MX2008012715A - Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer. - Google Patents

Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer.

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MX2008012715A
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kinase
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compound
rapamycin
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MX2008012715A
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Richard William Versace
Heidi Lane
Ronald Richard Linnartz
Gregory Burke
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Novartis Ag
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Abstract

Una combinación de un compuesto inhibidor de mTOR con uno o más agentes farmacéuticamente activos, para su uso simultáneo, concurrente, separado, o en secuencia, para prevenir o tratar una enfermedad proliferativa.

Description

COMBINACIONES DE AGENTES TERAPÉUTICOS PARA EL TRATAM IENTO DE CÁNCER La presente invención se refiere a una combinación que comprende un inhibidor de mTOR; y uno o más agentes farmacéuticamente activos; a composiciones farmacéuticas que comprenden esta combinación; a métodos de tratamiento que comprenden esta combinación; a procesos para la elaboración de esta combinación; y a un paquete comercial que comprende dicha combinación . Antecedentes de la Invención La rapamicina y los derivados de rapamicina son inhibidores de la actividad de mTOR, y exhiben un gran número de actividades biológicas. También se sabe que diferentes combinaciones de ingredientes activos pueden aumentar el comportamiento anti-tumoral . Por consiguiente, existe una necesidad continua de nuevas combinaciones de rapamicina y derivados de rapamicina, en especial 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina. Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la presente invención proporciona una combinación que comprende: (a) un inhibidor de mTOR; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos. En otro aspecto, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende: (a) un inhibidor de mTOR; (b) un agente farmacéuticamente activo; y (c) un veh ículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona además un paquete o producto comercial que comprende: (a) una formulación farmacéutica de un inhibidor de mTOR; y (b) una formulación farmacéutica de un agente farmacéuticamente activo, para su uso simultáneo , concurrente, separado, o en secuencia. Los componentes de combinación (a) y (b) se pueden administrar juntos, uno después del otro, o por separado, en una forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación unitaria separadas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una combinación fija. Las combinaciones de acuerdo con la presente invención incluyen combinaciones fijas, en donde un compuesto inhibidor de mTOR y uno o más agentes farmacéuticamente activos están en la misma formulación; kits, en donde un compuesto inhibidor de mTOR y uno o más agentes farmacéuticamente activos en formulaciones separadas se proporcionan en el mismo paquete, por ejemplo, con instrucciones para su co-administración; y combinaciones libres en donde el compuesto inhibidor de mTOR y uno o más agentes farmacéuticamente activos se empacan por separado, pero se dan instrucciones para su administración concomitante o en secuencia. En otro aspecto , la presente invención proporciona: Un paquete farmacéutico que comprende un compuesto inhibidor de mTOR y uno o más agentes farmacéuticamente activos, además de instrucciones para su administración combinada ; Un paquete farmacéutico que comprende un compuesto inhibidor de mTOR además de instrucciones para su administración combinada con uno o más agentes farmacéuticamente activos; Un paquete farmacéutico que comprende uno o más agentes farmacéuticamente activos además de instrucciones para su administración combinada con un compuesto inhibidor de mTOR; el cual es un paquete o producto comercial . En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas o enfermedades que estén asociadas con, o que sean desencadenadas por, una angiogénesis persistente en un mamífero, en particular un ser humano, con una combinación que comprende: (a) un inhibidor de mTOR; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una combinación , composición farmacéutica, o paquete comercial proporcionados por la presente invención, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades proliferativas o enfermedades que estén asociadas con , o que sean desencadenadas por, una angiogénesis persistente en un mamífero. Breve Descri pción de los Dibu jos Figura 1 : muestra el porcentaje de inhibición para una matriz de dosis 9 x 9 de 81 puntos para la combinación con 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina y vinorelbina en células A549. Figura 2: muestra el sinergismo para cada punto de dosis comparándose con el modelo de aditividad de Loewe para la combinación con 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina y vinorelbina en células A549. Figura 3 : muestra el contorno del isobolograma en una inhibición del 30 por ciento para la combinación con 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina y vinorelbina en células A549. Figura 4: muestra el porcentaje de inhibición para una matriz de dosis 9 x 9 de 81 puntos para la combinación con 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina y 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona en células A549. Figura 5: muestra el sinergismo para cada punto de dosis comparándose con el modelo de aditividad de Loewe para la combinación con 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina y 8-fenil-2-(morfolin-4-il )-cromen-4-ona en células A549. Figura 6: muestra el contorno del isobolograma en una inhibición del 25 por ciento para la combinación con 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina y 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona en células A549. Descripción Detallada de la Invención I. El inh ibidor de mTOR DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL INHIBIDOR La frase "inhibidor de mTOR", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, compuestos, proteínas o anticuerpos que dirigen/inhiben la actividad de los miembros de la familia de cinasa mTOR. Los inhibidores de la actividad de mTOR, por ejemplo, incluyen rapamicina de la fórmula: y derivados de rapamicina, por ejemplo, incluyendo: derivados de rapamicina 40-O-sustituidos, tales como: derivados de 40-O-alquil-rapamicina, tales como derivados de 40-O-hidroxi-alquil-rapamicina, tales como 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicina (everolimus), derivados de 32-desoxo-rapamicina y derivados de 32-hidroxi-rapamicina, tales como 32-desoxo-rapamicina, derivados de rapamicina 16-O-sustituidos, tales como 16-pent- 2-iniloxi-32-desoxo-rapamicina , 1 6-pent-2-iniloxi-32-(S o R)-dihidro-rapamicina, 1 6-pent-2-iniloxi-32-(S o R)-dihidro-40-O-(2-hidroxi-etil)- rapamicina, derivados de rapamicina que están acilados en el grupo oxígeno en la posición 40, por ejemplo, 40-[3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-2-metil-propanoato]-rapamicina (también conocida como CCI779), derivados de rapamicina que están sustituidos en la posición 40 por heterociclilo, por ejemplo, 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (también conocida como ABT578), los denominados como rapálogos, por ejemplo, como se da a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO9802441 o WO0114387, por ejemplo, tales como derivados de rapamicina que contienen 40-O-fosfo, por ejemplo, 40-O-dimetil-fosfinil-rapamicina, incluyendo AP23573, y derivados de 40-O-alcoxi-alquil-rapamicina, tales como los compuestos como se dan a conocer bajo el nombre de biolimus (biolimus A9), incluyendo 40-O-(2-etoxi)-etil-rapamicina, y los compuestos dados a conocer bajo el nombre de TAFA-93, AP23464, AP23675 o AP23841; de preferencia 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicina, CCI779, ABT578, o AP23573, más preferiblemente 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicina (everolimus). En una modalidad de la presente invención, un grupo preferido de derivados de rapamicina incluye un compuesto de la fórmula: CH, CH. en donde: Ri es CH3 o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, R2 es H o -CH2-CH2-OH , y X es =0, ( H , H) o ( ? ,??), en el entendido de que R2 es diferente de H cuando X es =0, y R1 es CH3. Los compuestos preferidos son 32-desoxo-rapamicina, 1 6-pent-2-iniloxi-32-desoxo-rapamicina, 1 6-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-rapamicina , 1 6-pent-2-iniloxi-32(S)-dihidro-40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina y, más preferiblemente, 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicina.
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I , con base en la actividad observada, por ejemplo, que se enlazan con macrofilina-1 2 (también conocida como proteína de enlace de FK-506 o FKBP-1 2), son útiles como inmunosupresores, por ejemplo, en el tratamiento de rechazo agudo de alo-injerto, y tienen potentes propiedades anti-proliferativas, las cuales los hace útiles para la quimioterapia de cáncer, en particular de tumores sólidos, en especial de tumores sólidos avanzados. II. Los Agentes farmacéuticamente activos El término "agentes farmacéuticamente activos" es amplio, y cubre muchos agentes farmacéuticamente activos que tienen diferentes mecanismos de acción. Las combinaciones de algunos de éstos con los inhibidores de mTOR pueden dar como resultado mejoras en la terapia de cáncer. En términos generales, los agentes farmacéuticamente activos se clasifican de acuerdo con el mecanismo de acción. Muchos de los agentes disponibles son anti-metabolitos de las sendas de desarrollo de diferentes tumores, o reaccionan con el ADN de las células tumorales. También hay agentes que inhiben las enzimas, tales como topoisomerasa I y topoisomerasa I I , o que son agentes antimitóticos. El término "agente farmacéuticamente activo" significa en especial cualquier agente farmacéuticamente activo diferente de un inhibidor de mTOR o un derivado del mismo. Incluye, pero no se limita a: un esteroide; ii . un inhibidor de cinasa de adenosina; iii. un adyuvante; iv. un antagonista de la corteza adrenal ; V . un inhibidor de la senda de AKT; vi . un agente alquilante; vi¡. un inhibidor de angiogénesis; viii . un anti-andrógeno; ix. un anti-estrógeno; x. un agente contra la hipercalcemia; xi. un antimetabolito; xii . un inductor de apoptosis; xiii . un inhibidor de la cinasa aurora; xiv. un inhibidor de la cinasa de tirosina de Bruton (BTK); xv. un inhibidor de calcineurina; xvi . un inhibidor de la cinasa CaM I I ; xvii . un inhibidor de fosfatasa de tirosina CD45; xviii . un inhibidor de fosfatasa CDC25; xix. un inhibidor de cinasa CHK; xx. un agente de control para regular genisteína, olomucina y/o tirfostinas; xxi. un inhibidor de ciclo-oxigenasa; xxii . un inhibidor de cinasa cRAF; xxiii . un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina; xxiv. un inhibidor de proteasa de cisteína; xxv. un intercalador de ADN ; xxvi . un rompedor de cadena de ADN ; xxvii . un inhibidor de ligasa E3; xxviii . una hormona endocrina; xxix. compuestos que dirigen, reducen , o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico; xxx. un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, PDGFR; xxxi . un inhibidor de farnesil-transferasa; xxxii . un inhibidor de cinasa Flk-1 ; xxxiii . un inhibidor de cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3); xxxiv. un inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC); xxxv. un inhibidor de HSP90; xxxvi . un inhibidor de cinasa l-kappa B-alfa ( I KK); xxxvii . un inhibidor de cinasa de tirosina receptora de insulina; xxxviii . un inhibidor de cinasa de cinasa N-terminal c-Jun (J N K); xxxix. un agente de enlace de microtúbulos; xl . un inhibidor de cinasa de proteína activada por mitógeno (MAP); xli . un inhibidor de M DM2; xlii . un inhibidor de MEK; xliii . un inhibidor de metaloproteinasa de matriz (M MP); xliv. un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR; xlv. un inhibidor de cinasa MAP p38, incluyendo un inhibidor de cinasa SAPK2/p38; xlvi . un inhibidor de cinasa de tirosina p56; xlvii . un inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR; xlviii . un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3; xlix. un inhibidor de fosfatasa; I. un agente de platino; li. un inhibidor de fosfatasa de proteína, incluyendo un inhibidor de PP1 y PP2, y un inhibidor de fosfatase de tirosina; lii. un inhibidor de PKC y un inhibidor de cinasa PKC delta; liii. un inhibidor de la síntesis de poliamina; liv. un inhibidor de proteasoma; Iv. un inhibidor de PTP1 B; Ivi. un inhibidor de cinasa de proteína tirosina, incluyendo un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC; un inhibidor de cinasa de tirosina Syk; y un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3; Ivii. un retinoide; Iviii. un inhibidor de la elongación de la polimerasa de ARN II; lix. un inhibidor de cinasa de serina/treonina; lx. un inhibidor de la biosíntesis de esterol; Ixi. un inhibidor de topoisomerasa; Ixii. un inhibidor de la cinasa de tirosina VEGFR, Ixiii. un agonista de gonadorelina, Ixiv. un compuesto que induce los procesos de diferenciación celular, Ixv. un bisfosfonato, Ixvi. un inhibidor de heparanasa, Ixvii. un modificador de la respuesta biológica, Ixviii. un inhibidor de telomerasa, Ixix. mediadores, tales como inhibidores de catecol-O-metil- transferasa, Ixx: un anticuerpo monoclonal inmunosupresor, por ejemplo, monoclonal, para los receptores de leucocitos, Ixxi somatostatina o un análogo de somatostatina, Ixxii . antagonistas del receptor de hormona de crecimiento: Ixxiii . anticuerpos monoclonales útiles para el tratamiento de leucemia (AML), Ixxiv. anticuerpos contra el antígeno carcinoembrionario (CEA), Ixxv. un inhibidor de fosfodiesterasa, Ixxvi . una vacuna de cáncer, Ixxvii. inhibidores de la proteína de huso de cinesina (KSP), Ixxviii . inhibidores de múltiples cinasas de tirosina receptoras asociadas con el crecimiento tumoral y la angiogénesis, Ixxix. estrógenos no esteroideos sintéticos, Ixxx. antineoplásicos citotóxicos, Ixxxi . una molécula de enlace recombinante que tiene cuando menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma. El término "un esteroide", como se utiliza en la presente, se refiere a Prednisona. El término "un inhibidor de la cinasa de adenosina" , como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe los metabolismos de nucleobases, nucleósidos, nucleótidos, y ácidos nucleicos. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa de adenosina incluye, pero no se limita a, 5-yodo-tubercidina, que también se conoce como 5-yodo-7- -D-ribofuranosil-7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidin-4-amina-(9CI). El término "un adyuvante", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que mejora el enlace de 5-FU-TS, así como un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la fosfatasa alcalina. Los ejemplos de un adyuvante incluyen, pero no se limitan a, Leucovorina y Levamisol . El término "un antagonista de la corteza adrenal", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad de la corteza adrenal , y cambia el metabolismo periférico de los corticosteroides, dando como resultado una disminución en los 1 7-hidroxi-corticosteroides. Un ejemplo de un antagonista de la corteza adrenal incluye, pero no se limita a, Mitotano. El término "inhibidor de la senda de AKT", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la proliferación celular. AKT, también conocida como cinasa de proteína B (PKB), una cinasa de serina/treonina, es una enzima crítica en varias sendas de transducción de señales involucradas en la diabetes. El papel principal de AKT en la célula es facilitar la sobrevivencia celular mediada por el factor de crecimiento, y bloquear la muerte celular apoptótica. Un objetivo del inhibidor de la senda de AKT incluye, pero no se limita a , PÍ3K/AKT. Los ejemplos de un inhibidor de la senda de AKT incluyen, pero no se limitan a, Deguelina, que también se conoce como 13,13a-dihidro-9,10-dimetoxi-3,3-dimetil-3H-bis-[1]-benzopiran-[3,4-b:6\5'-e]-piran-7(7Ha)ona, (7aS,13aS); Triciribina, que también se conoce como 1,5-dihidro-5-metil-1- -D-ribofuranosil-1 ,4,5,6,8-penta-aza-acenaftilen-3-amina, y KP372-1 (QLT394). El término "un agente alquilante", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que provoca la alquilación del ADN, y da como resultado rompimientos en las moléculas de ADN, así como reticulación de las cadenas dobles, interfiriendo de esta manera con la réplica del ADN y con la transcripción del ARN. Los ejemplos del agente alquilante incluyen, pero no se limitan a, clorambucil, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, estramustina; nitrosoureas, tales como carmustina, fotemustina, lomustina, estreptozocina (estreptozotocina, STZ), BCNU; Gliadel; dacarbazina, mecloretamina, por ejemplo, en la forma de un clorhidrato, procarbazina, por ejemplo, en la forma de un clorhidrato, tiotepa, temozolomida, mostaza de nitrógeno, mitomicina, altretamina, busulfano, estramustina, uramustina. La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CICLOSTIN®; la ifosfamida como HOLOXAN®, la temozolomida como TEMODAR®, la mostaza de nitrógeno como MUSTARGEN®, la estramustina como EMYCT®, la estreptozocina como ZANOSAR®. El término "un inhibidor de angiogénesis", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la producción de nuevos vasos sangu íneos. Los objetivos de un inhibidor de angiogénesis incluyen, pero no se limitan a, la aminopeptidasa de metionina-2 (MetAP-2), la proteína inflamatoria de macrófagos-1 (MMP-1 alfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenasa, ciclo-oxigenasa, y topoisomerasa. Los objetivos indirectos de un inhibidor de angiogénesis incluyen , pero no se limitan a, p21 , p53, CDK2 , y la síntesis de colágeno. Los ejemplos de un inhibidor de angiogénesis incluyen , pero no se limitan a, Fumagilina, que se conoce como mono-[(3R,4S,5S,6R)-5-metoxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-butenil)-oxiranil]-1 -oxaespiro-[2.5]-oct-6-il]-éster del ácido 2,4,6,8-decatetraenodioico, (2E,4E,6E ,8E); Shikonina, que también se conoce como 5,8-dihidroxi-2-[(1 R)-1 -hidroxi-4-metil-3-pentenil]-1 ,4-naftalenodiona; Tranilast, que también se conoce como ácido 2-[[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-1 -oxo-2-propenil]-amino]-benzoico-(9CI); ácido ursólico; suramina; bengamida o un derivado de la misma; TNP-470, y talidomida. El término "un anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que bloquea la acción de los androgenos de origen adrenal y testicular, que estimulan el crecimiento del tejido prostático normal y maligno. Los ejemplos de un anti-andrógeno incluyen, pero no se limitan a, Nilutamida; bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US4636505. El término "un anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. Los ejemplos de un anti-estrógeno incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, incluyendo atamestano, exemestano, formestano, amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol , vorozol , fadrozol , anastrozol , letrozol , toremifeno; bicalutamida; flutamida; tamoxifeno, citrato de tamoxifeno; tamoxifeno; fulvestrant; raloxifeno, clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, NOLVADEX®; y el clorhidrato de raloxifeno se comercia como EVISTA®. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US4659516 y se comercia como FASLODEX®. Una combinación de la invención que comprende un agente farmacéuticamente activo, el cual es un anti-estrógeno, es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo, tumores de mama . El término "un agente contra la hipercalcemia", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que se utilizan para tratar hipercalcemia. Los ejemplos de un agente contra la hipercalcemia incluyen , pero no se limitan a, hidrato de nitrato de galio (I I I ); y pamidronato disódico. El término "antimetabolito", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe o interrumpe la síntesis del ADN , dando como resultado la muerte celular. Los ejemplos de un antimetabolito incluyen, pero no se limitan a, agentes desmetilantes del ADN y antagonistas de ácido fólico, por ejemplo, metotrexato, pemetrexed (permetrexed , Alimta®, raltitrexed ; purinas, por ejemplo, 6-mercapto-purina, cladribina, clofarabina; fludarabina, tioguanina (tioguanina), 6-tioguanina, nelarabina (el compuesto 506), tiazofurina (inhibe la deshidrogenase de monofosfato de inosina y las reservas de trifosfato de guanosina), pentostatina (desoxicoformicina); citarabina; flexuridina; fluoro-uracilo; 5-fluoro-uracilo (5-FU ), floxuridina (5-FUd R), capecitabina; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea (por ejemplo, Hidrea®); agentes desmetilantes del ADN , tales como 5-azacitidina (Vidaza®) y decitabina; desoxicitidina de fluoro-metileno (FmdC), 5-aza-2'-desoxicitidina, troxacitabina (análogo del isómero-L de citosina), edatrexato; . la capecitabina y la gemcitabina se pueden administrar, por ejemplo, en la forma comerciada, tal como XELODA® y GEMZAR®. El término "un inductor de apoptosis", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que induce la serie normal de eventos én una célula, que conduce a su muerte. El inductor de apoptosis de la presente invención puede inducir selectivamente al inhibidor de mamífero X-enlazado de la proteína de apoptosis XIAP. El inductor de apoptosis de la presente invención puede disminuir BCL-xL. Los ejemplos de un inductor de apoptosis incluyen, pero no se limitan a, etanol , 2-[[3-(2,3-dicloro-fenoxi)-propil]-amino]-(9CI ); ácido gambógico; Embelina, que también se conoce como 2,5-dihidroxi-3-undecil-2,5-ciclohexadieno-1 ,4-diona; y Trióxido Arsénico (TRISENOX®). El término "un inhibidor de la cinasa aurora", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las últimas etapas del ciclo celular desde el punto de verificación G2/M todo el camino a través del punto de verificación mitótico y la mitosis tard ía. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa aurora incluye, pero no se limita a, Binucleína 2, que también se conoce como N'-[1 -(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-ciano-1 H-pirazol-5-il]-N ,N-dimetil-metanimidamida. El término "un inhibidor de la cinasa de tirosina de Bruton (BTK)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe el desarrollo de las células-B humanas y de murino. Un ejemplo de un inhibidor de BTK incluye, pero no se limita a, ácido terreico. El término "un inhibidor de calcineurina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la senda de activación de las células-T. Un objetivo de un inhibidor de calcineurina incluye la fosfatasa de proteína 2B . Los ejemplos de un inhibidor de calcineurina incluyen , pero no se limitan a , Cipermetrina, que también se conoce como 3-(2,2-dicloro-etenil)-2,2-dimetil-ciano-(3-fenoxi-fenil)-metil-éster del ácido ciclopropan-carboxílico (9CI); Deltametrina, que también se conoce como el 3-(2,2-dibromo-etenil)-2 ,2-dimetil-(S)-ciano-(3-fenoxi-fenil)-metil-éster del ácido ciclopropan-carboxílico, ( 1 R.3R); Fenvalerato, que también se conoce como el 4-cloro-a-( 1 -metil-etil)-ciano(3-fenoxi-fenil)-metil-éster del ácido bencen-acético; y Tirfostina 8. El término "un inhibidor de la cinasa CaM I I", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las cinasas CaM . Las cinasas CaM constituyen una familia de enzimas estructuralmente relacionadas que incluyen cinasa de fosforilasa, cinasa de cadena ligera de miocina, y las cinasas CaM I-IV. La cinasa CaM I I , una de las enzimas multifuncionales mejor estudiadas, se encuentra en altas concentraciones en las sinapsis neuronales, y en algunas regiones del cerebro puede constituir hasta el 2 por ciento del contenido de proteína total . La activación de la cinasa CaM I I se ha ligado a los procesos de la memoria y el aprendizaje en el sistema nervioso de los vertebrados. Los objetivos de un inhibidor de la cinasa CaM I I incluyen la cinasa CaM I I . Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa CaM I I incluyen, pero no se limitan a, 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinil-sulfonil )-metil-amino]-3-oxo-3-(4-fenil-1 -piperazinil)-propil]-fenil-éster del ácido 5-isoquinolin-sulfónico; y N-[2-[[[3-(4-cloro-fenil)-2-propenil]-metil]-amino]-metil]-fenil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-bencen-sulfonamida. El término "un inhibidor de fosfatasa de tirosina CD45", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe los residuos reguladores de desfosforilación pTyr sobre las cinasas de proteína tirosina de la familia Src, lo cual ayuda en el tratamiento de una variedad de trastornos inflamatorios e inmunes. Un ejemplo de un inhibidor de fosfatasa de tirosina CD45 incluye, pero no se limita a, ácido [[2-(4-bromo-fenoxi)-5-nitro-fenil]- hidrox¡-metil]-fosfónico. El término "un inhibidor de fosfatase CDC25", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las cinasas dependientes de ciclina desfosforiladas sobre-expresadas en los tumores. Un ejemplo de un inhibidor de fosfatasa CDC25 incluye 2,3-bis-[(2-hidroxi-etil)-tio]-1 ,4-naftalenodiona. El término "un inhibidor de cinasa CHK", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la sobre-expresión de la proteína anti-apoptótica Bcl-2. Los objetivos del inhibidor de cinasa CHK son CHK1 y/o CHK2. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa CHK incluye, pero no se limita a, debromo-himenialdisina. Los ejemplos de un "agente de control para regular la genisteína, olomucina y/o tirfostinas" incluye, pero no se limita a, Daidzeína, que también se conoce como 7-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-4H-1 -benzopiran-4-ona-(9CI); Iso-Olomoucina, y Tirfostina 1 . El término "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, los inhibidores de Cox-2. El término "un inhibidor de COX-2", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la enzima cox-2 (ciclo-oxigenasa-2). Los ejemplos de un inhibidor de COX-2 incluyen , pero no se limitan a, 1 -(4-cloro-benzoil )-5-metox¡-2-metil-N-(2-fenil-etil )-1 H-indol-3-acetamida; ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX®), etoricoxib, valdecoxib; o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético, lumiracoxib; y celecoxib. El término "un inhibidor de la cinasa cRAF", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe el aumento de la E-selectina y de la molécula de adhesión vascular-1, inducido por el factor de necrosis tumoral (TNF). Las cinasas RAF tienen un papel importante como cinasas reguladoras de las señales extracelulares en la diferenciación, proliferación, y apoptosis celular. Un objetivo de un inhibidor de la cinasa cRAF incluye, pero no se limita a, RAF1. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa cRAF incluyen, pero no se limitan a, 3-(3,5-dibromo-4-hidroxi-benciliden)-5-yodo-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; y 3-(dimetil-amino)-N-[3-[(4-hidroxi-benzoil)-amino]-4-metil-fenil]-benzamida. Los inhibidores de cinasa RAF incluyen, por ejemplo, los compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO2005028444 o WO0009495. El término "un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa dependiente de ciclina, que tiene un papel en la regulación del ciclo celular de mamíferos. El progreso del ciclo celular es regulado por una serie de eventos en secuencia que incluyen la activación y la subsiguiente inactivación de las cinasas dependientes de ciclina (Cdks) y de las ciclinas. Las Cdks son un grupo de cinasas de serina/treonina que forman complejos heterodiméricos activos mediante su enlace con sus subunidades reguladoras, las ciclinas. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina incluyen, pero no se limitan a, CDK, AHR, CDK1 , CDK2 , CDK5, CDK4/6, GSK3beta y ERK. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina incluyen, pero no se limitan a, N9-isopropil-Olomoucina; Olomoucina; Purvalanol B, que también se conoce como ácido 2-cloro-4-[[2-[[(1 R)-1 -(hidroxi-metil)-2-metil-propil]-amino]-9-( 1 -metil-etil)-9H-purin-6-il]-aminoj-benzoico; Roascovitina; Indirrubina, que también se conoce como 3-( 1 ,3-dihidro-3-oxo-2H-indol-2-iliden)-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona; Kenpaulona, que también se conoce como 9-bromo-7, 1 2-dihidro-indolo-[3,2-d][1 ]-benzazepin-6(5H )-ona; purvalanol A, que también se conoce como 2-[[6-[(3-cloro-fenil )-amino]-9-( 1 -metil-etil)-9H-purin-2-il]-amino]-3-metil-1 -butanol , (2R); e lndirrubina-3'-mono-oxima. El término "un inhibidor de la proteasa de cisteína", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la proteasa de cisteína, que tiene un papel vital en la rotación y apoptosis celular de mamífero. Un ejemplo de un inhibidor de proteasa de cisteína incluye, pero no se limita a, N-[(1 S)-3-fluoro-2-oxo-1 -(2-fenil-etil)-propil]-amino]-2-oxo-1 -(fenil-metil)-etil]-4-morfolin-carboxamida. El término "un intercalador de ADN", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que se enlaza con el ADN , e inhibe la síntesis de ADN , de ARN , y de proteína. Los ejemplos de un intercalador de ADN incluyen, pero no se limitan a, Plicamicina y Dactinomicina. El término "un rompedor de cadena de ADN", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que provoca la separación de la cadena de ADN , y da como resultado la inhibición de la síntesis del ADN , la inhibición de la síntesis del ARN y de la proteína. Un ejemplo de un rompedor de cadena de ADN incluye, pero no se limita a, Bleomicina. El término "un inhibidor de ligasa E3", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la ligasa E3, la cual inhibe la transferencia de las cadenas de ubiquitina a las proteínas, marcándolas para la degradación en el proteasoma. Un ejemplo de un inhibidor de ligasa E3 incluye, pero no se limita a, N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluoro-metil)-propionil )-sulfanil-amida. El término "una hormona endocrina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que, actuando principalmente sobre la glándula pituitaria, provoca la supresión de hormonas en los machos, y el efecto neto es una reducción de testosterona hasta los niveles de castración . En las hembras, se inhibe tanto la síntesis de estrógeno como de andrógeno en los ovarios. Un ejemplo de una hormona endocrina incluye, pero no se limita a, leuprolida, y megestrol y acetato de megestrol . El término "compuestos que dirigen , reducen, o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico de las cinasas de tirosina receptoras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero-dímeros), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico, que son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina del receptor de EGF, por ejemplo el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, o que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico o con ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO9702266, por ejemplo los compuestos de las Patentes Números EP0564409, WO 9903854, EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498, WO9810767, WO9730034, W09749688, W09738983, y en especial en la Publicación Internacional Número WO9630347, por ejemplo el compuesto conocido como CP 358774; en la Publicación Internacional Número WO 9633980, por ejemplo el compuesto ZD 1839; y en la Publicación Internacional Número WO9503283, por ejemplo el compuesto Z 105180, por ejemplo incluyendo el inhibidor de cinasa de tirosina de acción doble (ErbB1 y ErbB2) lapatinib (GSK572016), por ejemplo ditosilato de lapatinib; paituzumab, trastuzumab (HERCEPTIN®), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3, ó E7.6.3, y los derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, los cuales se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO0301 3541 , vatanalib, erlotinib, y gefitinib. El erlotinib se puede administrar en la forma como se comercia, por ejemplo TARCEVA®, y el gefitinib como I RESSA®; anticuerpos monoclonales humanos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico, incluyendo ABX-EGFR. Los objetivos de un inhibidor de cinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico incluyen, pero no se limitan , guanilil-ciclasa (GC-C), y H ER2. Otros ejemplos de un inhibidor de cinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico incluyen, pero no se limitan a, zalutumumab, Tirfostina 23, Tirfostina 25, Tirfostina 47, Tirfostina 51 , y Tirfostina AG 825. Los objetivos de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico incluyen EGFR, PTK, y tubulina. Otros ejemplos de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico incluyen, pero no se limitan a, 2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-N-fenil-2-propenamida, (2E); Tirfostina Ag 1478; Lavendustina A; y a-[(3,5-dicloro-fenil)-metilen]-3-piridin-acetonitrilo-(aZ)-(9CI). Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico y receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas incluye, pero no se limita a, Tirfostina 46. El término "un inhibidor de farnesil-transferasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la proteína Ras, que comúnmente es anormalmente activa en el cáncer. Un objetivo de un inhibidor de la farnesil-transferasa incluye, pero no se limita a, Ras. Los ejemplos de un inhibidor de la farnesil-transferasa incluyen , pero no se limitan a, ácido a-hidroxi-farnesil-fosfónico; 1 -metil-etil-éster del ácido 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercapto-propil]-amino]-3-metil-pentil]-oxi]-1 -oxo-3-fenil-propil]-amino]-4-(metil-sulfonil)-butanoico-(2S); manumicina A; L-744,832 o DK8G557, tipifarnib (R1 1 5777), SCH66336 (lonafarnib), y BMS-214662. El término "un inhibidor de la cinasa Flk-1 ", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad de la cinasa de tirosina Flk-1 . Un objetivo de un inhibidor de la cinasa Flk-1 incluye, pero no se limita a , KDR. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa Flk-1 incluye, pero no se limita a, 2-ciano-3-[4-hidroxi-3,5-bis-( 1 -metil-etil)-fenil]-N-(3-fenil-propil)-2-propenamida-(2E). El término "un inhibidor de la cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3). La cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK-3; cinasa de proteína tau I ), una cinasa de proteína serina/treonina altamente conservada y ubícuitamente expresada, está involucrada en las cascadas de transducción de señales de múltiples procesos celulares, la cual es una cinasa de proteína que ha mostrado estar involucrada en la regulación de un conjunto diverso de funciones celulares, incluyendo síntesis de proteínas, proliferación celular, diferenciación celular, ensamble/desensamble de microtúbulos, y apoptosis. Un ejemplo de un inhibidor de GSK3 incluye, pero no se limita a , indirrubicina-3'-mono-oxima. El término "un inhibidor de la desacetilasa de histona (H DAC)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la desacetilasa de histona, y que posee una actividad anti-proliferativa . Esto incluye, pero no se limita a, los compuestos que se dan a conocer en la Publicación Internacional N úmero WO 02/22577, en especial N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)-[2-( 1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y N-hidrox¡-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Además incluye el ácido hidroxámico de suberoil-anilida (SAHA); el piridin-3-il-metil-éster del ácido [4-(2-amino-fenil-carbamoil)-bencil]-carbámico y sus derivados; ácido butírico, piroxamida, tricostatina A, Oxamflatina, apicidina, Depsipéptido; , y trapoxina. Otros ejemplos incluyen depudecina; trapoxina, Toxina HC, que también es un tetrapéptido cíclico (ciclo[prolil-alanil-alanil-2-amino-8-oxo-9, 1 0-epoxi-decanoílo]); fenil-butirato de sodio, ácido bis-hidroxámico de suberoílo, Tricostatina A, BMS-27275, piroxamida, FR-901 228, y ácido valproico. El término "inhibidor de HSP90", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad de ATPasa intrínseca de HSP90; que degrada, dirige, reduce, o inhibe las proteínas clientes de HSP90 por medio de la senda del proteasoma de ubiquitina. Los objetivos indirectos potenciales de un inhibidor de HSP90 incluyen FLT-3, BCR-ABL , CHK1 , CYP3A5*3 y/o NQ01*2. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de la ATPasa del HSP90 son en especial los compuestos, proteínas, o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo 17-alil-amino, 17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol, e inhibidores de la desacetilasa de histona. Otros ejemplos de un inhibidor de HSP90 incluyen 17-desmetoxi-17-(2-propenil-amino)-geldanamicina-(9CI); y Geldanamicina. Nilotinib es un ejemplo de un inhibidor de cinasa de tirosina BCR-ABL. El término "un inhibidor de cinasa l-kappa B-alfa (IKK)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe NF-kappaB. Un ejemplo de un inhibidor de IKK incluye, pero no se limita a, 3-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-2-propeno-nitrilo, (2E). El término "un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora de insulina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que modula las actividades de la cinasa de fosfatidil-inositol-3, la proteína asociada con microtúbulos, y las cinasas S6. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora de insulina incluyen, pero no se limitan a, el ácido hidroxi-2-naftalenil-metil-fosfónico y LY294002. El término "un inhibidor de la cinasa de cinasa N-terminal c-Jun (JNK)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa Jun N-terminal. La cinasa Jun N- terminal (JN K), una cinasa de proteína dirigida por serina, está involucrada en la fosforilación y activación de c-Jun y ATF2, y tiene un papel significativo en el metabolismo, crecimiento, diferenciación celular, y apoptosis. Un objetivo para un inhibidor de cinasa JNK incluye, pero no se limita a, DNMT. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa JNK incluyen, pero no se limitan a, pirazol-antrona y/o galato de epigalocatequina. El término "un inhibidor de cinasa de proteína activada por mitógeno (MAP)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la proteína activada por mitógeno. Las cinasas de proteína activadas por mitógeno (MAP) son un grupo de cinasas de proteína serina/treonina, que son activadas en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares, y median la transducción de señales desde la superficie celular hasta el núcleo. Regulan varios fenómenos celulares fisiológicos y patológicos, incluyendo inflamación, muerte celular apoptótica, transformación oncogénica, invasión de células tumorales, y metástasis. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa MAP incluye, pero no se limita a, N-[2-[[[3-(4-cloro-fenil)-2-propenil]-metil]-amino]-metil]-fenil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxi-bencen-sulfon amida. El término "un inhibidor de M DM2", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la interacción de M DM2 y el supresor de tumor p53. Un ejemplo de un inhibidor de MDM2 incluye, pero no se limita a, trans-4-yodo, 4'-boranil-calcona.
El término "un inhibidor de MEK", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la actividad de cinasa de la cinasa MAP, MEK. Un objetivo de un inhibidor de MEK incluye, pero no se limita a, ERK. Un objetivo indirecto de un inhibidor de MEK incluye, pero no se limita a, ciclina D1. Un ejemplo de un inhibidor de MEK incluye, pero no se limita a, sorafenib, por ejemplo Nexavar® (tosilato de sorafenib), bis-[amino-[2-amino-fenil)-tio]-metilen]-butan-dinitrilo. El término "un inhibidor de MMP", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe una clase de enzima de proteasa que cataliza selectivamente la hidrólisis de los enlaces de polipéptidos, incluyendo las enzimas MMP-2 y MMP-9, que están involucradas en la promoción de la pérdida de estructura de tejido alrededor de los tumores, y que facilitan el crecimiento tumoral, la angiogénesis, y la metástasis. Un objetivo de un inhibidor de MMP incluye, pero no se limita a, desformilasa de polipéptido. Los ejemplos de un inhibidor de MMP incluyen, pero no se limitan a, Actinonina, que también se conoce como N4-hidroxi-N1 -[(1S)-1-[[(2S)-2-(hidroxi-metil)-1-pirrolidinil]-carbonil]-2-metil-propil]-2-pentil-butandiamida-(2R); galato de epigalocatequina; inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno; derivados de tetraciclina, por ejemplo el inhibidor peptidomimético de hidroxamato denominado como batimastato; y su análogo oralmente biodisponible denominado como marimastato, prinomastato, metastato, Neovastato, Tanomastato, TAA211, MMI270B, BMS-279251, BAY 12- 9566, ó AAJ996. El término "un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la fosforilación de tirosina p140c ,rk dependiente del factor de crecimiento nervioso. Los objetivos de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento nervioso incluyen, pero no se limitan a, HER2, FLK1 , FAK, TrkA y/o TrkC. Un objetivo indirecto inhibe la expresión de RAF1 . Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento nervioso incluye, pero no se limita a, Tirfostina AG 879. El término "un inhibidor de la cinasa MAP p38", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la p38- APK, que es un miembro de la familia APK. Un miembro de la familia MAPK es una cinasa de serina/treonina activada por la fosforilación de los residuos de tirosina y treonina. Esta cinasa se fosforila y se activa mediante muchas tensiones celulares y estímulos inflamatorios, que se piensa que están involucrados en la regulación de las respuestas celulares importantes, tales como la apoptosis y las reacciones inflamatorias. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa MAP p38 incluye, pero no se limita a, 4-[4-(4-fluoro-fenil)-5-(4-piridinil)-1 H-imidazol-2-il]-fenol . Un ejemplo de un inhibidor de cinasa SAPK2/p38 incluye, pero no se limita a, 3-(dimetil-amino)-N-[3-[(4-hidroxi-benzoil)-amino]-4-metil-fenilj-benzamida. El término "un inhibidor de la cinasa de tirosina p56", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa de tirosina p56, que es una enzima que es una cinasa de tirosina de la familia Src específica de linfoides, crítica para el desarrollo y la activación de las células-T. Un objetivo de un inhibidor de la cinasa de tirosina p56 incluye, pero no se limita a, Lck. Lck está asociada con los dominios citoplásmicos de CD4, CD8, y la cadena beta del receptor de IL-2, y se piensa que está involucrada en los primeros pasos de la activación de células-T mediada por TCR. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de tirosina p56 incluyen, pero no se limitan a, damnacantal, que también se conoce como 9,10-dihidro-3-hidroxi-1 -metoxi-9,10-dioxo-2-antraceno-carboxaldehído, y/o Tirfostina 46. El término "un inhibidor de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR)", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de las cinasas de tirosina receptoras (parte de la familia de receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora c-Kit, en especial los compuestos que inhiben al receptor c-Kit; el factor de crecimiento derivado de plaquetas tiene un papel central en la regulación de la proliferación celular, quimiotaxis, y sobrevivencia en las células normales, así como en diferentes estados de enfermedad, tales como cáncer, ateroesclerosis, y enfermedad fibrótica. La familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas está compuesta de las isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB , PDGF-AB, PDGF-CC, y PDGF-DD), las cuales ejercen sus efectos celulares mediante su enlace diferencial con dos cinasas de tirosina receptoras. PDG FR-a y PDG FR-ß tienen masas moleculares de aproximadamente 1 70 y 1 80 kDa, respectivamente. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas incluyen , pero no se limitan a, PDGFR, FLT3, y/o C-KIT. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas incluyen , pero no se limitan a, Tirfostina AG 1 296; Tirfostina 9; 2-amino-4-(1 H-indol-5-il )-1 ,3-butadieno-1 , 1 ,3-tri-carbo-nitrilo; I matinib, e I RESSA. El término "un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa PI-3. Se ha demostrado que la actividad de la cinasa PI-3 aumenta en respuesta a un número de estímulos hormonales y de factores de crecimiento, incluyendo insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento tipo insulina, factor de crecimiento epidérmico, factor estimulante de colonias, y factor de crecimiento de hepatocitos, y se ha implicado en los procesos relacionados con el crecimiento y la transformación celular. Un ejemplo de un objetivo de un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3 incluye, pero no se limita a, Pi3K. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3 incluyen , pero no se limitan a, Wortmanina, que también se conoce como 1 1 -(acetiloxi)- 1 ,6b,7, 8,9a, 1 0, 1 1 , 1 1 b-octahidro-1 -(metoxi-metil)-9a, 1 1 b-dimetilo-3H-furo-[4,3,2-de]-indeno-[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona, ( 1 S ,6bR,9aS, 1 1 R, 1 1 bR); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; y/o quercetina, por ejemplo dihidrato de quercetina. El término "un inhibidor de fosfatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la fosfatasa . Las fosfatasas remueven el grupo fosforilo, y restablecen la proteína hasta su estado desfosforilado original . Por consiguiente, el ciclo de fosforilación-desfosforilación se puede considerar como un interruptor molecular de "encendido-apagado". Los ejemplos de un inhibidor de fosfatasa incluyen, pero no se limitan a, ácido cantarídico; cantaridina; y N-[4-(2-carboxi-etenil)-benzoil]-glicil-L-a-glutamil-L-leucinamida, (E). El término "un agente de platino", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que contiene platino y que inhibe la síntesis del ADN mediante la formación de reticulación inter-cadena e intra-cadena de las moléculas de ADN . Los ejemplos de un agente de platino incluyen, pero no se limitan a, Carboplatina; Cisplatina; Oxaliplatina; cisplatino ; Satraplatina, y agentes de platino, tales como ZD0473 y BBR3464. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia , por ejemplo CARBOPLAT®; y la oxaliplatina como ELOXATIN®. El término "un inhibidor de fosfatasa de proteína", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la fosfatasa de proteína. El término "un inhibidor de PP1 ó PP2", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las fosfatasas de proteína Ser/Thr. Las fosfatasas tipo I , que incluyen PP1 , pueden ser inhibidas por dos proteínas estables al calor conocidas como lnhibidor-1 (1-1 ) e lnhibidor-2 (I-2). Éstas desfosforilan preferencialmente la subunidad-ß de la cinasa de fosforilasa . Las fosfatasas tipo I I están subdivididas en las clases de fosfatasas espontáneamente activas (PP2A), dependientes de CA2+ (PP2B), y dependientes de Mg2+ (PP2C). Los ejemplos de un inhibidor de PP 1 y PP2A incluyen, pero no se limitan a, ácido cantarídico y/o cantaridina. El término "inhibidor de fosfatasa de tirosina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la fosfatasa de tirosina. Las fosfatasas de proteína tirosina (PTPs) son adiciones relativamente recientes a la familia de fosfatasa. Éstas remueven los grupos fosfato de los residuos de tirosina fosforilados de las proteínas. Las PTPs exhiben diversas características estructurales, y tienen papeles importantes en la regulación de la proliferación celular, diferenciación , adhesión y movilidad celular, y función citoesquelética. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de fosfatasa de tirosina incluyen , pero no se limitan a, fosfatasa alcalina (ALP), heparanasa, PTPasa, y/o fosfatasa de ácido prostático. Los ejemplos de un inhibidor de fosfatasa de tirosina incluyen, pero no se limitan a, oxalato de L-P-bromo-tetramisol; 4-hidroxi-5-(hidroxi-metil)-3-( 1 -oxohexadecil)-2(5H)-furanona-(5R)-(9CI); y ácido bencil-fosfónico.
El término "un inhibidor de la cinasa C de proteína (PKC)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa C de proteína, así como sus isozimas. La cinasa C de proteína (PKC), una enzima ubicuita, dependiente de fosfolípido, está involucrada en la transducción de señales asociada con la proliferación, diferenciación, y apoptosis celular. Los ejemplos de un objetivo de un inhibidor de la cinasa C de proteína incluyen, pero no se limitan a, MAPK y/o NF-kappaB. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa C de proteína incluyen, pero no se limitan a, 3-[1-[3-(dimetil-amino)-propil]-1 H-indol-3-il]-4-( 1 H-i ndol-3-il )- 1 H-pirrolo-2,5-diona; Bisindolil-maleimida IX; Esfingosina, que se conoce como 2-amino-4-octadeceno-1 ,3-diol, (2S,3R,4E); estaurosporina, que se conoce como 2,3,10,11 ,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-11-(metil-amino)-9,13-epoxi-1 H,9H-di-indolo-[1 ,2,3-gh:3\2',1 '-lm]-pirrolo-[3,4-j][1 ,7]-benzod¡azonin-1-ona, (9S,10R,11 R,13R); tirfostina 51; e Hipericina, que también se conoce como 1 ,3,4,6,8,13-hexahidroxi-10,11 -dimetil-fenantro-[1 ,10,9,8-opqra]-perileno-7, 14-diona, estereoisómero, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina, ilmofosina; RO 318220, RO 320432; G06976; Isis 3521; LY333531/LY379196. El término "un inhibidor de cinasa de PKC delta", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las isozimas delta de la cinasa C de proteína. La isozima delta es una isozima de cinasa C de proteína convencional, y es dependiente de C2+. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa delta de cinasa C de proteína incluye, pero no se limita a, Rotlerina, que también se conoce como 1 -[6-[(3-acetil-2,4,6-trihidroxi-5-metil-fenil)-metil]-5,7-dihidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-8-il]-3-fenil-2-propen-1 -ona, (2E). El término "un inhibidor de la síntesis de poliamina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la espermidina de poliaminas. La espermidina y la espermina de las poliaminas son de vital importancia para la proliferación celular, aunque no está claro su mecanismo de acción preciso. Las células tumorales tienen una homeostasis de poliamina alterada reflejada por una mayor actividad de las enzimas biosintéticas, y reservas de poliamina elevadas. Los ejemplos de un inhibidor de la síntesis de poliamina incluyen, pero no se limitan a, DM FO, que también se conoce como (-)-2-difluoro-metil-ornitina; N 1 , N 12-dietil-espermina 4HCI. El término "un inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe el proteasoma. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de proteasoma incluyen, pero no se limitan a, la oxidasa de NAPDH generadora de 0(2)(-), N F-kappaB, y/o farnesil-transferasa, geranil-geranil-transferasa I . Los ejemplos de un inhibidor de proteasoma incluyen, pero no se limitan a, aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341 ; M LN 341 ; bortezomib (Velcade®). El término "un inhibidor de PTP1 B", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe PTP1 B, un inhibidor de la cinasa de proteína tirosina. Un ejemplo de un inhibidor de PTP1 B incluye, pero no se limita a, N-[4-(2-carboxi-etenil )-benzoil]-glicil-L-a-glutamil-L-leucinamida-(E). El término "un inhibidor de cinasa de proteína tirosina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe las cinasas de proteína tirosina. Las cinasas de proteína tirosina (PTKs) tienen un papel clave en la regulación de la proliferación , diferenciación , metabolismo, migración, y sobrevivencia celular. Se clasifican como cinasas de proteína tirosina receptoras y cinasas de proteína tirosina no receptoras. Las cinasas de proteína tirosina receptoras contienen una sola cadena de polipéptido con un segmento transmembrana . El extremo extracelular de esta segmento contiene un dominio de enlace de ligando de alta afinidad , mientras que el extremo citoplásmico contiene el núcleo catalítico y las secuencias reguladoras. Los ejemplos de los objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina incluyen , pero no se limitan a, ERK1 , ERK2, cinasa de tirosina de Bruton (Btk), JAK2 , ERK /2, PDGFR y/o FLT3. Los ejemplos de los objetivos indirectos incluyen, pero no se limitan a, TN Falfa, NO, PGE2 , I RAK, ¡NOS, ICAM-1 y/o E-selectina. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de tirosina incluyen , pero no se limitan a, Tirfostina AG 126; Tirfostina Ag 1 288; Tirfostina Ag 1295; Geldanamicina; y Genisteína. Las cinasas de tirosina no receptoras incluyen a los miembros de las familias Src, Tec, JAK, Fes, Abl , FAK, Csk, y Syk. Se localizan en el citoplasma, así como en el núcleo. Exhiben una regulación de cinasa distinta, fosforilación y función de sustrato. La desregulación de estas cinasas también se ha ligado con varias enfermedades humanas. El término "un inhibidor de la cinasa de tirosina de la familia SRC", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe SRC. Los ejemplos de un inhibidor de la cinasa de tirosina de la familia SRC incluyen, pero no se limitan a, PP1 , que también se conoce como 1 -( 1 , 1 -dimeti l-etil )-3-(1 -naftalenil )-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4-amina; y PP2, que también se conoce como 3-(4-cloro-fenil)-1 -(1 , 1 -dimetil-etil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4-amina. El término "un inhibidor de cinasa de tirosina Syk", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe Syk. Los ejemplos de los objetivos para un inhibidor de cinasa de tirosina Syk incluyen , pero no se limitan a, Syk, STAT3 y/o STAT5. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa de tirosina Syk incluye, pero no se limita a, Piceatanol , que también se conoce como 4-[(1 E)-2-(3,5-dihidroxi-fenil)-etenil]-1 ,2-bencenodiol . El término "un inhibidor de cinasa de tirosina Janus (JAK-2 y/o JAK-3)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa de tirosina Janus. Los inhibidores de cinasa de tirosina Janus son agentes anti-leucémicos con propiedades anti-trombóticas, anti-alérgicas, e inmuno-supresoras. Los objetivos de un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3 incluyen , pero no se limitan a, JAK2, JAK3, STAT3. Un objetivo indirecto de un inhibidor de cinasa de tirosina JAK2 y/o JAK3 incluye, pero no se limita a, CDK2. Los ejemplos de un inhibidor de cinasa de tirosina JAK2 y/o JAK3 incluyen , pero no se limitan a, Tirfostina AG 490; y 2-naftil-vinil-cetona. Los compuestos que dirigen, reducen , o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética incluyen, por ejemplo, PD180970; AG957; o NSC 68041 0. El término "un retinoide", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen , reducen , o inhiben a los receptores dependientes de retinoides. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, isotretinoína, tretinoína, alitretinoína, bexaroteno, por ejemplo incluyendo un agente que interactúa con los elementos que responden al ácido retinoico sobre el ADN , tales como isotretinoína (ácido 1 3-cis-retinoico). El término "un inhibidor de la elongación de la polimerasa de ARN M", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, o inhibe la cinasa p70S6 nuclear y citosólica estimulada por insulina en las células CHO; dirige, reduce, o inhibe la transcripción de la polimerasa de ARN I I , que puede ser dependiente de la cinasa de caseína I I ; y dirige, reduce, o inhibe la descomposición de la vesícula germinal en los oocitos bovinos. Un ejemplo de un inhibidor de elongación de la polimerasa de ARN I I incluye, pero no se limita a, 5,6-dicloro-1 -beta-D-ribofuranosil-bencimidazol. El término "un inhibidor de cinasa de serina/treonina", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe las cinasas de serina/treonina. Un ejemplo de un objetivo de un inhibidor de cinasa de serina/treonina incluye, pero no se limita a, la cinasa de proteína dependiente del ARNds (PKR). Los ejemplos de los objetivos indirectos de un inhibidor de cinasa de serina/treonina incluyen, pero no se limitan a, MCP-1, NF-kappaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8.CYP2A5, IGF-1, CYP2B1 , CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoietina, y/o CYP1A1. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa de serina/treonina incluye, pero no se limita a, 2-amino-purina, también conocida como 1 H-purin-2-amina. El término "un inhibidor de la biosíntesis de esterol", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de los esteróles, tales como colesterol. Los ejemplos de los objetivos para un inhibidor de la biosíntesis de esterol incluyen, pero no se limitan a, epoxidasa de escuaieno, y CYP2D6. Un ejemplo de un inhibidor de la biosíntesis de esterol incluye, pero no se limita a, terbinadina. El término "un inhibidor de topoisomerasa", incluye un inhibidor de topoisomerasa I y un inhibidor de topoisomerasa II. Los ejemplos de un inhibidor de topoisomerasa II incluyen, pero no se limitan a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina, y sus análogos, 9-nitro-camptotecina, y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto A1 de la Publicación Internacional Número WO 99/17804); sal de acetato de 10-hidroxi-camptotecina; etoposida; clorhidrato de idarrubicina; clorhidrato de irinotecano; teniposida; topotecano, clorhidrato de topotecano; doxorrubicina; epirrubicina, clorhidrato de epirrubicina; 4'-epidoxorrubicina, mitoxantrona, clorhidrato de mitoxantrona; daunorrubicina, clorhidrato de daunorrubicina, valrubicina, y dasatinib (BMS-354825). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CAMPTOSAR®. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HYCAMPTIN®. El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina, incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo CAELYX®, daunorrubicina, incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo DAUNOSOME®, epirrubicina, idarrubicina, y nemorrubicina; las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona; y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se comercia como ETOPOPHOS®; la teniposida como V 26-BRISTOL®; la doxorrubicina como ADRIBLASTIN® o ADRIAMYCIN®; la epirrubicina como FARM ORI) BICIN®; la idarrubicina como ZAVEDOS®; y la mitoxantrona como NOVANTRON®. El término "inhibidor de la cinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR)", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que dirige, reduce, y/o inhibe los factores de crecimiento angiogénicos y las citoquinas implicadas en la modulación de la angiogénesis normal y patológica.
La familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A, VEGF-B, VEG F-C, VEGF-D), y sus cinasas de tirosina receptoras correspondientes [VEGFR-1 (Flt-1 ), VEGFR-2 (Flk-1 , KDR), y VEGFR-3 (Flt-4)] tienen un papel supremo e indispensable en la regulación de las múltiples facetas de los procesos angiogénicos y linfangiogénicos. Un ejemplo de un inhibidor de la cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento endotelial vascular incluye, pero no se limita a, 3-(4-dimetil-amino-benciliden)-2-indolinona. En cada caso en que se den citas de solicitudes de patente o de publicaciones científicas, en particular con respecto a las reivindicaciones de compuestos respectivas y a los productos finales de los ejemplos de procesamiento de las mismas, el asunto objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas, y las reivindicaciones se incorporan a la presente solicitud por referencia a estas publicaciones. De la misma manera están comprendidas las sales correspondientes, los estereoisómeros, así como las modificaciones de cristal correspondientes, por ejemplo solvatos y polimorfos, por ejemplo, tales como se dan a conocer en las mismas. Los compuestos utilizados como ingredientes activos en las combinaciones que se dan a conocer en la presente, se pueden preparar y administrar como se describe en los documentos citados, respectivamente. La estructura de los agentes activos identificados por números de códigos, nombres genéricos y comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents I nternational , por ejemplo I MS World Publications, la Internet, o de las publicaciones mencionadas anteriormente y más adelante. El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. Se entenderá que las referencias a los componentes (a) y (b) pretenden también incluir las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las sustancias activas. Si las sustancias activas comprendidas por los componentes (a) y/o (b) tienen, por ejemplo, cuando menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. También se pueden formar las sales de adición de ácido correspondientes que tengan , si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Las sustancias activas que tengan un grupo ácido, por ejemplo COOH , pueden formar sales con bases. Las sustancias activas comprendidas en los componentes (a) y/o (b), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden utilizar en la forma de un solvato, tal como un hidrato, u otros solvatos que se originen a partir de los solventes utilizados para la cristalización . El componente de combinación (a) más preferido es la 40-O-(2-hidroxi-etil )-rapamicina. III. Las Combinaciones La presente invención se refiere a una combinación de: (a) un compuesto inhibidor de mTOR; y (b) un agente farmacéuticamente activo. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una combinación que comprende: (a) un compuesto inhibidor de mTOR; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en un esteroide, un inhibidor de cinasa de adenosina; un adyuvante; un antagonista de la corteza adrenal ; un inhibidor de la senda de AKT; un agente alquilante; un inhibidor de angiogénesis; un anti-andrógeno; un anti-estrógeno; un agente contra la hipercalcemia; un antimetabolito; un inductor de apoptosis; un inhibidor de cinasa aurora; un inhibidor de cinasa de tirosina de Bruton (BTK); un inhibidor de calcineurina; un inhibidor de cinasa de CaM I I ; un inhibidor de fosfatasa de tirosina CD45; un inhibidor de fosfatasa CDC25; un inhibidor de cinasa CHK; un agente de control para regular la genisteína, olomucina y/o tirfostinas; un inhibidor de ciclo-oxigenasa; un inhibidor de cinasa cRAF ; un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina; un inhibidor de proteasa de cisteína; un intercalador de ADN ; un rompedor de la cadena de ADN ; un inhibidor de ligasa E3; una hormona endocrina; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico ; un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, PDGFR; un inhibidor de farnesil-transferasa; un inhibidor de cinasa Flk-1 ; un inhibidor de cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3); un inhibidor de desacetilasa de histona (H DAC); un inhibidor de HSP90; un inhibidor de cinasa l-kappa B-alfa (IKK); un inhibidor de cinasa de tirosina receptora de insulina; un inhibidor de cinasa de cinasa c-Jun N-terminal (JNK); un agente de enlace de microtúbulos; un inhibidor de cinasa de proteína activada por mitógeno (MAP); un inhibidor de M DM2; un inhibidor de M EK; un inhibidor de metaloproteinasa de matriz (M M P); un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR; un inhibidor de cinasa MAP p38, incluyendo un inhibidor de cinasa SAPK2/p38; un inhibidor de cinasa de tirosina p56; un inhibidor de cinasa de tirosina PDG FR; un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3; un inhibidor de fosfatasa; un agente de platino; un inhibidor de fosfatasa de proteína, incluyendo un inhibidor de PP1 y PP2 y un inhibidor de fosfatasa de tirosina; un inhibidor de PKC y un inhibidor de cinasa PKC delta; un inhibidor de la síntesis de poliamina; un inhibidor de proteasoma; un inhibidor de PTP1 B ; un inhibidor de cinasa de proteína tirosina, incluyendo un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC; un inhibidor de cinasa de tirosina Syk; y un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3; un retinoide; un inhibidor de la elongación de polimerasa de ARN I I ; un inhibidor de cinasa de serina/treonina; un inhibidor de la biosíntesis de esterol ; un inhibidor de topoisomerasa ; y un inhibidor de cinasa de tirosina VEGFR, un agonista de gonadorelina, un compuesto que induce los procesos de diferenciación celular, un bisfosfonato, un inhibidor de heparanasa, un modificador de la respuesta biológica, un inhibidor de telomerasa, mediadores, tales como inhibidores de catecol-O-metil-transferasa, un anticuerpo monoclonal inmunosupresor, por ejemplo, monoclonal , para los receptores de leucocitos, somatostatina o un análogo de somatostatina, antagonistas del receptor de hormona de crecimiento, anticuerpos monoclonales útiles para el tratamiento de leucemia (AML), anticuerpos contra el antígeno carcinoembrionario (CEA), un inhibidor de fosfodiesterasa, una vacuna de cáncer, inhibidores de la proteína de huso de cinesina (KSP), inhibidores de múltiples cinasas de tirosina receptoras asociadas con el crecimiento tumoral y la angiogénesis, estrogenos no esteroideos sintéticos, antineoplásicos citotóxicos, y una molécula de enlace recombinante que tiene cuando menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma . En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona una combinación que comprende: (a) un compuesto inhibidor de mTOR; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en: Prednisona. 5-yodo-tubercidina; Leucovorina; Levamisol ; Mitotano; Deguelina; Trciribina; KP372-1 (QLT394), Clorambucil ; clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, estramustina; Carmustina; fotemustina, lomustina, estreptozocina, Estreptozotocina, Dacarbazina; Procarbazina; clorhidrato de procarbazina, Mecloretamina, clorhidrato de mecloretamina, Tiotepa; Temozolomida; Mitomicina; Altretamina; Busulfano; nitrosourea; estramustina, uramustina, Gliadel ; mostaza de nitrógeno, Fumagilina; Shikonina; Tranilast; ácido ursólico; suramina; bengamida, TN P-470, talidomida, Nilutamida; bicalutamida; Toremifeno; Letrozol ; Testolactona ; Anastrozol ; Bicalutamida; Flutamida; tamoxifeno , citrato de tamoxifeno; Exemestano; fulvestrant; raloxifeno; clorhidrato de raloxifeno; atamestano, formestano, amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, quetoconazol , vorozol , fadrozol , hidrato de nitrato de galio (I I I ); pamidronato disódico; 6-mercapto-purina; Citarabina; Fludarabina; Flexuridina; Fluoro-uracilo; 5-fluoro-uracilo, Floxuridina , Capecitabina; Raltitrexed ; Metotrexato; Cladribina; Gemcitabina; Clorhidrato de gemcitabina; tioguanina 6-tioguanina, Hidroxiurea; 5-azacitidina, decitabina; edatrexato; Permetrexed , clofarabina; nelarabina, tiazofurina, pentostatina, desoxicoformicina; fluoro-metilen-desoxicitidina, 5-aza-2'-desoxi-citidina, troxacitabina, etanol , 2-[[3-(2,3-dicloro-fenoxi)-propil]-amino]; ácido gambógico; Embelina; Trióxido Arsénico; Binucleína 2; ácido terreico; Cipermetrina; Deltametrina; Fenvalerato; Tirfostina 8; ácido 5-isoquinolin-sulfónico, 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinil-sulfonil)-metil-amino]-3-oxo-3-(4-fenil-1 -piperazinil)-propil]fenil-éster; bencen-sulfonamida , N-[2-[[[3-(4-cloro-fenil)-2-propenil]-metil]-amino]-metil]-fenil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxilo; ácido fosfónico, [[2-(4-bromofenoxi)-5-nitro-fenil]hidroxi-metil]; 2,3-bis-[(2-hidroxi-etil)-tio]-1 ,4-naftalenodiona; Debromo-himenialdisina; Daidzeína; Iso-Olomoucina, Tirfostina 1 , 1 H-indol-3-acetamida, 1 -(4-cloro-benzoil)-5-metoxi-2-metil-N-(2-fenil-etilo); ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib; un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético, lumiracoxib; 3-(3, 5-dibromo-4-hidroxi-benciliden)-5-yodo-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; y 3-(dimetil-amino)-N-[3-[(4-hidroxi-benzoil)-amino]-4-metil-fenil]- benzamida; N9-isopropil-Olomoucina; Olomoucina; Purvalanol B , Roascovitina; I ndirrubina , Kenpaulona, purvalanol A, lndirrubina-3'-mono-oxima, N-[( 1 S)-3-fluoro-2-oxo-1 -(2-fenil-etil )-propil]-amino]-2-oxo-1 -(fenil-metil)-etil]-4-morfolin-carboxamida, Plicamicina; Dactinomicina; Bleomicina; N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluoro-metil)-propionil )-sulfanil-amida; Leuprolida; megestrol , acetato de megestrol ; lapatinib, ditosilato de lapatinib; panituzumab, trastuzumab, cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, vatanalib, erlotinib, gefitinib, zalutumumab, Tirfostina 23, Tirfostina 25, Tirfostina 47, Tirfostina 51 y Tirfostina AG 825, 2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-N-fenil-2-propenamida, (2E); Tirfostina Ag 1478; Lavendustina A; a-[(3,5-dicloro-fenil)-metilen]-3-piridin-acetonitrilo, (aZ) , Tirfostina 46, ácido hidroxi-farnesil-fosfónico; 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropil]-amino]-3-metil-pentil]oxi]-1 -???-3-fenil-propil]-amino]-4-(metil-sulfonil)-1 -metil-etil-éster del ácido butanoico, (2S); manumicina A; L-744,832, DK8G557 , tipifarnib, lonafarnib, BMS-214662 , 2-ciano-3-[4-hidroxi-3,5-bis( 1 -metil-etil)-fenil]-N-(3-fenil-propil)-2-propenamida, (2E); indirrubina-3'-mono-oxima; N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)[2-( 1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, ácido hidroxámico de suberoil-anilida; piridin-3-il-metil-éster del ácido [4-(2-amino-fenil-carbamoil )-bencil]-carbámico y sus derivados; ácido butírico, piroxamida , Oxamflatina, apicidina, Depsipéptido; trapoxina, depudecina; trapoxina, un tetrapéptido cíclico (ciclo-[prolil-alinil-alanil-2-amino-8-oxo-9,10-epoxidecanoílo]); Toxina HC, fenil-butirato de sodio, ácido bis-hidroámico de suberoílo, Tricostatina A, BMS-27275, piroxamida, FR-901228, ácido valproico, geldanamicina, derivados de geldanamicina; 17-alil-amino,17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), 17-desmetoxi-17-(2-propenil-amino)-geldanamicina, radicicol, nilotinib, 2-propenonitrilo, 3-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-(2E), ácido hidroxi-2-naftalenil-metil-fosfónico; LY294002, pirazol-antrona; galato de epigalocatequina; vinblastina, sulfato de vinblastina; vincristina, sulfato de vincristina; vindesina; vinorelbina; docetaxel; paclitaxel; discodermolidas; colquicina, y epotilonas y derivados de las mismas, epotilona B o un derivado de la misma; bencen-sulfonamida, N-[2-[[[3-(4-cloro-fenil)-2-propenil]-metil]-amino]-metil]-fenil]-N-(2-hidroxi-etil)-4-metoxilo; trans-4-yodo, 4'-boranil-calcona; tosilato de sorafenib, sorafenib, butan-dinitrilo, bis-[amino-[2-amino-fenil)-tio]-metileno], Actinonina, galato de epigalocatequina; batimastato; marimastato, prinomastato, metastato, Neovastato, Tanomastato, TAA211, MMI270B, BMS-279251, BAY 12-9566, AAJ996, MMI270B; Tirfostina AG 879; 4-[4-(4-fluoro-fenil)-5-(4-piridinil)-1 H-imidazol-2-il]-fenol; 3-(dimetil-amino)-N-[3-[(4-hidroxi-benzoil)-amino]-4-metil-fenil]-benzamida; 9,10-dihidro-3-hidroxi-1 metoxi-9,10-dioxo-2-antracen-carboxaldehído, Tirfostina 46; Tirfostina AG 1296; Tirfostina 9; 2-amino-4-(1 H-indol-5-il)-1 ,3-butadien-1 ,1 ,3-tricarbonitrilo; Imatinib, IRESSA®, Wortmanina, quercetina, deshidrato de quercentina, ácido cantarídico; cantaridina; y N-[4-(2-carboxietenil)- benzoil]glicil-L-a-glutamil-L-leucinamida, (E), Carboplatina; Cisplatina; Oxaliplatina; cisplatino; Satraplatina ZD0473, BBR3464, oxalato de L-P-bromotetramisol; 4-hidroxi-5-(hidroxi-metil)-3-(1-oxohexadecil)-2(5H)-furanona, (5R), ácido bencil-fosfónico; 3-[1-[3-(dimetil-amino)-propil]-1 H-indol-3-il]-4-(1 H-indol-3-ilo)-1-H-pirrolo- 2,5-diona; Bisindolil-maleimida IX; Esfingosina, estaurosporina, tirfostina 51; Hipericina, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina; llmofosina; RO 318220, RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196, Rottlerina; DMFO; aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; bortezomib, Velcade®; N-[4-(2-carboxietenil)-benzoil]glicil-L-a-glutamil-L-leucinamida,(E); Tirfostina AG 126; Tirfostina Ag 1288; Tirfostina Ag 1295; Geldanamicina; Genisteína, PP1; PP2; piceatanol, Tirfostina AG 490; 2-naftil-vinil-cetona; PD180970; AG957; NSC 680410, isotretinoína, tretinoína, alitretinoína, bexaroteno, isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico), 5,6-d i cloro- 1 -beta- D-ribofuranosil-bencimidazol; 2-amino-purina; terbinadina; gimatecano, irinotecano, camptotecina, 9-nitro-camptotecina, PNU-166148, sal de acetato de 10-hidroxi-camptotecina; etoposida; idarrubicina, clorhidrato de idarrubicina; irinotecano, clorhidrato de irinotecano; teniposida; topotecano, clorhidrato de topotecano; doxorrubicina; epirrubicina, clorhidrato de epirrubicina; 4'-epidoxorrubicina, mitoxantrona, clorhidrato de mitoxantrona; daunorrubicina, clorhidrato de daunorrubicina, valrubicina, dasatinib, BMS-354825,. doxorrubicina, CAELYX®, D AUN OSOME®, nemorrubicina; mitoxantrona; losoxantrona; etoposida; teniposida; 3-(4-dimetM-amino-bencilidenil)-2-indolinona, 1-(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina, Angiostatina, ZD4190; ZD6474, vandetanib; SU5416; SU6668, AZD2171, Recentín®; tanibizumab, bevacizumab, Avastin®), abarelix, goserelina, acetato de goserelina, ácido retinoico, alfa-, gamma- o delta-tocoferol o alfa-, gamma- o delta-tocotrienol, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico, Pl-88, interferón alfa, telomestatina, entacapona, rituximab, ibritumomab tiuxetano conjugado con 11ln o 90Y, 131l tositumumab, ofatumumab, ocrelizumab, hA20 de Immunomedics, epratuzumab, inotizumab, ozogamicina, CAT-3888, gemtuzumab, alemtuzumab, efalizumab, visillzumab, octreotida, Sandostatin®, Sandostatina LAR®), pegvisomant, filgrastim o pegfilgrastim, alemtuzumab, epratuzumab, lapetuzumab, Iapetuzumab-itrio90, KSB-303, MFECP1, MFE-23, anagrelida, MDX-1379, ispinesib, sunitinib, dietil-estilbestrol, altretamina, amsacrina, asparaginasa, pegaspargasa, denileucina diftitox, masoprocol, LEA29Y, belatacept; ipilimumab y ticilimumab. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una combinación que comprende: (a) un compuesto inhibidor de mTOR de la fórmula I; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en un esteroide, un agente alquilante; un antimetabolito; un agente de enlace de microtúbulos; un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3; un agente de platino; un inhibidor de la síntesis de poliamina; un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC; y un inhibidor de topoisomerasa. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona una combinación que comprende: (a) un compuesto inhibidor de mTOR de la fórmula I; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en prednisona, Tiotepa; N1, N12-dietil-espermina 4HCI, 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona, 1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4-amina, 3-(4-cloro-fenil)-1-(1 , 1 -dimetil-etil )-(9CI ), Citarabina; Cladribina; Sulfato de vindesina; Vinorelbina; Carboplatina; clorhidrato de idarrubicina; y clorhidrato de mitoxantrona. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una combinación que comprende: (a) 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en un esteroide, un agente alquilante; un antimetabolito; un agente de enlace de microtúbulos; un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3; un agente de platino; un inhibidor de la síntesis de poliamina; un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC; y un inhibidor de topoisomerasa. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona una combinación que comprende: (a) 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en prednisona, Tiotepa; N 1 , N 1 2-dietil-espermina 4HCI , 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona, 1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4-amina, 3-(4-cloro-fenil )-1 -( 1 , 1 -dimetil-etil)-(9CI ), Citarabina; Cladribina ; Sulfato de vindesina; Vinorelbina; Carboplatina; clorhidrato de idarrubicina; y clorhidrato de mitoxantrona. Cualquiera de la combinación de componentes (a) y (b), el método para el tratamiento de un animal de sangre caliente, el cual comprende administrar estos dos componentes, una composición farmacéutica, la cual comprende estos dos componentes para su uso simultáneo, separado o en secuencia, el uso de la combinación para la demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa o para la fabricación de una preparación farmacéutica para estos propósitos, o un producto comercial que comprende esta combinación de componentes (a) y (b), todos como se mencionan o se definen anteriormente, serán referidos subsiguientemente también como la COMBI NACIÓN DE LA I NVENCIÓN (de tal manera que este término se refiere a cada una de estas modalidades, que, por consiguiente, pueden reemplazar a este término donde sea apropiado). En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de una combinación proporcionada por la presente invención .
IV. Administración Por ejemplo, la administración simultánea puede tener lugar en la forma de una combinación fija con dos o más ingredientes activos, o mediante la administración simultánea de dos o más ingredientes activos que se formulen de una manera independiente. El uso en secuencia (administración) de preferencia significa la administración de uno (o más) componentes de una combinación en un punto del tiempo, otros componentes en un punto del tiempo diferente, es decir, de una manera crónicamente escalonada, de preferencia de tal manera que la combinación muestre más eficiencia que los compuestos individuales administrados de una manera independiente (en especial , que muestre sinergismo). El uso separado (administración) de preferencia significa la administración de los componentes de la combinación de una manera independiente unos de otros en diferentes puntos del tiempo, significando preferiblemente que los componentes (a) y (b) se administran de tal modo que no hay traslapes presentes de los niveles en sangre mensurables de ambos compuestos de una manera traslapada (al mismo tiempo). También son posibles las combinaciones de dos o más de la administración en secuencia, separada, y simultánea, de preferencia de tal manera que los fármacos componentes de la combinación muestren un efecto terapéutico conjunto que exceda al efecto que se encuentra cuando los fármacos componentes de la combinación se utilicen independientemente, a intervalos de tiempo tan grandes que no se pueda encontrar ningún efecto mutuo sobre su eficiencia terapéutica, prefiriéndose especialmente un efecto sinérgico. El término "demora de progreso", como se utiliza en la presente, significa la administración de la combinación a los pacientes que estén en una etapa previa o en una fase temprana, de la primera manifestación o de una recurrencia de la enfermedad que se vaya a tratar, en cuyos pacientes, por ejemplo , se diagnostique una pre-forma de la enfermedad correspondiente, o cuyos pacientes estén en una condición , por ejemplo durante un tratamiento médico o una condición resultante de un accidente, bajo la cual sea probable que se desarrolle una enfermedad correspondiente. "Conjuntamente activos terapéuticamente" o "efecto terapéuticamente conjunto", significa que los compuestos se pueden dar por separado (de una manera cronológicamente escalonada, en especial de una manera específica de la secuencia), en intervalos de tiempo tales que, de preferencia, en el animal de sangre caliente, en especial en el ser humano, que se vaya a tratar, todavía muestren una interacción (de preferencia sinérgica) (efecto terapéutico conjunto). Si es éste el caso, esto se puede determinar, entre otras cosas, siguiendo los niveles en sangre, que muestren que ambos compuestos están presentes en la sangre del ser humano que se vaya a tratar, cuando menos durante ciertos intervalos de tiempo. "Farmacéuticamente efectiva", se refiere de preferencia a una cantidad que es terapéuticamente, o en un sentido más amplio también profilácticamente, efectiva contra el progreso de una enfermedad proliferativa. V. Paquete Comercial El término "un paquete comercial" o "un producto" o "un paquete farmacéutico", como se utiliza en la presente, define en especial un "kit de partes" en el sentido de que los componentes (a) y (b), como se definen anteriormente, se pueden dosificar independientemente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes (a) y (b), es decir, de una manera simultánea o en diferentes puntos del tiempo. Más aún , estos términos comprenden un paquete comercial que comprende (en especial que combina), como ingredientes activos, los componentes (a) y (b), junto con instrucciones para su uso simultáneo, en secuencia (cronológicamente escalonado, en una secuencia específica del tiempo, preferencialmente), o (de una manera menos preferible) separado, en la demora de progreso o el tratamiento de una enfermedad proliferativa. Las partes del kit de partes, por ejemplo, se pueden administrar entonces de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes puntos del tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. De una manera muy preferible, los intervalos de tiempo se seleccionan de tal manera que el efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes sea mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de solamente cualquiera de los componentes de combinación (a) y (b) (como pueda ser determinado de acuerdo con los métodos convencionales). La proporción de las cantidades totales del componente de combinación (a) al componente de combinación (b) que se van a administrar en la preparación combinada se puede variar, por ejemplo, con el objeto de tratar con las necesidades de una sub-población de pacientes que se vaya a tratar, o con las necesidades de un solo paciente, cuyas diferentes necesidades pueden deberse a la enfermedad particular, la edad , el sexo, el peso corporal , etc. , de los pacientes. De una manera preferible, hay cuando menos un efecto benéfico, por ejemplo una mejora mutua del efecto de los componentes de combinación (a) y (b), en particular un efecto más que aditivo, que, por consiguiente, se podría alcanzar con dosis más bajas de cada uno de los fármacos combinados, respectivamente, de lo que sea tolerable en el caso del tratamiento con los fármacos individuales solamente sin combinación , produciendo efectos convenientes adicionales, por ejemplo menos efectos secundarios, o un efecto terapéutico combinado en una dosificación no efectiva de uno o ambos de los componentes de combinación (componentes) (a) y (b), y muy preferiblemente un fuerte sinergismo de los componentes de combinación (a) y (b). Tanto en el caso del uso de la combinación de los componentes (a) y (b), como del paquete comercial, también es posible cualquier combinación de uso simultáneo, en secuencia, o separado, significando que los componentes (a) y (b) se pueden administrar en un punto del tiempo de una manera simultánea, seguidos por la administración de solamente un componente con una toxicidad más baja para el huésped , ya sea crónicamente, por ejemplo más de 3 a 4 semanas de dosificación diaria , en un punto del tiempo posterior, y subsiguientemente el otro componente o la combinación de ambos componentes en un punto del tiempo todavía posterior (en los siguientes cursos de tratamiento de combinación de fármacos para un efecto anti-tumoral óptimo), o similares. La COMB I NACIÓN DE LA INVENCIÓN también se puede aplicar en combinación con otros tratamientos, por ejemplo tales como son usuales en la prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como intervención quirúrgica, hipertermia, y/o terapia de irradiación . VI. Composiciones y Preparaciones Farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden preparar por medios convencionales, y son aquéllas adecuadas para administración enteral , tal como oral o rectal , y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de VEGF , y cuando menos un agente farmacéuticamente activo solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en especial aquéllos adecuados para aplicación enteral o parenteral . Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 0.00002 a aproximadamente el 1 00 por ciento, en especial , por ejemplo en el caso de las diluciones para infusión que están listas para usarse, del 0.0001 al 0.02 por ciento, o, por ejemplo, en el caso de los concentrados para inyección o infusión , o especialmente para las formulaciones parenterales, de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento, y muy preferiblemente de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 60 por ciento de ingrediente activo (peso por peso, en cada caso) Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención , por ejemplo, pueden estar en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, grageas, tabletas, bolsas para infusión , o cápsulas. La dosificación efectiva de cada uno de los componentes de combinación empleados en una formulación de la presente invención puede variar dependiendo del compuesto particular o de las composiciones farmacéuticas empleadas, del modo de administración , de la condición que se esté tratando, y de la severidad de la condición que se esté tratando. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria, puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesaria para prevenir, tratar, o inhibir el progreso de la condición . Sin embargo, en general , para obtener resultados satisfactorios en mam íferos superiores, por ejemplo en seres humanos, una dosificación diaria indicada incluye un intervalo: - de aproximadamente 0.0001 gramos a aproximadamente 1 .5 gramos, tal como de 0.001 gramos a 1 .5 gramos; de aproximadamente 0.001 miligramos/kilogramo de peso corporal a aproximadamente 20 miligramos/kilogramo de peso corporal , tal como de 0.01 miligramos/kilogramo de peso corporal a 20 miligramos/kilogramo de peso corporal , por ejemplo administrados en dosis divididas hasta cuatro veces al día. En una combinación de la presente invención, la rapamicina o un derivado de rapamicina se puede administrar como sea apropiado, por ejemplo, en dosificaciones que son conocidas para los compuestos de la presente invención, por cualquier vía de administración, por ejemplo, enteralmente, por ejemplo, oralmente, o parenteralmente. Por ejemplo , el everolimus se puede administrar, por ejemplo, oralmente, en dosificaciones de 0.1 miligramos a 1 5 miligramos, tal como de 0.1 miligramos a 1 0 miligramos. Por ejemplo, de 0.1 miligramos, 0.25 miligramos, 0.5 miligramos, 0.75 miligramos, 1 miligramos, 2.5 miligramos, 5 miligramos, o 1 0 miligramos, más preferiblemente de 0.5 miligramos a 10 miligramos, por ejemplo, en la forma de tabletas (dispersables); por ejemplo, comprendiendo everolimus en la forma de una dispersión sólida; por ejemplo , una dosificación semanal puede incluir hasta 70 miligramos, por ejemplo , de 1 0 a 70 miligramos, tal como de 30 a 50 miligramos, por ejemplo, dependiendo de la enfermedad que se esté tratando. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración enteral o parenteral son , por ejemplo, aquéllas en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas o supositorios, y además ampolletas. Si no se indica de otra manera, estas formulaciones se preparan por medios convencionales, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución , o liofilización. Se apreciará que el contenido unitario de un componente de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita por sí mismo constituir una cantidad efectiva, debido a que se puede alcanzar la cantidad efectiva necesaria mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación. Un experto en la materia tiene la capacidad para determinar las cantidades farmacéuticamente efectivas apropiadas de los componentes de combinación. De preferencia, los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran como una formulación farmacéutica oral en la forma de una tableta, cápsula, o jarabe; o como inyecciones parenterales, si es apropiado. En la preparación de las composiciones para administración oral , se puede emplear cualquier medio farmacéuticamente aceptable, tal como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen almidones, azúcares, celulosas microcristalinas, diluyentes, agentes de granulación , lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes. Las soluciones del ingrediente activo, y también las suspensiones, y en especial las soluciones y soluciones acuosas isotónicas, son útiles para la administración parenteral del ingrediente activo, siendo posible, por ejemplo, en el caso de las composiciones liofilizadas, que comprendan al ingrediente activo solo o junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo manitol , que estas soluciones o suspensiones se produzcan antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH , y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización . Las soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias incrementadoras de la viscosidad, tales como carboxi-metil-celulosa de sodio, carboxi-metil-celulosa, dextrano, polivinil-pirrolidona, o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden , como el componente de aceite, aceites vegetales, sintéticos, o semi-sintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. El agente isotónico se puede seleccionar a partir de cualquier de aquéllos conocidos en la técnica, por ejemplo manitol , dextrosa, glucosa, y cloruro de sodio. La formulación para infusión se puede diluir con el medio acuoso. La cantidad de medio acuoso empleada como diluyente se selecciona de acuerdo con la concentración deseada del ingrediente activo en la solución para infusión . Las soluciones para infusión pueden contener otros excipientes comúnmente empleados en las formulaciones para administrarse intravenosamente, tales como antioxidantes. La presente invención se refiere además a "una preparación combinada", la cual , como se utiliza en la presente, define en especial un "kit de partes" en el sentido de que los componentes de combinación (a) y (b), como se definen anteriormente, se pueden dosificar de una manera independiente, o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes de combinación (a) y (b), es decir, de una manera simultánea o en diferentes puntos del tiempo. Las partes del kit de partes, por ejemplo, se pueden administrar entonces de una manera simultánea o cronológicamente escalonada, es decir, en diferentes puntos del tiempo, y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. La proporción de las cantidades totales del componente de combinación (a) al componente de combinación (b) para administrarse en la preparación combinada se puede variar, por ejemplo, con el objeto de tratar con las necesidades de una sub-población de pacientes que se vaya a tratar, o con las necesidades del paciente individual , basándose en la severidad de cualesquiera efectos secundarios que pueda experimentar el paciente. La presente invención se refiere en especial a una preparación combinada, la cual comprende: (a) una o más formas de dosificación unitaria de un inhibidor de mTOR; y (b) una o más formas de dosificación unitaria de un agente farmacéuticamente activo. VII. Las Enfermedades que se van a Tratar Las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas o enfermedades que estén asociadas con , o que sean desencadenadas por, una angiogénesis persistente. Una enfermedad proliferativa es principalmente una enfermedad tumoral (o cáncer) (y/o cualesquiera metástasis). Las composiciones de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de un tumor, el cual es a cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón , cáncer gastrointestinal , cáncer epidermoide, melanoma, glioma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y/o cuello, o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio renal , cáncer de cerebro o gástrico. En particular, las composiciones de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de: (i) un tumor de mama; un tumor de pulmón, por ejemplo, un tumor pulmonar microcelular o no microcelular; melanoma; o (ii) una enfermedad proliferativa que sea refractaria al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos; o (iii) un tumor que sea refractario al tratamiento con otros productos quimioterapéuticos debido a resistencia a múltiples fármacos. Cuando se menciona un tumor, una enfermedad tumoral , un carcinoma, o un cáncer, también se implica la metástasis en el órgano o tejido original y/o en cualquier otra localización de una manera alternativa o en adición , cualquiera que sea la localización del tumor y/o de la metástasis. Las composiciones son selectivamente tóxicas o más tóxicas para las células que proliferan rápidamente que para las células normales, en particular en las células de cáncer humanas, por ejemplo tumores cancerosos, y el compuesto tiene efectos anti-proliferativos significativos y promueve la diferenciación, por ejemplo, el paro del ciclo celular y la apoptosis. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos. Los siguientes ejemplos ilustran las combinaciones con 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, que muestran un efecto sinérgico. Todas las combinaciones se probaron en tres (3) líneas celulares distintas como parte de esta colaboración : A549, un modelo de carcinoma pulmonar no microcelular; SKOV-3, un modelo de cáncer de ovario; y SKM EL-28, un modelo de melanoma maligno. Un ejemplo es el efecto sinérgico observado entre la 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina y la vinorelvina en células A549. En esta combinación , se observó un aumento en el máximo efecto, comparándose con cualquiera de los agentes individuales solos. Otro ejemplo es el efecto sinérgico observado entre la 40-O-(2- hidroxi-etil)-rapamicina y la 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona en células A549. Hubo un cambio de potencia significativo de la 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona mediante la adición de la 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina. Todas las combinaciones se prepararon de la misma manera para la prueba. Condiciones de ensayo y protocolos Día 1 : Preparación de células Las células se cultivaron en matraces T-1 75, en un medio completo (RPM I-1 640, suero bovino fetal al 10 por ciento, Penicilina/Estreptomicina al 1 por ciento) a 37°C y C02 al 5 por ciento. Las células se removieron del matraz mediante un breve tratamiento con tripsina al 0.25 por ciento. La tripsina se inactivó con el medio, y el conteo de células se ajustó apropiadamente. Las células se sembraron entonces en placas de microtitulación de 384 pozos (35 microlitros) a 1 500 (A549) o a 3,000 (SKOV-3, SKM EL-28) células/pozo, utilizando un multi-gotero, de 1 6 a 24 horas antes de la adición del compuesto, para el rastreo general. Las placas sembradas se incubaron (37°C / C02 al 5 por ciento) durante la noche para permitir la recuperación y la re-adhesión . Día 2: Adición del compuesto Se prepararon placas de dilución con 100 microlitros por pozo de medio completo en placas de polipropileno de 384 pozos no tratadas con el cultivo celular. Los compuestos se agregaron a las placas de dilución utilizando el Mini-Trak (adición de 1 microlitro), para una dilución de 1 : 1 01 , seguido por mezcla. Para las curvas de respuesta a la dosis de un solo agente, se agregó u na al ícuota de 5 microlitros desde una placa de dilución , para ensayar las placas con el fi n de generar la curva de respuesta a la dosis de 1 1 puntos (volumen final de 40 microlitros). La dilución final fue de aproximadamente 1 :808 con una concentración total del solvente de aproximadamente el 0.1 por ciento. Para las matrices de combinación , se agregaron al ícuotas de 4.5 microl itros desde las placas de dilución , de las placas maestras ortogonalmente tituladas, a la misma placa de ensayo , para generar la matriz de respuesta a la dosis (volumen final de 44 microlitros). La dilución final de cada compuesto fue de aproximadamente 1 :988 con una concentración total del solvente de aproximadamente el 0.2 por ciento . Después de la ad ición del com puesto , las placas se i ncubaron a 37° C / C02 al 5 por ciento, durante 72 horas. Día 5: Medición de la viabilidad celular Una sol ución de tinte de viabilidad CelITiter-Bl ue al 5 por ciento (Promega) en un med io completo , se dosificó a las placas de ensayo utilizando un multi-gotero o una pipeta de 384 pozos. Se agregó un volumen apropiado para una concentración de ti nte fi nal del 2.5 por ciento . Las reacciones de viabilidad se incubaron durante 4 a 6 horas, dependiendo del tipo de células, a 37° C / C02 al 5 por ciento , para permitir la reducción del tinte de viabilidad . Las placas se dejaron enfriar a temperatura ambiente d urante una hora antes de leer la intensidad de fluorescencia a 590 nanómetros después de la excitación a 540 nanómetros en un lector de placas Wallac Victor-V.
Tabla III : Líneas Celulares, Medios, y Reactivos Fuente Catálogo # Lote # Líneas Celulares A549 ATCC CCL-1 85 3449902 SKM EL-28 ATCC HTB-72 348832 SKOV-3 ATCC HTB-77 389871 0 Medios y Reactivos Medio Base: RPM I-1 640* ATCC 30-2001 Penicilina/Estreptomicina Cellgro 30-002-CI 30002098 Suero bovino fetal Gibco 1 6000-044 1 1 27751 Tripsina-EDTA (0.25%) Cellgro 25-053-CI 250531 03 L-glutamina Gibco 25030-081 1 1 1 50 Tinte de viabilidad Promega G8081 200719 Celltiter-Blue * El medio base se complementa para crear un medio completo: suero bovino fetal al 10 por ciento, Penicilina/Estreptomicina (1 : 100), no hay necesidad de agregar L-glutamina si se utiliza el medio ATCC dentro de 3 meses después de su recepción. Criterios de Control de Calidad Estado de control de calidad de la placa primaria Los formatos de placas cHTS contienen grupos de pozos de control intra-placas positivos y negativos que se utilizan para el control de calidad automatizado. A todas las placas de ensayo se les asigna un valor de control de calidad automatizado mediante el sistema LI M en seguida de la recopilación de datos. Las peticiones de control de calidad automático se hacen basándose en el factor-Z calculado uti lizando los controles intra-placas, empleando un factor estándar Z = 1 -3(_V+_U )/( \ -L ), en donde V, U son los niveles de control med io de veh ículo (tratados) y del medio (no tratados), y _V,_U son las estimaciones de desviación estándar correspond ientes . Los umbrales del factor-Z se establecen empíricamente para agrupar las placas en tres clases: automáticamente aceptadas (Z >0.6), automáticamente rechazadas (Z <0.4), y las placas no determinadas que necesitan eval uarse visual mente (0.4< Z <0.6). Cuando sea necesario, se puede reasignar el estado de control de cal idad de las placas aceptadas hasta el estado rechazado basándose en la inspección visual de la calidad de la placa , en los controles de transferencia, o en otros criterios del control de calidad secundario . Las placas rechazadas automáticamente o mediante inspección visual se excluyen de un análisis adicional y se programan para repetirse. Controles de transferencia Se incluye u n compuesto de control positivo (Violeta de Genciana) en todas las placas maestras. Éste proporciona una verificación visual para que los científicos que estén seleccionando verifiquen la transferencia del compuesto desde las placas maestras tanto de columnas como de filas hacia la placa de ensayo . Control de cal idad secu ndario El control de calidad secundario incluye verificaciones manuales adicionales de la calidad de los datos, incluyendo: inspección visual de la calidad de la placa y los controles de transferencia, marcado de picos de datos, y verificación del comportamiento apropiado de la l ínea celular de los agentes individuales. Las placas con un estado aceptado a partir del control de calidad primario que muestren un gradiente de placa inaceptable, se ajustan al estado rechazado, y se enfilan para repetirse. Las placas también se inspeccionan visualmente para determinar los pozos malos ocasionales, o "picos" con valores de datos que sean muy diferentes de sus vecinos inmediatos (dentro de la misma clase de tratamiento). Estos picos de datos se marcan en la base de datos, y se excluyen de los siguientes análisis. Finalmente, las matrices de respuesta a la dosis que contengan actividad de un solo agente inconsistente con la experiencia pasada, se marcarán con el estado de rechazadas, y se enfilarán para la repetición . Los bloques de datos que no alcanzaron el umbral de corte se marcaron en la base de datos, se excluyeron del siguiente análisis, y se enfilaron para la repetición como fue necesario.
Med ición de la actividad anti-proliferativa La medición del efecto fue la inhibición de la viabilidad celular utilizando un ensayo de viabilidad azul alamar en relación con el nivel no tratado (vehículo solamente). Para los niveles no tratados y tratados U y T, se calculó una inhibición fraccionaria I = 1 -T/U . Los intervalos de inhibición son desde el 0 por ciento en el nivel no tratado, hasta el 1 00 por ciento cuando T = 0. Cada nivel tratado T se comparó con el nivel medio no tratado U ± oU , determinado para cada placa encontrando el nivel medio de azul alamar (y su incertidumbre asociada, descrita anteriormente) entre los pozos de control no tratados arreglados a través de la placa. Aplicando las reglas de propagación de error estándar a la expresión para I , el error estándar estimado es s? ~ (aU/U) sqrt( 1 — I ).
Las estimaciones de error se incrementaron adicionalmente para tomar en cuenta las variaciones entre los bloques de combinación de réplica, así como una incertidumbre fraccionaria mínima asumida de _min ~ 3 por ciento. Por consiguiente, para la inhibición , la estimación del error estándar viene a ser s? ~ sqrt{ (aU/U)2 ( 1 -1 ) + orep 2 + amin2. Medias y estimaciones de error Se utilizaron las medias en lugar de los promedios para reducir el efecto de los alejamientos ocasionales del consenso. Aunque las medias son más robustas para los alejamientos, son más sensibles al ruido estad ístico, produciendo desviaciones mayores de aproximadamente el 30 por ciento. Las desviaciones estándares se estiman a partir de la desviación absoluta de la media (MAD), en donde, para una distribución normal , la desviación de muestra es odat ~ 1 .5 MAD . El error estándar para la media misma es entonces amed ~ adat/sqrt(N-1 ), dados N valores de datos. Curvas de dosis de un solo agente La actividad de un solo agente se caracteriza ajustando una función sigmoidai de la forma I = lmax/[1 +(C/EC50) °], con minimización de mínimos cuadrados, utilizando un algoritmo símplex colina abajo. Aquí, C es la concentración, EC50 es la concentración efectiva a una inhibición del 50 por ciento, y s es la sigmoidicidad. La incertidumbre de cada parámetro ajustado se estimó a partir del intervalo sobre el cual el cambio en chi-cuadrado reducido ?2 es menor que uno, o menor que el mínimo reducido ? 2 si ese m ínimo excede a uno, para permitir los errores al subestimados. Para asegurar la concentración óptima, se determinó la EC50, y el nivel de efecto máximo en cada uno de los ensayos de proliferación propuestos. Se utilizaron placas de 384 pozos, para obtener curvas de respuesta a la dosis duplicadas en diluciones de 1 2 pasos, con una proporción de dosificación f = 2 , 3, ó 4, para cubrir de 3 a 7 órdenes de magnitud. Selección de las concentraciones óptimas Utilizamos los datos de la curva de un solo agente para definir una serie de dilución para cada compuesto que se fuera a utilizar para el rastreo de la combinación. Utilizando un factor de dilución f de 2, 3, ó 4, dependiendo de la sigmoidicidad de la curva de un solo agente, elegimos 5 niveles de dosis con la concentración central cerca de la EC50 ajustada. Para los compuestos sin actividad de un solo agente detectable, utilizaremos f = 4, empezando a partir de la concentración más alta alcanzable. Matrices de dosis de combi nación v modelos de referencia El rastreo cHTS produce matrices de dosis que contienen todas las combinaciones en pares de dos agentes individuales en una serie de concentraciones, incluyendo cero. Cada matriz de dosis contiene copias internas de las curvas de un solo agente que se utilizan como la referencia para los efectos de la combinación. Las matrices de dosis replicadas se pueden fusionar juntas mediando los puntos de datos correspondientes, y, cuando difiere la serie de concentración , se encuentran los valores correspondientes utilizando interpolación bilineal . Se calcularon los errores estándares para cada valor de inhibición utilizando las fórmulas descritas anteriormente. Los efectos de la combinación se caracterizaron más fácilmente mediante la comparación de la inhibición de cada punto de datos, con aquélla de un modelo de referencia de combinación que se derivó a partir de las curvas de un solo agente. En general , se utilizan tres modelos: ( 1 ) El modelo de un solo agente más alto I HSA(CX,CY) = max(IX, IY) es un simple modelo de referencia, en donde CX,Y son las concentraciones del compuesto X e Y, y IX, Y son las inhibiciones de los agentes individuales en CX,Y; (2) la independencia de Bliss, IBIiss(CX,CY) = IX + IY - IXIY representa la expectativa estadística para los inhibidores competidores independientes; y (3) la aditividad de Loewe, en donde ILoewe(CX,CY) es la inhibición que satisface (CX/ECX) + (CY/ECY) = 1 , y ECX.Y son las concentraciones efectivas en I Loewe para las curvas de un solo agente. La aditividad de Loewe es la referencia generalmente aceptada para el sinergismo[4], debido a que representa la respuesta de la combinación generada si X e Y son el mismo compuesto. Tanto I HSA como I BIiss se calculan fácilmente a partir de IX, Y, pero la determinación de I Loewe requiere de una interpolación y de encontrar la raíz numérica. Selección de combinaciones para la re-prueba 9x9 Con el objeto de seleccionar las combinaciones de oncología deseables para los ensayos de repetición utilizando matrices de dosis 9x9 de alta resolución , se evaluaron tres importantes consideraciones: ( 1 ) el sinergismo significativo sobre el modelo aditivo; (2) la actividad sustancial en donde ocurre el sinergismo; y (3) suficiente cambio de potencia. Se utilizó u "Puntaje de Sinergismo", en donde S = log fX log fY _ Idatos (Idatos-I Loewe), sumados sobre todos los pares de concentración que no son de un solo agente, y en donde log fX,Y son el logaritmo natural de los factores de dilución utilizados para cada agente individual . Esto calcula efectivamente un volumen entre las superficies de respuesta medida y aditiva de Loewe, ponderadas hacia la alta inhibición, y corregidas para los factores de dilución variables. Este puntaje de volumen enfatiza el efecto sinérgico global o antagonista de la combinación, minimizando de esta manera los efectos de los picos de datos alejados e identificando las combinaciones con un sinergismo robusto a través de un amplio rango de concentraciones y en altos niveles de efecto. S es positivo para la mayoría de las combinaciones sinérgicas, y negativo para el antagonismo. En los casos en donde están presentes tanto syn rgy como antagonismo en diferentes concentraciones, la ponderación favorece los efectos en altos niveles de inhibición. Se calcula una incertidumbre aS para cada puntaje de sinergismo, basándose en los errores medidos para los valores Idatos y la propagación del error estándar. Se utilizó el puntaje de sinergismo y su error para definir un corte de selección apropiado. Por ejemplo, las combinaciones con S > 2_S son significativas a una confianza de aproximadamente el 95 por ciento, asumiendo una distribución normal . También , para asegurar un cambio de potencia suficiente, el índice de combinación , Cl = (CX/ECX) + (CY/ECY) en un nivel de efecto elegido, es suficientemente pequeño para representar un sinergismo útil . Se pueden utilizar las mediciones de Cl in vitro observadas para las combinaciones clínicas actualmente utilizadas (Cl ~ 0.5-0.7), como una guía en el establecimiento del corte. La siguiente tabla enlista las combinaciones que muestran el mejor sinergismo con la 40-O-(2-hidroxi-etil )-rapamicina. Combinación Puntaje de Línea Sinergismo Celular 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina + ?/-[1 - 2.550 SKOV3 ciclohexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro- pirrolo-[2,3-c]-piridin-1 -il-etil]-2-metil- amino-propion amida 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina + N 1 0.901 SKMEL28 N 12-dietil-espermina 4HCI 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina + 8-fenil- 1 .21 7 SKMEL28 2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona Combinación Puntaje de Línea Sinergismo Celular 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina + Tiotepa 0.779 A549 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamic¡na + 1 .475 A549 Carboplatina + vinorelbina 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina + sulfato 1 .31 5 A549 de vindesina 40-O-(2-h¡droxi-etil)-rapamic¡na + 0.996 SKM EL28 clorhidrato de mitoxantrona +prednisona y A549 40-O-(2-hidroxi-etil-)rapam¡cina + 3-(4- 0.974 A549 cloro-fenil)-1 -(1 , 1 -dimetil-et¡l)-1 H-pirazolo-[3,4-d]-p¡rimidin-4-amina-(9CI ) 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapam¡cina + 0.953 A549 Clorhidrato de idarrubicina 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina + 0.872 SKM EL28 cladribina y A549 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina + 0.940 A549 citarabina 1 0-hidroxi-camptotecina 1 .268 A549 Carboplatina + Docetaxel 1 .054 A549 Vinorelbina 0.887 SKOV3 A549 Sulfato de vincristina 2.351 SKME28 Combinación Puntaje de Línea Sinergismo Celular Estaurosporina 0.983 SKOV3

Claims (14)

REIVINDICACION ES
1 . Una combinación de: (a) un compuesto inhibidor de mTOR; y (b) uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados a partir del grupo que consiste en: i . un esteroide; ii . un inhibidor de cinasa de adenosina; iii . un adyuvante; iv. un antagonista de la corteza adrenal ; v. un inhibidor de la senda de AKT; vi . un agente alquilante; vii . un inhibidor de angiogénesis; viii . un anti-andrógeno; ix. un anti-estrógeno; x. un agente contra la hipercalcemia; xi. un antimetabolito; xii . un inductor de apoptosis; xiii . un inhibidor de la cinasa aurora; xiv. un inhibidor de la cinasa de tirosina de Bruton (BTK); xv. un inhibidor de calcineurina; xvi . un inhibidor de la cinasa CaM I I ; xvii . un inhibidor de fosfatasa de tirosina CD45; xviii. un inhibidor de fosfatasa CDC25; xix. un inhibidor de cinasa CHK; xx. un agente de control para regular genisteína, olomucina y/o tirfostinas; xxi . un inhibidor de ciclo-oxigenasa; xxii . un inhibidor de cinasa cRAF; xxiii . un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina; xxiv. un inhibidor de proteasa de cisteína; xxv. un intercalador de ADN ; 10 xxvi . un rompedor de cadena de ADN ; xxvii . un inhibidor de ligasa E3; xxviii . una hormona endocrina; xxix. compuestos que dirigen , reducen, o inhiben la actividad de la familia del factor de 15 crecimiento epidérmico; xxx. un inhibidor de cinasa de tirosina EGFR, PDGFR; xxxi . un inhibidor de farnesil-transferasa; xxxii . un inhibidor de cinasa Flk-1 ; 20 xxxiii . un inhibidor de cinasa de sintasa de glicógeno-3 (GSK3); xxxiv. un inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC); xxxv. un inhibidor de HSP90; 25 xxxvi . un inhibidor de cinasa l-kappa B-alfa (I KK); xxxvii. un inhibidor de cinasa de tirosina receptora de insulina; xxxviii. un inhibidor de cinasa de cinasa N-terminal c-Jun (JNK); xxxix. un agente de enlace de microtúbulos; xl. un inhibidor de cinasa de proteína activada por mitógeno (MAP); xli. un inhibidor de MDM2; xlii. un inhibidor de MEK; xliii. un inhibidor de metaloproteinasa de matriz (MMP); xliv. un inhibidor de cinasa de tirosina NGFR; xlv. un inhibidor de cinasa MAP p38, incluyendo un inhibidor de cinasa SAPK2/p38; xlvi. un inhibidor de cinasa de tirosina p56; x I v i i . un inhibidor de cinasa de tirosina PDGFR; xlviii. un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3; xlix. un inhibidor de fosfatasa; I. un agente de platino; li. un inhibidor de fosfatasa de proteína, incluyendo un inhibidor de PP1 y PP2 y un inhibidor de fosfatasa de tirosina; lii. un inhibidor de PKC y un inhibidor de cinasa PKC delta; liii. un inhibidor de la síntesis de poliamina; liv. un inhibidor de proteasoma; Iv. un inhibidor de PTP1 B; Ivi . un inhibidor de cinasa de proteína tirosina, incluyendo un inhibidor de cinasa de tirosina 5 de la familia SRC; un inhibidor de cinasa de tirosina Syk; y un inhibidor de cinasa de tirosina JAK-2 y/o JAK-3; Ivii . un retinoide; Iviii . un inhibidor de la elongación de la 10 polimerasa de ARN I I ; lix. un inhibidor de cinasa de serina/treonina; Ix. un inhibidor de la biosíntesis de esterol ; Ixi . un inhibidor de topoisomerasa; Ixii . un inhibidor de la cinasa de tirosina VEGFR. 15 Ixiii . un agonista de gonadorelina, Ixiv. un compuesto que induce los procesos de diferenciación celular, Ixv. un bisfosfonato, Ixvi . un inhibidor de heparanasa, 20 Ixvii . un modificador de la respuesta biológica, Ixviii . un inhibidor de telomerasa, Ixix. inhibidores de catecol-O-metil-transferasa, Ixx. un anticuerpo monoclonal inmunosupresor para los receptores de leucocitos, 25 Ixxi . somatostatina o un análogo de somatostatina, Ixxii . antagonistas del receptor de hormona de crecimiento, : Ixxiii . anticuerpos monoclonales útiles para el tratamiento de leucemia (AM L), Ixxiv. anticuerpos contra el antígeno carcinoembrionario (CEA), Ixxv. un inhibidor de fosfodiesterasa, Ixxvi . una vacuna de cáncer, Ixxvii . inhibidores de la proteína de huso de cinesina (KSP), Ixxviii . inhibidores de múltiples cinasas de tirosina receptoras asociadas con el crecimiento tumoral y la angiogénesis, Ixxix. estrógenos no esteroideos sintéticos, Ixxx. antineoplásicos citotóxicos, Ixxxi . una molécula de enlace recombinante que tiene cuando menos una porción del dominio extracelular de CTLA4 o un mutante de la misma. para su uso simultáneo, concurrente, separado, o en secuencia para la prevención o el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
2. Una combinación de la reivindicación 1 , en donde el uno o más agentes farmacéuticamente activos se seleccionan a partir de i. a I x i i ..
3. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el uno o más agentes farmacéuticamente activos se seleccionan a partir del grupo que consiste en un esteroide, un agente alquilante; un antimetabolito; un agente de enlace de microtúbulos; un inhibidor de cinasa de fosfatidil-inositol-3; un agente de platino; un inhibidor de la síntesis de poliamina; un inhibidor de cinasa de tirosina de la familia SRC; un inhibidor de topoisomerasa; y una mezcla de los mismos.
4. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde uno o más agentes farmacéuticamente activos se seleccionan a partir del grupo que consiste en prednisona , Tiotepa; N 1 ,N 1 2-dietil-espermina 4HCI , 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona, 3-(4-cloro-fenil )-1 -( 1 , 1 -dimetil-etil )-1 H-pirazolo-[3,4-d]-pirimidin-4-amina-(9CI ), Citarabina; Cladribina; Sulfato de vindesina; Vinorelbina; Carboplatina; clorhidrato de idarrubicina; y clorhidrato de mitoxantrona, y una mezcla de los mismos.
5. Una composición farmacéutica, la cual comprende una combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un paquete comercial , el cual comprende una combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Un paquete comercial de la reivindicación 6, en donde la forma de dosificación unitaria es una combinación fija.
8. El uso de una combinación , composición farmacéutica, o paquete comercial de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades proliferativas o enfermedades que estén asociadas con, o que sean desencadenadas por, una angiogénesis persistente en un mamífero.
9. Un método para la prevención o el tratamiento de una enfermedad proliferativa, el cual comprende la combinación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, o un paquete farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7.
10. Una combinación, una composición farmacéutica, un paquete comercial, el uso o un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la enfermedad proliferativa se selecciona a partir de cáncer de ovario, carcinoma pulmonar, y melanoma.
11. Una combinación, una composición farmacéutica, un paquete comercial, el uso o un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto inhibidor de mTOR se selecciona a partir del grupo que consiste en rapamicina, derivados de 40-O-alquil-rapamicina, derivados de 40-O-hidroxi-alquil-rapamicina, derivados de 40-O-alcoxi-alquil-rapamicina, 32-desoxo-rapamicina y derivados de 32-hidroxi-rapamicina, derivados de rapamicina 16-O-sustituidos, derivados de rapamicina que están acilados en el grupo oxígeno en la posición 40, derivados de rapamicina que están sustituidos en la posición 40 por heterociclilo y derivados de rapamicina que contienen 40-O-fosfo.
12. Una combinación, una composición farmacéutica, un paquete comercial, el uso o un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto inhibidor de mTOR se selecciona a partir del grupo que consiste en 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicina, CCI779, ABT578, o AP23573.
13. Una combinación, una composición farmacéutica, un paquete comercial, el uso o un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto inhibidor de mTOR es 40-O-(2-hidroxi)-etil-rapamicina.
14. Una combinación, una composición farmacéutica, un paquete comercial, el uso o un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el compuesto inhibidor de mTOR es un compuesto de la fórmula: en donde: Rt es CH3 o alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, R2 es H o -CH2-CH2-OH, y X es =0, (H,H) o (H.OH), en el entendido de que R2 es diferente de H cuando X es 1 es CH3.
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7947733B2 (en) 2007-07-31 2011-05-24 Limerick Biopharma Phosphorylated pyrone analogs and methods
WO2009058895A1 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Administration of an inhibitor of hdac and an mtor inhibitor
US8685995B2 (en) * 2008-03-21 2014-04-01 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
WO2010009342A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
US8840899B2 (en) 2008-08-05 2014-09-23 Emory University Use of mTOR inhibitors to enhance T cell immune responses
US9095592B2 (en) * 2008-11-07 2015-08-04 The Research Foundation For The State University Of New York Bruton's tyrosine kinase as anti-cancer drug target
US20100261776A1 (en) * 2008-11-07 2010-10-14 The Research Foundation Of State University Of New York Bruton's tyrosine kinase as anti-cancer drug target
EP2355819A2 (en) * 2008-11-12 2011-08-17 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating cancer by modulating a mnk
CN102281761A (zh) * 2009-01-14 2011-12-14 健康研究股份有限公司 用于增强免疫应答的方法和含有mTOR抑制剂的组合物
WO2011100769A2 (en) * 2010-02-15 2011-08-18 Synovo Gmbh Kinase modulators for the treatment of cancer
NZ702485A (en) 2010-06-03 2016-04-29 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
JP5835729B2 (ja) * 2010-09-02 2015-12-24 国立大学法人京都大学 筋萎縮性側索硬化症の予防および治療用医薬組成物
WO2012068339A2 (en) * 2010-11-17 2012-05-24 Glaxosmithkline Llc Methods of treating cancer
US8673914B2 (en) 2011-03-28 2014-03-18 St. John's University Use of phosphodiesterase inhibitors for treating multidrug resistance
EP2731612A4 (en) 2011-07-13 2015-04-08 Pharmacyclics Inc BRUTON TYROSINE KINASE HEMMER
CN104185420B (zh) 2011-11-30 2017-06-09 埃默里大学 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂
RU2607594C2 (ru) * 2011-12-16 2017-01-10 Пфайзер Инк. Комбинация инотузумаба озогамицина и торизела для лечения рака
WO2014004376A2 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
JP6575950B2 (ja) 2012-07-24 2019-09-18 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤に対する耐性を伴う変異
WO2014144847A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 G1 Therapeutics, Inc. Hspc-sparing treatments for rb-positive abnormal cellular proliferation
CN105407723A (zh) 2013-03-15 2016-03-16 G1治疗公司 高效的抗赘生剂和抗增生剂
AU2014251038A1 (en) 2013-04-08 2015-11-26 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
EP3027192A4 (en) * 2013-08-02 2017-03-22 Pharmacyclics, LLC Methods for the treatment of solid tumors
ES2709509T3 (es) 2013-08-12 2019-04-16 Pharmacyclics Llc Procedimientos para el tratamiento de cáncer amplificado por HER2
US20160206646A1 (en) * 2013-08-20 2016-07-21 The Research Foundation For The State University Of New York Bruton's Tyrosine Kinase as Anti-Cancer Drug Target
AU2014339816B2 (en) * 2013-10-25 2020-05-28 Pharmacyclics Llc Treatment using Bruton's tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy
RU2016136504A (ru) * 2014-03-03 2018-04-03 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. ПРИМЕНЕНИЕ ЭРИБУЛИНА И ИНГИБИТОРОВ mTOR В КАЧЕСТВЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ
EP3119910A4 (en) 2014-03-20 2018-02-21 Pharmacyclics LLC Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
JP2017514806A (ja) 2014-04-16 2017-06-08 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｔｏｒキナーゼ阻害剤組み合わせ療法を使用して癌を治療する方法
US20150297607A1 (en) 2014-04-17 2015-10-22 G1 Therapeutics, Inc. Tricyclic Lactams for Use in the Protection of Normal Cells During Chemotherapy
KR101873672B1 (ko) 2014-05-15 2018-07-02 아이테오스 테라퓨틱스 Ｉｄｏ１ 억제제로서 사용하기 위한 피롤리딘-２,５-디온 유도체, 제약 조성물 및 방법
GB201409488D0 (en) * 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
WO2016040848A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors
WO2016040858A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
RU2599577C2 (ru) * 2015-01-21 2016-10-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук Амиды n-(2-аминопурин-6-ил)-6-аминокапроновой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью, и способ их получения
WO2016144678A1 (en) * 2015-03-12 2016-09-15 E I Du Pont De Nemours And Company Heterocycle-substituted bicyclic azole pesticides
JP6775516B2 (ja) 2015-03-17 2020-10-28 ファイザー・インク 新奇な３−インドール置換誘導体、医薬組成物、および使用方法
CA2929850A1 (en) * 2015-05-14 2016-11-14 Pfizer Inc. Combination therapies comprising a pyrrolidine-2,5-dione ido1 inhibitor
EA036790B1 (ru) 2015-06-29 2020-12-22 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Способ лечения злокачественной пекомы
NZ738929A (en) * 2015-06-29 2024-01-26 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating solid tumors using nanoparticle mtor inhibitor combination therapy
CN108024996A (zh) * 2015-07-31 2018-05-11 药品循环有限责任公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂组合和其用途
WO2017025868A1 (en) 2015-08-10 2017-02-16 Pfizer Inc. 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
WO2017070194A1 (en) * 2015-10-19 2017-04-27 The Children's Medical Center Corporation Method to inhibit endothelial-to-mesenchymal transition
RU2018134336A (ru) * 2016-03-02 2020-04-02 Медивир Актиеболаг Комбинированная терапия сорафенибом или регорафенибом и фосфорамидатным пролекарством троксацитабина
CN117562905A (zh) 2016-12-05 2024-02-20 G1治疗公司 化疗方案期间免疫反应的保持
WO2018124835A1 (ko) * 2016-12-29 2018-07-05 한국과학기술연구원 신규 엑소좀 계열 항암제
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
JP2024532319A (ja) * 2021-08-25 2024-09-05 モレキュラー テクノロジーズ ラボラトリーズ エルエルシー 成長ホルモンアンタゴニストと抗がん組成物の併用療法
CN117949656B (zh) * 2024-03-22 2024-05-28 吉林省继明生物科技有限责任公司 一种细胞色素p4502d6代谢酶检测试剂盒及其应用
CN119326880B (zh) * 2024-09-09 2025-06-10 新乡医学院第一附属医院 Apicidin联合Bevacizumab在制备治疗宫颈癌的药物中的应用

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW225528B (es) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
FI951987A0 (fi) 1992-10-28 1995-04-26 Genentech Inc Verisuoniin liittyvien endoteliaaliseen solukasvutekijän antagonistit
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ES2161290T3 (es) 1995-03-30 2001-12-01 Pfizer Derivados de quinazolina.
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
TR199800012T1 (xx) 1995-07-06 1998-04-21 Novartis Ag Piroloprimidinler ve preparasyon i�in tatbikler.
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ES2174250T5 (es) 1996-04-12 2010-04-21 Warner-Lambert Company Llc Inhibidores irreversibles de tirosina quinasas.
DE69734513T2 (de) 1996-06-24 2006-07-27 Pfizer Inc. Phenylamino-substituierte tricyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
EP0937082A2 (en) 1996-07-12 1999-08-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
EP0923583A1 (de) 1996-08-30 1999-06-23 Novartis AG Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
CA2264908C (en) 1996-09-06 2006-04-25 Obducat Ab Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
EP0954315A2 (en) 1996-09-13 1999-11-10 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
IL129558A (en) 1996-11-18 2001-10-31 Biotechnolog Forschung Gmbh History of apothilone and pharmaceuticals and herbal preparations containing them
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
CA2322157C (en) 1998-02-25 2012-05-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
AU5620299A (en) 1998-08-11 2000-03-06 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
WO2000031247A2 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
ATE300957T1 (de) 1998-12-22 2005-08-15 Genentech Inc Antagonisten von vaskular-endothelialen zellwachstumsfaktoren und ihre anwendung
WO2000059509A1 (en) 1999-03-30 2000-10-12 Novartis Ag Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
CN1293081C (zh) 1999-08-24 2007-01-03 阿里亚德基因治疗公司 28－表雷帕霉素类似物,其制备方法，药物组合物和用途
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
CA2438504C (en) * 2001-02-19 2016-02-16 Novartis Ag Treatment of solid tumours with rapamycin derivatives
KR100862178B1 (ko) * 2001-04-06 2008-10-09 와이어쓰 라파마이신과 겜시타빈 또는 플루오로우라실과의 항신생물제 배합물
CA2447732A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Wyeth Antineoplastic combinations
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
BR0306861A (pt) * 2002-01-14 2004-11-03 Novartis Ag Combinações que compreendem epotilonas e antimetabólitos
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
US7749698B2 (en) * 2004-02-23 2010-07-06 Novartis Ag p53 wild-type as biomarker for the treatment with mTOR inhibitors in combination with a cytotoxic agent
EP1809276A4 (en) * 2004-09-30 2009-06-17 Ariad Pharma Inc PROCESSING PROCESS
RU2400232C2 (ru) * 2004-12-15 2010-09-27 Новартис Аг Комбинации терапевтических агентов для лечения рака
EP3488866A1 (en) 2005-11-04 2019-05-29 Wyeth LLC Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
KR20080071600A (ko) 2005-11-21 2008-08-04 노파르티스 아게 Ｍｔｏｒ 억제제를 사용하는 신경내분비 종양 치료법
JP5372737B2 (ja) 2006-03-13 2013-12-18 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー Ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤およびｅｇｆｒキナーゼ阻害剤の効果に対し腫瘍細胞を感作する薬剤を用いる併用治療

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