CZ20033098A3 - Kombinace s obsahem N-(5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-aminu k léčení proliferativních onemocnění - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká kombinace obsahující (a) N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin a (b) chemoterapeutické činidlo zvolené ze skupiny zahrnující antineoplastická činidla, zejména jak jsou zde definovány, a činidla účinná při léčení akutní či chronické rejekce transplantátu, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič pro souběžné, samostatné nebo postupné použití, zejména k oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění, zejména onemocnění; farmaceutické kompozice kombinaci; použití takové kombinace pro přípravu léčiva k oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění; obchodního balení nebo produktu obsahujícího takovou kombinaci; a způsobu léčení teplokrevného živočicha, zejména člověka, trpícího proliferativním onemocněním nebo akutní či chronickou rejekcí transplantátu zahrnujícího podávání takové kombinace tomuto živočichovi.

solidního nádorového obsahující takovou

Překvapivě se zjistilo, že antineoplastický účinek, tj . obzvláště oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění, zejména léčení nádoru, který vzdoruje jiným chemoterapeutikům známým jako antineoplastická činidla, nebo/a účinek při léčení akutní nebo chronické rejekce transplantátu, kombinace, jak je zde definována, je vyšší než účinky, kterých lze dosáhnout s každým typem kombinačního partnera samotným, tj . vyšší než účinky monoterapie za použití pouze jednoho z kombinačních partnerů (a) a (b), jak jsou zde definovány.

• 9

9 9 9

Podstata	vynálezu	- 2 -	99 9 99 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 999 99 999 9	9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99
Tak	se předkládaný	vynález týká	způsobu	léčení
teplokrevného živočicha s	proliferativním	onemocněním	nebo/a

akutní nebo chronickou rejekci transplantátu zahrnujícího podávání kombinace, která obsahuje (a) N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin a (b) chemoterapeutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující antineoplastická činidla a činidla účinná při léčení akutní nebo chronické rejekce transplantátu, v množství, které je společně terapeuticky účinné proti proliferativnímu onemocnění nebo akutní nebo chronické rejekce transplantátu a ve které mohou být sloučeniny přítomny rovněž ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí, živočichovi.

Dále se předkládaný vynález týká kombinace, jako je kombinovaný přípravek nebo farmaceutická kompozice, která obsahuje (a) N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin a (b) chemoterapeutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující antineoplastická činidla a činidla účinná při léčení akutní nebo chronické rejekce transplantátu, ve které jsou účinné látky v každém případě přítomny ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič; pro souběžné, samostatné nebo postupné použití.

Termín kombinovaný přípravek, jak je zde použit, označuje zejména soupravu z částí v tom smyslu, že lze kombinační partnery (a) a (b) , jak jsou definovány výše, dávkovat nezávisle nebo za použití různých fixních kombinací s vybranými množstvími kombinačních partnerů (a) a (b), tj. souběžně nebo v různých okamžicích. Části soupravy z částí pak lze např. podávat souběžně nebo chronologicky uspořádané, tj. v různých okamžicích a ve shodných nebo odlišných intervalech pro kteroukoliv část soupravy z částí. Velmi výhodně se časové intervaly zvolí tak, že je účinek na léčené onemocnění u kombinovaného použití částí vyšší než účinek, kterého by se dosáhlo použitím pouze libovolného jednoho z kombinačních partnerů (a) a (b) . Poměr celkových množství kombinačního partnera (a) ku kombinačnímu partneru (b) k podávání v rámci kombinovaného přípravku se může lišit, např. při uspokojování potřeb léčené subpopulace pacientů nebo potřeb jediného pacienta, kteréžto odlišné potřeby mohou být způsobeny konkrétním onemocněním, věkem, pohlavím, tělesnou hmotností atd. pacientů. Výhodně dochází k alespoň jednomu příznivému účinku, např. vzájemnému zvyšování účinku kombinačních partnerů (a) a (b), zejména synergii, např. více než aditivnímu účinku, dalším výhodným účinkům, menšímu množství vedlejších účinků, kombinovanému terapeutickému účinku za neúčinných dávek jednoho nebo obou z kombinačních partnerů (a) a (b) a velmi výhodně k silné synergii kombinačních partnerů (a) a (b).

Termín oddálení progrese, jak je zde použit, znamená podávání kombinace pacientům v pre-stadiu nebo v časné fázi léčeného onemocnění, u kterýchžto pacientů se například diagnostikuje pre-forma příslušného onemocnění nebo kteřížto pacienti jsou ve stavu, např. během léčebné terapie nebo stavu, který je výsledkem úrazu, při kterém je pravděpodobné, že se příslušné onemocnění rozvine.

Termín solidní nádor označuje zejména karcinom prsu, karcinom tračníku a obecně gastrointestinálního (GI) traktu, karcinom plic, zejména malobuněčný karcinom plic a nemalobuněčný karcinom plic, karcinomy hlavy a krku, karcinomy močopohlavního traktu, např. karcinom krčku, dělohy, vaječníku, varlete, prostaty nebo močového měchýře; Hodgkinovu chorobu nebo Kaposiho sarkom. Kombinace podle předkládaného vynálezu inhibují růst tekutých nádorů a, zejména, solidních nádorů. Dále lze v závislosti na typu nádoru a konkrétní použité kombinaci dosáhnout zmenšení objemu nádoru. Zde popisované kombinace jsou též vhodné k prevenci metastatického rozsevu • · • · · · • · · · · · ··· · * «·· ·»· · · nádorů a růstu nebo rozvinutí mikrometastáz. Zde popisované kombinace jsou obzvláště vhodné k léčení pacientů se špatnou prognózou, např. pacientů se špatnou prognózou trpících nemalobuněčným karcinomem plic.

Rozumí se, že odkazy na kombinační partnery (a) a (b) mají rovněž zahrnovat farmaceuticky přijatelné soli. Pokud například tito kombinační partneři (a) a (b) mají alespoň jedno bazické centrum, mohou tvořit adiční soli s kyselinou. Příslušné adiční soli s kyselinou mohou být rovněž tvořeny, pokud mají, když je to žádoucí, další přítomné bazické centrum. Kombinační partneři (a) a (b) obsahující kyselou skupinu (například skupinu COOH) mohou vytvářet soli také s bázemi. Kombinačního partnera (a) či (b) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl lze také použít ve formě hydrátu nebo formě zahrnující jiná rozpouštědla použitá pro krystalizaci. N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin, tj . kombinační partner (a), se používá v rámci předkládaného vynálezu výhodně ve formě jeho monomesylátové soli (STI571).

Kombinačního partnera (a) lze připravit a podávat způsobem popsaným v dokumentu WO 99/03854, obzvláště monomesylátovou sůl N-{5- [4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-aminu lze formulovat způsobem popsaným v příkladech 4 a 6 dokumentu WO 99/03854.

Termín antineoplastická činidla, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, inhibitory aromatázy, antiestrogeny, inhibitory topoisomerázy I, inhibitory topoisomerázy II, mikrotubulárně aktivní činidla, alkylační činidla, antineoplastické antimetabolity, platinové sloučeniny, sloučeniny snižující přoteinkinázovou aktivitu a další antiangiogenní sloučeniny, agonisty gonadorelinu, antiandrogeny, bisfosfonáty a trastuzumab.

• · · · « · · · · · ··· ·· ··· ··· ··

Termín inhibitory aromatázy, jak je zde použit, se týká sloučenin, které inhibují produkci estrogenu, tj. konverzi substrátů androstenedionu a testosteronu na estron, respektive estradiol. Tento termín zahrnuje, avšak není na ně omezen, steroidy, obzvláště exemestan a formestan a, zejména, nonsteroidy, obzvláště aminoglutethimid, vorozol, fadrozol, anastrozol a, zejména, letrozol. Exemestan lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou AROMASIN™. Formestan lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou LENTARON™. Fadrozol lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou AFEMA™. Anastrozol lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou ARIMIDEX™. Letrozol lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou FEMARA™ nebo FEMAR™. Letrozol byl specificky popsán v evropském patentu č. 0 236 940 publikovaném 16. září 1987, a rovněž tak v US patentu č. 4,978,672 publikovaném 18. prosince 1990, a japonském patentu č. 2018112 (všechny ve jménu přihlašovatele). Aminoglutethimid lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou ORIMETEN™.

Kombinace podle vynálezu obsahující antineoplastické činidlo, kterým je inhibitor aromatázy, je použitelná zejména k léčení nádorů prsau pozitivních na hormonální receptory.

Termín antiestrogeny, jak je zde použit, se týká sloučenin, které antagonizují účinek estrogenů na úrovni estrogenového receptorů. Tento termín zahrnuje, avšak není na ně omezen, tamoxifen, fulvestrant, raloxifen a raloxifenhydrochlorid. Tamoxifen lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou NOLVADEX™. Raloxifenhydrochlorid lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou EVISTA™. Fulvestrant lze formulovat způsobem popsaným v dokumentu US 4,659,516 nebo ho • ·

lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou FASLODEX™.

Termín inhibitory topoisomerázy 1, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, topotecan, irinotecan, 9-nitrocamptothecin a makromolekulární camptothecinový konjugát PNU-166148 (sloučenina Al v dokumentu WO 99/17804) . Irinotecan lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou CAMPTOSAR™. Topotecan lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou HYCAMTIN™.

Termín inhibitory topoisomerázy II, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, antracykliny doxorubicin (včetně liposomálního přípravku, např. CAELYX™), epirubicin, idarubicin a nemorubicin, antrachinony mitoxantron a losoxantron, a podofillotoxiny etoposid a teniposid. Etoposide lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou ETOPOPHOS™. Teniposid lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou VM 26BRISTOL™. Doxorubicin lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou ADRIBLASTIN™. Epirubicin lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou FARMORUBICIN™. Idarubicin lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou ZAVEDOS™. Mitoxantron lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou NOVANTRON™.

Termín mikrotubulárně aktivní činidla se týká mikrotubuly stabilizující a mikrotubuly destabilizující činidla zahrnující, avšak na ně neomezené, taxany paclitaxel a docetaxel, vinka alkaloidy, např. vinblastin, zejména vinblastin-sulfát, vincristin, zejména vincristin-sulfát, a vinorelbin, discodermolid a epothilony. Paclitaxel (Taxol®) je přírodní produkt s protinádorovou aktivitou. TAXOL se získá • · pomocí semi-syntetického postupu z Taxus baccata. Chemický název paclitaxelu je 5(beta) , 20-epoxy-1,2(alpha),4,7(beta),10(beta),13(alpha)-hexahydroxytax-ll-en-9-on-4,10-diacetát-2-benzoát-13-ester s (2R,3S)-W-benzoyl-3-fenylisoserinem. Docetaxel lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou TAXOTERE™. Vinblastin-sulfát lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou VINBLASTIN R.P.™.

Vincristin-sulfát lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou FARMISTIN™. Discodermolid lze získat například způsobem popsaným v dokumentu US 5,010,099.

Termín alkýlační činidla, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, cyklofosfamid, ifosfamid a melfalan. Cyklofosfamid lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou CYCLOSTIN™. Ifosfamid lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou HOLOXAN™.

Termín antineoplastické antimetabolity zahrnuje, avšak není na ně omezen, 5-fluorouracil, capecitabin, gemcitabin, methotrexát a edatrexát. Capecitabin lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou XELODA™. Gemcitabin lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou GEMZAR™.

Termín platinové sloučeniny, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, karboplatina, cis-platina a oxaliplatina. Karboplatinu lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou CARBOPLAT™. Oxaliplatinu lze například podávat ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou ELOXATIN™.

Termín sloučeniny snižující proteinkinázovou aktivitu a další antiangiogenní sloučeniny, jak je zde použit, zahrnuje, • · · · avšak není na ně omezen, sloučeniny snižující aktivitu epidermálního růstového faktoru (EGF) epidermálního růstového faktoru (EGF), vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF), destičkového růstového faktoru (PDGF) nebo/a proteinkinázy C a antiangiogenní sloučeniny s jiným mechanismem jejich účinku.

Sloučeninami, které snižují aktivitu VEGF, jsou zejména sloučeniny, které inhibují VEGF receptorovou tyrosinkinázu, sloučeniny, které inhibují VEGF receptor a sloučeniny vázající se na VEGF, a jsou jimi zejména sloučeniny, proteiny a monoklonální protilátky genericky a specificky popsané v dokumentech WO 98/35958, WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 a EP 0 769 947; dále ty popsané v M. Prewett a kol., Cancer Research 59, 1999, 5209 až 5218, F. Yuan a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, sv. 93, str. 14765 až 14770, prosinec 1996, Z. Zhu a kol., Cancer Res. 58, 1998, 3209 až 3214, a J. Mordenti a kol., Toxicologic Pathology, sv. 27, č. 1, str. 14 až 21, 1999; v dokumentech WO 00/37502 a WO 94/10202; Angiostatin™, popsaný v M. S. 0'Reilly a kol., Cell 79, 1994, 315 až 328; a Endostatin™, popsaný v M. S. O'Reilly a kol., Cell 88, 1997, 277 až 285.

Sloučeninami, které růstového faktoru (EGF), inhibují EGF receptorovou snižují aktivitu epidermálního jsou zejména sloučeniny, které tyrosinkinázu, sloučeniny, které inhibují EGF receptor a sloučeniny vázající se na EGF, a jsou jimi zejména sloučeniny, proteiny a monoklonální protilátky genericky a specificky popsané v dokumentech WO 97/02266, EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 a, obzvláště, WO 96/33980.

Sloučeninami, které snižují aktivitu proteinkinázy C, jsou zejména staurosporinové deriváty popsané v dokumentu EP 0 296 110 (farmaceutický přípravek popisuje dokument • ·

WO 00/48571), kteréžto sloučeniny jsou inhibitory proteinkinázy

C.

V každém případě, kdy jsou udávány odkazy na patentové přihlášky nebo vědecké publikace, zejména na nároky nárokující sloučeniny a na konečné produkty příkladů přípravy, je podstata těchto konečných produktů, farmaceutických přípravků a nároků tímto zhrnuta do předkládaného vynálezu zmínkou o těchto publikacích. Zahrnuty jsou rovněž příslušné stereoisomery, a rovněž tak příslušné krystalové modifikace, např. solváty a polymorfy, které jsou tam popsány. Sloučeniny používané jako účinné látky v kombinacích zde popisovaných lze připravovat, respektive podávat, způsobem popsaným v citovaných dokumentech. Dalšími antiangiogenními sloučeninami jsou thalidomid (THALOMID), SU5416 a celecoxib (Celebrex).

Termín agonista gonadorelinu, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, abarelix, goserelin a goserelinacetát. Goserelin je popsán v dokumentu US 4,100,274 a lze ho podávat např. ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou ZOLADEX™. Abarelix lze formulovat např. způsobem popsaným v US 5,843,901.

Termín antiandrogeny, jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na něj omezen, bicalutamid (CASODEX™) , který lze formulovat, např. způsobem popsaným v dokumentu US 4,636,505.

Termín bisfosfonáty jak je zde použit, zahrnuje, avšak není na ně omezen, kyselinu etridonovou, kyselinu clodronovou acid, kyselinu tiludronovou, kyselinu pamidronovou, kyselinu alendronovou, kyselinu ibandronovou, kyselinu risedronovou a kyselinu zoledronovou. Kyselinu etridonovou lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou DIDRONEL™. Kyselinu clodronovou lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou BONEFOS™. Kyselinu tiludronovou lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou SKELID™. Kyselinu pamidronovou lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou AREDIA™. Kyselinu alendronovou lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou FOSAMAX™. Kyselinu ibandronovou lze podávat např. ve- formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou BONDRANAT™. Kyselinu risedronovou lze podávat např. ve formě, v- jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou ACTONEL™. Kyselinu zoledronovou lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou ZOMETA™. Kyselina zoledronová byla specificky popsána v evropském patentu č. 0 275 821, publikovaném 27. července 1988, a rovněž v US patentu č. 4,939,130 uděleném 3. července 1990, a japonském patentu č. 2744238, všechny ve jménu přihlašovatele. Termín kyselina zoledronová rovněž zahrnuje její farmakologicky přijatelnou sůl nebo libovolný hydrát, jako jsou bezvodá kyselina zoledronová, monohydrát kyseliny zoledronové, zoledronát disodný, zoledronát trisodný.

Trastuzumab lze podávat např. ve formě, v jaké je na trhu, např. pod ochrannou známkou HERCEPTIN™.

Termín činidla účinná při léčení akutní nebo chronické rejekce transplantátu, jak je zde použit, se týká makrocyklického laktonu vykazujícího imunosupresivní vlastnosti, např. rapamycin, 40-0-(2-hydroxyethyl)rapamycin (RAD), CCI779 nebo ABT578; ascomycin s imunosupresivními vlastnostmi, např. ABT-281, ASM981, atd.; azathioprin; leflunomid; mizoribin; kyselina mykofenolová; mykofenolát-mofetil; analogy somatostatinu jako octreotid, lanreotid, vapreotid nebo SOM230, inhibitor kalcineurinu, např. cyklosporin A nebo FK 506; deoxyspergualinová sloučenina nebo její derivát či analog, např. 15-DSG, činidlo navádějící na cíl akcelerované lymfocyty, např. 2-amino-2-[2-(4-oktylfenyl)ethyl]propan-1,3-diol, FTY720 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, výhodně jejich hydrochloridová sůl, kortikosteroidy, např. prednisolon,

9 99 99

- 11 methylprednisolon a dexamethason, monoklonální protilátky proti leukocytovým receptorům, např. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CDlla/CD18, CD25, CD27, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86,

CD137, ICOS, CD150 (SLAM), 0X40, 4-1BB nebo proti jejich ligandům, např. CD154, nebo jejich antagonisty; další imunomodulační sloučeniny, např. rekombinantní vazebná molekula obsahující alespoň část extracelulární domény CTLA4 nebo jeho mutace, např. alespoň extracelulární část CTLA4 nebo jeho mutace připojenou k non-CTLA4 proteinové sekvenci, např. CTLA4Ig (například označený jako ATCC 68629) nebo jeho homolog či mutace, např. LEA29Y; adhezní molekulové inhibitory, např. LFA-1 antagonisty, ICAM-1 či -3 antagonisty, anti-LFA-1 či anti-ICAM protilátky, VCAM-4 antagonisty či VLA-4 antagonisty; nebo aritichemokinové protilátky nebo protilátky proti receptorům pro chemokiny nebo antagonisty chemokinových receptorů s nízkou molekulovou hmotností, např. anti MCP-1 protilátky.

Strukturu aktivních činidel identifikovaných kódovými č., generickými nebo obchodními názvy, lze získat v aktuálním vydání standardního kompendia The Merck Index nebo z databází, např. Patents International (např. IMS World Publications). Příslušný obsah těchto dokumentů je tímto zahrnut zmínkou.

Kombinace, která obsahuje (a) N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin a (b) chemoterapeutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující antineoplastická činidla a činidla účinná při léčení akutní nebo chronické rejekce transplantátu, v níž jsou účinné látky přítomny v každém případe ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, bude dále označována jako KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU.

Povaha proliferativních onemocnění, jako jsou solidní nádorová onemocnění a akutní či chronická rejekce transplantátu, je multifaktoriální. Za určitých okolností lze kombinovat léčiva s různým mechanismem účinku. Pouhé zvážení jakékoliv kombinace léčiv s různým způsobem účinku však nevede nezbytně ke kombinacím s výhodnými účinky.

Ještě překvapivější je experimentální zjištění, že podávání KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU in vivo, obzvláště obsahující antineoplastické činidlo jako kombinačního partnera (b), nevede, v porovnání s monoterapií za použití pouze jedné z farmaceuticky účinných látek použitých v KOMBINACI PODLE VYNÁLEZU, pouze k příznivým účinkům, zejména k synergickému terapeutickému účinku, např. s ohledem na zpomalení, zastavení nebo zvrácení tvorby novotvaru nebo delší dobu trvání nádorové odpovědi, avšak také k dalším překvapivým příznivým účinkům, např. k méně vedlejším účinkům, lepší kvalitě života a snížené mortalitě a morbiditě, zejména při léčení nádoru, který vzdoruje jiným chemoterapeutikům známým jako protinádorová činidla. Pokud se aplikuje v kombinaci s kombinačním partnerem (a) , pozoruje se zejména zvýšený příjem kombinačního partnera (b) do nádorové tkáně a nádorových buněk.

Dalším příznivým účinkem je skutečnost, že lze použít nižší dávky účinných látek KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU, například to, že dávky nemusí být často pouze menší, avšak že se též aplikují méně často, nebo je lze použít ke snížení incidence vedlejších účinků. Toto je v souladu s požadavky a tužbami léčených pacientů.

Pomocí zavedených testových modelů, a zejména pomocí testových modelů zde popsaných, lze ukázat, že KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU vede, v porovnání s účinky pozorovanými u samotných kombinačních partnerů, k účinnějšímu oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění nebo/a akutní či chronické rejekce transplantátu. Odborník v příslušném oboru je zcela ···· *

• · schopen zvolit relevantní testový model k prokázání výše a níže uvedených terapeutických indikací a příznivých účinků. Farmakologické účinky KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU lze například ukázat v rámci klinické studie nebo testové procedury, jejichž podstata je popsána níže.

Vhodnými klinickými studiemi jsou například otevřené značené (open label) nerandomizované, dávkově eskalační studie u pacientů s pokročilými solidními nádory. Takové studie slouží zejména k prokázání synergie účinných látek KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU. Příznivé účinky na proliferativní onemocnění lze stanovovat přímo pomocí výsledků těchto studií nebo pomocí změn plánu studie, které jsou jako takové odborníkovi v oboru známé. Takové studie jsou zejména vhodné k porovnání účinků monoterapie za použití účinných látek a KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU. Výhodně se kombinační partner (a) podává ve fixní dávce a dávka kombinačního partnera (b) se zvyšuje, dokud se nedosáhne maximální tolerované dávky. V rámci výhodného provedení studie užívá každý pacient denní dávky kombinačního partnera (a) . Účinnost léčení lze stanovovat v rámci těchto studií např. po 18 či 24 týdnech pomocí radiologického hodnocení nádorů každých 6 týdnů.

Alternativně lze za účelem prokázání příznivých účinků KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU zde uvedených použít placebem kontrolovanou, dvojitě slepou studii.

KOMBINACI PODLE VYNÁLEZU lze též aplikovat v kombinaci s chirurgickým zákrokem, mírnou prolongovanou celotělovou hypertermií nebo/a radiační terapií.

Podle výhodného provedení vynálezu je chemoterapeutickým činidlem antineoplastické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inhibitory aromatázy, antiestrogeny, inhibitory topoisomerázy I, inhibitory topoisomerázy II, mikrotubulárně aktivní činidla, alkylační činidla, antineoplastické antimetabolity, platinové ·· ···· sloučeniny, sloučeniny snižující proteinkinázovou aktivitu a další antiangiogenní sloučeniny, agonisty gonadorelinu, antiandrogeny, bisfosfonáty a trastuzumab. V rámci takového provedení se antineoplastické činidlo zvolí obzvláště ze skupiny zahrnující kyselinu pamidronovou, kyselinu zoledronovou a letrozol, výhodně kyselinu zoledronovou a letrozol.

Jedno provedení vynálezu se týká použití KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU k prevenci, oddálení progrese nebo léčení karcinomu prsu, nebo k přípravě léčiva pro prevenci, oddálení progrese nebo léčení karcinomu prsu. V rámci takového provedení KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU výhodně obsahuje inhibitor aromatázy, obzvláště inhibitor aromatázy letrozol.

Jiné provedení vynálezu se týká použití KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU k prevenci, oddálení progrese nebo léčení karcinomu plic, nebo k přípravě léčiva pro prevenci, oddálení progrese nebo léčení karcinomu plic. V rámci takového provedení KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU výhodně obsahuje karboplatinu.

KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU je použitelná též při prevencí nebo potírání cévních onemocnění transplantátu, např. alo- či xenotransplantátové vaskulopatie, např. ateroskleróza cév transplantátu nebo chronické rejekce transplantátu, např. při transplantaci orgánu, tkáně nebo buněk, např. srdce, plic, kombinované transplantaci srdce a plic, játra, ledvin nebo pankreatických transplantátů (např. buněk pankreatických ostrůvků), nebo při prevenci nebo léčení žilní stenózy transplantátu, restenózy nebo/a okluze cév po cévním poranění, např. způsobeném katerizačními postupy nebo vascular scraping procedures, jako je perkutánní transluminální angioplastika, laserová terapie nebo jiné invazivní postupy, které porušují integritu vaskulární intimy nebo endotelu.

fc ·

KOMBINACÍ PODLE VYNÁLEZU může být kombinovaný přípravek nebo farmaceutická kompozice.

Jedním z cílů předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutické kompozice obsahující množství, které je společně terapeuticky účinné proti proliferativnímu onemocnění nebo akutní či chronické rejekci transplantátu, KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU. V rámci této kompozice lze kombinační partnery (a) a (b) podávat společně, jeden po druhém, nebo odděleně v jedné kombinované jednotkové dávkové formě nebo ve dvou samostatných jednotkových dávkových formách. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž fixní kombinace.

Farmaceutické kompozice pro oddělené podávání kombinačních partnerů (a) a (b) a pro podávání ve fixní kombinaci, tj. jednotlivé galenické kompozice obsahující alespoň dva kombinační partnery (a) a (b) , lze podle vynálezu připravovat způsobem o sobě známým a jsou jimi kompozice vhodné k enterálnímu, jako je orální nebo rektální, a parenterální podávání savcům (teplokrevným živočichům), včetně člověka, obsahující terapeuticky účinné množství alespoň jednoho farmakologicky účinného kombinačního partnera samotného nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, zejména vhodné k enterální nebo parenterální aplikaci.

Nová farmaceutická kompozice například obsahuje od přibližně 10 % do přibližně 100 %, výhodně přibližně od 20 % přibližně do 60 %, účinných látek. Farmaceutickými přípravky pro kombinovanou terapii k enterálnímu nebo parenterálnímu podávání jsou například přípravky v jednotkových dávkových formách, jako jsou cukrem potažené tablety, tablety, kapsle nebo čípky, a dále ampule. Pokud není uvedeno jinak, připravují se způsobem o sobě známým, například pomocí běžného míšení, granulace, potahování cukrem, rozpouštění nebo lyofilizace. Bude oceněno, že jednotkový obsah kombinačního partnera obsažený v jednotlivé dávce každé dávkové formy nemusí sám o ·· ····

Z- · ····«·· ~ ΙΟ - ··· ····· ·«· ·* ··· ··· ·· ·· sobě tvořit účinné množství, protože nezbytného účinného množství lze dosáhnout podáváním většího množství dávkových jednotek.

Terapeuticky účiné množství každého z kombinačních partnerů KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU lze podávat zejména souběžně nebo postupně a v libovolném pořadí, a složky lze podávat samostatně nebo jako fixní kombinaci. Způsob oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění nebo/a akutní či chronické rejekce transplantátu podle vynálezu může například zahrnovat (i) podávání kombinačního partnera (a) ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli a (ii) podávání kombinačního partnera (b) ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, souběžně nebo postupně v libovolném pořadí, ve společně terapeuticky účinných množstvích, výhodně v synergicky účinných množstvích, např. v denních dávkách odpovídajících zde popsaným množstvím. Jednotlivé kombinační partnery KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU lze podávat samostatně v různých okamžicích v průběhu terapie nebo souběžně v rozdělené nebo jediné kombinované formě. Termín podávání dále rovněž zahrnuje použití profarmaka kombinačního partnera, který se in vivo přeměňuje na kombinačního partnera jako takového. Rozumí se tedy, že předkládaný vynález zahrnuje všechny takové režimy souběžného nebo postupného léčení a termín podávání se má v souladu s tím interpretovat.

Účinná dávka každého z kombinačních partnerů použitá v KOMBINACI PODLE VYNÁLEZU se může lišit v závislosti na konkrétní použité sloučenině nebo farmaceutické kompozice, způsobu podávání, léčeném stavu, závažnosti léčeného stavu. Tak se dávkový režim KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU volí v souladu se širokým spektrem faktorů zahrnujících způsob podání a renální a hepatické funkce pacienta. Účinné množství jednotlivých účinných složek potřebné k prevenci, regulaci nebo zastavení progrese stavu může snadno stanovit a předepsat ošetřující lékař, klinik nebo veterinář s běžnou znalostí v oboru.

• · « · · · · · · · • · · · · · · • ·· · · · · · ·

Optimální přesnost ve smyslu dosažení koncentrace účinných látek v rozmezí, jehož výsledkem je účinnost bez toxicity, vyžaduje režim založený na kinetikách dostupnosti účinných látek do cílových míst.

N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin monomesylát se člověku výhodně podává v dávce pohybující se v rozmezí činícím přibližně 2,5 až 850 mg/den, výhodněji 5 až 600 mg/den a nejvýhodněji 20 až 300 mg/den. Pokud zde není uvedeno jinak, podává se sloučenina výhodně jednou až čtyřikrát denně.

Fadrozol lze člověku podávat orálně v rozmezí dávek pohybujícím se od přibližně 0,5 do přibližně 10 mg/den, výhodně přibližně od 1 do přibližně 2,5 mg/den.

Letrozol lze člověku podávat orálně v rozmezí dávek pohybujícím se od přibližně 0,1 přibližně do 10 mg/den, výhodně od přibližně 0,5 do přibližně 5 mg/den, nejvýhodněji přibližně od 1 přibližně do 2,5 mg/den. Příklady kompozic obsahujících letrozol jsou v oboru dobře známé, např. Physicians' Desk Reference Copyright © 2001 (Medical Economics Company lne.).

Jednotlivé dávky kyseliny zoledronové by výhodně neměly přesáhnout 8 mg; výhodně 4 mg, výhodněji přibližně od 0,5 do přibližně 4 mg. Doba trvání intravenózní infúze by výhodně neměla být nižší než 15 minut. Kompozice obsahující kyselinu zoledronovou jsou v oboru popsány, např. v mezinárodní přihlášce vynálezu US 01/14886 podané 5. května 2001 a publikované 29. listopadu 2001.

Exemestan lze člověku podávat orálně v rozmezí dávek pohybujícím se od přibližně 5 do přibližně 200 mg/den, výhodně přibližně od 10 do přibližně 25 mg/day, nebo parenterálně přibližně od 50 do 500 mg/day, výhodně od přibližně 100 do přibližně 250 mg/den. Pokud se má léčivo podávat v samostatné farmaceutické kompozici, lze ho podávat ve formě popsané v GB 2,177,700.

Formestan lze člověku podávat parenterálně v rozmezí dávek pohybujícím se od přibližně 100 do 500 mg/den, výhodně přibližně od 250 do přibližně 300 mg/den.

Anastrozol lze člověku podávat orálně pohybujícím se od přibližně 0,25 do 20 přibližně od 0,5 do přibližně 2,5 mg/den.

v rozmezí dávek mg/den, výhodně

Aminogluthemid lze člověku podávat v pohybujícím se přibližně od 200 do 500 mg/den.

rozmezí dávek

Tamoxifen-citrát lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 10 do 40 mg/day.

Vinblastin lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 1,5 do 10 mg/m²den.

Vincristin-sulfát lze člověku podávat parenterálně v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 0,025 do 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti ★ týden.

Vinorelbin lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 10 do 50 mg/m²den.

Etoposid-fosfát lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 25 do 115 mg/m²den, např. 56,8 nebo 113,6 mg/m²den.

Teniposid lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 75 do 150 mg přibližně každé dva týdny.

• ·

Doxorubicin lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 10 do 100 mg/m²den, např. 25 nebo 50 mg/m²den.

Epirubicin lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 10 do 200 mg/m²den.

Idarubicin lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 0,5 do 50 mg/m²den.

Mitoxantron lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 2,5 do 25 mg/m²den.

Paclitaxel lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 50 do 300 mg/m²den.

Docetaxel lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 25 do 100 mg/m²den.

Cyklofosfamid lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 50 do 1500 mg/m²den.

Melfalan lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 0,5 do 10 mg/m²den.

5-Fluorouracil lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 50 do 1000 mg/m²den, např. 500 mg/m²den.

Capecitabin lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 10 do 1000 mg/m²den.

Gemcitabin-hydrochlorid lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 1000 mg/týden.

Methotrexát lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 5 do 500 mg/m²den.

Topotecan lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 1 do 5 mg/m²den.

Irinotecan lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 50 do 350 mg/m²den.

Karboplatinu lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 200 do 400 mg/m² přibližně každé čtyři týdny.

Cisplatinu lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližné od 25 do 75 mg/m² přibližně každé tři týdny.

Oxaliplatinu lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 50 do 85 mg/m² každé dva týdny.

Kyselinu alendronovou lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 5 do 10 mg/den.

Kyselinu clodronovou lze člověku podávat např. v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 750 do 1500 mg/den.

Kyselinu etridonovou lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 200 do 400 mg/den.

Kyselinu ibandronovou lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 1 do 4 mg každé tři až čtyři týdny.

Kyselinu risedronovou lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 20 do 30 mg/den.

Kyselinu pamidronovou lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 15 do 90 mg každé tři až čtyři týdny.

Kyselinu tiludronovou lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 200 do 400 mg/den.

Trastuzumab lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 1 do 4 ,mg/m²týden.

Bi.calutamid lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 25 do 50 mg/m²den.

Paclitaxel lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 135 mg/m² do přibližně 175 mg/m² podávaném intravenózně každé 3 týdny nebo 100 mg/m² každé 2 týdny.

Sukcinátovou sůl popsanou v příkladu 62 dokumentu WO 98/35958 lze člověku podávat v rozmezí dávek pohybujícím se přibližně od 50 do 1500, výhodněji přibližně 100 až 750, a nejvýhodněji 250 až 500, mg/den.

KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU obsahuje (a) N-{5-[4-(4-methylpiperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidin-amin v rozmezí dávek činícím přibližně od 50 do 500 mg/den, výhodně 50 až 200 mg/den a (b) letrozol v rozmezí dávek činícím přibližně 0,5 přibližně do 5 mg/den, výhodně přibližně 1 až přibližně 2,5 mg/den.

Dále se předkládaný vynález týká použití KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU k oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění nebo/a akutní nebo chronické rejekce transplantátu a k přípravě léčiva k oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění nebo/a akutní nebo chronické rejekce transplantátu.

Předkládaný vynález dále poskytuje obchodní balení obsahující jako účinné látky KOMBINACI PODLE VYNÁLEZU, společně s instrukcemi pro její souběžné, oddělené nebo postupné použití k oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění nebo/a akutní nebo chronické rejekce transplantátu.

Následující příklady provedení vynálezu dokreslují výše popsaný vynález, nejsou však určeny k jakémukoliv omezení jeho rozsahu. Ke stanovení příznivých účinků KOMBINACE PODLE VYNÁLEZU lze použít rovněž jiné testové modely známé odborníkovi v oboru jako takové.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Buněčné linie DU145 lidského karcinomu prostaty pěstované i.d. na nahých myších

Buněčné linie DU145 lidského karcinomu prostaty se pěstují i.d. na nahých myších. Nádorové buňky (10⁶) se intradermálně (i.d.) injikují na levý a pravý bok nahé myši. Ošetřování sloučeninami začíná po 25 až 32 dnech, kdy nádory dosáhnou velikosti 80 až 100 mm². V té době se zvířata rozdělí do skupin s ekvivalentními středními hodnotami a rozmezími velikostí nádorů. Různým skupinám se poté náhodně přidělí terapie. Velikost nádoru se měří kalipery na týdenní bázi.

Příklad 2

STI571 samotné, Taxol® samotný (paclitaxel), doxorubicin samotný nebo kombinace STI571 plus jeden z obou versus krysí C6 xenotransplantáty gliomu u samičích BALB/c myší

Nádory se vyvolají pomocí s.c. injekce 1 x 10⁶ krysích C6 buněk (n = 8/skupina). Když nádory dosáhnou ~75 mm³, začne se s • · · · · *· · · • » · · · · • ·· · ···· • · · · · · « ··· ·· · · · ··· · ·

STI571 terapií v dávce 100 mg/kg, p.o., každých 12 h. Kombinační partner Taxol® se podává v dávce 15 mg/kg, i. v., každých 48 hodin, pětkrát, nebo se podává kombinační partner doxorubicin v dávce 9 mg/kg, i.v., každých 7 dní.

Datové položky zahrnující hodnoty IC50 činidel samotných nebo v kombinaci se vloží do programu CalcuSyn (CalcuSyn, Biosoft, Cambridge UK) . Tento program vypočte non-excluzivní kombinační index (Cl), jehož hodnota je ukazatelem interakce dvou sloučenin, kde Cl ~ 1 představuje téměř aditivní účinky; 0,85 až 0,9 ukazuje slabou synergii a hodnota pod 0,85 ukazuje synergii.

U kombinace STI571 a Taxol® byla získána hodnota Cl činící 0,3 + 0,03 a u kombinace STI571 a doxorubicinu hodnota Cl činící 0,4 + 0,04.

Při in vitro testu s C6 gliomem byla u kombinace STI571 a vinblastinu pozorována hodnota Cl činící 0,3 + 0,2.

Stejný experimentální protokol lze použít k prokázání skutečnosti, že STI571 vyvolává synergické interakce s dalšími léčivy uvedenými výše.

