TWI239841B - A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer - Google Patents

A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer Download PDF

Info

Publication number
TWI239841B
TWI239841B TW090104504A TW90104504A TWI239841B TW I239841 B TWI239841 B TW I239841B TW 090104504 A TW090104504 A TW 090104504A TW 90104504 A TW90104504 A TW 90104504A TW I239841 B TWI239841 B TW I239841B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cancer
derivative
composition
cpt
effective amount
Prior art date
Application number
TW090104504A
Other languages
English (en)
Inventor
Marie-Christine Bissery
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Application granted granted Critical
Publication of TWI239841B publication Critical patent/TWI239841B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1239841 五、發明說明（1) 本專利申請案係主張如2 0 0 0年2月2 8日申請之美國專利 臨時申請案、編號0/185,378及2〇00年6月5日申請之美國專 利臨時申請案編號6 〇 / 2 〇 8，9 3 8之專利範圍。 本發明係有關於治療用醫藥組合物，其包括有效量之3密 啶衍生物及有效量之喜樹鹼或喜樹鹼衍生物，其可用於治 療癌症。 本發明係有關於利用喜樹鹼衍生物及其它抗癌藥物來治 療癌症（特別是實質腫瘤）以及運用該混合物來加強治療之 用法。 更特定言之，本發明係有關於抗癌治療，其係利用喜-樹 鹼衍生物（如伊利諾提堪（irinotecan)(CPT-ll ;崁布透沙 (Camptosar®))、透魄提堪（topotecan)、9-胺基喜樹鹼及 9 -硝喜樹驗）及嘧啶衍生物。嘧啶衍生物包括含有尿嘧 啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、甲基胞嘧啶及硫胺素之化合物。 該類嘧啶衍生物實例為卡皮席它賓、建姆席它賓 (gemcitabine)及多乾（multi-targeted)抗葉酸素（MTA)， 亦稱為皮美吹克席德（pemetrexed)。 在此引用之歐洲專利EP 1 37, 1 45描述了如下式之喜樹鹼 衍生物：
1239841
其中’特定言之’心為氫、鹵素或烷基，χ為氣原子或 NRJ3，其中&及Rs (可相同或相異）可代表氫原子、視需要 之取代烧基、碳環或雜環（其可視需要取代）、或與其所連 附之氮原子形成雜環之烷基（可視需要取代），後者之雜環 可視需要含另一雜原子（選自〇、S及/或NR4)，R4為氫原子 或烷基且其中X-C0-0-基團位於a環之9、1〇或11位置。 這些喜樹驗衍生物為可抑制異構酶I之抗癌劑，其中的 伊利諾提堪（其X-CO-0-係[4 —(卜哌啶基-1-峨啶基）羰基 氧])為一活性要素，其特別有效於治療實質腫瘤，且特定 言之為結腸直腸癌。 〜 歐洲專利申請EP 74, 2 56號案亦描述其它喜樹鹼衍生 物，其中亦提出可作為抗癌劑者，特定言之為類似上述結 構之衍生物及其中X-C0 - 〇-以—x，r，基取代（其中之X，為〇或 S且R’為氩原子或烧基或酿基）者。 其它喜樹鹼衍生物亦見述於如專利案或專利申請案 EP 56,692 、EP 88,642 、EP 296,612 、EP 321，122 、 EP 325,247 、EP 540,099 、EP 737,686 、W0 90/03169 、 WO 96/37496 、W0 96/38146 、WO 96/38449 、 WO 97/00876 ^ US 7,104,894 > JP 57 116,015 > JP 57 116,074 、JP 59 005,188 、JP 60 019,790 、 JP 0 1 249,7 77、 JP 0 1 24 6,28 7 及 JP 9 1 1 20 7 0 或見述於 Cane. Res·， 3_8 (1997) Abst.1526 或95 (聖地牙哥（San Diego)-4 月12 — 16 曰），Cane. Res., 55(3):603-609 (1995)或AFMC Int· Med· Chem· Symp· (1997) Abst·
第5頁 1239841 五、發明說明（3) PB - 55 (漢城（Seoul) -7 月 27 日-8 月 1 日）。 喜樹驗衍生物通常以注射法投藥，更特定言之以無菌溶 液或乳劑型式行靜脈注射。然而’喜樹鹼衍生物亦可為固 態或液態組合物型式行口服投藥。
CP丁一 1 1為治療結腸直腸癌最活性新藥之一。結腸直腸癌 係歐洲及美國罹病率及死亡率的主因之一，每年約有 3 0 0, 0 0 0新病例且造成2 0 0, 0 0 0人死亡（見P.玻尤（Boyle)， Some Recent Developments in the Epidemiology of Colorectal Cancer, pages 19-34 in Management of Colorectal Cancer，布雷伯格（Bleiberg)H·，羅傑一 (Rougier) P·，威爾克（界土11^) H.J·， eds， （Martin Dunitz，倫敦 1 9 9 8 );及-密德葛雷（Midgley) R.S·，克 爾（Kerr) D. J. , System i c Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Cancer, pages 126-27 in Management of Colorectal Cancer，布雷伯格H·， 羅傑p·， 威爾克 H.J·， eds， （Martin Dunitz，倫敦 1 998 ))。雖然約50〇/〇 病患可經由手術痊癒，但另外一半則最終死於轉移性疾 病，其中包括約2 5 %病患在診斷之時即發現有轉移現象。
於對5-FU有抗藥性之結腸直腸癌病患中，在兩項大型相 I II隨機試驗中，單劑量C P T - 11與僅用支持療法相比可導 致較長存活期及較佳生活品質（D .崑寧漢（C u η n i n g h a m )， S·派羅南（Pyrhtinen)， RD·詹姆士（James)等人，The
Lancet，3_52 ( 9 1 3 8 ) : 1 4 1 3 - 1 4 1 8 ( 1 9 9 8 ))，同時與 5 - F U / F A最佳灌注攝生法相比亦可導致較長且更佳生活品
第6頁 1239841 五、發明說明（4) 質的存活期（P·羅傑，E.凡卡特森（van Cutsem)等人， The Lancet, 15 2 ( 9 1 38 ):1 4 Ο 7 - 1 4 1 8 ( 1 9 98 ))。CPT-1 1 因 此成為先前以5 - F U治療轉移性結腸直腸癌（MCRC )失敗後之 參考治療法。 在對患有MCRC之初診病患進行化療時，CPT-1 1亦顯示出 具有至少與所謂標準5 - F U / F A大劑量相同的活性[p r 〇 c.
Am. Soc. Clin. Oncol., vol 1 3 ( 1 994 ), (Abstr. #573) ； J. Clin Oncol, 14(3):709-715 (1996); J. C 1 i η 0 n c o 1，(1 ) : 2 5 1-2 6 0 ( 1 9 9 7 )。 在日本已進行過伊利諾提堪（CPT-11)及5-FU組合之相I 研究’其初步結果顯示就安全性而言同時給藥是可行的 (L·撒爾！么（Saltz)等人，Eur. J. Cancer 32A, suppl 3 : S24 -3 1 ( 1 99 6 ))。 由D·康寧漢（Cunningham), Eur. J· Cancer, 32A suppl· 8 (1996)所發表之有關CPT-11之研究推斷 cpt-11可提供一種不同之細胞毒性法，其可配合5_FU/亞 葉酸運用於治療結腸直腸癌。 為不fc組合物之效力，需比較組合物之最大容忍劑量以 及研ΪI所討論之各組成份之個別最大容忍劑量。其效力 可以疋里表不’如1 〇§10細胞殺死係數，其係由下列公式確 定： 1〇glQ細胞殺死係數= T-C (天數）/3.32xTd /、中T c代表細胞生長時間，其為治療組（T)之腫瘤及治療 、、且C)之腫瘤到達預計值（如1公克）所需之平均時間天數，
