KR100862178B1 - 라파마이신과 겜시타빈 또는 플루오로우라실과의 항신생물제 배합물 - Google Patents

라파마이신과 겜시타빈 또는 플루오로우라실과의 항신생물제 배합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100862178B1
KR100862178B1 KR1020037013090A KR20037013090A KR100862178B1 KR 100862178 B1 KR100862178 B1 KR 100862178B1 KR 1020037013090 A KR1020037013090 A KR 1020037013090A KR 20037013090 A KR20037013090 A KR 20037013090A KR 100862178 B1 KR100862178 B1 KR 100862178B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
gemcitabine
delete delete
cci
fluorouracil
Prior art date
Application number
KR1020037013090A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040007491A (ko
Inventor
기봉스제임스조셉쥬니어
듀카트게리
프리슈유르겐헤르만에른스트
Original Assignee
와이어쓰
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 와이어쓰 filed Critical 와이어쓰
Publication of KR20040007491A publication Critical patent/KR20040007491A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100862178B1 publication Critical patent/KR100862178B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 신생물 치료에서 라파마이신과 같은 mTOR 억제제 및 겜시타빈 또는 플루오로우라실과 같은 항대사산물 항신생물제의 배합물의 용도를 제공한다.
라파마이신, 겜시타빈, 플루오로우라실, 항신생물제, 배합물

Description

라파마이신과 겜시타빈 또는 플루오로우라실과의 항신생물제 배합물{Antineoplastic combinations such as rapamycin together with gemcitabine or fluorouracil}
본 발명은 항신생물제 배합물에 관한 것으로, 보다 특히 신생물 치료에서 mTOR 억제제(예. 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라마파이신 42-에스테르(CCI-779))와 항대사산물 항신생물제의 배합물의 용도에 관한 것이다.
라파마이신은 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생산되는 거대환 트리엔 항생제이고, 이는 시험관내 및 생체내 모두에서 특히 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 대하여 항진균 활성을 갖는 것으로 발견되었다[참고문헌: C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); 미국 특허 제3,929,992호; 및 미국 특허 제3,993,749호]. 추가로, 라파마이신 단독(미국 특허 제4,885,171호) 또는 피시바닐과의 배합(미국 특허 제4,401,653호)은 항종양 활성을 갖는 것으로 나타났다.
라파마이신의 면역억제 효과는 문헌[참고문헌: FASEB 3, 3411 (1989)]에 기재되어 있다. 또한, 사이클로스포린 A 및 FK-506, 기타 거대환 분자도 면역억제제로서 효과적이므로 이식거부반응을 예방하는데 유용한 것으로 나타났다[참고문헌: FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978); 및 미국 특허 제5,100,899호]. 문헌[참고문헌: R. Martel et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)]에는 라파마이신이 실험적 알러지 뇌척수염 모델, 다발경화증 모델; 보조제 관절염 모델, 류마티스성 관절염 모델에 효과적이고, IgE-유사 항체의 형성을 효과적으로 억제하는 것으로 기재되어 있다.
또한, 라파마이신은 전신성 홍반루푸스[미국 특허 제5,078,999호], 폐 염증[미국 특허 제5,080,899호], 인슐린 의존성 진성 당뇨병[미국 특허 제5,321,009호], 건선과 같은 피부 질환[미국 특허 제5,286,730호], 장 질환[미국 특허 제5,286,731호], 혈관 손상후 평활근 세포 증식 및 내막 비대[미국 특허 제5,288,711호 및 제5,516,781호], 성인 T-세포 백혈병/림프종[유럽 특허원 제525,960 A1호], 안구 염증[미국 특허 제5,387,589호], 악성 암종[미국 특허 제5,206,018호], 심장 염증 질환[미국 특허 제5,496,832호], 및 빈혈[미국 특허 제5,561,138호]을 예방하거나 치료하는데 유용하다.
3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르(CCI-779)는 시험관내 및 생체내 모델 모두에서 종양 증식에 대하여 상당한 억제 효과가 증명된 라파마이신의 에스테르이다. CCI-779를 포함하여, 라파마이신의 하이드록시에스테르의 제조 및 용도는 미국 특허 제5,362,718호에 기재되어 있다.
CCI-779는 세포독성 특성에 반대되는 세포성장억제 특성을 나타내고, 종양 진행 시간 또는 종양 재발 시간을 지연시킬 수 있다. CCI-779는 시롤리무스의 기작과 유사한 작용 기작을 갖는 것으로 간주된다. CCI-779는 세포질 단백질 FKBP에 결합하여 복합체를 형성하고, 이는 효소 mTOR(포유동물의 라파마이신 표적, 또한 FKBP12-라파마이신 결합된 단백질[FRAP]로서 공지됨)을 억제한다. mTOR의 키나제 활성 억제는 사이토킨-자극된 세포 증식, 세포 주기의 G1 상을 조절하는 수개의 중요 단백질에 대한 mRNA의 해독, 및 IL-2-유도 전사를 포함하는, 각종 시그날 전달 경로를 억제하며 G1에서 S로의 세포 주기의 진행 억제를 야기한다. G1에서 S상으로의 차단을 야기하는 CCI-779의 작용 기작은 항암제에 있어서 신규한다.
시험관내에서, CCI-779는 수많은 조직학적으로 다양한 종양 세포의 증식을 억제하는 것으로 나타났다. 중추신경계(CNS) 암, 백혈병(T-세포), 유방암, 전립선 암, 및 흑색종 세포주가 CCI-779에 대하여 가장 민감한 것이었다. 상기 화합물은 세포 주기의 G1 상에서 세포증식을 정지시켰다.
누드 마우스의 생체내 연구로 CCI-779가 다양한 조직학적 유형의 사람 종양 이종이식에 대하여 활성을 갖는다는 것이 증명되었다. 신경교종이 CCI-779에 대하여 특히 민감하였고, 상기 화합물은 누드 마우스의 동소성 신경교종 모델에서 활성이었다. 시험관내 사람 신경교아종 세포주의 증식 인자(혈소판-유래)-유도된 자극은 CCI-779에 의하여 눈에띄게 억제되었다. 누드 마우스에서 수개의 사람 췌장 종양 및 생체내에서 연구된 2개의 유방암주 중 하나의 증식이 또한 CCI-779에 의해 억제되었다.
본 발명은 항신생물제 배합 화학요법으로서 mTOR 억제제와 항대사산물 항신생물제의 배합물 용도를 제공한다. 특히, 이들 배합물은 신장암, 연조직육종, 유방암, 폐의 신경내분비 종양, 자궁경부암, 자궁암, 두경부암, 신경교종, 비-소세포 폐세포암, 전립선암, 췌장암, 림프종, 흑색종, 소세포 폐암, 난소암, 결장암, 식도암, 위암, 백혈병, 결장직장암 및 비공지된 원발성 암의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 항신생물제 배합 화학요법으로서 사용하기 위한 mTOR 억제제와 항대사산물 항신생물제의 배합물을 제공하고, 여기서, mTOR 억제제 또는 항대사산물 항신생물제의 용량 또는 이들 모두의 용량은 치료학적 유효량 미만으로 사용된다.
본원에 따라 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 신생물 질환에 걸린 포유동물의 신생물 증식 억제, 신생물의 박멸, 또는 포유동물의 완화 목적으로 상기 포유동물에게 mTOR 억제제와 항대사산물 항신생물제의 유효량의 배합물을 제공함으로써, 상기 포유동물을 치료하는 것을 의미한다.
본 발명에 따라 사용된 바와 같이, 배합물을 제공하는데 있어서 용어 "제공하는"은 배합물을 직접 투여하거나, 체내에서 유효량의 배합물을 형성하는, 배합물의 하나 또는 두개 모든 성분의 프로드럭, 유도체 또는 유사체를 투여함을 의미한다.
mTOR은 포유동물의 라파마이신 표적이고, 또한 FKBP12-라파마이신 결합된 단백질[FRAP]로서 공지되어 있다. mTOR의 키나제 활성의 억제는 사이토킨-자극된 세포 증식, 세포 주기의 G1기를 조절하는 수개의 중요 단백질에 대한 mRNA의 해독, 및 IL-2-유도된 전사를 포함하는, 각종 시그날 전달 경로를 억제하며, G1에서 S로의 세포 주기의 진행 억제를 야기한다.
mTOR은 특이적 세포 주기 조절 단백질의 해독과 관련된 2개 이상의 단백질의 활성을 조절한다[참고문헌: Burnett, P.E., PNAS 95: 1432 (1998) 및 Isotani, S., J. Biol. Chem. 274: 33493 (1999)]. 이들 단백질중 하나인 p70s6 키나제는 세린 389 및 트레오닌 412 상에서 mTOR에 의해 인산화된다. 이러한 인산화는 포스포세린 389 잔기에 대하여 특이적인 항체를 사용하는 이들 세포의 전체 세포 추출물의 웨스턴 블롯팅에 의해 증식 인자 처리된 세포에서 관찰될 수 있다.
본 발명에 따라 사용된 바와 같이, "mTOR 억제제"는 mTOR에 의한 p70s6 키나제의 세린 389의 인산화를 억제시켜 G1에서 S로의 세포 주기의 진행을 차단함으로써 세포 복제를 억제하는 화합물 또는 리간드를 의미한다.
하기 표준 약리학적 시험 방법을 사용하여 본원에 정의된 바와 같이 화합물이 mTOR 억제제인지 아닌지를 결정할 수 있다. 라파마이신과 같은 mTOR 억제제를 사용하여 증식 인자 자극된 세포를 처리하면 웨스턴 블롯에 의해 증명된 바와 같이 세린 389의 인산화를 완전하게 차단하고, 이로써 mTOR 억제에 대한 우수한 분석이 이루어진다. mTOR 억제제의 존재하에 배양물중의 증식 인자(예. IGF1)에 의해 자극된 세포로부터의 전체 세포 용해물은 아크릴아미드 겔상에서 p70s6K의 세린 389에 특이적인 항체로 표지될 수 있는 밴드를 나타내서는 안된다.
물질:
NuPAGE LDS 시료 완충액 (Novex Cat # NP0007)
NuPAGE 시료 환원제 (Novex Cat # NP0004)
NuPAGE 4-12% 비스-트리스 겔 (Novex Cat # NP0321)
NuPAGE MOPS SDS 전개 완충액 (Novex Cat # NP0001)
니트로셀룰로스 (Novex Cat # LC2001)
NuPAGE 이동 완충액 (Novex Cat # NP0006)
하이퍼필름 ECL (Amersham Cat # RPN3114H)
ECL 웨스턴 블롯팅 검출 시약 (Amersham Cat # RPN2134)
1차 항체: 포스포-p70 S6 키나제(Thr389) (Cell Signaling Cat # 9205)
2차 항체: 염소 항-토끼 IgG-HRP 접합체 (Santa Cruz Cat # sc-2004)
방법:
A. 세포 용해물의 제조
세포주를 10% 소태혈청 및 페니실린/트렙토마이신이 보충된 최적의 기본 배지에서 증식시켰다. 인산화 연구를 위해서, 세포를 6-웰 플레이트에 계대배양하였다. 세포들이 완전하게 부착된 후, 이들은 혈청-부족이었다. mTOR 억제제로 2 내지 16시간 범위로 처리하였다. 약물 처리후, 세포를 PBS(Mg++ 및 Ca++ 없는 포스페이트 완충화된 염수)로 1회 세정한 후, 웰당 150 내지 200㎕의 NuPAGE LDS 시료 완충액중에 용해시켰다. 용해물을 간단하게 초음파처리한 후, 14000rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 용해물을 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다.
세포가 완전하게 부착된 후, 또한 세포를 증식 배지에서 밤새 배양함으로써 시험 과정을 진행시킬 수 있다. 두가지 조건하의 결과는 mTOR 억제제에 있어 동일 해야한다.
B. 웨스턴 블롯 분석
1) 튜브당 22.5㎕의 용해물을 넣어 전체 단백질 시료를 제조하고, 2.5㎕의 NuPAGE 시료 환원제를 부가한다. 시료를 70℃에서 10분 동안 가열한다. NuPAGE 겔 및 NuPAGE SDS 완충액을 사용하여 전기영동한다.
2) 겔을 NuPAGE 이동 완충액을 사용하여 니트로셀룰로스 막으로 이동시킨다. 상기 막을 차단 완충액(0.1%-Tween 및 5% 탈지유를 갖는 트리스 완충화된 염수)으로 1시간 동안 차단시킨다. 막을 세척 완충액(0.1%-Tween을 갖는 트리스 완충화된 염수)으로 2회 세정한다.
3) 블롯/막을 회전판에서 차단 완충액중의 P-p70 S6K(T389) 1차 항체(1:1000)와 함께 4℃에서 밤새 항온처리한다.
4) 블롯을 세척 완충액으로 각각 10분 동안 3회 세정하고, 차단 완충액중의 2차 항체(1:2000)와 함께 실온에서 1시간 동안 항온처리한다.
5) 2차 항체 결합 후, 블롯을 세척 완충액으로 각각 10분 동안 3회 세척하고, 트리스-완충화된 염수로 각각 1분 동안 2회 세척한 후, 화학발광(ECL) 검출 다음 화학발광 필름에 노출시킨다.
본 발명에 따라 사용된 바와 같이, 용어 "라파마이신"은 염기성 라파마이신 핵(하기 제시됨)을 함유하는 특정 부류의 면역억제 화합물로 정의된다. 본 발명의 라파마이신은 라파마이신 핵의 유도체로서 화학적 또는 생물학적으로 변형될 수 있지만, 여전히 면역억제 특성은 보유한다. 따라서, 용어 "라파마이신"은 라파마이 신의 에스테르, 에테르, 옥심, 하이드라존, 및 하이드록실아민 뿐만 아니라 라파마이신 핵상의 작용 그룹이 예를 들어 환원 또는 산화를 통해 변형된 라파마이신도 포함한다. 또한, 용어 "라파마이신"은 라파마이신의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 이는 산성 또는 염기성 잔기를 함유함으로써 이러한 염을 형성할 수 있다.
Figure 112003037176797-pct00001
라파마이신
라파마이신의 에스테르 및 에테르가 라파마이신 핵의 42- 및/또는 31-위치에서 하이드록실 그룹의 에스테르 및 에테르이고, 27-위치에서 하이드록실 그룹의 에스테르 및 에테르(27-케톤의 화학적 환원후)이며, 옥심, 하이드라존 및 하이드록실아민은 라파마이신 핵의 42-위치에서 케톤(42-하이드록실 그룹의 산화후)의 옥심, 하이드라존 및 하이드록실아민이고, 라파마이신 핵의 27-케톤의 옥심, 하이드라존 및 하이드록실아민인 것이 바람직하다.
바람직한 라파마이신의 42- 및/또는 31-에스테르 및 에테르는 하기 특허에 기재되어 있고, 이는 모두 본원에 참조로서 인용된다: 라파마이신의 알킬 에스테르(미국 특허 제4,316,885호); 아미노알킬 에스테르(미국 특허 제4,650,803호); 불소화 에스테르(미국 특허 제5,100,883호); 아미드 에스테르(미국 특허 제5,118,677호); 카바메이트 에스테르(미국 특허 제5,118,678호); 실릴 에스테르(미국 특허 제5,120,842호); 아미노에스테르(미국 특허 제5,130,307호); 아세탈(미국 특허 제5,51,413호); 아미노디에스테르(미국 특허 제5,162,333호); 설포네이트 및 설페이트 에스테르(미국 특허 제5,177,203호); 에스테르(미국 특허 제5,221,670호); 알콕시에스테르(미국 특허 제5,233,036호); O-아릴, -알킬, -알케닐 및 -알키닐 에테르(미국 특허 제5,258,389호); 카보네이트 에스테르(미국 특허 제5,260,300호); 아릴카보닐 및 알콕시카보닐 카바메이트(미국 특허 제5,262,423호); 카바메이트(미국 특허 제5,302,584호); 하이드록시에스테르(미국 특허 제5,362,718호); 장애된 에스테르(미국 특허 제5,385,908호); 헤테로사이클릭 에스테르(미국 특허 제5,385,909호); gem-이치환된 에스테르(미국 특허 제5,385,910호); 아미노 알칸산 에스테르(미국 특허 제5,389,639호); 포스포릴카바메이트 에스테르(미국 특허 제5,391,730호); 카바메이트 에스테르(미국 특허 제5,411,967호); 카바메이트 에스테르(미국 특허 제5,434,260호); 아미디노 카바메이트 에스테르(미국 특허 제5,463,048호); 카바메이트 에스테르(미국 특허 제5,480,988호); 카바메이트 에스테르(미국 특허 제5,480,989호); 카바메이트 에스테르(미국 특허 제5,489,680호); 장애된 N-옥사이드 에스테르(미국 특허 제5,491,231호); 바이오틴 에스테르(미국 특허 제5,504,091호); O-알킬 에테르(미국 특허 제5,665,772호); 및 PEG 에스테르( 미국 특허 제5,780,462호). 이들 에스테르 및 에테르의 제조는 상기 나열된 특허에 기재되어 있다.
바람직한 라파마이신의 27-에스테르 및 에테르는 미국 특허 제5,256,790호에 기재되어 있고, 이는 본원에 참조로서 인용된다. 이들 에스테르 및 에테르의 제조는 상기 나열된 특허에 기재되어 있다.
바람직한 라파마이신의 옥심, 하이드라존 및 하이드록실아민은 미국 특허 제5,373,014호, 제5,378,836호, 제5,023,264호 및 제5,563,145호에 기재되어 있고, 이는 본원에 참조로서 인용된다. 이들 옥심, 하이드라존 및 하이드록실아민의 제조는 상기 나열된 특허에 기재되어 있다. 42-옥소라파마이신의 제조는 제5,023,263호에 기재되어 있고, 이는 본원에 참조로서 인용된다.
특히 바람직한 라파마이신은 라파마이신[미국 특허 제3,929,992호], CCI-779[3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르; 미국 특허 제5,362,718호], 및 42-O-(2-하이드록시)에틸 라파마이신[미국 특허 제5,665,772호]를 포함한다.
적용시, 라파마이신의 약제학적으로 허용되는 염은 라파마이신이 적절한 염기성 잔기를 함유하는 경우, 유기 및 무기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 및 유사하게 공지된 허용되는 산으로부터 형성될 수 있다. 또한, 염은 라파마이신이 적절한 산성 잔기를 함유하는 경우, 유기 및 무기염기, 예를 들어 알칼리금속염(예. 나트륨, 리튬, 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염, 암모늄염, 각각의 알킬 그룹에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬암모늄염 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 디알킬암모늄염, 및 각각의 알킬 그룹에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 트리알킬암모늄염으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 항신생물제 배합물로 사용된 mTOR 억제제는 바람직하게는 라파마이신이고, 보다 바람직하게는 mTOR 억제제는 라파마이신, CCI-779, 또는 42-O-(2-하이드록시)에틸 라파마이신이다.
본원에 기재된 바와 같이, CCI-779는 본 발명의 mTOR 억제제와 항대사산물과의 배합물에서 대표적인 mTOR 억제제로서 평가되었다.
CCI-779의 제조는 미국 특허 제5,362,718호에 기재되어 있고, 이는 본원에 참조로서 인용된다. CCI-779가 항신생물제로서 사용되는 경우, 1일 1회 투여 방식(5일 동안 매일, 2 내지 3주마다)으로 투여되는 경우에는 초기 정맥내 주입 용량은 약 0.1 내지 100mg/m2이고, 주 1회 투여 방식으로 투여되는 경우에는 약 0.1 내지 1000mg/m2으로 계획된다. 경구 또는 정맥내 주입이 투여 경로로 바람직하고, 정맥내가 보다 바람직하다.
본 발명에 따라 사용된 바와 같이, 용어 "항대사산물"은 DNA 또는 RNA 합성을 야기하는 생화학적 경로에서 결정적인 천연 중간물질(대사산물)과 구조적으로 유사한 물질을 의미하고, 이는 상기 경로에서 숙주에 의해 사용되지만, 상기 경로(즉, DNA 또는 RNA 합성)의 완료를 억제하는 작용을 한다. 보다 구체적으로는, 전형적으로 항대사산물은 (1) DNA 또는 RNA 합성에서 중요 효소의 촉매적 또는 조절적 부위에 대하여 대사산물과 경쟁하거나, (2) 일반적으로 DNA 또는 RNA내로 혼입되는 대사산물을 대체하여, 복제를 지속시킬 수 없는 DNA 또는 RNA를 야기함으로써 작용한다. 항대사산물의 주요 종류로는 (1) 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR)의 억제제인 엽산 유사체; (2) 천연 퓨린(아데닌 또는 구아닌)의 모사체이지만, 구조적으로 상이하여 경쟁적 또는 비가역적으로 DNA 또는 RNA의 핵 프로세싱을 억제하는 퓨린 유사체; 및 (3) 천연 피리미딘(시토신, 티미딘, 및 우라실)의 모사체이지만, 구조적으로 상이하여 경쟁적 또는 비가역적으로 DNA 또는 RNA의 핵 프로세싱을 억제하는 피리미딘 유사체를 포함한다.
하기는 본 발명의 항대사산물의 대표적 예이다.
5-플루오로우라실(5-FU; 5-플루오로-2,4(1H,3H)-피리미딘디온)은 국소 크림(FLUOROPLEX 또는 EFUDEX), 국소 용액제(FLUOROPLEX 또는 EFUDEX), 및 50mg/mL의 5-플루오로우라실을 함유하는 주사제(ADRUCIL 또는 플루오로우라실)로서 시판중이다.
플록스우라딘(2'-데옥시-5-플루오로우리딘)은 500mg/바이얼의 플록스우라딘을 함유하는 주사제(FUDR 또는 플록스우라딘)로서 시판중이다.
티오구아닌(2-아미노-1,7-디하이드로-6-H-퓨린-6-티온)은 40mg의 경구 정제(티오구아닌)으로 시판중이다.
시타라빈(4-아미노-1-(β)-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미디논)은 10mg/mL 의 시타라빈을 함유하는 리포좀 주사제(DEPOCYT), 또는 1mg 내지 1g/바이얼 또는 20mg/mL를 함유하는 액체 주사제(시타라빈 또는 CYTOSAR-U)로서 시판중이다.
플루다라빈(9-H-퓨린-6-아민,2-플루오로-9-(5-O-포스포노-(β)-D-아라비노-푸라노실)은 50mg/바이얼을 함유하는 액체 주사제(FLUDARA)로서 시판중이다.
6-머캅토퓨린(1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-티온)은 50mg 경구 정제(PURINETHOL)로 시판중이다.
메토트렉세이트(MTX; N-[4-[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]-벤조일]-L-글루탐산)는 2.5 내지 25mg/mL 및 20mg 내지 1g/바이얼을 함유하는 액체 주사제(메토트렉세이트 나트륨 또는 FOLEX) 및 2.5mg 경구 정제(메토트렉세이트 나트륨)로서 시판중이다.
겜시타빈(2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 모노하이드로클로라이드 ((β)-이성체))은 200mg 내지 1g/바이얼을 함유하는 액체 주사제(GEMZAR)로서 시판중이다.
카페시타빈(5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)카보닐]-시티딘)은 150 또는 500mg 경구 정제(XELODA)로서 시판중이다.
펜토스타틴((R)-3-(2-데옥시-(β)-D-에리트로-펜토푸라노실)-3,6,7,8-테트라-하이드로이미다조[4,5-d][1,3]디아제핀-8-올)은 10mg/바이얼을 함유하는 액체 주사제(NIPENT)로서 시판중이다.
트리메트렉세이트(2,4-디아미노-5-메틸-6-[(3,4,5-트리메톡시아닐리노)메틸]-퀴나졸린 모노-D-글루쿠로네이트)는 25 내지 200mg/바이얼을 함유하는 액체 주사 제(NEUTREXIN)로서 시판중이다.
클라드리빈(2-클로로-6-아미노-9-(2-데옥시-(β)-D-에리트로펜토-푸라노실)-퓨린)은 1mg/mL를 함유하는 액체 주사제(LEUSTATIN)로서 시판중이다.
하기 표는 상기 나열된 항대사산물에 대한 몇몇의 권장 용량을 간단하게 요약하고 있다.
약물 용량 방식
5-플루오로우라실 12mg/kg 경구 6mg/kg 경구 370-600mg/m2 정맥내 4일 동안 매일 6, 8, 10, 12일 5,7,9 및 11일에는 약물 없음; 독성 관찰시 절반으로 용량 줄임 5일 동안 매일, 3-4주마다
플록스우라딘(FUDR) 0.1-0.6mg/kg 동맥 주입으로 매일
시타라빈(DEPOCYT) 시타라빈(주사제) 50mg 100mg/m2 2-3g/m2 유도 기간 동안 14일마다 5 용량; 이후 유지 기간 동안 28일마다 7일 동안 매일 2-6일 동안 1일 2회
플루다라빈(FLUDARA) 25mg/m2 5일 연속 30분 주입; 28일마다
6-머캅토퓨린 (PURINETHOL) 2.5-5mg/kg 1.5-2.5mg/kg 유도 동안 매일 유지 동안 매일
메토트렉세이트 15-30mg 경구 5일 과정 동안 매일; 3-5회 반복
겜시타빈(GEMZAR) 1000mg/m2/30분 1000-1250mg/m2/30분 단일 제제: 7주 동안 주 1회, 이후 1주 쉬고, 4주마다 3주 동안 1주 1회 배합 요법: 28일 주기로 1, 8, 15일, 또는 21일 주기로 1 및 8일
카페시타빈(XELODA) 2500mg/m2 2주 동안 매일, 이후 1주 쉬는 기간
펜토스타틴(NIPENT) 4mg/m2 일시주사 또는 정맥내 주입으로서 희석; 격주
트리메트렉세이트(NEUTREXIN) 45mg/m2 21일 동안 1일 1회 정맥내 주입
클라드리빈(LEUSTATIN) 0.09mg/kg/일 7일 연속 연속 주입
또한, 본 발명은 생화학적 변형제가 화학요법 방식의 일부인, mTOR과 항대사산물을 합한 용도를 포함한다. 용어 "생화학적 변형제"는 익히 공지되어 있고, 항대사산물 요법의 보조물로서 제공된 제제로서 당해 기술분야 숙련가에게 이해되며, 이는 항신생물제 활성을 강력하게 하는 작용을 할 뿐만 아니라 항대사산물의 부작용을 중화시킨다. 루코보린 및 레보폴리네이트가 전형적으로 메토트렉세이트 및 5-FU 요법에 대한 생화학적 변형제로서 사용된다.
루코보린(5-포르밀-5,6,7,8-테트라하이드로엽산)은 5 내지 10mg/mL 또는 50 내지 350mg/바이얼을 함유하는 액체 주사제(루코보린 칼슘 또는 WELLCOVORIN)로서, 및 5 내지 25mg 경구 정제(루코보린 칼슘)로서 시판중이다.
레보폴리네이트(5-포르밀테트라하이드로엽산의 약리학적으로 활성인 이성체)는 25 내지 75mg 레보폴리네이트를 함유하는 주사제(ISOVORIN)로서, 또는 2.5 내지 7.5mg의 경구 정제(ISOVORIN)로서 시판중이다.
본 발명의 mTOR 억제제와 항대사산물을 합한 바람직한 배합물은, CCI-779와 겜시타빈; CCI-779와 5-플루오로우라실; 및 CCI-779와 5-플루오로우라실과 루코보린을 포함한다. CCI-779와 겜시타빈을 합한 배합물은 췌장암 치료에 사용되고, CCI-779와 5-플루오로우라실을 합한 배합물(루코보린을 배합하거나 배합하지 않은)은 결장직장암 치료에 사용되는 것이 바람직하다.
CCI-779와 항대사산물을 합한 배합물의 항신생물제 활성은 CCI-779와 겜시타빈; 및 본 발명의 대표적 배합물로서 CCI-779와 5-플루오로우라실을 합한 배합물을 사용하는 시험관내 및 생체내 표준 약리학적 시험 방법에서 확인되었다. 사용된 방법 및 수득된 결과를 하기 간단하게 기재하고 있다.
사람 횡문근육종주 Rh30 및 Rh1 및 사람 신경교아종주 SJ-GBM2를 사용하여 CCI-779와 항대사산물 제제와의 시험관내 배합 연구를 하였다. 사람 신경모세포종(NB1643) 및 사람 결장주 GC3를 사용하여 생체내 연구를 하였다.
용량 반응 커브를 목적하는 약물 각각에 대해 측정하였다. 세포주 Rh30, Rh1 및 SJ-G2를 6개의 웰 군집 플레이트에 각각 6 ×103, 5 ×103 및 2.5 ×104세포/웰로 플레이팅하였다. 24시간 배양 기간 후, 약물을 Rh30 및 Rh1에 있어서 10% FBS + RPMI 또는 SJ-G2에 있어서 15% FBS + DME로 부가하였다. 약물을 함유하는 배지에 7일 노출시킨 후, 세포를 저장성 용액 다음 세제로 처리함으로써 핵을 방출시켰다. 이어서, 핵을 Coulter 계수기로 계수하였다. 실험 결과를 그래프화하고, 각각의 약물에 대한 IC50(50%의 증식 억제를 야기하는 약물 농도)을 외삽법으로 측정하였다. IC50이 실험마다 경미한 차이가 있으므로, 각각의 약물의 IC50을 괄호로 묶은 2개의 값을 상호작용 연구에 사용하였다. 2개의 약물 사이의 최대 상호작용 지점은 이소볼이 표준 모양인 경우, 이들이 1:1의 비로 존재할 때 나타난다. 따라서, CCI-779의 3개의 대략적 IC50 농도 각각을 겜시타빈 또는 5-FU의 3개의 대략의 IC50 각각과 1:1의 비율로 혼합하였다. 이 결과, CCI-779 및 다른 약물에 있어서, 각각의 실험에서 약물들의 9개의 1:1 배합물과 3개의 IC50 농도가 산출되었다. 일반적으로, 이 프로토콜은 IC50 값을 함유하는 각각의 약물에 대한 하나 이상의 배합물을 야기하였다. 이어서, CCI-779 및 각각의 화학요법 약물에 대한 IC50 농도의 1:1 배합은 Berenbaum의 식: x/X50 + y/Y50,=1,<1,>1을 사용하여 부가성, 상승작용, 또는 길항성을 계산하였다. 단독으로 시험된 CCI-779의 3개의 농도가 단독으로 시험된 다른 화합물의 임의의 3개의 IC와 매칭(matching)하는 IC를 야기하지 않은 경우, 모든 1:1 배합물을 이들의 IC들이 단독으로 시험된 약물의 적절한 IC 사이에 해당하는지를 체크하여 확인하였다. 이들이 해당하는 경우, 부가 효과가 있는 것으로 간주하였다.
상기 시험관내 표준 약리학적 시험 방법에서 수득된 결과는 상기 배합물이 어느 경우에서도 50% 이하로 증식을 억제하지 않았음을 보여주었으며, 이는 상기 배합물이 적어도 부가적이라는 것을 나타내는 것이며, 길항작용의 어떠한 증거도 나타내지 않았다.
4주령의 암컷 CBA/CaJ 마우스(Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME)를 흉선절제술 다음, 3주후 137Cs 공급원을 사용한 전신 방사선조사(1200 cGy)에 의해 면역성을 잃게 하였다. 마우스는 방사선조사 6 내지 8시간내 3 ×106의 핵이 있는 골수 세포를 받았다. 대략 3mm3의 종양 조각을 종양 증식을 개시시키기 위해 마우스의 등쪽 외측 옆구리의 공간에 이식하였다. 종양-보유 마우스를 치료 개시전 7개의 그룹으로 무작위 추출하였다. 종양을 보유한 마우스는 각각 종양의 직경이 대략 0.20 내지 1cm인 경우, 약물을 투여받았다. 종양 크기를 컴퓨터에 연결된 디지탈 Vernier 캘리퍼스를 사용하여 7일 간격으로 측정하였다. 종양 용적을 종양이 구형인 것으로 가정하고 식 [(π/6) ×d3](여기서, d는 평균 직경이다)을 사용하여 측정하였다. CCI-779를 2주 동안 5일 연속 일정으로 제공하였고, 이 주기를 3주기 동안 21일마다 반복하였다. 이 결과, CCI-779는 1-5, 8-12(주기 1); 21-25, 28-32(주기 2); 및 42-46, 49-53(주기 3)일에 제공된다. 각각의 연구에 있어서, 다른 약물요법 약물의 일정은 하기와 같다:
주기 1에서 1, 4, 8일에 겜시타빈
CCI-779와 겜시타빈의 배합물을 사람 결장(GC3) 마우스 이종이식 시험 방법으로 평가하였다. 이 시험 방법에서, CCI-779는 2주 연속 1일 5회, 3주기 동안 21일마다 제공되고, 겜시타빈은 제1 주기에서 1, 4 및 8일에 제공된다. CCI-779의 존재가 겜시타빈이 처리되는 제1 주기에서 보여진 종양 퇴행을 증강시키지 않았다. 그러나, CCI-779로 처리된 그룹은 최소한 배합 치료로부터 유도된 부가의 잇점이 있다는 것을 나타내면서, 원래의 치료전 종양 용적(겜시타빈 단독과 대비)의 2 내지 3배에 이르는데 필요한 시간을 지연시켰다.
이들 표준 약리학적 시험 방법의 결과를 근거로, mTOR 억제제와 항대사산물 화학요법제를 합한 배합물은 항신생물제 요법으로서 유용하다. 보다 특히, 이들 배합물은 신장암종, 연조직육종, 유방암, 폐의 신경내분비 종양, 자궁경부암, 자궁암, 두경부암, 신경교종, 비-소세포 폐암, 전립선암, 췌장암, 림프종, 흑색종, 소세포 폐암, 난소암, 결장암, 식도암, 위암, 백혈병, 결장직장암 및 비공지된 원발성 암의 치료에 유용하다. 이들 배합물이 2개 이상의 활성 항신생물제를 함유하므로, 이러한 배합물의 사용은 또한 하나 또는 둘 모두의 제제가 치료학적 유효량 미만으로 사용되는 각 제제의 배합물의 사용을 위해 제공됨으로써, 개개의 화학요법제와 관련된 독성을 감소시킨다.
화학요법 제공시, 상이한 작용 양식을 갖는 다수의 제제가 전형적으로 화학요법 "칵테일"의 일부로서 사용된다. 본 발명의 배합물은 치료될 신생물의 특성에 따라 하나 이상의 부가의 항신생물제를 함유할 수 있는 화학요법 칵테일의 일부로서 사용될 것으로 예상된다. 예를 들면, 본 발명은 또한 알킬화제(즉, 시스플라틴, 카보플라틴, 스트렙타조인, 멜팔란, 클로람부실, 카무스틴, 메트클로레타민, 로무스틴, 비설판, 티오테파, 이포파미드 또는 사이클로포스파미드); 호르몬 제제(즉, 에스트라무스틴, 타목시펜, 토레미펜, 아나스트로졸 또는 레트로졸); 항생제(즉, 플리카마이신, 블레오마이신, 미톡산트론, 이다루비신, 닥티노마이신, 미토마이신, 독소루비신 또는 다우노루비신); 면역조절제(즉, 인터페론, IL-2 또는 BCG); 항유사분열제(즉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 테니포시드 또는 비노렐빈); 국소이성화효소 억제제(즉, 토포테칸, 이리노테칸 또는 에토포시드); 및 기타 제제(즉, 하이드록시우레아, 트라스투주맙, 알트레타민, 레툭시맙, 파클리탁셀, 도세탁셀, L-아스파라기나제 또는 겜투주맙 오조가미신)과 같은 다른 화학요법제와 함께 사용된 mTOR 억제제/항대사산물 배합물의 용도를 포함한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 배합 방식은 동시에 제공되거나, mTOR 억제제가 화학요법 과정 동안 항대사산물과 상이한 시간에 제공되는 시차제 방식으로 제공될 수 있다. 이 시간 차이는 2개 제제의 투여 사이에 수분, 수시간, 수일, 수주, 또는 그 이상의 범위일 수 있다. 따라서, 용어 배합은 반드시 동시에 또는 하나의 용량으로 투여되는 것을 의미하는 것이 아니라, 각각의 성분이 바람직한 투여 기간 동안 투여되는 것을 의미한다. 상기 제제는 또한 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, mTOR 억제제와 항대사산물을 합한 배합물에서, mTOR 억제제는 경구 또는 비경구, 바람직하게는 비경구로 투여되는 반면, 항대사산물은 비경구, 경구 또는 다른 허용되는 방법으로 투여될 수 있는 것으로 기대된다. 겜시타빈과 CCI-779의 배합에 있어서, 겜시타빈은 비경구로 투여되는 것이 바람직하다. 5-FU 및 루코보린과 CCI-779의 배합에 있어서, 5-FU 및 루코보린은 비경구로 투여되는 것이 바람직하다. 이들 배합물은, 매일, 매주 또는 1개월에 1회 투여될 수 있다. 전형적으로 화학요법 방식에 있어서, 화학요법 과정은 수주 후에 반복될 수 있고, 2개의 제제의 투여를 위한 동일한 시간간격을 따르거나, 환자 반응을 근거로 변형될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 포유동물의 신생물 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 배합된 제제로서 mTOR 억제제 및 항대사산물 항신생물제를 포함하는 생성물을 제공한다.
화학요법의 전형으로서, 투여 방식은 질병의 중증도, 질병의 반응성, 독성과 관련된 임의의 치료, 환자의 연령, 건강, 및 다른 동시적인 질환 또는 치료를 포함하는 다수의 인자를 근거로 치료하는 주치의에 의해 면밀히 모니터링된다.
대표적인 CCI-779와 항대사산물을 합한 배합물로 수득된 결과를 근거로 하여, mTOR 억제제의 초기 정맥내 주입 용량이 약 0.1 내지 100mg/m2, 바람직하게는 약 2.5 내지 70mg/m2으로 계획된다. 또한, mTOR 억제제는 전형적으로 30분 기간에 걸쳐 정맥내로 투여되고, 주당 약 1회 투여되는 것이 바람직하다. 항대사산물 성분의 초기 용량은 사용되는 성분에 따라 다르고, 초기에 선택된 제제와 함께 주치의의 경험을 근거로 할 것이다.
CCI-779와 항대사산물을 합한 배합물로 수득된 결과를 근거로 하여, mTOR 억제제와 겜시타빈을 합한 배합물에 있어서, mTOR 억제제의 초기 정맥내 주입 용량은 약 0.1 내지 100mg/m2, 바람직하게는 약 2.5 내지 70mg/m2이고, 겜시타빈의 초기 정맥내 주입 용량은 약 400 내지 1500mg/m2, 바람직하게는 800 내지 1000mg/m2으로 계획된다. 초기에 환자는 21일 치료 주기의 1 및 8일에 mTOR 억제제를 정맥내 주입으로 30분 동안 투여받은 직후 또는 투여받기 30분 전, 겜시타빈을 정맥내 주입받는 것으로 계획된다. 하나 이상의 치료 주기후, 수득된 결과 및 관찰되는 부작용에 따라 용량을 상향 또는 하향 조절할 수 있다.
수득된 결과를 근거로 하여, CCI-779가 5-FU 및 루코보린과 배합하여 사용되는 경우, mTOR 억제제와 5-FU 및 루코보린을 합한 방식에서, mTOR 억제제의 초기 정맥내 주입 용량은 약 0.1 내지 100mg/m2, 바람직하게는 약 2.5 내지 70mg/m2이고; 루코보린의 초기 정맥내 주입 용량은 약 50 내지 500mg/m2, 바람직하게는 약 200mg/m2이며; 5-FU의 초기 정맥내 주입 용량은 약 500 내지 7500mg/m2, 바람직하게는 약 1000 내지 5000mg/m2으로 계획된다. 초기에 배합물은 하기 방식에 따라 투여되는 것으로 계획된다: 환자는 각각 6주 치료 주기 동안 주 1회 루코보린을 1시간 정맥내로 주입받고; 각각의 루코보린 투여 직후, 5-FU가 24시간 연속 정맥내 주입으로 투여된다. mTOR 억제제는 주기 1의 8일에 처음 투여되고, 30분 정맥내 주입으로서 주 1회 제공될 것이다. 각각의 6주 치료 주기는 다음 6주 치료 주기를 시작하기 전에 1주 쉰다. 하나 이상의 치료 주기후, 용량을 수득된 결과 및 관찰되는 부작용에 따라 상향 또는 하향 조절할 수 있다.
시판중인 항대사산물에 있어서, 기존의 용량 형태는 필요한 대로 분할 용량으로 사용될 수 있다. 대안으로, 시판중이지 않은 상기 제제 또는 항대사산물은 표준 약제학적 방법에 따라 제형화될 수 있다. 본 발명의 활성 화합물을 함유하는 경구 제형은 정제, 캡슐제, 구강 형태, 트로키제, 로젠지제 및 경구 액상제, 현탁제 또는 용액제를 포함하는, 임의의 통상적으로 사용되는 경구 형태를 포함할 수 있다. 캡슐제는 활성 화합물(들)과, 약제학적으로 허용되는 전분(예. 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 결정 및 미세결정 셀룰로스와 같은 분말 셀룰로스, 밀가루, 젤라틴, 검 등과 같은 불활성 충전제 및/또는 희석제와의 혼합물을 함유할 수 있다. 유용한 정제 제형은 통상적인 압착, 습윤 과립화 또는 무수 과립화 방법으로 제조될 수 있고, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 나트륨 라우릴 설페이트, 미세결정 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아검, 크산 검, 나트륨 시트레이트, 복합 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 슈크로스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 활석, 무수 전분 및 분말 당을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌, 약제학적으로 허용되는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 계면 변형제(계면활성제 포함), 현탁제 또는 안정화제를 사용할 수 있다. 바람직한 표면 변형제로는 비이온성 및 음이온성 표면 변형제를 포함한다. 표면 변형제의 대표적인 예로는 폴록사머 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 나트륨 도데실설페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 트리에탄올아민을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본원의 경구 제형은 활성 화합물(들)의 흡수를 변화시키기 위한 표준 서방출 또는 지속적 방출 제형을 사용할 수 있다. 또한, 경구 제형화는 필요한 경우 적절한 가용화제 또는 유화제를 함유하는 물 또는 과일 쥬스중의 활성 성분을 투여하는 것으로 이루어질 수 있다.
몇몇 경우, 당해 화합물을 에어로졸 형태로 기도로 직접 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 당해 화합물은 비경구 또는 복막내로 투여될 수 있다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서 이들 활성 화합물의 용액제 또는 현탁제는 하이드록시-프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물중에서 제조될 수 있다. 또한, 분산제는 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일중의 이의 혼합물에서 제조될 수 있다. 통상적 보관 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물 증식을 예방하기 위해서 방부제를 함유한다.
주사제용으로 적절한 약제학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산제 및 멸균 주사가능 용액제 또는 분산제의 즉석 제조를 위한 멸균 산제를 포함한다. 모든 경우에서, 상기 형태는 멸균이어야 하고, 용이한 주사가능성이 존재할 정도로 유동적이여야 한다. 제조 및 보관 조건하에서 안정적이어야 하고, 세균 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예. 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적절한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 기재의 목적에 있어서, 경피 투여는 체표면, 및 상피 및 점막 조직을 포함하는 체통로의 내층을 통과하는 모든 투여를 포함하여 이해된다. 이러한 투여는 로션, 크림, 거품, 패치, 현탁제, 용액제 및 좌제(직장 및 질)중의 본 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용하여 수행될 수 있다.
경피 투여는 활성 화합물 및 활성 화합물에 불활성이고, 피부에 비독성이며, 피부를 통하여 혈류내로 전신 흡수를 위해 제제를 이동시킬 수 있는 담체를 함유하는 경피 패치의 사용을 통하여 이루어질 수 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 겔 및 밀봉 장치와 같은 임의의 다수의 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 형태의 점성 액체 또는 반고체 에멀젼일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유중에 분산된 흡수성 산제로 이루어진 페이스트가 또한 적절할 수 있다. 다수의 밀봉 장치를 사용하여 활성 성분을 혈류, 예를 들어 담체가 있거나 없는 활성 성분을 함유하는 저장소를 포함하는 반-투과 막, 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스내로 방출시킬 수 있다. 기타 밀봉 장치는 문헌에 공지되어 있다.
좌제 제형은 좌제의 융점을 변화시키는 왁스를 부가하거나 부가하지 않은 코코아 버터, 및 글리세린을 포함하는 전통적 물질로부터 제조될 수 있다. 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 좌제 기재를 또한 사용할 수 있다.

Claims (31)

  1. 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르 (CCI-779)와 5-플루오로우라실 및 겜시타빈으로부터 선택된 화합물의 전달을 특징으로 하는 배합물로서 투여될 수 있는, CCI-779와 5-플루오로우라실 및 겜시타빈으로부터 선택된 화합물을 포함하는, 신장암; 연조직육종; 유방암; 폐의 신경내분비 종양; 자궁경부암; 자궁암; 두경부암; 신경교종; 비-소세포 폐암; 전립선암; 췌장암; 림프종; 흑색종; 소세포 폐암; 난소암; 결장암; 식도암; 위암; 백혈병; 결장직장암; 또는 비공지된 원발성 암으로부터 선택된 신생물을 치료하기 위한 의약.
  2. 제1항에 있어서, CCI-779, 5-플루오로우라실 및 겜시타빈으로부터 선택된 화합물, 또는 이들 모두가 치료학적 유효량 미만으로 전달되는 의약.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, CCI-779가 치료학적 유효량 미만으로 전달되는 의약.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 5-플루오로우라실 및 겜시타빈으로부터 선택된 화합물이 치료학적 유효량 미만으로 전달되는 의약.
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 배합물이 루코보린 및 레보폴리네이트로부터 선택된 화합물을 추가로 포함하는 의약.
  7. 삭제
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 5-플루오로우라실 및 겜시타빈으로부터 선택된 화합물이 겜시타빈인 의약.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 신생물이 췌장암인 의약.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 5-플루오로우라실 및 겜시타빈으로부터 선택된 화합물이 5-플루오로우라실인 의약.
  11. 삭제
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 배합물이 CCI-779, 5-플루오로우라실 및 루코보린의 배합물을 포함하는 의약.
  13. 제10항에 있어서, 신생물이 결장직장암인 의약.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 포유동물에서 신장암; 연조직육종; 유방암; 폐의 신경내분비 종양; 자궁경부암; 자궁암; 두경부암; 신경교종; 비-소세포 폐암; 전립선암; 췌장암; 림프종; 흑색종; 소세포 폐암; 난소암; 결장암; 식도암; 위암; 백혈병; 결장직장암; 또는 비공지된 원발성 암으로부터 선택된 신생물 치료에 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 배합된 제제로서, 3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-2-메틸프로피온산과의 라파마이신 42-에스테르 (CCI-779)와 5-플루오로우라실 및 겜시타빈으로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 루코보린 및 레보폴리네이트로부터 선택된 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
KR1020037013090A 2001-04-06 2002-04-05 라파마이신과 겜시타빈 또는 플루오로우라실과의 항신생물제 배합물 KR100862178B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28238501P 2001-04-06 2001-04-06
US28238801P 2001-04-06 2001-04-06
US60/282,385 2001-04-06
US60/282,388 2001-04-06
PCT/US2002/010912 WO2002080975A1 (en) 2001-04-06 2002-04-05 Antineoplastic combinations such as rapamycin together with gemcitabine or fluorouracil

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040007491A KR20040007491A (ko) 2004-01-24
KR100862178B1 true KR100862178B1 (ko) 2008-10-09

Family

ID=26961412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037013090A KR100862178B1 (ko) 2001-04-06 2002-04-05 라파마이신과 겜시타빈 또는 플루오로우라실과의 항신생물제 배합물

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1385551B1 (ko)
JP (1) JP2004525950A (ko)
KR (1) KR100862178B1 (ko)
CN (1) CN1309421C (ko)
AT (1) ATE406892T1 (ko)
AU (1) AU2007242958A1 (ko)
BR (1) BR0208627A (ko)
CA (1) CA2442849A1 (ko)
DE (1) DE60228699D1 (ko)
EA (1) EA010184B1 (ko)
ES (1) ES2312568T3 (ko)
HK (1) HK1060062A1 (ko)
HU (1) HUP0304093A3 (ko)
IL (1) IL157898A0 (ko)
MX (1) MXPA03009092A (ko)
NO (1) NO20034433L (ko)
NZ (1) NZ540047A (ko)
PL (1) PL363991A1 (ko)
PT (1) PT1385551E (ko)
SG (1) SG152906A1 (ko)
SI (1) SI1385551T1 (ko)
WO (1) WO2002080975A1 (ko)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ525324A (en) 2000-10-20 2005-03-24 Eisai Co Ltd Nitrogenous aromatic ring compounds
LT3351246T (lt) * 2001-02-19 2019-07-10 Novartis Pharma Ag Rapamicino darinys, skirtas kieto naviko, susijusio su nereguliuojama angiogeneze, gydymui
GB0124577D0 (en) * 2001-10-12 2001-12-05 Novartis Forschungsstiftung Novel methods
DK1478648T3 (da) 2002-02-01 2014-07-28 Ariad Pharma Inc Phosphorholdige forbindelser og anvendelser deraf
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
JP2007525507A (ja) * 2004-02-26 2007-09-06 ザ ペン ステイト リサーチ ファンデーション オピオイド増殖因子レセプターを用いる、新生物の処置のための組み合わせ療法
WO2006027545A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Agency For Science, Technology And Research Method
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
NZ556673A (en) 2005-02-03 2010-03-26 Gen Hospital Corp Method for treating gefitinib and/or erlotinib resistant cancer with an EGFR inhibitor
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
AU2006311877A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Wyeth Llc Antineoplastic combinations with mTOR inhibitor, herceptin, and/orHKI-272
AU2006315512B2 (en) * 2005-11-14 2012-11-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Administration of an mTOR inhibitor to treat patients with cancer
JP2009516671A (ja) * 2005-11-21 2009-04-23 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ｍＴＯＲ阻害剤を使用する神経内分泌腫瘍処置
GB0523658D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
EP1880723A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-23 Novartis AG Combination of mTOR inhibitor and antifolate compound
WO2007080124A1 (en) * 2006-01-12 2007-07-19 Novartis Ag Combination of mtor inhibitor and antipolate compound
JP5372737B2 (ja) 2006-03-13 2013-12-18 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー Ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤およびｅｇｆｒキナーゼ阻害剤の効果に対し腫瘍細胞を感作する薬剤を用いる併用治療
MX2008012715A (es) * 2006-04-05 2008-10-14 Novartis Ag Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer.
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
US20090311249A1 (en) * 2006-06-02 2009-12-17 Luca Gianni Capecitabine Combination Therapy
US20100266590A1 (en) * 2006-08-02 2010-10-21 Demetri George D Combination therapy
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
US20100111965A1 (en) * 2006-10-11 2010-05-06 Fusion Antibodies Limited Combination therapy
US20080161335A1 (en) 2006-11-14 2008-07-03 Vladyka Ronald S Oral formulations
CA2675736A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of pancreatic cancer
EP2119707B1 (en) 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
EP2131821B1 (en) * 2007-03-07 2018-05-09 Abraxis BioScience, LLC Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent
AU2008260447B2 (en) 2007-06-01 2013-10-10 Abraxis Bioscience, Llc Methods and compositions for treating recurrent cancer
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
JP5638244B2 (ja) 2007-11-09 2014-12-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
CA2719134C (en) 2008-03-21 2015-06-30 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors
ES2531322T3 (es) 2008-06-17 2015-03-13 Wyeth Llc Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina
ES2968373T3 (es) 2008-08-04 2024-05-09 Wyeth Llc Combinaciones antineoplásicas de neratinib y capecitabina
JP5992325B2 (ja) 2009-04-06 2016-09-14 ワイス・エルエルシー 乳癌のための、ネラチニブを活用する治療計画
CA2802644C (en) 2010-06-25 2017-02-21 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
TWI721954B (zh) 2014-08-28 2021-03-21 日商衛材R&D企管股份有限公司 高純度喹啉衍生物及其生產方法
SI3263106T1 (sl) 2015-02-25 2024-02-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Postopek zatiranja grenkobe derivata kinolina
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
CR20180516A (es) 2016-03-28 2019-03-05 Incyte Corp Compuestos de iprrolotriazina como inhibidores de tam
EP3813800A1 (en) 2018-06-29 2021-05-05 Incyte Corporation Formulations of an axl/mer inhibitor

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5066493A (en) * 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
US5362718A (en) * 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
KR20000070351A (ko) * 1997-01-24 2000-11-25 앨린 앤더슨 젬시타빈 유도체

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE877700A (fr) * 1978-11-03 1980-01-14 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes
TW466112B (en) * 1998-04-14 2001-12-01 Lilly Co Eli Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5066493A (en) * 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
US5362718A (en) * 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
KR20000070351A (ko) * 1997-01-24 2000-11-25 앨린 앤더슨 젬시타빈 유도체

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KR 제10-2000-70351호.*
US 제5362718호.*

Also Published As

Publication number Publication date
EP1385551B1 (en) 2008-09-03
BR0208627A (pt) 2004-03-09
MXPA03009092A (es) 2004-02-12
CN1545419A (zh) 2004-11-10
EA010184B1 (ru) 2008-06-30
SI1385551T1 (sl) 2008-12-31
CA2442849A1 (en) 2002-10-17
EA200301091A1 (ru) 2004-02-26
JP2004525950A (ja) 2004-08-26
PT1385551E (pt) 2008-11-03
NZ540047A (en) 2007-01-26
ES2312568T3 (es) 2009-03-01
DE60228699D1 (de) 2008-10-16
HUP0304093A2 (hu) 2004-04-28
NO20034433L (no) 2003-11-25
SG152906A1 (en) 2009-06-29
PL363991A1 (en) 2004-11-29
KR20040007491A (ko) 2004-01-24
WO2002080975A1 (en) 2002-10-17
IL157898A0 (en) 2004-03-28
CN1309421C (zh) 2007-04-11
HUP0304093A3 (en) 2008-08-28
ATE406892T1 (de) 2008-09-15
AU2007242958A1 (en) 2008-01-10
EP1385551A1 (en) 2004-02-04
NO20034433D0 (no) 2003-10-03
HK1060062A1 (en) 2004-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100862178B1 (ko) 라파마이신과 겜시타빈 또는 플루오로우라실과의 항신생물제 배합물
US20060035904A1 (en) Antineoplastic combinations
US20050187184A1 (en) Antineoplastic combinations
US20030008923A1 (en) Antineoplastic combinations
US20070105887A1 (en) Antineoplastic combinations of temsirolimus and sunitinib malate
RU2632104C2 (ru) Противоопухолевые комбинации с ингибиторами mtor, герцептином и/или hki-272
AU2008202690A1 (en) Antineoplastic combination
US7189735B2 (en) Use of CCI-779 as an antineoplastic agent
CA2736361C (en) Combination of a phosphatidylinositol-3-kinase (pi3k) inhibitor and a mtor inhibitor
US20060030547A1 (en) Antineoplastic combinations
AU2002259309A1 (en) Antineoplastic combinations
AU2002257123A1 (en) Antineoplastic combinations such as rapamycin together with gemcitabine or fluorouracil

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee