CN103110948A - mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合 - Google Patents

mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于癌症治疗的替西罗莫司和赫赛汀的组合。提供了替西罗莫司和HKI-272的组合，还提供了赫赛汀和HKI-272的组合。本发明描述了用于治疗转移性乳癌的方案和试剂盒，其包含有赫赛汀、替西罗莫司和/或HKI-272，任选地与其它的抗肿瘤剂、或免疫调节剂组合。

Description

mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合
本申请是国际申请日为2006年11月2日的国际申请PCT/US2006/042915进入中国、申请号为200680041247.1的题为“mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合”的发明专利申请的分案申请。
技术领域和背景技术
本发明涉及赫赛汀(herceptin)与mTOR抑制剂和/或HKI-272的组合用于治疗与HER2超量表达或扩增有关的瘤的用途。
CCI-779是与3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸成的雷帕霉素42-酯，已表明该雷帕霉素酯在体外和体内模型中对瘤生长都具有显著的抑制作用。该化合物目前通常被称为替西罗莫司(temsirolimus)。雷帕霉素羟基酯(包括替西罗莫司)的制备和应用在美国专利5，362，718和6,277,983中描述。
替西罗莫司具有细胞抑制性，这一性质与细胞毒性相反，可延迟肿瘤进展的时间或肿瘤再发生的时间。认为替西罗莫司的作用机理与西罗莫司的作用机理类似。替西罗莫司与胞浆蛋白FKBP结合形成复合物，其抑制酶，mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标，也称作FKBP12-雷帕霉素相关蛋白[FRAP])。mTOR激酶活性的抑制阻碍各种信号转导途径，所述信号转导途径包括细胞因子刺激的细胞增殖，调节细胞周期G1期的一些关键蛋白质的信使RNA翻译，以及IL-2诱导的转录，导致抑制细胞周期从G1期向S期进展。替西罗莫司导致G1-S期受阻的作用机制对于抗癌药而言是新颖的。
转移性乳癌(MBC)用标准治疗基本上不能被医治，MBC患者在记载有转移后的平均存活时间为约2年。因此，治疗目标是改善患者的症状，同时设法维持(或者在某些情况下改善)生活质量。延长存活率仍然是明确目的，特别是在her-2癌基因超量表达或扩增的乳癌中。
赫赛汀
Figure BDA00002004969100011
(
Figure BDA00002004969100012
曲妥珠单抗)是经FDA批准用于HER2蛋白超量表达的转移性乳癌的治疗用单克隆抗体。描述了鼠科动物单克隆抗体[参见美国专利5,705,151]。在该文献中描述的鼠科动物MAb4D5分子经过人源化处理以试图通过降低免疫原性并使其支持人效应物功能而改善其临床功效。WO 92/22653。在后来的文献WO 92/22653中描述了包括全长人源化抗体huMAb4D5-8的冻干制剂的开发。赫赛汀目前经FDA批准用于治疗超量表达HER2的转移性乳癌，(1)在先前用一种或多种化疗方案治疗转移性乳癌后作为单一药物使用，和(2)在先前未经历转移性乳癌化疗的患者中与紫杉醇组合使用。另外，有证据表明对紫杉烷辅助剂或新辅助剂(neoadjuvant)化疗附加赫赛汀改善了乳癌前期的患者。
HKI-272，(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，被描述为是用于治疗乳癌和其它HER-2依赖性癌的有前途的候选抗癌药。因为HKI-272还以相似效力抑制EGFR激酶，因此HKI-272还可用于治疗超量表达HER-2和EGFR的肿瘤，并且比特异性的EGFR或HER-2拮抗剂更有效。S.K.Rabindran et al，“Antitumor Activity of HKI-272，an Orally Active，Irreversible Inhibitor of the HER-2 Tyrosine Kinase”，Cancer Research 64，3958-3965，June 1，2004。参见美国专利6,288,082；美国专利6,297,258。
仍然需要改善的抗肿瘤治疗。
附图说明
图1表示在BT474[HER-2+(扩增)；ATCC HTB-20]细胞中，在赫赛汀和HKI-272之间的三维等高线图，0％处的水平面表示加合相互作用，峰和谷分别表示协同作用区或拮抗作用区。
图2表示在MCF-7[HER-2-，EGFR-；腺癌；ATCC HTB22]细胞中，在赫赛汀和HKI-272之间的三维等高线图，0％处的水平面表示加合相互作用，峰和谷分别表示协同作用区或拮抗作用区。
图3表示在MDA-MB-361[HER-2+(未扩增)；腺癌；ATCC HTB27]细胞中，在赫赛汀和HKI-272之间的三维等高线图，0％处的水平面表示加合相互作用，峰和谷分别表示协同作用区或拮抗作用区。
发明内容
本发明提供了包括赫赛汀、mTOR抑制剂和/或HKI-272的组合在瘤治疗中的应用。因此，本发明提供了赫赛汀与mTOR抑制剂的组合使用，赫赛汀与HKI-272的组合使用，mTOR抑制剂与HKI-272的组合使用，或赫赛汀与mTOR抑制剂和HKI-272的组合使用。本发明另外提供含有赫赛汀与mTOR抑制剂和/或HKI-272的组合的产品，其被配制用于同时、单独或顺序地用于治疗哺乳动物的瘤。本发明还可用作乳癌前期的辅助剂和/或新辅助剂治疗。以下详述说明替西罗莫司。然而，在本文所述的方法、组合和产品中可用其它mTOR抑制剂替代替西罗莫司。
这些方法、组合和产品可用于治疗各种与HER2超量表达或扩增有关的瘤，所述瘤包括例如肺癌(包括细支气管肺泡癌和非小细胞肺癌)、乳癌、前列腺癌、骨髓瘤、头颈癌、或移行细胞癌；子宫颈的小细胞和大细胞神经内分泌癌。
在一个实施方案中，替西罗莫司和赫赛汀的组合特别地适用于治疗转移性乳癌。在另外的实施方案中，赫赛汀和mTOR抑制剂和/或HKI-272的组合非常适合治疗乳癌、肾癌、膀胱癌、口癌、喉癌、食管癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、和肺癌)，以及多囊肾病。
本文使用的术语mTOR抑制剂是指通过阻断细胞周期从G1期向S期的进展而阻止细胞复制的化合物或配体，或其可药用盐。该术语包括中性的三环化合物雷帕霉素类(西罗莫司)和其它的雷帕霉素类化合物，包括，例如，雷帕霉素衍生物，雷帕霉素类似物，其它抑制mTOR活性的大环内酯化合物，和所有的包括在术语“雷帕霉素类”定义下的化合物。这些包括与“雷帕霉素类”具有结构相似性的化合物，例如，经过修饰以提高治疗益处的具有相似的大环结构的化合物。FK-506也可用于本发明的方法中。
本文使用的术语雷帕霉素类限定了一类含有下面所示的雷帕霉素基核的免疫抑制化合物。
本发明的雷帕霉素类包括经过化学或生物学修饰成为雷帕霉素核的衍生物并仍然保留免疫抑制性的化合物。因此，术语雷帕霉素类包括雷帕霉素，以及雷帕霉素的酯、醚、氨基甲酸酯、肟、腙和羟胺，以及其中雷帕霉素核上的官能团经过修饰(例如经过还原或氧化)的雷帕霉素类。术语雷帕霉素类还包括雷帕霉素类的可药用盐。
术语雷帕霉素类还包括以下专利中所述的雷帕霉素的42-和/或31-酯和醚，所述专利全部作为参考并入本文：烷基酯(美国专利4,316,885)；氨基烷基酯(美国专利4,650,803)；氟化酯(美国专利5,100,883)；酰胺酯(美国专利5,118,677)；氨基甲酸酯(美国专利5,118,678)；甲硅烷基酯(美国专利5,120,842)；氨基二酯(美国专利5,162,333)；磺酸酯和硫酸酯(美国专利5,177,203)；酯(美国专利5,221,670)；烷氧酯(美国专利5,233,036)；O-芳基、-烷基、-烯基和-炔基醚(美国专利5,258,389)；碳酸酯(美国专利5,260,300)；芳基羰基和烷氧羰基氨基甲酸酯(美国专利5,262,423)；氨基甲酸酯(美国专利5,302,584)；羟基酯(美国专利5,362,718)；位阻酯(美国专利5,385,908)；杂环酯(美国专利5,385,909)；偕-二取代酯(美国专利5,385,910)；氨基链烷酸酯(美国专利5,389,639)；磷酰基氨基甲酸酯(美国专利5,391,730)；氨基甲酸酯(美国专利5,411,967)；氨基甲酸酯(美国专利5,434,260)；脒基氨基甲酸酯(美国专利5,463,048)；氨基甲酸酯(美国专利5,480,988)；氨基甲酸酯(美国专利5,480,989)；氨基甲酸酯(美国专利5,489,680)；位阻N-氧化物酯(美国专利5,491,231)；生物素酯(美国专利5,504,091)；O-烷基醚(美国专利5,665,772)；和雷帕霉素的PEG酯(美国专利5,780,462)。这些酯和醚的制备在上述专利中公开。
术语雷帕霉素类定义还包括雷帕霉素的27-酯和醚，其在美国专利5,256,790中公开。还描述了C-27酮雷帕霉素类，其被还原为相应的醇，然后又变为相应的酯或醚。这些酯和醚的制备在上述专利中公开。还包括雷帕霉素的肟、腙和羟胺，在美国专利5,373,014、5,378,836、5,023,264和5,563,145中公开。这些肟、腙和羟胺的制备在上述专利中公开，42-氧代雷帕霉素的制备在5,023,263中公开。
本文使用的术语CCI-779是指与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸成的雷帕霉素42-酯(替西罗莫司)，并包括其前药、衍生物、可药用盐，或类似物。
雷帕霉素类的例子包括，例如，32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、与3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸成的雷帕霉素42-酯(CCI-779)、40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素、或其可药用盐，如在美国专利5,362,718中公开的，ABT578，或40-(四唑基)-雷帕霉素、40-表-(四唑基)-雷帕霉素，例如在国际专利公开No.WO99/15530中公开的，或者在国际专利公开No.WO 98/02441和WO01/14387中公开的雷帕霉素类似物，如AP23573。在另外的实施方案中，化合物为CerticanTM(依维莫司，2-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素，Novartis，美国专利5,665,772)。
本文使用的“HKI-272”是指具有以下核的化合物：
Figure BDA00002004969100051
或其衍生物或可药用盐。适当的衍生物可包括例如酯、醚、或氨基甲酸酯。核结构HKI-272的化学名称为(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺。
在一个实施方案中，本发明还提供了具有以下结构的取代的3-氰基喹啉类的应用：
Figure BDA00002004969100052
其中R1为卤素；
R2为任选被最多三个取代基取代的吡啶基、噻吩、嘧啶、噻唑、或苯基；
R3为-O-或-S-；
R4为甲基或CH2CH2OCH3；
R5为乙基或甲基；和
n为0和1。
包含具体化合物HKI-272的这些化合物的特征在于能够用作强力的HER-2抑制剂。例如参见美国专利6,288,082和美国专利6,297,258。这些化合物及其制备在美国公开专利申请No.2005/0059678中详细描述。为了方便起见，本说明书中通篇使用了HKI-272。然而，可以理解的是，在与mTOR抑制剂和/或赫赛汀的组合中，具有上述结构的化合物可替代HKI-272，以下进行详细描述。
以下的标准药理学试验方法可用于测定化合物是否是如本文所定义的mTOR抑制剂。用mTOR抑制剂如雷帕霉素处理生长因子刺激的细胞完全阻断丝氨酸389的磷酸化作用，正如蛋白质印迹法所证明的，并因此构成了用于mTOR抑制的良好试验方法。因此，在mTOR抑制剂存在的条件下，在培养基中由生长因子(例如IGF1)刺激的细胞产生的全细胞裂解产品在能用p70s6K丝氨酸389特异性抗体标记的丙烯酰胺凝胶上不能显示出条带。
本发明的抗肿瘤药组合中使用的mTOR抑制剂优选为雷帕霉素类，更优选mTOR抑制剂是雷帕霉素、替西罗莫司或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素。42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素的制备在美国专利5,665,772中描述。
替西罗莫司的制备在美国专利5,362,718中描述。替西罗莫司的区域特异性合成方法在美国专利6,277,983中描述，所述专利作为参考并入本文。另外的合成替西罗莫司的区域特异性方法在2005年2月10日公开的美国专利公开No.2005-0033046-A1(申请号10/903,062，2004年7月30日提交)中描述，及其相应的2005年8月7日公开的国际专利公报No.WO 2005/016935中描述。
赫赛汀及其制备方法和制剂方法在例如美国专利6,821,515；美国专利6,399,063和美国专利6,387,371中描述。赫赛汀可购自Genentech。本文使用的术语“赫赛汀”包括曲妥珠单抗及曲妥珠单抗的变体和衍生物。术语“赫赛汀”包括以Her-2受体上的与被曲妥珠单抗作为靶点的相同表位作作为靶点的药物。表位在H.S.Cho et al.，Structure of theextracellular region of HER2 alone and in complex with the herceptin Fab，Nature 421(2003)，pp.756-760中已知。
描述了HKI-272及其制备方法和制剂方法，例如，参见美国公开的专利申请No.2005/0059678；美国专利6,002,008还可用于制备本发明中使用的取代的3-喹啉类化合物，所述文献作为参考并入本文。除了这些文献中描述的方法之外，WO-9633978和WO-9633980描述的方法可用于制备这些化合物。尽管这些方法描述了某些喹唑啉的制备，但它们还适合制备相应的取代的3-氰基喹啉类，并作为参考并入本文。
本发明使用的术语“治疗”是指通过为所述哺乳动物提供有效量的组合治疗患瘤的哺乳动物，所述组合是选自mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的组分的两种药物或三种药物的组合，以达到抑制肿瘤病的进展，抑制该哺乳动物中肿瘤的生长，根除肿瘤病，延长哺乳动物的存活和/或缓解哺乳动物。
本发明使用的术语“提供”，就提供mTOR抑制剂与赫赛汀和/或HKI-272而言，是指直接给予mTOR抑制剂，或给予在体内会形成有效量的mTOR抑制剂的前药、衍生物或类似物，以及直接给予赫赛汀和/或HKI-272，或给予在体内会形成有效量的赫赛汀或者HKI-272的前药、衍生物、或类似物。
mTOR抑制剂(如替西罗莫司)、赫赛汀和/或HKI-272的组合的使用还提供了其中一种、两种或所有三种药物在亚治疗有效剂量下使用的每种药物的组合。亚治疗有效剂量可由本领域技术人员根据本文的教导容易地确定。在一个实施方案中，亚治疗有效剂量是指，与单独使用时有效的剂量相比，当用于本发明的组合疗法中时在较低剂量下有效的剂量。本发明另外提供了在本发明的组合中以超治疗量使用的一种或多种活性剂，即，与单独使用时的剂量相比，在组合中以较高剂量使用。在该实施方案中，另外的一种或多种活性剂可以治疗量或亚治疗量使用。
