EA010184B1 - Применение противоопухолевых комбинаций рапамицина с гемцитабином или 5-фторурацилом - Google Patents

Применение противоопухолевых комбинаций рапамицина с гемцитабином или 5-фторурацилом Download PDF

Info

Publication number
EA010184B1
EA010184B1 EA200301091A EA200301091A EA010184B1 EA 010184 B1 EA010184 B1 EA 010184B1 EA 200301091 A EA200301091 A EA 200301091A EA 200301091 A EA200301091 A EA 200301091A EA 010184 B1 EA010184 B1 EA 010184B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cancer
rapamycin
use according
tumor
fluorouracil
Prior art date
Application number
EA200301091A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200301091A1 (ru
Inventor
Джеймс Джозеф мл. Гиббонс
Гари Дьюкарт
Йюрген Герман Эрнст Фриш
Original Assignee
Уайт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уайт filed Critical Уайт
Publication of EA200301091A1 publication Critical patent/EA200301091A1/ru
Publication of EA010184B1 publication Critical patent/EA010184B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Abstract

Данное изобретение связано с использованием комбинации ингибитора mTOR, такого как рапамицин, и антиметаболического противоопухолевого средства, такого как гемситабин или фторурацил, для лечения опухолей.

Description

Данное изобретение относится к противоопухолевым комбинациям, более конкретно к использованию комбинаций ингибитора тТОК (например, 42-сложного эфира рапамицина с 3-гидрокси-2(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (СС1-779)) и антиметаболического противоопухолевого средства для лечения опухолей.
Предпосылки создания изобретения
Рапамицин является макроциклическим триеновым антибиотиком, продуцируемым §1тер1отусе5 Йудто5сор1си5, который, как было обнаружено, обладает противогрибковой активностью, в частности, в отношении СапШба а1Ысаи8 как ίη νίΐτο, так и ίη νίνο (С. Уехша е! а1., 1. ΛηΙίόίοΙ. 23, 721 (1975); 8.Ν. 8еИба1 е! а1., 1. ΆηίίΜοί. 28, 727 (1975); Н.А. Вакег е! а1., 1. ΑηίίΜοί. 31, 539 (1978); патент США 3929992 и патент США 3993749). Кроме того, один рапамицин (патент США 4885171) или в сочетании с пицибанилом (патент США 4401653), как было показано, обладают противоопухолевой активностью.
Иммунодепрессивные эффекты рапамицина были описаны в РА8ЕВ 3, 3411 (1989). Циклоспорин А и ЕК-506, другие макроциклические молекулы, также, как было показано, эффективны в качестве иммунодепрессивных средств и поэтому пригодны для профилактики отторжения трансплантатов (ЕА8ЕВ 3, 3411 (1989); ЕА8ЕВ 3, 5256 (1989); КУ. СаЬе е! а1., 1,апсе1 1183 (1978); и патент США 5100899). К. Маг!е1 е! а1. (Саш 1. Р11у5ю1. РИататок 55, 48 (1977)) открыли, что рапамицин эффективен на модели экспериментального аллергического энцефаломиелита, модели множественного склероза; на модели адъювантного артрита, модели ревматоидного артрита и эффективно подавлял образование 1дЕ-подобных антител.
Рапамицин также пригоден для профилактики или лечения системной красной волчанки (патент США 5078999), воспаления легких (патент США 5080899), инсулинозависимого сахарного диабета (патент США 5321009), кожных болезней, таких как псориаз (патент США 5286730), заболеваний кишечника (патент США 5286731), пролиферации клеток гладких мышц и утолщения интимы после повреждения сосудов (патенты США 5288711 и 5516781), Т-клеточной лейкемии/лимфомы взрослых (европейская патентная заявка 525960 А1), воспаления глаз (патент США 5387589), злокачественных карцином (патент США 5206018), воспалительных заболеваний сердца (патент США 5496832) и анемии (патент США 5561138).
42-Сложный эфир рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (СС1-779) является сложным эфиром рапамицина, который демонстрирует значительное подавляющее действие на рост опухоли как на моделях ίη νίίτο, так и ίη νίνο. Получение и использование сложных гидроксиэфиров рапамицина, включая СС1-779, описаны в патенте США 5362718.
СС1-779 проявляет цитостатические, в противоположность цитотоксическим, свойства и может замедлять развитие опухолей или отдалять время рецидива опухоли. Как считают, СС1-779 имеет механизм действия, который подобен механизму действия сиролимуса. СС1-779 связывается и образует комплекс с цитоплазматическим белком ЕКВР, который подавляет фермент тТОК (мишень действия рапамицина у млекопитающих, также известная как связанный с ЕКВР12-рапамицином белок (ЕКАР)). Подавление активности тТОК-киназы угнетает ряд путей передачи сигналов, включая стимулируемую цитокинами клеточную пролиферацию, трансляцию мРНК для нескольких ключевых белков, которые регулируют 01-фазу клеточного цикла и индуцируемую ИЛ-2 транскрипцию, приводя к подавлению развития клеточного цикла от 01 до 8. Механизм действия СС1-779, который приводит к блокированию 01-8 фазы, является новым для противоракового лекарства.
Ιη νίΐτο СС1-779, как было показано, подавляет рост ряда гистологически отличающихся опухолевых клеток. Среди наиболее чувствительных к СС1-779 отмечают линии клеток рака центральной нервной системы (ЦНС), лейкемии (Т-клеточная), рака молочных желез, рака простаты и меланомы. Данное соединение останавливает деление клеток в фазе 01 клеточного цикла.
Исследование ίη νίνο на голых мышах показало, что СС1-779 обладает активностью против ксенотрансплантатов человеческих опухолей разных гистологических типов. Глиомы были особенно чувствительны к СС1-779, и данное соединение было активно на модели ортотопической глиомы на голых мышах. Вызванная фактором роста (тромбоцитарным) стимуляция линии клеток человеческой глиобластомы заметно подавлялась СС1-779 ίη νίΐτο. СС1-779 также подавлял рост нескольких опухолей человеческой поджелудочной железы, а также одну из двух линий клеток рака молочных желез, изучаемого ίη νίνο.
Описание изобретения
Данное изобретение связано с применением комбинаций ингибитора тТОК и антиметаболического противоопухолевого средства в качестве противоопухолевой комбинированной химиотерапии. В частности, эти комбинации пригодны для лечения рака почек, рака мягких тканей, рака молочной железы, нейроэндокринной опухоли легких, рака шейки матки, рака матки, рака головы и шеи, глиомы, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака поджелудочной железы, лимфомы, меланомы, мелкоклеточного рака легких, рака яичников, рака толстой кишки, рака пищевода, рака желудка, лейкемии, колоректального рака и первичного рака невыясненной природы. Данное изобретение связано также с комбинациями ингибитора тТОК и антиметаболического противоопухолевого средства и с их применением в качестве противоопухолевой комбинированной химиотерапии, при которой дозировка либо ингибитора тТОК, либо антиметаболического противоопухолевого средства, либо их обоих применяется в терапев
- 1 010184 тически субэффективных дозах.
В соответствии с данным изобретением термин «лечение» означает лечение млекопитающего, имеющего опухолевое заболевание, путем введения данному млекопитающему эффективного количества комбинации ингибитора тТОК и антиметаболического противоопухолевого средства с целью подавления роста опухоли у такого млекопитающего, ликвидации опухоли или временного облегчения состоя ния млекопитающего.
В соответствии с данным изобретением термин «обеспечение» в отношении обеспечения комбинации означает или непосредственное введение комбинации, или введение пролекарства, производного или аналога одного компонента или обоих компонентов комбинации, из которого в организме будет образовываться эффективное количество комбинации.