1239841 五、發明說明（5) 而丁d代表控制組動物之腫瘤達成該預定量之所需時間天數 (Τ·Η·柯貝、特（Corbett)等人，Cancer，40，2660.2680 (1977) ，F.M·司卡貝爾（Schabel)等 人 5 Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17， 3-51 ，紐約，Academic Press Inc· (1979))。 一項 產品之log1()細胞殺死係數大於或等於〇· 7即可視為有活 性。一產品之1 〇g1G細胞殺死係數大於2 · 8則具有非常活 性。 組合物效力亦可經測量及治療協同作用來顯示。一組合 物如果治療效能優於其中單一或其餘組成份最佳劑量之效 果時，則可顯露出治療協同作用（Τ· H.柯貝特等人， Cancer Treatment Reports, 66， 1187 (1982)) 〇 頃發現喜樹驗衍生物與嘴咬衍生物之組合物特別有效於 治療實質腫瘤，如印巢、NSCLC及結腸直腸癌症。有效之 嘧啶衍生物有建姆席它賓、MTA、及卡皮席它賓。 建姆席它賓可顯示抗腫瘤活性。建姆席它賓鹽類（2 ’〜去 氧-2’，2’ -二氟胞苷單鹽酸）可供作臨床使用作為靜脈内溶 液以便治療實質腫瘤（如非-小細胞肺癌（NSCLC))。 建姆席它賓顯示出細胞相特異性，其主要殺死正進；^于 DNA合成（S-期）的細胞以及組斷細胞進行通過G1 /S-期界 限。建姆席它賓於細胞内經由核苷激酶代謝成為活性二_ 酸鹽（dFdCDP)及三磷酸鹽（dFdCTP)核苷。建姆席它賓之^ 胞毒性作用歸因於兩種二磷酸鹽及三磷酸鹽核苷作用之組 合，其可抑制DN A合成。首先，建姆席它賓二磷酸鹽抑制
1239841
核糖核苷還原酶，該還原酶係負責催化生成去氧核苷三磷 酸鹽（供DNA合成之用）之反應。二磷酸鹽核苷抑制該酵素 導致去氧核苷（包含dCTP)濃度降低。其次，建姆席它賓三 填酸鹽與dCTP共同競爭併入DNA。細胞内仳卻濃度降低（二 磷酸鹽之作用）可促進建姆席它賓三磷酸鹽併入dna (自我 勢差（361卜？0以111：41^01〇)。在建姆席它賓核苷併入1^八 後，僅有一個附加核苷可併入DNA中。故在此加成之後， 其可進一步抑制DNA合成。 在相Π研究中，建姆席它賓已表現出可與C p 丁一 I〗形成組 合共同治療胰臟癌的希望。 MTA (多靶抗葉酸素）是一種抗代謝物，其為一種葉酸拮 抗劑、二氫葉酸還原酶抑制劑及胸嘧啶核苷甘酸合成酶抑 制劑。其可供作靜脈内/谷液運用並頃發現可抑制鼠腫瘤生 長。近來正於人類測試治療非-小肺癌、間皮瘤、黑色素 瘤、膀胱癌、乳癌、胰癌、結腸直腸癌、及其它實質腫 瘤0 卡皮席它賓係一種具有抗增生作用之氟嘧咬氨基甲酸。 其係一種經口投藥之5’ -去氧-5-氟尿核苷（5,〜DFUR)的前 驅藥（prodrug)，其於體内會轉變為5-氟尿嘧唆。於臨床 前研究中，卡皮席它賓對結腸直腸、乳房、及頭頸部癌顯 示出活性，其中包含某些對5 - F U有抗藥性者。 卡皮席它賓化學名為5 —去氧-5-氟-N-[(戊烷基氧基）羰 基]-胞嘧啶核苷，且分子量為3 5 9 · 3 5。卡皮席它賓結構式 如下：
第 頁
卡皮席它賓 卡皮席它賓具* f，特的活化機轉，其可剝奪腫瘤組織中 較健康組織含更南浪度之酵素胸嘧啶核苷磷酸酯化酶，導 致腫瘤-選擇性生成5〜FU。 二項隨機、相1 j1研胃究顯示口服卡皮席它賓係一種有效 第一線轉移性姑腸^腸癌療法，相較於靜脈注射（i · V.) 5-FU/曱醯四氫葉酸（馬尤臨床攝生法（Mayo Clinic regimen))，其4達成較佳反應率及至少相等的存活期及 疾病發展時間。相較於馬尤臨床攝生法，卡皮席它賓亦顯 示出更佳的安全性。 本發明藉由（但不限於）下列實例說明。 實例1 Μ 1 评估單獨或共同投予口服cpT —丨丨及口服卡皮席它賓對移 入瑞士紐臼/。…· 當共同投予這 [e mice)之人類結腸癌hcT-116相 …· κ人-Γ 14二種化合物時，其中兩藥間隔1小 升。下 ^給予CPT —11。各化合物投藥量為經口 〇· 2毫 活性甚^顯示各單方之最大容忍劑量’其中該組合化合物
1239841 ^ __ 五、發明說明（8) 表1 1 1 /它賓同步口服組合物於HCT-1 1 6 移植鼠之表現 (毫克/公斤/投㉟ 時間表(天數） Log1G細胞 殺死係數 T-C (曰） 註釋 l-ll 80^ 5-9, 12-16 卷性 PPT i 1 48^^^ ” HNTD高度活性 ν-Γ 1-11 29 " 2.1 30.1 活十生 卡皮@窨 1860~" 5-9, 12-16 毒性 卞皮席它賓 卡皮席它窨 1150 5-9, 12-16 HNTD高度活性 713 5-9, 12-16 2.6 38.7 活性 卡皮席它賓 443 " 1.1 16.3 活性 卡皮席它賓 20~~~ 617 5-9, 12-16 一 毒性 Cr Γ-Π + 卡皮席它賓 ---- ^ PPT 1 1 -L 2L6 463 ” 2.7 39.8 HNTD高度活性 1 * Ii*r 卡皮席它賓 14.4 308 19 2.2 32.4 活性 HNTD :最高非毒性劑量；τ-C :腫瘤成長延遲 這些結果顯示其它的時間表可能更適合該組合物，而實 際上，實例2顯示出卡皮席它賓及CPT-11半同步投藥可產 生具有非常南度對抗測試腫瘤活性的治療組合物；亦即卡 皮席它賓/ CPT-1 1組合物可提供大於2· 8之log1()細胞殺死係 數。 f例2 評估共同投予口服CPT-11及口服卡皮席它賓對移植入瑞 士裸鼠之早期HC T- 11 6株結腸癌的效用。三種劑量之 CPT-11於18-22天單獨投藥以便建立最高非-毒性劑量。三 種卡皮席它賓劑量濃度於第18-2 2及25-2 9日單獨投藥。在
第11頁 1239841 五、發明說明（9) 組合物分組中研究兩種半一同時給藥時間表。第一種時間 表為於18-22天給予4劑量濃度之cpT_n，並於18-22及 2 5-2 9天給予4劑量濃度之卡皮席它賓。第二種時間表則於 第18-22日首先投予卡皮席它賓，隨後於25-29天與πτ-η 同時投予4劑量濃度。
頃發現這兩種組合順序所產生的活性等叹於最佳單劑， 且其投予量相當於單劑之最高非毒性劑量的42%及55%，其 可避免接受對象之毒性重疊。投藥順序似乎會導致組合藥 物不同之容忍性。與先投予CPT- 11相比，先投予卡皮席它 賓’其結果似乎毒性較少且容忍性較佳。然而，於二種投 藥模式中，組合物效力皆相同。 於單劑之CPT-11及卡皮席它賓以及cpT-11/卡皮席它賓 之組合物研究中所獲得之結果顯示於下表。有三種組合之 活性相當高，log細胞殺死係數大於2. 8。
$ 12頁 1239841 五、發明說明（10) 表2 它賓半—同步口月艮組合物於hct-116 移植氣之表現 藥物 每曰劑量 (毫克/公斤/投藥) 時間表 (天數） Log。細胞 殺死係數 T-C (曰） 註釋 CPT-11 155 18-22 - - 毒性 CPT-11 96 18-22 1.7 21.3 HNTD高度活性 CPT-11 60 18-22 1.7 21.4 活性 卡皮席它賓 1150 18-22 及 25-29 3.2 39.4 HNTD高度活性 卡皮席它賓 713 18-22 及 25-29 2.1 25.2 活性 卡皮席它賓 443 18-22 及 25-29 2.1 26.1 活性 CPT-11+ 72 18-22 毒性 卡皮席它賓 771 18-22 及 25-29 CPT-11+ 57.6 18-22 毒性 卡皮席它賓 617 18-22 及 25-29 CPT-11 + 43.2 18-22 3.4 41.7 HNTD高度活性 卡皮席它賓 771 18-22 及 25-29 CPT-11+ 28.8 18-22 2.3 27.7 活性 卡皮席它賓 308 18-22 及 25-29 卡皮席它賓 771 18-22 及 25-29 毒性 CPT-11+ 67.2 25-29 爷皮席它賓 617 18-22 及 25-29 3.1 38.6 HNTD高度活性 CPT-11+ 54.2 25-29 卡皮席它賓 463 18-22 及 25-29 3.3 40.0 高度活性 CPT-11+ 38.1 25-29 卡皮席它賓 308 18-22 及 25-29 2.3 28.1 活性 CPT-11 + 25.2 25-29 HNTD :最高非毒性劑量；τ-C :腫瘤成長延遲 實例j 於後期/轉移性結腸直腸癌病患研究兩種伊利諾提堪 (CPT- 1 1 )投予時間表加上週期性卡皮席它賓之標準劑量的 組合之安全性及藥效。 本研究之主要目標為比較治療時間表之安全性。其次目
1239841
標為比較兩種治療分組之腫瘤反應率。 在2 1天的-治療循環（圖1及2)期間，病患依照兩種巧旦士 間表之一接受靜脈注射3〇〇/毫克/分鐘（mg/m)之伊^里日可 天數 伊利諾提堪 ~ 300毫克/分鐘作為 90分鐘靜脈注射灌 注液 Q — -Λ? r7 BE. Η- «4> __1 8 15 21 > V 母a 一-人口服卞皮 席它賓1.250毫克/ 分鐘 孓15天 —---- 天數 8 15 21 ^ > < ~~—..
A 2-15 天 伊利諾提堪 150毫克/分鐘作為 90分鐘靜脈注射灌 注液_ 每曰二次口服卡皮 席它賓1.250毫克/ 分鐘 圖2.分組B之治療時間表。 總數有1 9名未治療或經治療之後期結腸直腸癌病患登錄 於本次試驗性研究。持續投予治療直到疾病發生進展或於 有腫瘤反應或病情穩定之病患進行最多1 0個治療循環。 患有可測量、後期或轉移性結腸直腸腺癌之病患才適合 登錄。這些病患之年齡為18-75歲、預期壽命3個月以上且 EC0G表現狀況應為0-2。70- 75歲之病患之EC0G表現狀況應 為 0 - 1 。 1 9名病患之基本特徵顯示於表3。
第14頁 1239841 五、發明說明（12) 病患數 治療分組A Ϊ0- 治療分組B* 9 男性/女性 11/8 中間年齡(歲）[範圍] 56[33-70] 原發性腫瘤 結腸 13 直腸 6 無先前化學療法 9 先前化學療法十 輔助性設定 6 轉移性設定 5 轉移部位 肝 15 肺 4 局部復發性腫瘤 2 原發性腫瘤 3 *一名治療分組B病患於接受二次治療循環後死亡（與 治療無關） +—名病患同時接受兩種設定治療 對所有接受過至少一劑量研究藥物的病患評估安全性， 依據國家癌症協會一般毒性標準（National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC))將副 作用評分。手_足症候群（Hand-foot syndrome)可分為1 — 3 級。調查員於試驗起始及每9週間隔、依世界衛生組織 (World Health Organization)標準來評估腫瘤。19名治 療病患之最新治療-相關副作用發生率顯示於表4。並無發 生第4級之治療-相關副作用。僅有一名病患需調整劑量以
1239841 五、發明說明（13) 控制毒性。
表4 治療-相關副作用發生率 病患數 治療分組A (n=10) 治療分組B (n=9) ~ 下痢 第2級 4 4 嗜中性球減少症 第2級 3 _ 第3級 • 2 手-足症候群 第2級 4 3 第3級 1 口惡心 第3級 -—__ - 1 評估1 8名病患反應（表5 )。 iL皮席它負諾提堪組合物攝生法對电 接如 / 献孩从 “ η» Τ~~Ζ~I~〜 且勝鄉炳思爻抗腥瘤法钟 色1、數 . 腫瘤反應 局部 ~ 會組 A(n=10) 治療分組B(n=8) __ 8 5 穩疋病況 ___ 2 1 進行性病況 ----------- ^-— 2 卡；^皮—一.....叼楂21 —日攝生法組合了週期性口服 量（第1 利諾提堪3 0 0毫克/分鐘（單一劑 又佳女全性並於患有狳 一 曼J轉移性結腸直腸癌病患身上顯不
1239841 五、發明說明（14) 出令人鼓舞的抗腫瘤活性。在分組A之1 0名病患中，有8名 產生局部反應而另2名則為穩定。無人顯示進行性病況。 因此，CPT -1 1及嘧啶衍生物（卡皮席它賓）之組合可產生 對癌症（如結腸直腸癌）治療有相當高活性的組合物。
第17頁 1239841 圖式簡單說明
第18頁

Claims (1)

1239841 案號 30104504 Μ年1 月 i糊 ifW-JL· . .、：ϊ 六、 申請專利範圍 1 L 一一 * 1 · 一 種 治 療 癌 症 之 醫 藥組 合 物 其 包 括 作 為 活 性 成 分 之 有 效 量 的 樹 驗 或 其 衍 生物 及 有 效 量 選 尿 口密 啶 胸 腺 口密 啶 胞 口密 啶 甲 基 胞 口密 啶、 硫 胺 素 > 卡 皮 席 它 賓 (C ap e c i t ab i ne ) 建 姆 席它 賓（g em c i t a bi n e )及. 多靶 (m u 11 i -1 ar ge t e d) 抗 葉 酸素 之 口密 啶 衍 生 物 0 2. 一 種 治 療 癌 症 之 醫 藥組 合 物 其 包 括 作 為 活 性 成 分 之 有 效 量 的 伊 利 諾 提 堪（CPT-1 1) 及 有 效 量 之 嘧 〇定 衍 生 物 〇 3. 如 中 請 專 利 範 圍 第 1及2 中 任 — 項 之 組 合 物 y 其 中 之 口密 啶 衍 生 物 係 卡 皮 席 它 賓 (cap ec i t ab in e ) 0 4. 如 中 請 專 利 範 圍 第 1及2 中 任 一 項 之 組 合 物 其 中 之 °密 啶 衍 生 物 係 建 JtEL 席 它 賓 (gem c i t ab i n e )0 5. 如 中 請 專 利 耗 圍 第 1及2 中 任 一 項 之 組 合 物 ， 其 中 之 口密 啶 衍 生 物 係 多 靶 抗 葉 酸 素（MTA)。 6 · 如 中 請 專 利 範 圍 第 1及2 中 任 項 之 組 合 物 其 中 治 療 之 癌 症 為 結 腸 癌 〇 7. 一 種 治 療 結 腸 癌 之 醫藥 組 合 物 > 其 包 括 作 為 活 性 成 分 之 有 效 量 之 伊 利 諾 提 堪（CPT - 1 1) 及 有 效 量 之 卡 皮 席 它 賓 〇 8. 一 種 含 喜 樹 驗 或 其 衍生 物 及 口密 啶 衍 生 物 之 產 品 5 其 係 用 以 同 時 、 分 別 或 連 續 治療 癌 症 〇 9 .如申請專利範圍第8項之產品，其中之喜樹鹼衍生物 係伊利諾提堪（CPT-1 1)。 - 1 0.如申請專利範圍第8或9中任一項之產品，其中之嘧 啶衍生物係卡皮席它賓、建姆席它賓或多靶抗葉酸素 (ΜΤΓΑ)。 :
O:\69\69590-930129.ptc 第19頁 1239841 _案號90104504 年丨月 日 修正_ 六、申請專利範圍 1 1 .如申請專利範圍第8或9項之產品，其中之癌症係結 腸癌。 1 2. —種治療癌症之組合，其包括有效量之喜樹驗或其 衍生物及有效量選自尿,σ定、胸腺嘴σ定、胞喊°定、曱基胞 嘧啶、硫胺素、卡皮席它賓（capecitabine)、建姆席它賓 (gemcitabine)及多乾（multi-targeted)抗葉酸素之口密口定 衍生物。
O:\69\69590-930129.ptc 第20頁
TW090104504A 2000-02-28 2001-02-27 A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer TWI239841B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18537800P 2000-02-28 2000-02-28
US20893800P 2000-06-05 2000-06-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI239841B true TWI239841B (en) 2005-09-21

Family

ID=26881090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW090104504A TWI239841B (en) 2000-02-28 2001-02-27 A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6503889B2 (zh)
EP (1) EP1278518B1 (zh)
JP (1) JP2003523980A (zh)
KR (1) KR100717916B1 (zh)
CN (1) CN1424912A (zh)
AT (1) ATE344670T1 (zh)
AU (1) AU785467B2 (zh)
BR (1) BR0108728A (zh)
CA (1) CA2401191C (zh)
CY (1) CY1105803T1 (zh)
CZ (1) CZ298259B6 (zh)
DE (1) DE60124387T2 (zh)
DK (1) DK1278518T3 (zh)
EA (1) EA005619B1 (zh)
EE (1) EE200200471A (zh)
ES (1) ES2273841T3 (zh)
HR (1) HRP20020658A2 (zh)
HU (1) HUP0300848A3 (zh)
IL (1) IL150953A0 (zh)
MX (1) MXPA02008355A (zh)
NO (1) NO324772B1 (zh)
NZ (1) NZ520593A (zh)
PL (1) PL363110A1 (zh)
PT (1) PT1278518E (zh)
SK (1) SK12242002A3 (zh)
TW (1) TWI239841B (zh)
WO (1) WO2001062235A2 (zh)
YU (1) YU64602A (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9808052D0 (en) 1998-04-17 1998-06-17 Secr Defence Implants for administering substances and methods of producing implants
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US20030092608A1 (en) * 2001-08-21 2003-05-15 Takayuki Kawaguchi Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor
AU2003277424A1 (en) * 2002-10-17 2004-05-04 New York University Method of orally treating inflammatory skin conditions with prodrugs of 5-fluorouracil
ITMI20030317A1 (it) * 2003-02-21 2004-08-22 Pharmacia Italia Spa Terapia combinata comprendente un derivato dell'indolopirrolocarbazolo ed un altro agente antitumorale.
US20050153885A1 (en) * 2003-10-08 2005-07-14 Yun Anthony J. Treatment of conditions through modulation of the autonomic nervous system
WO2005049031A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Pharma Mar, S.A.U. Combination
CN1964979B (zh) 2004-04-09 2011-07-27 中外制药株式会社 新颖的水溶性前药
MXPA06013902A (es) * 2004-05-28 2007-01-26 Pfizer Prod Inc Procedimiento para tratar el crecimiento de celulas anormal.
EP1761281A1 (en) * 2004-06-04 2007-03-14 Pfizer Products Incorporated Method for treating abnormal cell growth
CA2569139A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Smithkline Beecham (Cork) Limited Lapatinib with letrozole for use in a treatment of breast cancer
US8569277B2 (en) 2004-08-11 2013-10-29 Palo Alto Investors Methods of treating a subject for a condition
ES2327195B1 (es) * 2005-04-12 2010-07-09 Elan Pharma International Limited Composiciones de liberacion modificada que comprenden un derivado de fluorocitidina para el tratamiento del cancer.
BRPI0613796A2 (pt) * 2005-06-07 2011-02-15 Univ Yale composicões farmacêuticas e seus usos, e métodos de tratamento de cáncer e outras condições ou estados patológicos, por meio do uso de clevudina (lfmau) e telbivudina (ldt)
TW200744603A (en) 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
AU2010246067B2 (en) 2009-05-04 2016-07-07 Eyepoint Pharmaceuticals Us, Inc. Porous silicon drug-eluting particles
EP3117709B1 (en) * 2010-03-12 2018-08-01 Genzyme Corporation Combination therapy for treating breast cancer
AU2011323524B2 (en) 2010-11-01 2016-12-08 Eyepoint Pharmaceuticals Us, Inc. Bioerodible silicon-based devices for delivery of therapeutic agents
AU2014235051B2 (en) 2013-03-15 2019-01-17 Eyepoint Pharmaceuticals Us, Inc. Bioerodible silicon-based compositions for delivery of therapeutic agents

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4399276A (en) 1981-01-09 1983-08-16 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha 7-Substituted camptothecin derivatives
JPS57116015A (en) 1981-01-09 1982-07-19 Yakult Honsha Co Ltd Antitumor agent
JPS57116074A (en) 1981-01-09 1982-07-19 Yakult Honsha Co Ltd Novel camptothecin derivative and its preparation
US4473692A (en) 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
JPS58154582A (ja) 1982-03-10 1983-09-14 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法
JPS595188A (ja) 1982-06-30 1984-01-12 Yakult Honsha Co Ltd １０−ヒドロキシカンプトテシンの製造法
JPS5951289A (ja) 1982-09-17 1984-03-24 Yakult Honsha Co Ltd 新規な９−置換−カンプトテシン誘導体
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
US4981968A (en) 1987-03-31 1991-01-01 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
CA1332413C (en) 1987-06-25 1994-10-11 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
US5004758A (en) 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
JPH0615547B2 (ja) 1988-01-20 1994-03-02 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体
JP2524803B2 (ja) 1988-03-29 1996-08-14 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法
JP2524804B2 (ja) 1988-03-29 1996-08-14 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法
US5552154A (en) * 1989-11-06 1996-09-03 The Stehlin Foundation For Cancer Research Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof
EP0540099B1 (en) 1991-10-29 1996-04-17 Glaxo Wellcome Inc. Water soluble camptothecin derivatives
AU671491B2 (en) * 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
US6504029B1 (en) 1995-04-10 2003-01-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor
GB9510716D0 (en) 1995-05-26 1995-07-19 Pharmacia Spa Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation
US5663177A (en) 1995-05-31 1997-09-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
US5670500A (en) 1995-05-31 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs
PT835258E (pt) 1995-06-21 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Novos analogos de camptotecina, processos para a sua preparacao, sua utilizacao como farmacos e composicoes farmaceuticas que os contem
EP1139754A4 (en) * 1998-12-31 2002-12-18 Sugen Inc 3-HETEROARYLIDENYL-2-INDOLINONE COMPOUNDS FOR MODULATION OF PROTEIN KINASE ACTIVITY AND IN CANCER CHEMOTHERAPY
US6191119B1 (en) 1999-10-15 2001-02-20 Supergen, Inc. Combination therapy including 9-nitro-20(S)-camptothecin
GB9925127D0 (en) * 1999-10-22 1999-12-22 Pharmacia & Upjohn Spa Oral formulations for anti-tumor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020658A2 (en) 2004-12-31
DK1278518T3 (da) 2007-01-15
CA2401191A1 (en) 2001-08-30
US20020091132A1 (en) 2002-07-11
KR20020082856A (ko) 2002-10-31
AU6011101A (en) 2001-09-03
KR100717916B1 (ko) 2007-05-11
PT1278518E (pt) 2007-01-31
ES2273841T3 (es) 2007-05-16
HUP0300848A3 (en) 2005-03-29
IL150953A0 (en) 2003-02-12
CZ20022892A3 (cs) 2002-11-13
US6503889B2 (en) 2003-01-07
NZ520593A (en) 2004-10-29
EE200200471A (et) 2003-12-15
NO324772B1 (no) 2007-12-10
SK12242002A3 (sk) 2003-02-04
ATE344670T1 (de) 2006-11-15
CY1105803T1 (el) 2011-02-02
JP2003523980A (ja) 2003-08-12
HUP0300848A2 (hu) 2003-08-28
BR0108728A (pt) 2003-12-30
EA005619B1 (ru) 2005-04-28
CA2401191C (en) 2006-05-02
AU785467B2 (en) 2007-07-26
WO2001062235A2 (en) 2001-08-30
US20030096789A1 (en) 2003-05-22
EP1278518A2 (en) 2003-01-29
EP1278518B1 (en) 2006-11-08
CZ298259B6 (cs) 2007-08-08
MXPA02008355A (es) 2002-12-13
US20020068743A1 (en) 2002-06-06
EA200200922A1 (ru) 2003-04-24
DE60124387T2 (de) 2007-10-11
NO20024076L (no) 2002-08-27
YU64602A (sh) 2005-06-10
NO20024076D0 (no) 2002-08-27
CN1424912A (zh) 2003-06-18
WO2001062235A3 (en) 2002-11-14
PL363110A1 (en) 2004-11-15
DE60124387D1 (de) 2006-12-21
US6664242B2 (en) 2003-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI239841B (en) A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer
US8518930B2 (en) Therapeutic combination comprising a CDKS inhibitor and an antineoplastic agent
EA010184B1 (ru) Применение противоопухолевых комбинаций рапамицина с гемцитабином или 5-фторурацилом
TWI296196B (en) Antineoplastic combinations
Tsimberidou et al. Evolving role of ribonucleoside reductase inhibitors in hematologic malignancies
US20050187184A1 (en) Antineoplastic combinations
JP2017071625A (ja) 抗癌療法
MXPA05001430A (es) Combinaciones terapeuticas de inhibidores de quinasa de erb b y terapias antineoplasicas.
US20060052334A1 (en) Sequential therapy comprising a 20(S)-camptothecian and a pyrimidine base analog
TW200306185A (en) Combinations comprising EPOTHILONES and anti-metabolites
Yoshioka et al. Biweekly administration regimen of docetaxel combined with CPT-11 in patients with inoperable or recurrent gastric cancer
ZA200206864B (en) A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer.
Sikic BLEOMYCIN IN CERVICAL CARCINOMA: PROTOCOLS OF
Saven et al. 2-Chlorodeoxyadenosine treatment of lymphoma
Shirasaka et al. Preclinical and clinical practice of S-1 in Japan
Clarke COLORECTAL CANCER: SYSTEMIC THERAPY
Beeram et al. The antitumor activity of OSI-7836 (GS7836, 4'-thio-araC), a nucleoside analog, in combination with cisplatin in human NSCLC xenografts in mice
Chandramouli et al. This CE is published through an unrestricted educational grant from Bristol-Myers Squibb: New Therapies for Malignant Gliomas: Focus on Temozolomide and Irinotecan
Shirasaka et al. 23 Preclinical and Clinical Practice of S
MXPA06008954A (en) Anti-cancer therapies

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees