EA005619B1 - Композиция, включающая камптотецин и производное пиримидина, для лечения рака - Google Patents

Композиция, включающая камптотецин и производное пиримидина, для лечения рака Download PDF

Info

Publication number
EA005619B1
EA005619B1 EA200200922A EA200200922A EA005619B1 EA 005619 B1 EA005619 B1 EA 005619B1 EA 200200922 A EA200200922 A EA 200200922A EA 200200922 A EA200200922 A EA 200200922A EA 005619 B1 EA005619 B1 EA 005619B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
capecitabine
treatment
cancer
cpt
combination
Prior art date
Application number
EA200200922A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200922A1 (ru
Inventor
Мари-Кристин Биссери
Original Assignee
Авентис Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма С.А. filed Critical Авентис Фарма С.А.
Publication of EA200200922A1 publication Critical patent/EA200200922A1/ru
Publication of EA005619B1 publication Critical patent/EA005619B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Терапевтические фармацевтические композиции, включающие производное пиримидина в комбинации с камптотецином или производным камптотецина, для лечения рака. В одном варианте осуществления настоящего изобретения производным пиримидина является капецитабин, а производным камптотецина - СРТ-11.

Description

Настоящая заявка заявляет преимущество предварительной заявки США № 0/185378, поданной 28 февраля 2000 г., и предварительной заявки США № 60/208 938, поданной 5 июня 2000 г.
Настоящее изобретение относится к терапевтическим фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество производного пиримидина в комбинации с эффективным количеством камптотецина или производных камптотецина, которые являются пригодными для лечения рака.
Настоящее изобретение относится к лечению рака, особенно солидных опухолей, комбинациями производных камптотецина и других противораковых лекарственных средств и к применению указанных комбинаций для улучшения лечения.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к лечению рака комбинациями производных камптотецина, таких как иринотекан (СРТ-11; Сатр!озаг®), топотекан, 9-аминокамптотецин и 9нитрокамптотецин, и производное пиримидина. Производные пиримидина включают урацил, тимин, цитозин, метилцитозин и соединения, содержащие тиамин. Примерами указанных производных пиримидина являются капецитабин, гемцитабин и антифолат многоцелевого действия (МТА), известный также как пеметрексед.
Европейский патент ЕР 137 145, включенный в описание, описывает производные камптотецина формулы
в которой, в частности, К1 представляет собой водород, галоген или алкил, X представляет собой атом хлора или ΝΚ2Κ3, где К2 и К3, которые могут быть разными или одинаковыми, могут представлять собой атом водорода, необязательно замещенный алкильный радикал, карбоцикл или гетероцикл, которые являются необязательно замещенными, или алкильные радикалы (необязательно замещенные), образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, необязательно содержащий другой гетероатом, выбранный из О, 8 и/или ΝΚ4, Кд представляет собой атом водорода или алкильный радикал, и в котором группа Х-СО-О- расположена в положении 9, 10 или 11 кольца А.
Указанные производные камптотецина представляют собой противораковые агенты, которые ингибируют топоизомеразу I; среди указанных производных иринотекан, в котором Х-СО-О- представляет собой [4-(1-пиперидин-1-пиперидин)]карбонилокси, является главным активным соединением, который является особенно эффективным для лечения солидных опухолей, и, в частности, колоректального рака.
Европейская патентная заявка ЕР 74 256 также описывает другие производные камптотецина, которые также упоминаются как противораковые агенты, в частности, производные со структурой, аналогичной структуре, приведенной выше, и в которой Х-СО-О- заменена на радикал -Х'К', в котором X представляет собой О или 8, а К' представляет собой атом водорода или алкильный или ацильный радикал.
Другие производные камптотецина также были описаны, например, в патентах или патентных заявках ЕР 56 692, ЕР 88 642, ЕР 296 612, ЕР 321 122, ЕР 325 247, ЕР 540 099, ЕР 737 686, АО 90/03169, АО 96/37496, АО 96/38146, АО 96/38449, АО 97/00876, ϋ8 7 104 894, ΙΡ 57 116 015, ΙΡ 57 116 074, ΙΡ 59 005 188, ΙΡ 60 019 790, ΙΡ 01 249 777, ΙΡ 01 246 287 и ΙΡ 91 12070 или в Сапе. Кез., 38 (1997) АЬз!. 1526 или 95 (Сан-Диего, 12-16 апреля), Сапе. Кез., 55 (3):603-609 (1995) или ЛЕМС Ιπΐ. Мей. Сйеш. 8утр. (1997) ЛЬз1. ΡΒ-55 (Сеул, 27 июля - 1 августа).
Производные камптотецина обычно вводят путем инъекции, обычно внутривенно, в форме стерильного раствора или эмульсии. Производные камптотецина, однако, можно вводить также перорально в форме твердых или жидких композиций.
СРТ-11 представляет собой один из наиболее активных агентов для лечения колоректального рака. Колоректальный рак представляет собой ведущую причину заболеваемости и смертности; каждый год в Европе и США регистрируется около 300 000 новых случаев заболевания и 200 000 смертей (см. Ρ. Воу1е, 8оте Кесеп! Оеуе1ортеп!з т Ае Ер1йетю1оду о£ Со1огее1а1 Сапсег, страницы 19-34 в Мападетеп! о£ Со1огес1а1 Сапсег, ВШЬегд Н., Коид1ег Ρ., Айке ИА, ейз., (Магйп Όπηΐΐζ, Лондон, 1998); и М1йд1еу К.8., Кегг ОА, 8уз1ет1с Айщуап! СйетоШегару 1ог Со1огес1а1 Сапсег, страницы 126-27 в Мападетеп! о£ Со1огес!а1 Сапсег, ВШЬегд И., Коид1ег Ρ., Айке НА, ейз., (Магйп Эип^, Лондон, 1998). Несмотря на то, что около пятидесяти процентов пациентов излечивается только оперативным вмешательством, другая половина в конечном итоге погибает от метастатической болезни, что составляет приблизительно 25% пациентов, у которых были выявлены метастазы на момент диагноза.
У пациентов с колоректальным раком, резистентных к 5-Еи, единственный агент СРТ-11, испытанный в III фазе двух больших рандомизированных испытаний, обеспечивал более длительную выживаемость и более высокое качество жизни по сравнению с только поддерживающим лечением (Ό. Сиппшдат, 8. НугНопеп, КО. 1атез е! а1., ТНе Бапсе!, 352, (9138): 1413-1418 (1998)), а также более длитель
- 1 005619 ную выживаемость без ухудшения качества жизни по сравнению с лучшими инфузионными режимами 5-Ри/РА (Р. Ропщет Е. Уап Си81еш е! а1.; ТЕе Байсе!, 352, (9138):1407-1418 (1998)). СРТ-11, таким образом, представляет собой стандартное лечение при метастатическом колоректальном раке (МСК.С) после безуспешного предшествующего лечения 5-Ρυ (5-фторурацил).
СРТ-11 также, как было показано, является, по меньшей мере, таким же активным, как так называемый стандартный болюс 5-Еи/РЛ при химиотерапии у пациентов с МСИС. не получавших ранее лечения [Ргос. Ат. 8ос. С1т. Опсо1., νοί. 13 (1994), (АЬйг. # 573); 1. С1т. Опсо1., 14(3): 709-715 (1996); 1. С1ш. Опсо1., 15(1): 251-260 (1997)].
Комбинации иринотекана (СРТ-11) и 5-РИ уже изучены в I фазе испытаний в Японии; в предварительных результатах указано, что одновременное введение с точки зрения безопасности осуществимо [Ь. 8α1ΐζ е! а1., Еиг. 1. Сапсег 32А, §ирр1. 3: 824-31 (1996)].
В исследовании, относящемся к СРТ-11, опубликованном Ό. Сиишпдат, Еиг. 1. Сапсег, 32А, §ирр1. 3:81-8 (1996), сделан вывод о том, что СРТ-11 предлагает отличающийся цитотоксический подход, который может дополнить применение 5-РИ/фолиновой кислоты при колоректальном раке.