тТОК является мишенью действия рапамицина у млекопитающих, известной также как связанный с БКΒΡ12-рапамицином белок (ΕΚ.ΆΡ). Подавление активности тТОК-киназы угнетает ряд путей передачи сигнала, включая вызываемую цитокинами пролиферацию клеток, трансляцию мРНК для нескольких ключевых протеинов, которые регулируют 01-фазу клеточного цикла, и вызываемую ИЛ-2 транскрипцию, приводящую к подавлению развития клеточного цикла от 01 до 8.
тТОК регулирует активность по меньшей мере двух белков, участвующих в трансляции специфических регуляторных протеинов клеточного цикла (Витией, Ρ.Ε., ΡΝΑ8 95: 1432 (1998) и ΙδοΙηηί. 8., 1. Βίο1. Сйет. 274: 33493 (1999)). Один из этих белков, р705б-киназа, фосфорилируется тТОК по серину 389, а также треонину 412. Это фосфорилирование можно наблюдать в клетках, обработанных фактором роста с помощью вестерн-блоттинга цельных клеточных экстрактов этих клеток со специфическими антителами к фосфосериновому остатку 389.
В соответствии с данным изобретением «ингибитор тТОК» означает соединение или лиганд, который подавляет репликацию клеток блокированием развития клеточного цикла от 01 до 8 путем подавления фосфорилирования серина 389 в р70§6-кнназе тТОК.
Следующая стандартная процедура фармакологического испытания может использоваться для определения того, является ли соединение ингибитором тТОК, которому дано определение здесь. Обработка стимулированных фактором роста клеток ингибитором тТОК, подобным рапамицину, полностью блокирует фосфорилирование серина 389, что показано методом вестерн-блоттинга, и как таковая представляет собой хорошее исследование на подавление тТОК. Так, цельные клеточные лизаты из клеток, стимулированных фактором роста (например, ΙΟΡ1) в культуре в присутствии ингибитора тТОК, не должны давать полосу на акриламидном геле, которую можно пометить специфическими антителами к серину 389 в р70§6К.
Материалы.
Буфер для образца для ΝυΡΑΟΕ ΕΌ8 (№хех Са1 # ΝΡ0007)
Восстанавливающее средство для образца для ΝυΡΑΟΕ (№хех Са1 # ΝΡ0004)
4-12% бис-трис гель для ΝυΡΑΟΕ Движущийся буфер для ΝυΡΑΟΕ с ΜОΡ8 и 8Ό8 Нитроцеллюлоза Переносящий буфер для ΝυΡΑΟΕ НуретШт ΕΤΈ Реагент для проявления Вестерн-блоттинга Εί,Έ Первичное антитело (Ыоуех Са1 # ΝΡ0321) (Ыоуех Са1 # ΝΡ0001) (№хех Са1 # ЬС2001) (№хех Са1 # ΝΡ0006) (Лтегабат Са1 # ΒΡΝ3114Н) (Лтегабат Са1 # ΒΡΝ2134)
Фосфо-р70 86-киназа (Тйг389) (Се11 8щпа11шд Са1 # 9205)
Козьи антитела против конъюгата кроличий Ι^Ο-ΗΒΡ (8аи1а Сгих Са1 # 5С-2004)
Вторичное антитело
Методы.
A. Получение клеточных лизатов.
Линии клеток выращивали на оптимальной основной среде, дополненной 10% эмбриональной бычьей сывороткой и пенициллином/стрептомицином. Для исследования на фосфорилирование клетки субкультивировали в 6-ячеечных планшетах. После того, как клетки полностью прикреплялись, их в каждом случае лишали сыворотки. Обработка ингибиторами тТОК колебалась в пределах от 2 до 16 ч. После обработки лекарственным препаратом клетки промывали 1 раз ЗФФР (забуференный фосфатом физиологический раствор без Мд++ и Са++) и затем лизировали в 150-200 мкл буфера для образца для ΝυΡΑΟΕ ΕΌ8 на лунку. Лизаты в течение короткого интервала времени обрабатывали ультразвуком и затем центрифугировали в течение 15 мин при 14000 об./мин. Лизаты хранили при -80°С до использования.
Процедура испытания может быть также проведена путем инкубации клеток в ростовой среде в течение ночи, после чего они полностью прилипали. Результаты при обоих сочетаниях условий должны быть для ингибитора тТОК одинаковыми.
B. Анализ методом вестерн-блоттинга.
1) Готовят суммарные образцы белка путем внесения 22,5 мкл лизата в пробирку и затем добавляют 2,5 мкл ΝυΡΑΟΕ восстанавливающего средства для образца для ΝυΡΑΟΕ. Прогревают образцы при 70°С в течение 10 мин. Проводят электрофорез, используя гели ΝυΡΑΟΕ и буферы для ΝυΡΑΟΕ 8Ό8.
- 2 010184
2) Переносят гель на нитроцеллюлозную мембрану с помощью переносного буфера для ШРАСЕ. Мембрану блокируют в течение 1 ч блокирующим буфером (забуференный трис-буфером физиологический раствор с 0,1% Тгеееп и 5% нежирного молока). Промывают мембраны 2х отмывающим буфером (забуференный трис-буфером физиологический раствор с 0,1% Т\сееп).
3) Блот/мембраны инкубируют с первичным антителом Р-р70 86К (Т389) (1:1000) в блокирующем буфере в течение ночи при 4°С на вращающей платформе.
4) Блоты промывают 3х в течение 10 мин каждый отмывающим буфером и инкубируют с вторичным антителом (1:2000) в блокирующем буфере в течение 1 ч при комнатной температуре.
5) После связывания вторичного антитела блоты промывают 3х в течение 10 мин каждый отмывающим буфером и 2х в течение 1 мин каждый забуференным трис-буфером физиологическим раствором с последующим хемилюминесцентным (ЕСЬ) определением и затем подвергают воздействию хемилюминесцентных пленок.
В соответствии с данным изобретением термин «рапамицин» определяет класс иммунодепрессивных соединений, которые содержат основное рапамициновое ядро (показано ниже). Рапамицины согласно изобретению включают в себя соединения, которые могут быть химически или биологически модифицированы как производные рапамицинового ядра, при этом все еще сохраняя иммуносупрессивные свойства. Соответственно, термин «рапамицин» включает в себя сложные эфиры, простые эфиры, оксимы, гидразоны и гидроксиламины рапамицина, а также рапамицины, в которых функциональные группы на рапамициновом ядре были модифицированы, например, путем восстановления или окисления. Термин «рапамицин» включает в себя также фармацевтически приемлемые соли рапамицинов, которые способны к образованию таких солей благодаря содержанию либо кислотной, либо основной групп.
РАПАМИЦИН
Предпочтительно, чтобы сложные эфиры и простые эфиры рапамицина являлись эфирами по гидроксильным группам в 42- и/или 31-положении рапамицинового ядра, сложными и простыми эфирами по гидроксильной группе в 27-положении (после химического восстановления 27-кетона) и чтобы оксимы, гидразоны и гидроксиламины являлись производными кетона в 42-положении (после окисления 42гидроксильной группы) и 27-кетона рапамицинового ядра.
Предпочтительные 42- и/или 31-сложные эфиры и простые эфиры рапамицина описаны в следующих патентах, которые включены сюда в виде ссылки: сложные алкиловые эфиры (патент США 4316885), аминоалкиловые сложные эфиры (патент США 4650803); фторированные сложные эфиры (патент США 5100883); амиды сложных эфиров (патент США 5118677); карбаматные эфиры (патент США 5118678); простые силиловые эфиры (патент США 5120842); сложные аминоэфиры (патент США 5130307); ацетали (патент США 551413); аминодисложные эфиры (патент США 5162333); сульфонатные и сульфатные эфиры (патент США 5177203); сложные эфиры (патент США 5221670); алкоксильные сложные эфиры (патент США 5233036); О-арил-, -алкил, -алкенил и -алкиниловые простые эфиры (патент США 5258389); карбонатные эфиры (патент США 5260300); арилкарбонил и алкоксикарбонилкарбаматы (патент США 5262423); карбаматы (патент США 5302584); сложные гидроксиэфиры (патент США 5362718); затрудненные сложные эфиры (патент США 5385908); гетероциклические сложные эфиры (патент США 5385909); гемдизамещенные сложные эфиры (патент США 5385910); эфиры аминоалкановых кислот (патент США 5389639); фосфорилкарбаматные эфиры (патент США 5391730); карбаматные эфиры (патент США 5411967); карбаматные эфиры (патент США 5434260); амидинокарбаматные эфиры (патент США 5463048); карбаматные эфиры (патент США 5480988); карбаматные эфиры (патент США 5480989); карбаматные эфиры (патент США 5489680); затрудненные Ν-оксидсложные эфиры (патент США 5491231); биотиновые сложные эфиры (патент США 5504091); О-алкиловые эфиры (патент США 5665772) и сложные эфиры рапамицина и ПЭГ (патент США 5780462). Получение этих сложных эфиров и простых эфиров описано в патентах, перечисленных выше.