本发明的组合可采用多部件试剂盒(kit of parts)的形式。因此，本发明包括含有mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的作为组合制剂的产品，用于同时、单独或顺序地递送从而治疗有需要的哺乳动物的瘤。在一个实施方案中，产品含有替西罗莫司和赫赛汀，作为组合制剂，在治疗有需要的哺乳动物的瘤中用于同时、单独或顺序地使用。选择性地，所述产品另外包括HKI-272。HKI-272可单独进行配制，例如，用于经口递送。在另外的实施方案中，产品含有替西罗莫司和HKI-272，作为组合制剂，在治疗有需要的哺乳动物的瘤中用于同时、单独或顺序地使用。选择性地，产品另外包含赫赛汀。在又一个实施方案中，产品含有赫赛汀和HKI-272。选择性地，产品另外含有mTOR抑制剂。在一个实施方案中，瘤是转移性乳癌。
在一个实施方案中，药包包含治疗一种哺乳动物个体的瘤的疗程，其中该包装含有单位剂型形式的mTOR抑制剂单元，和单位剂型形式的赫赛汀单元，任选地另外与单位剂型形式的HKI-272单元组合。在另外的实施方案中，药包包含治疗一种哺乳动物个体的瘤的疗程，其中该包装含有单位剂型形式的mTOR抑制剂单元和单位剂型形式的HKI-272单元，任选地另外与单位剂型形式的赫赛汀单元组合。在又一个实施方案中，药包包含治疗一种哺乳动物个体的瘤的疗程，其中该包装含有单位剂型形式的赫赛汀单元，和单位剂型形式的HKI-272单元，任选地另外与单位剂型形式的mTOR抑制剂单元组合。在一个实施方案中，本文所述的药包含有治疗一种哺乳动物个体的转移性乳癌的疗程。
组合物的给药途径可以是经口给药、静脉内给药、呼吸给药(如经鼻或支气管内给药)、输注给药、非肠道给药(除了静脉内给药之外，诸如病灶内给药(intralesional)、腹膜内给药和皮下注射)、腹膜内给药、透皮给药(包括穿过体表和身体通道(包括上皮和粘膜组织)的内衬(linner lining)的所有给药方式)、和阴道给药(包括子宫内给药)。其它的给药途径也是可行的，诸如通过脂质体介导的递送；局部给药、经鼻给药、舌下给药、尿道给药、鞘内给药、眼或耳给药、植入给药、直肠给药、鼻内给药。
尽管本发明的组分可通过相同途径给药，但是本发明的产品或者药包可含有雷帕霉素类如替西罗莫司，其递送途径与赫赛汀或HKI-272的给药途径不同，例如，一种或多种组分可经口递送，而一种或多种其它组分通过静脉内给药。在一个实施方案中，替西罗莫司用于经口递送，HKI-272用于经口递送，而赫赛汀用于静脉内递送。在另外的实施方案中，替西罗莫司和赫赛汀二者都用于静脉内递送。在另外的实施方案中，所有组分都用于经口递送。任选地，其它活性组分的递送途径可与mTOR抑制剂(例如替西罗莫司)或赫赛汀的递送途径相同或不同。其它的变体对于本领域技术人员是显而易见的并且在本发明的范围内被考虑。
mTOR抑制剂和赫赛汀的组合可在没有HKI-272的条件下给药。在一个实施方案中，这些药物是在给药方案中使用的唯一的活性抗肿瘤药。在另外的实施方案中，mTOR抑制剂/赫赛汀的组合与HKI-272组合使用。
mTOR抑制剂和HKI-272的组合可在没有赫赛汀的条件下给药。在另外的实施方案中，mTOR抑制剂/HKI-272的组合与赫赛汀组合给药。在一个实施方案中，两者和三者的组合是在给药方案中使用的唯一的活性抗肿瘤药。在另外的实施方案中，这些两者和三者的组合可用于与其它活性剂进一步组合。
赫赛汀和HKI-272的组合可在没有mTOR抑制剂的条件下给药。在另外的实施方案中，赫赛汀/HKI-272的组合与mTOR抑制剂组合给药。在一个实施方案中，两者和三者的组合是在给药方案中使用的唯一的活性抗肿瘤药。在另外的实施方案中，这些两者和三者的组合可用于与其它活性剂进一步组合。
根据肿瘤学治疗所常用的，给药方案由治疗医师根据各种因素进行密切监控，所述因素包括疾病的严重性、对疾病的应答、任何治疗相关毒性、患者的年龄和健康状况。预计给药方案根据给药途径的不同而改变。
当按每周给药方案给药时，mTOR抑制剂(例如替西罗莫司)的最初静脉内输注剂量计划为约5到约175毫克，或者约5到约25毫克。可用于本发明的mTOR抑制剂的口服剂量计划为10毫克/周到250毫克/周，约20毫克/周到约150毫克/周，约25毫克/周到约100毫克/周，或者约30毫克/周到约75毫克/周。对于雷帕霉素，计划的口服剂量为0.1毫克/天到25毫克/天。精确剂量将由给药医师根据对经历治疗个体所掌握的经验进行确定。
其它给药方案和变体是可预见的，并且可通过医师指导进行确定。优选mTOR抑制剂通过静脉内输注或口服给药，优选为片剂或胶囊形式。
对于赫赛汀，考虑了单一剂量和多剂量。在一个实施方案中，单一负荷剂量的赫赛汀以90分钟的静脉内输注形式给药，在第一天给予约4-5毫克/千克，然后从第八天开始每周给予约2毫克/千克。通常，3周为1个周期。在各周期之间可间隔1、2或3周。赫赛汀还可每3-4周给予6毫克/千克的剂量一次。另外，赫赛汀还可在作为维持治疗的化疗完成后被给予。
对于HKI-272，希望本发明的化合物为单位剂量形式。适当的单位剂量形式包括片剂、胶囊和装在小囊或管瓶中的粉末剂。该单位剂量形式可包含0.1到300毫克的本发明的化合物，优选包含2到100毫克的本发明的化合物。经一步优选的单位剂型包含5到50毫克的本发明的化合物。本发明的化合物的给药剂量范围为约0.01到100毫克/千克，或优选为0.1到10毫克/千克。在一个实施方案中，化合物每天口服1-6次，通常每天1-4次。或者，化合物可通过另外的适当的途径如静脉内途径给药。在另外的实施方案中，化合物一周给药一次。在某些情况下，在治疗过程中HKI-272的给药可短期(如1、2或3周)延迟或间断。在治疗过程中，这种延迟或间断可发生一次或多次。所述有效量对于本领域技术人员而言是已知的，其还可根据化合物的形式而定。本领域的技术人员可常规地进行实验性活性试验以在生物试验中测定化合物的生物活性并因此确定给药剂量。
这些方案可根据需要重复或交替进行。其它给药方案和变体是可预见的并且通过医师指导进行确定。
例如，在一个实施方案中，给药方案另外包括给予紫杉烷类如多西他赛和紫杉醇[例如与白蛋白纳米粒子结合的紫杉醇的悬浮液，其作为Abraxane获得]。紫杉醇还可以按每周方案给予，以在1小时内给予60-100毫克/平方米的剂量，每周一次，或者给予2-3周的周剂量随后停止一周。在一个实施方案中，紫杉醇以175毫克/平方米的剂量在3小时内静脉内给予，任选地随后给予75毫克/平方米的剂量的顺铂；或者，紫杉醇以135毫克/平方米的剂量在24小时内静脉内给予，任选地随后给予75毫克/平方米的顺铂。在先前用瘤治疗法进行治疗的患者中，紫杉醇可以几种剂量和方案被注射。然而还不清楚最佳治疗方案。推荐的治疗方案是每3周在3小时内经静脉内给予135毫克/平方米或175毫克/平方米的紫杉醇。其中可根据需要或要求改变这些剂量。
其它的活性剂可包括在mTOR抑制剂和赫赛汀的组合内，所述活性剂包括，例如，化疗剂如烷化剂；激素药(即，雌莫司汀、他莫昔芬、托瑞米芬、阿那曲唑或来曲唑)；抗生素(即，普卡霉素、博来霉素、米托蒽醌、伊达比星、放线菌素D、丝裂霉素或柔红霉素)；抗有丝分裂剂(即，长春碱、长春新碱、替尼泊苷或长春瑞滨，作为Navelbine获得)；拓扑异构酶抑制剂(即，拓扑替康、伊立替康、依托泊苷、或多柔比星，如CAELYX或Doxil，聚乙二醇结合的(pegylated)脂质体多柔比星盐酸盐)；和其它药物(即，羟基脲、六甲蜜胺、利妥西单抗、紫杉醇、多西他赛、左旋天冬酰胺酶、或吉姆单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin))；生化调节剂、伊马替尼(imatib)、EGFR抑制剂如EKB-569或其它多激酶抑制剂，如以肿瘤细胞和肿瘤脉管系统二者中的丝氨酸/苏氨酸和受体酪氨酸激酶作为靶点的那些，或免疫调节剂(即，干扰素、IL-2、或BCG)。适当的干扰素的例子包括干扰素α、干扰素β、干扰素γ，及其混合物。
在一个实施方案中，mTOR抑制剂和赫赛汀的组合可进一步与抗肿瘤烷化剂(如在US 2002-0198137A1中描述的那些烷化剂)组合。抗肿瘤烷化剂根据它们的结构或反应部分被粗略地分成若干类，包括氮芥类如MUSTARGEN(氮芥)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥；叠氮化物(azidines)和环氧化物，如塞替派、丝裂霉素C、双脱水卫矛醇和二溴卫矛醇；烷基亚磺酸酯，如白消安；亚硝基脲类，如二氯乙基亚硝基脲(BCNU)、环己基氯乙基亚硝基脲(CCNU)和甲基环己基氯乙基亚硝基脲(MeCCNU)；肼和三嗪衍生物，如丙卡巴肼、达卡巴嗪和替莫唑胺；streptazoin、美法仑、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、methclorethamine、洛莫司汀)和铂化合物。铂化合物是含铂试剂，其优先在鸟嘌呤和腺嘌呤残基的N7位反应形成各种单官能和双官能加合物。(Johnson S W，Stevenson J P，O′Dwyer P J.Cisplatin and Its Analogues.于CancerPrinciples & Practice of Oncology，第6版，编辑DeVita V T，Hellman S，Rosenberg S A.Lippincott Williams & Wilkins.Philadelphia 2001.p.378.)。这些化合物包括顺铂、卡铂、铂IV化合物、和多核铂复合物。
以下是本发明的烷化剂的典型例子。氮芥作为注射剂(MUSTARGEN)在市场上可买到。环磷酰胺作为注射剂(cyclophosphamide、冻干CYTOXAN、或NEOSAR)和口服片剂(cyclophosphamide或CYTOXAN)在市场上可买到。异环磷酰胺作为注射剂(IFEX)在市场上可买到。美法仑作为注射剂(ALKERAN)和口服片剂(ALKERAN)在市场上可买到。苯丁酸氮芥作为口服片剂(LEUKERAN)在市场上可买到。塞替派作为注射剂(thiotepa或THIOPLEX)在市场上可买到。丝裂霉素作为注射剂(mitomycin或MUTAMYCIN)在市场上可买到。白消安作为注射剂(BUSULFEX)和口服片剂(MYLERAN)在市场上可买到。洛莫司汀(CCNU)作为口服胶囊(CEENU)在市场上可买到。卡莫司汀(BCNU)作为颅内植入剂(GLIADEL)和注射剂(BICNU)在市场上可买到。丙卡巴肼作为口服胶囊(MATULANE)在市场上可买到。替莫唑胺作为口服胶囊(TEMODAR)在市场上可买到。顺铂作为注射剂(cisplatin、PLATINOL或PLATINOL-AQ)在市场上可买到。卡铂作为注射剂(PARAPLATIN)在市场上可买到。奥西铂(oxiplatin)作为ELOXATIN在市场上可买到。
在另一个实施方案中，本发明的组合可另外包括用诸如在美国专利公开No.US 2005-0187184A1或US 2002-0183239A1中描述的抗肿瘤抗代谢物进行治疗。本发明使用的术语“抗代谢物”是指在结构上类似于在导致DNA或RNA合成的生化路径中决定性的天然中间体(代谢物)的物质，其被主体用在该路径中，但是用于抑制该路径(即DNA或RNA的合成)的完成。更具体地说，抗代谢物通常通过以下机制发挥作用：(1)与代谢物竞争DNA或RNA合成中关键酶的催化或调节部位，或(2)取代通常结合进DNA或RNA中的代谢物，从而产生不能支持复制的DNA或RNA。抗代谢物的主要分类包括(1)叶酸类似物，其是二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制剂；(2)嘌呤类似物，其摹拟天然嘌呤(腺嘌呤或鸟嘌呤)但是具有不同结构从而使得它们竞争性或不可逆地抑制DNA或RNA的核加工；和(3)嘧啶类似物，其摹拟天然嘧啶(胞嘧啶、胸苷和尿嘧啶)但是具有不同结构从而使得它们竞争性或不可逆地抑制DNA或RNA的核加工。
以下是本发明的抗代谢物的典型例子。5-氟尿嘧啶(5-FU；5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)作为局部用霜剂(FLUOROPLEX或EFUDEX)、局部用溶液剂(FLUOROPLEX或EFUDEX)、和含有50毫克/毫升的5-氟尿嘧啶的注射剂(ADRUCIL或flurouracil)在市场上可买到。氟尿苷(2′-脱氧-5-氟尿嘧淀)作为含有500毫克/管瓶的氟尿苷的注射剂(FUDR或floxuradine)在市场上可买到。硫鸟嘌呤(2-氨基-1，7-二氢-6-H-嘌呤-6-硫酮)作为40毫克口服片剂(thioguanine)在市场上可买到。阿糖胞苷(4-氨基-1-(β)-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮)作为含有10mg/mL阿糖胞苷的脂质体注射剂(DEPOCYT)或含有1毫克-1g/管瓶或20mg/mL的液体注射剂(cytarabine或CYTOSAR-U)在市场上可买到。氟达拉滨(9-H-嘌呤-6-胺，2-氟-9-(5-O-膦酰基-(β)-D-阿拉伯呋喃糖基)作为含有50毫克/管瓶的液体注射剂(FLUDARA)在市场上可买到。6-巯基嘌呤(1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮)作为50毫克口服片剂(PURINETHOL)在市场上可买到。甲氨蝶呤(MTX；N-[4-[[(2，4-二氨基-6-喋啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸)作为含有2.5-25mg/mL和20毫克-1g/管瓶的液体注射剂(methotrexate sodi um或FOLEX)和2.5毫克口服片剂(methotrexatesodium)在市场上可买到。吉西他滨(2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷一盐酸盐((β)-异构体))作为含有200毫克-1g/管瓶的液体注射剂(GEMZAR)在市场上可买到。卡培他滨(5′-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞苷)作为150或500毫克的口服片剂(XELODA)在市场上可买到。喷司他丁((R)-3-(2-脱氧-(β)-D-赤型-呋喃戊糖基)-3，6，7，-8-四氢咪唑并[4，5-d][1，3]二氮杂
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-8-醇)作为含10毫克/管瓶的液体注射剂(NIPENT)在市场上可买到。三甲曲沙(2，4-二氨基-5-甲基-6-[(3，4，5-三甲氧基苯胺基)甲基]喹唑啉单-D-葡糖醛酸)作为含25-200毫克/管瓶的液体注射剂(NEUTREXIN)在市场上可买到。克拉屈滨(2-氯-6-氨基-9-(2-脱氧-(β)-D-赤型呋喃戊糖基)嘌呤)作为含1mg/mL(LEUSTATIN)的液体注射剂在市场上可买到。
术语“生化调节剂”对于本领域技术人员是公知的和了解的，其作为抗癌治疗的辅助剂被给予，用于增强抗癌治疗的抗肿瘤活性，以及抵消活性剂例如抗代谢物的副作用。亚叶酸和左亚叶酸(levofofinate)通常用于甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶治疗的生化调节剂。亚叶酸(5-甲酰基-5，6，7，8-四氢叶酸)作为含有5-10mg/mL或50-350毫克/管瓶的注射液(leucovorincalcium或WELLCOVORIN)和5-25毫克口服片剂(leucovorin calcium)在市场上可买到。左亚叶酸(5-甲酰基四氢叶酸的药理活性异构体)作为含有25-75毫克左亚叶酸的注射剂(ISOVORIN)或2.5-7.5毫克口服片剂(ISOVORIN)在市场上可买到。
在另一个实施方案中，本发明的组合另外包括选自激酶抑制剂的活性剂。特别需要的是以肿瘤细胞和肿瘤脉管系统二者中的丝氨酸/苏氨酸和受体酪氨酸激酶作为靶点的多激酶抑制剂。适当的激酶抑制剂的例子是索拉非尼(BAY 43-9006，Bayer，可以NEXAVAR市购)，其经FDA的快速审批通道被批准用于转移性肾细胞癌。另一个适当的法尼基转移酶抑制剂是Zarnestra(R115777，替匹法尼)。另一个化合物是舒尼替尼(SUTENT)。其它以Ras/Raf/MEK和/或MAP激酶作为靶点的适当的化合物包括，例如，avastin、ISIS 5132、和MEK抑制剂，如CI-1040或PD 0325901。
本文使用的亚治疗有效量的赫赛汀和替西罗莫司当组合给予时可用于实现治疗效果。例如，赫赛汀当与替西罗莫司一起提供时，可以5到低于50％、10到低于25％、或15到低于20％的剂量被提供。例如，最后所得到的赫赛汀剂量可以是约8到40毫克，或约8到30毫克，或8到25毫克。亚治疗有效量的赫赛汀预计可降低赫赛汀治疗的副作用。本发明另外提供了在本发明的组合中以超治疗量使用的一种或多种活性剂，即，超治疗量是在组合使用时比在单独使用时的剂量更高的剂量。在该实施方案中，另外的一种或多种活性剂可以治疗量或亚治疗量使用。
本发明的组合和产品中使用的mTOR抑制剂、赫赛汀、HKI-272或其它活性化合物可以任何适当的方式进行配制。例如，含有可用于本发明的组合和产品中的mTOR抑制剂(和任选的其它活性化合物)的口服制剂可包括任何通常使用的口服剂型，包括片剂、胶囊、经颊形式、锭剂、菱形片和口服液、悬浮剂或溶液剂。胶囊可含有活性化合物与惰性填料和/或稀释剂的混合物，所述惰性填料和/或稀释剂为例如可药用淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯或木薯淀粉)，糖，人造甜味剂，纤维素粉末如结晶纤维素和微晶纤维素粉末，面粉，明胶，树胶等等。有用的片剂可通过常规的压片、湿法造粒或干法造粒制备，可采用可药用的稀释剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，表面改性剂(包括表面活性剂)，助悬剂或稳定剂，包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、枸橼酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、白陶土、甘露醇、氯化钠、滑石、干淀粉和糖粉。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的典型例子包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、十八醇十六醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基磺酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文使用的口服制剂可采用标准的延迟释放或按时释放制剂以改变活性化合物的吸收。口服制剂还可包括在需要时含有适当的增溶剂或乳化剂的在水或果汁中给用活性成分。用于与3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸成的雷帕霉素42-酯的优选口服制剂在2004年4月22日公开的美国专利公开No.2004/0077677A1中描述。
有时候，可能希望以气雾剂的形式直接将化合物给予到气道中。
化合物还可以非肠道或腹膜内方式给予。这些以游离碱或药理学可接受的盐的形式存在的活性化合物的溶液或悬浮液的制备通过在水中与表面活性剂如羟丙基纤维素适当地混合进行。还可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。在普通的储存条件和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物生长。
适于注射的药物形式包括无菌的水溶液或分散液和用于临时配制无菌的注射液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须是无菌的并且必须是可达到容易注射程度的流体形式。在生产和储存条件下其必须是稳定的，并且必须可对抗微生物如细菌和真菌的污染作用进行保存。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)，其适当的混合物，和植物油的溶剂或分散介质。与3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸成的雷帕霉素42-酯的优选注射剂在2004年8月26日公开的美国专利公开No.2004/0167152A1中描述。
对本公开来说，可理解的是，透皮给予包括所有的穿过身体表面和身体通道(包括上皮组织和粘膜组织)的内衬给药。这种给药可使用洗液、霜剂、泡沫剂、贴片、悬浮剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道栓剂)形式的本发明的化合物或其可药用盐进行。
透皮给药可通过使用含有活性化合物和载体的透皮贴片来完成，所述载体对该活性化合物是惰性的，对皮肤无毒，并允许药物经由皮肤递送进入血流被全身吸收。载体可采取多种形式，如霜剂和膏剂、糊剂、凝胶剂和包藏装置。霜剂和膏剂可以是水包油型或油包水型的粘性液体或半固体乳剂。由分散在石油或亲水性石油中的含有活性成分的吸附粉末构成的糊剂也是适当的。可使用各种包藏装置释放活性成分进入血流，如被半透膜覆盖的含有活性成分以及载体或无载体的储库，或含有活性成分的基质。其它包藏装置在文献中是已知的。
栓剂可从常规材料制备，所述常规材料包括可可脂，添加或不添加蜡以改变栓剂的熔点，以及甘油。还可使用水溶性栓剂基质如具有各种分子量的聚乙二醇。
本发明中使用的组合方案可同时给予或者可按交错方案给予，在进行化疗过程中在与赫赛汀不同的时间给予mTOR抑制剂。在给予至少两种药物之间的时间可相差几分钟、几小时、几天、几周、或更长时间。因此，术语组合未必是指同时给予或作为单一剂量给予，而是在希望的治疗周期内给予组分中的每一种。这些药物还可以不同途径给予。
药包/试剂盒：
本发明包括含有用于一种哺乳动物个体的抗肿瘤治疗疗程的药包，其包括一个或多个容器，该容器含有单位剂型形式的mTOR抑制剂(例如替西罗莫司)的1个、1-4个、或多个单元，和任选的赫赛汀的1个、1-4个、或多个单元，以及任选的另外的活性剂。
在另一个实施方案中，药包含有用于一种哺乳动物个体的抗肿瘤治疗疗程，其包括含有单位剂型形式的雷帕霉素类单元的容器，含有赫赛汀单元的容器，和任选的含有另外活性剂的容器。在其它实施方案中，雷帕霉素类是雷帕霉素，雷帕霉素的酯(包括42-酯，醚(包括42-醚)、肟、腙、或羟胺。在另一个实施方案中，雷帕霉素类是42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素。
在另一个实施方案中，雷帕霉素类是替西罗莫司，并且该药包包含一个或多个容器，所述容器包括替西罗莫司的1个、1-4个、或多个单元以及本文所述的组分。
在一些实施方案中，本发明的组合物被包装成准备好给药的形式。在其它实施方案中，本发明的组合物为包装好的浓缩物形式，任选地含有制备给药用最终溶液所需的稀释剂。在其它实施方案中，产品含有固体形式的本发明可用的化合物，和任选地含有用于本发明化合物的适当的溶剂或载体的单独的容器。
在其它实施方案中，上述药包/试剂盒包括其它组件，例如，用于产品稀释、混合和/或给药的指导说明，其它容器、注射器、针等。其它的这种药包/试剂盒组件对于本领域技术人员是显而易见的。
以下实施例说明本发明组合的应用。可以理解，改变或修改，例如改变和修改组分配制、递送途径、和按剂量给药，可由本领域技术人员合理地进行。
具体实施方式
实施例1：替西罗莫司(CCI-779)和赫赛汀在瘤治疗中的组合方案
按以下提供的剂量在第一个月第一天开始每周静脉内给药替西罗莫司(IV)和赫赛汀(IV)。
替西罗莫司和赫赛汀可同时地、连续地、或在交替的日子给予。
替西罗莫司使用线内滤器和自动分配泵在30分钟内每周IV给药。任选地，在替西罗莫司输注前约30分钟给予抗组胺剂(苯海拉明，25到50毫克IV，或相当的量)。
赫赛汀的负荷剂量是在90分钟内每周IV给予。给予的每周剂量通常是负荷剂量的一半量。例如，4毫克/千克的负荷剂量之后通常是2毫克/千克的每周剂量。可调整这些量。在一个实施方案中，不要求负荷剂量，并且整个疗程中都给予相同剂量。
Figure BDA00002004969100171
允许调整和/或延迟替西罗莫司和/或赫赛汀的剂量。例如，治疗可如本文所述持续6个月，每周剂量给药替西罗莫司。对于一个周期(如三周)可以周为基础给予赫赛汀。通常，在周期之间提供2到3周。
在某些情况下，在治疗方案中替西罗莫司的剂量给药可短期延迟或间断(例如1、2或3周)。同样地，使用赫赛汀治疗的周期可缩短一周或多周，延长一周或多周，或者周期间的时段可被延长或取消。这种延迟或间断在治疗过程中可发生一次或多次。
实施例2：HKI-272和替西罗莫司(CCI-779)的组合方案在瘤治疗中的应用
按以下提供的剂量在第一个月第一天开始每日给药HKI-272和每周静脉内(IV)给药替西罗莫司。
在第一月第一天在替西罗莫司之前口服给予HKI-272。优选在30分钟内在HKI-272之后给予替西罗莫司。
使用线内滤器和自动分配泵在30分钟内每周IV给予替西罗莫司。任选地，在替西罗莫司输注前约30分钟内给予抗组胺剂(苯海拉明，25到50毫克IV，或相当的量)。
因此，优选在早晨，每天一次与食物一同口服HKI-272。
Figure BDA00002004969100181
允许调整和/或延迟HKI-272和替西罗莫司的剂量。例如，治疗可如本文所述持续6个月，每天给药HKI-272和每周给药替西罗莫司。然而，在某些情况下，在治疗过程中，一种或两种药物的给予可短期延迟或间断(例如1、2或3周)。这种延迟或间断可在治疗过程中发生一次或多次。
实施例3：HKI-272、替西罗莫司(CCI-779)和赫赛汀的组合方案在瘤治疗中的应用
按以下提供的剂量在第一个月第一天开始每天给予HKI-272和每周静脉内(IV)给予替西罗莫司和赫赛汀(IV)。
在第一月第一天在替西罗莫司之前口服给予HKI-272。在HKI-272之后优选在30分钟内给予替西罗莫司和赫赛汀。
使用线内滤器和自动分配泵在30分钟内每周IV给予替西罗莫司。任选地，在替西罗莫司输注前约30分钟内给予抗组胺剂(苯海拉明，25到50毫克IV，或相当的量)。
赫赛汀的负荷剂量是在90分钟内每周IV给予。给予的每周剂量通常是负荷剂量的一半量。例如，4毫克/千克负荷剂量后通常是2毫克/千克的每周剂量。可调整这些量。在一个实施方案中，不要求负荷剂量，在整个治疗过程中可给予相同剂量。
因此，优选在早晨，每天一次与食物一同口服HKI-272。
Figure BDA00002004969100182
允许调整和/或延迟HKI-272、替西罗莫司和/或赫赛汀的剂量。例如，治疗可如本文所述持续6个月，每天给予HKI-272和每周给予替西罗莫司。对于一个周期(如三周)可以周为基础给予赫赛汀。通常，在周期之间提供2到3周。然而，在某些情况下，在治疗方案或过程中，HKI-272和/或替西罗莫司的剂量给药可短期延迟或间断(例如1、2或3周)。这种延迟或间断在治疗过程中可发生一次或多次。
同样地，使用赫赛汀治疗的周期可缩短一周或多周，延长一周或多周，或者周期间的时段可被延长或取消。这种延迟或间断在治疗过程中可发生一次或多次。
实施例4：HKI-272和赫赛汀的组合方案在瘤治疗中的应用
HKI-272和赫赛汀组合的抗肿瘤活性通过体外的标准药理学试验方法被证实。以下简要地描述所用过程和所得结果。
在不同基因型的三种乳癌细胞系中测定了该组合。更具体地说，BT474[HER-2+(扩增)；ATCC HTB-20]对HKI-272和赫赛汀都高度敏感。MDA-MB-361[HER-2+(非扩增)；腺癌；ATCC HTB 27]具有低水平的非扩增HER-2并且对赫赛汀和HKI-272二者都具有较低敏感性。MCF-7[HER-2-，EGFR-；腺癌；ATCC HTB22]没有HER-2并且对赫赛汀和HKI-272耐受。
从这些细胞系的每一种中选出的细胞在一定浓度(0.0041、0.012、0.037、0.11、0.33、0.1、3μg/mg)的每种药物存在的条件下进行培养。
在37℃和7％CO2下将细胞保持在RPMI 1640介质中(LifeTechnologies，Inc.，Gaithersburg，Md.)，该介质补充有10％的胎牛血清(FBS，Life Technologies)和50μg/ml的庆大霉素(Lief Technologies)。细胞铺板在96孔微量滴定皿(对于BT474细胞为12,000个细胞/孔，对于MCF-7细胞为6000个细胞/孔，对于MDA-MB-361细胞为10,000个细胞/孔)，处在含5％FBS和50μg/ml庆大霉素的100μlRPMI 1640介质中，并在37℃培养过夜。在相同介质中以2X的最终浓度稀释化合物，并将100μl的药物稀释物添加到含有细胞的孔中。
在固定剂量的第二化合物存在的条件下制备一种化合物的系列稀释物。或者，采用棋盘稀释物系列。在药物存在的条件下将细胞培养3天。未经处理的细胞作为对照被包括在内。使用磺酰罗丹明(sulforhodamine)B(SRB，Sigma-Aldrich，St Louis，Mo.)，一种蛋白质结合染料，测定存活细胞的百分比。通过添加50μl的50％的冷三氯乙酸使每孔中的细胞蛋白质沉淀。1小时后，在水中彻底地洗涤板并干燥。添加SRB染料试剂(在1％醋酸中的0.4％SRB，每孔80μl)，并且将板在室温保持10分钟。然后在1％醋酸中充分洗涤板并干燥。将与细胞结合的染料溶于10mM的Tris(150μl)中，在微量滴定板读数器中在540nm读取吸光度。通过绘制化合物剂量-细胞存活率(相对于未经处理的细胞)曲线来测定引起固定的百分数生长抑制的化合物的浓度。
研究药物相互作用的模型已由Prichard和Shipman在[AntiviralResearch.14：181-206(1990)；Prichard，MN等人，1993.MacSynergy II.Version 1.0.User′s manual.University of Michigan，Ann Arbor.]中阐述。这是一个三维模型：前两维每一维用于每种药物，第三维用于生物效应。基于加和性的不同的位置模型(Bliss独立模型)，从各个剂量-应答曲线计算理论的加合相互作用。从实验面减去计算的加合面(表示预测的细胞毒性)，显示增强的毒性(协同作用)或减少的毒性(拮抗作用)的区域。如果互相作用是加合作用，则得到的面作为在计算的加合面之上的0％抑制的水平面形式出现。得自该平面的峰和谷分别表示协同作用和拮抗作用。使用MacSynergy II(Microsoft Excel基软件)自动进行所有计算。这一空白表格程序计算理论加合互相作用，并且定位和量化在95％置信水平具有显著性的协同或拮抗相互作用。将这些结果绘制成三维曲线，或者绘制成等高线图，具有表示加合相互作用的在0％处的平面，和分别表示两种药物之间的协同作用或拮抗作用的区域的峰和谷。
对于该研究来说，对Pritchard和Shipman方法进行了修改，从而可测定在不同的统计显著性(p值为0.05、0.01、0.001)水平下的组合效果。p值为0.05被认为具有显著性。还对每个实验中的评估统计学变化性的方法进行了改进。评估了所有的化合物组合的变化性，而在原来的板本中，对每个化合物的组合单独评估变化性。据信，使用改进后的方法获得了更佳的变化性估测值。通常，不认为协同作用或拮抗作用的单个点代表协同活性或拮抗活性。因此，单个点峰和谷在分析中不计。另外，如果在相邻侧浓度处没有观察到协同作用或拮抗作用，则仅仅沿着化合物之一的单个浓度发生的峰或谷不计。最后，所有的实验重复至少两次并通过检验所有数据来测定协同作用和拮抗作用。
图1-3提供了得自一套实验的结果。在MDA-MB-361细胞中，对于0.012μg/mL浓度下的HKI-272，在0.11-3μg/mL赫赛汀下存在拮抗区，95％的置信水平。在MCF7细胞中，对于0.11μg/mL浓度下的HKI-272，在0.037-0.33μg/mL赫赛汀下存在协同作用区，95％置信水平。在BT474细胞中，对于0.11μg/mL浓度下的HKI-272，在0.33-1μg/mL赫赛汀下存在拮抗作用区，95％置信水平。当在99％置信水平重复进行时，没有发现统计显著的拮抗作用或协同作用区。基于以上所述依据，认为赫赛汀和HKI-272的组合在所有浓度下具有加合作用。
得自多个独立实验的这些标准药理学试验操作的结果表明HKI-272的组合不能显著拮抗或协同，但是在一定的浓度范围内具有加合作用。这些资料支持了所述组合在治疗HER2+癌中的应用。因为这些组合含有至少两种活性抗肿瘤剂，因此这些组合的使用还提供了每种药物的组合的用途，在组合中一种或两种药物以超治疗有效量使用，从而减少了与使用单个化疗剂有关的毒性。
本说明书中提到的所有专利、专利公开，文章，和其它文献作为参考并入本文。对本领域的技术人员显而易见的是，可对本文所述的特定实施方案进行各种修改而不脱离特定本发明的范围。

Claims (70)

1.一种治疗有需要的哺乳动物中与HER2超量表达或扩增有关的瘤的方法，包含向所述哺乳动物提供有效量的包括下述的活性组分的组合：
i)mTOR抑制剂，和
ii)HKI-272，包含(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，或其衍生物或可药用盐。
2.权利要求1的方法，其中HKI-272是(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺或其可药用盐。
3.权利要求1的方法，其中所述mTOR抑制剂包含：
i)雷帕霉素或其衍生物或类似物，或
ii)CCI-779(替西罗莫司)或其前药、衍生物、可药用盐或类似物。
4.权利要求1的方法，其中所述mTOR抑制剂包含雷帕霉素(西罗莫司)、42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素或CCI-779(替西罗莫司)。
5.权利要求2的方法，其中所述mTOR抑制剂是CCI-779(替西罗莫司)。
6.权利要求5的方法，其中所述活性组分的组合进一步包含赫赛汀(曲妥珠单抗)。
7.权利要求5的方法，其中所述组合另外包括一种或多种抗肿瘤药烷化剂、一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂、一种或多种生化免疫调节剂、伊马替尼、一种或多种EGFR抑制剂、以肿瘤细胞和肿瘤脉管系统二者中的丝氨酸/苏氨酸和受体酪氨酸激酶作为靶点的多激酶抑制剂、或干扰素。
8.权利要求7的方法，其中：
i)所述一种或多种抗肿瘤药包含氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、塞替派、丝裂霉素、白消安、洛莫司汀、卡莫司汀、丙卡巴肼、替莫唑胺、奥沙利铂、顺铂或卡铂；
ii)所述一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂包含5-氟尿嘧啶、氟尿苷、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、紫杉烷类、喷司他丁、三甲曲沙或克拉屈滨；或
iii)所述一种或多种生化调节剂包含亚叶酸或左亚叶酸。
9.权利要求7的方法，其中所述一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂是紫杉烷类。
10.权利要求5的方法，其中以亚治疗有效量提供一种或多种活性组分。
11.权利要求5的方法，其中所述瘤包含肺癌，包括细支气管肺泡癌和非小细胞肺癌，乳癌，骨髓瘤，前列腺癌，头颈癌，移行细胞癌，子宫颈的小细胞和大细胞神经内分泌癌。
12.权利要求11的方法，其中所述乳癌是转移性乳癌。
13.权利要求5的方法，其中所述组合的活性组分同时、单独、顺序或按交错方案提供给哺乳动物。
14.权利要求5的方法，其中所述组合的活性组分以适合于下述给药途径的一种或多种的制剂提供给哺乳动物：经口、作为气雾剂、非肠道、腹膜内、透皮或作为栓剂。
15.权利要求5的方法，其中所述提供的活性组分使用相同的给药途径或使用不同的给药途径向哺乳动物给药。
16.权利要求5的方法，其中所述活性组分包含于药包或试剂盒中。
17.一种治疗有需要的哺乳动物中与HER2超量表达或扩增有关的瘤的方法，包含向所述哺乳动物提供有效量的包括下述的活性组分的组合：
i)赫赛汀(曲妥珠单抗)；和
ii)HKI-272，包含(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，或其衍生物或可药用盐。
18.权利要求17的方法，其中HKI-272是(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺或其可药用盐。
19.权利要求18的方法，其中所述组合另外包括一种或多种抗肿瘤药烷化剂、一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂、一种或多种生化免疫调节剂、伊马替尼、一种或多种EGFR抑制剂、以肿瘤细胞和肿瘤脉管系统二者中的丝氨酸/苏氨酸和受体酪氨酸激酶作为靶点的多激酶抑制剂、或干扰素。
20.权利要求19的方法，其中：
i)所述一种或多种抗肿瘤药包含氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、塞替派、丝裂霉素、白消安、洛莫司汀、卡莫司汀、丙卡巴肼、替莫唑胺、奥沙利铂、顺铂或卡铂；
ii)所述一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂包含5-氟尿嘧啶、氟尿苷、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、紫杉烷类、喷司他丁、三甲曲沙或克拉屈滨；或
iii)所述一种或多种生化调节剂包含亚叶酸或左亚叶酸。
21.权利要求19的方法，其中所述一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂是紫杉烷类。
22.权利要求21的方法，其中以亚治疗有效量提供一种或多种活性组分。
23.权利要求21的方法，其中所述瘤包含肺癌，包括细支气管肺泡癌和非小细胞肺癌，乳癌，骨髓瘤，前列腺癌，头颈癌，移行细胞癌，子宫颈的小细胞和大细胞神经内分泌癌。
24.权利要求21的方法，其中所述乳癌是转移性乳癌。
25.权利要求21的方法，其中所述组合的活性组分同时、单独、顺序或按交错方案提供给哺乳动物。
26.权利要求21的方法，其中所述组合的活性组分以适合于下述给药途径的一种或多种的制剂提供给哺乳动物：经口、作为气雾剂、非肠道、腹膜内、透皮或作为栓剂。
27.权利要求21的方法，其中所述提供的活性组分使用相同的给药途径或使用不同的给药途径向哺乳动物给药。
28.权利要求21的方法，其中所述活性组分包含于药包或试剂盒中。
29.一种用于治疗哺乳动物中瘤的药物组合物，所述组合物包含：
i)一个或多个单元的mTOR抑制剂；
ii)一个或多个单元的HKI-272，包含(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，或其衍生物或可药用盐；和
iii)至少一种可药用载体。
30.权利要求29的药物组合物，其中HKI-272是(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺或其可药用盐。
31.权利要求30的药物组合物，其中所述mTOR抑制剂包含：
i)雷帕霉素或其衍生物或类似物，或
ii)CCI-779(替西罗莫司)或其前药、衍生物、可药用盐或类似物。
32.权利要求30的药物组合物，其中所述mTOR抑制剂包含雷帕霉素(西罗莫司)、42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素或CCI-779(替西罗莫司)。
33.权利要求30的药物组合物，其中所述mTOR抑制剂是CCI-779(替西罗莫司)。
34.权利要求33的药物组合物，其中所述药物组合物包含于一种或多种药包或一种或多种试剂盒中。
35.权利要求33的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含一个或多个单元的赫赛汀(曲妥珠单抗)。
36.权利要求33的药物组合物，其中所述组合另外包括一种或多种抗肿瘤药烷化剂、一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂、一种或多种生化免疫调节剂、伊马替尼、一种或多种EGFR抑制剂、以肿瘤细胞和肿瘤脉管系统二者中的丝氨酸/苏氨酸和受体酪氨酸激酶作为靶点的多激酶抑制剂、或干扰素。
37.权利要求36的药物组合物，其中：
i)所述一种或多种抗肿瘤药包含氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、塞替派、丝裂霉素、白消安、洛莫司汀、卡莫司汀、丙卡巴肼、替莫唑胺、奥沙利铂、顺铂或卡铂；
ii)所述一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂包含5-氟尿嘧啶、氟尿苷、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、紫杉烷类、喷司他丁、三甲曲沙或克拉屈滨；或
iii)所述一种或多种生化调节剂包含亚叶酸或左亚叶酸。
38.权利要求36的药物组合物，其中所述一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂是紫杉烷类。
39.权利要求38的药物组合物，其中所述药物组合物包含于一种或多种药包或一种或多种药物试剂盒中。
40.一种用于治疗哺乳动物中瘤的药物组合物，所述组合物包含：
i)一个或多个单元的赫赛汀(曲妥珠单抗)；
ii)一个或多个单元的HKI-272，包含(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，或其衍生物或可药用盐；和
iii)至少一种可药用载体。
41.权利要求40的药物组合物，其中HKI-272是(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺或其可药用盐。
42.权利要求41的药物组合物，其中所述药物组合物包含于一种或多种药包或一种或多种药物试剂盒中。
43.权利要求41的药物组合物，其中所述组合另外包括一种或多种抗肿瘤药烷化剂、一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂、一种或多种生化免疫调节剂、伊马替尼、一种或多种EGFR抑制剂、以肿瘤细胞和肿瘤脉管系统二者中的丝氨酸/苏氨酸和受体酪氨酸激酶作为靶点的多激酶抑制剂、或干扰素。
44.权利要求43的药物组合物，其中：
i)所述一种或多种抗肿瘤药包含氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、塞替派、丝裂霉素、白消安、洛莫司汀、卡莫司汀、丙卡巴肼、替莫唑胺、奥沙利铂、顺铂或卡铂；
ii)所述一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂包含5-氟尿嘧啶、氟尿苷、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、紫杉烷类、喷司他丁、三甲曲沙或克拉屈滨；或
iii)所述一种或多种生化调节剂包含亚叶酸或左亚叶酸。
45.权利要求43的药物组合物，其中所述一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂是紫杉烷类。
46.权利要求45的药物组合物，其中所药物组合物包含于一种或多种药包或一种或多种药物试剂盒中。
47.一种产品，其包含：
i)mTOR抑制剂；和
ii)HKI-272，包含(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，或其衍生物或可药用盐
作为组合制剂用于在哺乳动物瘤治疗中同时、单独或顺序地使用。
48.权利要求47的产品，其中HKI-272是(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺或其可药用盐。
49.权利要求48的产品，其中所述mTOR抑制剂包含：
i)雷帕霉素或其衍生物或类似物，或
ii)CCI-779(替西罗莫司)或其前药、衍生物、可药用盐或类似物。
50.权利要求48的产品，其中所述mTOR抑制剂包含雷帕霉素(西罗莫司)、42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素或CCI-779(替西罗莫司)。
51.权利要求48的产品，其中所述mTOR抑制剂是CCI-779(替西罗莫司)。
52.权利要求51的产品，其进一步包含赫赛汀(曲妥珠单抗)。
53.权利要求51的产品，其中所述产品另外包括一种或多种抗肿瘤药烷化剂、一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂、一种或多种生化免疫调节剂、伊马替尼、一种或多种EGFR抑制剂、以肿瘤细胞和肿瘤脉管系统二者中的丝氨酸/苏氨酸和受体酪氨酸激酶作为靶点的多激酶抑制剂、或干扰素。
54.权利要求53的产品，其中所述一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂是紫杉烷类。
55.权利要求54的产品，其进一步包含赫赛汀(曲妥珠单抗)。
56.一种产品，其包含：
i)赫赛汀(曲妥珠单抗)；和
ii)HKI-272，包含(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，或其衍生物或可药用盐
作为组合制剂用于在哺乳动物瘤治疗中同时、单独或顺序地使用。
57.权利要求56的产品，其中HKI-272是(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺或其可药用盐。
58.权利要求57的产品，其中所述产品另外包括一种或多种抗肿瘤药烷化剂、一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂、一种或多种生化免疫调节剂、伊马替尼、一种或多种EGFR抑制剂、以肿瘤细胞和肿瘤脉管系统二者中的丝氨酸/苏氨酸和受体酪氨酸激酶作为靶点的多激酶抑制剂、或干扰素。
59.权利要求58的产品，其中所述一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂是紫杉烷类。
60.一种含有用于一种哺乳动物个体的抗肿瘤治疗疗程的药包，其中该药包含有：
i)单位剂型形式的至少一个单元的mTOR抑制剂；和
ii)单位剂型形式的至少一个单元的HKI-272，包含(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，或其衍生物或可药用盐。
61.权利要求60的药包，其中HKI-272是(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺或其可药用盐。
62.权利要求61的药包，其中所述mTOR抑制剂包含：
i)雷帕霉素或其衍生物或类似物，或
ii)CCI-779(替西罗莫司)或其前药、衍生物、可药用盐或类似物。
63.权利要求61的药包，其中所述mTOR抑制剂包含雷帕霉素(西罗莫司)、42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素或CCI-779(替西罗莫司)。
64.权利要求63的药包，其进一步包含(c)至少一个单元的赫赛汀(曲妥珠单抗)。
65.权利要求61的药包，其中所述mTOR抑制剂是CCI-779(替西罗莫司)。
66.权利要求65的药包，其进一步包含(c)至少一个单元的赫赛汀(曲妥珠单抗)。
67.一种含有用于一种哺乳动物个体的抗肿瘤治疗疗程的药包，其中该药包含有：
i)单位剂型形式的至少一个单元的赫赛汀(曲妥珠单抗)；和
ii)单位剂型形式的至少一个单元的HKI-272，包含(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，或其衍生物或可药用盐。
68.权利要求67的药包，其中HKI-272是(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺或其可药用盐。
69.权利要求68的药包，其中所述产品另外包括一种或多种抗肿瘤药烷化剂、一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂、一种或多种生化免疫调节剂、伊马替尼、一种或多种EGFR抑制剂、以肿瘤细胞和肿瘤脉管系统二者中的丝氨酸/苏氨酸和受体酪氨酸激酶作为靶点的多激酶抑制剂、或干扰素。
70.权利要求69的药包，其中所述一种或多种抗代谢物抗肿瘤剂是紫杉烷类。
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