DE19638745C2 - Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR) - Google Patents
Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)Info
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft von Hybridomzellinien sezernierte monoklonale
Antikörper, die gegen ein Epitop der extrazellulären Domänen 1-7 des menschlichen
VEGF-Rezeptors KDR (kinase insert domain containing receptor) gerichtet sind,
die Verwendung des Verfahren zum Nachweis des menschlichen VEGF-Rezeptors
KDR aus Zellysaten oder Gewebeanalysaten und die Verwendung der Antikörper in
analytischen Assays, in der Dignostik und als Trägermoleküle für therapeutische
Stoffe.
Neue Gefäße entstehen als Kapillaren, die von bestehenden kleinen Gefäßen
aussprießen. Dieser als Angiogenese bekannte Vorgang findet als Antwort auf
bestimmte Signale statt (Alberts et al., Molekularbiologie der Zelle, Verlag Chemie,
Weinheim).
Angiogenese ist ein Prozeß der sorgfältig durch die Interaktion des vaskular
endothelialen Wachstumsfaktors (vascular endothelial growth factor) und seines
entsprechenden hochaffinen KDR-Rezeptors an Endothelzellen kontrolliert wird.
KDR wurde als transmembraner Tyrosinkinase-Rezeptor vom Subtyp 5
charakterisiert, der als Schlüsselregulator der vascularen Endothelzell-Entwicklung
während der Embryogenese und der Zellregeneration dient (Cancer and Metastasis
Reviews 15: 159-163, 1996).
Weiterhin führt die Disfunktion dieser normalerweise sorgfältig regulierten Liganden-
Rezeptor Interaktion zu einem gestörten Angiogeneseprozeß, ein Merkmal vieler
Krankheiten.
Als besonder wichtig hat sich herausgestellt, daß das Wachstum von Tumoren und
deren Metastasen hochgradig angiogeneseabhängig ist.
Es ist bereits ein monoklonaler Antikörper mit einem begrenzten Reaktionsmuster
bekannt. Dieser Antikörper ist gegen die extrazelluläre Domäne des Maus KDR-
homologen flk-1 gerichtet und ist in der Lage, die VEGF-Stimulation eines
chimären flk-1/fms-Rezeptors, der in transfizierten 3T3 Zellen exprimiert, zu
neutralisieren (Rockwell et al., Molecular and Cellular Differentiation, 3 (1): 91-109,
(1995)). Es ist ferner bekannt, dass der VEGF-Rezeptor Flt-1 biologische Aktivität
vermittelt (Clauss et al., J. Biol. Chem., Vol. 271,30, 17629-17634, (1996).
Beschrieben wird in dieser Publikation jedoch ein r-212 polyklonales Serum und kein
polyklonaler Antikörper, wie in der vorliegende Anmeldung.
Monoklonale Antikörper, die für ein breites Spektrum analytischer Assays verwendet
werden können und Verfahren zum Nachweis des menschlichen VEGF-Rezeptors
KDR aus Zellysaten und Gewebeanalysaten unter Verwendung dieser Antikörper
sind bisher nicht bekannt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, von Hybridomzellinien sezernierte
monoklonale Antikörper bereitzustellen. Die erfindungsgemäßen monoklonalen
Antikörper können für eine breites Spektrum analytischer Verfahren bzw. Assays, in
der Diagnostik und als Trägermolekül für therapeutische Stoffe verwendet
werden. Es werden nun monoklonale Antikörper bereitgestellt, die gegen ein Epitop
das innerhalb der extrazellulären Domänen 1-7 des menschlichen VEGF-
Rezeptors KDR lokalisiert ist, gerichtet sind.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung monoklonale Antikörper, die gegen
ein Epitop das innerhalb der extrazellulären Domänen 6 und 7 des menschlichen
VEGF-Rezeptors KDR lokalisiert ist, gerichtet sind.
Versuchsgemäß werden diese monoklonalen Antikörper mit AM 2-7-9, AM 2-10-1,
AM 5-1-2, AM 5-10-13 und AM 2-4-1 bezeichnet.
Diese Antikörper sind spezifisch gegen ein Epitop, das innerhalb der extrazellulären
Domänen 6 und 7 des menschlichen VEGF-Rezeptors KDR lokalisiert ist, gerichtet.
Die erfindungsgemäßen Antikörper zeigen eine hohe Selektivität in einem breiten
Spektrum analytischer Verfahren bzw. Assays.
Die erfindungsgemäßen monoklonalen Antikörper haben den Vorteil, daß sie weder
mit der ligandenbindenden Domäne interferieren noch KDR nach der Bindung
aktivieren.
Die erfindungsgemäßen Antikörper sind auch wertvoll für diagnostische Zwecke.
So können die erfindungsgemäßen monoklonalen Antikörper verwendet werden für
Westerblots, Immunpräzipitation, ELISA, FACS-Analyse und in der indirekten
Immunfluoreszenz-Mikroskopie.
Eine weitere Verwendung der monoklonalen Antikörper ist in der Immunhistochemie
möglich.
Ferner können die monoklonalen Antikörper zum Screenen nach kleinen
agonistischen und antagonistischen Molekülen und zur Detektion mutanter
Rezeptorsubtypen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen monoklonalen Antikörper können ferner in der Diagnostik
zur Anwendung kommen, wobei diese in Kombination mit einer geeigneten
kontrastgebenden Substanz gekoppelt werden können. Hierbei reagieren die
Antikörper mit einem Epitop, das nicht innerhalb der Ligandenbindungsseite des
KDR lokalisiert ist und deshalb in der Lage ist, mit allen KDR-Rezeptorpopulationen
zu reagieren.
Eine bevorzugte kontrastgebende Substanz die an die Antikörper gekoppelt werden
kann ist 99-M Technetium.
Die erfindungsgemäßen monoklonalen Antikörper können auch bei angiogenetisch
abhängigen Phänotypen, wie Tumoren, deren Metastasen, rheumatoider Arthritis
oder Psoriasis, oder sich daraus ergebender Krankheitssymptome, gekoppelt mit
geeigneten toxischen Substanzen, zur Anwendung kommen.
Geeignete toxische Substanzen sind dem Fachmann hinreichend bekannt und sind
z. B. in Byers & Baldwin, Immunology (1988), 65, 329-335 und in Blakey et al.,
Waldmann H. (ed): Monoclonal Antibody Therapy, Prog. Allergy, Basel, Karger,
(1988), vol. 45, 50-90 beschrieben.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der mRNA, die für die schwere und die
leichte Kette der erfindungsgemäßen Antikörper kodiert, zur Herstellung
rekombinanter "single chain"-Antikörper.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der über die mRNA kodierten
rekombinanten Antikörper für Westerblots, Immunpräzipitation, ELISA und FACS-
Analyse, in der indirekten Immunfluoreszenz-Mikroskopie und Immunhistochemie
und zum Screenen nach kleinen agonistischen und antagonistischen Molekülen und
zur Detektion mutanter Rezeptorsubtypen.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung eines Verfahren zum Nachweis des
menschlichen VEGF-Rezeptors KDR aus Zellysaten oder Gewebeanalysaten, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß
- 1. die monoklonalen Antikörper, die gegen ein Epitop des innerhalb der extra zellulären Domänen 1-7 des menschlichen VEGF-Rezeptors KDR lokalisiert ist, gerichtet sind, in gereinigter Form mit einer Konzentration von 1-10 µg/ml in Koppel-Puffer an ELISA-Platten als Fänger-Antikörper gekoppelt und anschließend überschüssige Bindungsstellen mit Blockierungs-Puffer blockiert werden,
- 2. Zell- oder Gewebeanalysate in einem geeigneten Lysis-Puffer herstellt,
- 3. die Platten vor Aufbringen der Lysate in Waschpuffer gewaschen werden,
- 4. die Quantifizierung von zu bestimmendem KDR-Protein in der Probe durch rekombinantes KDR-Protein als Standardkurve erfolgt,
- 5. die zu messenden Gewebe- und Zellysate anschließend in das Testsystem eingebracht werden,
- 6. eine Inkubation bei Raumtemperatur für zwei Stunden erfolgt,
- 7. anschließend die ELISA-Platten gewaschen werden,
- 8. der Nachweis des "gefangenen" KDR mittels eines polyklonalen anti-KDR Antiserums erfolgt
und schließlich
- 1. die Detektion mittels eines chromogenen, chemilumineszenten oder radioaktiven Stoffes erfolgt.
Die Verwendung des Verfahrens kann auch als Kinase-Test-Verfahren erfolgen, das
den Tyrosin-phosphorylierten KDR nachweist.
Um eine Quantifizierung des verwendeten Test-Verfahrens zu ermöglichen, kann
rekombinanter phosphorylierter KDR als Standardprotein eingesetzt werden.
Der Nachweis des menschlichen VEGF-Rezeptors KDR aus Zellysaten oder
Gewebeanalysaten kann über das Verfahren sowohl qualitativ als auch quantitativ
erfolgen.
Das in Verfahrensstufe 8 verwendete polyklonale anti-KDR Antiserum kann z. B.
polyklonales anti-phosphothyrosin Antiserum oder ein monoklonaler anti-
Phosphotyrosin Antikörper sein.
Die in Verfahrensstufe 9 durchgeführte Detektion kann vorzugsweise mit Peroxidase
markierten sekundären Antikörpern und geeigneten chromogenen oder
chemilumineszenten Substraten durchgeführt werden.
Das verwendete Antiserum kann z. B. aus Ziege oder Kaninchen oder aus Schaf,
Ratte oder Esel sein, entweder direkt als enzymmarkiertes Immunglobulin oder
indirekt mittels enzymmarkierter anti-Ziege-, anti-Kaninchen-, anti-Schaf-, anti-Ratte-
bzw. anti-Eselantikörper. Hierzu wird entweder Alkalische Phosphatase oder
Peroxidase verwendet.
Die in Verfahrensstufe 1 verwendeten ELISA-Platten können Antikörper-beschich
tet und blockiert sein.
Der in Verfahrensstufe 2 verwendete Lysis-Puffer enthält 1-5 mM divalente Ionen
und 1-15% Glycerin.
Vorzugsweise enthält der Lysis-Puffer 1-2 mM divalente Ionen und 5-12%
Glycerin.
Besonders bevorzugt ist ein Lysis-Puffer, der 1,5 mM divalente Ionen und 10%
Glycerin enthält.
Ein bevorzugtes divalentes Ion ist z. B. Magnesium.
Für die im Verfahren verwendeten Wasch- und Verdünnungspuffer können alle dem
Fachmann hierfür geläufigen Puffer verwendet werden.
Bevorzugte Waschpuffer sind die, die PBS mit 0,05% Detergenz und 0,1%
Rinderserumalbumin enthalten.
Bevorzugte Verdünnungspuffer sind solche, die 1% Rinderserumalbumin enthalten.
Fig. 1 zeigt ein Gel mit dem spezifischen Reaktionsmuster am Beispiel des
monoklonalen Antikörpers AM 2-10-1.
In der Abbildung bedeuten: Spur 1: Schweineaorta-Endothelzellen, 25 µg Gesamtzellysat
Spur 2: Schweineaorta-Endothelzellen, mit humanem KDR transfiziert, 25 µg Gesamtzellysat
Spur 3: CHO-Zellen, mit humanem KDR transfiziert, 25 µg Gesamtzellysat
Spur 4: CHO-Zellen, 25 µg Gesamtzellysat
Spur 5: Menschliche Nabelschnur-Endothelzellen, Passage 6,25 µg Gesamtzellysat
Spur 6: Mäuse Endothelzellen, 25 µg Gesamtzellysat,
In der Abbildung bedeuten: Spur 1: Schweineaorta-Endothelzellen, 25 µg Gesamtzellysat
Spur 2: Schweineaorta-Endothelzellen, mit humanem KDR transfiziert, 25 µg Gesamtzellysat
Spur 3: CHO-Zellen, mit humanem KDR transfiziert, 25 µg Gesamtzellysat
Spur 4: CHO-Zellen, 25 µg Gesamtzellysat
Spur 5: Menschliche Nabelschnur-Endothelzellen, Passage 6,25 µg Gesamtzellysat
Spur 6: Mäuse Endothelzellen, 25 µg Gesamtzellysat,
Fig. 2 zeigt das Gel der Immunpräzipitation mit den monoklonalen Antikörpern AM 2-
10-1 und AM 2-7-9.
In der Abbildung bedeuten: Spur 1: 5 µg AM 2-7-9
Spur 2: 1 µg AM 2-7-9
Spur 3: 5 µg AM 2-10-1
Spur 4: 1 µg AM 2-10-1
Spur 5: Isotypkontrolle, 10 µg unspezifischer Antikörper der Subklasse IgG1
In der Abbildung bedeuten: Spur 1: 5 µg AM 2-7-9
Spur 2: 1 µg AM 2-7-9
Spur 3: 5 µg AM 2-10-1
Spur 4: 1 µg AM 2-10-1
Spur 5: Isotypkontrolle, 10 µg unspezifischer Antikörper der Subklasse IgG1
Fig. 3 zeigt das Epitop-Mapping.
In der Abbildung bedeuten: Spur 1: löslicher KDR, Domäne 1 und 2
Spur 2: löslicher KDR, Domäne 1 bis 3
Spur 3: löslicher KDR, Domäne 1 bis 5
Spur 4: löslicher KDR, Domäne 1 bis 7
In der Abbildung bedeuten: Spur 1: löslicher KDR, Domäne 1 und 2
Spur 2: löslicher KDR, Domäne 1 bis 3
Spur 3: löslicher KDR, Domäne 1 bis 5
Spur 4: löslicher KDR, Domäne 1 bis 7
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele beschreiben die Herstellung der
erfindungsgemäßen monoklonalen Antikörper sowie deren Verwendung, ohne
jedoch die Erfindung auf diese Beispiele einzuschränken.
Weibliche Balb/c Mäuse (sechs Wochen alt) wurden entweder mit löslichem
Rezeptor (20 µg/ Injektion) in Freudschem Komplettadjuvans oder mit Baculovieren
infizierten SF-9 Zellen (107 Zellen/Injektion in PBS), die das Vollängen humane
KDR Rezeptorprotein exprimieren, hyperimmunisiert. Spezifische Antikörpertiter
wurden unter Verwendung der extrazellulären KDR-Dömäne mittels ELISA
ermittelt. Drei Tage nach der letzten Immunisierung wurde die Milz entfernt. Die
Splenocyten wurden mit SP2O.Ag.14 Murinmyelom-Zellen gemäß bekannter
Methoden fusioniert (Köhler und Millstein, Nature 256, 495, 1975). Die gebildeten
Kolonien wurden mittels ELISA und Westernblot unter Verwendung der löslichen
extrazellulären KDR-Domäne gescreent. Positive Kolonien wurden dreifach durch
begrenzte Verdünnung kloniert, mit Protein A-Sepharose-Chromatographie
gereinigt und weiter charakterisiert.
Komplette Zellysate wurden durch Lyse in einem geeigneten Lyse-Puffer, der die
oben beschriebene Konzentration an divalenten Ionen und Glycerin enthält,
hergestellt. Gleiche Mengen Protein wurden mittels Polyacrylamidgelelektrophorese
unter nicht reduzierenden Bedingungen getrennt, auf Nitrozellulose transferiert und
mit den monoklonalen Antikörpern AM 2-7-9 und AM 2-10-1 gemäß an sich
bekannter Verfahren sondiert. Die Sichtbarmachung der immunreaktiven Banden
wurde entweder mittels Chemilumineszenz oder enzymatisch unter Verwendung von
mit Alkalischer Phosphatase markierten sekundären Antikörpern und
entsprechenden chromogenen Substraten durchgeführt. In der Fig. 1 ist das Gel
eines Westernblots wiedergegeben.
Immunpräzipitationen wurden unter Verwendung eines geeigneten Lyse-Puffers
(50 mM Tris-HCl pH 7,4, 150 mM NaCl, 1% IGEPAL® CA-630, 10% (v/v) Glycerin,
1,5 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 5 mM EDTA, 50 mM NaF, 2 mM Na-ortho-Vanadat
und Komplett-Protease-Inhibitoren gemäß bekannter Methoden durchgeführt. In der
Fig. 2 ist das Gel der Immunpräzipitation abgebildet.
Zellen wurden auf sterilen Deckgläschen bis kurz vor Zusammenwachsen kultiviert
und mit Formaldehyd (4% v/v PBS pro 4 g pro Liter Glukose) jeweils vor oder nach
der Inkubation mit 20 µg/ml des entsprechenden Antikörpers in PBS fixiert. Die
Immunreaktion wurde mit Alkalischer Phosphatase beschickten sekundären
Antikörpern und Fast-Naphtolrot als chromogenes Substrat visualisiert.
Jeweils 2 µg rekombinanter löslicher KDR-Rezeptordomänen, die mit einem "myc
tag" versehen sind, wurden durch SDS-PAGE (10%) aufgetrennt und auf
Nitrozellulose transferiert. Anschließend wurden zwei identische Folien mit dem
monoklonalen Antikörper AM 2-10-1 oder einem monoklonalen anti myc-Antikörper
inkubiert. Immunkomplexe wurden durch alkalische Phosphatase markierte
Sekundärantikörper sichtbar gemacht (s. Fig. 3).
Claims (20)
1. Monoklonale Antikörper, die gegen ein Epitop das innerhalb der
extrazellulären Domänen 1-7 des menschlichen VEGF-Rezeptors KDR
lokalisiert ist, gerichtet sind.
2. Monoklonale Antikörper gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Antikörper gegen ein Epitop das innerhalb der extrazellulären Domänen
6 und 7 des menschlichen VEGF-Rezeptors KDR lokalisiert ist, gerichtet
sind.
3. Verwendung der monoklonalen Antikörper gemäß den Ansprüchen 1 und 2
für Westernblots, Immunpräzipitation, ELISA, FACS-Analyse und in der
indirekten Immunfluoreszenz-Mikroskopie.
4. Verwendung der monoklonalen Antikörper gemäß den Ansprüchen 1 und 2
in der Immunhistochemie.
5. Verwendung der monoklonalen Antikörper gemäß den Ansprüchen 1 und 2
zum Screenen nach kleinen agonistischen und antagonistischen Molekülen
und zur Detektion mutanter Rezeptorsubtypen.
6. Verwendung der monoklonalen Antikörper gemäß den Ansprüchen 1
und 2, in Kombination mit einer geeigneten kontrastgebenden Substanz,
wobei die monoklonalen Antikörper an die kontrastgebende Substanz
gekoppelt werden und so zur Anwendung kommen.
7. Verwendung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die
kontrastgebende Substanz, die an den Antikörper gekoppelt ist, 99 M
Technetium ist.
8. Verwendung der monoklonalen Antikörper gemäß einem der Ansprüche 1
und 2, die mit geeigneten toxischen Substanzen gekoppelt sind, bei
angiogenetisch abhängigen Phänotypen, die Tumoren, rheumatoide
Arthritis oder Psoriasis sind.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8 bei Metastasen.
10. Verwendung der mRNA, die für die schwere und die leichte Kette der
erfindungsgemäßen Antikörper kodiert zur Herstellung rekombinanter
"single chain"-Antikörper.
11. Verwendung der über die mRNA gemäß Anspruch 10 kodierten
rekombinaten Antikörper für Westernblots, Immunpräzipitation, ELISA,
FACS-Analyse, in der indirekten Immunfluoreszenz-Mikroskopie und in
der Immunhistochemie.
12. Verwendung eines Verfahrens zum Nachweis des menschlichen VEGF-
Rezeptors KDR aus Zellysaten oder Gewebeanalysaten, dadurch
gekennzeichnet, daß
- 1. die monoklonalen Antikörper, die gegen ein Epitop das innerhalb der extrazellulären Domänen 1-7 des menschlichen VEGF-Rezeptors KDR lokalisiert ist, gerichtet sind, in gereinigter Form mit einer Konzentration von 1-10 µg/ml in Koppel-Puffer an ELISA-Platten als Fänger-Antikörper gekoppelt und anschließend überschüssige Bindungsstellen mit Blockierungs-Puffer blockiert werden,
- 2. Zell- oder Gewebeanalysate in einem geeigneten Lysis-Puffer herstellt,
- 3. die Platten vor Aufbringen der Lysate in Waschpuffer gewaschen werden,
- 4. die Quantifizierung von zu bestimmendem KDR-Protein in der Probe durch rekombinantes KDR-Protein als Standardkurve erfolgt,
- 5. die zu messenden Gewebe- und Zellysate anschließend in das Testsystem eingebracht werden,
- 6. eine Inkubation bei Raumtemperatur für zwei Stunden erfolgt,
- 7. anschließend die ELISA-Platten gewaschen werden,
- 8. der Nachweis des "gefangenen" KDR mittels eines polyklonalen anti-KDR Antiserums erfolgt
- 1. die Detektion mittels eines chromogenen, chemilumineszenten oder radioaktiven Stoffes erfolgt.
13. Verwendung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die
Verwendung des Verfahrens als Kinase-Test-Verfahren erfolgt, das den
Tyrosin-phosphorylierten KDR nachweist.
14. Verwendung gemäß den Ansprüchen 12 und 13, dadurch gekennzeichnet,
daß rekombinante phosphorylierte KDR als Standardprotein
eingesetzt wird.
15. Verwendung gemäß den Ansprüchen 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß
das unter Punkt 8 verwendete polyklonale anti-KDR-Antiserum
polyklonales anti-phosphothyrosin Antiserum oder ein monoklonaler anti-
Phosphotyrosin Antikörper ist.
16. Verwendung gemäß den Ansprüchen 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet,
die unter Punkt 9 zur Detektion verwendete Substanz ein mit Peroxi
dase markierter sekundärer Antikörper mit geeigneten chromogenen oder
chemilumineszenten Substraten ist.
17. Verwendung gemäß den Ansprüchen 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet,
daß der unter Punkt 2 verwendete Lysis-Puffer 1 bis 5 mM divalente Ionen
und 1 bis 15% Glycerin enthält.
18. Verwendung gemäß den Ansprüchen 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet,
daß der unter Punkt 2 verwendete Lysis-Puffer 1 bis 2 mM divalente Ionen
und 5 bis 12% Glycerin enthält.
19. Verwendung gemäß den Ansprüchen 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet,
daß der unter Punkt 2 verwendete Lysis-Puffer 1,5 mM divalente Ionen
und 10% Glycerin enthält.
20. Verwendung gemäß den Ansprüchen 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet,
daß das divalente Ion Magnesium ist.
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