Предпочтительные 27-сложные эфиры рапамицина описаны в патенте США 5256790, который включен сюда в виде ссылки. Получение этих сложных эфиров и простых эфиров описано в патентах,
- 3 010184 перечисленных выше.
Предпочтительные оксимы, гидразоны и гидроксиламины рапамицина описаны в патентах США 5373014, 5378836, 5023264 и 5563145, которые включены сюда в виде ссылки. Получение этих оксимов, гидразонов и гидроксиламинов описано в перечисленных выше патентах. Получение 42-оксорапамицина описано в 5023263, который включен сюда в виде ссылки.
Особенно предпочтительные рапамицины включают в себя рапамицин (патент США 3929992), СС1779 (рапамицин-42-сложный эфир с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой; патент США 5362718) и 42-О-(2-гидрокси)этилрапамицин (патент США 5665772).
Когда применимо, могут быть получены фармацевтически приемлемые соли рапамицина с органическими и неорганическими кислотами, например уксусной, пропионовой, молочной, лимонной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, малоновой, миндальной, яблочной, фталевой, хлористо-водородной, бромисто-водородной, фосфорной, азотной, серной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, камфорсульфоновой и подобными известными приемлемыми кислотами, когда рапамицин содержит подходящую основную группу. Соли могут быть также образованы с органическими и неорганическими основаниями, такими как соли щелочных металлов (например, натрия, лития или калия), соли щелочно-земельных металлов, соли аммония, соли алкиламмония, содержащие 1-6 атомов углерода, или соли диалкиламмония, содержащие 1-6 атомов углерода в каждой алкильной группе, и соли триалкиламмония, содержащие 1-6 атомов углерода в каждой алкильной группе, когда рапамицин содержит подходящую кислотную группу.
Предпочтительно, чтобы ингибитор тТОК, используемый в противоопухолевых комбинациях согласно изобретению, являлся рапамицином, и более предпочтительно, чтобы ингибитор тТОК являлся рапамицином, СС1-779, или 42-О-(2-гидрокси)этилрапамицином.
Как описано здесь, СС1-779 оценивали как типичный представитель ингибиторов тТОК в комбинациях ингибитора тТОК плюс антиметаболита согласно изобретению.
Получение СС1-779 описано в патенте США 5362718, который включен сюда в виде ссылки. Когда СС1-779 используют в качестве противоопухолевого средства, подразумевается, что первоначальные дозы для в/в вливания будут заключены примерно между 0,1 и 100 мг/м2 при применении в режиме суточной дозировки (ежедневно в течение 5 дней, каждые 2-3 недели) и примерно между 0,1 и 1000 мг/м2 при режиме дозирования 1 раз в неделю. Пероральное или внутривенное вливание являются предпочтительными путями введения, причем внутривенное введение является более предпочтительным.
В соответствии с данным изобретением термин «антиметаболит» означает вещество, которое структурно сходно с необходимым природным промежуточным соединением (метаболитом) в биохимическом пути, приводящем к синтезу ДНК или РНК, которые используются организмом хозяина в этом пути, но действует так, что подавляет завершение этого пути (т.е. синтез ДНК или РНК). Более конкретно, антиметаболиты обычно действуют путем: (1) конкуренции с метаболитами в отношении каталитического или регуляторного сайта ключевого фермента в синтезе ДНК или РНК или (2) замены метаболита, который в норме включается в ДНК или РНК, и, тем самым, получения ДНК или РНК, которая не может поддерживать репликацию. Главные виды антиметаболитов включают в себя: (1) аналоги фолиевой кислоты, которые являются ингибиторами дигидрофолатредуктазы (ДГФР); (2) пуриновые аналоги, которые имитируют природные пурины (аденин или гуанин), но структурно отличаются, так что они конкурентно или необратимо подавляют ядерный процессинг ДНК или РНК; и (3) пиримидиновые аналоги, которые имитируют природные пиримидины (цитозин, тимидин и урацил), но структурно отличаются, так что они конкурентно или необратимо подавляют ядерный процессинг ДНК или РНК.
Типичные примеры антиметаболитов включают флоксурадин (2'-дезокси-5-фторуридин); тиогуанин (2-амино-1,7-дигидро-6-Н-пурин-6-тион); цитарабин (4-амино-1-(бета)-Э-арабинофуранозил-2(1Н)пиримидинон); флударабин (9-Н-пурин-6-амин-2-фтор-9-(5-О-фосфоно-(бета)-О-арабинофуранозил); 6меркаптопурин (1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион); метотрексат (МТКС); Ы-[4-[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-Ь-глютамовую кислоту; капацитабин (5'-дезокси-5-фтор-Н-[(пентилокси)карбонил]цитидин); пентостатин ((К)-3-(2-дезокси-(бета)-О-эритропентофуранозил)-3,6,7,8-тетрагидроимидазо[4,5-б][1,3]диазепин-8-ол); триметрексат (2,4-диамино-5-метил-6-[(3,4,5-триметоксианилино)метил]хиназолина моно-Э-глюкуронат); кладрибин (2-хлор-6-амино-9-(2-дезокси-(бета)-Ээритропентофуранозил)пурин).
Примеры антиметаболитов согласно изобретению
5-Фторурацил (5-ФУ; 5-фтор-2,4(1Н,3Н)пиримидиндион) является доступным для приобретения в виде крема для местного применения (ГГиОКОРЬЕХ (фтороплекс) или ΕΕυΌΕΧ (эфудекс)), раствора для местного применения (ГЬиОКОРЕЕХ (фтороплекс) или ΕΕυΌΕΧ (эфудекс)) и в виде инъекционного препарата, содержащего 50 мг/мл 5-фторурацила (АОКиСШ (адруцил) или фторурацил).
Гемцитабин (2'-дезокси-2',2'-дифторцитидина моногидрохлорид ((бета)-изомер)) доступен для приобретения в виде жидкого инъекционного препарата, содержащего между 200 мг и 1 г/флакон (ΟΕΜΖΑΚ (гемзар)).
В следующей далее таблице кратко обобщены некоторые из рекомендуемых дозировок для перечисленных выше антиметаболитов.
- 4 010184
Лекарственный препарат Дозировка Режим введении
5-фторурацил 12 мг/кг, перорально ежедневно в течение 4 дней
6 мг/кг, перорально дни 6, 8, 10, 12 нет приема лекарства по дням 5, 7, 9 и 11; дозы снижаются вдвое, если наблюдается токсичность
370-600 мг/м2, в/в ежедневно в течение 5 дней, каждые 3-4 недели
Флоксурадин (Р1ГОК, фудр) 0,1-0,6 мг/кг ежедневно» внутривенным вливанием
Цитарабин (ИЕРОСУТ, депоцит) 50 мг каждые 14 дней для 5 доз во время периода индукции; в последующем каждые 28 дней для поддержания
Цитарабин (инъекционный) 100 мг/м2 2-3 г/м2 ежедневно в течение 7 дней дважды в сутки в течение 2-6 дней
Флударабин (РШИАКА, флудара) 25 мг/м2 30 мин вливание в течение 5 последовательных дней; каждые 28 дней
6-меркаптопурин (РиМЧЕТНОЬ, пуринетол) 2.5- 5 мг/кг 1.5- 2,5 мг/кг ежедневно для индукции ежедневно для поддержания
Метотрексат 15-30 мг перорально курсом ежедневно в течение 5 дней; повторные 3-5 раз
Гемцитабин (ΟΕΜΖΑΚ, гемзар) 1000 мг/м2/30 мин единственный препарат: один раз в неделю в а протяжении 7 недель, с последующим 1-недельным отдыхом, затем один раз в неделю на протяжении 3 из каждых 4 недель
1000-1250 мг/м2/ЗО мин комбинированная терапия: дни 1,8, 15 в 28-дневном цикле или дни 1 и 8 в 21-дневном цикле
Капецитабин (ХЬГООА, кселода) 2500 мг/м2 ежедневно в течение 2 недель с последующей 1 неделей периода отдыха
