BRPI0706528A2

BRPI0706528A2 - combinação de inibidor de mtor e composto antifolato

Info

Publication number: BRPI0706528A2
Application number: BRPI0706528-0A
Authority: BR
Inventors: Heidi Lane; Terence O'reily
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-01-12
Filing date: 2007-01-12
Publication date: 2011-03-29
Also published as: AU2007204410A1; CA2637069A1; JP2009523149A; WO2007080124A1; US20090012105A1; EP1976530A1; KR20080085213A

Abstract

COMBINAçãO DE INIBIDOR DE MTOR E COMPOSTO ANTIFOLATO. A presente invenção refere-se ao uso de uma combinação de um inibidor de mTOR e um composto antifolato.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA-ÇÃO DE INIBIDOR DE MTOR E COMPOSTO ANTIFOLATO".

A presente invenção refere-se a um tratamento de combinaçãode câncer, por exemplo, a uma combinação de compostos orgânicos farma-ceuticamente ativos, por exemplo, uma combinação de compostos antifolatoe inibidores de mTOR.

Um inibidor de mTOR conforme aqui usado é um composto quese direciona a mTOR intracelular ("alvo da rapamicina em mamíferos").mTOR é um membro da família de cinase relacionada com fosfatidilinositol3-cinase (P13-cinase). O composto rapamicina e outros inibidores de mTORinibem atividade de mTOR através de um complexo com seu receptor intra-celular FKBP12 (proteína 12 de ligação de FK506). mTOR modula a tradu-ção de mRNAs específicos através da regulagem do estado de fosforilaçãode várias proteínas de tradução diferentes, principalmente 4E-PB1, P70S6K(p70S6 cinase 1) e eEF2.

Um inibidor de mTOR conforme aqui usado inclui rapamicina ederivados de rapamicina.

A rapamicina é um antibiótico macrólido conhecido produzidopor Streptomyces hígroscopicus de fórmula

<formula>formula see original document page 2</formula>

Derivados de rapamicina incluem, por exemplo, rapamicinasubstituída na posição 40 e/ou 16 e/ou 32.Exemplos de derivados de rapamicina incluem derivados de 40-O-alquil-rapamicina, por exemplo, derivados de 40-0-hidróxialquil-rapamicina, por exemplo, 40-0-(2-hidróxi)-etil-rapamicina (everolimus), aquitambém designado como "Composto A", derivados de rapamicina que sãosubstituídos na posição 40 por heterociclila, por exemplo, 40-epi-(tetrazoiil)-rapamicina (também conhecida como ABT578), derivados de 32-desoxo-rapamicina e derivados de 32-hidróxi-rapamicina, tal como 32-desoxirapamicina, derivados de rapamicina 16-O-substituída tal como 16-pent-2-inilóxi-32-desoxorrapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32(S ou R)-diidro-rapamicina ou 16-pent-2-inilóxi-32(S ou R)-diidro-40-0-(2-hidróxietil)-rapamicina, derivados de rapamicina que são acilados no oxigênio na posi-ção 40, por exemplo, 40-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (também conhecida como CCI779 ou temsirolimus), derivados derapamicina (também algumas vezes designados como rapálogos) conformedescrito no W09802441 ou W00114387, por exemplo, incluindo AP23573,tal como 40-0-dimetilfosfinil-rapamicina, compostos descritos sob o nomebiolimus (biolimus A9), incluindo 40-0-(2-etoxi)etil-rapamicina, e compostosdescritos sob o nome TAFA-93, AP23464, AP23675 ou AP23841; ou deriva-dos de rapamicina conforme, por exemplo, descrito no W02004101583,W09205179, W09402136, W094002385 ou W09613273.

Inibidores de mTOR preferidos incluemrapamicina e/ou

40-0-(2-hidróxietil)-rapamicina, e/ou32-desoxirrapamicina, e/ou16-pent-2-inilóxi-32-desoxirrapamicina e/ou

16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R)-diidro-rapamicina e/ou16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R)-diidro-40-0-(2-hidróxietil)-rapamicina e/ou

40-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina(também conhecida como CCI779) e/ou 40-epi(tetrazolil)-rapamicina (tam-bém conhecida como ABT578) e/ou os chamados rapálogos, por exemplo,conforme descrito no W09802441, W00114387 e WQ0364383, AP23573,ΑΡ23464, ΑΡ23675 ou AP23841, por exemplo, AP23573 e/ou compostosdescritos sob o nome TAFA-93 e/ou compostos descritos sob o nome biolimus.

Com mais preferência um inibidor de mTOR é selecionado dogrupo consistindo em rapamicina e/ou 40-0-(2-hidróxietil)-rapamicina e/ou32-desoxorrapamicina e/ou 16-pent-2-inilóxi-32-desoxorrapamicina e/ou 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R)-diidro-rapamicina e/ou 16-pent-2-inilóxi-32 (S ouR)-diidro-40-0-(2-hidróxietil)-rapamicina e/ou 40-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (também conhecida como CCI779) e/ou 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (também conhecida como ABT578) e/ou AL23573, depreferência 40-0-(2-hidróxietil)-rapamicina.

Inibidores de mTOR, com base na atividade observada, foramverificados ser úteis como agentes farmacêuticos, por exemplo, como imu-nossupressores, por exemplo, para o tratamento de condições seguindotransplantes; como compostos antiinflamatórios, por exemplo, para o trata-mento de IBD, RA; como compostos antialérgicos, por exemplo, para o tra-tamento de psoríase, e têm adicionalmente propriedades antiproliferativaspotentes que os tornam úteis para quimioterapia de câncer, tal como para otratamento de tumores sólidos, especialmente de tumores sólidos avançados.

A rapamicina e outros derivados de rapamicina podem ser ad-ministrados conforme apropriado, por exemplo, em dosagens que são co-nhecidas por rapamicina e derivados de rapamicina, por exemplo, everoli-mus pode ser administrado, por exemplo, oralmente em dosagens de a partirde 0,1 mg a 25 mg, por exemplo, 1 mg até 15 mg, tal como 0,1 mg a 10 mg,por exemplo, 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10mg, de preferência 1 mg a 10 mg, por exemplo, na forma de comprimidos(dispersáveis); por exemplo, uma dosagem semanal pode incluir até 70 mg,por exemplo, 30 mg a 70 mg, tal como 30 mg a 50 mg; dependendo da do-ença sendo tratada. Outros derivados de rapamicina podem ser administra-dos em faixas de dosagem similares.

Compostos antifolato são conhecidos e têm um efeito inibidorsobre uma ou mais enzimas que utilizam ácido fólico, e em particular deriva-dos metabólicos de ácido fólico, como um substrato. Um composto antifolatoconforme aqui usado, por exemplo, inclui compostos conforme descrito naUS5344932, por exemplo, incluindo um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 5</formula>

onde

R1 é -OH ou -NH2;

R3 é 1,4-fenileno ou 1,3-fenileno não-substituído ou substituídocom cloro, flúor, metila, metóxi ou triflúormetila; tienodiíla ou furanodiíla não-substituída ou substituída com cloro, flúor, metila, metóxi ou triflúormetila;cicloexanodiíla; ou alcanodiíla;

R4 é hidrogênio, metila ou hidróximetila; eR5 é hidrogênio, alquila de 1 a 6 átomos de carbono ou amino;por exemplo, a configuração do substituinte no átomo de carbo-no designado * é S;

por exemplo, em forma livre ou na forma de um sal farmaceuti-camente aceitável; opcionalmente na forma de um solvato;de preferência o composto de fórmula

<formula>formula see original document page 5</formula>

por exemplo, na forma de um sal de sódio, tal como sal dissódi-co, por exemplo, na forma de um solvato, tal como um hidrato, por exemplo,heptaidrato.

Um composto de fórmula PERMETREXEDE é conhecido sob onome permetrexede e é aprovado para injeção na forma de heptaidrato desal dissódico sob a marca registrada Alimta®.

Compostos antifolato de fórmula I parecem ser particularmenteativos como inibidores de timidilato sintetase, que catalisa a metilação deácido desoxiuridílico em ácido desoxitimidílico utilizando N51N10-metilidenotetraidrofolato como uma co-enzima. Os compostos podem entãoser usados para inibir o crescimento daqueles neoplasmas que de outro mo-do dependem da enzima inibida.

Os compostos da US5344932 são descritos inibir o crescimentode neoplasma incluindo coriocarcinoma, leucemia, adenocarcinoma da ma-ma fêmea, cânceres epidérmicos da cabeça e pescoço, câncer de pulmãode célula escamosa ou pequena e vários linfossarcomas. Os compostos daUS5344932 são também descritos como sendo úteis para o tratamento demicose fungóide, um tipo de câncer de pele; e psoríase. EspecificamenteAlimta® é recomendado para o tratamento de mesotelioma (maligno), que éum câncer de células mesoteliais, por exemplo, câncer que pode se desen-volver na pleura, (mesotelioma pleural), abdômen, por exemplo, mesotelio-ma dos tecidos revestindo a cavidade abdominal (mesotelioma peritoneal) eo revestimento dos pulmões, ou no revestimento dos órgãos reprodutores(mesotelioma benigno), câncer de pulmão de célula não-pequena recorrente(NSCLC), tumor trofoblástico gestacional.

A dose recomendada de ALIMTA® é 500 mg/m2 administradacomo uma infusão intravenosa durante 10 minutos no Dia 1 de cada um deum ciclo de 21 dias, por exemplo, para o tratamento de câncer de pulmãonão-pequeno, por exemplo, ou em combinação com cisplatina para o trata-mento de mesotelioma, por exemplo, mesotelioma pleural maligno (a doserecomendada de cisplatina é 75 mg/m2 infundida durante 2 horas começan-do aproximadamente 30 minutos após o final da administração de ALIMTA).

Uma limitação para o desenvolvimento de compostos antifolatoé que a atividade citotóxica e subseqüente eficácia de antifolatos podem es-tar associadas com toxidez substancial para alguns pacientes. Adicional-mente antifolatos como uma classe estão associados com mielossupressãosevera esporádica com toxidez gastrintestinal que, embora infreqüente, car-rega um alto risco de mortalidade. A incapacidade em controlar essas toxici-dades levou ao abandono de desenvolvimento clínico de alguns antifolatos ecomplicou o desenvolvimento clínico de outros.

Foi agora constatado que uma combinação de um inibidor demTOR e um antifolato, por exemplo, um composto de fórmula I11S5344932,mostra resultados surpreendentes no tratamento de condições para as quaisinibidores de mTOR e/ou um composto de fórmula I11S5344932 são úteis, porexemplo, para o tratamento de distúrbios inflamatórios ou (auto)imunes, talcomo, por exemplo, psoríase e/ou para o tratamento de câncer, por exem-plo, para o tratamento de tumores.

Surpreendentemente certos efeitos tóxicos causados por antifo-latos de fórmula IUS5344932 podem ser reduzidos pela presença de um inibidorde mTOR, sem afetar adversamente a eficácia terapêutica. Surpreendente-mente um tratamento combinado com um composto de fórmula I11S5344932 eum inibidor de mTOR sinergisticamente pode reduzir a quantidade de cadafármaco sozinho, se administrado em combinação, comparado com trata-mento sozinho para atingir efeitos similares. Surpreendentemente a combi-nação de um inibidor de mTOR e um composto de fórmula I11S5344932 podereduzir os eventos tóxicos associados com administração de fármacos anti-folato de fórmula I11S5344932, por exemplo, sinergisticamente.

Em aspectos diferentes a presente invenção provê

1.1 Uma combinação compreendendo um inibidor de mTOR eum composto antifolato.

Uma combinação provida pela presente invenção inclui umacombinação farmacêutica. Em outro aspecto a presente invenção provê

1.2 Uma combinação farmacêutica compreendendo um inibidorde mTOR e um composto antifolato.

Uma combinação (farmacêutica) provida pela presente invençãoinclui

- combinações fixas, onde dois ou mais agentes farmaceutica-mente ativos, por exemplo, um inibidor de mTOR e um composto antifolato,estão na mesma formulação,

- estojos, onde dois ou mais agentes farmaceuticamente ativos,por exemplo, um inibidor de mTOR e um composto antifolato em formula-ções separadas, são vendidos na mesma embalagem, por exemplo, cominstruções para co-administração; e

- combinações livres onde dois ou mais agentes farmaceutica-mente ativos, por exemplo, um inibidor de mTOR e um composto antifolato,são embalados separadamente, mas instruções para administração simultâ-nea ou seqüencial são dadas.

Em outro aspecto a presente invenção provê

1.3 Uma composição farmacêutica compreendendo um inibidorde mTOR e um composto antifolato em combinação além de um excipientefarmaceuticamente aceitável.

1.4 Uma embalagem farmacêutica compreendendo um inibidorde mTOR e um composto antifolato além de instruções para administraçãocombinada.

1.5 Uma embalagem farmacêutica compreendendo um inibidorde mTOR além de instruções para administração combinada com um com-posto antifolato.

1.6 Uma embalagem farmacêutica compreendendo um compos-to antifolato além de instruções para administração combinada com um inibi-dor de mTOR.

Uma combinação provida pela presente invenção inclui umacombinação farmacêutica, uma composição farmacêutica e uma embalagemfarmacêutica de acordo com a presente invenção e é aqui também designa-da como "Uma combinação da (acordo com) a presente invenção".

Uma combinação da presente invenção é útil para o tratamentode distúrbios que são mediador por mTOR e/ou timidilato sintetase, por e-xemplo, distúrbios que são mediados por mTOR e timidilato sintetase, talcomo distúrbios para os quais inibidores de mTOR e/ou compostos antifola-to, por exemplo, distúrbios para os quais inibidores de mTOR e compostosantifolato são úteis, por exemplo, para o tratamento de distúrbios inflamató-rios, imunes, por exemplo, distúrbios autoimunes tal como psoríase e para otratamento de distúrbios associados com câncer, por exemplo, distúrbiosassociados com superproliferação celular, tal como distúrbios associadoscom

- câncer,

- tumores sólidos,

- tumores endrócrinos,

- o crescimento de neoplasmas,

- mesotelioma.

Distúrbios associados com câncer, por exemplo, distúrbios as-sociados com superproliferação celular, conforme aqui usado pretendemincluir, por exemplo, condições pré-malignas, distúrbios hiperproliferativos,cânceres sejam primários ou metastáticos, câncer cervical, câncer se origi-nando de proliferação celular incontrolada, tumores sólidos, distúrbios asso-ciados com crescimento de tumor, linfoma, Iinfoma de célula B ou célula T,tumores benignos, distúrbios desproliferativos benignos, carcinoma renal,câncer esofageal, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de mama,câncer de colo, câncer de pulmão, melanoma, câncer nasofaringeal, osteo-carcinoma, câncer ovariano, câncer uterino; câncer de próstata, câncer depele, micose fungóide, leucemia, neovascularização de tumor, angiomas,distúrbios mielodisplásticos, não-responsividade a sinais de indução de mor-te normais (imortalização), motilidade e invasividade celular aumentadas,instabilidade genética, expressão de gene desregulada, câncer (neu-ro)endócrino (carcinóides), câncer do sangue, Ieucemias linfocíticas, neuro-blastoma (neuroblastoma é uma doença onde células malignas (câncer) seformam no tecido nervoso da glândula adrenal, pescoço, tórax ou cordãoespinhal), câncer de tecido mole, metástase.

Distúrbios associados com câncer conforme aqui usado preten-dem incluir tumores sólidos e/ou metástase de tumor (onde quer que este-jam localizados), por exemplo, cérebro e outros tumores do sistema nervosocentral (por exemplo, tumores das meninges, cérebro, cordão espinhal, ner-vos cranianos e outras partes do sistema nervoso central, por exemplo, glio-blastomas ou blastomas da medula); câncer da cabeça e/ou pescoço; tumo-res da mama; tumores do sistema circulatório (por exemplo, coração, medi-astino e pleura, e outros órgãos intratoráxicos, tumores vasculares e tecidovascular associado a tumor); tumores do sistema excretório (por exemplo,rim, pélvis renal, ureter, bexiga, outros órgãos urinários e não-especificados);tumores do trato gastrintestinal (por exemplo, esôfago, estômago, intestinodelgado, colo, colorretal, junção rectosigmóide, reto, ânus e canal anal), tu-mores envolvendo o fígado e dutos da bile intra-hepáticos, vesícula biliar,outras e partes não-especificadas do trato biliar, pâncreas, outros e órgãosdigestivos); cabeça e pescoço; cavidade oral (lábio, língua, gengiva, assoa-lho da boca, palato e outras partes da boca, glândula parótida e outras par-tes das glândulas salivares, amígdalas, orofaringe, nasofaringe, sino pirifor-me, hipofaringe e outros locais no lábio, cavidade oral e faringe); tumores dosistema reprodutor (por exemplo, vulva, vagina, colo do útero, corpo uterino,útero, ovário e outros locais associados com órgãos genitais femininos, pla-centa, pênis, próstata, testículos e outros locais associados com órgãos ge-nitais masculinos); tumores do trato respiratório (por exemplo, cavidade na-sal e ouvido médio, seios acessórios, laringe, traquéia, brônquios e pulmões,por exemplo, câncer de pulmão de célula pequena ou câncer de pulmão decélula não-pequena); tumores do sistema esqueletal (por exemplo, osso ecartilagem articular dos membros, cartilagem articular do osso e outros lo-cais); tumores de pele (por exemplo, melanoma maligno da pele, câncer depele não-melanoma, carcinoma de pele de célula basal, carcinoma de pelede célula escamosa, mesotelioma, sarcoma de Kaposi, micose fungóide); etumores envolvendo outros tecidos incluindo nervos periféricos e sistemanervoso autônomo, tecidos conectivo e mole, retroperitôneo e peritôneo, o-Iho e anexos, tireóide, glândula adrenal e outras glândulas endócrinas e es-truturas relacionadas, neoplasma maligno secundário e não-especificadodos nós linfáticos, neoplasma maligno secundário dos sistemas respiratórioe digestivo e neoplasma maligno secundário de outros locais.

Distúrbios associados com câncer conforme aqui usado preten-dem incluir distúrbios de tumores endócrinos mediados por tumores endócri-nos, incluindo tumores neuroendócrinos, tal como tumores neuroendócrinospancreáticos. Tumores carcinóides são tumores neuroendócrinos e incluemtumores carcinóides originando-se do intestino dianteiro, por exemplo, carci-nóide bronquial ou gástrico; intestino intermediário, por exemplo, intestinodelgado ou tumores carcinóides apendiceais; ou intestino traseiro, por e-xemplo, tumores carcinóides retais; tal como tumores carcinóides do tratoGl. Sintomas de câncer carcinóide incluem, por exemplo, síndrome carcinóide.

Distúrbios associados com câncer conforme aqui usado preten-dem incluir distúrbios associados com o crescimento de neoplasmas, porexemplo, incluindo coriocarcinoma, leucemia, adenocarcinoma da mama dafêmea, cânceres epidermide da cabeça e pescoço, câncer de pulmão decélula escamosá ou pequena e vários linfossarcomas.

Distúrbios associados com câncer conforme aqui usado preten-dem incluir mesotelioma (maligno), que é um câncer de células mesoteliais,por exemplo, câncer que pode se desenvolver nâ pleura (mesotelioma pleu-ral), abdômen, por exemplo, mesotelioma dos tecidos revestindo a cavidadeabdominal (mesotelioma peritoneal) e o revestimento dos pulmões, ou norevestimento dos órgãos reprodutores (mesotelioma benigno), câncer depulmão de célula não-pequena recorrente (NSCLC), tumor trofoblástico ges-tacional.

Onde anteriormente e subseqüentemente um tumor, uma do-ença de tumor, um carcinoma ou um câncer for mencionado, também metás-tase no órgão ou tecido original e/ou em qualquer outro local está implicadaalternativamente ou em adição, qualquer que seja a localização do tumore/ou metástase.

Distúrbios conforme aqui usado incluem doenças.

Em outro aspecto a presente invenção provê2.1 Um método para o tratamento de distúrbios que são media-dos por mTOR e/ou timidilato sintetase, tal como distúrbios inflamatórios,(auto)imunes, alérgicos ou distúrbios associados com câncer, por exemplo,distúrbios associados com superproliferação celular; de preferência distúr-bios autoimunes e distúrbios associados com câncer, compreendendo admi-nistrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um inibidor de mTOR em combinação com um compostoantifolato, por exemplo, ou em seqüência ou simultaneamente.

2.2 Um método para o tratamento de câncer, por exemplo, cân-cer que é mediado por mTOR e/ou timidilato sintetase, compreendendo ad-ministrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um inibidor de mTOR em combinação com um com-posto antifolato, por exemplo, ou em seqüência ou simultaneamente.

2.3 Um método para inibição de crescimento de câncer, por e-xemplo, câncer que é mediado por mTOR e/ou timidilato sintetase, compre-endendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR em combinaçãocom um composto antifolato, por exemplo, ou em seqüência ou simultanea-mente.

2.4 Um método para inibição ou controle de câncer, por exem-plo, câncer que é mediado por mTOR e/ou timidilato sintetase, compreen-dendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR em combinação comum composto antifolato, por exemplo, ou em seqüência ou simultaneamente.

2.5 Um método para indução de regressão de câncer, por e-xemplo, câncer que é mediado por mTOR e/ou timidilato sintetase, por e-xemplo, indução de redução da massa de câncer, compreendendo adminis-trar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um inibidor de mTOR em combinação com um compostoantifolato, por exemplo, ou em seqüência ou simultaneamente.

2.6 Método para tratamento de invasividade de câncer ou sin-tomas associados com tal crescimento de câncer, por exemplo, câncer que émediado por mTOR e/ou timidilato sintetase, compreendendo administrar aum indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um inibidor de mTOR em combinação com um composto antifolato,por exemplo, ou em seqüência ou simultaneamente.2.7 Um método para prevenção de espalhamento metastáticode células cancerosas, por exemplo, câncer que é mediado por mTOR e/outimidilato sintetase, compreendendo administrar a um indivíduo com neces-sidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor demTOR em combinação com um composto antifolato, por exemplo, ou emseqüência ou simultaneamente.

Tal tratamento pode ser realizado através do uso de qualquercombinação conforme demonstrado em 1.1 a 1.6 acima. Em outro aspecto apresente invenção provê

3.1 O uso de qualquer combinação conforme demonstrado sob1.1 a 1.6 acima para qualquer método conforme demonstrado sob 2.1 a 2.7acima.

3.2 Qualquer combinação conforme demonstrado sob 1.1 a 1.6acima para qualquer método conforme demonstrado sob 2.1 a 2.7 acima.

Em outro aspecto a presente invenção provê

4.1 O uso de uma combinação de um inibidor de mTOR com umcomposto antifolato de acordo com a presente invenção como um agentefarmacêutico, por exemplo, para uso em um método conforme demonstradosob 2.1 a 2.7 acima.

4.2 Uma combinação de um inibidor de mTOR com um compos-to antifolato de acordo com a presente invenção como um agente farmacêu-tico, por exemplo, para uso em qualquer método conforme demonstrado sob2.1 a 2.7 acima.

Em outro aspecto a presente invenção provê

5.1 O uso de uma combinação de um inibidor de mTOR com umcomposto antifolato de acordo com a presente invenção para a fabricação deum medicamento, por exemplo, para uso em qualquer método conformedemonstrado sob 2.1 a 2.7 acima.

5.2 Uma combinação de um inibidor de mTOR com um compos-to antifolato de acordo com a presente invenção para uso na preparação deum medicamento, por exemplo, para uso em qualquer método conformemostrado sob 2.1 a 2.7 acima.5.3 Um método para a preparação de um medicamento parauso em qualquer método conforme mostrado sob 2.1 a 2.7 acima compreen-dendo ou

a) combinação, por exemplo, mistura, de um inibidor de mTOR eum composto antifolato com um excipiente farmaceuticamente aceitável, ou

b) combinação, por exemplo, mistura, de um inibidor de mTORcom excipiente farmaceuticamente aceitável para se obter uma composiçãofarmacêutica C0MP1, e combinação, por exemplo, mistura, de um compostoantifolato, com um excipiente farmaceuticamente aceitável para se obteruma composição farmacêutica COMP2, e ou

i) combinação da composição farmacêutica C0MP1 e a compo-sição farmacêutica COMP2 em uma única embalagem, ou

ii) embalagem da composição farmacêutica C0MP1 separada-mente e embalagem a composição farmacêutica C0MP2 separadamente,mas adicionando a cada embalagem instruções para administração combi-nada de composição farmacêutica C0MP1 e composição farmacêuticaCOMP2.

Tratamento combinado de distúrbios que são mediados pormTOR e/ou timidilato sintetase de acordo com a presente invenção podeprover melhoras comparado com tratamento único, por exemplo, a toxidezde compostos antifolato pode ser diminuída, a atividade de um inibidor demTOR e a atividade de um composto antifolato podem ser aumentadascomparado com tratamento único, por exemplo, tratamento combinado poderesultar em efeitos sinérgicos ou pode superar resistência contra um inibidorde mTOR ou um composto antifolato, por exemplo, quando usado em qual-quer método conforme mostrado sob 2.1 a 2.7 acima.

Em outro aspecto da presente invenção provê

6.1 Uma combinação de acordo com a presente invenção com-preendendo uma quantidade de um inibidor de mTOR e uma quantidade deum composto antifolato, onde as quantidades são apropriadas para produzirum efeito terapêutico sinergístico;

6.2 Um método para melhora da utilidade terapêutica de umcomposto antifolato compreendendo co-administrar, por exemplo, concomi-tantemente ou em seqüência, uma quantidade terapeuticamente eficaz deum inibidor de mTOR e um composto antifolato;

6.3 Um método para melhora da utilidade terapêutica de um ini-bidor de mTOR compreendendo co-administração, por exemplo, concomi-tantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficazde um inibidor de mTOR e um composto antifolato;

6.4 Um método de redução da toxidez associada com a admi-nistração de um composto antifolato compreendendo administrar ao dito in-divíduo uma quantidade eficaz de um composto antifolato em combinaçãocom uma quantidade eficaz de um inibidor de mTOR;

por exemplo, para uso em qualquer método conforme mostradosob 2.1 a 2.7 acima.

Tratamento conforme aqui usado inclui tratamento e prevenção,de preferência tratamento.

Uma combinação de acordo com a presente invenção, por e-xemplo, para uso em qualquer método provido de acordo com a presenteinvenção, pode compreender ainda outra substância de fármaco. Outrasubstância de fármaco conforme aqui usado inclui qualquer fármaco outroque não um inibidor de mTOR ou um composto antifolato que pode ter efei-tos benéficos em um uso ou um método provido pela presente invenção.

Tais fármacos, por exemplo, incluem:

- fármacos antiinflamatórios e/ou imunomoduladores,

- fármacos anticâncer

- fármacos anestésicos

- fármacos antidiarréicos.

Em outro aspecto a presente invenção provê:

7.1 Uma combinação de acordo com a presente invenção, ummétodo ou um uso provido pela presente invenção compreendendo além deuma combinação de um inibidor de mTOR com um composto antifolato pelomenos uma outra substância de fármaco,

por exemplo, onde a outra substância de fármaco é selecionadade um fármaco antiinflamatório, um fármaco imunomodulador, um fármacoanticâncer, um fármaco anestésico e/ou um fármaco antidiarréico.

Em outro aspecto a presente invenção provê o uso de um inibi-dor de mTOR em combinação com um composto antifolato em qualquer umde um método provido pela presente invenção.

Em outro aspecto a presente invenção provê o uso de um inibi-dor de mTOR em combinação com um composto antifolato, em qualquer deuma combinação ou composição farmacêutica, ou embalagem farmacêuticaprovida pela presente invenção.

Fármacos antiinflamatórios e/ou imunomoduladores que sãopropensos a ser úteis em combinação, por exemplo, em terapia de combina-ção, com uma combinação da presente invenção incluem, por exemplo,

- mediadores, por exemplo, inibidores, de calcineurina, por e-xemplo, ciclosporina A, FK 506;

- ascomicinas tendo propriedades imunossupressoras, por e-xemplo, ABT-281, aSM981;

- corticosteróides; ciclofosfamida; azatiopreno; leflunomida; mi-zoribina;

- ácido micofenólico ou sal; por exemplo, sódio, micofenolatomofetil;

- 15-desoxiespergualina ou um homólogo, análogo ou derivadoimunossupressor da mesma;

- mediadores, por exemplo, inibidores de atividade de bcr-abl ti-rosina cinase;

- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de c-kit re-ceptor tirosina cinase;

- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de PDGFreceptor tirosina cinase, por exemplo, Gleevec (imatinibe);

- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de p38 MAPcinase,

- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de VEGF re-ceptor tirosina cinase,- mediadores, por exemplo, inibidores de, atividade de PKC1 porexemplo, conforme descrito no W00238561 ou W00382859, por exemplo, ocomposto do Exemplo 56 ou 70;

- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de JAK3 ci-nase, por exemplo, N-benzil-3,4-diidróxi-benzilideno-cianoacetamida a-ciano-(3,4-diidróxi)-N-benzilcinamamida (Tyrphostin AG490), prodigiosina25-C (PNU156804), [4-(4'-hidróxifenil)-amino-6,7-dimetóxiquinazolina] (WHI-P131), [4-(3'-bromo-4'-hidróxifenil)-amino-6,7-dimetóxiquinazolina] (WHI-P154), [4-(3',5'-dibromo-4'-hidróxifenil)-amino-6,7-dimetóxiquinazolina] WHI-Ρ97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrila, em forma livre ou em uma forma desal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, monocitrato (também chama-do C0-690.550) ou um composto conforme descrito no W02004052359 ouW02005066156;

- mediadores, por exemplo, agonistas ou moduladores de ativi-dade de receptor S1P, por exemplo, FTY20 opcionalmente fosforilado ou umanálogo dele, por exemplo, 2-amino-2-[4-(3-benziloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-1,3-propanodiol opcionalmente fosforilado ou ácido 1-{4-[1-(4-cicloexil-3-triflúormetil-benziloxiimino)-etil]2-etil-benzil}-azetidino-3-carboxílico ou seussais farmaceuticamente aceitáveis;

- anticorpos monoclonais imunossupressivos, por exemplo, anti-corpos monoclonais para receptores de leucócito, por exemplo, receptorBlys/BAFF, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45,CD52, CD58, CD80, CD86, receptor IL-12, receptor IL-17, receptor IL-23 ouseus ligantes;

- outros compostos imunomoduladores, por exemplo, uma mo-lécula de ligação recombinante tendo pelo menos uma porção do domínioextracelular de CTLA4 ou um mutante dela, por exemplo, uma pelo menosporção extracelular de CTLA4 ou um mutante dela unida a uma seqüênciade proteína não-CTLA4, por exemplo, CTLA4lg (por exemplo, designadaATCC 68629) ou um mutante dela, por exemplo, ELA29Y;

- mediadores, por exemplo, inibidores de atividades de moléculade adesão, por exemplo, antagonistas de LFA-1, antagonistas de ICAM-1 ou-3, antagonistas de VCAM-4 ou antagonistas de VLA-4.

- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade MIF,

- agentes 5-aminossalicilato (5-ASA), tal como sulfasalazina,Azulfidine®, Asacol®, Dipentum®, Pentasa®, Rowasa®, Canasa®, Colazal®,por exemplo, fármacos contendo mesalazina; por exemplo, mesalazina emcombinação com heparina;

- mediadores, por exemplo, inibidores de atividade de TNF-alfa,por exemplo, incluindo anticorpos que se ligam a TNF-alfa, por exemplo, in-fliximabe (Remicade®), talidomida, lenalidomida,

- fármacos antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDS) de libera-ção de oxido nítrico, por exemplo, incluindo COX inibindo fármacos doadoresde NO(CINOD);

- fosforodiesterase, por exemplo, mediadores, tal como inibido-res da atividade de PDE4B,

- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de caspase,

- mediadores, por exemplo, agonistas, do receptor GPBAR1 a -copiado à proteína G,

- mediadores, por exemplo, inibidores, de atividade de ceramidacinase,

- fármacos 'antiinflamatórios multifuncionais' (MFAIDs), por e-xemplo, inibidores de fosfolipase citosólica A2 (cPLA2), tal como inibidoresde fosfolipase 2 ancorada à membrana ligados a glicosaminoglicanos;

- antibióticos, tal como penicilinas, cefalosporinas, eritromicinas,tetraciclinas, sulfonamidas, tal com sulfadiazina, sulfisoxazol; sulfonas, talcomo dapsona; pleuromutilinas, fluorquinolonas, por exemplo, metronidazol,quinolonas tal como ciprofloxacina; levofloxacina; probióticos e bactériascomensais, por exemplo, Lactobacillus, Lactobacillus reuteri;

- fármacos antivirais, tal como ribavirina, vidarabina, aciclovir,ganciclovir, zanamivir, oseltamivir fosfato, famciclovir, atazanavir, amantadi-na, didanosina, efavirez, foscarnete, indinavir, lamivudina, nelfinavir, ritona-vir, saquinavir, estavudina, valaciclovir, valganciclovir, zidovudina.Fármacos antiinflamatórios que são propensos a ser úteis emcombinação, por exemplo, em terapia de combinação, com uma combinaçãoda presente invenção incluem, por exemplo, agentes antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDS) tal como derivados do ácido propiônico (alminoprofe-no, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno,fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno,naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofê-nico e tioxaprofeno), derivados do ácido acético (indometacina, acemetacina,alclofenano, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco; ácido fenclózico, fentiaza-co, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmeti-na, zidometacina e zomepiraco), derivados do ácido fenâmico (ácido flufe-nâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácidotolfenâmico), derivados do ácido bifenilcarboxílico (diflunisal e flufenisal),oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam), salicilatos (ácidoacetil salicílico, sulfasalazina) e pirazolonas (apazona, bezpiperilona, fepra-zona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona); inibidores de ciclooxi-genase-2 (COX-2) tal como celecoxibe; inibidores de fosfodiestarase tipo IV(PDE-IV); antagonistas dos receptores de quimiocina, especialmente CCR1,CCR2 e CCR3; agentes de diminuição do colesterol tal como inibidores deHMG-CoA redutase (lovastatina, simvastatina e pravastatina, fluvastatina,atorvastatina e outras estatinas), seqüestrantes (colestiramina e colestipol),ácido nicotínico, derivados do ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrat, fenofi-brato e benzafibrato) e probucol; agentes anticolinérgicos tal como antago-nistas muscarínicos (brometo de ipatrópio); outros compostos tal como teofi-lina, sulfasalazina e aminossalicilatos, por exemplo, ácido 5-aminossalicíclicoe seus pró-fármacos, anti-reumáticos.

Fármacos anticâncer que são propensos a ser úteis como umpar de combinação, por exemplo, em terapia de combinação, com umacombinação da presente invenção, por exemplo, incluem:

i. um esteróide; por exemplo, prednisona.

ii. um inibidor de adenosina-cinase; que se direciona a, diminuiou inibe metabolismos de nucleobase, nucleosídeo, nucleotídeo e ácido nu-cléicos, tal como 5-iodotubercidina, que é também conhecida como 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina, 5-iodo-7-p-D-ribofuranosila.

iii. um adjuvante; que aumenta a ligação de 5-FU-TS bem comoum composto que se direciona a, diminui ou inibe, fosfatase alcalina, tal co-mo leucovorina, levamisol.

iv. um antagonista do córtex adrenal; que se direciona a, diminuiou inibe a atividade do córtex adrenal e muda o metabolismo periférico decorticosteróides, resultando em uma diminuição em 17-hidrocorticosteróides,tal como mitotano.

v. um inibidor do curso de AKT; tal como um composto que sedireciona a, diminui ou inibe Akt, também conhecida como proteína cinase B(PKB), tal como deguelina, que é também conhecida como 3H-bis[1]benzopirano[3,4-b:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona, 13,13a-diidro-9,10-dimetóxi-3,3-dimetil-, (7as, 13aS); e triciribina, que é também conhecida co-mo 1,4,5,6,8-pentaazacenaftilen-3-amina, 1,5-diidro-5-metil-1-p-D-ribofuranosila.

vi. um agente de alquilação; que causa alquilação de DNA e re-sulta em quebras nas moléculas de DNA bem como reticulação dos filamen-tos gêmeos, deste modo interferindo com a replicação do DNA e transcriçãode RNA, tal como nitrogênio mostardas, por exemplo, clorambucil, clormeti-na, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, estramustina (Emcyt®); nitrosuréi-as, tal como carmustinas, fotemustina, lomustina, estreptozocina (estrepto-zotocina, STZ, Zanosar®), BCNU; Gliadel; dacarbazina, mecloretamina, porexemplo, na forma de um cloridrato, procarbazina, por exemplo, na forma deum cloridrato, tiotepa, temozolomida (TEMODAR®), mitomicina, altretamina,bussulfano, estramustina, uramustina. Ciclofosfamida pode ser administrada,por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marcaregistrada GYCLOSTIN®; e ifosfamida tal como HOLOXAN®.

vii. um inibidor de angiogênese; que se direciona a, diminuir ouinibir a produção de novos vasos sangüíneos, por exemplo, que se direcionaà metionina aminopeptidase-2 (MetAP-2), proteína-1 inflamatória de macró-fago (MIP-IaIfa)1 CCL5, TGF-beta, lipoxigenase, ciclooxigenase e topoiso-merase, ou que indiretamente se direciona à síntese de p21, p53, CDK2 ecolágeno, por exemplo, incluindo fumagilina, que é conhecida como ácido2,4,6,8-decatetraenodióico, mono[(3R)4S,5S,6R)-5-metóxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2.5]oct-6-il] éster,

(2E,4E,6E,8E)-(9CI); shikonin, que é conhecida como, 1,4-naftaienodiona,5,8-diidróxi-2-[(1R)-1-hidróxi-4-metil-3-pentenil]-(9CI); tranilast, que é tam-bém conhecido como ácido benzóico, 2-[[3-(3,4-dimetóxifenil)-1-oxo-2-propenil]amino]; ácido ursólico; suramina; bengamida ou um derivado dela,talidomida, TNP-470.

viii. um antiandrógeno; que bloqueia a ação de andrógenos deorigem adrenal e testicular que estimulam o crescimento de tecido prostáticonormal e maligno, tal como nilutamida; bicalutamida (CASODEX®), que podeser formulado, por exemplo, conforme descrito na US4636505.

ix. antiestrógeno; que antagoniza o efeito de estrogênios no ní-vel de receptor de estrogênio, por exemplo, incluindo um inibidor de aroma-tase, que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dos substratosandrostenodiona e testosterina em estrona e estradiol, respectivamente, porexemplo, incluindo atamestano, exemestano, formestano, aminoglutetimida,rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol,fadrozol, anastrozol, letrozol, tomerifeno; bicalutamida; flutamida; tamoxife-no, citrato de tamoxifeno; tamoxifeno; fulvestrante; raloxifeno; cloridrato deraloxifeno. Tamoxifeno pode ser, por exemplo, administrado na forma comoele é comercializado, por exemplo, NOLVADEX®; e cloridrato de raloxifeno écomercializado como EVISTA®. Fulvestrante pode ser formulado conformedescrito na US4659516 e é comercializado como FASLODEX®.

x. agente anti-hipercalcemia; que é usado para tratar hipercal-cemia, tal como hidrato de nitrato de gálio (III); e pamidronato dissódico.

xi. um antimetabólito; que inibe ou rompe a síntese de DNA re-sultando em morte celular, tal como ácidos fólicos, por exemplo, metotrexa-to, permetrexede, raltitrexede; purinas, por exemplo, 6-mercaptopurina, cla-dribina, clofarabina; fludarabina, tioguanina (tioguanina), 6-tioguanina, pen-tostatina (desoxicoformicina); citarabina; flexuridina; fluoruracila; 5-fluoruracila (5-FU), fluoxuridina (5-FUdR), capecitabina; gemcitabina; clori-drato de gemcitabina; hidróxiuréia (por exemplo, Hydrea®); agentes de des-metilação de DNA1 tal como 5-azacitidina e decitabina; edatrexato. Capeci-tabina e gemcitabina podem ser administradas, por exemplo, na forma co-mercializada, tal como XELODA® e GEMZAR®.

xii. um indutor de apoptose; que induz a série normal de eventosem uma célula que levam à sua morte, por exemplo, seletivamente induzin-do a proteína inibidora de apoptose de mamífero ligada a X XIAP ou, porexemplo, sub-regulando BCL-xL; tal como etanol, 2-[[3-(2,3-diclorofenoxi)propil]amino]; ácido gambógico; embelina, que é também co-nhecida como 2,5-cicloexadieno-1,4-diona, 2,5-diidróxi-3-undecil-(9CI); trió-xido arsênico.

xiii. um inibidor de aurora cinase; que se direciona a, diminui ouinibe estágios posteriores do ciclo celular do check point de G2/M durantetodo o caminho até o check point mitótico e mitose posterior; tal como binu-cleína 2, que é também conhecida como metanimidamida, N'-[1-(3-cloro-4-fluorfenil)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil- (9CI).

xiv. um inibidor de Tirosina cinase de Bruton (BTK); que se dire-ciona a, diminui ou inibe desenvolvimento de célula B de humano e murino;tal como ácido terréico.

xv. um inibidor de calcineurina; que se direciona a, diminui ou i-nibe o curso de ativação de célula T, tal como cipermetrina, que é tambémconhecida como ácido ciclopropanocarboxílico, 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetil-ciano(3-fenoxifenil)metil éster; deltametrina, que é também conhecidacomo ácido ciclopropanocarboxílico, 3-(2,2-dibromoetenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano(3-fenoxifenil)metil éster, (1R,3R); fenvalerato, que é também conheci-do como ácido benzenoacético, 4-cloro-a-(1-metiletil)-ciano(3-fenoxifenil)-metil éster; e Tyrphostin 8; mas excluindo ciclosporina ou FK506.

xvi. um inibidor de CaM cinase II; que se direciona a, diminui ouinibe CaM cinases; constituindo uma família de enzimas estruturalmente re-lacionadas que incluem fosforilase cinase, cinase da cadeia leve da miosinae CaM cinases I-IV; tal como ácido 5-isoquinolinosulfônico, 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinilsulfonil)metilamino]-3-oxo-3-(4-fenil-1-piperazinil)propil]fenil éster(9CI); benzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]ami-no]metil]fenil]-N-(2-hidróxietil)-4-metóxi.

xvii. um inibidor de tirosina fosfatase CD45; que se direciona a,diminui ou inibe resíduos de pTyr reguladores de desfosforilação em proteí-nas-tirosina cinases da família Src1 que auxilia no tratamento de uma varie-dade de distúrbios inflamatórios e imunes; tal como ácido fosfônico, [[2-(4-bromofenóxi)-5-nitofenil]hidróximetila].

xviii. um inibidor de fosfatase CDC25; que se direciona a, dimi-nui ou inibe as cinases dependentes de ciclina de desfosforilação superex-pressas em tumores; tal como 1,4-naftalenodiona, 2,3-bis[(2-hidróxietil)tio].

xix. um inibidor de CHK cinase; que se direciona a, diminui ou i-nibe a superexpressão da proteína antiapoptótica Bcl-2; tal como debro-mohymenialdisine. Alvos de um inibidor de CHK cinase são CHK1 e/ouCHK2.

xx. um agente de controle para regulagem de genisteína, olo-mucina e/ou tirfostinas; tal como daidzeína, que é também conhecida como4H-1-benzopiran-4-ona, 7-hidróxi-3-(4-hidróxifenil); Iso-Olomucina e Tyr-phostinl.

xxi. um inibidor de ciclooxigenase; por exemplo, incluindo inibi-dores de Cox-2; que se direciona a, diminui ou inibe a enzima Cox-2 (cicloo-xigenase-2); tal como 1 H-idol-3-acetamida, 1 -(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2-feniletila); ácido 2-arilaminofenilacético 5-alquila substituído e de-rivados, por exemplo, celecoxibe (CELEBREX®), rofecoxibe (VIOXX®), etori-coxibe, valdecoxibe; ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exem-plo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoranilino)-fenil acético, lumiracoxibe; e ce-lecoxibe.

xxii. um inibidor de cRAF cinase; que se direciona a, diminui ouinibe a supra-regulagem de E-selectina e molécula-1 de adesão vascularinduzida por TNF; tal como 3-(3,5-dibromo-4-hidróxibenzilieno)-5-iodo-1,3-diidroindol-2-ona; e benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidróxiben-zoil)amino]-4-metilfenila]. Raf cinases desempenham um papel importantecomo cinases de regulagem de sinal extracelular em diferenciação, prolifera-ção e apoptose celular. Um alvo de um inibidor de cRAF cinase inclui, masnão está limitado a, RAF1.

xxiii. um inibidor de cinase dependente de ciclina; que se dire-ciona a, diminui ou inibe cinase dependente de ciclina desempenhando umpapel na regulagem do ciclo de célula de mamífero; tal como N9-isopropil-olomucina; olomucina; purvalanol B, que é também conhecido como ácidoBenzóico, 2-cloro-4-[[2-[[(1 R)-1 -(hidróximetil)-2-metilpropil]amino]-9-(1 -metil-etil)-9H-purin-6-il]amino]-(9CI); roascovitina; indirrubina, que é também co-nhecida como 2H-indol-2-ona, S-O.S-diidro-S-oxo^H-indol^-ilidenoH.S-diidro-(9CI); kenpaullone, que é também conhecido como indol[3,2-d]bem-zazepin-6(5H)-ona, 9-bromo-7,12-diidro-(9CI); purvalanol A, que é tambémconhecido como 1-Butanol, 2-[[6-[(3-clorofenil)amino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-2-il]amino]-3-metila-, (2R)-(9CI); indirrubin-3'-monooxamina. Progressão deciclo celular é regulada por uma série de eventos seqüenciais que incluem aativação e subseqüente inativação de cinases dependentes de ciclina (Cdks)e ciclinas. Cdks são um grupo de serina/treonina cinases que formam com-plexos heterodiméricos ativos através de ligação às suas subunidades regu-ladoras, ciclinas. Exemplos de alvos de um inibidor de cinase dependente deciclina incluem, mas não estão limitados a, CDK1 AHR, CDK1, CDK2, CDK5,CDK4/6, GSK3beta e ERK.

xxiv. um inibidor de cisteína protease; que se direciona a, dimi-nui ou inibe cisteína protease que desempenha um papel vital em modifica-ção e apoptose celular em mamífero; tal como 4-morfolinocarboxamida, N-[(1 S)-3-flúor-2-oxo-1 -(2-feniletil)propil]amino]-2-oxo-1 -(fenilmetil)etila].

xxv. um intercalador de DNA; que se liga a DNA e inibe síntesede DNA, RNA e proteína; tal como plicamicina, dactinomicína.

xxvi. um quebrador de filamento de DNA; que causa separaçãodo filamento de DNA e resulta em inibição de síntese de DNA, inibição desíntese de RNA e proteína; tal como bleomicina.

xxvii. um inibidor de E3 ligase; que se direciona a, diminui ou i-nibe a E3 ligase que inibe a transferência de cadeias de ubiquitina para pro-teínas, marcando-as para degradação no proteassoma; tal como N-((3,3,3-triflúor-2-triflúormetil)propionil)sulfanilamida.

xxviii. um hormônio endócrino; que através da ação principal-mente sobre a glândula pituitária causa a supressão de hormônios em ma-chos, o efeito final sendo uma redução de testosterona para níveis de cas-tração; em fêmeas, síntese de ambos estrógeno e andrógeno ovarianossendo inibida; tal como leuprolida; megestrol, acetato de megestrol.

xxix. compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a ati-vidade da família de fator de crescimento epidermal de receptor tirosina ci-nases (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tal co-mo compostos, proteínas e anticorpos que inibem membros da família deEGF receptor tirosina cinase, por exemplo, receptor de EGF1 ErbBI, ErbB2,ErbB3 e ErbB 4 ou se liga a EGF ou Iigantes relacionados a EGF, e são emparticular esses compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais generica-mente e especificamente descritos nos W09702266, por exemplo, compostodo exemplo 39, EP0564409, W09903854, EP0520722, EP0566226,EP0787722, WP0837062, US5747498, W09810767, W09730034,W09749688, W09738983 e, especialmente, W09630347, por exemplo, umcomposto conhecido como CP 358774, W09633980, por exemplo, um com-posto conhecido como ZD 1839; e WO 9503283, por exemplo, um compostoconhecido como ZM105180, por exemplo, incluindo o inibidor de tirosina ci-nase de ação dupla (ErbB1 e ErbB2) Iapatinibe (GSK572016), por exemplo,Iapatinibe ditosilato; panituzumabe, trastuzumabe (HERCEPTIN®), cetuxi-mabe, iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2,E.6.4, E2.11, E6.3, ou E7.6.3, derivados de 7H-pirrol-[2,3-d]pirimidina quesão, por exemplo, descritos no W003013541, erlotinibe, gefitinibe. Erlotinibepode ser administrado na forma como ele e comercializado, por exemplo,TARCEVA®, e gefitinibe como IRESSA®, anticorpos monoclonais humanoscontra o receptor de fator de crescimento epidermal incluindo ABX-EGFR.

xxx. um EGFR, inibidor de PDGFR tirosina cinase; tal como ini-bidores de EGFR cinase incluindo tyrphostin 23, tyrphostin 25, tyrphostin 47,tyrphostin 51 e tyrphostin AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-diidróxifenil)-N-fenil-(2E)-; tyrphostin Ag 1478; Ievendustina A; 3-piridinoacetonitrila, a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-, (aZ); um exemplo de umEGFR, inibidor de PDGFR tirosina cinase, por exemplo, inclui tyrphostin 46.Inibidor de PDGFR tirosina cinase incluindo tyrphostin 46. Alvos de um inibi-dor de EGFR cinase de incluem guanilil cilase (GC-C) HER2, EGFR1 PTK etubulina.

xxxi. um inibidor de farnesil transferase; que se direciona a, di-minui ou inibe a proteína RAS; tal como ácido a-hidróxifarnessilfosfônico;ácido butanóico, éster 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropil]amino]-3-metilpentil]óxi]-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-4-(metilsulfonil)-l-metiletil, (2S); manumicina A; L744.832 ou DK8G557, tipifar-nibe (R115777), SCH66336 (lonafarnibe), BMS-214662.

xxxii. um inibidor de Flk-1 cinase; que se direciona a, diminui ouinibe atividade de Flk-1 tirosina cinase; tal como 2-propenamida, 2-ciano-3-[4-hidróxi-3,5-bis(1-metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropila)-(2E). Um alvo de um ini-bidor de Flk-1 cinase inclui, mas não está limitado a, KDR.

xxxiii. um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 (GSK3); que edireciona a, diminui ou inibe glicogênio sintase cinase-3 (GSK3); tal comoindirrubin-3'-monooxima. Glicogênio Sintase Cinase-3 (GSK-3; cinase I daproteína tau), uma proteína serina/treonina cinase ubiquitariamente expres-sa, altamente conservada, está envolvida nas cascatas de transdução desinal de processos celulares múltiplos. A qual é uma proteína cinase que foimostrada estar envolvida na regulagem de um conjunto diverso de funçõescelulares, incluindo síntese de proteína, proliferação celular, diferenciaçãocelular, montagem/desmontagem de microtúbulo e apoptose.

xxxiv. um inibidor de histona desacetilase (HDAC); que inibe ahistona desacetilase e que possui atividade antiproliferativa; tal como umcomposto descrito no WO 0222577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidróxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]amino]metil]fenil]-2E-2-propanamida e N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácido suberoilanili-da hidroxâmico (SAHA); piridino-3-ilmetil éster do ácido [4-(2-amino-fenilcarbamoil)-benzil]-carbâmico e seus derivados; ácido butírico, piroxami-da, tricostatina A, oxamflatina, apicidina, depsipeptídeo; depudecina; trapo-xina, toxina HC, que é também conhecida como ciclo[L-alanil-D-alanil-(_S,2S)-_-amino-_-oxooxiranooctanoil-D-propila] (9CI); fenilbutirato sódico,ácido suberoil bis-hidroxâmico; Tricostatina A, BMS-27275, piroxamida, FR-901228, ácido valpróico.

xxxv. um inibidor de HSP90; que se direciona a, diminui ou inibea atividade de ATPase intrínseca de HSP90; degrada, se direciona a ou ini-be as proteínas clientes HSP90 através do curso de proteassoma de ubiqui-tina. Compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade deATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ouanticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo, 17-alilamino, 17-demetóxigeldanamicina, um derivado de geldanamicina; outroscompostos relacionado com geldanamicina; inibidores de radicicol e HDAC.Outros exemplos de um inibidor de HSP90 incluem geldanamicina, 17-demetóxi-17-(2-propenilamino). Alvos indiretos potenciais de um inibidor deHSP90 incluem FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 e/ou NQ01*2. Nilotinibeé um exemplo de um inibidor de BCR-ABL tirosina cinase.

xxxvi. um inibidor de l-kappa B-alfa cinase (IKK); que se direcio-na a, diminui ou inibe NF-kappaB, tal como 2-propenonitrila, 3-[(4-metilfenil)sulfonila]-(2E).

xxxvii. um inibidor de receptor tirosina cinase de insulina; quemodula as atividades de fosfatidilinositol 3-cinase, proteína associada a mi-crotúbulo, e S6 cinases; tal como ácido hidróxil-2-naftalenometilfosfônico,LY294002.

xxxviii. um inibidor de cinase (JNK) cinase N-terminal c-Jun; quese direciona a, diminui ou inibe cinase N-terminal Jun; tal como pirazolean-trona e/ou epigalocatequina gaiato. Cinase N-terminal Jun (JNK), uma prote-ína cinase direcionada à serina, está envolvida na fosforilação e ativação deC-Jun e ATF2 e desempenha um papel significante em metabolismo, cres-cimento, diferenciação celular e apoptose. Um alvo para um inibidor de cina-se JNK inclui, mas não está limitado a, DNMT.xxxix. um agente de ligação de microtúbulo; que age rompendoa rede microtubular que é essencial para função celular mitótica e interfase;tal como vinca alcalóides, por exemplo, vinblastina, sulfato de vinblastina;vincristina, sulfato de vincristina; vindesina; vinorrelbina; taxanos, tal comotaxanos, por exemplo, docetaxel; paclitaxel; discodermolidas; cochicina, apo-tilonas e seus derivados, por exemplo, epotilona B ou um seu derivado. Pa-clitaxel é comercializado como TAXOL®; docetaxel como TAXOTERE®; sul-fato de vinblastina como VINBLASTIN R.P®; e sulfato de vincristina comoFARMISTIN®. Também incluídas estão as formas genéricas de paclitaxelbem como várias formas de dosagem de paclitaxel. Formas genéticas depaclitaxel incluem, mas não estão limitadas a, cloridrato de betaxolol. Váriasformas de dosagem de paclitaxel incluem, mas não estão limitadas a, pacli-taxel em nanopartícula de albumina comercializado como ABRAXANE®;ONXOL®, CYTOTAX®. Discodermolida pode ser obtida, por exemplo, con-forme descrito na US5010099. Também incluídos estão derivados de Epo-tholine que são descritos na US6194181, W098/0121, W09825929,W09808849, W09943653, W09822461 e W00031247. Especialmente pre-feridos são Epotholine A e/ou B.

xl. um inibidor de proteína cinase ativada por mitógeno (MAP);que se direciona a, diminui ou inibe a Proteína ativada por mitógeno, tal co-mo benzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]me-til]fenil]-N-(2-hidróxietil)-4-metóxi. As proteínas cinases ativadas por mitóge-no (MAP) são um grupo de proteína serina/treonina cinases que são ativa-das em resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e fazem amediação de transdução de sinal da superfície celular para o núcleo. Elasregulam vários fenômenos celulares fisiológicos e patológicos, incluindo in-flamação, morte de célula apoptótica, transformação oncogênica, invasão decélula de tumor e metástase.

xli. um inibidor de MDM2; que se direciona a, diminui ou inibe ainteração de MDM2 e o supressor de tumor p53; tal como trans-4-iodo, 4'-boranil-chalcona.

xlii. um inibidor de MEK, que se direciona a, diminui ou inibe aatividade de cinase de MAP cinase MEK; tal como sorafenibe, por exemplo,Nexavar® (tosilato de sorafenibe), butanodinitrila, bis[amino[2-aminofe-nil)tio]metileno]. Um alvo de um inibidor de MEK inclui, mas não está limitadoa, ERK. Um alvo indireto de um inibidor de MEK inclui, mas não está limitadoa, ciclinaDI.

xliii. um inibidor de (MMP) inibidor de metaloproteinase de ma-triz; que se direciona a, diminui ou inibe uma classe de enzima protease queseletivamente catalisa a hidrólise de ligações polipeptídeo incluindo as enzi-mas MMP-2 e MMP-9 que estão envolvidas na promoção da perda de estru-tura de tecido em torno de tumores e facilitando crescimento do tumor, angi-ogênese e metástases tal como actinonina, que é conhecida também comobutanodiamida, N-4-hidróxi-N1 -[(1 S)-1 -[[(2S)-2-(hidróximetil)-1 -pirrolidinil]car-bonil]-2-metilpropil]-2-pentil-, (2R)-(9CI); epigalocatequina gaiato; inibidorespeptidomiméticos e não-peptidomiméticos de colágeno; derivados de tetraci-lina, por exemplo, inibidor peptidomimético de hidroxamato batimastate; eseu análogo oralmente biodisponível marimastate, prinomastate, metastate,neovastate, tanomastate, TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566, MMI270B ouAAJ996. Um alvo de um inibidor de MMP inclui, mas não está limitado a,polipeptídeo deformilase.

xliv. um inibidor de NGFR tirosina-cinase; que se direciona a,diminui ou inibe fosforilação de p140c trktirosina dependente de fator de cres-cimento de nervo; tal como tyrphostin AG 879. Alvos de um inibidor de NG-FR tirosina-cinase incluem, mas não estão limitados a, HER2, FLK1, FAK,TrkA e/ou TrkC. Um alvo indireto inibe expressão de RAF1.

xlv. um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor deSAPK2/p38 cinase; que se direciona a, diminui ou inibe p38-MAPK, que éum membro da família MAPK, tal como fenol, 4-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-1H-imidazol-2-ila]. Um exemplo de um inibidor de SAPK2/p38 cina-se inclui, mas não está limitado a, benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidróxibenzoil)amino]-4-metilfenila]. Um membro da família MAPK é umaserina/treonina cinase ativada por fosforilação de resíduos de tirosina e treo-nina. Esta cinase é fosforilada e ativada por muitos estresses celulares eestímulos inflamatórios, imaginados estar envolvidos na regulagem de res-postas celulares importantes tal como apoptose e reações inflamatórias.

xlvi. um inibidor de p56 tirosina cinase; que se direciona a, dimi-nui ou inibe p56 tirosina cinase, que é uma enzima que é uma tirosina cinaseda família serc linfóide-específica crítica para desenvolvimento e ativação decélula T; tal como damnacantal, que é também conhecida como 2-antracenocarboxaldeído, 9,10-diidro-3-hidróxi-1-metóxi-9,10-dioxo, Tyrphos-tin 46. Um alvo de um inibidor de p56 tirosina cinase inclui, mas não estálimitado a, Lck. Lck está associada com os domínios citoplásmicos CD4,CD8 e a cadeia beta do receptor de IL-2, e é imaginada estar envolvida nasetapas iniciais de ativação de célula T mediada por TCR.

xlvií. um inibidor de PDGFR tirosina cinase; se direcionando a,diminuindo ou inibindo atividade dos C-kit receptores tirosinas cinases (parteda família PDGFR), tal como se direcionando a, diminuindo ou inibindo aatividade da família de receptor tirosina cinase c-Kit, especialmente inibindoo receptor c-Kit. Exemplos de alvos de um inibidor de PDGFR tirosina cinaseincluem, mas não estão limitados a, PDGFR, FLT3 e/ou c-Kit; tal como tyr-phostin AG 1296; tyrphostin 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrila, 2-amino-4-(1 H-indol-5-ila); derivado de N-fenil-2-pirimidino-amina, por exemplo, imatini-be, IRESSA®. PDGF desempenha um papel central na regulagem de prolife-ração celular, quimiotaxia e sobrevivência em células normais bem como emvários estados de doença tal como câncer, aterosclerose e doença fibrótica.A família PDGF é composta de isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB,PDGF-AB, PDGF-CC e PDGF-DD), que exercem seus efeitos celulares seligando diferencialmente a dois receptores tirosina cinases. PDGFR-α ePDGFR-β têm massas moleculares de -170 e 180 kDa, respectivamente.

xlviii. um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase; que se direcionaa, diminui ou inibe Pl 2-cinase; tal como wortmannin, que é também conhe-cido como 3H-Furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona, 11-(acetilóxi)-l ,6b-7,8,9a,10,11,11 b-octaidro-1 -(metóximetil)-9a-11 b-dimetil-,(1 S,6bR,9aS,11 R,11 bR)- (9CI); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; quer-cetina, diidrato de quercetina. Atividade de Pl 3-cinase foi mostrada aumen-tar em resposta a vários estímulos hormonais e de fator de crescimento in-cluindo insulina, fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de cresci-mento do tipo insulina, fator de crescimento epidermal, fator de estimulaçãode colônia e fator de crescimento de hepatócito, e foi implicada em proces-5sos relacionados a crescimento e transformação celular. Um exemplo de umalvo de um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase inclui, mas não está limitadoa, Pi3k.

xlix. um inibidor de fosfatase; que se direciona a, diminui ou ini-be fosfatase; tal como ácido cantarídico; cantaridina; e L-Ieucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-(E). Fosfatases removem o grupofosforila e restauram a proteína para seu estado desfosforilado original. En-tão, o ciclo de fosforilação-desfosforilação pode ser considerado como umdispositivo molecular "liga-desliga".

I. agente de platina; que contém platina e inibe síntese de DNAformando ligação de moléculas de DNA interfilamento e intrafilamento; talcomo carboplatina; cisplatina; oxiplatina; cisplatinum; agentes satraplatina eplatina tal como ZD0473, BBR3464. Carboplatina pode ser administrada, porexemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, CARBOPLAT®; eoxaliplatina como ELOXATIN®.

li. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidor dePP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase; que se direciona a, diminui ouinibe proteína fosfatase. Exemplos de um inibidor de PP1 e PP2A incluemácido cantarídico e/ou cantaridina. Exemplos de um inibidor de tirosina fosfa-tase incluem, mas não estão limitados a, L-P-bromotetramisol oxalato;2(5H)-furânpna, 4-hidróxi-5-(hidróximetil)-3-(1-oxoexadecil)-, (5R); e ácidobenzilfosfônico. O termo "um inibidor de PP1 ou PP2", conforme aqui usado,refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inibe proteínas fos-fatases Ser/Thr. Fosfatases Tipo I, que incluem PP1, podem ser inibidas porduas proteínas estáveis ao calor conhecidas como lnibidor-1 (1-1) e Inibidor-2 (I-2). Elas de preferência desfosforilam uma subunidade de fosforilase ci-nase. Fosfatases do tipo Il são subdivididas em classes de fosfatases espon-taneamente ativas (PP2A), dependentes de CA2+ (PP2B) e dependentes deMg2+ (PP2C). O termo "inibidor de tirosina fosfatase", conforme aqui usado,refere-se a compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem tirosinafosfatases. Proteínas tirosina fosfatases (PTPs) são adições relativamenterecentes à família fosfatase. Elas removem grupos fosfato de resíduos detirosina fosforilados de proteínas. PTPs mostram características estruturaisdiferentes e desempenham papéis importantes na regulagem de prolifera-ção, diferenciação, adesão e motílidade celular, e função citoesqueletal. E-xemplos de alvos de um inibidor de tirosina fosfatase incluem, mas não es-tão limitados a, fosfatase alcalina (ALP), heparanase, PTPase e/ou fosfataseácida prostática.

Iii. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase; o ter-mo "inibidor de PKC", conforme aqui usado, refere-se a um composto que sedireciona a, diminui ou inibe proteína cinase C bem como suas isozimas. Aproteína cinase C (PKC), uma enzima dependente de fosfolipídeo, ubíqua,está envolvida em transdução de sinal associada com proliferação, diferen-ciação e apoptose celular. Exemplos de um alvo de um inibidor de PKC in-cluem, mas não estão limitados a, MAPK /ou NF-kappaB. Exemplos de uminibidor de PKC incluem, mas não estão limitados a, 1-H-pirrol-2,5-diona, 3-[1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indol-3-il]-4-(1 H-indol-3-ila); bisindolilmaleimidaIX; esfingosina, que é conhecida como 4-octadeceno-1,3-diol, 2-amino-,(2S,3R,4E)- (9CI); estaurosporina, que é conhecida como 9,13-Epóxi-1H-9H-diindol[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrol[3,4-j][1,7]benzodiazonin-1-ona, derivados deestaurosporina tal como descrito na EP0296110, por exemplo, midostaurina;2,3,10,11,12,13-hexaidro-10-metóxi-9-metil-1 l-(metilamino),25 (9S,10R,11R,13R)- (9CI); tyrphostin 51; e hipericina, que é também conheci-da como fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona, 1,3,4,6,8,13-hexaidro-10,11-dimetil-, estereoisômero (6CI,7CI,8CI,9CI), UCN-10, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina; ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO6976; Isis 3521; LY333531/LY379196. O termo "inibidor de PCK delta cina-se", conforme aqui usado, refere-se a um composto que se direciona a, di-minui ou inibe as isozimas delta de PKC. A isozima delta é uma isozima PKCconvencional e é dependente de Ca2+. Um exemplo de um inibidor de PKCdeltacinase inclui, mas não está limitado a, Rottlerin, que é também conheci-do como 2-Propen-1-ona, 1-[6-[(3-acetil-2,4,6-triidroxi-5-metilfenil)metil]-5,7-diidróxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8-il]-3-fenil-, (2E)-(9CI).

liii. um inibidor de síntese de poliamina; que se direciona a, di-minui ou inibe poliaminas espermidina; tal como DMFO, que é também co-nhecida como (-)-2-difluormetilornitina; N1,N12-dietilespermina 4HÇI. As po-liaminas espermidina e espermina são de importância vital para proliferaçãocelular, embora seu mecanismo de ação preciso não seja claro. Células detumor têm uma homeostase de poliamina alterada refletida por atividadeaumentada de enzimas biossintéticas e agrupamentos de poliamina elevados.

Iiv. um inibidor de proteassoma; que se direciona a, diminui ouinibe proteassoma, tal como aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341;bortezomibe; velcade. Exemplos de alvos de inibidor de proteassoma inclu-em, mas não estão limitados a, NADPH oxidase gerando 0(2)(-), NH-kappaB e/ou farnesiltransferase, geraniltransferase I.

Iv. um inibidor de ΡΤΡ1Β; que se direciona a, diminui ou inibePTPB1B, um inibidor da proteína tirosina cinase; tal como L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-, (E).

Ivi. um inibidor de proteína tirosina cinase incluindo um inibidorde tirosina cinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina cinase; e uminibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase. O termo "um inibidor de proteí-na tirosina cinase", conforme aqui usado, refere-se a um composto que sedireciona a, diminui ou inibe proteínas tirosina cinases. Proteínas tirosinacinases (PTKs) desempenham um papel-chave na regulagem de prolifera-ção, diferenciação, metabolismo, migração e sobrevivência celular. Elas sãoclassificadas como PTKs receptoras e PTKs não-receptoras. PTKs recepto-ras contêm uma cadeia de polipeptídeo única com um segmento de trans-membrana. A extremidade extracelular deste segmento contém um domíniode ligação de Iigante de alta afinidade, enquanto a extremidade citoplásmicacompreende o núcleo catalítico e as seqüências reguladoras. Exemplos dealvos de um inibidor de tirosina cinase incluem, mas não estão limitados a,ERK1, ERK2, tirosina cinase de Bruton (Btk)1 JAK2, ERK1/2, PDGFR e/ouFLT3. Exemplos de alvos indiretos incluem, mas não estão limitados a, TNFalfa, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1 e/ou E-selectina. Exemplos de um ini-bidor de tirosina cinase incluem, mas não estão limitados a, tyrphostin AG126; tyrphostin Ag 1288; tyrphostin Ag 1295; geldanamicina; e genisteína.

Tirosinas cinases não-receptoras incluem membros das famíliasSrc, Tec, JAK, Fes, Abi, FAK, Csk e Syk. Elas estão localizadas no citoplas-ma bem como no núcleo. Elas exibem regulagem de cinase, fosforilação desubstrato e função distintas. Desregulagem dessas cinases foi também Iiga-da a várias doenças humanas. O termo "inibidor de tirosina cinase da famíliaSRC", conforme aqui usado, refere-se a um composto que se direciona a,diminui ou inibe SRC. Exemplos de um inibidor de tirosina cinase da famíliaSRC incluem, mas não estão limitados a, PP1, que é também conhecidocomo 1H-pjrazol[3,4-d]pirimidin-4-amina, 1-(1,1-dimetiletil)-3-(1-naftalenila)-(9CI); e PP2, que é também conhecido como 1H-Pirazol[3,4-pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1-(1,1-dimetiletila)-(9CI).

O termo "um inibidor de Syk tirosina cinase", conforme aqui u-sado, refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inibe Syk. E-xemplos de alvos para um inibidor de Syk tirosina cinase incluem, mas nãoestão limitados a Syk, STAT3 e/ou STAT5. Um exemplo de um inibidor deSyk tirosina cinase inclui, mas não está limitado a, piceatanol, que é tambémconhecido como 1,2-benzenodiol, 4-[(1 E)-2-(3,5-diidróxifenil)etenila]- (9CI).

O termo "inibidor de Janus tirosina cinase (JAK-2 e/ou JAK-3)",conforme aqui usado, refere-se a um composto que se direciona a, diminuiou inibe Janus tirosina cinase. Inibidores de Janus tirosina cinase são mos-trados agentes antileucêmicos com propriedades antitrombóticas, antialérgi-cas e imunossupressoras. Alvos de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosinacinase incluem, mas não estão limitados a, JAK2, JAK3, STAT3. Um alvoindireto de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase inclui, mas nãoestá limitado a, CDK2. Exemplos de uma JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinaseincluem, mas não estão limitados a, Tyrphostin AG 490; e 2-naftil vinil cetona.Compostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a ativida-de de membros da família c-Abl e seus produtos de fusão de gene, por e-xemplo, incluem PD180970; AG957; ou NSC 680410.

Ivii. um retinóide; que se direciona a, diminui ou inibe receptoresdependentes de retinóide; tal como isotretinoína, tretinoína, alitretinoína, be-xaroteno.

Iviii. um inibidor de alongamento de RNA polimerase II; que sedireciona a, diminui ou inibe p70S6 cinase nuclear e citosólica estimuladapor insulina em células CHO; se direciona a, diminui ou inibe transcrição deRNA polimerase II, que pode ser dependente de caseína cinase II; e se dire-ciona a, diminui ou inibe quebra de vesícula germinal em oócitos bovinos; talcomo 5,6-dicloro-1 -beta-D-ribofuranosilbenzimidazol.

Ivix. um inibidor de serina/treónina cinase; que inibe seri-na/treonina cinases; tal como 2-aminopurina. Um exemplo de um alvo de uminibidor de serina/treonina cinase inclui, mas não é limitado a, proteína cina-se dependente de dsRNA (PKR). Exemplos de alvos indiretos de um inibidorde serina/treonina cinase incluem, mas não estão limitados a, MCP-1, NF-kappaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8, CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYPB2,CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoietina e/ou CYP1A1.

Ix. um inibidor da biossíntese de esterol; que inibe a biossíntesede esteróis tal como colesterol; tal como terbinadina. Exemplos de alvos pa-ra um inibidor de biossíntese de esterol incluem, mas não estão limitados a,esqualeno epoxidase e CYP2D6.

Ixi. um inibidor de topoisomerase; incluindo o inibidor de topoi-somerase I e um inibidor de topoisomerase II. Exemplos de inibidor de topoi-somerase incluem, mas não estão limitados a, topotecano, gimatecano, iri-notecano, camptotecano e seus análogos, 9-nitrocaptotecina e o conjugadode camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto A1 noW09917804); 10-hidróxicamptotecina, por exemplo, o sal de acetato; idarru-bicina, por exemplo, o cloridrato; irinotecano, por exemplo, o cloridrato; eto-posídeo; teniposídeo; topotecano; cloridrato de topotecano; doxorrubicina;epirrubicina, cloridrato de epirrubicina; mitoxantrona; mitoxantrona, por e-xemplo, o cloridrato; daunorrubicina, cloridrato de daunorrubicina, valrubici-na, dasatinibe (BMS-354825). Irinotecano pode ser administrado, por exem-plo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registra-da CAMPTOSAR®. Topotecano pode ser administrado, por exemplo, na for-ma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada HYCAM-TIN®. O termo "inibidor de topoisomerase II", conforme aqui usado, inclui,mas não está limitado a, as antraciclinas, tal como doxorrubicina, incluindoformulação lipossomal, por exemplo, CAELYX®, daunorrubicina, incluindoformulação lipossomal, por exemplo, DAUNOSOME®, epirrubicina, idarrubi-cina e nemorrubicina; as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona; e po-dofilotoxinas etoposídeo e teniposídeo. Etoposídeo é comercializado comoETOPOPHOS®; teniposídeo como VM 26-BRISTOL®; doxorrubicina comoADRIBLASTIN® ou ADRIAMYCIN®; epirrubicina como FARMORRUBICINA®,idarrubicina como ZAVEDOS®; e mitoxantrona como NOVANTRON®.

Ixii. inibidores de VEGFR tirosina cinase; que se direcionam a,diminuem e/ou inibem os fatores de crescimento e citocinas angiogênicosconhecidos implicados na modulação de angiogêneses normal e patológica.

A família VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) e seus receptorestirosina cinases correspondentes [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR) eVEGFR-3 (Flt-4)] desempenham um papel superior e indispensável na regu-Iagem de facetas múltiplas dos processos angiogênico e linfangiogênico. Umexemplo de um inibidor de VEGFR tirosina cinase inclui 3-(4-dimetilaminobenzilidenil)-2-indolinona. Compostos que se direcionam a, di-minuem ou inibem a atividade de VEGFR são especialmente compostos,proteínas ou anticorpos que inibem a VEGF receptor tirosina cinase, inibemreceptor de VEGF ou se ligam a VEGF, e são em particular aqueles compos-tos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente e especificamentedescritos no W09835958, por exemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)-ftalazina ou um seu sal farmacêutico aceitável, por exemplo, o succinato, ounos WO 0009495, W00027820, W00059509, W09811223, W00027819 eEP0769947; por exemplo, aqueles conforme descrito por M. Prewett e outrosem Câncer Research, 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan e outro em Proc.NatI. Acad. Sci., USA, Vol. 93, PP. 14765-14770; dez. 1996, por Z. Zhu eoutros em Câncer Res. 58,1998,3209-3214 e por J. Mordenti e outros emToxicologic Pathology, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21, 1999; no W00037502 eW09410202; Angiostatina, descrita por M.S. 0'Reilly e outros, Cell 79,1994,315-328; Endostatina descrita por M.S. 0'Reilly e outros, Cell88,1997,277-285; amidas do ácido antranílico; ZD4190; ZD6474 (vandetani-be); SU5416; SU6668; ou anticorpo anti-VEGF ou anticorpos de receptoranti-VEGF, por exemplo, RhuMab (bevacizumabe). Por anticorpo se querdizer anticorpos monoclonais intactos, anticorpos monoclonais, anticorposmultiespecíficos formados de pelo menos 2 anticorpos intactos e fragmentosde anticorpo contanto que eles exibam a atividade biológica desejada. Umexemplo de um inibidor de VEGF-R2 , por exemplo, inclui axitinibe.

Ixiii. um agonista de gonadorelina, tal como abarelix, goserelina,acetato de goserelina,

Ixiv. um composto que induz processos de diferenciação celular,tal como ácido retinóico, alfagama- ou 8-tocoferol ou alfa-, gama- ou 8-tocotrienol.

Ixv. um bisfosfonato, por exemplo, incluindo ácido etridônico,clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico ezoledrônico.

Ixvi. um inibidor de heparanase que previne degradação do he-paran sulfato, por exemplo, PI-88,

Ixvii. um modificador de resposta biológica, de preferência alin-focina ou interferons, pro exemplo, interferon alfa,

Ixviii. um inibidor de telomerase, por exemplo, telomestatina,Ixix. mediadores, tal como inibidores de catecol-O-metiltransferase, por exemplo, entacapona,

ixx: ispinesibe, sunitinibe (SU11248), dietilestilbestrol (DES),BMS224818 (LEA29Y),

Ixxi. somatostatina ou um análogo de somatostatina, tal comooctreotídeo (Sandostatin® ou Sandostatin LAR®),

ixxii. Antagonistas de Receptor de Hormônio do Crescimento, talcomo pegvisomante, filgrastim ou pegfiIgrastim ou interferon alfa;

Ixxiii. anticorpos monoclonais, por exemplo, úteis para tratamen-to de leucemia (AML), tal como alemtuzumabe (Campath®), rituxima-be/Rituxan®), gemtuzumabe, (ozogamicina, Mylotarg®), epratuzumabe,

Ixxiv. altretamina, amsacrina, asparaginase (Elspar®), denileukindiftitox, masoprocol, pegasparase,

Ixxv. um inibidor de fosfodiesterase, por exemplo, anagrelida (A-grylin®, Xagrid®,

Ixxvi. uma vacina para câncer, tal como MDX-1379,Ixxvii. um agente de diminuição de ácido metilmalônico (vide,por exemplo, W02002002093).

Tratamento de câncer com uma combinação da presente inven-ção, opcionalmente em combinação com outra substância de fármaco, podeser associado com radioterapia. Tratamento de câncer com uma combina-ção da presente invenção, opcionalmente em combinação com outra subs-tância de fármaco, pode ser um tratamento de segunda linha, por exemplo,seguindo tratamento com outro fármaco anticâncer ou outra terapia de cân-cer.

Anestésicos que são propensos a ser úteis como um par decombinação, por exemplo, em terapia de combinação, com uma combinaçãoda presente invenção, por exemplo, incluem etanol, bupivacaína, cloroproca-ína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, procaína, ropivacaína, tetraca-ína, desflurano, isoflurano, cetamina, propofol, sevoflurano, codeína, fentani-la, hidromorfona, mercaína, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, re-mifentanila, sufentanila, butorfanol, nalbupina, tramadol, benzocaína, dibuca-ína, cloreto de etila, xilocaína e fenazopiridina.

Substâncias de fármaco antidiarréicas que são propensas a serúteis como um par de combinação, por exemplo, em terapia de combinação,com uma combinação da presente invenção, por exemplo, incluem difenoxi-lato, loperamida, codeína.

Por exemplo, uma combinação de acordo com a presente in-venção pode ser usada em combinação com um agente de diminuição deácido metilmalônico (vide, por exemplo, W02002002093). Por exemplo, umacombinação de acordo com a presente invenção pode ser usada em combi-nação com um composto de platina, por exemplo, cisplatina.

Outras substâncias de fármaco podem ser usadas em forma li-vre, em forma de sal, por exemplo, forma de sal farmaceuticamente aceitá-vel, opcionalmente na forma de um solvato, opcionalmente na forma de umpró-fármaco farmaceuticamente aceitável, por exemplo, incluindo derivadosde ácido carboxílico de substâncias de fármaco contendo ácido carboxílico,tal como ésteres de ácido carboxílico farmaceuticamente aceitáveis. Tal ou-tra substância de fármaco pode estar na forma de isômeros puros ou emqualquer mistura isomérica onde isômeros podem existir.

Se uma combinação da presente invenção for administrada emcombinação com outra substância de fármaco dosagens da outra substânciade fármaco co-administrada vão com certeza variar dependendo do tipo depró-fármaco empregado, do fármaco específico empregado, da condiçãosendo tratada. Em geral dosagens similares àquelas conforme provido pelofornecedor da outra substância de fármaco podem ser apropriadas. Dosa-gem apropriada de outra substância de fármaco pode ser preparada confor-me apropriado, por exemplo, de acordo, por exemplo, analogamente, con-forme indicado para um fármaco específico na literatura ou internet.

Conforme aqui usado, o termo "toxidez" refere-se a um eventotóxico associado com a administração de um antifolato, vide, por exemplo,"Antifolate Drugs in Câncer Therapy", Humana Press, vide, por exemplo,"Boor review - Antifolate Drugs in Câncer Therapy" de Ann L. Jackman. Au-tor: Nair, M.G.1. Source: Drug Discovery Today, Volume 4, Número 11,1999".

MÉTODOS

Para avaliar o efeito de um inibidor de mTOR sobre a eficáciaantitumor de um composto em um modelo de xenoenxerto de tumor huma-no, camundongo nu fêmea carregando carcinoma de mama MX-1 pode sertratado com um composto antifolato, por exemplo, um composto de fórmulaIus5344932 sozinho, ou em combinação com um inibidor de mTOR.Os animais podem ser mantidos em comida de laboratório pa-drão esterilizada ad Iibitum e água esterilizada ad libitum. As células de tu-mor MX-1 humanas (5*10<6>) obtidas de tumores de doador podem ser im-plantadas subcutaneamente em uma coxa de camundongo nu fêmea de 8 a10 semanas de vida. Começando no dia 7 pós-implante de célula de tumor,os animais podem ser tratados com um composto de fórmula I11S5344932 (100mg/kg ou 150 mg/kg) uma vez por dia nos dias 7 a 11 e 14 a 18 através deinjeção intraperitoneal sozinho ou junto com um inibidor de mTOR (tratamen-to oral, 1 a 30 mg/kg).

A resposta de tumor pode ser monitorada através de mediçõesdo volume do tumor duas vezes por semana durante o curso do experimen-to. A toxidez pode ser monitorada através de medições do peso do corpofeitas ao mesmo tempo que as medições de volume de tumor. Retardo decrescimento de tumor pretende ser a diferença em dias para os tumores tra-tados e controle atingirem 1000 mm.

O xenoenxerto de carcinoma de mama MX-1 humano é res-ponsivo a tratamento com um composto de fórmula I11S5344932 com doses de100 mg/kg e 150 mg/kg produzindo retardos de crescimento de tumor de 17dias e 21 dias, respectivamente. Um inibidor de mTOR administrado aos a-nimais sozinho em duas doses de 5 mg/kg e 20 mg/kg no mesmo programaque um composto de fórmula IUS5344932 pode produzir retardos de crescimen-to de tumor de vários dias.

Combinações de um composto de fórmula IUS5344932 podem seradministradas junto com um inibidor de mTOR como regimes de combinaçãosimultâneos, ou um inibidor de mTOR pode ser administrado antes da admi-nistração de um composto de fórmula Iuss344932> ou um composto de fórmulaIUS5344932 pode ser administrado antes da administração de um inibidor demTOR. A administração de um composto de fórmula I11S5344932, em combina-ção com um inibidor de mTOR, pode reduzir o retardo de crescimento detumor.

O peso do corpo pode ser usado como uma medida geral detoxidez para cada um dos regimes de tratamento. O padrão de perda de pe-so do corpo pode refletir os regimes de tratamento com diminuição de pesodurante os momentos de tratamento dos dias 7 a 11 e 14 a 18 com algumarecuperação de peso durante os dois dias intervenientes. A perda de pesodevido a um composto de fórmula IUS5344932 pode ser dependente da dose,mas pequena no geral. Os animais tratados com um composto de fórmulaIus5344932 e um inibidor de mTOR podem ganhar peso durante o curso do ex-perimento.

O momento de administração de um composto de fórmula I-US5344932 e um inibidor de mTOR pode ser variado.

TESTES CLÍNICOS

É investigado um estudo de Fase I multicentrado, aberto, inves-tigando a combinação de Composto A com o regime de tratamento padrãode permetrexedé em pacientes com NSCLC avançado (não-operável ou me-tastático) previamente tratados com uma linha de quimioterapia. Um máximode 120 pacientes é inscrito.

OBJETIVOS DO ESTUDO

Confirmar os níveis/regimes de dose viáveis de RAD001 combi-nado com o regime de permetrexede padrão em pacientes com NSCLC pre-viamente tratados com um regime de quimioterapia com base na avaliaçãode segurança e habilidade para aplicar a intensidade de dose requerida depermetrexede.

Confirmar a PK de RAD001 em pacientes NSCLC tratados coma combinação RAD001 e permetrexede e estimar a interação de PK entreRAD001 e permetrexede. Confirmar a eficácia clínica de administração com-binada de níveis/regimes de dose de RAD001 diferentes com tratamentocom permetrexede padrão com base na avaliação de resposta de tumor ge-ral de acordo com RECIST.

O estudo é planejado como um esquema de escalonamento dedose seqüencial Bayesina com base em:

- um modelo de tempo transcorrido até o evento de ocorrênciade DLTs estimando a probabilidade de que pacientes sofram um DLT dentrode seu primeiro ciclo de tratamento ("Taxa de DLT no Final-do-Ciclo-1).O estudo é planejado como um esquema de escalonamento dedose seqüencial Bayesian com base em:

- um modelo de tempo transcorrido até o evento da ocorrênciade DLTs estimando a probabilidade de que pacientes sofram uma DLT den-tro de seu primeiro ciclo de tratamento ("Taxa de DLT no Final-do-Ciclo-1)

e

- um modelo estimando a probabilidade de que Intensidade deDose Relativa (RDI) de permetrexede seja ótima versus subótima.

Níveis de dose sucessivos são investigados inicialmente em 2braços de tratamento separados, cada um correspondendo a um programade dosagem diferente para Composto A:

- Braço 1: dosagem diária contínua de Composto A em combi-nação com o ciclo de tratamento de 21 dias padrão de permetrexede

- Braço 2: dosagem semanalmente contínua de Composto A(Dias 1,8, 15) em combinação com o ciclo de tratamento de 21 dias padrãode permetrexede.

Após o término da avaliação de regime diário contínuo deComposto A no braço 1 um regime de Composto A adicional pode ser inicia-do como segue:

- Dosagem diária interrompida de Composto A sem nenhumaadministração de Composto A entre os Dias 15 e 21 de cada ciclo de terapia).

Os pacientes são aleatorizados e centralmente alocados emqualquer braço e inscritos no nível/regime de dose atual. Escalonamento dedose pode acontecer em paralelo, embora independentemente, em cadabraço.

RDI é avaliado quando os 15 primeiros pacientes em cada bra-ço foram acompanhados por pelo menos 2 ciclos e este ponto de tempo seráconsiderado um exame de análise de ínterim. Se a avaliação RDI contradis-ser a decisão de escalonamento de dose baseado em sinais de segurança,então um segundo exame de ínterim durante o estudo deve ser planejado. ORDI é avaliado também no final do teste.O estudo investiga dois programas de dosagem diferentes deComposto A (diariamente e semanalmente) em combinação com a adminis-tração cíclica de 21 dias padrão de permetrexede. Dentro de cada programade dosagem de Composto A, dois regimes diferentes, dosagens contínua einterrompida, são investigados e até três níveis de dose individuais deRAD001 por regime são explorados. As doses de Composto A (C-A) dentrodos dois braços são como segue:

<table>table see original document page 43</column></row><table>

ALEATORIZAÇÃO

DOSAGEM DE C-A DIÁRIA BRAÇO 1a15 REGIME - CONTÍNUA DIÁRIA (QD)Dosagem de C-A Dias 1-21 de cada ciclobQD5° C-A 5 mg/diaQD10 C-A 10 mg/diaQD2.5 RAD001 2,5 mg/dia2g REGIME - INTERROMPIDA DIARIAMENTE (ID)

RAD001 Dias de Dosagem 1-14 de cada ciclob

ID5 C-A 5 mg/dia

ID10 C-A 10 mg/dia

IC 2.5 C-A 2,5 mg/dia

DOSAGEM DE C-A SEMANAL BRAÇO 2a

1°REGIME-CONTÍNUASEMANAL(QW)

Dosagem de C-A Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo b

QW30c C-A 30 mg/semana

QW50 C-A 50 mg/semana

QW20 C-A 20 mg/semana

2S REGIME - INTERROMPIDA SEMANALMENTE (QW)RADO01 Dias de Dosagem 1 e 8 de cada ciclobQW30 C-A 30 mg/semanaQW50 C-A 50 mg/semanaQW20 C-A 20 mg/semana

aTodos os pacientes receberam C-A em combinação com qui-mioterapia com permetrexed objetivando 6 ciclos de tratamentobNo Ciclo 1, a dosagem de C-A começou no Dia 2cNiveI de dose de partida

A dosagem do Composto A é iniciada no Dia 2 do Ciclo 1 emambos braços, um pouco antes da infusão de permetrexede. A decisão deescalonar a dose de Composto A vai depender da taxa de DLT de final-de-ciclo estimada e do RDI do par de quimioterapia do Composto A. Os pacien-tes vão continuar a receber Composto A até progressão de doença ou toxi-dez inaceitável.

Composto A.

DOSES DE PERMETREXEDE

Todos os pacientes recebem suas respectivas doses de Com-posto A ao longo do ciclo de 21 dias padrão de permetrexede, aplicando pré-medicação padrão, interrupção e ajuste de dose (vide apêndice).

- Permetrexede é administrado no Dia 1 em uma dose de 500mg/m2 como uma infusão intravenosa de 10 minutos.

Os pacientes podem receber até um máximo de 6 ciclos depermetrexede.

Ponto final: Toxicidades Iimitantes de dose acontecendo emqualquer momento, com relação à intensidade de dose de quimioterapia.

O estudo tem como objetivo a provisão dos pacientes com seisciclos de quimioterapia com permetrexede. Um ciclo é definido como um in-tervalo entre duas administrações consecutivas de regimes de quimioterapia(com um default de 21 dias) e Dia 1 para cada ciclo é definido como o dia doinício da quimioterapia. Durante cada ciclo, os pacientes têm testes de labo-ratório de segurança regulares em uma base semanal (Dias 8 e 15). No Dia1 eles vão também sofrer uma avaliação de segurança completa antes demais quimioterapia ser iniciada.

Apenas em Tratamento de ciclo com RAD001 é retardado atéDia 2 para permitir amostragem de sangue serial para a avaliação de perfisPK de linha de base de permetrexede no Dia 1. A amostragem de sanguePK é continuada no Dia 8 do Ciclo 1 (perfil PF de linha de base de RAD001)e no Dia 1 do Ciclo 2 (perfis de PK de combinação para ambos fármacos deestudo são administrados juntos).

Varreduras de tomografia computadorizada (CT) para mediçõesde tumor são realizadas rotineiramente a cada seis semanas (após cada 2ciclos de permetrexede) enquanto o paciente está recebendo quimioterapia.

Seguindo o término ou descontinuação de quimioterapia, todosos pacientes podem continuar a receber RAD001 em uma base diária ousemanal contínua (sem importar o regime de RAD001 enquanto em quimio-terapia) até que doença progressiva ou toxidez inaceitável aconteça. Em taiscasos, varreduras de CT são realizadas a cada 6 semanas.

A eficácia é avaliada usando os pontos finais que seguem: Ta-xa de resposta geral (ORR) de acordo com RECIST (opcionalmente emen-dado RESIST), taxa de progressão inicial (EPR) de acordo com RECIST(opcionalmente emendada RESIST). Avaliação do tumor é realizada atravésde uma varredura de CT durante o estudo Interação fármaco-fármaco é ava-liada a partir da comparação de níveis de estudo quando administrados so-zinhos ou em combinação.

Nos testes clínicos, COMPOSTO A em combinação com per-metrexede mostra eficácia apropriada com relação a crescimento de tumor.A combinação de COMPOSTO A com permetrexede mostra efeitos sinérgi-cos em vários aspectos.

Claims

1. Combinação compreendendo um inibidor de mTOR e umcomposto antifolato.

2. Composição farmacêutica compreendendo um inibidor demTOR e um composto antifolato em combinação além de um excipientefarmaceuticamente aceitável.

3. Embalagem farmacêutica compreendendo um inibidor demTOR e um composto antifolato além de instruções para administraçãocombinada.

4. Embalagem farmacêutica compreendendo um inibidor demTOR além de instruções para administração combinada com um compostoantifolato.

5. Embalagem farmacêutica compreendendo um composto anti-folato além de instruções para administração combinada com um inibidor demTOR.

6. Método para o tratamento de distúrbios que são mediados pormTOR e/ou timidilato sintetase compreendendo administrar a um indivíduocom necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uminibidor de mTOR em combinação com um composto antifolato, ou em se-qüência ou simultaneamente.

7. Uso de uma combinação, combinação farmacêutica, compo-sição farmacêutica ou embalagem farmacêutica como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 5 para a fabricação de um medicamento parauso em um método como definido na reivindicação 6.

8. Método para a preparação de um medicamento para uso emum método como definido na reivindicação 6 compreendendo oua) combinação, por exemplo, mistura, de um inibidor de mTOR eum composto antifolato com excipiente farmaceuticamente aceitável oub) combinação, por exemplo, mistura, de um inibidor de mTORcom um excipiente farmaceuticamente aceitável para se obter uma composi-ção farmacêutica C0MP1 e combinação, por exemplo, mistura, de um com-posto antifolato com excipiente farmaceuticamente aceitável para se obteruma composição farmacêutica COMP2, e oui) combinação da composição farmacêutica COMP1 θ da com-posição farmacêutica COMP2 em uma única embalagem ouii) embalagem da composição farmacêutica COMP1 separada-mente e embalagem da composição farmacêutica COMP2 separadamente,mas adicionando a cada embalagem instruções para administração combi-nada da composição farmacêutica COMP1 e da composição farmacêuticaCOMP2.

9. Combinação de acordo com a presente invenção, um métodoou um uso provido pela presente invenção compreendendo além de umacombinação de um inibidor de mTOR com um composto antifolato pelo me-nos uma substância de fármaco.

10. Combinação, combinação farmacêutica, composição farma-cêutica, embalagem farmacêutica, um método ou um uso como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 9, onde um inibidor de mTOR é rapa-micina, 40-0-(2-hidróxietil)-rapamicina, 32-desoxirrapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32-desoxirrapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R)-diidro-rapamicina,-16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R)-diidro-40-0-(2-hidróxietil)-rapamicina, 40-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (também conhecidacomo CCI779), 40-epi(tetrazolil)-rapamicina (também conhecida comoABT578), um chamado rapálogo, por exemplo, AP23573, um composto des-crito sob o nome TAFA-93 ou um composto descrito sob o nome biolimus.

11. Combinação, combinação farmacêutica, composição farma-cêutica, embalagem farmacêutica, um método ou um uso de acordo com areivindicação 10, onde um inibidor de mTOR é 40-0-(2-hidróxietil)-rapamicina.

12. Combinação, combinação farmacêutica, composição farma-cêutica, embalagem farmacêutica, um método ou um uso como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 11, onde um composto antifolato é umcomposto de fórmula<formula>formula see original document page 49</formula> em queR1 é-OH ou-NH2;R3 é 1,4-fenileno ou 1,3-fenileno não-substituído ou substituídocom cloro, flúor, metila, metóxi ou trifluormetila; tienodiíla ou furanodiíla não-substituída ou substituída com cloro, flúor, metila, metóxi ou triflúormetila;cicloexanodiíla; ou alcanodiíla;R4 é hidrogênio, metila ou hidróximetila; eR5 é hidrogênio, alquila de 1 a 6 átomos de carbono ou amino;na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitá-vel; opcionalmente na forma de um solvato.

13. Combinação, combinação farmacêutica, composição farma-cêutica, embalagem farmacêutica, um método ou um uso de acordo com areivindicação 12 onde o composto antifolato é permetrexede de fórmula<formula>formula see original document page 49</formula>

14. Combinação, combinação farmacêutica, composição farma-cêutica, embalagem farmacêutica, um método ou um uso de acordo com areivindicação 13, onde permetrexede está na forma de um sal dissódico naforma de um heptaidrato.