NO325453B1 - Kombinasjon omfattende N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin og et bifosfonat. - Google Patents
Kombinasjon omfattende N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin og et bifosfonat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO325453B1 NO325453B1 NO20034713A NO20034713A NO325453B1 NO 325453 B1 NO325453 B1 NO 325453B1 NO 20034713 A NO20034713 A NO 20034713A NO 20034713 A NO20034713 A NO 20034713A NO 325453 B1 NO325453 B1 NO 325453B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- combination
- combination according
- treatment
- patients
- glivec
- Prior art date
Links
- -1 4-methylpiperazinomethyl Chemical group 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 9
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 14
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 7
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 claims description 7
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 36
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 27
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 17
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 15
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 13
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 11
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 10
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 6
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 6
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 206010010214 Compression fracture Diseases 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 4
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 3
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060872 Transplant failure Diseases 0.000 description 3
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 3
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010048748 Graft loss Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101100496572 Rattus norvegicus C6 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- FUXFIVRTGHOMSO-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-2-imidazol-1-yl-1-phosphonoethyl)phosphonic acid;hydrate Chemical compound O.OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 FUXFIVRTGHOMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007241 Agrostis stolonifera Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- MBJMCOJMDMARNB-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.[Na].[Na].OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O Chemical compound O.O.O.O.[Na].[Na].OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O MBJMCOJMDMARNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 206010034156 Pathological fracture Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N Pyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=C[N+](C[C@H](O)CC[C@H](N)C([O-])=O)=CC(O)=C1C[C@H](N)C(O)=O LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N 0.000 description 1
- 208000027790 Rib fracture Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 108010049937 collagen type I trimeric cross-linked peptide Proteins 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000026 common toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 238000009217 hyperthermia therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000013077 scoring method Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229960005391 zoledronic acid anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 229950011303 zoledronic acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en kombinasjon omfattende N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimimnaminog et bifosfonat.
Kombinasjonen kan anvendes i en fremgangsmåte for behandling av et varmblodig dyr, spesielt et menneske, som har en proliferativ sykdom eller akutt eller kronisk transplantatawisning, omfattende administrering til dyret av en kombinasjon som omfatter (a) N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin og (b) et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av bifosfonater; en kombinasjon omfattende (a) og (b) som definert ovenfor, og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel bærer for samtidig, separat eller trinnvis anvendelse, spesielt for forsinkelse av utviklingen eller for behandling av en proliferativ sykdom, spesielt en fast tumorsykdom; et farmasøytisk preparat omfattende en slik kombinasjon; anvendelsen av en slik kombinasjon for fremstillingen av et medikament for forsinkelse av utviklingen eller for behandling av en proliferativ sykdom.
Overraskende er det funnet at den antineoplastiske effekten, det vil si spesielt forsink-elsen av utviklingen eller behandlingen av en proliferativ sykdom, spesielt behandlingen av en tumor som er upåvirkelig av andre kjemoterapeutiske midler kjent som antineoplastiske midler, og/eller effekten ved behandling av akutt eller kronisk transplantatawisning av en kombinasjon som her er definert, er større enn effektene som kan oppnås med en hvilken som helst type av kombinasjonspartner alene, det vil si større enn effektene av en monoterapi ved anvendelse av bare én av kombinasjonspartnerne (a) og (b) som definert her.
Følgelig kan foreliggende oppfinnelse anvendes i forbindelse med en fremgangsmåte for behandling av et varmblodig dyr som har en proliferativ sykdom og/eller akutt eller kronisk transplantatawisning omfattende administrering til dyret av en kombinasjon som omfatter (a) N- {5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl} -4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin og (b) et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av bifosfonater, i en mengde som samlet er terapeutisk effektiv mot en proliferativ sykdom eller akutt eller kronisk transplantatawisning, og hvori forbindelsen også kan være til stede i form av farmasøytisk akseptable salter.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en kombinasjon, kjennetegnet ved at den omfatter (a) N-{5-[4-(4-metyl-piperazino-metyl)-benzoylamido]-2-metyl-fenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin og (b) et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av bifosfonater hvor de aktive bestanddelene i hvert tilfelle er til stede i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt eller et hvilket som helst hydrat derav.
Betegnelsen "et kombinert preparat" slik den benyttes her, definerer spesielt et "sett av deler" i den forstand at kombinasjonspartnerne (a) og (b) som definert ovenfor, kan doseres uavhengig av hverandre eller ved anvendelse av forskjellige fastsatte kombinasjoner med forskjellige mengder av kombinasjonspartnerne (a) og (b), det vil si samtidig eller ved forskjellige tidspunkter. Delene av settet av deler kan følgelig for eksempel administreres samtidig eller kronologisk forskjøvet, det vil si ved forskjellige tidspunkter og med like eller forskjellige tidsintervaller for en hvilken som helst del av settet av deler. Meget foretrukket velges tidsintervallene slik at effekten på den be-handlede sykdommen i den kombinerte anvendelsen av delene er større enn effekten som ville vært oppnådd ved anvendelse av bare en hvilken som helst av kombinasjonspartnerne (a) og (b). Forholdet mellom de totale mengdene av kombinasjonspartneren (a) og kombinasjonspartneren (b) som skal administreres i det kombinerte preparatet, kan varieres, for eksempel for å ta hensyn til behovene for en pasientundergruppe som skal behandles, eller behovene for den enkelte pasienten, disse forskjellige behovene kan skyldes den spesielle sykdommen, alder, kjønn, kroppsvekt og så videre for pasientene. Fortrinnsvis er det minst én fordelaktig effekt, for eksempel en gjensidig forsterkning av effekten av kombinasjonspartnerne (a) og (b), spesielt en synergisme, for eksempel en mer enn additiv effekt, ytterligere fordelaktige effekter, færre bivirkninger, en kombinert terapeutisk effekt i en ikke-effektiv dosering av én eller begge kombinasjonspartnerne (a) og (b) og meget foretrukket en sterk synergisme for kombinasjonspartnerne (a) og (b).
Betegnelsen "forsinkelse av utvikling" slik den her benyttes, betyr administrasjon av kombinasjonen til pasienter som er i et forstadium eller i en tidlig fase av sykdommen som skal behandles, i disse pasientene diagnostiseres for eksempel et forstadium av den tilsvarende sykdommen eller pasientene er i en tilstand, for eksempel under en medisinsk behandling eller en tilstand som oppstår ved en ulykke, hvorunder det er sannsynlig at den tilsvarende sykdom vil utvikles.
Betegnelsen "fast tumor" betyr spesielt brystkreft, kreft i tarmen og generelt GI-kanalen, lungekreft, spesielt småcellelungekreft og ikke-småcellelungekreft, hode- og nakkekreft, genitourinær kreft, for eksempel cervikal-, uterin-, ovarie-, testikkel-, prostata- eller blærekreft; HodgkuVs sykdom eller Kaposi's sarkom. Kombinasjonene ifølge foreliggende oppfinnelse inhiberer veksten av flytende tumorer og spesielt faste tumorer. Videre kan det, avhengig av tumortype og den spesielle kombinasjonen som anvendes, oppnås en reduksjon av tumorvolumet. Kombinasjonene som her er beskrevet, er også egnede for å forhindre den metastatiske spredningen av tumorer og veksten eller utviklingen av mikrometastaser. Kombinasjonene som her er beskrevet, er spesielt egnede for behandlingen av pasienter med dårlig prognose, for eksempel slike pasienter med dårlige prognoser som har ikke-småcellelungekreft.
Det skal understrekes at henvisninger til kombinasjonspartnerne (a) og (b) også er ment å omfatte de farmasøytisk akseptable saltene. Dersom disse kombinasjonspartnerne (a) og (b) for eksempel har minst ett basisk senter, kan det dannes syreaddisjonssalter. Tilsvarende syreaddisjonssalter kan også dannes som, om ønsket, har et ytterligere tilstede-værende basisk senter. Kombinasjonspartnerne (a) og (b) som har en syregruppe (for eksempel COOH) kan også danne salter med baser. Kombinasjonspartneren (a) eller (b) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan også anvendes i form av et hydrat eller omfatte andre oppløsningsmidler anvendt for krystallisasjon. N-{5-[4-(4-metyl-piperazinometyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin, det vil si kombinasjonspartner (a), anvendes fortrinnsvis i foreliggende oppfinnelse i form av dens monomesylatsalt (STI571).
Kombinasjonspartneren (a) kan fremstilles og administreres som beskrevet i WO 99/03854, spesielt kan monomesylatsaltet av N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin formuleres som beskrevet i eksempler 4 og 6 av WO 99/03854.
Betegnelsen "bifosfonater" som anvendt her, omfatter etridonsyre, klodronsyre, tiludronsyre, pamidronsyre, alendronsyre, ibandronsyre, risedronsyre og zoledronsyre. "Etridonsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres i, for eksempel under varemerket DIDRONEL™. "Klodronsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres i, for eksempel under varemerket BONEFOS™. "Tiludronsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres i, for eksempel under varemerket SKELID™. "Pamidronsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres i, for eksempel under varemerket AREDIA™. "Alendronsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres i, for eksempel under varemerket FOSAMAX™. "Ibandronsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres i, for eksempel under varemerket BONDRANAT™. "Risedronsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres i, for eksempel under varemerket ACTONEL™. "Zoledronsyre" kan administreres for eksempel i formen det markedsføres i, for eksempel under varemerket ZOMETA™. Zoledronsyre er spesifikt beskrevet i europeisk patent nr. 0 275 821, publisert 27. juli 1988, så vel som i US-patent nr. 4 939 130 meddelt 3 juli 1990, og japansk patent nr. 2 744 238, alle i søkerens navn. Betegnelsen "zoledronsyre" omfatter også farmakologisk akseptable salter derav og ethvert hydrat derav, slik som vannfri zoledronsyre, zoledronsyremonohydrat, dinatriumzeldronat, trmatriumzeldronat.
Strukturen av de aktive midlene identifisert ved kodenumre, generiske eller handels-navn, kan tas fra den aktuelle utgaven av standardkompendiet "The Merck Index" eller fra databaser, for eksempel Patents International (for eksempel IMS World Publications). Det tilsvarende innholdet derav er innbefattet heri som henvisning.
En kombinasjon som omfatter (a) N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyirmidinamin og (b) et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av bifosfonater, hvori de aktive bestanddelene er til stede i hvert tilfelle i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel bærer, vil i det følgende bli referert til som en
KOMBINASJON IFØLGE OPPFINNELSEN.
Naturen av proliferative sykdommer som faste tumorsykdommer og akutt eller kronisk transplantatawisning, er multifaktoriell. Under visse forhold kan legemidler med forskjellige virkmngsmekanismer, kombineres. Imidlertid vil bare betraktningen av enhver kombinasjon av legemidler som har forskjellige virkningsmodus, ikke nødvendigvis føre til kombinasjoner med fordelaktige effekter.
Desto mer overraskende er det eksperimentelle funnet at in vivo resulterer administrer-ingen av en KOMBINASJON IFØLGE OPPFINNELSEN, ikke bare i en fordelaktig effekt, spesielt en synergistisk terapeutisk effekt, for eksempel med hensyn til å sakne, stoppe eller reversere neoplasmedannelse eller en lengre varighet av tumorrespons, men også i ytterligere overraskende, fordelaktige effekter, for eksempel færre bivirkninger, en forbedret livskvalitet og en redusert mortalitet og morbiditet, sammenlignet med en monoterapi ved anvendelse av bare én av de farmasøytisk aktive bestanddelene anvendt i KOMBINASJONEN IFØLGE OPPFINNELSEN, spesielt i behandlingen av en tumor som er refraktorisk til andre kjemoterapeutiske midler kjent som anti-cancermidler. Spesielt observeres et økt opptak av kombinasjonspartneren (b) i tumorvev og tumor-celler når den anvendes i kombinasjon med kombinasjonspartner (a).
En ytterligere fordel er at lavere doser av de aktive bestanddelene av KOMBINASJONEN IFØLGE OPPFINNELSEN kan anvendes, for eksempel må doseringene ofte ikke bare være mindre, men kan også tilføres mindre hyppig, eller kan anvendes for å redusere opptredenen av bivirkninger. Dette er i henhold til ønskene og kravene fra pasientene som behandles.
Det kan vises ved etablerte forsøksmodeller og spesielt de forsøksmodellene som er beskrevet her at en KOMBINASJON IFØLGE OPPFINNELSEN resulterer i en mer effektiv forsinkelse av utviklingen eller behandling av en proliferativ sykdom og/eller akutt eller kronisk transplantatawisning sammenlignet med effektene observert med de enkelte kombinasjonspartnerne. Fagpersonen i det aktuelle feltet er fullt ut i stand til å velge en relevant testmodell for å bevise de ovenfor og i det følgende omtalte terapeut-iske indikasjonene og fordelaktige effektene. Den farmakologiske aktiviteten av en KOMBINASJON IFØLGE OPPFINNELSEN kan for eksempel demonstreres i en klinisk undersøkelse eller i en forsøksprosedyre som i det vesentlige beskrives i det følgende.
Egnede kliniske studier er for eksempel åpenmerkede, ikke-randomiserte, dose-eskaleringsforsøk i pasienter med avanserte, faste tumorer. Slike studier beviser spesielt synergismen av de aktive bestanddelene av KOMBINASJONEN IFØLGE OPPFINNELSEN. De fordelaktige effektene på proliferative sykdommer kan bestemmes direkte gjennom resultatene av disse undersøkelsene eller ved endringer i undersøkelses-utformingen som er kjente som sådanne for en fagperson. Slike studier er spesielt egnede for å sammenligne effektene av en monoterapi ved anvendelse av de aktive bestanddelene og en KOMBINASJON IFØLGE OPPFINNELSEN. Fortrinnsvis administreres kombinasjonspartneren (a) med en fastsatt dose og dosen av kombinasjonspartneren (b) eskaleres inntil den maksimale tolererte dosen oppnås. I en foretrukket utførelsesform av undersøkelsen godtar hver pasient daglige doser av kombinasjonspartneren (a). Virkningsfullheten av behandlingen kan bestemmes i slike under-søkelser, for eksempel etter 18 eller 24 uker ved radiologisk vurdering av tumorene hver 6. uke.
Alternativt kan en placebokontrollert dobbelt blindeundersøkelse anvendes for å bevise fordelene av KOMBINASJONEN IFØLGE OPPFINNELSEN som her er omtalt. KOMBINASJONEN IFØLGE OPPFINNELSEN kan også anvendes i kombinasjon med kirurgisk intervensjon, mild vedvarende hellegemehypertermi og/eller bestrålingsterapi.
I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er det kjemoterapeutiske midlet spesielt valgt fra pamidronsyre og zolendronsyre.
KOMBINASJONEN IFØLGE OPPFINNELSEN er også nyttig for å forhindre eller overvinne graftkarsykdommer, for eksempel allo- eller xenotransplantatvaskulopatier, for eksempel graftkar-aterosklerose eller kronisk graftawisning, for eksempel i et transplantat av organ, vev eller celler, for eksempel hjerte, lunge, kombinert hjerte-lunge, lever, nyre eller pankreatiske transplantater (for eksempel pankreatiske islet-celler), eller for å forebygge eller behandle venegraftstenose, restenose og/eller vaskulær okklusjon etter vaskulær skade, for eksempel forårsaket ved kateriseringsprosedyrer eller vaskulære "scraping"-prosedyrer, så som perkutan transluminal angioplasti, laserbehandling eller andre invasive prosedyrer som bryter helheten av det vaskulære intima eller endotelium.
KOMBINASJONEN IFØLGE OPPFINNELSEN kan være et kombinert preparat eller et farmasøytisk preparat.
Det er ett formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et farmasøytisk preparat omfattende en mengde som samlet er terapeutisk effektiv mot en proliferativ sykdom eller akutt eller kronisk transplantatawisning omfattende KOMBINASJONEN IFØLGE OPPFINNELSEN. I dette preparatet kan kombinasjonspartnerne (a) og (b) administreres sammen, én etter den andre eller separat i én kombinert doseringsenhetsform eller i to separate doseringsenhetsformer. Enhetsdoseringsformen kan også være en fastsatt kombinasjon.
De farmasøytiske preparatene for separat administrering av kombinasjonspartnerne (a) og (b) og for administrering i en fastsatt kombinasjon, det vil si enkle galeniske preparater omfattende minst to kombinasjonspartnere (a) og (b) ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles på i og for seg kjent måte og er de som er egnede for enteral, så som oral eller rektal, og parenteral administrering til pattedyr (varmblodige dyr), innefattende menneske, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av minst én farmakologisk aktiv kombinasjonspartner alene eller i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, spesielt egnede for enteral eller parenteral anvendelse.
Nytt farmasøytisk preparat inneholder for eksempel fra ca. 10 % til ca. 100 %, fortrinnsvis fra ca. 20 % til ca. 60 % av de aktive bestanddelene. Farmasøytiske preparater for kombinasjonsterapien for enteral eller parenteral administrering, er for eksempel de i enhetsdoseringsformer, så som sukkerbelagte tabletter, tabletter, kapsler eller supposi-torier, og videre ampuller. Dersom ikke annet er indikert, fremstilles disse ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, for eksempel ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, sukkerbeleggings-, oppløsnings- eller lyofiliserings-rfemgangsmåter. Det vil være åpenbart at enhetsinnholdet av en kombinasjonspartner inneholdt i en individuell dose av hver doseringsform ikke selv behøver å utgjøre en effektiv mengde siden den nødvendige, effektive mengden kan nås ved administrering av et flertall av doseringsenheter.
Spesielt kan en terapeutisk effektiv mengde av hver av kombinasjonspartneren og KOMBINASJONEN IFØLGE OPPFINNELSEN administreres samtidig eller trinnvis og i en hvilken som helst rekkefølge, og komponentene kan administreres separat eller som en fastsatt kombinasjon. For eksempel kan fremgangsmåten for å forsinke utviklingen eller behandling av en proliferative sykdom og/eller akutt eller kronisk transplantatawisning omfatte (i) administrering av kombinasjonspartneren (a) i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform og (ii) administrering av en kombinasjonspartner (b) i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform, samtidig eller trinnvis i en hvilken som helst rekkefølge, i felles terapeutisk effektive mengder, fortrinnsvis i synergistisk effektive mengder, for eksempel i daglige doser tilsvarende mengdene beskrevet her. De individuelle kombinasjonspartnerne av KOMBINASJONEN IFØLGE OPPFINNELSEN kan administreres separat ved forskjellige tider under forløpet av behandling eller samtidig i oppdelte eller enkle kombinasjonsformer. Vider omfatter betegnelsen administrering også anvendelse av et promedikament av en kombinasjonspartner som in vivo omdannes til kombinasjonspartneren som sådan. Foreliggende oppfinnelse må derfor forstås som omfattende alle slike kurer for samtidig eller alternerende behandling og betegnelsen "administrering" skal tolkes tilsvarende.
Den effektive doseringen av hver av kombinasjonspartnerne anvendt i KOMBINASJONEN IFØLGE OPPFINNELSEN, kan variere avhengig av den spesielle forbindelsen eller farmasøytiske prepratet som anvendes, administrasjonsmåten, lidelsen som behandles, graden av lidelsen som behandles. Følgelig velges doseringskuren av KOMBINASJONEN IFØLGE OPPFINNELSEN i henhold til en rekke faktorer omfattende administrasjonsmåle og pasientens renale og hepatiske funksjon. En lege, kliniker eller veterinær med gjennomsnittlig kunnskap kan lett bestemme og foreskrive den effektive mengden av enkle, aktive bestanddeler påkrevd for å forhindre, motvirke eller stoppe utviklingen av tilstanden. Optimal presisjon med hensyn til å oppnå konsentrasjon av de aktive bestanddelene innenfor området som gir virkningsfullhet uten toksisitet, krever et regime basert på kinesiske forhold for de aktive bestanddelenes tilgjengelighet til målsetene.
N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin-monomesylat administreres fortrinnsvis til et menneske i en dosering av området på ca. 2,5 til 850 mg/dag, mer foretrukket 5 til 600 mg/dag og mest foretrukket 20 til 300 mg/dag. Med mindre annet er angitt administreres forbindelsen fortrinnsvis fra én til fire ganger pr. dag.
Enkle doser av zoledronsyre bør fortrinnsvis ikke overskride 8 mg; fortrinnsvis 4 mg, mer foretrukket fra ca. 0,5 til ca. 4 mg. Varigheten av en intravenøs infusjon bør fortrinnsvis ikke være mindre enn 15 min. Preparater inneholdende zoledronsyre, er beskrevet innen teknikken, for eksempel i internasjonal patentsøknad US01/14886, inngitt 5. mai 2001 og publisert 29 november 2001.
Alendronsyre kan administreres til et menneske i et doseringsområde varierende fra ca.
5 til 10 mg/dag.
Klodronsyre kan administreres til et menneske, for eksempel i et doseringsområde varierende fra ca. 750 til 1 500 mg/dag.
Etridonsyre kan administreres til et menneske i et doseringsområde varierende fra ca. 200 til 400 mg/dag.
Ibandronsyre kan administreres til et menneske i et doseringsområde varierende fra ca.
1 til 4 mg hver tredje til fjerde uke.
Risedronsyre kan administreres til et menneske i et doseringsområde varierende fra ca.
20 til 30 mg/dag.
Pamidronsyre kan administreres til et menneske i et doseringsområde varierende fra ca.
15 til 90 mg hver tredje til fjerde uke.
Tiludronsyre kan administreres til et menneske i et doseringsområde varierende fra ca. 200 til 400 mg/dag.
Videre vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av en KOMBINASJON IFØLGE OPPFINNELSEN for fremstilling av et medikament for å forsinke utviklingen av eller for behandling av en proliferativ sykdom, videre for fremstilling av et medikament for å forsinke utviklingen av, eller for å behandle, akutt eller kronisk transplantatawisning. Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av en kombinasjon ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for palliativ behandling av smertefulle benmetastaser.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at den omfatter en kombinasjon ifølge oppfinnelsen i en mengde som totalt sett er terapeutisk effektiv mot en proliferativ sykdom eller akutt eller kronisk transplantatawisning og minst en farmasøytisk akseptabel bærer.
Det følgende eksemplet illustrerer oppfinnelsen beskrevet ovenfor. Andre forsøksmodeller kjente som sådanne for fagmannen innen teknikken, kan også bestemme de fordelaktige effektene av KOMBINASJONEN IFØLGE
OPPFINNELSEN.
Eksempel 1
DU145-prostatakarsinomahumane cellelinjer dyrket i.d. i nakne mus.
DU145-prostatakarsinomahumane cellelinjer dyrkes i.d. i nakne mus. Tumorcelle (IO<6>) injiseres intradermalt (i.d.) på venstre og høyre side av naken mus. Behandling med forbindelser startes etter 25-32 dager når tumoren når en størrelse på 80-100 mm<2>. Ved denne tiden sorteres dyrene i grupper med ekvivalente midler og område av tumor-størrelser. Behandling randomiseres for de forskjellige gruppene. Tumorstørrelse måles med skyvelær på en ukentlig basis.
Eksempel 2
STI571 alene, Taxol<®> alene (paclitaxel), doxorubicin alene eller kombinasjonen av STI571 pluss én eller begge versus rotte C6 gliomatumorxenografter i BALB/c-hunnmus
Tumorer initieres ved s.c.-injeksjonen av 1 x IO<6> rotte C6 celler (n = 8/gruppe). Når tumorene når ~ 75 mm<3>, begynner STI571-behandling ved 100 mg/kg p.o. hver 12. time. Kombinasjonspartneren Taxol<®> administreres ved 15 mg/kg i.v. hver 48. time, fem ganger, eller kombinasjonspartneren doxorubicin ved 9 mg/kg i.v. hver 7. dag.
Datapunkter som akkurat omfatter IC50 av midlene alene eller i kombinasjon, innføres i CalcuSyn-programmet (CalcuSyn, Biosoft, Cambridge UK). Dette programmet beregner en ikke-eksklusiv kombinasjonsindeks (CI) hvis verdi er indikativ for inter-aksjonen av de to forbindelsene, hvor CI ~ 1 representerer tilnærmet additive effekter; 0,85 - 0,9 indikerer en svak synergisme og en verdi under 0,85 indikerer synergi.
En CI. på 0,3 ± 0,03 ble oppnådd for kombinasjonen av STI571 og Taxol<®> og en CL på 0,4 ± 0,04 for kombinasjonen av STI571 og doxorubicin.
I en in vitro C6-gliomatest ble det observert en CI. på 0,3 ± 0,2 for kombinasjonen av STI571 og vinblastin.
Den samme forsøksprotokollen kan anvendes for å vise at STI571 induserer synergistiske interaksjoner med andre legemidler som nevnt ovenfor. Den overraskende fordelaktige effekten av foreliggende nye kombinasjoner, det vil si færre bivirkninger, synergistisk terapeutisk effekt, kan også demonstreres i kliniske undersøkelser i det vesentlige som beskrevet i det følgende ved en fremgangsmåte kjent for fagmannen.
Eksempel 3
Formålet med denne undersøkelsen var å bestemme effektene av behandling av pasienter med osteolytiske eller osteoblastiske beinmetastaser med kombinasjonen av Glivec + Zometa.
UNDERSØKELSESFORMÅL
Hovedformålet med foreliggende undersøkelse er å vise at det er synergistiske lege-middelinteraksjoner og ingen bivirkninger mellom Glivec og Zometa (farmakokinetisk, farmakologisk, toksisk).
Det andre formålet er å bestemme tid til sykdomsutvikling (skjelett, ekstra-skjelett) for pasienter behandlet med Glivec + Zometa.
Andre formål er å bestemme smerteskåringer, analgetiske skåringer, skjelettrelaterte hendelser, objektive beinlesjonsresponser, beinresorpsjonsmarkører og samlet overlevelse for pasienter behandlet med Glivec + Zometa. Det er også et formål å vurdere virkningsfullheten av Glivec + Zometa i palliativ behandling av smertefulle beinmetastaser.
VARIGHET AV UNDERSØKELSER
Tid tillatt for pasientmedvirkning: 12 måneder
Varighet av en individuell pasients deltagelse: 12 måneder
Total varighet av undersøkelse: 24 måneder.
UNDERSØKELSESPOPULASJON: 15 pasienter
Inkluderin<g>skriterier:
Enhver cancer med minst én beinmetastase (lytisk eller blastisk) på flatfilm (> 1 cm). Pasienter kan motta anti-kreftterapi ved tidspunktet for randomisering. Ambulatoriske pasienter med alder > 18 år eller majoritetsalderen.
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ytelsesstatus på 0,1 eller 2. Dersom pasienten har fruktbarhetspotensial, er en negativ svangerskapstest påkrevd før behandling. Evne til å oppfylle forsøkskravene.
Avbrudd eller ikke fortsatt behandling:
Det er dokumentert om hver pasient fullførte den kliniske undersøkelsen eller ikke. Dersom for noen pasient enten undersøkelsesbehandlingen eller observasjonene blir avbrutt, registreres grunnen. Pasienter som avbrøt behandlingen før 12 måneder, erstattes ikke. Årsaker til at en pasient kan avbryte deltagelse i en klinisk undersøkelse anses å være én av følgende: uheldig hendelse(r), abnormale laboratorieverdier, abnormale resultater av forsøksprosedyrer, utilfredsstillende terapeutisk effekt, objektets tilstand krever ikke lenger undersøkelsesbehandling, brudd på regler, objektet trekker tilbake godkjennelsen, manglende oppfølging, administrative problemer, død.
BEHANDLING:
Alle pasienter mottar følgende:
A) Zometa 4 mg som en 15 minutters IV-infusjon hver 3-4 uke + Glivec 400,600 eller 800 mg P.O. daglig (800 mg-dosen av Glivec gis som 400 mg bid.). På undersøkelses-dag 1 mottar egnede pasienter en 4 mg/15 min infusjon av Zometa med etterfølgende farmakokinetisk prøvetaking. B) Glivec p.o.-dosering initieres på undersøkelsesdag 3. Farmakokinetisk prøvetaking for stasjonær imatinib-konsentrasjoner finner sted over en 8-timers periode ved hvilken som helst dag under dager 10-14, og på dag 28 (sammen-faller med andre doser av Zometa). Forråd av undersøkelseslegemiddel (Zometa og Glivec) leveres til farmasøyten ved hvert senter. Undersøkelseslegemidler tilføres for 12 måneders undersøkelsesperioden. Legemidler er forpakket med åpent merke.
Undersøkelsesmessi<g> terapi:
Zometa tilføres i 4 mg lyofiliserte flasker. Hver flaske på 4 mg rekonstitueres med 5 ml sterilt vann. Det egnede volumet av rekonstituert Zometa skal blandes med normalt (0,9 %) saltvann slik at det samlede infuserte volumet er 100 ml. Rekonstituert Zometa skal administreres som en 15 minutters i.v.-infusjon.
Dersom rekonstituert Zometa ikke kan brukes øyeblikkelig, må oppløsninger nedkjøles ved temperaturer mellom 2-8 °C og kan anvendes i opp til 24 timer.
Tre pasienter behandles med 400, 600 eller 800 mg pr. dag med Glivec. Dersom det er grad 3 eller 4 toksisiteter i noen av pasientene, utvides antallet pasienter ved den dosen av Glivec til 6 pasienter. MTD (maksimum tolerert dose) av Glivec nås dersom 2/6 pasienter viser grad 3 eller 4 toksisitet. (Se NCI/NIH vanlige toksisitetskriterier).
Dersom en individuell pasient opplever grad 3 eller 4 toksisitet, avbrytes behandling under denne undersøkelsen med Zometa + Glivec. Denne pasienten mottar så behandling i henhold til hans/hennes leges bedømmelse.
En individuell pasient kan fortsette å motta Zometa + Glivec i opp til 12 måneder dersom det er sykdomsutvikling i bein.
Standard anti- kreftterapi:
Pasienter må motta antikreftterapi ved tidspunktet for randomisering. Brystkreftpasienter som mottar hormonterapi, må være på førstelinje- eller andrelinje-hormonell terapi for metastatisk sykdom. Brystkreftpasienter må ikke motta mer enn andrelinje-hormonell terapi for metastatisk sykdom ved tidspunktet for randomisering, med mindre det gis i kombinasjon med kjemoterapi. Endringer til den opprinnelige antineoplastiske kuren under undersøkelsen skjer etter bedømmelse av den behandlende legen. Pasienter i begge sykdomsgrupper kan avbryte alle spesifikke antineoplastiske terapier ved et hvilket som helst tidspunkt under forsøket. Pasienter som ikke lenger mottar antineoplastiske terapier, må fortsette å motta undersøkelseslegemiddelinfusjoner ved 3-4 ukers intervaller inntil den stipulerte 12 måneders terapien er fullført.
Blodkiemi:
Under pågående overvåkning av fase Ul-forsøk med Zometa<®> registrerte sikkerhets-overvåkningskomiteer en mulig høyere frekvens av økning i serumkreatinin og AE forbundet med anvendelsen av Zometa<®>, og anbefalte at serumkreatinin måles før hver dose av undersøkelseslegemiddel. Et 72 timers vindu for å undersøke kreatinin settes av før den neste dosen. Det lokale senimkreatininresultatet evalueres i henhold til følgende kriterier: Dersom pasientens basislinjeserumkreatinin var < 1,4 mg/dl ved tidspunktet for inn-treden i undersøkelsen, krever en økning på 0,5 mg/dl eller mer forsinkelse av dosen for undersøkelseslegemiddel inntil pasientens serumkreatinin returnerer til ikke høyere enn 10 % over basislinjeverdien. Dersom pasientens basislinjeserumkreatinin var
> 1,4 mg/dl, krever enhver økning i serumkreatinin på 1,0 mg/dl eller mer, at under-søkelseslegemidlet forsinkes inntil pasientens serumkreatinin returnerer til ikke høyere enn 10 % over basislinjeverdien.
Enhver dobling av basislinjeserumkreatininverdien krever at undersøkelseslegemidlet forsinkes inntil pasientens serumkreatinin returnerer til ikke høyere enn 10 % over basislinjeverdien. Dersom undersøkelseslegemidlet må holdes tilbake, fortsetter pasientens serumkreatinin å bli fulgt ved intervaller i henhold til den kliniske bedøm-melsen til den som gjennomfører undersøkelsen, men minst ved den fastsatte under-søkelsesrutinen inntil full rekonstitusjon (det vil si retur til ikke høyere enn 10 % over basislinjeverdien). Andre undersøkelsesprosedyrer bør følges i henhold til den oppsatte protokollen selv om undersøkelseslegemidlet fortsetter å holdes.
Dersom pasienten opplever en grad 3/4 hematologisk toksisitet, definert som en ANC
< 1 x 10<9>/1, eller en platetelling > 50 x 10<9>/1, må Glivec holdes tilbake inntil toksisiteten har falt til < grad 2. ANC (absolutt neutrofil telling) vil ta presidens over en WBC (hvite blodceller) telling ved bestemmelsen av graden av neutropeni (for eksempel bør doser
ikke avbrytes for en pasient med en WBC < 2,0 x 10<9>/1, men ANC > 1 x 10<9>/1). Dersom toksisiteten faller til grad 1 i løpet av to uker, kan Glivec-behandling gjenopptas ved den samme dosen. Dersom grad 3/4-toksisitet vender tilbake eller vedvarer i lengre enn to uker, må Glivec holdes tilbake og deretter anbefales at den daglige dosen reduseres med 200 mg (for eksempel fra 800 mg/dag til 600 mg/dag) når toksisiteten har sunket til < grad 1. Dersom grad 3/4-toksisiteten igjen opptrer, må Glivec stoppes. Ingen dose-reduksjoner utføres igjen for grad 1-4 anemi. Dersom pasienten utvikler anemi, må han/hun transfunderes etter undersøkelsens bedømmelse.
Den optimale dosen av Glivec i et i dag udefinert spektrum av sykdommer er ukjent, imidlertid kan muligheten for en klinisk relevant dose/respons være av betydning. Det er derfor mulig at høyere doser av Glivec kan indusere responser, selv om en lavere dose ikke gjør dette. Dersom oppkast opptrer bør ingen ytterligere forsøksmedisinering tas den dagen i et forsøk på å erstatte materialet som er kastet opp.
Dersom av noen grunn avbrudd av behandling med Glivec er lik eller lengre enn
14 dager, bør pasienten ikke fortsette.
Skjelettrelaterte hendelser:
SRFer defineres som patologiske beinfrakturer, ryggradskompresjon, kirurgi på bein og bestrålingsterapi på bein.
Patologiske frakturer defineres som beinfrakturer som opptrer spontant eller som resulterer fra trivielt trauma. En ny vertebral kompresjonsfraktur defineres som en reduksjon i samlet vertebral høyde, eller anterior vertebral høyde, eller posterior vertebral høyde på > 25 % fra basislinje (besøk 1). En gammel (foreksisterende) vertebral kompresjonsfraktur kan være til stede ved besøk 1. Ved besøk 1 defineres en foreksisterende vertebral kompresjonsfraktur som en reduksjon i total eller anterior eller posterior vertebral høyde på > 25 % sammenlignet med en tidligere spinalfilm eller sammenlignet med en nabostilt virvel. En ytterligere reduksjon i den samlede eller anteriore eller posteriore vertebralhøyden av en gammel vertebral fraktur på > 25 % under undersøkelsen, klassifiseres som en ny vertebral kompresjonsfraktur. Hver patologiske fraktur (vertebral og ikke-vertebral, innbefattende ribbeinsbrudd) skal dokumenteres ved planrøntgenfilm under undersøkelsen og telles separat.
Samlet sykdomsutvikling:
Samlet sykdomsutvikling bestemmes hver 3. måned av undersøkerne ved å anvende tumorresponskriteriene angitt i et skjema A (for multippel myelomapasienter) og B (for brystkreftpasienter). Bedømmelsen av tumorprogresjon må ta hensyn til radiologens vurdering av serievise, beinradiografiske undersøkelser og egnede serievise, radio-grafiske undersøkelser av ikke-skjelettumorseter, dersom disse er til stede.
ECOG- vtelsesstatus:
ECOG-ytelsesstatus fullføres minst hver 3. måned.
Livskvalitet (QOL-quality of Life):
QOL bedømmes ved å anvende et FACT-G (Functional Assessment of Cancer Therapy General) spørreskjema hver 3. måned. Livskvalitetsspørreskjemaet fullføres av pasienten ved ankomst til klinikken og før pasienten er intervjuet av legen eller mottar undersøkelsesmedisinering.
Analgetiske skåringer:
Anvendelse av analgesi skåres hver 3. måned i henhold til analgetiske skåringer.
Smerteskåring:
Smerteskåring bedømmes hver 3. måned i henhold til "brief Pain Inventory" (BPI) kortformen. BPI kan produsere tre smerteskåringer: verste smerte, en sammensatt smerteskåring og en smerteinterferensskåring. Den sammensatte smerteskåringen anvendes i denne undersøkelsen.
Markører for beinresorpsjon:
Følgende parametere måles ved et sentralt laboratorium:
- Serum PTH (paratyroidhormon) (besøk 1,6,10,14 og 19). Måling av PTH ved anvendelse av en immunokjemiluniinescensanalyse (ICMA-PTH), utføres. En prøve tas (5 ml) i et 5,0 ml rør med rødtopp eller SST (serumseparator) og sentrifugeres. Umid-delbart etter sentrifugering fjernes serum (2 ml) og plasseres i en plasttransportflaske og fryses. Det frosne serum i plastflasker på tørris sendes til sentrallaboratoriet. Data forblir blindet på stedet. - BAP (hver 3. måned). Veneblod tas for BAP (beinalkalisk fosfatase). Data forblir blindet for undersøkelsesovervåkerne og på undersøkelsesstedet. - Urinkjemi (hver 3. måned). Etter å ha stått opp om morgenen kastes den første urin-prøven som leveres av pasienten. Den etterfølgende "andre fylling"-urinen samles. Pasienten behøver ikke å forbli fastende, men for å redusere diurnal variasjon samles andre prøve midt på morgenen når dette er mulig. Urin må blandes grundig før det tas porsjoner for creatinin, pyridinolin, deoksypridinolin og N-telopeptid. Data forblir blindet for undersøkelsesovervåkerne og på undersøkelsesstedet.
Sikkerhetsvurderinger:
Sikkerhetsvurderinger består av å overvåke og registrere alle negative hendelser og alvorlige negative hendelser, den gjeldende overvåkning av hematologi, blodkjemi og urinverdier, og ytelsen ved fysiske undersøkelser. I tillegg vurderes tiden før avbrudd av undersøkelsen og overlevelse bedømmes.
Legemiddelnivåer og farmakokinetiske bedømmelser:
En blodprøve (5 ml) for bestemmelse av serumkonsentrasjon av alfa-l-syreglykoprotein oppnås ved besøk 1.
Sekvensielle blodprøver (5 ml) eller bestemmelsen av plasmakonsentrasjoner av zoledronsyre oppnås ved besøk 2 som følger: 0 time (før startinfusjon), 15 min (innenfor 30 sek etter avsluttet infusjon), 45 min, 1,5 timer, 3 timer, 5 timer, 8 timer.
Sekvensielle blodprøver (5 ml, 7,5 ml for 0 timers prøve) for bestemmelsen av plasmakonsentrasjoner av imatinib (imatinib og zoledronsyre i 0 timer prøve) oppnås ved besøk 2A (en hvilken som helst tid mellom dager 10-14 etter første dose Zometa) som følger: 0 time (før-oral dose), 1,5 timer, 3 timer, 5 timer, 8 timer.
Sekvensielle blodprøver (7,5 ml) for bestemmelsen av plasmakonsentrasjoner av imatinib og zoledronsyre oppnås ved besøk 3 som følger: 0 timer (før-oral Glivec og i.v. Zometa), 15 min, 45 min, 1,5 timer, 3 timer, 5 timer, 8 timer.
Sekvensielle blodprøver (7,5 ml) for bestemmelsen av plasmakonsentrasjoner av imatinib og zoledronsyre oppnås ved besøk 6 som følger: 0 timer (før-oral Glivec og i.v. Zometa), 15 min, 45 min, 1,5 timer, 3 timer, 5 timer, 8 timer.
Disse prøvene lagres ved -20 °C og sendes til et laboratorium for å måle Glivec (imatinib) og Zometa (Zoledronsyre) nivåer.
Ved denne undersøkelsen er det vist at toksisitetsprofilen av Glivec/Zometakombina-sjonen er overlegen den av andre kombinasjoner. Videre viser Glivec/Zometakombina-sjonen en synergistisk terapeutisk effekt, høyere virkningsfullhet, virkning i palliativ behandling for smertefull beinmetastaser og andre fordelaktige effekter som nevnt i beskrivelsen ovenfor.
Eksempel 4
Protokollsammenfatning
Undersøkelseshensikter: å vise sikkerhet og virkningsfullhet av Glivec (imatinib-mesylat, STI571) og Zometa (zoledronsyre) i den palliative behandlingen av smertefulle beinmetastaser grunnet androgenuavhengig prostata. Å bevise at Glivec/Zometa-kombinasjonen viser en synergistisk terapeutisk effekt, høyere virkningsfullhet, forbedret sikkerhet og andre fordelaktige effekter som nevnt i beskrivelsen ovenfor.
Pasientinkluderingskriterier: Pasienter med histologisk bekreftet prostatakreft som har stått på standard hormonell behandling (innbefattende antiandrogen tilbaketrekning) og har symptomatiske beinmetastaser, kan velges. Valgbare pasienter fortsetter primær hormonell terapi, har en PSA (prostataspesifikk antigen) på > 5 ng/ml, en ECOG-ytelsesstatus < 3 og adekvat hematologisk, hepatisk og renal funksjon.
Pasientutelukkelseskriterier: Pasienter med alvorlig medisinsk sykdom, aktive andre ondartede sykdommer bortsett fra ikke-melanomhudkreft, vil ikke være valgbare. Pasienter som har mottatt radioterapi innenfor 30 dager, bifosfonater innenfor 6 måneder, radiofarmasøytiske midler innenfor 60 dager, eller forsøksterapi innenfor
30 dager vil være utelukket fra undersøkelsen.
Behandlingsplan: Zometa 4 mg i.v. hver 28. dag og Glivec 600 mg po q.d.
Hovedformål:
Smerterespons definert som en 2-punktsreduksjon på den nåværende 6-punkts smerte-intensitetsskalaen ifølge mMcGill-Melzack Pain Questionnaire (Tannock I, et al., "Treatment of metastatic prostatic cancer with low-dose prednisone: evaluation of pain and quality of life as pragmatic indices of response." J. Clin. Oncol., 1989; 7(5):590-7; Melzack R., The McGill "Pain Questionnaire: major properties and scoring methods". Pain., 1975; 1:277-299) opprettholdt på 2 etter hverandre følgende evalueringer minst 4 uker fra hverandre uten en økning i forbruk i analgetiske midler.
Sekundære formål:
50 % økning i analgetisk medisineringsanvendelse uten en økning i smerte opprettholdt på 2 etter hverandre følgende evalueringer minst 4 uker fra hverandre.
PSA (prostataspesifikt antigen) -respons definert som en 50 % reduksjon i PSA opprettholdt på 2 etter hverandre følgende evaluering minst 4 uker fra hverandre.
Virkning på terapi på markører for bein-turnover, nærmere bestemt: serumbeinspesifikk alkalisk fosfatase, serumosteokalsin og urein-N-telopeptider før behandling og etter 2, 4, 8 og 12 ukers behandling.
Tid til progresjon målt ved PSA og smertesluttpunkter.
Virkning på livskvalitet målt ved hjelp av EORTC-kjernespørreskjema QLQ-C30 [Aaranson NK, et al., "The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology": Journal of the National Cancer Institute, 1993; 85(5):365-376; Osoba D et al., "Psychometric properties and responsiveness of the EORTC Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30) in patients with breast, ovarian, and lung cancer". Quality of Life Research, 1994; 3(353-364)] og en modul spesifikk for prostatakreft utformet i henhold til EORTC-retningslinjer. Toksisitet av GLIVEC/Zometa-kombinasjonen.
Claims (11)
1.
Kombinasjon, karakterisert ved at den omfatter (a) N-{5-[4-(4-metyl-piperazmo-metyl)-benzoylamido]-2-metyl-fenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin og (b) et kjemoterapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av bifosfonater hvor de aktive bestanddelene i hvert tilfelle er til stede i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt eller et hvilket som helst hydrat derav.
2.
Kombinasjon ifølge krav 1, hvor forbindelsen (a) anvendes i form av dens monometansulfonatsalt.
3.
Kombinasjon ifølge krav 1 eller 2, som er et kombinert preparat eller en farmasøytisk sammensetning.
4.
Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 3, hvor det kjemoterapeutiske midlet (b) er zoledronsyre.
5.
Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 4, for samtidig, separat eller trinnvis anvendelse.
6.
Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 5,.som er en fastsatt kombinasjon.
7.
Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 6, for anvendelse ved behandling av humant legeme eller dyrelegeme.
8.
Anvendelse av en kombinasjon ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 7, for fremstilling av et medikament for å forsinke utviklingen av eller for behandling av en proliferativ sykdom.
9.
Anvendelse av en kombinasjon ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 7, for fremstilling av et medikament for å forsinke utviklingen av, eller for å behandle, akutt eller kronisk transplantatawisning.
10.
Anvendelse av en kombinasjon ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 7, for fremstilling av et medikament for palliativ behandling av smertefulle benmetastaser.
11.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en kombinasjon ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 7 i en mengde som totalt sett er terapeutisk effektiv mot en proliferativ sykdom eller akutt eller kronisk transplantatawisning og minst en farmasøytisk akseptabel bærer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29142701P | 2001-05-16 | 2001-05-16 | |
| PCT/EP2002/005362 WO2002092091A1 (en) | 2001-05-16 | 2002-05-15 | Combination comprising n-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20034713D0 NO20034713D0 (no) | 2003-10-21 |
| NO20034713L NO20034713L (no) | 2003-10-21 |
| NO325453B1 true NO325453B1 (no) | 2008-05-05 |
Family
ID=23120246
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20034713A NO325453B1 (no) | 2001-05-16 | 2003-10-21 | Kombinasjon omfattende N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin og et bifosfonat. |
| NO20076323A NO20076323L (no) | 2001-05-16 | 2007-12-07 | Kombinasjon omfattende N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metyl-fenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin og en aromataseinhibitor, anvendelse av kombinasjonen samt farmasøytisk preparat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20076323A NO20076323L (no) | 2001-05-16 | 2007-12-07 | Kombinasjon omfattende N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metyl-fenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin og en aromataseinhibitor, anvendelse av kombinasjonen samt farmasøytisk preparat |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20040167134A1 (no) |
| EP (2) | EP2253319A1 (no) |
| JP (2) | JP4477303B2 (no) |
| KR (2) | KR20080091866A (no) |
| CN (1) | CN1700917B (no) |
| AT (1) | ATE359790T1 (no) |
| AU (1) | AU2002342335B2 (no) |
| BR (1) | BR0209647A (no) |
| CA (1) | CA2444867C (no) |
| CO (1) | CO5540315A2 (no) |
| CZ (1) | CZ299756B6 (no) |
| DE (1) | DE60219617T2 (no) |
| DK (1) | DK1392313T3 (no) |
| EC (1) | ECSP034823A (no) |
| ES (1) | ES2283570T3 (no) |
| HK (1) | HK1062895A1 (no) |
| HU (1) | HUP0400038A3 (no) |
| IL (1) | IL158274A0 (no) |
| MX (1) | MXPA03010401A (no) |
| NO (2) | NO325453B1 (no) |
| NZ (1) | NZ529145A (no) |
| PL (2) | PL392652A1 (no) |
| PT (1) | PT1392313E (no) |
| RU (1) | RU2318517C2 (no) |
| SI (1) | SI1392313T1 (no) |
| SK (1) | SK14042003A3 (no) |
| WO (1) | WO2002092091A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200307665B (no) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2282299T3 (es) | 2000-10-20 | 2007-10-16 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos. |
| GB0201882D0 (en) * | 2002-01-28 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2007201056B2 (en) * | 2002-01-28 | 2010-06-10 | Hyks-Instituutti Oy | Treatment of rheumatoid arthritis using imatinib |
| GB0202874D0 (en) * | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2004004644A2 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms |
| JPWO2004080462A1 (ja) | 2003-03-10 | 2006-06-08 | エーザイ株式会社 | ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤 |
| US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| GB0311971D0 (en) * | 2003-05-23 | 2003-06-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN100450998C (zh) | 2003-11-11 | 2009-01-14 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
| JP4834553B2 (ja) | 2004-09-17 | 2011-12-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 医薬組成物 |
| US20060235006A1 (en) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Lee Francis Y | Combinations, methods and compositions for treating cancer |
| EP1925941B1 (en) * | 2005-08-01 | 2012-11-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor |
| JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
| US20080221126A1 (en) * | 2005-08-03 | 2008-09-11 | Atadja Peter W | Use of Hdac Inhibitors for the Treatment of Myeloma |
| AR057854A1 (es) * | 2005-11-04 | 2007-12-19 | Wyeth Corp | Combinaciones antineoplasicas con inhibidor de mtor, herceptina y/o hki-272 (e)-n-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi) anilino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida |
| CN101316590B (zh) * | 2005-11-07 | 2011-08-03 | 卫材R&D管理有限公司 | 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用 |
| RU2448708C3 (ru) * | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
| CN1899616A (zh) * | 2006-07-20 | 2007-01-24 | 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 | 非受体酪氨酸激酶c－Abl特异性抑制剂的新用途 |
| JP5368096B2 (ja) | 2006-08-28 | 2013-12-18 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤 |
| KR101445892B1 (ko) | 2007-01-29 | 2014-09-29 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암 치료용 조성물 |
| CA2704000C (en) * | 2007-11-09 | 2016-12-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
| US20100324087A1 (en) * | 2008-01-29 | 2010-12-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane |
| EP2915532B1 (en) * | 2008-06-17 | 2016-10-19 | Wyeth LLC | Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine |
| US9012458B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
| CA2828946C (en) | 2011-04-18 | 2016-06-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
| ES2841809T3 (es) | 2011-06-03 | 2021-07-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib |
| MX2015004979A (es) | 2012-12-21 | 2015-07-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion. |
| AU2014266223B2 (en) | 2013-05-14 | 2020-06-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
| ES2926687T3 (es) | 2014-08-28 | 2022-10-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de quinolina muy puro y método para su producción |
| HUE064614T2 (hu) | 2015-02-25 | 2024-04-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására |
| KR102662228B1 (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
| AU2016279474B2 (en) | 2015-06-16 | 2021-09-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anticancer agent |
Family Cites Families (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1524747A (en) | 1976-05-11 | 1978-09-13 | Ici Ltd | Polypeptide |
| DE3372965D1 (en) | 1982-07-23 | 1987-09-17 | Ici Plc | Amide derivatives |
| GB8327256D0 (en) | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| GB8517360D0 (en) | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
| US4749713A (en) | 1986-03-07 | 1988-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US4978672A (en) | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
| EP0275821B1 (de) | 1986-11-21 | 1992-02-26 | Ciba-Geigy Ag | Neue substituierte Alkandiphosphonsäuren |
| IL86632A0 (en) | 1987-06-15 | 1988-11-30 | Ciba Geigy Ag | Derivatives substituted at methyl-amino nitrogen |
| US5010099A (en) | 1989-08-11 | 1991-04-23 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use |
| NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
| AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| TW225528B (no) | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| RO119721B1 (ro) | 1992-10-28 | 2005-02-28 | Genentech Inc. | Antagonişti ai factorului de creştere al celulelor vasculare endoteliale |
| GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
| US5843901A (en) | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
| SK398A3 (en) | 1995-07-06 | 1998-07-08 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof |
| US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
| GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| AU2195297A (en) * | 1996-02-20 | 1997-09-02 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Combinations of pkc inhibitors and therapeutic agents for treating cancers |
| RO121900B1 (ro) | 1996-04-12 | 2008-07-30 | Warner-Lambert Company | Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora |
| AU2557097A (en) * | 1996-04-17 | 1997-11-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Enhanced expression of transgenes |
| CA2258548C (en) | 1996-06-24 | 2005-07-26 | Pfizer Inc. | Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases |
| DE19638745C2 (de) | 1996-09-11 | 2001-05-10 | Schering Ag | Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR) |
| EP0954315A2 (en) | 1996-09-13 | 1999-11-10 | Sugen, Inc. | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders |
| EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
| US20020128240A1 (en) * | 1996-12-30 | 2002-09-12 | Bone Care International, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
| CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
| CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
| GB9721069D0 (en) | 1997-10-03 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Polymeric derivatives of camptothecin |
| US20010051628A1 (en) * | 1998-05-04 | 2001-12-13 | H.-J. Su Huang | Methods to modulate the resistance of cells to apoptosis mediated by mutant epidermal growth factor receptors |
| ATE459616T1 (de) | 1998-08-11 | 2010-03-15 | Novartis Ag | Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung |
| UA71587C2 (uk) | 1998-11-10 | 2004-12-15 | Шерінг Акцієнгезелльшафт | Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів |
| GB9824579D0 (en) | 1998-11-10 | 1999-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2355976C (en) | 1998-12-22 | 2012-07-17 | Genentech, Inc. | Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof |
| US6833373B1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| GB9903547D0 (en) | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ATE329596T1 (de) | 1999-03-30 | 2006-07-15 | Novartis Pharma Gmbh | Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlicher erkrankungen |
| GB9907908D0 (en) * | 1999-04-07 | 1999-06-02 | Bataille Regis | Organic compounds |
| GB9911582D0 (en) * | 1999-05-18 | 1999-07-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined method of treatment comprising an aromatase inhibitor and a further biologically active compound |
| CA2381078A1 (en) * | 1999-09-15 | 2001-03-22 | Judy Lucas | Method of potentiating chemotherapy and treating solid tumors |
| EP2289549A3 (en) * | 1999-10-01 | 2011-06-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| DE60018782T2 (de) * | 1999-10-19 | 2006-04-06 | Merck & Co., Inc. | Tyrosin kinase inhibitoren |
| TWI310684B (en) * | 2000-03-27 | 2009-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Synergistic pharmaceutical kits for treating cancer |
| US7238525B2 (en) * | 2000-06-30 | 2007-07-03 | The Regents Of The University Of California | Strategy for leukemia therapy |
| US20020077301A1 (en) * | 2000-10-05 | 2002-06-20 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Effects of combined administration of farnesyl transferase inhibitors and signal transduction inhibitors |
| CN1471400A (zh) * | 2000-10-06 | 2004-01-28 | ��������ҽѧ����˾ | 用于治疗雌激素敏感性疾病的联合疗法 |
| EP1332137B1 (en) * | 2000-10-27 | 2006-03-29 | Novartis AG | Treatment of gastrointestinal stromal tumors |
| US7723339B2 (en) * | 2001-02-27 | 2010-05-25 | Novartis Ag | Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative |
| AU2003272007A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Use of n-5-4-(4-methylpiperaziomethyl)-benzoylamido!-2-methylphenyl!-4-(3-pyridyl)2-pyridine-amine for the treatment of pulmonary hypertension |
| US8168621B2 (en) * | 2005-09-30 | 2012-05-01 | Endece, Llc | 6-substituted estradiol derivatives and methods of use |
| TW200740776A (en) * | 2006-02-06 | 2007-11-01 | Osi Pharm Inc | N-phenylbenzotriazolyl c-kit inhibitors |
| EP2285976A4 (en) * | 2008-05-15 | 2011-10-26 | Univ Southern California | ERCC-1 EXPRESSION AS A PROGNOSIS FOR CHEMOTHERAPEUTIC RESULTS |
-
2002
- 2002-05-15 EP EP10173158A patent/EP2253319A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-15 KR KR1020087023228A patent/KR20080091866A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-15 DK DK02743024T patent/DK1392313T3/da active
- 2002-05-15 PL PL392652A patent/PL392652A1/pl unknown
- 2002-05-15 KR KR10-2003-7014844A patent/KR20030094415A/ko active Search and Examination
- 2002-05-15 PL PL02368068A patent/PL368068A1/xx unknown
- 2002-05-15 ES ES02743024T patent/ES2283570T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-15 AT AT02743024T patent/ATE359790T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 MX MXPA03010401A patent/MXPA03010401A/es active IP Right Grant
- 2002-05-15 EP EP02743024A patent/EP1392313B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-15 HU HU0400038A patent/HUP0400038A3/hu unknown
- 2002-05-15 BR BR0209647-1A patent/BR0209647A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 SK SK1404-2003A patent/SK14042003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-05-15 IL IL15827402A patent/IL158274A0/xx unknown
- 2002-05-15 PT PT02743024T patent/PT1392313E/pt unknown
- 2002-05-15 SI SI200230560T patent/SI1392313T1/sl unknown
- 2002-05-15 JP JP2002589008A patent/JP4477303B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-15 CN CN028093623A patent/CN1700917B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 RU RU2003135786/14A patent/RU2318517C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 WO PCT/EP2002/005362 patent/WO2002092091A1/en active Application Filing
- 2002-05-15 DE DE60219617T patent/DE60219617T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 NZ NZ529145A patent/NZ529145A/en unknown
- 2002-05-15 CZ CZ20033098A patent/CZ299756B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 US US10/476,817 patent/US20040167134A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-15 AU AU2002342335A patent/AU2002342335B2/en not_active Ceased
- 2002-05-15 CA CA2444867A patent/CA2444867C/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-10-01 ZA ZA200307665A patent/ZA200307665B/en unknown
- 2003-10-21 NO NO20034713A patent/NO325453B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-10-29 EC EC2003004823A patent/ECSP034823A/es unknown
- 2003-11-06 CO CO03098325A patent/CO5540315A2/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-05 HK HK04105830A patent/HK1062895A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-07 NO NO20076323A patent/NO20076323L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-04-14 US US12/423,079 patent/US20090202541A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-11 JP JP2009281667A patent/JP2010059202A/ja not_active Ceased
-
2012
- 2012-07-17 US US13/551,079 patent/US20120283206A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO325453B1 (no) | Kombinasjon omfattende N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin og et bifosfonat. | |
| RU2662298C2 (ru) | Лечение рака комбинацией плинабулина и таксана | |
| US8119649B2 (en) | Use of c-Src inhibitors alone or in combination with STI571 for the treatment of leukaemia | |
| DK2582683T3 (en) | TREATMENT OF Gout and Hyperuricemia | |
| AU2002342335A1 (en) | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent | |
| KR101563069B1 (ko) | 다형 교모세포종의 치료를 위한 마시텐탄 포함 조합물 | |
| PT1673091E (pt) | Combinação compreendendo candesartan e rosuvastatina para o tratamento de aterosclerose | |
| ES2208626T3 (es) | Combinacion de acetildinalina y docetaxel. | |
| TW201105332A (en) | Agent for preventing forearm bone fracture which comprises eldecalcitol | |
| TW201105333A (en) | Agent for preventing non-traumatic vertebral fracture in severe osteoporosis patients which comprises eldecalcitol | |
| AU2005246965B2 (en) | Combination comprising N-{5-[4(4-methyl-piperazino-methyl)-bezoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent | |
| AU2008203201A1 (en) | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent | |
| EP4247363A1 (en) | Combination comprising abemaciclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid | |
| EP1704863A2 (en) | Combination comprising N-5-4-(4-Methyl-Piperazino-Methyl-)Benzoyla Mido]-2-Methylphenyl -4-(3-Pyridyl)-2Phyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent | |
| JP2007517013A (ja) | 炎症、疼痛および／または発熱の治療を目的としたｃｏｘ−２阻害薬バルデコキシブのプロドラッグとしてのパレコキシブ金属塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |