PT1278518E - Composição sinergetica para o tratamento do cancro colorectal - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO SINERGÉTICA PARA O TRATAMENTO DO CANCRO COLORECTAL" A presente invenção diz respeito a composições farmacológicas terapêuticas sinergéticas que compreendem uma quantidade eficaz de capecitabina em associação com uma quantidade eficaz de CPT-11, que são úteis no tratamento do cancro colorectal. A invenção refere-se ao tratamento do cancro colorectal com uma associação sinergética de CPT-11 e capecitabina. A patente europeia EP 137,145, aqui incorporada, descreve os derivados da camptotecina da fórmula:

em que, em particular, Ri é hidrogénio, halogánio ou alquilo, X é um átomo de cloro ou NR2R3 em que R2 e R3, que podem ser idênticos ou diferentes, podem representar um átomo de hidrogénio, um radical alquilo opcionalmente substituído, um carbociclo ou um heterociclo que são opcionalmente substituídos, ou radicais alquilo (opcionalmente substituídos) que formam, em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, um heterociclo contendo opcionalmente outro átomo hetero escolhido a partir de 0, S e/ou NR4, sendo o R4 um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo e em que o grupo X-CO-O está localizado na posição 9, 10 ou 11 no anel A.

Estes derivados da camptotecina são agentes anticancerígenos que inibem a topoisomerase I, entre os quais o CPT-11, em que X-CO-O é [4 -{1-piperidino-1 -piperidino]carbonilóxi é um princípio activo que é particularmente eficaz no tratamento do cancro colorectal.

Os derivados da camptotecina são normalmente administrados por injecção, mais particularmente por via endovenosa sob a forma de uma solução estéril ou de uma emulsão. Contudo, os derivados da camptotecina também podem ser administrados por via oral, sob a forma de composições sólidas ou líquidas. O CPT-11 é um dos novos agentes mais activos no cancro colorectal. O cancro colorectal é uma causa importante de morbilidade e mortalidade, com cerca de 300 000 novos casos e 2 00 000 mortes na Europa e nos EUA em cada ano [ver P. Boyle, «Some Recent Developments in the Epidemiology of Colorectal Câncer», páginas 19-34, in Management of Colorectal Câncer, Bleiberg H. , Rougier P. , Wilke H. J. (eds.), (Martin Dunitz, Londres, 1998); e Midgley R, S,, 3

Kerr D. J., «Systemic Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Câncer», páginas 126-27, in Management of Colorectal Câncer, Bleiberg H. , Rougier P., Wilke H. J. (eds.), (Martin Dunitz, Londres, 1998)]. Apesar de cerca de 50 % dos doentes ficarem curados apenas com intervenção cirúrgica, a outra metade acabará por morrer devido a doença metastática, que inclui aproximadamente 25 % de doentes com sinais de metástases no momento do diagnóstico.

Nos doentes com cancro colorectal resistente ao 5-FU, o agente isolado CPT-11 testado em dois grandes ensaios aleatorizados de fase III originou uma maior sobrevida com uma melhor qualidade de vida quando comparado simplesmente com cuidados de suporte [D. Cunningham, S. Pyrhõnen, R. D. James et al., The Lancet, 352 (9138): 1413-1418(1998)] e também com uma maior sobrevida sem deterioração da qualidade de vida quando comparado com os melhores regimes de perfusão de 5-FU/FA [P. Rougier, E. van Cutsem et al. , The Lancet, 352(9138): 1407-1418 (1998)]. O CPT-11 é, deste modo, o tratamento de referência no cancro colorectal metastático (MCRC) após o insucesso de tratamento prévio com o 5-FU. O CPT-11 também demonstrou ser, pelo menos, tão eficaz quanto o chamado bolos de 5-FU/FA padrão em doentes com MCRC não submetidos a quimioterapia [Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., vol. 13 (1994), (Resumo #573); J. Clin. Oncol., 14(3): 709-715 (1996); J. Clin. Oncol., 15(1): 251-260 (1997).

As associações de irinotecano (CPT-ll) e de 5-FU jã foram estudadas em ensaios de fase I no Japão, tendo existido indicações em resultados preliminares de que a administração concomitante é exequível em termos de segurança [L. Saltz et al., Eur. J. Câncer, 32A, supl. 3: S24-31 (1996)].

Um estudo referente ao CPT-ll, publicado por D. Cunningham, Eur. J. Câncer, 32A, supl. 3: Sl-8 (1996) concluiu que o CPT-ll proporciona uma abordagem citotóxica diferente, que pode complementar a utilização de 5-FU/ácido folínico no cancro colorectal.

Para demonstrar a eficácia de uma associação, pode ser necessário comparar a dose máxima tolerada da associação com a dose máxima tolerada de cada um dos constituintes individuais no estudo em questão. Essa eficácia pode ser quantificada, por exemplo, pelo logio de células mortas, que é determinado pela seguinte fórmula: logio de células mortas = T-C(dias)/3,32 x Td em que T-C representa o tempo de crescimento celular, que é o tempo médio, em dias, para os tumores do grupo tratado (T) e os tumores do grupo tratado (C) alcançarem um valor predeterminado (por exemplo, 1 g), e Td representa o tempo, em dias, necessário para o volume do tumor em animais de controlo [T. H. Corbett et al. , Câncer, 40, 2660-2680 (1977); F. M. Schabel et al., «Câncer Drug Development, Part B», Methods in Câncer Research, 17, 3-51, Nova Iorque, Academic Press Inc. (1979)] . Um produto é considerado 5 activo se o logio de células mortas for igual ou superior a 0,7. Um produto é considerado muito activo se o log10 de células mortas for superior a 2,8. A eficácia de uma associação também pode ser demonstrada pela determinação da sinergia terapêutica. Uma associação manifesta sinergia terapêutica se for superior, do ponto de vista terapêutico, a um dos dois constituintes utilizados na sua dose óptima [T. H. Corbett et al., Câncer Treatwent Reports, 66, 1187 (1982)],,

Descobriu-se recentemente que a associação de CPT-ll com a capecitabina é particularmente eficaz no tratamento do cancro colorectal, A nomenclatura química para a capecitabina é 5'-desoxi-5-fluoro-N-[pentiloxi)carbonil3-citidina e tem um peso molecular de 359,35. A capecitabina tem a seguinte fórmula estrutural:

A capecitabina tem um mecanismo único de activação que tira partido das maiores concentrações da enzima timidina 6 fosforilase nos tecidos tumorais em relação aos tecidos saudáveis, levando à produção tumor-selectiva de 5-FIJ.

Dois ensaios aleatorizados, de fase III, revelaram que a capecitabina oral é uma terapêutica de primeira-linha eficaz para o cancro colorectal metastãtico, obtendo uma maior taxa de resposta e, pelo menos, uma sobrevida e um tempo de progressão da doença equivalentes quando comparada com o 5-FU/leucovorina endovenosa (e. v.) (regime da Mayo Clinic). A capecitabina também demonstrou um perfil de segurança mais favorável quando comparada com o regime da Mayo Clinic. A presente invenção está ilustrada nos exemplos que se seguem, mas não se limita a eles. EXEMPLO 1 A administração de CPT-11 oral e de capecitabina oral, isolados ou em associação, foi avaliada contra a estirpe HCT-116 de carcinoma do cólon humano implantada em ratos Swiss imunodeficientes. A co-administração dos dois compostos teve um intervalo de uma hora, tendo sido administrado em primeiro lugar o CPT-11. O volume de administração de cada composto foi de 0,2 mL p. o. A tabela que se segue mostra que as doses máximas toleradas para ambos os agentes isolados e para os compostos associados foram altamente activas. 7

Tabela 1

Combinação oral simultânea de CPT-11/Capecitabina em ratos portadores de HCT-116 Agente Dosagem diária (mg/kg/adm) Esquema (dias) Logxo de células mortas T-C (dias) Comentários CPT-11 80 5-9, 12-16 ~ - Tóxica CPT-11 48 1! HNTD altamente activa CPT-11 29 ir 2,1 30,1 Activa capecitabina 1860 5-9, 12-16 Tóxica capecitabina 1150 5-9, 12-16 HNTD altamente act iva capecitabina 713 5-9, 12-16 2,6 38,7 Activa capecitabina 443 1,1 16,3 Activa CPT-11 + capecitabina 28,8 617 5-9, 12-16 - - Tóxica CPT-11 + capecitabina 21,6 463 *1 2,7 39, 8 HNTD altamente activa CPT-11 + capecitabina 14,4 308 II 2,2 32,4 Activa HNTD: Dose não tóxica mais elevada; T-C: Atraso do crescimento tumoral

Estes resultados indicaram que outros esquemas podem optimizar a associação e, na realidade, o Exemplo 2, que se segue, revela que a administração semi-simultânea de capecitabina e de CPT-11 resulta numa associação terapêutica que é muito activa contra o tumor testado; ou 8 seja, que a associação capecitabina/CPT-11 origina um valor logio de células mortas superior a 2,8, EXEMPLO 2 A co-administração de CPT-11 oral e de capecitabina oral foi avaliada em ratos Swiss imunodeficientes com um estádio inicial de carcinoma do cólon HCT-116. Foram dadas três doses de CPT-11 isolado nos dias 18 a 22 de modo a estabelecer a dose não tóxica mais elevada. As doses de capecitabina foram dadas isoladas nos dias 18 a 22 e 25 a 29. No grupo da associação, foram investigados dois esquemas semi~simultâneos. O primeiro esquema envolveu a administração de quatro níveis de dosagem de CPT-11 nos dias 18 a 22 com a administração de quatro níveis de dosagem de capecitabina nos dias 18 a 22 e 25 a 29. No segundo esquema, a capecitabina foi administrada inicialmente nos dias 18 a 22, seguida pela administração simultânea de quatro níveis de dosagem de CPT-11 nos dias 25 a 29.

As duas sequências combinadas revelaram-se tão activas como o melhor agente isolado e 42% e 55% da dose não tóxica mais elevada de cada agente isolado pode ser administrada sem sobreposição na toxicidade do hospedeiro. A ordem de administração pareceu induzir uma diferença na tolerância dos fãrmacos associados. Quando a capecitabina foi administrada em primeiro lugar, o resultado pareceu ser menos tóxico e foi mais bem tolerado do que quando o CPT-11 foi administrado em primeiro lugar. Contudo, em ambos os 9 modos de administração a eficácia da associação continuou igual.

Os resultados obtidos no ensaio dos agentes isolados CPT-ll e capecitabina e da associação de CPT-11/capecitabina são apresentados na tabela seguinte. Três associações foram muito activas com um logi0 de células mortas superior a 2,8,

Tabela 2

Combinação oral semi-simultânea de CPT-ll/Capecitabina em ratos portadores de HCT-116 Agente Dosagem diária (mg/kg/adm) Esquema (dias) Log10 de células martas T-C (dias) Comentários CPT-ll 155 18-22 - - Tóxica CPT-ll 96 18-22 1,7 21,3 HNTD altamente activa CPT-ll 60 18-22 1,7 21,4 Activa capecitabina 1150 18-22 e 25-29 3,2 39,4 HNTD altamente activa capecitabina 713 18-22 e 25-29 2,1 25,2 Activa capecitabina 443 18-22 e 25-29 2,1 26, 1 Activa CPT-ll + capecitabina 72 711 18-22 18-22 e 25-29 - - Tóxica CPT-ll + capecitabina 57,6 617 18-22 18-22 e - - Tóxica 10 25-29 CPT-11 + capecitabina 43, 2 771 18-22 18-22 e 25-29 3,4 41, 7 HNTD altamente activa CPT-11 + capecitabina 28,8 308 18-22 18-22 e 25-29 2,3 27, 7 Activa capecitabina + CPT-11 771 67,2 18-22 e 25-29 25-29 - - Tóxica capecitabina + CPT-11 617 54,2 18-22 e 25-29 25-29 3,1 38,6 HNTD altamente activa capecitabina + CPT-11 463 38,1 18-22 e 25-29 25-29 3,3 40,0 Altamente activa capecitabina + CPT-11 308 25,2 18-22 e 25-29 25-29 2,3 28,1 Activa HNTD: Dose não tóxica mais alta; T-C: Intervalo de crescimento tumoral EXEMPLO 3

Estudaram-se a segurança e a eficácia de dois esquemas de irinotecano (CPT-11) administrado em associação com a dose-padrão de capecitabina intermitente em doentes com cancro colorectal metastãtico/avançado. O objectivo principal do ensaio foi a comparação dos perfis de segurança dos esquemas de tratamento. O objectivo secundário foi a comparação das taxas de resposta tumoral nos dois grupos de tratamento.

II

Os doentes receberam irinotecano e, v. 300/rng/m em um de dois esquemas de dosagem em associação com capecitabina oral intermitente, num ciclo de tratamento de 21 dias (Figuras 1 e 2).

Figura 1. Calendário de tratamento para o grupo A

Dia 1 8 15 21 Irinotecano 300 mg/m sob a forma de uma infusão de 90 minutos e. v. 1 Capecitabina oral 1,250 mg/m duas vezes por dia Dias 2 a 15

Figura 2. Calendário de tratamento para o grupo B

Dia 1 8 15 21 Irinotecano 150 mg/m sob a forma de uma infusão de 90 minutos e. v.. ! f Capecitabina oral 1,250 mg/τη duas vezes por dia Dias 2 a 15

Estiveram envolvidos neste ensaio piloto um total de 19 doentes com cancro colorectal avançado não tratado ou pré-tratado, 0 tratamento foi administrado até que ocorresse uma progressão da doença ou por um máximo de 10 ciclos de tratamento em doentes com resposta tumoral ou doença estável.

Os doentes com adenocarcinoma colorectal avançado ou metastãtico mensurável foram escolhidos para incorporação. Estes incluíram doentes com idades entre os 18 e 75 anos, com uma esperança de vida de pelo menos três meses e com níveis de desempenho ECOG de 0 a 2. Nos doentes com idades 12 entre os 70 e 75 anos foi necessário um nível de desempenho ECOG de 0 a 1.

As características de base dos 19 doentes são apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3

Características do doente Número de doentes Grupo de tratamento A 10 Grupo de tratamento B* 9 Homens/mulheres 11/8 Média de idade (anos) [intervalo] 56 [33-70] Tumor primário Cólon 13 Recto 6 Sem quimioterapia prévia 9 Quimioterapia prévia* Contexto adjuvante 6 Contexto metastático 5 Locais metastãticos Fígado 15 Pulmão 4 Tumor local recidivante 2 Tumor primário 3 * Um doente do grupo de tratamento B faleceu depois de receber dois ciclos de tratamento. + Um doente recebeu o tratamento em ambas os contextos.

A segurança foi avaliada em todos os doentes que receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo, com a classificação dos efeitos adversos de acordo com os National Câncer Institute Common Toxicity Criteria (NCI 13 CTC) . O síndroma mão-pé foi classificado entre 1 e 3. Os tumores foram avaliados pelos investigadores no ponto inicial e em intervalos de nove semanas com base nos critérios da Organização Mundial de Saúde. A Tabela 4 apresenta a incidência de efeitos adversos relacionados com o tratamento nos 19 doentes tratados até à data. Não existiu nenhum efeito adverso relacionado com o tratamento de grau 4, Apenas um doente necessitou de uma modificação de dose para tratar as toxicidades.

Tabela 4

Incidência de efeitos adversos relacionados com o tratamento Número de doentes Grupo de tratamento Grupo de tratamento A (n=10) B (n=9) Diarreia Grau 2 4 4 Neutropénia Grau 2 3 - Grau 3 - 2 Síndroma mão-pé Grau 2 4 3 Grau 3 1 Náuseas Grau 3 - 1

Avaliaram-se 18 doentes para resposta (Tabela 5}. 14

Tabela 5

Actividade antitumoral dos regimes capecitabina/irinotecano em doentes com metastãtico/avançado combinados de cancro colorectal Número de doentes Resposta tumoral Grupo de tratamento Grupo de tratamento A (n=10) B (n=8) Parcial 8 5 Doença estável 2 1 Doença progressiva 2

Estes dados preliminares revelam que os dois regimes de 21 dias que associam a capecitabina oral intermitente com o irínotecano e. v. 300 mg/m administrado numa única dose (dia 1) ou dividido em duas doses idênticas (dias 1 e 8) têm perfis de segurança favoráveis e revelam uma actividade antitumoral prometedora em doentes com cancro colorectal metastátíco avançado. Dos 10 doentes no grupo A, 8 tiveram respostas parciais e 2 estabilizaram. Nenhum revelou doença progressiva.

Assim, a combinação do CPT-11 e do derivado da pirimidina, a capecitabina, origina uma associação muito activa para o tratamento do cancro colorectal.

Lisboa, 04/01/2007

Claims (2)

1 REIVINDICAÇÕES 1, Uma composição farmacológica terapêutica para o tratamento de cancro colorectal que compreende uma quantidade sinergética de: - CPT-11, e ~ capecitabina.

2. A utilização de capecitabina na produção de um medicamento para o tratamento de cancro colorectal num mamífero mediante terapêutica de associação envolvendo o tratamento semi - simultâneo ou simultâneo desse mamífero com uma quantidade sinergética de: - CPT-11, e - capecitabina. Lisboa, 04/01/2007