Пентостатин (ΝΙΡΕΝΤ, нипент) 4 мг/м2 в виде нагрузочной инъекции или разбавленный в виде в/в вливания; через неделю
Триметрексат (ΝΕυΤΚΕΧΙΝ, неутрексин) 0,45 мг/м2 в/в вливание один раз в сутки в течение 21 дня
Кладрибин (Ε,ΕυδΤΑΤΙΝ, лейстатин) 0,09 мг/кг/сутки непрерывное вливание в течение 7 последовательных дней
Данное изобретение включает в себя применение ингибитора шТОЯ плюс антиметаболита, в котором биохимическое модифицирующее средство также является частью химиотерапевтического режима.
Термин «биохимическое модифицирующее средство» является хорошо известным и понимается специалистами в данной области как дополнение к антиметаболической терапии, которое служит для потенцирования противоопухолевой активности, а также в качестве противодействия побочным действиям антиметаболита.
Лейковорин и левофолинат обычно используют в качестве биохимических модифицирующих средств при терапии метотрексатом и 5-ФУ.
Лейковорин (5-формил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевая кислота) доступен для приобретения в виде инъекционной жидкости, содержащей от 5 до 10 мг/мл или 50-350 мг/флакон (лейковорина кальция, или
-5010184
ХУЕББСОУОВШ. велковорин) и в виде 5-25 мг пероральных таблеток (лейковорин кальция).
Левофолинат (фармакологически активный изомер 5-формилтетрагидрофолевой кислоты) доступен для приобретения в виде инъекционного препарата. содержащего 25-75 мг левофолината (18ОУОВШ (изоворин)) или 2.5-7.5 мг таблеток для перорального приема (КОУОКЕЫ (изоворин)).
Предпочтительные комбинации ингибитора тТОВ плюс антиметаболита согласно изобретению включают в себя СС1-779 плюс гемцитабин; СС1-779 плюс 5-фторурацил; и СС1-779 плюс 5-фторурацил плюс лейковорин. Предпочтительно. чтобы комбинация СС1-779 плюс гемцитабин использовалась для лечения рака поджелудочной железы и чтобы комбинация СС1-779 плюс 5-фторурацил (с лейковорином или без него) использовалась для лечения колоректального рака.
Противоопухолевая активность комбинации СС1-779 плюс антиметаболит подтверждена ίη νίΐτο и ίη νίνο стандартными методами фармакологического испытания с использованием комбинаций СС1-779 плюс гемцитабин и СС1-779 плюс 5-фторурацил в качестве типичных примеров комбинаций согласно изобретению. Далее кратко описаны использованные методики и полученные результаты.
Линии человеческой рабдомиосаркомы ВЙ30 и Вй1 и линию человеческой глиобластомы 81-ОВМ2 использовали для изучения ίη νίΐτο комбинаций с СС1-779 и антиметаболическими средствами. В исследованиях ίη νίνο использовали линию человеческой нейробластомы (ΝΒ1643) и линию (опухоли) человеческого толстого кишечника СС3.
Кривые зависимости доза-ответ строили для каждого из лекарств. представляющих интерес. Линии клеток В1130. ВЫ и 81-02 высевали на планшеты с шестью ячейками. 6х103. 5х103 и 2.5х104 клеток/ячейку. соответственно. После 24-часового периода инкубации добавляли лекарства или 10% ФБР+ВРМ1 1640 в случае ВБ30 и Вй1. или 15% ФБР+ДМЭ в случае 81-02. После 7-дневного выдерживания на содержащей лекарство среде выделяли ядра путем обработки клеток гипотоническим раствором с последующей обработкой детергентом. Затем ядра подсчитывали с помощью счетчика Коултера. Результаты экспериментов наносили на график и определяли 1С50 (концентрация лекарственного вещества. дающая 50% подавление роста) для каждого лекарства путем экстраполяции. Так как 1С50 слегка менялась от эксперимента к эксперименту. при изучении взаимодействия использовали два значения. которые заключены в скобки для 1С50 для каждого лекарства. Максимальная степень взаимодействия между двумя лекарствами происходит. когда они присутствуют в соотношении 1:1. если изобола имеет стандартную форму. Поэтому каждую из трех приблизительных концентраций 1С50 СС1-779 смешивали в соотношении 1:1 с каждой из трех примерных 1С50 гемцитабина или 5-ФУ. Это давало в результате девять комбинаций лекарств 1:1 в каждом эксперименте плюс три концентрации 1С50 для СС1-779 и каждого лекарства. Эта методика обычно дает в результате для каждого лекарства по меньшей мере одну комбинацию. содержащую значение 1С50. Комбинацию 1:1 концентраций 1С50 для СС1-779 и каждого химиотерапевтического лекарственного средства затем использовали для расчета аддитивности. синергизма или антагонизма. используя формулу Беренбаума: х/Х50+у/У50=1. <1. >1. Если три концентрации СС1-779. испытанные отдельно. не давали 1С. которая подходила бы под пару любой из трех 1С другого соединения. испытанного отдельно. проверяли все комбинации 1:1. чтобы увидеть. попадают ли их 1С между соответствующими 1С лекарственных средств. испытанных по одному. Если они попадают. эффект считают аддитивным.
Результаты. полученные по стандартной методике фармакологического испытания ίη νίΐτο. показали. что ни в одном случае комбинации не давали менее 50% подавления роста. показывая. что комбинации были. по меньшей мере. аддитивными и не давали данных об антагонизме.
Самок мышей СВА/Са1 (ΙαοΚκοη Ба^таНнек. Ваг ΗπιΤογ. МЕ) 4-недельного возраста лишали иммунной защиты путем тимэктомии с последующим. через 3 недели. облучением всего тела (1200 сОу) при использовании источника 137Ск. Мыши получали 3х106 имеющих ядро клеток костного мозга через
6-8 ч облучения. Кусочки опухоли размером примерно 3 мм3 имплантировали в области дорзальной латеральной части бока мышей. чтобы вызвать рост опухолей. Имеющих опухоли мышей по случайной выборке разделяли на группы по 7 штук перед началом терапии. Каждая мышь. имеющая опухоль. получала лекарство. когда размер опухоли составлял примерно 0.20-1 см по диаметру. Размер опухоли определяли с 7-дневными интервалами. используя цифровой кронциркуль Вернье. связанный с компьютером. Объемы опухолей рассчитывали. принимая. что опухоли являются сферическими. используя формулу [(п/6)хй3]. где й является средним диаметром. СС1-779 давали в режиме 5 последовательных дней на протяжении 2 недель с повторением этого цикла каждые 21 день в течение 3 циклов. Это приводило к тому. что СС1-779 давали в дни 1-5. 8-12 (цикл 1); 21-25. 28-32 (цикл 2); и 42-46. 49-53 (цикл 3). Режим введения другого химиотерапевтического средства для каждого исследования был следующим: гемцитабин в дни 1. 4. 8 только в течение первого цикла.
Комбинацию СС1-779 и гемцитабина оценивали по методике испытания на ксенотрансплантатах клеток человеческой толстой кишки (ОС3) у мышей. При этой методике испытания СС1-779 давали ежедневно х 5 на протяжении 2 последовательных недель каждые 21 день в течение 3 циклов. и гемцитабин давали в дни 1. 4 и 8 только в течение первого цикла. Присутствие СС1-779 не повышало регрессии опухоли. наблюдаемой при первом цикле лечения гемцитабином. Однако в группах. получавших СС1-779.
- 6 010184 было увеличено время, необходимое для того, чтобы первоначальный объем опухоли до лечения достиг 2-3 х (по сравнению с одним гемцитабином), что показывает, по меньшей мере, преимущество аддитивности, получаемое от комбинированного лечения.
По результатам этих стандартных методов фармакологического испытания комбинации ингибитора тТОК плюс антиметаболического химиотерапевтического средства пригодны в качестве противоопухолевой терапии. Более конкретно, эти комбинации пригодны для лечения почечной карциномы, саркомы мягких тканей, рака молочных желез, нейроэндокринной опухоли легкого, рака шейки матки, рака матки, рака головы и шеи, глиомы, немелкоклеточного рака легких, рака простаты, рака поджелудочной железы, лимфомы, меланомы, мелкоклеточного рака легких, рака яичников, рака толстого кишечника, рака пищевода, рака желудка, лейкемии, колоректального рака и первичного рака невыясненной природы. Так как эти комбинации содержат по меньшей мере два активных противоопухолевых вещества, применение таких комбинаций также обеспечивает использование комбинаций каждого из данных лекарственных средств, в которой одно или оба из средств используются в субтерапевтических эффективных дозировках, и, тем самым, уменьшается токсичность, связанная с отдельным терапевтическим средством.
При проведении химиотерапии многие средства, имеющие разные механизмы действия, обычно используют в виде части химиотерапевтического «коктейля». Ожидается, что комбинации согласно изобретению будут использоваться в виде части химиотерапевтического коктейля, который может содержать одно или более из дополнительных противоопухолевых средств, в зависимости от природы опухоли, которую нужно лечить. Например, данное изобретение охватывает также применение комбинации ингибитора тТОК/антиметаболита, применяемой в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, такими как алкилирующие средства (т.е. цисплатин, карбоплатин, стрептазоин, мелфалан, хлорамбуцил, кармустин, метхлорэтамин, ломустин, бисульфан, тиотепа, ифофамид или циклофосфамид); гормональные средства (т.е. эстрамустин, тамоксифен, торемифен, анастрозол или летрозол); антибиотики (т.е. пликамицин, блеомицин, митоксантрон, идарубицин, дактиномицин, митомицин, доксорубицин или даунорубицин); иммуномодуляторы (т.е. интерфероны, ИЛ-2 или БЦЖ); антимитотические средства (т.е. винбластин, винкристин, тенипозид или винорелбин); ингибиторы топоизомеразы (т.е. топотекан, иринотекан или этопозид) и другие средства (т. е. гидроксимочевина, тразтузумаб, алтретамин, ретуксимаб, паклитаксел, доцетаксел, Ь-аспарагиназа или гемтузумаб озогамицин).
Согласно изобретению комбинированный режим может соответствовать одновременному или чередующемуся приему, причем ингибитор тТОК дают в разное с антиметаболитом время в течение курса химиотерапии. Эта разница во времени может колебаться в пределах нескольких минут, часов, дней, недель или более между введением двух средств. Поэтому термин комбинация не обязательно означает введенные в одно и то же время или в виде объединенной дозы, но означает, что каждый из компонентов вводят во время желаемого периода лечения. Данные средства можно также вводить разными путями. Например, при комбинации ингибитора тТОК плюс антиметаболит предполагается, что ингибитор тТОК будет вводиться перорально или парентерально, причем предпочтительно парентерально, тогда как антиметаболит можно вводить парентерально, перорально или другими приемлемыми способами. Что касается комбинации СС1-779 с гемцитабином, предпочтительно, чтобы гемцитабин вводился парентерально. Что касается комбинации СС1-779 с 5-ФУ и лейковорином, предпочтительно, чтобы 5-ФУ и лейковорин вводились парентерально. Эти комбинации можно вводить ежедневно, 1 раз в неделю или даже 1 раз в месяц. Что типично для режимов химиотерапии, курс химиотерапии может быть повторен через несколько недель и может следовать одним и тем же временным рамкам в отношении введения двух лекарственных средств или может быть изменен на основании реакции пациента.
Соответственно, данное изобретение также представляет продукт, состоящий из ингибитора тТОК и антиметаболического противоопухолевого средства в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении опухоли у млекопитающего.
Что типично для химиотерапии, режимы дозирования тщательно регулирует лечащий врач на основании многих факторов, включая тяжесть заболевания, реакцию на заболевание, любую связанную с лечением токсичность, возраст, состояние здоровья пациента и другие сопутствующие заболевания или лечение.
На основании результатов, полученных с характерными примерами комбинаций СС1-779 плюс антиметаболит, предполагается, что первоначальная дозировка для в/в вливания ингибитора тТОК будет заключена примерно между 0,1 и 100 мг/м2, причем предпочтительнее примерно между 2,5 и 70 мг/м2. Также предпочтительно, чтобы ингибитор тТОК вводился в/в, обычно за 30 мин, и вводился примерно 1 раз в неделю. Первоначальные дозы антиметаболического компонента будут зависеть от используемого компонента и будут основываться, в первую очередь, на опыте врача в отношении выбранных лекарственных средств.
На основании результатов, полученных с комбинациями СС1-779 плюс антиметаболит, предполагают, что для комбинации ингибитора тТОК плюс гемцитабин первоначальная дозировка ингибитора тТОК для в/в вливания будет заключена примерно между 0,1 и 100 мг/м2, причем предпочтительнее примерно между 2,5 и 70 мг/м2, а первоначальная дозировка гемцитабина для в/в вливания будет заключена примерно между 400 и 1500 мг/м2, причем предпочтительнее примерно между 800 и 1000 мг/м2.
- 7 010184
Первоначально планируется, что пациенты будут получать 30-минутное вливание ингибитора тТОК с последующим непосредственно или предшествующим 30-минутным вливанием гемцитабина в дни 1 и 8 из 21-дневного цикла лечения. После одного или более циклов лечения дозировки могут быть повышены или снижены, в зависимости от полученных результатов и наблюдаемых побочных эффектов.
На основании полученных результатов, когда СС1-779 используют в комбинации с 5-ФУ и лейковорином, предполагается, что при режиме ингибитор тТОК плюс 5-ФУ плюс лейковорин первоначальная дозировка для в/в вливания ингибитора тТОК будет заключена примерно между 0,1 и 100 мг/м2, причем предпочтительнее примерно между 2,5 и 70 мг/м2, первоначальная дозировка для в/в вливания лейковорина будет составлять от 50 до 500 мг/м2, причем предпочтительнее будет составлять примерно 200 мг/м2; и первоначальная дозировка 5-ФУ для в/в вливания будет составлять примерно от 500 до 7500 мг/м2, причем предпочтительнее примерно от 1000 до 5000 мг/м2. Исходно предполагают введение комбинации в соответствии со следующим режимом: пациенты будут получать 1-часовое в/в вливание лейковорина 1 раз в неделю во время каждого 6-недельного цикла лечения; сразу после введения каждой дозы лейковорина вводят 5-ФУ в виде 24-часового непрерывного в/в вливания. Ингибитор тТОК будет вводиться, начиная с 8 дня цикла 1, и будет даваться 1 раз в неделю в виде 30-минутного в/в вливания. За каждым 6-недельным циклом лечения следует 1 неделя отдыха перед началом следующего 6-недельного цикла лечения. После 1 цикла лечения или более дозировки могут быть повышены или снижены, в зависимости от полученных результатов и наблюдаемых побочных эффектов.
Что касается коммерчески доступных антиметаболитов, можно использовать существующую дозированную форму с дозами, разделенными, как необходимо. Альтернативно, такие средства или антиметаболиты, которые недоступны для приобретения, могут быть получены в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Пероральные препараты, содержащие активные соединения согласно изобретению, могут включать в себя любые обычно применяемые пероральные формы, включая таблетки, капсулы, защечные формы, лепешки, пастилки и пероральные жидкости, суспензии или растворы. Капсулы могут содержать смеси активного(ых) соединения(ий) с инертными наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный или крахмал тапиоки), сахара, искусственные подсластители, порошковые целлюлозы, такие как кристаллические или микрокристаллические целлюлозы, муку, желатин, камеди и т.д. Подходящие таблеточные композиции могут быть изготовлены обычным прессованием, методами влажной грануляции или сухой грануляции, и при этом можно использовать фармацевтически приемлемые разбавители, связывающие вещества, смазывающие вещества, дезинтеграторы, поверхностно-модифицирующие вещества (включая поверхностно-активные вещества (ПАВ)), суспендирующие вещества или стабилизаторы, включая, но не ограничиваясь этим, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, камедь акации, ксантановую камедь, цитрат натрия, комплексные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, двузамещенный фосфат кальция, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, сухие крахмалы и порошковый сахар. Предпочтительные поверхностномодифицирующие вещества включают в себя неионные и анионные поверхностно-модифицирующие вещества. Типичные примеры поверхностно-модифицирующих веществ включают в себя, но не ограничиваются этим, полоксамер 188, бензалкония хлорид, кальция стеарат, цетостеариловый спирт, цетомакрогольный эмульгирующий воск, сложные эфиры сорбита, коллоидную двуокись кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, алюмосиликат магния и триэтаноламин. Среди пероральных препаратов, названных здесь, могут использоваться стандартные формы с замедленным или регулируемым высвобождением для изменения всасывания активного(ых) соединения(ий). Пероральный препарат может также представлять собой введение активного ингредиента в воде или фруктовом соке, содержащем соответствующие солюбилизаторы или эмульгаторы, когда необходимо.
В некоторых случаях может быть желательно вводить данные соединения непосредственно в дыхательные пути в виде аэрозоля.
Данные соединения можно также вводить парентерально или внутрибрюшинно. Растворы или суспензии данных активных соединений в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли могут быть приготовлены в воде, соответственно, смешанной с ПАВ, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть изготовлены в глицерине, жидких пропиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и использования эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, пригодные для инъекционного применения, включают в себя стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпорального приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой в такой степени, чтобы легко было вводить через шприц. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть законсервированной против загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или содержащей дисперсию средой, например водой, этанолом, полиолом (например, глицерином, пропиленгликолем и жидким полиэтиленгликолем), их подходящими смесями и растительными маслами.
- 8 010184
Для целей данного открытия, как понятно, трансдермальные введения включают в себя все варианты введения через поверхность тела и внутреннюю выстилку полостей тела, включая эпителиальные или слизистые ткани. Такие введения могут проводиться с использованием данных соединений или их фармацевтически приемлемых солей в лосьонах, кремах, пенках, пластырях, суспензиях, растворах и суппозиториях (ректальных и вагинальных).
Трансдермальное введение может осуществляться посредством использования трансдермального пластыря, содержащего активное соединение и носитель, который является инертным по отношению к активному соединению, является нетоксичным для кожи и дает возможность обеспечения средству системного всасывания в кровоток через кожу. Носитель может иметь ряд форм, таких как кремы и мази, пасты, гели и окклюзивные средства. Кремы и мази могут быть вязкими жидкостями или полутвердыми эмульсиями типа масло-в-воде или вода-в-масле. Также могут быть пригодны пасты, состоящие из абсорбирующих порошков, диспергированных в вазелине или гидрофильном вазелине, содержащем активный ингредиент. Ряд окклюзивных средств может быть использован для высвобождения активного ингредиента в кровоток, такие как полупроницаемая мембрана, закрывающая резервуар, содержащий активный ингредиент с носителем или без него, или матрица, содержащая активный ингредиент. Другие окклюзивные устройства известны из литературы.
Суппозиторные препараты могут быть изготовлены из традиционных материалов, включая масло какао, с добавлением воска для изменения температуры плавления суппозитория и глицерина или без добавления. Также можно использовать водорастворимые основы для суппозиториев, такие как полиэтиленгликоли с разным молекулярным весом.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение рапамицина или его производных и антиметаболического противоопухолевого средства, выбранного из 5-фторурацила и гемцитабина, для получения по меньшей мере одного лекарственного средства для комбинированного лечения опухоли у млекопитающего введением комбинации рапамицина или его производного и антиметаболического противоопухолевого средства, выбранного из 5фторурацила и гемцитабина.
  2. 2. Применение по п.1, где указанная комбинация для лечения дополнительно включает биохимически модифицирующее средство, выбранное из лейковорина и левофолината.
  3. 3. Применение по п.1 или 2, где указанное лекарственное средство содержит либо рапамицин или его производное, либо антиметаболит, либо и то, и другое в субтерапевтически эффективных количествах.
  4. 4. Применение по любому из пп.1-3, где указанное лекарственное средство содержит рапамицин в субтерапевтически эффективном количестве.
  5. 5. Применение по любому из пп.1-4, где указанное лекарственное средство содержит антиметаболит в субтерапевтически эффективном количестве.
  6. 6. Применение по любому из пп.1-5, где опухоль выбрана из рака почек; саркомы мягких тканей; рака молочной железы; нейроэндокринной опухоли легкого; рака шейки матки; рака матки; рака головы и шеи; глиомы; немелкоклеточного рака легкого; рака простаты; рака поджелудочной железы; меланомы; мелкоклеточного рака легкого; рака яичников; рака толстого кишечника; рака пищевода; рака желудка; колоректального рака или первичного рака невыясненной природы.
  7. 7. Применение по любому из пп.1-6, где антиметаболит является гемцитабином.
  8. 8. Применение по любому из пп.1-7, где опухоль представляет собой рак поджелудочной железы.
  9. 9. Применение по любому из пп.1-8, где антиметаболитом является 5-фторурацил.
  10. 10. Применение по любому из пп.1-6, где рапамицин, 5-фторурацил и лейковорин вводят в комбинации.
  11. 11. Применение по п.9 или 10, где опухоль представляет собой колоректальный рак.
  12. 12. Применение по любому из пп.1-11, где указанное лекарственное средство содержит рапамицин.
  13. 13. Применение по любому из пп.1-11, где производным рапамицина является 42-О-(2гидрокси)этилрапамицин.
  14. 14. Применение по любому из пп.1-11, где производным рапамицина является 42-сложный эфир рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой.
EA200301091A 2001-04-06 2002-04-05 Применение противоопухолевых комбинаций рапамицина с гемцитабином или 5-фторурацилом EA010184B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28238501P 2001-04-06 2001-04-06
US28238801P 2001-04-06 2001-04-06
PCT/US2002/010912 WO2002080975A1 (en) 2001-04-06 2002-04-05 Antineoplastic combinations such as rapamycin together with gemcitabine or fluorouracil

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200301091A1 EA200301091A1 (ru) 2004-02-26
EA010184B1 true EA010184B1 (ru) 2008-06-30

Family

ID=26961412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200301091A EA010184B1 (ru) 2001-04-06 2002-04-05 Применение противоопухолевых комбинаций рапамицина с гемцитабином или 5-фторурацилом

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1385551B1 (ru)
JP (1) JP2004525950A (ru)
KR (1) KR100862178B1 (ru)
CN (1) CN1309421C (ru)
AT (1) ATE406892T1 (ru)
AU (1) AU2007242958A1 (ru)
BR (1) BR0208627A (ru)
CA (1) CA2442849A1 (ru)
DE (1) DE60228699D1 (ru)
EA (1) EA010184B1 (ru)
ES (1) ES2312568T3 (ru)
HK (1) HK1060062A1 (ru)
HU (1) HUP0304093A3 (ru)
IL (1) IL157898A0 (ru)
MX (1) MXPA03009092A (ru)
NO (1) NO20034433L (ru)
NZ (1) NZ540047A (ru)
PL (1) PL363991A1 (ru)
PT (1) PT1385551E (ru)
SG (1) SG152906A1 (ru)
SI (1) SI1385551T1 (ru)
WO (1) WO2002080975A1 (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2318649T3 (es) 2000-10-20 2009-05-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas.
PT3351246T (pt) 2001-02-19 2019-06-07 Novartis Pharma Ag Derivado de rapamicina para o tratamento de um tumor sólido associado a angiogenese desregulada
GB0124577D0 (en) * 2001-10-12 2001-12-05 Novartis Forschungsstiftung Novel methods
AU2003210787B2 (en) 2002-02-01 2009-04-23 Medinol Ltd. Phosphorus-containing compounds & uses thereof
UA83484C2 (ru) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Способ лечения рака молочной железы комбинацией производного рапамицина и ингибитора ароматазы - летрозола, фармацевтическая композиция
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
EP1732583A4 (en) * 2004-02-26 2009-08-12 Penn State Res Found COMBINATORIES THERAPY FOR THE TREATMENT OF NEOPLASIA USING OPIOID GROWTH FACTOR RECEPTORS
WO2006027545A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Agency For Science, Technology And Research Method
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
DE602006021142D1 (de) 2005-02-03 2011-05-19 Gen Hospital Corp Verfahren zur behandlung von gefitinib-resistentem krebs
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
CN103110948A (zh) 2005-11-04 2013-05-22 惠氏公司 mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合
CN102579467A (zh) * 2005-11-14 2012-07-18 阿里亚德医药股份有限公司 雷帕霉素衍生物在治疗癌症中的用途
GB0523658D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
CA2629245C (en) 2005-11-21 2016-07-12 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
EP1880723A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-23 Novartis AG Combination of mTOR inhibitor and antifolate compound
BRPI0706528A2 (pt) * 2006-01-12 2011-03-29 Novartis Ag combinação de inibidor de mtor e composto antifolato
JP5372737B2 (ja) 2006-03-13 2013-12-18 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー Ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤およびｅｇｆｒキナーゼ阻害剤の効果に対し腫瘍細胞を感作する薬剤を用いる併用治療
CN101415409B (zh) * 2006-04-05 2012-12-05 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症的治疗剂的组合
CA2652442C (en) 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US20090311249A1 (en) * 2006-06-02 2009-12-17 Luca Gianni Capecitabine Combination Therapy
US20100266590A1 (en) * 2006-08-02 2010-10-21 Demetri George D Combination therapy
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
CA2683109A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Fusion Antibodies Limited Combination therapy
CN101583347A (zh) 2006-11-14 2009-11-18 阿里亚德医药股份有限公司 口服制剂
US20100048503A1 (en) 2007-01-19 2010-02-25 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of pancreatic cancer
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
DK2481409T3 (en) * 2007-03-07 2018-08-06 Abraxis Bioscience Llc Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent
US8927019B2 (en) 2007-06-01 2015-01-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods and compositions for treating recurrent cancer
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
WO2009060945A1 (ja) 2007-11-09 2009-05-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
CA2719134C (en) 2008-03-21 2015-06-30 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors
DK2656844T3 (en) 2008-06-17 2015-03-02 Wyeth Llc ANTINEOPLASTIC COMBINATIONS CONTAINING HKI-272 AND VINORELBINE
CN105963313A (zh) 2008-08-04 2016-09-28 惠氏有限责任公司 4-苯胺基-3-氰基喹啉和卡培他滨的抗肿瘤组合
AU2010234968B2 (en) 2009-04-06 2015-05-14 Wyeth Llc Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer
EP2586443B1 (en) 2010-06-25 2016-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
CN104755463A (zh) 2012-12-21 2015-07-01 卫材R&D管理有限公司 非晶态形式的喹啉衍生物及其生产方法
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
JO3783B1 (ar) 2014-08-28 2021-01-31 Eisai R&D Man Co Ltd مشتق كوينولين عالي النقاء وطريقة لإنتاجه
DK3263106T3 (da) 2015-02-25 2024-01-08 Eisai R&D Man Co Ltd Fremgangsmåde til undertrykkelse af bitterhed af quinolinderivat
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
CA3019145A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as tam inhibitors
JP2021529765A (ja) 2018-06-29 2021-11-04 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ａｘｌ／ｍｅｒ阻害剤の製剤

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5066493A (en) * 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
WO1999052514A2 (de) * 1998-04-14 1999-10-21 Eli Lilly And Company Pharmazeutische zusammensetzung und kombinationspräparate zur immunosuppressiven therapie

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE877700A (fr) * 1978-11-03 1980-01-14 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes
US5362718A (en) * 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
JP4352115B2 (ja) * 1997-01-24 2009-10-28 クラヴィス・ファルマ・アーエスアー ゲムシタビン誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5066493A (en) * 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
WO1999052514A2 (de) * 1998-04-14 1999-10-21 Eli Lilly And Company Pharmazeutische zusammensetzung und kombinationspräparate zur immunosuppressiven therapie

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALEXANDRE J. ET AL.: "LA RAPAMYCINE ET LE CCI-779//RAPAMYCIN AND CCI-779", CANCER BULLETIN, MEDICAL ARTS PUB, HOUSTON, US, vol. 10, no. 86, October 1999 (1999-10), pages 808-811, XP001078856, ISSN: 0008-5448, abstract *
ALEXANDRE J. ET AL.: "PHASE I STUDY OF CCI-779, A NOVEL RAPAMYCIN ANALOG: PRELIMINARY RESULTS", PROCEEDINGS OF THE ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, NEW YORK, NY, US, vol. 41, no. 41, March 2000 (2000-03), page 613, XP001071217, ISSN: 0197-016X, abstract *
BONI J. ET AL.: "Pharmacokinetics of escalating doses of CCI-779 in combination with 5-fluorouracil and leucovorin in patients with advanced solid tumors." EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, vol. 37, no. Supplement 6, October 2001 (2001-10), page S68, XP001093977, 11th European Cancer Conference; Lisbon, Portugal; October 21-25, 2001, October, 2001, ISSN: 0959-8049, abstract *
ENG C.P. ET AL.: "Activity of rapamycin (AY-22,989) against transplanted tumors". THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS. JAPAN OCT 1984, vol. 37, no. 10, October 1984 (1984-10), pages 1231-1237, XP001098253, ISSN: 0021-8820, abstract *
PUNT C.J.A. ET AL.: "A phase I study of escalating doses of CCI-779 in combination with 5-fluorouracil and leucovorin in patients with advanced solid tumors." EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, vol. 37, no. Supplement 6, October 2001 (2001-10), page S17, XP001093978, 11th European Cancer Conference; Lisbon, Portugal; October 21-25, 2001, October, 2001, ISSN: 0959-8049, abctract *

Also Published As

Publication number Publication date
NO20034433D0 (no) 2003-10-03
EA200301091A1 (ru) 2004-02-26
KR100862178B1 (ko) 2008-10-09
MXPA03009092A (es) 2004-02-12
CN1545419A (zh) 2004-11-10
KR20040007491A (ko) 2004-01-24
HUP0304093A3 (en) 2008-08-28
PL363991A1 (en) 2004-11-29
AU2007242958A1 (en) 2008-01-10
ES2312568T3 (es) 2009-03-01
ATE406892T1 (de) 2008-09-15
DE60228699D1 (de) 2008-10-16
IL157898A0 (en) 2004-03-28
EP1385551B1 (en) 2008-09-03
WO2002080975A1 (en) 2002-10-17
NZ540047A (en) 2007-01-26
EP1385551A1 (en) 2004-02-04
SI1385551T1 (sl) 2008-12-31
HK1060062A1 (en) 2004-07-30
CA2442849A1 (en) 2002-10-17
NO20034433L (no) 2003-11-25
BR0208627A (pt) 2004-03-09
JP2004525950A (ja) 2004-08-26
SG152906A1 (en) 2009-06-29
CN1309421C (zh) 2007-04-11
PT1385551E (pt) 2008-11-03
HUP0304093A2 (hu) 2004-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010184B1 (ru) Применение противоопухолевых комбинаций рапамицина с гемцитабином или 5-фторурацилом
US20060035904A1 (en) Antineoplastic combinations
US20050187184A1 (en) Antineoplastic combinations
RU2632104C2 (ru) Противоопухолевые комбинации с ингибиторами mtor, герцептином и/или hki-272
US20070105887A1 (en) Antineoplastic combinations of temsirolimus and sunitinib malate
CN100358512C (zh) 包含腺苷受体激动剂或拮抗剂的药物组合物
JP5709354B2 (ja) ｍＴＯＲ阻害剤投与によるがん患者の治療
US20030008923A1 (en) Antineoplastic combinations
AU2008202690A1 (en) Antineoplastic combination
TWI239841B (en) A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer
EP2915532A1 (en) Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
ZA200309816B (en) Antineoplastic combinations
AU2002259309A1 (en) Antineoplastic combinations
KR20200119800A (ko) 미만성 거대 b-세포 림프종을 치료하기 위한 5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-n-[4-[(s-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일]피리딘-2-아민의 용도
AU2002257123A1 (en) Antineoplastic combinations such as rapamycin together with gemcitabine or fluorouracil
CN117159721A (zh) 用于联合治疗的抗肿瘤药物组合物
EP2711009A1 (en) Compounds for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer
EP2711007A1 (en) 4-Aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer
CN101164548A (zh) 包含腺苷受体激动剂或拮抗剂的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU