JP2004525950A - ラパマイシンとゲムシタビンまたはフルオロウラシルなどの、抗腫瘍剤の組み合わせ - Google Patents
ラパマイシンとゲムシタビンまたはフルオロウラシルなどの、抗腫瘍剤の組み合わせ Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、抗腫瘍コンビネーション、より詳細には、mTORインヒビター(例えば、3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピオン酸とのラパマイシン42−エステル(CCI−779))および代謝拮抗性抗腫瘍剤の組み合わせの、腫瘍の治療における使用に関する。
【0002】
発明の背景
ラパマイシンは、特にカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)に対する抗菌活性を有することがインビトロおよびインビボで見出されている[C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539(1978); U.S. 特許 3, 929,992号およびU.S. 特許3,993,749号]、ストレプトマイセス・ヒグロスコピカス(Streptomyces hygroscopicus)により産生される大環状トリエン抗生物質である。さらに、ラパマイシン単独(U.S.特許第4,885,171号)またはピシバニルとの組み合わせ(U.S.特許第4,401,653号)が抗腫瘍活性を有することが示されている。
【0003】
ラパマイシンの免疫抑制作用が、FASEB 3, 3411 (1989)に開示されている。シクロスポリンAとFK−506、他の大環状分子も免疫抑制剤として有効であり、それゆえ移植拒絶の予防に有用であることが示されている[FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978); およびU.S.特許5,100,899号]。R. Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48(1977)]は、ラパマイシンが、多発性硬化症のモデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎モデルに、リウマチ性関節炎のモデルであるアジュバント関節炎のモデルに有効であり、IgE−様抗体の形成を効果的に阻害することを開示する。
【0004】
ラパマイシンはさらに、全身性エリテマトーデス[U.S.特許第5,078,999号]、肺炎[U.S.特許第5,080,899号]、インシュリン依存性真性糖尿病[U.S.特許第5,321,009号]、乾癬などの皮膚疾患[U.S.特許第5,286,730号]、内臓疾患[U.S.特許第5,286,731号]、平滑筋細胞増殖および血管傷害後の脈管内膜肥厚[U.S.特許第5,288,711号および5,516,781号]、成人T−細胞白血病/リンパ腫[ヨーロッパ特許出願第525,960A1号]、眼の炎症[U.S.特許第5,387,589号]、悪性癌[U.S.特許第5,206,018号]、心臓炎症疾患[U.S.特許5,496,832号]、および貧血[U.S.特許5,561,138号]を予防または治療するのに有用である。
【0005】
3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピオン酸とのラパマイシン42−エステル(CCI−779)は、インビトロおよびインビボモデルの両方で腫瘍増殖においてかなりの阻害効果を示しているラパマイシンのエステルである。CCI−779を含むラパマイシンのヒドロキシエステルの調製および使用が、U.S.特許第5,362,718号に開示されている。
【0006】
CCI−779は、細胞毒性に対するものとしての、細胞増殖抑制性を示し、腫瘍進行までの時間および腫瘍再発までの時間を遅延し得る。CCI−779は、シロリマス(sirolimus)のものと同様の活性メカニズムを有すると考えられている。CCI−779は、細胞質タンパク質FKBPと結合して、それと複合体を形成し、これは酵素mTOR(FKBP12−ラパマイシン結合タンパク質[FRAP]としても知られる、哺乳動物のラパマイシンのターゲット)を阻害する。mTORのキナーゼ活性の阻害により、サイトカイン刺激性細胞増殖、細胞周期のG1相を調節するいくつかの重要なタンパク質のmRNAの翻訳、およびIL−2−誘導性の転写を含む種々のシグナル伝達経路が阻害され、G1からS相への細胞周期の進行が阻害されるに至る。CCI−779の活性のG1からS相のブロックを生じるメカニズムは、抗癌薬に関しては新規である。
【0007】
インビトロで、CCI−779は多くの組織学的に多様な腫瘍細胞の増殖を阻害することが示されている。中枢神経系(CNS)癌、白血病(T−細胞)、乳癌、前立腺癌、および黒色腫系統が、CCI−779に最も感受性があった。化合物は、細胞周期のG1相で細胞を停止した。
【0008】
ヌードマウスにおけるインビボ試験により、CCI−779が種々の組織学的タイプのヒト腫瘍異種移植片に対して活性を有することが立証されている。神経膠腫は特にCCI−779に感受性があり、化合物はヌードマウスにおける同所神経膠腫モデルにおいて活性があった。インビトロでのヒト神経膠芽細胞腫細胞系統の成長因子(血しょう板由来の)−誘導性の刺激が、CCI−779により明らかに抑制された。ヌードマウスにおけるいくつかのヒト膵臓腫瘍ならびにインビボで試験された2つの乳癌系統の1つの増殖も、CCI−779により阻害された。
【0009】
発明の記載
本発明により、mTORインヒビターおよび代謝拮抗性抗腫瘍剤の組み合わせの、抗腫瘍組み合わせ化学療法としての使用が提供される。特に、これらの組み合わせは、腎臓癌、柔組織癌、乳癌、肺の神経内分泌腫瘍、子宮頚癌、膀胱癌、頭部ならびに頚部癌、神経膠腫、非小肺細胞癌、前立腺癌、膵臓癌、リンパ腫、黒色腫、小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌、食道癌、胃癌、白血病、結腸直腸癌、および未知の一次癌の治療に有用である。本発明によりさらに、抗腫瘍組み合わせ化学療法としての使用のためのmTORインヒビターおよび代謝拮抗性抗腫瘍剤の組み合わせであって、mTORインヒビターまたは代謝拮抗性抗腫瘍剤のいずれかまたは両方の投与量を治療量以下の有効投与量で用いるものが提供される。
【0010】
本発明に従い用いられる、「治療」なる用語は、腫瘍疾患を有する哺乳動物を、当該哺乳動物に有効量のmTORおよび代謝拮抗性抗腫瘍剤の組み合わせを、そのような哺乳動物において腫瘍の増殖を阻害する、腫瘍を撲滅する、または哺乳動物を軽減する目的で提供することにより治療することを意味する。
【0011】
本発明に従い用いられる、組み合わせを提供することに関して「提供する」なる用語は、組み合わせを直接投与すること、または体内で組み合わせの有効量を形成する組み合わせの成分の一つまたは両方のプロドラッグ、誘導体、または類似体を投与することのいずれかを意味する。
【0012】
mTORは、ラパマイシンの哺乳動物の標的であり、FKBP12−ラパマイシン結合タンパク質[FRAP]としても知られる。mTORのキナーゼ活性の阻害により、サイトカイン刺激性細胞増殖、細胞周期のG1相を調節するいくつかの重要なタンパク質のmRNAの翻訳、およびIL−2−誘導性の転写を含むいくつかのシグナル伝達経路が阻害され、G1からSへの細胞周期の進行が阻害される。
【0013】
mTORは、特定の細胞周期調節タンパク質の翻訳に関与する少なくとも2つのタンパク質の活性を調節する(Burnett,P.E., PNAS 95: 1432 (1998) および Isotani, S., J. Biol. Chem. 274: 33493 (1999))。これらのタンパク質p70s6キナーゼの一つは、セリン389ならびにトレオニン412においてmTORによりリン酸化される。このリン酸化は、成長因子で処置した細胞において、これらの細胞の全細胞抽出物の、リン酸セリン389残基に特異的な抗体を用いるウェスタンブロッティングにより観察することができる。
【0014】
本発明に従い用いられる、「mTORインヒビター」は、mTORによるp70s6キナーゼのセリン389のリン酸化を阻害することによってG1からSへの細胞周期の進行を遮断することにより細胞の複製を阻害する化合物またはリガンドを意味する。
【0015】
以下の標準的な薬理学的試験を用いて、化合物が本明細書中に定義するようなmTORインヒビターであるかどうかを決定した。成長因子で刺激した細胞の、ラパマイシンなどのmTORインヒビターでの処置により、ウェスタンブロットにより明らかにされるように、セリン389のリン酸化が完全にブロックされ、それ自体でmTOR阻害に関する優れたアッセイである。つまり、mTORインヒビターの存在下の成長因子(たとえば、IGF1)刺激培養細胞からの全細胞溶解物は、アクリルアミドゲル上に、p70s6Kのセリン389に特異的な抗体で標識され得るバンドを示さない。
【0016】
【0017】
方法:
A.細胞溶解物の調製
細胞を、10%の牛胎児血清およびペニシリン/トレプトマイシンを追加した最適基本培地にて増殖させた。リン酸化試験のために、細胞を6ウェルのプレート中で二次培養した。細胞を完全に付着させた後、それらをいずれも血清飢餓とした。mTORインヒビターでの処置は、2〜16時間に及んだ。薬物処置後、細胞をPBS(Mg++およびCa++を含まないリン酸緩衝塩水)で一回すすぎ、次いで、ウェル当たり150−200μlのNuPAGE LDSサンプルバッファー中で溶解した。溶解物を短時間超音波処理し、次いで14000rpmにて15分間遠心分離した。溶解物は、−80℃にて使用まで保存した。
【0018】
試験法は、細胞を、それらを完全に付着させた後、増殖培地中で一晩インキュベートすることによっても行うことができる。
B.ウェスタンブロット分析
1)チューブ当たり22.5μlの溶解物を入れてトータルタンパク質サンプルを調製し、次いで2.5μlのNuPAGEサンプル還元試薬を追加する。サンプルを70℃にて10分間加熱する。NuPAGEゲルおよびNuPAGE SDSバッファーを用いて電気泳動にかける。
2)ゲルをニトロセルロース膜に、NuPAGEトランスファーバッファーを用いて移す。膜を1時間ブロッキングバッファー(0.1%−トウィーンおよび5%脂肪不含ミルクを含むトリス緩衝塩水)でブロックする。膜を2回、ウォッシングバッファー(0.1%−トウィーン含有トリス緩衝塩水)でリンスする。
【0019】
3)ブロット/膜を、P−p70 S6K(T389)一次抗体(1:1000)と共に、ブロッキングバッファー中で一晩4℃にて回転プロットフォームにてインキュベートする。
4)ブロットを3回それぞれ10分間ウォッシングバッファーでリンスし、次いで二次抗体(1:2000)と共にブロッキングバッファー中で1時間室温にてインキュベートする。
5)二次抗体結合後、ブロットを3回それぞれ10分間、ウォッシングバッファーで洗浄し、次いで2回それぞれ1分間トリス−緩衝塩水で洗浄した後、化学ルミネセント(ECL)検出を行い、次いで化学ルミネセンスフィルムに暴露する。
【0020】
本発明に従い用いられるように、「ラパマイシン」なる用語は、基本のラパマイシン環(以下に示す)を含む免疫抑制化合物のクラスを意味する。本発明のラパマイシンは、ラパマイシン環の誘導体など、化学的もしくは生物学的に変更されていてよいが免疫抑制性は保持し得る化合物を含む。従って、「ラパマイシン」なる用語には、ラパマイシンのエステル、エーテル、オキシム、ヒドラゾン、およびヒドロキシルアミン、ならびにラパマイシン環の官能基が例えば還元または酸化により変更されたラパマイシンが含まれる。「ラパマイシン」なる用語はさらに、ラパマイシンの医薬上許容される塩であって、酸性または塩基性基のいずれかを含んでいるがためにそのような塩を形成することができるものも含まれる。
【0021】
【化1】
【0022】
ラパマイシンのエステルおよびエーテルは、ラパマイシン環の42−および/または31−位におけるヒドロキシン基のもの、27−位のヒドロキシル基(27−ケトンの化学的還元後)のエステルおよびエーテルであること、およびオキシム、ヒドラゾン、およびヒドロキシルアミンは、ラパマイシン環の42−位のケトン(42−ヒドロキシル基の酸化後)のもの、および27−ケトンのものであることが好ましい。
【0023】
ラパマイシンの好ましい42−および/または31−エステルは、本明細書中に出典明示により全て組み込む以下の特許文献に開示されている:アルキルエステル(U.S.特許第4,316,885号);アミノアルキルエステル(U.S.特許第4,650,803号);フッ素化エステル(U.S.特許第5,100,883号);アミドエステル(U.S.特許第5,118,677号);カルバメートエステル(U.S.特許第5,118,678号);シリルエーテル(U.S.特許第5,120,842号);アミノエステル(U.S.特許第5,130,307号); アセタール(U.S.特許第5,51,413号);アミノジエステル(U.S.特許第5,162,333号);スルホネートおよびスルフェートエステル(U.S.特許第5,177,203号);エステル(U.S.特許第5,221,670号);アルコキシエステル(U.S.特許第5,233,036号);O−アリール、−アルキル、−アルケニル、および−アルキニルエーテル(U.S.特許第5,258,389号);カルボネートエステル(U.S.特許第5,260,300号);アリールカルボニルおよびアルコキシカルボニルカルバメート(U.S.特許第5,262,423号);カルバメート(U.S.特許第5,302,584号);ヒドロキシエステル(U.S.特許第5,362,718号);障害の大きな(hindered)エステル(U.S.特許第5,385,908号);ヘテロ環エステル(U.S.特許第5,385,909号);ジェム−二置換エステル(U.S.特許第5,385,910号);アミノアルカノイックエステル(U.S.特許第5,389,639号);ホスホリルカルバメートエステル(U.S.特許第5,391,730号);カルバメートエステル(U.S.特許第5,411,967号);カルバメートエステル(U.S.特許第5,434,260号);アミジノカルバメートエステル(U.S.特許第5,463,048号);カルバメートエステル(U.S.特許第5,480,988号);カルバメートエステル(U.S.特許第5,480,989号);カルバメートエステル(U.S.特許第5,489,680号);;障害の大きなN−オキシドエステル(U.S.特許第5,491,231号);ビオチンエステル(U.S.特許第5,504,091号)、O−アルキルエーテル(U.S.特許第5,665,772号);およびラパマイシンのPEGエステル(U.S.特許第5,780,462号)。これらのエステルおよびエーテルの調製が、前記の特許文献に開示されている。
【0024】
ラパマイシンの好ましい27−エステルおよびエーテルが、本明細書中に出典明示により組み込むU.S.特許第5,256,790号に開示されている。これらのエステルおよびエーテルの調製が、前記の特許文献に開示されている。
ラパマイシンの好ましいオキシム、ヒドラゾン、およびヒドロキシルアミンが、本明細書中に出典明示により組み込むU.S.特許第5,373,014号、5,378,836号、5,023,264号および5,563,145号に開示されている。これらのオキシム、ヒドラゾン、およびヒドロキシルアミンの調製が、前記特許文献に開示されている。42−オキソラパマイシンの調製が、本明細書中に出典明示により組み込む5,023,263号に開示されている。
【0025】
特に好ましいラパマイシンには、ラパマイシン[U.S.特許第3,929,992号]、CCI−779[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピオン酸とのラパマイシン42エステル; U.S.特許第5,362,718号]、および42−O−(2−ヒドロキシ)エチルラパマイシン[U.S.特許第5,665,772号]が含まれる。
【0026】
適切な場合、ラパマイシンの医薬上許容される塩は、ラパマイシンが適当な塩基性基を含む場合、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、およびに同様に公知の許容される酸などの有機および無機酸から形成することができる。塩は、ラパマイシンが適当な酸性基を含む場合、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウム)、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、各アルキル基において1−6個の炭素原子を含んでいるアルキルアンモニウム塩、または各アルキル基において1−6個の炭素原子を含んでいるジアルキルアンモニウム塩、および各アルキル基において1−6個の炭素原子を含んでいるトリアルキルアンモニウム塩などの、有機および無機塩基から形成されてもよい。
【0027】
本発明の抗腫瘍コンビネーションに用いられるmTORインヒビターはラパマイシンであることが好ましく、mTORインヒビターがラパマイシン、CCI−779、または42−O−(2−ヒドロキシ)エチルラパマイシンであることがより好ましい。
【0028】
本明細書中に記載するように、CCI−779は、本発明のmTORインヒビターおよび代謝拮抗物質の組み合わせにおける典型的なmTORインヒビターとして評価された。
CCI−779の調製は、本明細書中に出典明示により組み込むU.S.特許第5,362,718号に記載されている。CCI−779を抗腫瘍剤として用いる場合、最初の静脈内注射投与量は、毎日投与管理において投与される場合(毎日5日間、2−3週ごと)約0.1〜100mg/m2であり、および週1回の投与管理で投与される場合、約0.1〜1000mg/m2であることが計画される。経口または静脈内注入が好ましい投与経路であり、静脈内がより好ましい。
【0029】
本発明に従い用いられる、「代謝拮抗物質」なる用語は、DNAまたはRNAの合成に至る生化学的経路における重要な天然中間体(代謝産物)に構造上類似する物質であって、宿主によりその経路において用いられるが、その経路の完了(即ち、DNAまたはRNAの合成)を阻害するのに作用する物質を意味する。より詳しくは、代謝拮抗物質は、典型的には、(1)DNAまたはRNA合成における重要酵素の触媒または調節部位に関して代謝産物と競争することにより、または(2)DNAまたはRNAに通常組み込まれる代謝産物を置換し、それにより、複製を維持することができないDNAまたはRNAを産生することにより典型的には機能する。代謝拮抗物質の主要なカテゴリーには、(1)ジヒドロホレート−トレダクターゼ(DHFR)のインヒビターである葉酸類似体;(2)天然プリン(アデニンまたはグアニン)を擬似するが構造的に異なっており、その結果DNAまたはRNAの核プロセシングを競争的もしくは不可逆的に阻害するプリン類似体;および(3)天然ピリミジン(システイン、チミジン、およびウラシル)を擬似するが構造的に異なっており、その結果DNAまたはRNAの核プロセシングを競争的もしくは不可逆的に阻害するピリミジン類似体が含まれる。
【0030】
以下は、本発明の代謝拮抗物質の典型例である。
5−フルオロウラシル(5−FU;5−フルオロ−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン)は、局所クリーム(FLUOROPLEXまたはEFUDEX)、局所溶液(FLUOROPLEXまたはEFUDEX)にて、および50mg/mL5−フルオロウラシル(ADRUCILまたはフルオロウラシル)を含む注射可能物質として市場入手可能である。
【0031】
フロックスウラジン(2’−デオキシ−5−フルオロウリジン)は、500mg/バイアルのフロックスウラジン(FUDRまたはフロックスウラジン)を含む注射可能物質として市場入手可能である。
チオグアニン(2−アミノ−1,7−ジヒドロ−6−H−プリン−6−チオン)は、40mgの経口錠剤(チオグアニン)にて市場入手可能である。
【0032】
シタラビン(4−アミノ−1−(ベータ)−D−アラビノフラノシル−2(1H)−ピリミジノンは、10mg/mLのシタラビン(DEPOCYT)を含むリポソーム注射可能物質として、または1mg−1g/バイアルまたは20mg/mL(シタラビンまたはCYTOSAR-U)を含む液体注射可能物質として市場入手可能である。
フルダラビン(9−H−プリン−6−アミン,2−フルオロ−9−(5−O−ホスホノ−(ベータ)−D−アラビノ−フラノシル)は、50mg/バイアル(FLUDARA)を含む液体注射可能物質として市場入手可能である。
【0033】
6−メルカプトプリン(1,7−ジヒドロ−6H−プリン−6−チオン)は、50mgの経口錠剤(PURINTHOL)にて市場入手可能である。
メトトレキサート(MTX;N−[4−[[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル]メチルアミノ]−ベンゾイル]−L−グルタミン酸)は、2.5−25mg/mLおよび20mg−1g/バイアル(メトトレキセートナトリウムまたはFOLEX)を含む液体注射可能物質として、および2.5mgの経口錠剤(ナトリウムメトトレキサート)にて市場入手可能である。
【0034】
ゲムシタビン(2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジンモノヒドロクロライド((ベータ)−異性体)は、200mg−1g/バイアル(GEMZAR)を含む液体注射可能物質として市場入手可能である。
カペシタビン(5’−デオキシ−5−フルオロ−N−[(ペンチルオキシ)カルボニル]−シチジン)は、150または500mgの経口錠剤(XELODA)として市場入手可能である。
【0035】
ペントスタチン((R)−3−(2−デオキシ−(ベータ)−D−エリトロ−ペントフラノシル)−3,6,7,8−テトラ−ヒドロイミダゾ[4,5−d][1,3]ジアゼピン−8−オール)は、10mg/バイアル(NIPENT)を含む液体注射可能物質として市場入手可能である。
トリメトレキサート(2,4−ジアミノ−5−メチル−6−[(3,4,5−トリメトキシアニリノ)メチル]−キナゾリンモノ−D−グルクロネート)は、25−200mg/バイアル(NEUTREXIN)を含む液体注射可能物質として市場入手可能である。
クラドリビン(2−クロロ−6−アミノ−9−(2−デオキシ−(ベータ)−D−エリトロペント−フラノシル)−プリン)は、1mg/mL(LEUSTATIN)を含む液体注射可能物質として市場入手可能である。
以下の表は、前記代謝拮抗物質の推奨投与量のいくつかを簡単にまとめたものである。
【0036】
【表1】
【0037】
【表2】
【0038】
本発明は、生化学的変更剤が化学治療管理の部分である、mTORインヒビターおよび代謝拮抗物質の使用をも包含する。「生化学的変更剤」なる用語は、その抗腫瘍活性を強化するのに、ならびに代謝拮抗物質の副作用を打ち消すのに役立つ代謝拮抗療法に対する補助として付与される薬剤として、当該分野の専門家には周知であり、理解されている。ロイコボリンおよびレボホリネートが、メトトレキサートおよび5−FUセラピーに対する生化学的変更剤として典型的に用いられる。
【0039】
ロイコボリン(5−ホルミル−5,6,7,8−テトラヒドロ葉酸)は、5−10mg/mLまたは50−350mg/バイアル(ロイコボリンカルシウムまたはWELLCOVORIN)を含む注射可能物質として、および5−25mgの経口錠剤(ロイコボリンカルシウム)として市場入手可能である。
レボホリネート(5−ホルミルテトラヒドロ葉酸の薬理学的に活性な異性体)は、25−75mgのレボホリネート(ISOVORIN)を含む注射可能物質として、または2.5−7.5mg経口錠剤(ISOVORIN)として市場入手可能である。
【0040】
本発明の好ましいmTORインヒビター+代謝拮抗物質の組み合わせは、CCI−779+ゲミシタビン;CCI−779+5−フルオロウラシル;およびCCI−779+5−フルオロウラシル+ロイコボリンを含む。CCI−779+ゲミシタビンの組み合わせは膵臓癌を治療するのに用いられ、およびCCI−779+5−フルオロウラシルの組みあわせ(ロイコボリンを含むまたは含まない)は、結腸直腸癌を治療するのに用いられることが好ましい。
【0041】
CCI−779+代謝拮抗物質の組み合わせの抗腫瘍活性は、本発明の典型的な組み合わせとしてCCI−779+ゲムシタビン;およびCCI−779+5−フルオロウラシルの組み合わせを用いるインビトロおよびインビボ標準薬理学的試験法にて確認した。用いた方法および得られた結果を以下に簡単に記載する。
【0042】
ヒト横紋筋肉腫系統Rh30およびRh1およびヒト神経膠芽細胞腫系統SJ−GBM2を、CCI−779および代謝拮抗物質剤を用いるインビトロ組み合わせ試験に用いた。インビトロ試験は、ヒト神経芽細胞腫(NB1643)およびヒト結腸系統GC3を用いた。
【0043】
投与反応曲線を、目的の薬物のそれぞれに関して決定した。細胞系統Rh30、Rh1およびSJ−G2を、6−ウェルクラスタープレートに、6×103、5×103、および2.5×104細胞/ウェルでそれぞれ蒔いた。24時間のインキュベーション期間後、およ薬物を、それぞれRh30およびRh1に関しては10%FBS+RPMI1640中、およびSJ−G2に関しては15%FBS+DME中にて添加した。培地を含む薬物に数日間暴露した後、細胞を低調液で、次いで洗浄剤で処理することにより核を放出した。核を次いでコールターカウンターでカウントした。実験の結果をグラフに示し、各薬物のIC50(増殖の50%阻害を生じる薬物濃度)を外挿法により決定した。IC50は実験間でわずかに変化したので、各薬物のIC50をまとめた2つの値を相互作用試験に用いた。2つの薬物間の最大の相互作用のポイントは、イソボールが通常の形である場合、薬物が1:1比で存在する場合に生じる。それゆえ3つの概算IC50濃度のCCI−779のそれぞれを、3つの概算IC50濃度のゲミシタビンまたは5−FUのそれぞれと1:1の比で混合した。これより結果的に、9つの、各実験の薬物+3つのIC50濃度のCCI−779ならびに他の薬物の1:1の組み合わせを生じた。このプロトコルより通例により、IC50値を含んでいる各薬物に関して少なくとも1つの組み合わせを得た。IC50濃度のCCI−779および各化学治療薬の1:1の組み合わせを次いで用いて、混和性(additivity)、共同作用性(synergism)、またはアンタゴニズムを、Berenbaumの式:x/X50+y/Y50,=1、<1、>1を用いて算定した。単独で試験した3つの濃度のCCI−779が、単独で試験した他の化合物の3つのICのいずれとも適合するICを生じなかった場合、全1:1組み合わせを検査して、単独に試験した薬物の適当なICの範囲内にそれらのICが入るかどうかを確認した。それらがそのICに入った場合、効果は有効であると見なした。
【0044】
インビトロ標準薬理学的試験法にて得られた結果は、組み合わせが増殖の50%未満の阻害を生じることはなかったことを示し、組み合わせが少なくとも相加的であり、アンタゴニズムの形跡はなかったことを示す。
【0045】
雌のCBA/CaJマウス(Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME)、4週齢を胸腺摘出により免疫除去し、3週間後、137C源を用いて全身照射(1200cGy)を施した。マウスに3×106個の核形成させた骨髄細胞を、照射の6−8時間以内に与えた。約3mm3の腫瘍片をマウスの背面横腹の間隔に植え付け、腫瘍増殖を開始させた。腫瘍を有するマウスを、治療を開始する前に7群に無作為に分けた。腫瘍が約0.20−1cmの直径になったとき、腫瘍を有するマウスにそれぞれ薬物を与えた。腫瘍サイズをコンピューターと連結したディジタルVernierキャリパーを用いて7日間隔で測定した。腫瘍の体積を、腫瘍が球形であるとみなして、式[(π/6)×d3](式中、dは平均直径である)を用いて算定した。CCI−779を、5連日2週間のスケジュールで、このサイクルを21日ごとに3サイクル繰り返して与えた。これにより、結果的にCCI−779は、1−5日、8−12日(サイクル1);21−25日、28−32日(サイクル2);および42−46日、49−53日(サイクル3)にて与えた。各試験に関する他の化学治療薬のスケジュールは次のようであった:ゲムシタビン1、4、8日目1サイクルのみ。
【0046】
CCI−779およびゲムシタビンの組み合わせを、ヒト結腸(GC)マウス異種移植片試験法にて評価した。この試験法では、CCI−779を毎日×5、2連続週21日ごと3サイクルにて与え、ゲムシタビンを1、4、および8日にて第一サイクルのみで与えた。CCI−779の存在はゲムシタビン処置での第一サイクルにて認められる腫瘍の軽減の程度を増さなかった。しかし、CCI−779にて処置した群は、オリジナルな前処置腫瘍体積の2−3倍(対ゲムシタビン単独)に達するのに必要な時間を遅延し、組み合わせ処置から少なくとも相加的な利点が誘導されることを示した。
【0047】
これらの標準的薬理学的試験法の結果に基き、mTORインヒビター+代謝拮抗物質化学治療薬の組み合わせは、抗腫瘍セラピーとして有用である。より詳細には、これらの組み合わせは、腎臓癌、柔組織癌、乳癌、肺の神経内分泌腫瘍、子宮頚癌、膀胱癌、頭部ならびに頚部癌、神経膠腫、非小肺細胞癌、前立腺癌、膵臓癌、リンパ腫、黒色腫、小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌、食道癌、胃癌、白血病、結腸直腸癌、および未知の一次癌の治療に有用である。これらの組み合わせは少なくとも2つの活性抗腫瘍薬を含むので、そのような組み合わせの使用により、薬剤のそれぞれの組み合わせの使用であって、薬剤の1または両方を治療量以下の有効投与量で用いる使用も提供され、それにより、個々の化学治療薬に伴う毒性を減じる。
【0048】
化学治療を提供するに際して、異なる様式の活性を有する複数の試薬が、化学セラピー「カクテル」の部分として典型的に用いられる。本発明の組み合わせを、治療されるべき腫瘍形成の性質により1またはそれ以上の追加的抗腫瘍薬を含んでよい化学セラピーカクテルの部分として用いる。例えば、本発明はさらに、他の化学治療薬、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ストレプタゾイン、メルファラン、クロラムブシル、カルムスチン、メトクロレトアミン(methclorethamine)、ロムスチン、ビサルファン(bisulfan)、チオテパ、イフォファミド、またはシクロホスファミド);ホルモン剤(例えば、エストラムスチン、タモキシフェン、トレミフェン、アナストロゾール、またはレトロゾール);抗生物質(例えば、プリカマイシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ダクチノマイシン、ミトマイシン、ドキソルビシン、またはダウノルビシン);免疫調整剤(例えば、インターフェロン、IL−2、またはBCG);抗有糸分裂剤(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、テニポシド、またはビノレルビン);トポイソメラーゼインヒビター(例えば、トポテカン、イリノテカン、またはエトポシド);および他の薬物(例えば、ヒドロキシウレア、トラスツズマブ、アルトレタミン、レツキシマブ(retuximab)、パクリタキセル、ドセタキセル、L−アスパラギナーゼ、またはゲムツズマブオゾガミシン)などと組み合わせて用いられるmTORインヒビター/代謝拮抗物質組み合わせの使用をも包含する。
【0049】
本発明に用いられるように、組み合わせ管理は同時に与えることができ、または、mTORインヒビターを化学治療のコース中、代謝拮抗物質とは異なる時点で投与する時差をもたせた管理にて与えることができる。この時差は、2つの薬物の投与の間、数分、数時間、数日、数週、またはそれ以上に渡ってよい。それゆえ、組み合わせなる用語は必ずしも同時にまたは単一投与として投与されることを意味せず、成分のそれぞれが所望の治療期間中に投与されることを意味する。薬物は、異なる経路で投与されてもよい。例えば、mTORインヒビター+代謝拮抗物質の組み合わせにおいて、mTORインヒビターは経口または非経口で投与され、非経口が好ましく、一方、代謝拮抗物質は、非経口、経口または他の許容される手段により投与されてよいことが予想される。ゲムシタビンとのCCI−779コンビネーションに関しては、ゲムシタビンは、非経口投与されることが好ましい。CCI−779の5−FUおよびロイコボリンとの組み合わせに関しては、5−FUおよびロイコボリンは非経口で投与されることが好ましい。これらのコンビネーションは、毎日、毎週、および月1回でも投与し得る。化学治療管理に関して典型的なように、化学治療のコースは、数週後に反復してよく、および2つの試薬の投与に関して同じ時間間隔を伴ってよく、または患者の反応に基いて調節してよい。
【0050】
従って、本発明により、哺乳動物における腫瘍の治療における同時、別個、または連続使用のための組み合わせ製剤としての、mTORインヒビターおよび代謝拮抗性抗腫瘍剤を含む製品がさらに提供される。
【0051】
代表的なCCI−779+代謝拮抗物質コンビネーションを用いて得られた結果に基き、mTORインヒビターの初期静脈内注入投与量は、約0.1〜100mg/m2であるように計画され、約2.5〜70mg/m2が好ましい。mTORインヒビターは、典型的には30分にわたり静脈内にて投与され、1週間に約1回投与されることがさらに好ましい。代謝拮抗物質成分の初期投与量は用いられる成分に依存し、選択される試薬と共に、主治医の経験にまず基く。
【0052】
CCI−779+代謝拮抗物質の組み合わせを用いて得られた結果に基き、mTORインヒビター+ゲムシタビンの組み合わせに関して、mTORインヒビターの初期静脈内注入投与量は、約0.1〜100mg/m2であることが計画され、約2.5〜70mg/m2であることが好ましく、およびゲムシタビンの初期静脈内注入投与量は、約400〜1500mg/m2であり、約800から1000mg/m2の間が好ましい。患者は、mTORインヒビターの30分の静脈内注入を受けることがまず計画され、その後すぐ、または21日の治療サイクルの1および8日目にゲムシタビンの30分の静脈内注入を受けることが計画される。1またはそれ以上の治療サイクルの後、得られた結果および認められる副作用に基き、投与量を増減して調整することができる。
【0053】
得られた結果に基き、CCI−779を5−FUおよびロイコボリンとの組み合わせに用いる場合、mTORインヒビター+5FU+ロイコボリン管理において、mTORインヒビターの初期静脈内注入投与量は、0.1〜100mg/m2であり、約2.5〜70mg/m2が好ましく、ロイコボリンの初期静脈内注入投与量は、約50〜500mg/m2であり、約200mg/m2が好ましい;および5−FUの初期静脈内注入投与量は約500〜7500mg/m2であり、約1000〜5000mg/m2が好ましい。組み合わせは以下の管理に従い投与することがまず計画される:患者にロイコボリンの1時間の静脈内注入を週1回、各6週の治療サイクル中に与える;ロイコボリンの各投与後すぐ、5−FUを24時間の継続静脈内中注入として投与する。mTORインヒビターは、サイクル1の8日目に開始投与し、週1回、30分の静脈内注入として与える。各6週の治療サイクルを、次の6週の治療サイクルを開始する前の1週間の休止の後に続ける。1またはそれ以上の治療サイクルの後、得られた結果および認められる副作用により、投与量を増減して調整することができる。
【0054】
市場入手可能な代謝拮抗物質に関して、現存の投与製剤を、所望により投与量を分けて、用いることができる。別法として、市場入手可能でないそのような試薬または代謝拮抗物質は、常套の製薬法に従い処方することができる。本発明の活性化合物を含む経口製剤は、錠剤、カプセル、頬面製剤、トローチ、飴剤、および経口液、懸濁液、または溶液を含むいずれかの都合よく用いられる経口製剤を含んでよい。カプセルは、不活性充填剤および/または希釈剤、例えば医薬上許容されるデンプン(例えば、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン)、砂糖、人工甘味剤、クリスタリンセルロースおよびミクロクリスタリンセルロースなどの粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガムなどとの活性化合物の混合物を含んでよい。有用な錠剤製剤は、常套の圧縮、湿式造粒または乾燥造粒法により製造されてよく、および制限するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、ミクロクリスタリンセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンがム、クエン酸ナトリウム、複合シリカ、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸2カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび乾燥砂糖を含む、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑剤、崩壊剤、表面改質剤(界面活性剤を含む)、懸濁もしくは安定剤を用いてよい。好ましい表面改質剤には、非イオン性およびアニオン性表面改質剤が含まれる。表面改質剤の典型的な例には、制限するものではないが、ポロクサマー188、塩化ベンズアルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトスチールアルコール、セトマクロゴル乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化シリコン、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、珪酸マグネシウムアルミニウム、およびトリエタノールアミンが含まれる。本明細書中の経口製剤は、常套の遅延または時間放出製剤を用いて活性化合物の吸収を変化させてよい。経口製剤は、所望のように適当な可溶化剤または乳化剤を含む水または果汁に活性成分を投与することから成ってもよい。
【0055】
いくつかの場合において、化合物は、エアゾールの形態で気道に直接投与することが望まれ得る。
化合物は、非経口または腹腔内投与されてもよい。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合された水中に調製することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそのオイル中の混合物にて調製することもできる。貯蔵および使用の常套の条件の下、これらの製剤は微生物の増殖を妨げる保存剤を含む。
【0056】
注射可能使用に適した医薬製剤は、無菌注射可能溶液または懸濁液の即席調製のための無菌水溶液または分散液および無菌粉末を含む。全場合において、製剤は無菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度まで流動的でなければならない。製造および貯蔵の条件下でそれは安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染活性から保護されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)を含む溶媒または分散媒質、適当なその混合物および植物油であり得る。
【0057】
本開示の目的のために、経皮投与は、体の表面、および上皮ならびに粘膜組織を含む体管の内膜を横切る全投与を含むことが理解される。そのような投与は、本発明の化合物、または医薬許容されるその塩を用いて、ローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁液、溶液、および坐薬(直腸および膣内)にて行われてよい。
【0058】
経皮投与は、活性化合物および活性化合物に対して不活性で、皮膚に対して無毒で、薬物の送達を可能とする、皮膚を経た血流への全身吸収のためのキャリアを含む経皮パッチの使用により達成されてよい。キャリアは、例えば、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、および閉塞装置などの数個の形態をとってよい。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型いずれかの粘性の液体または半固体エマルジョンであってよい。活性成分を含むペトロレウムまたは親水性ペトロレウム中に分散された吸収性の粉末から成るペーストも適当であり得る。種々の閉塞装置、必要に応じてキャリアを含む活性成分を含むリザーバーを覆っている半透膜、または活性成分を含んでいるマトリックスなどを用いて、活性成分を血流へと放出してよい。他の閉塞装置が、文献にて公知である。
【0059】
坐薬製剤は、座薬の融点を変更するためのワックス、およびグリセリンを必要に応じて添加した、ココアバターを含む常套の物質から作製されてよい。水溶性の座薬基剤、種々の分子量のポリエチレングリコールなどを用いてよい。
Claims (31)
- 腫瘍の治療を要する哺乳動物における腫瘍の治療法であって、該哺乳動物に、mTORインヒビターおよび代謝拮抗性抗腫瘍剤から成る組み合わせの有効量を提供することを含む方法。
- mTORインヒビター、代謝拮抗物質のいずれかまたは両方を治療量以下の有効量で提供する、請求項1記載の腫瘍治療法。
- mTORインヒビターを治療量以下の有効量で提供する、請求項2記載の方法。
- 代謝拮抗物質を治療量以下の有効量で提供する、請求項2または請求項3記載の方法。
- 腫瘍が、腎臓癌、柔組織癌、乳癌、肺の神経内分泌腫瘍、子宮頚癌、膀胱癌、頭部ならびに頚部癌、神経膠腫、非小肺細胞癌、前立腺癌、膵臓癌、リンパ腫、黒色腫、小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌、食道癌、胃癌、白血病、結腸直腸癌、および未知の一次癌の一つである、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
- 組み合わせが生化学的変更剤をさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 生化学的変更剤がロイコボリンまたはレボホリネートである、請求項6記載の方法。
- 代謝拮抗物質がゲムシタビンである、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 腫瘍が膵臓癌である、請求項8記載の方法。
- 代謝拮抗物質が5−フルオロウラシルである、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 組み合わせが生化学的変更剤をさらに含む、請求項10記載の方法。
- 哺乳動物に、mTORインヒビター、5−フルオロウラシル、およびロイコボリンの組み合わせの有効量を提供することを含む、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 腫瘍が結腸直腸癌である、請求項10〜12のいずれか1項記載の方法。
- mTORインヒビターがラパマイシンである、請求項1〜13のいずれか1項記載の方法。
- ラパマイシンがラパマイシンである、請求項14記載の方法。
- ラパマイシンが42−O−(2−ヒドロキシ)エチルラパマイシンである、請求項14記載の方法。
- ラパマイシンが3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピオン酸とのラパマイシン42−エステルである、請求項14記載の方法。
- mTORインヒビターと代謝拮抗性抗腫瘍剤の有効量を含む、抗腫瘍組み合わせ。
- 生化学的変更剤をさらに含む、請求項18記載の組み合わせ。
- mTORインヒビターがラパマイシンである、請求項19記載の組み合わせ。
- ラパマイシンがラパマイシンである、請求項19記載の組み合わせ。
- ラパマイシンが42−O−(2−ヒドロキシ)エチルラパマイシンである、請求項19記載の組み合わせ。
- ラパマイシンが3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピオン酸とのラパマイシン42−エステルである、請求項19記載の組み合わせ。
- 哺乳動物における腫瘍の治療における、同時、別個、または連続使用のための組み合わせ製剤としての、mTORインヒビターおよび代謝拮抗性抗腫瘍剤を含む製品。
- 生化学的変更剤をさらに含む、請求項24記載の製品。
- 腫瘍が、腎臓癌、柔組織癌、乳癌、肺の神経内分泌腫瘍、子宮頚癌、膀胱癌、頭部ならびに頚部癌、神経膠腫、非小肺細胞癌、前立腺癌、膵臓癌、リンパ腫、黒色腫、小細胞肺癌、卵巣癌、結腸癌、食道癌、胃癌、白血病、結腸直腸癌、および未知の一次癌の一つである、請求項24または請求項25記載の製品。
- mTORインヒビターがラパマイシンである、請求項24〜26のいずれか1項記載の製品。
- ラパマイシンがラパマイシンである、請求項27記載の製品。
- ラパマイシンが42−O−(2−ヒドロキシ)エチルラパマイシンである、請求項27記載の製品。
- ラパマイシンが3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピオン酸とのラパマイシン42−エステルである、請求項27記載の製品。
- 代謝拮抗物質がゲムシタビンまたは5−フルオロウラシルである、請求項24〜30のいずれか1項記載の製品。
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