Для того, чтобы показать эффективность комбинации, может быть необходимым сравнение максимальной переносимой дозы в комбинации с максимальной переносимой дозой каждой из отдельных составляющих в рассматриваемом исследовании. Указанную эффективность можно оценить количественно, например, с использованием 1о§10 убитых клеток, который определяется следующим уравнением: 1о§10 убитых клеток = Т-С (дни)/3,32 х Та, в котором Т-С представляет собой время, которое потребовалось для роста клеток, что является средним временем в днях, которое потребовалось для того, чтобы опухоли в группе лечения (Т) и опухоли в контрольной группе (С) достигли заранее определенной величины (например, 1 г), а Тс представляет собой время в днях, необходимое для объема опухоли у контрольных животных (Т.Н. СогЬе!! е! а1., Сапсег, 40, 2660-2680 (1977); Р.М. 8с1аЬе1 е! а1., Сапсег Эгид Эеνе1οртеп!, раздел В, Ме11юб5 т Сапсег Векеагсй, 17, 3-51, Нью-Йорк, Асабетк Рге§8 1пс. (1979)). Продукт считали активным, если 1од10 убитых клеток превышал или был равен 0,7. Продукт считали очень активным, если 1од10 убитых клеток превышал 2,8.
Эффективность комбинации можно показать также посредством определения терапевтического синергизма. Комбинация демонстрирует терапевтический синергизм, если в терапевтическом смысле она превосходит одну или другую из составляющих, используемых в оптимальной дозе (Т.Н. СогЬе!! е! а1., Сапсег Тгеа!теп! РерогК 66, 1187 (1982)).
В настоящее время установлено, что комбинация производных камптотецина с производными пиримидина является особенно эффективной для лечения солидных опухолей, таких как рак яичника, Ν8ί.Έί.' и колоректальный рак. Среди производных пиримидина эффективными являются гемцитабин, МТА и капецитабин. Гемцитабин демонстрирует противоопухолевую активность. Соль гемцитабина, 2'дезокси-2',2'-дифторцитидина моногидрохлорид, предоставлена для клинического применения в качестве раствора для внутривенного введения для лечения солидных опухолей, таких как немелкоклеточный рак легкого ^8СЬС).
Гемцитабин демонстрирует специфичность в отношении клеточной фазы, убивая прежде всего клетки, осуществляющие синтез ДНК (8-фаза), а также блокируя прогрессирование клеток через границу фаз С1/8. Гемцитабин метаболизируется внутриклеточно нуклеозид-киназами в активные нуклеозиддифосфаты (бРбСЭР) и нуклеозид-трифосфаты (бРбСТР).
Цитотоксический эффект гемцитабина вносит свой вклад в комбинацию двух действий нуклеозиддифосфатов и нуклеозид-трифосфатов, что приводит к ингибированию синтеза ДНК. Во-первых, гемцитабина дифосфат ингибирует рибонуклеотид-редуктазу, которая ответственна за катализ реакций, которые генерируют дезоксинуклеозидтрифосфаты для синтеза ДНК. Ингибирование указанного фермента нуклеозид-дифосфатом вызывает снижение концентраций дезоксинуклеотидов, включая аСТР. Вовторых, гемцитабина трифосфат конкурирует с аСТР за инкорпорирование в ДНК. Снижение внутриклеточной концентрации аСТР (под действием дифосфата) усиливает инкорпорирование гемцитабина трифосфата в ДНК (самопотенцирование). После включения нуклеотида гемцитабина в ДНК, в ДНК инкорпорируется только один дополнительный нуклеотид. После этого добавления происходит ингибирование дальнейшего синтеза ДНК.
Гемцитабин показал себя многообещающим агентом в комбинации с СРТ-11 в способе лечения рака поджелудочной железы во II фазе исследований.
МТА (антифолат многоцелевого действия) представляет собой антиметаболит, который является антагонистом фолата, ингибитором дигидрофолат-редуктазы и ингибитором тимидилат-синтазы. Он предоставлен для применения в виде раствора для внутривенного введения, и было установлено, что он ингибирует рост опухолей у мышей. В настоящее время он испытан на людях для лечения немелкоклеточного рака легких, мезотелиомы, меланомы, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, колоректального рака и других солидных опухолей.
Капецитабин представляет собой фторпиримидина карбамат, обладающий антинеопластической активностью. Он представляет собой вводимое перорально пролекарство 5'-дезокси-5-фторуридин (5'ΌΡυΚ), которое в организме превращается в 5-фторурацил. На доклинической стадии капецитабин про
- 2 005619 демонстрировал активность в отношении колоректального рака, рака молочной железы и раках головы и шеи, включая опухоли, резистентные к 5-РИ.
Химическое название капецитабина 5'-дезокси-5-фтор-К-[(пентилокси)карбонил]цитидин, его молекулярная масса составляет 359,35. Капецитабин имеет следующую структурную формулу
Капецитабин обладает уникальным механизмом активации, который использует более высокие концентрации фермента тимидин-фосфорилазы в опухолевой ткани по сравнению со здоровыми тканями, что приводит к избирательному образованию 5-РИ в опухоли.
Два рандомизированных исследования фазы III показали, что капецитабин при пероральном введении является эффективным лекарственным средством первого выбора при метастатическом раке, достигающим превосходной степени ответа и, по меньшей мере, эквивалентного выживания и времени прогрессирования заболевания по сравнению с внутривенным (в/в) введением 5-РИ/лейковорина (схема Мауо С11П1с). Капецитабин также показал более благоприятный профиль безопасности по сравнению со схемой Мауо СНшс.
Настоящее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается, следующими примерами.
Пример 1. Пероральное введение СРТ-11 и капецитабина, по отдельности и вместе, оценивали в отношении рака толстого кишечника человека линии НСТ-116, имплантированного швейцарским бестимусным мышам. В случае совместного введения указанных двух соединений их вводили с интервалом один час, при этом СРТ-11 вводили первым. Объем введения каждого соединения составлял 0,2 мл п/о. Таблица, представленная ниже, показывает, что максимальные переносимые дозы обоих как отдельных агентов, так и комбинированных соединений, обладали высокой активностью.
Таблица 1. Одновременное пероральное введение комбинации СРТ-11/ капецитабинамышам с НСТ-116
Агент Суточная доза (мг/кг/ введ.) Схема (дни)
СРТ-11 80 5-9, 12-16
СРТ-11 48 « »
СРТ-11 29 « »
капецитабин 1860 5-9, 12-16
капецитабин 1150 5-9, 12-16
капецитабин 713 5-9, 12-16
Капецитабин 443 « »
СРТ-11 + 28,8 5-9,
капецитабин 617 12-16
СРТ-11 + 21,6 « »
капецитабин 463
СРТ-11 + 14,4 « »
капецитабин 308
Ьодю убитых клеток Т-С (дни) Комментарии
Токсичная
Высокоактивная ΗΝΤϋ
2,1 30,1 Активная
Токсичная
Высокоактивная ΗΝΤΟ
2,6 38,7 Активная
1,1 16, 3 Активная
- - Токсичная
2,7 39, 8 Высокоактивная ΗΝΤϋ
2,2 32,4 Активная
ΗΝΤΌ: наиболее высокая нетоксичная доза; Т-С: задержка роста опухоли.
Приведенные результаты показывают, что другие схемы могут оптимизировать комбинацию и, действительно, пример 2, ниже, показывает, что полуодновременное введение капецитабина и СРТ-11 при
- 3 005619 водит к терапевтической комбинации, которая является очень активной против исследовавшейся опухоли; иными словами, комбинация капецитабин/СРТ-11 дает величину 1оц10 убитых клеток, превышающую 2,8.
Пример 2. Совместное пероральное введение СРТ-11 и капецитабина оценивали на швейцарских бестимусных мышах с привитыми опухолями рака толстого кишечника НСТ-116 на ранней стадии. По отдельности вводили три уровня доз СРТ-11 на 18-22 дни, чтобы определить наиболее высокую нетоксичную дозу. По отдельности вводили три уровня доз капецитабина на 18-22 дни и 25-29 дни. В комбинационной части исследования изучали две полуодновременные схемы. Первая схема включала введение 4 уровней доз СРТ-11 на 18-22 дни с введением 4 уровней доз капецитабина на 18-22 дни и 25-29 дни. По второй схеме капецитабин вводили сначала на 18-22 дни, после чего одновременно 4 уровня доз СРТ-11 на 25-29 дни.
Было установлено, что две комбинированные последовательности были такими же активными как самый лучший агент отдельно, и что можно вводить 42 и 55% наиболее высокой нетоксичной дозы каждого одного агента без перекрывающейся токсичности для хозяина. Порядок введения, как оказалось, индуцирует разницу в переносимости комбинированных лекарственных средств. Когда капецитабин вводили первым, результат представлялся менее токсичным и лучше переносился, чем в случае, когда первым вводили СРТ-11. При обоих способах введения, однако, эффективность комбинации оставалась одной и той же.
Результаты, полученные в исследовании агентов СРТ-11 и капецитабина по отдельности и комбинации СРТ-11/капецитабин, представлены ниже в следующей таблице. Три комбинации были очень активными и имели 1о§ю убитых клеток более 2,8.
Таблица 2. Полуодновременное пероральное введение комбинации СРТ-11/капецитабина мышам с НСТ-116
Агент Суточна я доза (мг/кг/ введ.) Схема (дни) Ьодю убитых клеток Т-С (дни) Комментарии
СРТ-11 155 18-22 - - Токсичная
СРТ-11 96 18-22 1,7 21,3 Высокоактивная ΗΝΤϋ
СРТ-11 60 18-22 1,7 21,4 Активная
капецитабин 1150 18-22 & 25-29 3,2 39, 4 Высокоактивная ΗΝΤϋ
капецитабин 713 18-22 & 25-29 2,1 25,2 Активная
капецитабин 443 18-22 & 25-29 2,1 26, 1 Активная
СРТ-11 + капецитабин 72 771 18-22 18-22 & 25-29 Токсичная
СРТ-11 + капецитабин 57,6 617 18-22 18-22 & 25-29 Токсичная
СРТ-11 + капецитабин 43,2 771 18-22 18-22 & 25-29 3,4 41,7 Высокоактивная ΗΝΤϋ
СРТ-11 + капецитабин 28,8 308 18-22 18-22 & 25-29 2,3 27,7 Активная
капецитабин + СРТ-11 771 67,2 18-22 18-22 & 25-29 Токсичная
капецитабин + СРТ-11 617 54,2 18-22 18-22 & 25-29 3,1 38,6 Высокоактивная ΗΝΤϋ
капецитабин + СРТ-11 463 38,1 18-22 18-22 & 25-29 3,3 40,0 Высокоактивная
капецитабин + СРТ-11 308 25,2 18-22 18-22 & 25-29 2,3 28,1 Активная
ΗΝΤΏ: наиболее высокая нетоксичная доза; Т-С: задержка роста опухоли.
- 4 005619
Пример 3. Безопасность и эффективность двух схем иринотекана (СРТ-11), вводившегося в комбинации со стандартной дозой капецитабина при интермиттирующем введении изучали на пациентах с запущенным метастатическим колоректальным раком.
Главной целью исследования было сравнение профилей безопасности схем лечения. Второстепенной целью было сравнение степени ответа опухоли в двух частях исследования, посвященных лечению.
Пациенты получали иринотекан в/в в дозе 300/мг/м по одной из двух схем дозирования в комбинации с интермиттирующим пероральным введением капецитабина в течение 21-дневного цикла лечения (фиг. 1 и 2). ________________________________________________________________________________________
День 1 8 15 21
Иринотекан 300 мг/м в виде 90-минутной в/в инфузии Ф
Капецитабин перорально 1,250 мг/м два раза в день Дни 2-15
Фигура 1. Схема лечения для части исследования А.
День 1 8 15 21
Иринотекан 150 мг/м в виде 90-минутной в/в инфузии Ф Ф
Капецитабин перорально Дни 2-15
1,250 мг/м два раза в день
Фигура 2. Схема лечения для части исследования В.
В данном предварительном исследовании участвовало всего 19 пациентов с нелеченным или ранее леченным запущенным колоректальным раком. Лечение проводили, пока наблюдалось прогрессирование заболевания или в течение максимум 10 лечебных циклов у пациентов с реакцией опухоли на лечение или со стабильным заболеванием.
Для участия в исследовании отбирали пациентов с измеримой, запущенной или метастатической колоректальной аденокарциномой. Пациенты были в возрасте от 18 до 75 лет, с ожидаемой продолжительностью жизни по меньшей мере 3 месяца и статусом ЕСОО 0-2. Для пациентов в возрасте 70-75 лет требовался статус ЕСОО 0-1.
Исходные характеристики 19 пациентов представлены в табл. 3.
Таблица 3. Характеристика пациентов
Кол-во пациентов
Часть исследования А 10
Часть исследования В* 9
Мужчина/женщина 11/8
Средний возраст (годы)[интервал] 56[33-70]
Первичная опухоль
Толстого кишечника 13
Прямой кишки 6
Ранее химиотерапия не проводилась 9
Ранее химиотерапия проводилась*
Вспомогательный курс 6
Метастатический курс 5
Области метастазирования
Печень 15
Легкое 4
Местный рецидив опухоли 2
Первичная опухоль 3
* Один пациент в части исследования В умер (по причине, не связанной с лечением) после двух курсов лечения * Один пациент получал лечение по двум курсам
- 5 005619
Безопасность оценивали для всех пациентов, которые получали по меньшей мере одну дозу изучавшихся лекарственных средств; неблагоприятные события оценивали по шкале критериев общей токсичности национального института рака (Ыа1юпа1 Сапсег Соттоп Тох1сйу Сгйепа (ЫС1 СТС)). Синдром кисть-стопа имел оценку 1-3. Исследователи оценивали опухоли на исходном этапе и с 9-недельными интервалами на основе критериев Всемирной Организации Здравоохранения. Частота связанных с лечением неблагоприятных событий у 19 пациентов, леченных до настоящего времени, представлена в табл. 4. Связанных с лечением неблагоприятных событий с оценкой 4 не было. Только одному пациенту потребовалось изменение дозы, связанное с токсичностью.
Таблица 4. Частота связанных с лечением неблагоприятных событий
Количество пациентов
Часть Часть
исследования А исследования В
(п=10) (п=9)
Диарея
Оценка 2 4 4
Нейтропения
Оценка 2 3 -
Оценка 3 - 2
Синдром кисть-стопа
Оценка 2 4 3
Оценка 3 1 -
Тошнота
Оценка 3 - 1
Восемнадцать пациентов оценивали на предмет ответа (табл. 5).
Таблица 5. Распределение по группам противоопухолевой активности Комбинации капецитабин /иринотекан у пациентов с запущенным/метастатическим колоректальным раком
Количество пациентов
Ответ опухоли Часть исследования А (п=10) Часть исследования В (п=8)
Частичный 8 5
Стабильное заболевание 2 1
Прогрессирующее заболевание 2
Эти предварительные данные показывают, что две 21-дневных схемы лечения, комбинирующие интерммитирующее пероральное введение капецитабина с в/в введением иринотекана 300 мг/м однократной дозой (1 день) или разделенным на две равные дозы (1 и 8 дни) имеют благоприятные профили безопасности и демонстрируют обнадеживающую противоопухолевую активность у пациентов с запущенным метастатическим колоректальным раком. Из 10 пациентов в части исследования А у 8 наблюдался частичный ответ, а у 2 - стабилизация. Ни у одного из пациентов не наблюдалось прогрессирования заболевания.
Таким образом, комбинация СРТ-11 и производного пиримидина, капецитабина, оказалась весьма активной комбинацией для лечения рака, такого как колоректальный рак.

Claims (4)

1. Терапевтическая фармацевтическая комбинация, включающая эффективное количество камптотецина или его производного в сочетании с эффективным количеством капецитабина, для лечения рака.
2. Терапевтическая фармацевтическая комбинация, включающая эффективное количество СРТ-11 в сочетании с эффективным количеством капецитабина, для лечения рака.
3. Терапевтическая комбинация по п.1 или 2, когда рак, по поводу которого проводят лечение, представляет собой рак толстой кишки.
4. Терапевтическая фармацевтическая комбинация, включающая эффективное количество СРТ-11 в сочетании с эффективным количеством капецитабина, для лечения рака толстой кишки.
EA200200922A 2000-02-28 2001-02-26 Композиция, включающая камптотецин и производное пиримидина, для лечения рака EA005619B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18537800P 2000-02-28 2000-02-28
US20893800P 2000-06-05 2000-06-05
PCT/EP2001/002723 WO2001062235A2 (en) 2000-02-28 2001-02-26 A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200922A1 EA200200922A1 (ru) 2003-04-24
EA005619B1 true EA005619B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=26881090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200922A EA005619B1 (ru) 2000-02-28 2001-02-26 Композиция, включающая камптотецин и производное пиримидина, для лечения рака

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6503889B2 (ru)
EP (1) EP1278518B1 (ru)
JP (1) JP2003523980A (ru)
KR (1) KR100717916B1 (ru)
CN (1) CN1424912A (ru)
AT (1) ATE344670T1 (ru)
AU (1) AU785467B2 (ru)
BR (1) BR0108728A (ru)
CA (1) CA2401191C (ru)
CY (1) CY1105803T1 (ru)
CZ (1) CZ298259B6 (ru)
DE (1) DE60124387T2 (ru)
DK (1) DK1278518T3 (ru)
EA (1) EA005619B1 (ru)
EE (1) EE200200471A (ru)
ES (1) ES2273841T3 (ru)
HR (1) HRP20020658A2 (ru)
HU (1) HUP0300848A3 (ru)
IL (1) IL150953A0 (ru)
MX (1) MXPA02008355A (ru)
NO (1) NO324772B1 (ru)
NZ (1) NZ520593A (ru)
PL (1) PL363110A1 (ru)
PT (1) PT1278518E (ru)
SK (1) SK12242002A3 (ru)
TW (1) TWI239841B (ru)
WO (1) WO2001062235A2 (ru)
YU (1) YU64602A (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9808052D0 (en) 1998-04-17 1998-06-17 Secr Defence Implants for administering substances and methods of producing implants
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US20030092608A1 (en) * 2001-08-21 2003-05-15 Takayuki Kawaguchi Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor
WO2004034787A1 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 New York University Method of orally treating inflammatory skin conditions with prodrugs of 5-fluorouracil
ITMI20030317A1 (it) * 2003-02-21 2004-08-22 Pharmacia Italia Spa Terapia combinata comprendente un derivato dell'indolopirrolocarbazolo ed un altro agente antitumorale.
US20050153885A1 (en) * 2003-10-08 2005-07-14 Yun Anthony J. Treatment of conditions through modulation of the autonomic nervous system
CA2544320A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Pharma Mar, S.A.U. Method of treating cancer using a combination comprising et-743 and 5-fluorouracil
MXPA06011679A (es) 2004-04-09 2007-01-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novedosos profarmacos solubles en agua.
EP1771174A1 (en) * 2004-05-28 2007-04-11 Pfizer Products Inc. Method for treating abnormal cell growth
BRPI0511765A (pt) * 2004-06-04 2008-01-08 Smithkline Beechman Cork Ltd métodos de tratar cáncer de mama, de pulmão, e colo-retal em um mamìfero
JP2008501677A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 ファイザー・プロダクツ・インク 異常な細胞増殖を治療する方法
US8569277B2 (en) * 2004-08-11 2013-10-29 Palo Alto Investors Methods of treating a subject for a condition
DE112006000873T5 (de) * 2005-04-12 2008-03-06 Elan Pharma International Ltd. Zusammensetzungen mit modifizierter Freisetzung, umfassend ein Fluorcytidin-Derivate zur Behandlung von Krebs
AU2006255125B2 (en) * 2005-06-07 2011-12-08 Yale University Methods of treating cancer and other conditions or disease states using LFMAU and LDT
TW200744603A (en) 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
WO2010129545A2 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Psivida Us, Inc. Porous silicon drug-eluting particles
TR201816180T4 (tr) * 2010-03-12 2018-11-21 Genzyme Corp Meme kanserini tedavi etmek için kombinasyonlu tedavi.
CN103282020B (zh) 2010-11-01 2016-10-26 普西维达公司 用于递送治疗剂的可生物侵蚀的硅基装置
JP2016512839A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 シヴィダ・ユーエス・インコーポレイテッドＰｓｉｖｉｄａ Ｕｓ， Ｉｎｃ． 治療物質の送達のための生体内分解性ケイ素系組成物

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57116015A (en) 1981-01-09 1982-07-19 Yakult Honsha Co Ltd Antitumor agent
US4399276A (en) 1981-01-09 1983-08-16 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 7-Substituted camptothecin derivatives
JPS57116074A (en) 1981-01-09 1982-07-19 Yakult Honsha Co Ltd Novel camptothecin derivative and its preparation
US4473692A (en) 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
JPS58154582A (ja) 1982-03-10 1983-09-14 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法
JPS595188A (ja) 1982-06-30 1984-01-12 Yakult Honsha Co Ltd １０−ヒドロキシカンプトテシンの製造法
JPS5951289A (ja) 1982-09-17 1984-03-24 Yakult Honsha Co Ltd 新規な９−置換−カンプトテシン誘導体
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
US4981968A (en) 1987-03-31 1991-01-01 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
CA1332413C (en) 1987-06-25 1994-10-11 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
US5004758A (en) 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
JPH0615547B2 (ja) 1988-01-20 1994-03-02 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体
JP2524803B2 (ja) 1988-03-29 1996-08-14 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法
JP2524804B2 (ja) 1988-03-29 1996-08-14 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法
US5552154A (en) * 1989-11-06 1996-09-03 The Stehlin Foundation For Cancer Research Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof
ES2086643T3 (es) 1991-10-29 1996-07-01 Glaxo Wellcome Inc Derivados de camptotecina solubles en agua.
AU671491B2 (en) * 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
US6504029B1 (en) 1995-04-10 2003-01-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor
GB9510716D0 (en) 1995-05-26 1995-07-19 Pharmacia Spa Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation
US5663177A (en) 1995-05-31 1997-09-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
US5670500A (en) 1995-05-31 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
RU2164515C2 (ru) 1995-06-21 2001-03-27 Сосьете де Консей де Решерш э Д'Аппликасьон Сьентифик (СКРАС) Соединения камптотецина, способы их получения, промежуточные соединения и терапевтические композиции
AU760964B2 (en) * 1998-12-31 2003-05-22 Sugen, Inc. 3-heteroarylidenyl-2-indolinone compounds for modulating protein kinase activityand for use in cancer chemotherapy
US6191119B1 (en) 1999-10-15 2001-02-20 Supergen, Inc. Combination therapy including 9-nitro-20(S)-camptothecin
GB9925127D0 (en) * 1999-10-22 1999-12-22 Pharmacia & Upjohn Spa Oral formulations for anti-tumor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
YU64602A (sh) 2005-06-10
HUP0300848A3 (en) 2005-03-29
NO324772B1 (no) 2007-12-10
US6664242B2 (en) 2003-12-16
US6503889B2 (en) 2003-01-07
ES2273841T3 (es) 2007-05-16
WO2001062235A3 (en) 2002-11-14
DE60124387D1 (de) 2006-12-21
CN1424912A (zh) 2003-06-18
NO20024076D0 (no) 2002-08-27
HUP0300848A2 (hu) 2003-08-28
KR20020082856A (ko) 2002-10-31
US20020068743A1 (en) 2002-06-06
CZ298259B6 (cs) 2007-08-08
EP1278518A2 (en) 2003-01-29
CY1105803T1 (el) 2011-02-02
BR0108728A (pt) 2003-12-30
EP1278518B1 (en) 2006-11-08
HRP20020658A2 (en) 2004-12-31
WO2001062235A2 (en) 2001-08-30
PL363110A1 (en) 2004-11-15
AU785467B2 (en) 2007-07-26
IL150953A0 (en) 2003-02-12
PT1278518E (pt) 2007-01-31
DE60124387T2 (de) 2007-10-11
EE200200471A (et) 2003-12-15
NO20024076L (no) 2002-08-27
TWI239841B (en) 2005-09-21
CZ20022892A3 (cs) 2002-11-13
AU6011101A (en) 2001-09-03
CA2401191C (en) 2006-05-02
EA200200922A1 (ru) 2003-04-24
SK12242002A3 (sk) 2003-02-04
JP2003523980A (ja) 2003-08-12
CA2401191A1 (en) 2001-08-30
MXPA02008355A (es) 2002-12-13
ATE344670T1 (de) 2006-11-15
US20020091132A1 (en) 2002-07-11
NZ520593A (en) 2004-10-29
US20030096789A1 (en) 2003-05-22
KR100717916B1 (ko) 2007-05-11
DK1278518T3 (da) 2007-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005619B1 (ru) Композиция, включающая камптотецин и производное пиримидина, для лечения рака
RU2429838C2 (ru) Комбинированная химиотерапия
ES2389809T3 (es) Terapias anticancerosas
MXPA05001430A (es) Combinaciones terapeuticas de inhibidores de quinasa de erb b y terapias antineoplasicas.
NZ533940A (en) Combinations comprising epothilones and anti-metabolites
Hoff et al. Tegafur/uracil+ calcium folinate in colorectal cancer: double modulation of fluorouracil
ZA200206864B (en) A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer.
RU2284818C2 (ru) Комбинированная химиотерапия
CN115581703A (zh) 复方吉西他滨组合物及应用
MXPA06008954A (en) Anti-cancer therapies

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment