PT1392313E - Combinação que compreende n - ( 5- [ 4- ( metil-piperazinomrtil ) - benxoilamido ] - 2 -metilfenil ) - 4 -( 3 - piridil ) - 2 - pirimidina-amina e um agente quimioterapêutico - Google Patents

Description

ΡΕ1392313 1 DESCRIÇÃO "COMBINAÇÃO QUE COMPREENDE N-{5-[4-(METIL-PIPERAZINO-METIL)-BENXOILAMIDO]-2-METILFENIL}-4-(3-PIRIDIL)-2-PIRIMIDINA-AMINA E UM AGENTE QUIMIOTERAPÊUTICO" A invenção diz respeito a uma combinação que compreende (a) N-{5-[4-(metil-piperazino-metil)-benzoil-amido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina e (b) um agente quimioterapêutico seleccionado do grupo que consiste em biofosfonatos e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para uso simultâneo, separado ou sequencial, em particular para o retardamento da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa, especialmente uma doença de tumor sólido; uma composição farmacêutica que compreenda tal combinação; o uso de tal combinação para a preparação de um medicamento para o retardamento da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa; e a uma embalagem ou produto comercial que compreenda tal combinação. 0 pedido de patente WO 02/00024 revela a combinação de Imatinib ou o seu sal monomesilato e leptomicina B para o tratamento de CML. O pedido de patente WO 02/28409 revela a combinação de Imatinib ou do seu sal monomesilato e inibidores da farnesil transferase para o tratamento da CML. O pedido de patente WO 02/067941 revela 2 ΡΕ1392313 a combinação, uma combinação farmacêutica ou um kit de Imatinib ou o seu sal monomesilato, um inibidor de EGF e um derivado de epotilona para o retardamento da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa. 0 pedido de patente WO 99/03854 revela a combinação de Imatinib ou do seu sal monomesilato com outros agentes antitumor para o tratamento de uma doença proliferativa ou de rejeição de transplante. Kano e outros, Blood, vol. 97 (7), Abril de 2001, páginas 1999-2007, descrevem os efeitos in vitro de Imatinib em combinação com agentes anti-leucémicos de uso comum.

Surpreendentemente, descobriu-se que o efeito anti-neoplástico, i.e., especialmente o retardamento da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa, em particular o tratamento de um tumor que é refractário a outros quimioterapêuticos conhecidos como agentes anti-neoplásicos, e/ou o efeito no tratamento de rejeição de transplante aguda ou crónica, de uma combinação como aqui definida é maior que os efeitos que podem ser conseguidos com qualquer tipo de parceiro da combinação sozinho, i.e., maior que os efeitos de uma monoterapia usando apenas um dos parceiros de combinação (a) e (b), como aqui definido.

Deste modo, a presente invenção refere-se a uma combinação, tal como uma preparação combinada ou uma composição farmacêutica, que compreende (a) N—{5—[4-(metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piri-dil)-2-pirimidina-amina e (b) um agente quimioterapêutico seleccionado do grupo que consiste em biofosfonatos e, onde 3 ΡΕ1392313 os ingredientes activos são apresentados, em cada caso, em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para uso simultâneo, separado ou sequencial. 0 termo "uma preparação combinada", como utilizado aqui, define especialmente um "kit de partes", no sentido de que os parceiros da combinação (a) e (b), como acima definidos, podem ser doseados independentemente ou por uso de diferentes combinações fixas com quantidades diferentes dos parceiros de combinação (a) e (b), i.e., simultaneamente ou em diferentes momentos. As partes do kit podem, então, ser administradas simultaneamente ou cronologicamente alternadas, ou seja, em diferentes momentos e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Com a maior preferência, os intervalos de tempo são escolhidos de tal forma que o efeito na doença tratada no uso combinado das partes seja maior que o efeito que seria obtido pelo uso de apenas qualquer um dos parceiros da composição (a) e (b) . A taxa das quantidades totais do parceiro (a) ao parceiro de combinação (b) a ser administradas na preparação combinada pode variar, por exemplo, de modo a lidar com as necessidades de uma subpopulação doente a ser tratada ou as necessidades do doente individual cujas diferentes necessidades se podem dever à doença em particular, idade, sexo, peso corporal, etc. dos doentes. De preferência, existe pelo menos um efeito benéfico, por exemplo, uma 4 ΡΕ1392313 intensificação mútua do efeito dos parceiros da combinação (a) e (b), em particular uma sinergia, por exemplo, um efeito maior do que o resultante da soma dos dois, efeitos adicionais vantajosos, menos efeitos secundários, um efeito terapêutico combinado numa dosagem não eficaz de um ou ambos os parceiros da combinação (a) e (b) e, com a maior preferência, uma sinergia forte dos parceiros da combinação (a) e (b) . 0 termo "retardamento na progressão", como aqui usado, significa a administração da combinação a doentes que se encontram num pré-estádio ou numa fase inicial da doença a ser tratada, em doentes aos quais, por exemplo, é diagnosticada uma pré-forma da doença correspondente ou em doentes que se encontram numa condição, por exemplo, durante um tratamento médico ou uma condição resultante de um acidente, no qual é provável que uma doença correspondente se venha a desenvolver. 0 termo "tumor sólido" significa especialmente cancro da mama, cancro do cólon e geralmente no tracto gastrointestinal, cancro do pulmão, em particular cancro do pulmão de pequenas células, e de cancro do pulmão de não pequenas células, cancro da cabeça e pescoço, cancro genito-urinário, por exemplo, cancro do colo do útero, do útero, do ovário, dos testículos, da próstata ou da bexiga; doença de Hodgkin ou sarcoma de Kaposi. As combinações da presente invenção inibem o crescimento do tumores líquidos e, em particular, de tumores sólidos. Além do mais, 5 ΡΕ1392313 dependendo do tipo de tumor e da combinação particular utilizada, pode ser obtida uma diminuição do volume do tumor. As combinações aqui reveladas também são adequadas para prevenir as metástases de tumores e o crescimento ou desenvolvimento de micrometástases. As combinações aqui reveladas são particularmente adequadas ao tratamento de doentes com mau prognóstico, tendo esses doentes com mau prognóstico, por exemplo, cancro do pulmão de pequenas células.

Será entendido que as referências aos parceiros da combinação (a) e (b) se destinam a incluir também os sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes parceiros da combinação (a) e (b) tiverem, por exemplo, pelo menos um centro básico, podem formar sais de adição de ácidos. Os sais de adição de ácidos correspondentes também podem ser formados, tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Os parceiros da combinação (a) e (b) que tenham um grupo ácido (por exemplo, COOH) pode também formar sais com bases. Os parceiros da combinação (a) ou (b) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem também ser utilizados em forma de hidrato ou incluir outros solventes utilizados para cristalização. N-{5-[4-(metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina, i.e., o parceiro da combinação (a) , é de preferência utilizado, na presente invenção, na forma do seu sal monomesilato (STI571). 0 parceiro da combinação (a) pode ser preparado e 6 PE1392313 administrado como descrito no pedido de patente WO 99/03854, especialmente o sal monomesilato de N-{5-[4-(metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina pode ser formulado como descrito nos Exemplos 4 e 6 do pedido de patente WO 99/03854. O termo "biofosfonatos" como usado aqui, inclui, mas não está limitado a, ácido etridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico e ácido zoledrónico. "Ácido etridrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma com que é vendido, por exemplo, sob a marca DIDRONEL™. "Ácido clodrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma com que é vendido, por exemplo, sob a marca BONEFOS™. "Ácido tiludrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma com que é vendido, por exemplo, sob a marca SKELID™. "Ácido pamidrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma com que é vendido, por exemplo, sob a marca AREDIA™. "Ácido alendrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma com que é vendido, por exemplo, sob a marca FOSAMAX™. "Ácido ibandrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma com que é vendido, por exemplo, sob a marca BONDRANAT™. "Ácido risedrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma com que é vendido, por exemplo, sob a marca ACTONEL™. "Ácido zoledrónico" pode ser administrado, por exemplo, na forma com que é vendido, por exemplo, sob a marca ZOMETA™. O ácido zoledrónico está especialmente descrito na patente europeia n.° 0 275 821, 7 PE1392313 publicada a 27 de Julho de 1988, bem como na patente EUA n.° 4.939.130, concedida em 3 de Julho de 1990, e na patente japonesa n.° 2744238, todas em nome do requerente. O termo "ácido zoledrónico" também inclui o sal farmacologicamente aceitável do mesmo, ou qualquer hidrato do mesmo, tal como ácido zoledrónico anidro, ácido zoledrónico monohidrato, zeldronato dissódico, zeldronato trissódico. A estrutura dos ingredientes activos identificados por números de código, nomes genéricos ou marcas pode ser retirada da edição actual do compêndio Standard "The Merk Index" ou de bases de dados, como por exemplo a Patents International (por exemplo, IMS World Publications) .

Uma combinação que compreende (a) N-{5-[4-(metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piri-dil)-2-pirimidina-amina e (b) um agente quimioterapêutico seleccionado do grupo que consiste em biofosfonatos, na qual os ingredientes activos estão presentes, em cada caso, em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável será referida daqui em diante como uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO. A natureza das doenças proliferativas, como doenças de tumor sólido e rejeição aguda ou crónica de transplante, é multifactorial. Sob certas circunstâncias, ΡΕ1392313 fármacos com diferentes mecanismos de acção podem ser combinadas. Porém, a mera consideração da combinação de fármacos com diferentes modos de acção não conduz necessariamente a combinações com efeitos vantajosos.

Ainda mais surpreendente é a descoberta experimental de que in vivo a administração de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO resulta não só em efeitos benéficos, especialmente num efeito terapêutico sinergético, por exemplo no que diz respeito ao abrandamento, paragem ou reversão da formação de neoplasma, ou uma duração maior da resposta do tumor, mas também em efeitos benéficos adicionais surpreendentes, como por exemplo, menos efeitos secundários, uma qualidade de vida melhor e uma diminuição da mortalidade e da morbilidade, em comparação com uma monoterapia aplicando apenas um dos ingredientes farmaceuticamente activos utilizados na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, em particular no tratamento de um tumor que é refractário a outros quimioterapêuticos conhecidos como agentes anti-cancro. Em particular, é observada uma absorção aumentada do parceiro da combinação (b) no tecido do tumor e nas células do tumor, quando aplicado em combinação com o parceiro da combinação (a).

Um beneficio adicional é que podem ser utilizadas doses mais baixas dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, por exemplo, as dosagens necessitam não só muitas vezes de ser mais baixas, mas também de ser aplicadas menos frequentemente, ou podem ser utilizadas de modo a diminuir 9 ΡΕ1392313 a incidência de efeitos secundários. Tudo isto de acordo com os desejos e necessidades dos doentes a tratar.

Pode ser demonstrado por modelos de teste estabelecidos e, em particular, por aqueles modelos de teste aqui descritos, que uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO resulta num retardamento mais eficaz da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa e/ ou rejeição aguda ou crónica de transplante, em comparação com os efeitos observados com os parceiros da combinação por si sós. 0 técnico versado na arte pertinente está perfeitamente habilitado a seleccionar um modelo de teste relevante para provar as acima e de seguida mencionadas indicações terapêuticas e os efeitos benéficos. A actividade farmacológica da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode, por exemplo, ser demonstrada num estudo clinico ou num procedimento de teste como é essencialmente descrito de seguida.

Os estudos clinicos adequados são, por exemplo, estudos de etiqueta aberta (open label) não aleatórios, com doses progressivas em doentes com tumores sólidos avançados. Tais estudos provam, em particular, a sinergia dos ingredientes activos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO. Os efeitos benéficos em doenças proliferativas podem ser determinados directamente através dos resultados destes estudos ou por alterações no modelo do estudo, que são como tal conhecidas do técnico versado na arte. Tais estudos são, em particular, adequados para comparar os efeitos de uma monoterapia utilizando os ingredientes activos e uma 10 ΡΕ1392313 COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO. De preferência, o parceiro da combinação (a) é administrado com uma dose fixa e a dose do parceiro da combinação (b) é escalada até ser atingida a Dosagem Máxima Tolerada. Numa modalidade preferida do estudo, cada doente recebe doses diárias do parceiro da combinação (a) . A eficácia do tratamento pode ser determinada em tais estudos, por exemplo, após 18 ou 24 semanas por avaliação radiológica dos tumores a cada 6 semanas.

Em alternativa, um estudo duplo cego, controlado por placebo, pode ser utilizado de modo a provar os benefícios da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO aqui mencionados. A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode também ser aplicada em combinação com intervenções cirúrgicas, hipertermia do corpo inteiro moderada e prolongada e/ou radioterapia.

Numa modalidade preferida da invenção, o biofosfonato é especialmente seleccionado entre ácido pamidrónico e ácido zoledrónico. A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é também útil para a prevenção ou combate às doenças de vasos enxertados, por exemplo, vasculopatias em alo- ou xenotransplante, por exemplo arteroesclerose dos vasos enxertados ou rejeição crónica do enxerto, por exemplo num transplante de órgão, de tecido ou células, por exemplo, transplantes de coração, pulmão, coração-pulmão, fígado, rins ou pâncreas (por 11 ΡΕ1392313 exemplo, células ilhéus pancreáticas) , ou para a prevenção ou tratamento de estenose de enxerto de veias, restenose e/ou oclusão vascular após lesão vascular, por exemplo, causada por procedimentos de cateterização ou procedimentos de raspagem vascular, tais como angioplastia transluminal percutânea, tratamento laser ou outros procedimentos invasivos que perturbam a integridade da intima ou do endotélio vascular. A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode ser uma preparação combinada ou uma composição farmacêutica. É um dos objectivos desta invenção proporcionar uma composição farmacêutica que compreenda uma quantidade, a qual é em conjunto terapeuticamente eficaz contra uma doença proliferativa ou rejeição de transplante crónica ou aguda, que compreenda a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO. Nesta composição, os parceiros da composição (a) e (b) podem ser administrados em conjunto, um depois do outro ou em separado, numa forma combinada de unidade de dosagem ou em duas formas de unidade de dosagem separadas. A forma de unidade de dosagem também pode ser uma combinação fixa.

As composições farmacêuticas para a administração separada dos parceiros da combinação (a) e (b) e para a administração numa combinação fixa, isto é, uma composição galénica única que compreenda pelo menos dois parceiros da combinação (a) e (b) , de acordo com a invenção, pode ser preparada de forma conhecida per se e são aquelas adequadas 12 ΡΕ1392313 para a administração enteral, tal como oral ou rectal, e parenteral a mamíferos (animais de sangue quente), incluindo o homem, que compreendam uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um parceiro da combinação farmacologicamente activo sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplicação enteral ou parenteral.

As composições farmacêuticas novas contêm, por exemplo, desde cerca de 10% até cerca de 100%, de preferência de cerca de 20% a cerca de 60%, dos ingredientes activos. As preparações farmacêuticas para a terapia de combinação para administração enteral ou parenteral são, por exemplo, aquelas formas de unidade de dosagem tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios e, além disso, ampolas. Se não for indicado nada em contrário, estes são preparados de forma conhecida per se, por exemplo, por meio de processos de mistura convencional, granulação, revestimento de açúcar, dissolução ou liofilização. É de referir que o conteúdo unitário de um componente da combinação contido numa dose individual de cada forma de dosagem não necessita de constituir, ele próprio, uma quantidade eficaz, uma vez que a quantidade eficaz necessária pode ser atingida através da administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.

Em particular, uma quantidade terapeuticamente 13 ΡΕ1392313 eficaz de cada um dos parceiros da composição da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode ser administrado simultaneamente ou sequencialmente e por qualquer ordem, e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de retardamento da proqressão ou tratamento de uma doença proliferativa e/ ou de rejeição de transplante crónica ou aguda, de acordo com a invenção, pode compreender: (i) a administração do parceiro da combinação (a) na forma livre ou em forma de um sal farmaceuticamente aceitável e (ii) a administração de um parceiro da combinação (b) na forma livre ou em forma de um sal farmaceuticamente aceitável, simultaneamente ou sequencialmente, por qualquer ordem, em quantidades terapeuticamente eficazes conjuntas, de preferência em quantidades eficazes sinergisticamente, por exemplo, em doses diárias correspondentes às quantidades aqui descritas. Os parceiros da combinação da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO individualmente podem ser administrados separadamente em diferentes alturas durante o decurso da terapia ou ao mesmo tempo em formas combinadas divididas ou únicas. Além disso, o termo administração também envolve o uso de um prófarmaco de um parceiro da combinação que se converte in vivo no parceiro da combinação como tal. A presente invenção deve, deste modo, ser entendida como incluindo todos estes regimes de tratamento em simultâneo ou em alternância e o termo "administração" deve ser ter uma interpretação conforme. A dosagem eficaz de cada um dos parceiros da 14 ΡΕ1392313 invenção empregues na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode variar, dependendo do composto em particular ou da composição farmacêutica utilizada, do modo de administração, da doença a tratar, da gravidade da doença a tratar. Assim, o regime de dosagem da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é seleccionado de acordo com uma variedade de factores, incluindo a via de administração e as funções renais e hepáticas do doente. Um médico, clinico ou veterinário de competência comum pode determinar prontamente e receitar a quantidade eficaz dos ingredientes activos únicos necessários para prevenir, combater ou interromper o progresso da doença. A precisão óptima na obtenção da concentração dos ingredientes activos dentro da amplitude que permite eficácia sem toxicidade exige um regime baseado na cinética da disponibilidade dos ingredientes activos para locais alvo.

Monomesilato de N-{5-[4-(metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina é, de preferência, administrado a um ser humano com uma dosagem de cerca de 2,5 a 850 mg/dia, de preferência de 5 a 600 mg/dia e com maior preferência para 20 a 300 mg/dia. A menos que outra coisa seja aqui afirmada, o composto é, de preferência, administrado de uma a quatro vezes por dia.

Doses únicas de ácido zoledrónico não devem, de preferência, exceder os 8 mg; de preferência os 4 mg, e com maior preferência de cerca de 0,5 a cerca de 4 mg. A duração de uma infusão intravenosa não deve, de 15 ΡΕ1392313 preferência, ser inferior a 15 minutos. As composições que contêm ácido zoledrónico estão descritas na arte, por exemplo no pedido da patente internacional US 01/14886, apresentado a 5 de Maio de 2001, e publicado a 29 de Novembro de 2001. O ácido alendrónico pode ser administrado a um ser humano numa dosagem cuja amplitude varia entre cerca de 5 a 10 mg/dia. O ácido clodrónico pode ser administrado a um ser humano, por exemplo, numa dosagem cuja amplitude varia entre cerca de 750 a 1500 mg/dia. O ácido etridónico pode ser administrado a um ser humano numa dosagem cuja amplitude varia entre cerca de 200 a 400 mg/dia. O ácido ibandrónico pode ser administrado a um ser humano numa dosagem cuja amplitude varia entre cerca de 1 a 4 mg a cada três a quatro semanas. O ácido risedrónico pode ser administrado a um ser humano numa dosagem cuja amplitude varia entre cerca de 20 a 30 mg/dia. O ácido pamidrónico pode ser administrado a um ser humano numa dosagem cuja amplitude varia entre cerca de 15 a 90 mg a cada três a quatro semanas. 16 ΡΕ1392313 0 ácido tiludrónico pode ser administrado a um ser humano numa dosagem cuja amplitude varia entre cerca de 200 a 400 mg/dia.

Além disso, a presente invenção diz respeito ao uso de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para o retardamento da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa e/ ou rejeição de transplante crónica ou aguda e para a preparação de um medicamento para o retardamento da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa e/ ou rejeição de transplante crónica ou aguda.

Mais que isso, a presente invenção fornece uma embalagem comercial que compreende como ingredientes activos a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, em conjunto com instruções para uso simultâneo, separado ou sequencial do mesmo no retardamento da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa e/ ou rejeição de transplante crónica ou aguda.

Os Exemplos seguintes ilustram a invenção descrita acima. Outros modelos de teste conhecidos como tais do técnico versado na arte pertinente também podem determinar os efeitos benéficos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.

Exemplo 1: Linhas celulares humanas de carcinoma da próstata DU145 cultivadas i.d. em ratos atímicos.

As linhas celulares humanas de carcinoma da 17 ΡΕ1392313 próstata DU145 são cultivadas i.d. em ratos atímicos. As células tumorais (106) são injectadas intradermicamente (i.d.) nos flancos esquerdo e direito de ratos atímicos. 0 tratamento com compostos é iniciado após 25-32 dias, quando os tumores atingem um tamanho de 80-100 mm2. Nesta altura, os animais são separados em grupos com tamanhos de tumores com média e amplitude equivalente. O tratamento é então aplicado aleatoriamente aos diferentes grupos. O tamanho do tumor é medido com calibres semanalmente.

Exemplo 2 (Exemplo de Referência): STI571 sozinho, Taxol® sozinho (paclitaxel), doxorubicina sozinha ou em combinação de STI571 mais um ou dois versus xenoenxertos de tumor de glioma C6 de ratos em ratos BALB/c fêmeas.

Os tumores são iniciados pela injecção s.c. de lxlO6 células C6 de ratos (n=8/grupo). Quando os tumores atingem -75 mm3, inicia-se o tratamento com STI571 a 100 mg/kg, p.o., a cada 12 horas. O parceiro da combinação Taxol® é administrado a 15 mg/kg, i.v., a cada 48 horas, por cinco vezes, ou o parceiro da combinação doxorubicina a 9 mg/kg, i.v., a cada 7 dias.

Pontos de dados que abrangem apenas o IC50 dos agentes sozinhos ou em combinação são inseridos no programa CalcuSyn (CalcuSyn, Biosoft, Cambridge, Reino Unido). Este programa calcula um índice de combinação não exclusiva (Cl), cujo valor é indicativo da interacção dos dois 18 PE1392313 compostos, onde CI~1 representa efeitos quase aditivos; 0,85-0,9 indica uma ligeira sinergia e um valor inferior a 0,85 indica sinergia.

Foi obtido um C.I. de 0,3 ± 0,03 para a combinação de STI571 e Taxol® e um C.I. de 0,4 ± 0,04 para a combinação de STI571 e doxorubicina.

Num teste in vitro de glioma C6, foi observado um C.I. de 0,3 ± 0,2 para a combinação de STI57 e vinblastina. O mesmo protocolo experimental pode ser utilizado para provar que STI571 induz interacções sinergéticas com outros fármacos como acima mencionado. O efeito benéfico surpreendente das nossas combinações novas, por exemlo, menos efeitos secundários, efeito terapêutico sinergético, pode também ser demonstrado em estudos clínicos, como é essencialmente aqui descrito de seguida, de forma conhecida pelo técnico com competência.

Exemplo 3: O objectivo deste estudo é determinar os efeitos do tratamento de doentes com mestástases ósseas osteoliticas ou osteoblásticas, com a combinação de Glivec + Zometa. 19 ΡΕ1392313 OBJECTIVOS DO ESTUDO: O objectivo primário deste estudo é provar que existem interacções sinergéticas entre Glivec e Zometa e nenhuns efeitos secundários (farmacocinéticos, farmacológicos, tóxicos). 0 objectivo secundário é determinar o tempo para a progressão da doença (esquelética, extra-esquelética) em doentes tratados com Glivec + Zometa.

Outros objectivos são: determinar índices de dor, índices analgésicos, eventos relacionados com o esqueleto, respostas objectivas em lesões do osso, marcadores de reabsorção do osso e sobrevivência geral em doentes tratados com Glivec + Zometa. Também é um objectivo avaliar a eficácia de Glivec + Zometa no tratamento paliativo de metástases ósseas dolorosas. DURAÇÃO DO ESTUDO:

Tempo permitido para inscrição do doente: 12 meses

Duração da participação individual de um doente: 12 meses

Duração total do estudo: 24 meses POPULAÇÃO A ESTUDAR: 15 doentes 20 ΡΕ1392313

Critérios de inclusão: Qualquer cancro com pelo menos uma metástase óssea (litica ou blástica) em película simples (h 1 cm) . Os doentes podem estar a receber terapia anti-cancro no momento da escolha aleatória. Os doentes em ambulatório com idade ^ 18 anos ou maioridade.

Status de desempenho de ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2.

Se a doente puder ter filhos, é exigido um teste de gravidez negativo antes do tratamento. Capacidade para satisfazer as exigências do ensaio.

Interrupção ou Descontinuação do Tratamento:

Fica documentado se cada doente completou ou não o estudo clínico. Se, para qualquer doente, tiverem sido descontinuados quer o tratamento, quer as observações de estudo, a razão para tal fica registada. Os doentes que cessam o tratamento do ensaio antes de 12 meses não são substituídos. As razões pelas quais um doente pode cessar a participação num estudo clínico são consideradas como constituindo uma das seguintes: evento(s) adverso(s), valor(es) laboratorial(ais) anormais, resultado(s) anormais do procedimento do teste, efeito terapêutico insatisfatório, o estado do sujeito já não requer o tratamento do estudo, violação do protocolo, o sujeito retira o consentimento, perda do acompanhamento, problemas administrativos, morte. 21 ΡΕ1392313 TRATAMENTO :

Todos os doentes recebem o seguinte: A) Zometa 4 mg como uma infusão IV de 15 minutos a cada 3-4 semanas + Glivec 400, 600 ou 800 mg P.O. diariamente, (a dose de 800 mg de Glivec é dada como 400 mg duas vezes ao dia). No dia 1 do estudo, os pacientes qualificados recebem uma infusão de Zometa de 4 mg/ 15 min com amostragem farmocinética relacionada. B) A dosagem de Glivec p.o. é iniciada no dia 3 do estudo. A amostragem farmocinética para as concentrações de imatinib em estado estacionário tem lugar ao longo de um período de 8 horas em qualquer dia durante os dias 10-14 e no dia 28 (coincide com a segunda dose de Zometa). Os fornecimentos dos fármacos em estudo (Zometa e Glivec) serão enviados ao farmacêutico de cada centro. Os fármacos em estudo serão fornecidos para o período de estudo de 12 meses. Os fármacos são embalados de forma de etiqueta aberta.

Terapia de investigação: Zometa é fornecido em frascos liofilizados de 4 mg. Cada frasco de 4 mg deve ser reconstituído com 5 ml de água esterilizada. O volume apropriado de Zometa reconstituído deve ser misturado com solução salina normal (0,9%), de modo a que o volume total da infusão seja de 100 ml. Zometa reconstituído deve ser administrado como uma infusão i.v. de 15 minutos.

Se as soluções reconstituídas de Zometa não puderem ser utilizadas imediatamente, as soluções devem ser 22 ΡΕ1392313 refrigeradas a temperaturas entre 34-46°F (2-8°C) e podem ser utilizadas até 24 horas depois.

Três doentes são tratados com 400, 600 e 800 mg por dia de Glivec. Se houver toxicidades de grau 3 ou 4 em qualquer doente, o número de doentes com aquela dose de Glivec é expandido para 6 doentes. A MTD (Dose Máxima Tolerada) de Glivec é atingida se 2/6 doentes exibirem toxicidade de grau 3 ou 4. (Ver NCI/ NIH Critérios Comuns de Toxicidade).

Se um doente individual apresentar toxicidade de grau 3 ou 4, o tratamento sob estudo com Zometa + Glivec é descontinuado. Esse doente recebe, então, tratamento conforme indicado pelo seu médico assistente.

Um doente individual pode continuar a receber Zometa + Glivec durante 12 meses se houver progressão da doença no osso.

Terapia Anti-Cancro Normalizada: Os doentes devem estar a receber terapia anti-cancro no momento da randomização. Nos doentes com cancro da mama que estejam a receber terapia hormonal, esta deve ser terapia hormonal de primeira ou segunda linha para a doença metástica. Os doentes com cancro da mama não podem estar a receber uma terapia hormonal maior que de segunda linha para a doença metástica no momento da selecção aleatória, a não ser que seja dada em combinação com quimioterapia. As alterações ao 23 ΡΕ1392313 regime anti-neoplástico incial durante o estudo ficam ao critério do médico assistente. Os doentes nos dois grupos de doença podem descontinuar todas as terapias anti-neolásticas específicas em qualquer momento durante o ensaio. Os doentes que já não estejam a receber terapias anti-neoplásicas devem continuar a receber infusões dos fármacos do estudo em intervalos de 3-4 semanas, até que os 12 meses de terapia estipulados estejam completos.

Química do Sangue: Durante a execução da monitorização dos ensaios de fase III com Zometa®, os quadros de monitorização de segurança observaram uma frequência possivelmente mais alta de aumentos em creatinina sérica e AEs, associados ao uso de Zometa® e recomendaram que a creatinina sérica seja medida antes de cada dose de fármaco do estudo. Um intervalo de 72 horas para verificar a creatinina é permitido antes da dose seguinte. 0 resultado da creatinina sérica local é avaliado de acordo com os seguintes critérios:

Se a creatinina sérica de referência do doente for <1,4 mg/dl no momento da entrada no estudo, um aumento de 0,5 mg/dl ou mais exige o retardamento da dose do fármaco do estudo até que a creatinina sérica do doente volte a não mais que 10% acima do valor de referência.

Se a creatinina sérica de referência do doente for >l,4mg/dl então qualquer aumento na creatina sérica de 1,0 mg/dl ou mais requer que a droga do estudo seja 24 ΡΕ1392313 retardada até que a creatina sérica do doente voltar a não mais que 10% acima do valor de referencia.

Qualquer duplicação do valor de creatina sérica de referência exige que o estudo seja retardado até a creatinina sérica do doente voltar a não mais de 10% acima do valor de referência. Se a droga do estudo tiver de ser retardada, a creatinina sérica do doente continua a ser seguida em intervalos de acordo com o julgamento clinico do investigador, mas pelo menos nas visitas do estudo programadas regularmente até à recuperação total (isto é, ao regresso a não mais de 10% acima do valor de referência). Os outros procedimentos do estudo devem ser seguidos de acordo com o protocolo agendado, mesmo que o fármaco do estudo continue a ser suspenso.

Se o doente apresentar toxicidade hematológica de Grau H, definida como ANC < 1 x 109/L ou uma contagem de plaquetas < 50 xl09/L, o Glivec deve ser suspenso até que a toxicidade tenha reduzido para < Grau 2. A CAN (contagem absoluta de neutrófilos) tem precedência sobre a CGB (contagem de glóbulos brancos) na determinação do grau de neutropenia (por exemplo, as doses não devem ser interrompidas para um doente com uma CGB < 2,0 x 109/L mas com CAN > 1 x 109/L) . Se a toxicidade reduzir para Grau 1 dentro de duas semanas, o tratamento com Glivec pode ser retomado à mesma dose. Se a toxicidade de Grau 3/4 reaparecer ou persistir por mais de duas semanas, o Glivec tem de ser suspenso e depois recomendado à dose de diária 25 ΡΕ1392313 reduzida em 200 mg (por exemplo, de 800 mg/dia para 600 mg/dia), uma vez que a toxicidade tenha reduzido para ^ Grau 1. Se a toxicidade de Grau 3/4 reaparecer de novo, o Glivec tem de ser interrompido. Não serão efectuadas mais reduções de dose para anemia de grau 1-4 . Se o doente desenvolver uma anemia, ele ou ela pode receber uma transfusão ao critério do investigador. A dose óptima de Glivec num espectro de doenças ainda por definir é desconhecida, porém, a possibilidade de uma resposta-dose clinicamente relevante pode ter importância. Portanto, é possível que doses maiores de Glivec possam induzir respostas mesmo que uma dose mais baixa falhe. Se ocorrer vómito, nesse dia não devem ser tomada nenhuma medicação de ensaio adicional numa tentativa para repor o material que foi vomitado.

Se, por qualquer razão, a interrupção do tratamento com Glivec for igual ou superior a 14 dias, então o doente deve ser descontinuado.

Eventos relacionados com o esqueleto: Os SREs são definidos como fracturas patológicas dos ossos, compressão vertebral, cirurgia óssea e radioterapia ao osso.

As fracturas patológicas são definidas como fracturas que ocorrem espontaneamente ou que resultam de traumas triviais. Uma fractura de compressão vertebral nova é definida como uma diminuição na altura vertebral total, 26 ΡΕ1392313 ou altura vertebral anterior, ou altura vertebral posterior de h 25% da linha de base (Visita 1) . Uma fractura de compressão vertebral pode estar presente na Visita 1. Na visita 1, uma fractura de compressão vertebral pré-existente é definida como uma diminuição na altura total, ou anterior ou posterior, de ^ 25% em comparação com um filme espinal prévio ou em comparação com uma vértebra adjacente. Uma redução adicional na altura vertebral total, ou anterior ou posterior, de uma fractura vertebral antiga em > 25% durante o estudo deve ser classificada como uma fractura de compressão vertebral nova. Cada fractura patológica (vertebral e não-vertebral, incluindo fractura das costelas) deve ser documentada por raio-X simples durante o estudo e deve ser contada separadamente.

Progressão Geral da Doença: A progressão geral da doença é determinada a cada 3 meses, pelo investigador, utilizando os critérios de resposta do tumor delineados num formulário A (para doentes com mieloma múltiplo) e B (para doentes com cancro da mama). A avaliação da progressão do tumor deve levar em conta a avaliação do radiologista de estudos radiográficos ósseos em série e estudos radiográficos em série apropriados de sítios de tumores não esqueletais, caso presentes.

Status de Desempenho de ECOG: 0 status de desempenho de ECOG é completado, pelo menos, a cada 3 meses. 27 PE1392313

Qualidade de Vida (QDV): A QDV é avaliada através da utilização de um questionário FACT-G (Avaliação Funcional da Terapia de Cancro Geral) a cada 3 meses. Os questionários de qualidade de vida são preenchidos pelo doente no momento da chegada à clínica e antes de o doente ser entrevistado pelo médico ou ter recebido a medicação do estudo.

Classificações Analgésicas: 0 uso de analgésicos é classificado a cada 3 meses, de acordo com a classificação de analgésicos.

Classificação da Dor: A Classificação da Dor é avaliada a cada 3 meses, de acordo com o formulário resumido de Inventário Breve da Dor (IBD) . 0 IBD pode produzir três classificações da dor: pior dor, resultado de dor compósita e resultado de interferência da dor. O resultado de dor compósita é utilizado neste estudo.

Marcadores de reabsorção do osso: Os parâmetros seguintes são medidos por um laboratório central: - PTH (hormona paratiróide) sérica) (Visitas 1, 6,10, 14 e 19). É efectuada a medição da PTH utilizando um ensaio imunoquimioluminiscente (ICMA-PTH). Recolher uma amostra (5 ml) num tubo de 5,0 ml de tampa vermelha ou SST (separador de soro) e centrifugar. Imediatamente depois da centrifugação, remover o soro (2 ml) e colocar num frasco de transporte de plástico e congelar. Enviar o soro 28 ΡΕ1392313 congelado em frascos de plástico em gelo seco para o laboratório central. Os dados permanecem "cegos". - BAP (a cada 3 meses). Sangue venoso é recolhido para BAP (fosfatase alcalina óssea). Os dados permanecem "cegos" para os monitores do estudo e locais de investigação. - Química da Urina (a cada 3 meses). A amostra inicial da primeira urina da manhã do doente é rejeitada. A urina "segunda evacuação" subsequente é recolhida. 0 doente não precisa de permanecer em jejum, mas para reduzir a variação diurna é recolhida outra amostra a meio da manhã quando possível. A urina deve ser bem misturada antes de serem retiradas partes alíquotas para creatinina, piridinolina, deoxipridinolina e N-telopeptídeo. Os dados permanecem "cegos" para os monitores do estudo e locais de investigação.

Avaliações de Segurança: As avaliações de segurança consistem na monitorização e registo de todos os eventos adversos e eventos adversos sérios, na monitorização regular da hematologia, valores de química do sangue e urina e o desempenho nos exames físicos. Adicionalmente, o tempo de descontinuação do fármaco do estudo é avaliado e a sobrevivência será calculada.

Avaliações de níveis de fármaco e farmaco-cinética: Uma amostra de sangue (5 ml) para a determinação das concentrações séricas de alfa-1 ácido glicoproteína é obtida na visita 1. 29 PE1392313

As amostras de sangue subsequentes (5 ml) ou a determinação das concentrações no plasma de ácido zoledrónico são obtidas na visita 2 como se segue; Oh (antes do inicio da infusão), 15 minutos (dentro de 30 segundos após o final da infusão), 45 minutos, l,5h, 3h, 5h, 8h. As amostras de sangue sequenciais (5 ml, 7,5 ml para a amostra Oh) para a determinação de concentrações no plasma de imatinib (imatinib e ácido zoledrónico na amostra Oh) são obtidas na visita 2A (em qualquer altura entre os dias 10-14 após a primeira dose de Zometa) como se segue: Oh (antes da dose oral), l,5h, 3h, 5,h, 8h. As amostras de sangue sequenciais (7,5 ml) para a determinação de concentrações no plasma de imatinib e ácido zoledrónico são obtidas na visita 3, como se segue: Oh (antes do Glivec oral e Zometa i.v.), 15 min, 45 min, l,5h, 3h, 5,h, 8h.

As amostras de sangue sequenciais (7,5 ml) para a determinação das concentrações no plasma de imatinib e ácido zoledrónico são obtidas na visita 6 como se segue; Oh (antes do Glivec oral e Zometa i.v.), 15 min, 45 min, l,5h, 3h, 5,h, 8h.

Estas amostras são armazenadas a -20°C e enviadas para um laboratório para medir os níveis de Glivec (imatinib) e Zometa (ácido zoledrónico)

Por via deste estudo é demonstrado que o perfil de toxicidade da combinação Glivec/ Zometa é superior ao de outras combinações. Além disso, a combinação Glivec/ Zometa 30 ΡΕ1392313 mostra um efeito terapêutico sinergético, maior eficácia, eficácia no tratamento paliativo de metástases ósseas dolorosas e outros efeitos benéficos como mencionado na descrição acima.

Exemplo 4:

SUMÁRIO DO PROTOCOLO

Objectivos do Estudo: Para provar a segurança e eficácia de Glivec (mesilato de imatinib, STI571) e de Zometa (ácido zoledrónico) no tratamento paliativo de metástases ósseas dolorosas devidas a cancro da próstata independente de androgénio. Prova que a combinação Glivec/ Zometa mostra um efeito terapêutico sinergético, maior eficácia, segurança melhorada e outros efeitos benéficos como mencionado na descrição acima.

Critérios de inclusão de doentes: São elegíveis doentes com cancro da próstata histologicamente confirmado, que tenham progredido em gestão hormonal Standard (incluindo remoção de antiandrogénio) e apresentam metástases ósseas sintomáticas. Os doentes elegíveis continuam a terapia hormonal primária, têm um antigénio específico da próstata (PSA) de ^ 5 ng/ml, um status de desempenho ECOG < 3 e funções hematológica, hepática e renal adequadas.

Critérios de exclusão de doentes: Os doentes com doença médica grave, segundo tumor maligno activo diferente 31 ΡΕ1392313 de melanoma maligno não são elegíveis. Os doentes que tenham recebido radioterapia nos 30 dias anteriores, biofosfonatos nos 6 meses anteriores, radiofármacos nos 60 dias anteriores ou terapia de investigação nos 30 dias anteriores serão excluídos do estudo.

Calendário de tratamento: 4 mg i.v. de Zometa a cada 28 dias e 600 mg de Glivec po q.d.

Objectivo Primário: Resposta à dor definida como uma redução de 2 pontos na escala de intensidade de dor presente de 6 pontos do Questionário da Dor McGill-Melzack (Tannock I. e outros, Treatment of metastatic prostatíc câncer with low-deses prednisone: evaluation of pain and quality of life as pragmatic índices of response. J Clin Oncol. 1989;7 (5) :590-7; Melzac R. The McGill Pain Questionnaire: major properties and scoring methods. Pain. 1975;1:227-299) mantida em 2 avaliações consecutivas com, pelo menos, 4 semanas de intervalo sem um aumento do consumo de analgésicos.

Objectivos Secundários: 50% de diminuição no uso de medicação analgésica sem um aumento na dor mantidos em 2 avaliações consecutivas com, pelo menos, 4 semanas de intervalo.

Resposta de PSA (antigénio específico da próstata) definida como diminuição de 50% no PSA mantida em 2 avaliações consecutivas com, pelo menos, 4 semanas de 32 ΡΕ1392313 intervalo.

Impacto da terapia nos marcadores de renovação de osso, especificamente: fosfatase alcalina especifica do osso no soro, osteocalcina sérica e N-telopetideos da urina anteriores ao tratamento, e depois de 2, 4, 8 e 12 semanas de tratamento. 0 tempo para a progressão medido por PSA e pontos terminais da dor.

Impacto na qualidade de vida medido pelo questionário EORTC de base QLQ-C30 (Aaranson NK, e outros, The European Organization for Research and Treatment of Câncer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in International clinicai trials in oncology. Journal of the National Câncer Institute. 1993;85(5):365-376; Osoba D e outros Psychometric properties and responsiveness of the EORTC Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30) in patients with breast, ovarian and lung câncer. Quality of Life Research. 1994;3(353-364)) e um módulo especifico para o cancro da próstata desenhado de acordo com as orientações do EORTC. Toxicidade da combinação GLIVEC/ Zometa.

Lisboa, 5 de Julho de 2007

Claims (13)

1. ΡΕ1392313 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma combinação que compreende (a) N—{5— [4 — (metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina e (b) um agente quimio-terapêutico seleccionado do grupo que consiste em biofosfonatos e, onde os ingredientes activos são apresentados, em cada caso, em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou qualquer hidrato dos mesmos.
2. 2. A combinação de acordo com a reivindicação 1 em que o composto (a) é utilizado na forma do seu sal monometanossulfonato.
3. 3. A combinação de acordo com as reivindicações 1 ou 2, que é uma preparação combinada ou uma composição farmacêutica.
4. 4. A combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o agente quimioterapêutico (b) é ácido zoledrónico.
5. 5. A combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para uso simultâneo, separado ou sequencial.
6. 6. A combinação de acordo com qualquer uma das 2 ΡΕ1392313 reivindicações 1 a 5, que é uma combinação fixa.
7. 7. A combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para uso no tratamento do corpo humano ou animal.
8. 8. Uso de uma combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para a preparação de um medicamento para o retardamento da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa.
9. 9. Uso de uma combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para a preparação de um medicamento para o retardamento da progressão de rejeição de transplante aguda ou crónica.
10. 10. Uso de uma combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para o tratamento paliativo de metástases ósseas dolorosas.
11. 11. Uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 numa quantidade que é, em conjunto, terapeuticamente eficaz contra uma doença proliferativa ou rejeição de transplante aguda ou crónica, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
12. 12. Uma embalagem comercial que compreende (a) N-{5-[4-(metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}- 3 ΡΕ1392313 4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina e (b) um agente quimio-terapêutico seleccionado do grupo que consiste em biofosfonatos e, onde os ingredientes activos são apresentados, em cada caso, em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou qualquer hidrato dos mesmos, em conjunto com instruções para o uso simultâneo, separado ou sequencial.
13. 13. Uma embalagem comercial de acordo com a reivindicação 12 em que o agente quimioterapêutico (b) é ácido zoledrónico. Lisboa, 5 de Julho de 2007