18–22 und 25–29. Im zweiten Plan wurde Capecitabin zuerst an den Tagen 18–22 verabreicht, gefolgt von einer gleichzeitigen Verabreichung mit 4 Dosierungsleveln an CPT-11 an den Tagen 25–29.
Es wurde festgestellt, dass die zwei kombinierten Sequenzen so aktiv sind wie das beste einzelne Mittel und 42% und 55% der höchsten nicht-toxischen Dosis jedes einzelnen Mittels konnten ohne Überlappung bei der Wirtstoxizität verabreicht werden. Die Reihenfolge der Verabreichung scheint einen Unterschied in der Toleranz der kombinierten Arzneimittel zu induzieren. Wenn Capecitabin zuerst verabreicht wurde, schienen die Resultate weniger toxisch zu sein und die Toleranz war besser als wenn CPT-11 zuerst verabreicht wurde. In beiden Verabreichungsmodi blieb die Wirksamkeit der Kombination allerdings dieselbe.
Die in der Studie der einzelnen Mittel CPT-11 und Capecitabin und der Kombination CPT-11/Capecitabin erhaltenen Resultate sind unten in der folgenden Tabelle angegeben. Drei Kombinationen waren mit einem log-Wert der abgetöteten Zellen von größer als 2,8 sehr aktiv. Tabelle 2 CPT-11/Capecitabin, halbgleichzeitige orale Kombination in HCT-116 tragenden Mäusen

HNTD: höchste nicht-toxische Dosis,
T-C: Tumorwachstumsverzögerung

Beispiel 3
Die Sicherheit und die Wirksamkeit der zwei Pläne mit Irinotecan (CPT-11), das in Kombination mit der Standarddosis an intermittierendem Capecitabin verabreicht wurde, wurden bei Patienten mit fortgeschrittenem/metastatischem kolorektalem Karzinom untersucht.
Die primäre Aufgabe der Studie war es, die Sicherheitsprofile der Behandlungspläne zu vergleichen. Die zweite Aufgabe war es, Tumorantwortraten in den zwei Behandlungsarmen zu vergleichen.
Patienten erhielten Irinotecan i.v. 300 mg/m in einem von zwei Dosisplänen in Kombination mit intermittierendem oralem Capecitabin in einem 21-Tage-Behandlungszyklus (1 und 2).
Figur 1. Behandlungsplan für Arm A.
Figur 2. Behandlungsplan für Arm B.
Insgesamt 19 Patienten mit unbehandeltem oder vorbehandeltem fortgeschrittenen kolorektalem Karzinom wurden in diese Pilotstudie einbezogen. Eine Behandlung wurde verabreicht, bis eine Krankheitsprogression aufgetreten war oder für maximal 10 Behandlungszyklen bei Patienten mit Tumorantwort oder stabiler Krankheit.
Patienten mit messbarem, fortgeschrittenem oder metastatischem kolorektalem Adenokarzinom waren für eine Beteiligung geeignet. Diese umfassten Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren mit einer Lebenserwartung von wenigstens 3 Monaten und einem ECOG-Leistungsstatus 0–2. Patienten im Alter von 70–75 Jahren mussten einen ECOG-Leistungsstatus 0–1 haben.
Die Grundliniencharakteristika der 19 Patienten sind in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3 Patientencharakteristika
Die Sicherheit wurde bei allen Patienten, die wenigstens eine Dosis der Studienmedikation erhielten, beurteilt, wobei nachteilige Ereignisse entsprechend National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC) eingestuft wurden. Das Hand-Fuß-Syndrom wurde mit 1–3 eingeteilt. Tumore wurden durch Untersuchungen an der Basislinie und in 9-wöchigen Intervallen auf der Basis der World-Health-Organization-Kriterien beurteilt. Das Auftreten von mit der Behandlung in Verbindung stehenden Nebenwirkungen bei den 19 bis dato behandelten Patienten ist in Tabelle 4 aufgezeichnet. Es gab keine mit der Behandlung in Verbindung stehenden nachteiligen Ereignisse der Stufe 4. Nur ein Patient benötigte eine Dosisänderung für die Behandlung von Toxizitäten.
Tabelle 4 Auftreten von mit der Behandlung in Verbindung stehenden nachteiligen Ereignissen
18 Patienten waren bezüglich der Antwort zu beurteilen (Tabelle 5)
Tabelle 5 Antitumoraktivität von Behandlungsplänen mit Capecitabin/Irinotecan-Kombination bei Patienten mit fortgeschrittenem/metastatischem kolorektalem Karzinom
Diese vorläufigen Daten zeigen, dass die zwei 21-Tage-Pläne, die intermittierendes orales Capecitabin mit i.v. Irinotecan 300 mg/m verabreicht in einer Einzeldosis (Tag 1) oder aufgeteilt in zwei gleiche Dosen (Tag 1 und 8), kombinieren, günstige Sicherheitsprofile haben und bei Patienten mit fortgeschrittenem metastatischem kolorektalem Karzinom vielversprechende Antitumoraktivität zeigen. Von den 10 Patienten in Arm A hatten 8 partielle Antworten und 2 waren stabilisiert. Keiner zeigte eine fortschreitende Krankheit.
Demnach resultiert die Kombination von CPT-11 und dem Pyrimidin-Derivat, Capecitabin, in einer sehr aktiven Kombination zur Behandlung von kolorektalem Karzinom.

Claims

Therapeutische pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von kolorektalem Karzinom, umfassend eine synergistische Menge an: – CPT-11 und – Capecitabin.
Verwendung von Capecitabin bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von kolorektalem Karzinom bei einem Säuger durch Kombinationstherapie, die eine semigleichzeitige oder gleichzeitige Behandlung eines solchen Säugers mit einer synergistischen Menge von: – CPT-11 und – Capecitabin beinhaltet.