Překvapivé příznivé účinky nových kombinací podle vynálezu, např. méně vedlejších účinků, synergický terapeutický účinek, lze ukázat rovněž v rámci klinických studií, jak se v podstatě popisuje níže, způsobem odborníkovi známým.

Příklad 3

Účelem této studie je stanovení účinků léčení pacientů s osteolytickými nebo osteoblastickými kostními metastázami kombinací Glivec + Zometa.

CÍLE STUDIE

Primárním cílem této studie je prokázání, že mezi Glivec a Zometa dochází k synergickým interakcím léčiv a nedochází k žádným vedlejším účinkům (farmakokinetické, farmakologické, toxické).

Sekundárním cílem je stanovení doby do progrese onemocnění (skeletální, extra-skeletální) u pacientů ošetřo-vaných kombinací Glivec + Zometa.

Dalšími cíly je stanovení skóre bolesti, analgetického skóre, projevů souvisejících se skeletem, objektivní odezvy kostní léze, markérů kostní resorpce a celkové přežití u pacientů ošetřovaných kombinací Glivec + Zometa. Cílem je také zhodnocení účinnosti kombinace Glivec + Zometa při paliativním léčení bolestivých kostních metastáz.

DOBA TRVÁNÍ STUDIE

Povolená doba pro zařazení pacienta: 12 měsíců

Doba trvání účasti jednotlivého pacienta: 12 měsíců

Celková doba trvání studie: 24 měsíců

POPULACE STUDIE: 15 pacientů

Kritéria pro zařazení:

Libovolný karcinom s alespoň jednou kostní metastázou (lytickou nebo blastickou) na plošném filmu (> 1 cm). Pacienti mohou v době randomizace užívat protinádorovou terapii.

Pohybliví pacienti ve věku > 18 let nebo plnoletí.

Stav tělesné aktivity ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ve výši 0, 1 nebo 2.

·· · ···

Pokud je pacient potenciálně plodný, vyžaduje se před léčbou negativní těhotenský test. Schopnost přizpůsobit se požadavkům studie.

Přerušení nebo ukončení ošetřování

Dokumentuje se, zda každý pacient klinickou studii dokončí či nikoliv. Pokud jakýkoliv pacient v rámci studie ukončí buď léčení nebo pozorování, zaznamená se důvod Pacienti, kteří léčbu v rámci studie ukončí před 12. měsícem, se nenahrazují. Za důvody, při nichž pacient může ukončit účast na klinické studii, se považují následující:

Nepříznivý(é) jev(y), abnormální laboratorní hodnoty, abnormální výsledky testové procedury, neuspokojivý terapeutický účinek, stav pacienta nevyžadující již žádnou terapii v rámci studie, porušení protokolu, souhlas s vyžazením jedince, ztráta pokračovat, administrativní problémy, úmrtí.

OŠETŘOVÁNÍ

Všichni pacienti užívají následující:

A) Zometa 4 mg jako patnáctiminutová i.v. infúze každé 3 až 4 týdny + Glivec 400, 600 nebo 800 mg p.o. denně (800mg dávka Glivec se podává jako 400mg dávky). V den studie 1 se zařazeným pacientům podá 4 mg/15 min infúze Zometa s doprovodným odběrem farmakokinetických vzorků.

B) Podávání Glivec p.o. se zahájí v den studie 3. Farmakokinetické vzorky pro koncentrace imatinibu v ustáleném stavu se provádějí během osmihodinového období v libovolný den během dnů 10 až 14, a v den 28 (kryje se s druhou dávkou Zometa). Dodávky léčiv používaných v rámci studie (Zometa a Glivec) se dopravují farmaceutovi do každého centra. Léčiva » 4 ·· používaná v rámci studie se dodávají pro dvanáctiměsíční období studie. Léčiva se zabalí způsobem open-label.

Zkoumaná terapie

Zometa se dodává v 4mg lyofilizovaných nádobkách. Každá 4mg nádobka se obnoví 5 ml sterilní vody. Příslušný objem obnoveného přípravku Zometa se s míchá s normální (0,9%) solankou tak, že celkový infundovaný objem činí 100 ml. Obnovený přípravek Zometa se podává jako patnáctimínutová i.v. infúze.

Pokud obnovené roztoky Zometa nelze bezprostředně použít, musí se roztoky zmrazit při teplotách mezi 36 až 46 °F (2 až 8 °C) a lze je použít až 24 hodin.

Tři pacienti se ošetřují 400, 600 nebo 800 mg Glivec za den. Pokud se u libovolného pacienta objeví stupeň toxicity 3 nebo 4, zvýší se počet pacientů na příslušné dávce Glivec na 6 pacientů. MTD (maximálně tolerované dávky) Glivec se dosáhne, pokud 2/6 pacientů vykazuje stupeň toxicity 3 nebo 4. (viz NCI/NIH Common Toxicity Criteria).

Pokud jednotlivý pacient vykazuje stupeň toxicity 3 nebo 4, ošetřování kombinací Zometa + Glivec v rámci této studie se ukončí. Tento pacient poté užívá terapii určenou jeho/jejím ošetřujícím lékařem.

Pokud dochází k progresi onemocnění v kostech, může jednotlivý pacient pokračovat v užívání kombinace Zometa + Glivec.

Standardní protinádorová terapie

Pacienti musí v době randomizace užívat protinádorovou terapii. Pacienti s karcinomem prsu užívající hormonální ·· ···· terapii musí být na hormonální terapii prvního sledu nebo druhého sledu pro metastatické onemocnění. Pacienti s karcinomem prsu nesmí v době randomizace užívat hormonální terapii pro metastatické onemocnění vyššího než druhého sledu, pokud se nepodává v kombinaci s chemoterapií. Změny počátečního protinádorového režimu jsou během studie na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Pacienti v obou chorobných skupinách mohou během studie všechny specifické antineoplastické terapie ukončit v jakémkoliv okamžiku. Pacienti, kteří již dále neužívají antineoplastické terapie musí pokračovat v užívání infúzí- léčiva v rámci studie v tří- až čtyřtýdenních intervalech, dokud se určená dvanáctiměsíční terapie nedokončí.

Biochemie krve

Během pokračujícího sledování studií fáze III s přípravkem Zometa® ukázala sledování bezpečnosti možnou vyšší frekvenci zvýšení sérového kreatininu a AEs spojenou s použitím Zometa® a doporučuje se před každou dávkou testovaného léčiva stanovit sérový kreatinin. Před příští dávkou se připouští sedmdesátidvouhodinové okno pro ověření kreatininu. Lokální výsledek sérového kreatininu se hodnotí podle následujících kritérií:

Pokud činila pacientova bazální hodnota sérového kreatininu v době vstupu do studie < 1,4 mg/dl, vyžaduje zvýšení o 0,5 mg/dl či více oddálení dávky testovaného léčiva, dokud se sérový kreatinin pacienta nevrátí k hladinám, které nečiní více než 10 % nad bazální hodnotu.

Pokud činila pacientova bazální hodnota sérového kreatininu > 1.4 mg/dl, pak vyžaduje jakékoliv zvýšení o 1,0 mg/dl či více oddálení dávky testovaného léčiva, dokud se sérový kreatinin pacienta nevrátí k hladinám, které nečiní více než 10 % nad bazální hodnotu.

·« ···· • ···« • 9 · ·· ·· * · · ♦ * 9 9 9 · · · · · 9 9 9 9 · ··· · · 9 9 9 9

999 99 999 ··· 99 99

Jakékoliv zdvojnásobení bazální hodnoty sérového kreatininu vyžaduje oddálení testovaného léčiva, dokud se sérový kreatinin pacienta nevrátí k hladinám, které nečiní více než 10 % nad bazální hodnotu.

Pokud by se testované léčivo mělo oddálit, pokračuje se ve sledování sérového kreatininu pacienta v intervalech dle klinického mínění výzkumného pracovníka, avšak alespoň při návštěvách pravidelně rozvržených v rámci studie, až do úplného vyrovnání (tj. návratu k hladinám, které nečiní více než 10 % nad bazální hodnotou). Další procedury v rámci studie by měly následovat dle rozvrhu protokolu, i když pozdržení testovaného léčiva pokračuje.

Pokud pacient vykazuje stupeň hematologické toxicity 3/4 definované jako ANC < 1 x 10⁹/l nebo počet destiček < 50 x 10⁹/l, nesmí se Glivec podávat, dokud se toxicita neupraví na < stupeň 2. ANC (absolutní počet neutrofilů) má při stanovování stupně neutropenie přednost před počtem WBC (bílých krvinek) (např. dávky se nemají přerušovat u pacienta s WBC < 2,0 x 10⁹/l, avšak s ANC > 1 x 10⁹/l) . Pokud se toxicita upraví na stupeň 1 během dvou týdnů, může se s terapií pomocí Glivec znovu začít ve stejné dávce. Pokud se stupeň toxicity 3/4 opakuje či trvá déle než dva týdny, musí se Glivec pozdrřet a poté se doporučuje denní dávka snížit o 200 mg (např. z 800 mg/den na 600 mg/den), jakmile se toxicita upraví na < stupeň 1. Pokud se stupeň toxicity 3/4 opět opakuje, musí se podávání Glivec ukončit. U stupně anémie 1 až 4 se neprovádí žádné opětovné snižování dávky. Pokud se u pacienta objeví anémie, může se dle rozhodnutí výzkumného pracovníka podat transfúze.

Optimální dávka Glivec je u dosud nedefinovaného spektra onemocnění neznámá, avšak možnost klinicky relevantní dávkové odezvy může být důležitý. Proto je možné, že vyšší dávky Glivec mohou vyvolat odezvy, i když nižší dávky selhávají. Pokud dojde • ·· · ke zvracení, neměla by se v ten den užívat žádná další medikace v rámci studie ve snaze nahradit materiál, který byl vyzvracen.

Pokud je z jakéhokoliv důvodu přerušení ošetřování přípravkem Glivec rovné či delší než 14 dní, pak by mělo být u togoto pacienta ukončeno.

Projevy související se skeletem (SRE)

SRE se definují jako patologické fraktury kostí, komprese míchy, chirurgický zákrok na kostech a radiační terapie kostí.

Patologické fraktury se definují jako fraktury kostí, ke kterám dochází spontánně nebo které jsou výsledkem nepatrného úrazu. Nová vertebrální komprese se definuje jako snížení celkové výšky obratlů nebo přední výšky obratlů nebo zadní výšky obratlů o > 25 % od výchozí (návštěva 1). Při návštěvě 1 může být přítomna stará (preexistující) vertebrální kompresní fraktura. Preexistující vertebrální kompresní fraktura při návštěvě 1 se definuje jako snížení celkové nebo přední nebo zadní výšky obratlů o > 25 % v porovnání s předchozím snímkem páteře nebo v porovnání se sousedním obratlem. Další snížení celkové nebo přední nebo zadní výšky obratlů u staré vertebrální fraktury o > 25 % v průběhu studie se klasifikuje jako nová vertebrální komp-resní fraktura. Každá patologická fraktura (vertebrální a non-vertebrální, včetně fraktur žeber) se během studie dokumentuje pomocí plošného rentgenového snímku a počítá se samostatně.

Celková progrese onemocnění

Celkovou progresi onemocnění stanovuje výzkumný pracovník každé 3 měsíce pomocí kritérií odezvy nádoru vyhotovených ve formě A (pro pacienty s mnohočetným myelomem) a B (pro pacienty s karcinomem prsu). Při hodnocení progrese nádoru se musí vzít v úvahu radiologovo hodnocení sériových radiografických vyšetření kostí a příslušných sériových radiografických vyšetření non-skeletálních umístění nádoru, pokud jsou přítomna.

ECOG stav tělesné aktivity

ECOG stav tělesné aktivity se vyhodnocuje alespoň každé 3 měsíce. Kvalita života(QOL)

QOL se hodnotí pomocí dotazníku FACT-G (Functional Assessment of Cancer Therapy General, funkční hodnocení rakovinné léčby - všeobecné) každé 3 měsíce. Dotazníky pro hodnocení kvality života pacienti vyplňují po příchodu na kliniku a předtím, než se pacient buď podrobí rozhovoru s ošetřujícím lékařem nebo než obdrží testovanou medikaci.

Analgetické skóre

Použití analgetik se každé 3 měsíce hodnotí podle analgetického skóre.

Skóre bolesti

Skóre bolesti se hodnotí každé 3 měsíce podle krátké formy instrukcí pro soupis bolesti (BPI). Výsledkem BPI mohou být tři skóre bolesti: skóre nejhorší bolesti, složené skóre bolesti a skóre ovlivňované bolesti. V rámci této studie se používá složené skóre bolesti.

Markéry kostní resorpce

V centrální laboratoři se stanovují následující parametry:

• o • · · ·

•

I • ·

- sérový PTH (parathyroidní hormon) (návštěvy 1, 6, 10, 14 a 19). Stanovování PTH se provádí pomocí imunochemiluminiscentní analýzy (ICMA-PTH). Vzorek (5 ml) se odebere do 5,0ml zkumavek s červeným vrškem nebo zkumavek pro SST (separátor séra) a odstředí se. Bezprostředně po odstředění se sérum (2 ml) vyjme a vloží se do plastické transportní nádoby a zmrazí se. Zmražené sérum se v plastických nádobách na suchém ledu zašle do centrální laboratoře. Data zůstávají pro místa slepá.

- BAP (každé 3 měsíce). Pro BAP (kostní alkalická fosfatáza) se odebírá žilní krev. Data zůstávají pro studijní monitorovací a výzkumná místa slepá.

- chemie moči (každé 3 měsíce). První vzorek moči pacienta po ranním vstávání se vyřadí. Sbírá se moč z následného druhého vyprázdnění. Pacient nemusí zůstat lačný, avšak ke snížení diurnálního kolísání se sbírá uprostřed rána další vzorek, pokud je to možné. Moč se musí před odebráním alikvot pro stanovení kreatininu, pyridinolinu, deoxypyridinolinu a Ntelopeptidu, důkladně promíchat. Data zůstávají pro studijní monitorovací a výzkumná místa slepá.

Hodnocení bezpečnosti

Hodnocení bezpečnosti spočívá v monitorování a zaznamenávání všech nepříznivých jevů a vářných nepříznivých jevů, pravidelném monitorování hematologie, chemie krve a močových hodnot, a provádění fyzikálních vyšetření. Dále se hodnotí doba do ukončení podávání testovaného léčiva a bude se hodnotit přežití.

Hodnoceni hladin léčiva a farmakokinetická hodnocení

Při návštěvě 1 se odebere krvní vzorek (5 ml) pro stanovení sérové koncentrace alpha-1 kyselého glykoproteinu.

• © β · · · © ©·

Při návštěvě 2 se získávají sekvenční krevní vzorky (5 ml) pro stanovení plazmatických koncentrací kyseliny zoledronové, a to následovně: 0 h (před startem infúze), 15 min (během 30 sekund po konci infúze), 45 min, 1,5 h, 3 h, 5 h, 8 h.

Při návštěvě 2A (libovolný okamžik mezi dny 10 a 14 po první dávce Zometa) se získávají sekvenční krevní vzorky (5 ml,

7,5 ml pro vzorek v 0 h) pro stanovení plazmatických koncentrací imatinibu (imatinibu a kyselinu zoledronové ve vzorku v 0 h), a ro následovně: Oh (před orální dávkou), 1,5 h, 3 h, 5 h, 8 h.

Při návštěvě 3 se získávají sekvenční krevní vzorky (7,5 ml) pro stanovení plazmatických koncentrací imatinibu a kyseliny zoledronové, s to následovně: 0 h (před orálním Glivec a i.v. Zometa), 15 min, 45 min, 1,5 h, 3 h, 5 h, 8 h.

Při návštěvě 6 se získávají sekvenční krevní vzorky (7,5 mL) pro stanovení plazmatických koncentrací imatinibu a kyseliny zoledronové, a to následovně: 0 h (před orálním Glivec a i.v. Zometa), 15 min, 45 min, 1,5 h, 3 h, 5 h, 8 h.

Tyto vzorky se uchovávají při -20 °C a zasílají se do laboratoře ke stanovení hladin Glivec (imatinib) a Zometa (kyseliny zoledronové).

Při této studii se ukazuje, že profil toxicity kombinace Glivec/Zometa je lepčí než profil jiných kombinací. Dále kombinace Glivec/Zometa vykazuje synergický terapeutický účinek, vyšší účinnost, účinnost při paliativní terapii bolestivých kostních metastáz a další příznivé účinky, jak je uvedeno výše v popisné části.

• ·· · · · ·

Příklad 4

SOUHRN PROTOKOLU

Cíle studie

Cílem studie je zhodnocení bezpečnosti a účinnosti Glivec (imatinibmesylát, STI571) a Zometa (kyselina zoledronová) při paliativní terapii bolestivých kostních metastáz kvůli karcinomu prostaty nezávislému na androgenech. Dalším cílem je prokázání skutečnosti, že kombinace Glivec/Zometa vykazuje synergický terapeutický účinek, vyšší účinnost, lepší bezpečnost a další příznivé účinky, jak je popsáno výše v popisné části.

Kritéria pro zařazení pacientů

Způsobilí pro zařazení jsou pacienti s histologicky potvrzeným karcinomem prostaty, který při ošetřování standardní hormonální terapií (včetně odejmutí antiandrogenů) progredoval, a se symptomatickými kostními metastázami. Způsobilí pacienti pokračuje v primární hormonální terapii, vykazují PSA (prostatický specifický antigen) ve výši > 5 ng/ml, stav tělesné aktivity ECOG < 3 a přiměřené hematologické, hepatické a renální funkce.

Kritéria pro vyřazení pacientů

Pacienti se závažnými onemocněními, druhou aktivní malignitou jinou než non-melanomové karcinomy kůže nejsou pro zařazení způsobilí. Pacienti, kteří podstoupili během 30 dnů radioterapii, užívali během 6 měsíců bisfosfonáty, během 60 dnů radiofarmaceutika nebo během 30 dnů testovanou terapii, se ze studie vyloučí.

• a

Léčebný rozvrh

Zometa 4 mg i.v. každých 28 dnů a Glivec 600 mg p.o. q.d.

Primární cíle

Odezva bolesti se definuje jako dvoubodové snížení přítomné bolesti z (Tannock I. a kol., cancer with low-dose šestibodové stupnici intenzity mMcGill-Melzackova dotazníku bolesti Treatment of metastatic prostatic prednisone: evaluation of pain and quality of life as pragmatic indices of response, J. Clin. Oncol. 1989; 7(5): 590 až 597; Melzack R., The McGill Pain Questionnaire: major properties and scoring methods, Pain. 1975; 1: 277 až 299) zachované při dvou po sobě jdoucích hodnocení oddělených alespoň 4 týdny bez zvýšení spotřeby analgetik.

Sekundární cíle

50% snížení analgetické medikace bez zvýšení bolesti zachované při dvou po sobě jdoucích hodnocení oddělených alespoň 4 týdny.

Odezva PSA (prostatický specifický antigen) definovaná jako 50% snížení PSA zachované při dvou po sobě jdoucích hodnocení oddělených alespoň 4 týdny.

Vliv terapie na markéry kostního obratu, konkrétně: sérová kostní specifická alkalická fosfatáza, sérový osteokalcin a močové N-telopeptidy, a to před léčbou a po 2, 4, 8 a 12 týdnech léčby.

Doba do progrese měřená pomocí výstupů PSA a bolesti.

Vliv na kvalitu života měřený pomocí EORTC dotazníku QLQC30 (Aaranson N. K. a kol., The European Organization for

0 • « 0 0 • * • 0

X 0 0

0 0 4

0 0 1

0 0

Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in International clinical trials in oncology, Journal of the National Cancer Institute, 1993; 85(5): 365 až 376; Osoba D. a kol., Psychometric properties and responsiveness of the EORTC Quality of Life Questionnaire (QLQC30) in patients with breast, ovarian, and lung cancer, Quality of Life Research, 1994; 3 (353 až 364)) a modulu specifického pro karcinom prostaty podle směrnic EORTC.

Toxicita kombinace Glivec/Zometa.

Příklad 5

Cíle

Stanovení dávek Glivec podávaného v kombinaci s letrozolem, které jsou spojeny s ustálenými koncentracemi, které jsou podobné koncentracím dosahovaným u dávek glivec ve výši 600 mg/denně a 800 mg/den podávaných jako jediné činidlo. Tyto dávky budou uákladem pro další klinické studie.

Prokázat, že kombinace glivec/letrozol vykazuje synergický terapeutický účinek, vyšší účinnost, lepší bezpečnost a další příznivé účinky, jak je uvedeno výše v popisné části.

Stanovení bezpečnosti u soběžného podávání letrozolu a glivec.

Popsat odezvy na kombinovanou terapií hodnocené pomocí klinických stanovení nebo sériových radiografických studií a zhodnotit přežití pacientů bez progrese u každé dávkové úrovně.

Změřit úroveň exprese c-kit a PDGF-receptorů pomocí imunohistochemického vyšetření na dostupných blocích nádorů a korelovat s klinickou odezvou.

« ·

Stanovit farmakokinetické vlastnosti glivec a letrozolu a vztáhnout k funkci CYP3A4, jak je hodnocena pomocí erytromycinového dechového testu.

Plán studie

Studie je otevřená open-label studie fáze I ke zhodnocení bezpečnosti a farmakokinetických profilů letrozol a glivec, pokud se podávají v kombinaci. Pro každou dávkovou úroveň se zařazuje deset pacientů. Dávka letrozolu je fixní ve výši 2,5 mg/den, orálně. Patienti užívají letrozol samotný po dobu 2 týdnů. V den 15 patienti začínají s glivec a pokrařují v letrozolu. První dávková úroveň glivec činí 200 mg/den, orálně. Pokud na první dávku připadá 10 pacientů, bez definování maximální tolerovatelné dávky, činí druhá dávková úroveň 400 mg/den. Pokud na 400 mg/den připadá 10 pacientů, bez definování maximální tolerovatelné dávky, činí třetí dávková úroveň 600 mg/den. Pokud na 600 mg/den připadá 10 pacientů, bez definování maximální tolerovatelné dávky, činí čtvrtá dávková úroveň 800 mg/den. Pokud na 800 mg/den připadá 10 pacientů, bez definování maximální tolerovatelné dávky, činí pátá dávková úroveň 1000 mg/den. Patienti pokračují ve studii, dokud se nevyskytnou projevy progrese onemocnění, nevykazují nepřijatelnou toxicitu nebo nejsou zvolení k vyřazení ze studie.

Způsobilost pacientů

Kritéria pro zařazení

Pacienti mají histologicky potvrzený metastatický karcinom prsu pozitivní na estrogenové receptory (více než 10% zbarvení jader), který progredoval navzdory terapii tamoxifenem. Progrese na tamoxifenu zahrnuje pacienty, kteří zpočátku na tamoxifen odpovídali (včetně stabilního onemocnění), patienty, kteří byly na tamoxifen primárně neústupní, a patienty, kteří by nemohli tamoxifen snášet kvůli vedeljším účinkům.

• ··

Patienti mají následující základní laboratorní hodnoty:

Absolutní počet granulocytů > 1500/mm³

Počet destiček > 100 000/mm³

Počet bílých krvinek > 3000/mm³

Clearance sérového kreatininu (CrCl) > 40 ml/min (CrCl = hmotnost (kg) x (140-věk)*/72 x hladina Cr. level, *žena x 0,85)

Celkový bilirubin <2,0 mg/dl

AST < ALT 2,5 x ULN nebo 1,5 x ULN

Patienti musí být ve věku alespoň 50 let, vykazovat stav tělesné aktivity ECOG ve výši 0, 1 nebo 2, být postmenopauzální (více než jeden rok od poslední menstruační periody nebo FSH nižší nebo rovný 35 IU/ml), nikoliv jako následek chemotherapy. Patienti jsou schopní dát informovaný souhlas a nepožaduje se buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění. Pacienti s metastatickým onemocněním kostí zjištěným pouze při kostním skenu se zařazují jako pacienti s hodnotitelným onemocněním.

Kritéria pro vyřazení

Pacienti s lymfatickým rozsevem karcinomu do plic nebo anamnézou karcinomatózní meningitidy, patienti s aktivní infekcí nebo projevy závažného medicínského problému, který dle mínění hlavního výzkumného pracovníka činí pacienta nevhodným kandidátem pro studii, nejsou způsobilí pro účast na této studii.

Plán studie

Letrozol

Všichni pacienti začínají s dávkou letrozolu ve výši 2,5 mg orálně, denně, v den 1 a pokračují až do konce studie.

- 38 ·»· 9 9 9 9

Dodržování studované medikace se dokumentuje v diáři, který patienti vedou, a který se měsíčně reviduje. Vyžaduje se, aby patienti nosili lahvičky s pilulkami studované medikace na každou z jejich návštěv.

Glilvec

Všichni pacienti začínají s glivec v jedné z pěti dávkových úrovní v den 15. Počáteční dávková úroveň činí 200 mg orálně, denně. Druhá dávková úroveň činí 400 mg orálně, denně. Třetí dávková úroveň činí 600 mg orálně, denně. Čtvrtá dávková úroveň činí 800 mg orálně, denně. Pátá dávková úroveň činí 1000 mg orálně, denně. Všichni pacienti pokračují s glivec až do konce studie. Dodržování studované medikace se dokumentuje v diáři, který patienti vedou, a který se měsíčně reviduje. Vyžaduje se, aby patienti nosili lahvičky s pilulkami studované medikace na každou z jejich návštěv.

Farmakokinetické vzorky

Všem pacientům se odebere krev na farmakokinetické vyšetření před denní dávkou léčiva a hodinu po denní dávce v den 1 a 15. Jediný vzorek se odebírá před denní dávkou v den 22, 28 a 35. Krev se odebírá do 5ml zkumavek se zelenou zátkou. Ty se odstřeďují při 2500 otáčkách za minutu (rpm) po dobu 3 minut při pokojové teplotě (7 °C) . Sérum se přenese do označených polypropylenových zkumavek a zmrazí se při -70 °C. Vzorky se transportují na ledu do laboratoře, kde zůstávají zmražené při teplotě -70 °C, dokud se neprovedou analýzy ke stanovení sérové koncentrace glivec a letrozolu pomocí dříve popsaných metod (Buchdunger a kol., Inhibition of the abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo; Cancer Res 1996 Jan 1; 56(1): 100 až 104.

Erytromycinový dechový test se provádí jednou na počátku studie.

• · · · • ·

Nádorové bloky se získají, pokud je to možné, od všech pacientů. Tyto zahrnují vzorky buď primárního nebo metastatického nádoru odebrané pomocí jehlové biopsie, excizní biopsie a chirurgické resekce.

Dávka fáze II se definuje jako dávka glivec, v kombinace s letrozolem, která dosáhne ustálené koncentrace glivec ve výši 1,44 mcg/ml, s přijatelnou standardní odchylkou ve výši 0,40 mcg/ml [přijatelné rozmezí 1,04 až 1,84 mcg/ml). Ustálená koncentrace se stanovuje, jako střed průběžných sérových hladin glivec měřených 24 hodin po dávce léčiva ve dny 22, 28 a 35.

Maximálně tolerovaná dávka

Maximálně tolerovaná dávka (MTD) se definuje následovně. Toxicita omezující dávku (DLT), připisovaná terapii studovaným(i) léčivem(y), se definuje jako toxicita související s terapií léčivem(y) vyžadující přerušení podávání studovaného(ých) léčiv(a). To zahrnuje alespoň jeden z následujícch znaků: 1) neutropenie stupně 4, absolutní počet neutrofilů (ANC) nižší než 500/mm³ trvající déle než pět dnů; 2) stupně 3 nebo 4, absolutní počet neutrofilů (ANC) nižší než 1000/mm³ s teplotou vyšší než 101 F; 3) trombocytopenie stupně 4, počet destiček nižší než 10 000/mm³; 4) nonhematologická toxicita >

CTC stupně 3. Maximálně tolerovaná dávka (MTD) se definuje jako jedna dávková úroveň pod dávkou, která vyvolává toxicitu omezující dávku u 4 či více pacientů na této dávkové úrovni. Výskyt DLT u čtyř nebo více pacientů na dané dávkové úrovni proto vede k ukončení studie. MTD se definuje jako dávková úroveň pod úrovní se čtyřmi z deseti pacientů vykazujícíh DLT, či méně, pokud, dle mínění hlavního výzkumného pracovníka, nepřijatelná toxicita brání v zařazení deseti pacientů této dávkové úrovni.

O 9

Parametry studie

Minimální laboratorní hodnoty požadované v den 1 a 15:

Sérový kreatinin <1,5 mg/dl

Počet destiček > 100 000/mm³

Absolutní počet granulocytů > 1500/mm³

Celkový bilirubin <2,0 mg/dl

AST/ALT < 2,5 x ULN nebo 1,5 ULN

Klinická a laboratorní hodnocení:

Stav tělesné aktivity, záznam toxicity, CBC s diferencí, BUN/kreatinin, AST, ALT, alkaliká fosfatáza, bilirubin, celkový protein, albumin, sodík, draslík, krevní glukóza, vápník, fosfát, měření nádoru, EKG, erytromycinový dechový test.

Nádorové bloky:

Nádorové bloky se získají od všech pacientů, pokud je to možné. Tyto zahrnují vzorky buď primárního nebo metastatického nádoru odebrané pomocí jehlové biopsie, excizní biopsie a chirurgické resekce. Provede se imunohistochemické vyšetření ke zhodnocení nadměrné exprese c-kit a PDGF-receptorů pomocí schválené metody právě používané na patologickém oddělení nemocnice University of Pennsylvania.

Hodnotící kritéria

Nežádoucí jevy

Pacienti se monitorují kvůli nežádoucím jevy, což zahrnuje laboratorní testy, fyzikální nálezy a sdělení pacienta. Tyto jevy se hodnotí podle stupnice Common Toxicity Criteria scale. Závažné nepříznivé lékové reakce se definují jako 1) dříve neznámé toxicity; 2) život ohrožující nebo fatální toxicity bez ohledu na skutečnost, zda byly či nebyly dříve známé. Pokud se vyskytne podezření na efekt léčiva, podá se zpráva. Kromě těchto závažných nepříznivých lékových reakcí bude též IRB informovat o nepříznivých jevech, které 1) vyžadují nebo prodlužují hospitalizaci, 2) jsou permanentně poškozující nebo se jedná o 3) libovolné předávkování bez ohledu na vztah ke studovanému léčivu.

Hodnocení odezvy

Kritéria pro odezvu RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(viz World Health Organization): Všechny měřitelné léze až do maximálně 10 příkladných lézí ve všech zasažených orgánech se označí jako cílové léze, a na počátku se zaznamenají a změří. Cílové léze se zvolí na základě jejich velikosti (léze s nejdelším průměrem) a jejich vhodnosti pro přesná opakovaná měření (buď pomocí zobrazovacích metod nebo klinicky). Vypočítá se součet nejdelších průměrů (LD) pro všechny cílové léze a uvede se jako základní součet LD. Základní součet LD se použije jako reference pro další charakterizaci objektivní nádorové odezvy pomocí měřitelných rozměrů onemocnění. Všechny další léze (nebo lokalizace onemocnění) se označí jako necílové léze a rovněž se na počátku zaznamenají. Měření se nevyžaduje, a tyto léze se sledují jako přítomné či nepřítomné. Cílové léze se hodnotí následovně:

Kompletní odezva (CR) : Zmizení všech cílových lézí.

Parciální odezva (PR) : Alespoň 30% snížení součtu LD cílových lézí ve vztahu k základnímu součtu LD.

Progrese (PD) : Alespoň 20% zvýšení součtu LD cílových lézí ve vztahu k nejnižšímu součtu LD zaznamenanému od počátku léčení nebo objevení jedné nebo více nových lézí.

φφ ···· • φ φφ φ φ φ φ φ

Stabilní onemocnění (SD): Ani snížení dostatečné pro kvalifikaci jako PR, ani zvýšení dostatečné pro kvalifikaci jako PD, vztaženo k nejmenšímu součtu LD od počátku léčby.

Pacienti, kteří vykazují parciální odezvu nebo stabilitu onemocnění po dvou cyklech terapie, mají možnost pokračovat v terapii za pokračování hodnocení odezvy po dalších cyklech. Odpovídající pacienti pokračují v terapii až do progrese onemocnění, dokud toxicita nezabrání dalšímu podávání nebo dokud pacient nepřestane dobrovolně.

Patienti s měřitelným nebo hodnotitelným onemocněním se hodnotí na počátku studie, každé tři měsíce během studie a při ukončení studie, za účelem získání jakýchkoliv předběžných dat o odezvě. Indikačním nádorem může být primární nebo metastatická léze nalezená na diagnostickém snímku. Metoda měření použitá na počátku studie se používá ke sledování odezvy pacientů během studie. U pacientů pouze s kostním onemocněním jako diagnostický test k hodnocení odezvy používá kostní snímek. Všichni pacienti se hodnotí pomocí CT snímků bez ohledu na lokalizaci indikačního nádoru.

U všech odpovídajících pacientů (CR/PR) se jejich, odezva potvrzuje 4 až 6 týdnů po prvním zaznamenáním odezvy.

Korelace s imunohistochemickým vyšetřením

Pro účely korelace klinické odezvy s imunohistochemickým vyšetřením nadměrné exprese c-kit a PDGF receptorů se pacienti klasifikují jako pacienti s žádnou klinickou odezvou a s klinickou odezvou. Progresivní onemocnění se klasifikuje jako neodpovídající. Klinická odezva zahrnuje CR, PR nebo stabilní onemocnění po dobu alespoň šesti měsíců; nadměrná exprese c-kit a PDGF receptorů se při imunohistochemikém vyšetření hodnotí jako 0, 1+, 2+ nebo 3+.

• ·· · © · · · · · © ·· ·· · ·· ©· ©· · • © © © · · · © ©· · ··©· · ·©· · © · · · · ·©· ·· ··· ··· ·· ··

Analýza bezpečnosti

Bezpečnost a toxicita se hodnotí u všech pacientů. Na každou dávkovou úroveň připadá maximálně 10 pacientů. Pokud se u čtyř pacientů na libovolné dávkové úrovni objeví DLT, pak se MTD definuje jako nejbližší nižší dávková úroveň. Analýza bezpečnosti zahrnuje přehledy stupňů CTC, úpravy dávky, míru nepříznivých jevů, laboratorní změny, kumulativní toxicitu, DLT, doba do a trvání neutropenie a trombocytopenie u každé dávkové úrovně.

Analýzy účinnosti

Zaznamenávají se pozorované klinické protinádorové účinky. Pro každého pacienta se vypočítá přežití prosté progrese, a to jako doba od počátku do nej časnějšího projevu progrese onemocnění, jak se hodnotí při měření nádorů. Měření nádorů lze v případě kožních a podkožních lézí provádět pomocí fyzikálního vyšetření. Jinak se měření nádorů provádí pomocí vhodné radiografické metody (např. CT snímek, MRI nebo kostní snímek). Tato studie není oprávněna zjišťovat statisticky významné rozdíly v přežití prostém progrese mezi léčebnými skupinami nebo v porovnání s historickými kontrolami. Tato data se používají pro popisné účely a vyslovení dalších hypotéz. Kaplan-Meierovy odhady přežití prostého progrese se vypočítají s 95% intervaly spolehlivosti.

Dostupné nádorové bloky se pomocí imunohistochemického vyšetření ohodnotí z hlediska nadměrné exprese c-kit a PDGF receptorů. Hodnotícím systémem pro každou analýzu je stupnice 0, 1+, 2+ nebo 3+. Klinická odezva pacientů se hodnotí jako žádná odezva (progresivní onemocnění) a kladná odezva (stabilní onemocnění po dobu alespoň šesti měsíců, mírná odezva, parciální odezva a kompletní odezva). Vytvoří se kontingenční tabulka klinické odezvy (ano/ne) proti ordinálním hodnotám z imunohistochemického vyšetření, primárně pro vyslovení

hypotézy, avšak na předběžném základě, a ke zhodnocení významných souvislostí se použijí testy trendu. Tyto testy se provádějí samostatně pro každou dávku a celkově pro všechny dávky.

Při této studii se potvrzuje, že profil toxicity kombinace Glivec/letrozol je lepší než profil jiných kombinací neobsahujících glivec. Kombinace Glivec/letrozol dála vykazuje synergický terapeutický účinek, vyšší účinnost a další příznivé účinky, jak se uvádí výše v popisné části.

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob léčení teplokrevného živočicha s proliferativním onemocněním nebo akutní nebo chronickou rejekcí transplantátu, vyznačující se tím, že se živočichovi podává kombinace, která obsahuje (a) N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin a (b) chemoterapeutické činidlo vybrané z antineoplastických činidel vybraných ze skupiny zahrnující inhibitory aromatázy, antiestrogeny, inhibitory topoisomerázy I, inhibitory topoisomerázy II vybrané ze skupiny zahrnující epirubicin, nemorubicin, antrachinony mitoxonatron a losoxantron a teniposid, mikrotubulárně aktivní činidla vybrané ze skupiny zahrnující paclitaxel, vinblastin, vinorelbin a discodermolid, alkylační činidla zvolené ze skupiny zahrnující ifosfamid a melfalan, antineoplastické antimetabolity zvolené ze skupiny zahrnující 5-fluorouracil, capecitabin, gemcitabin a edatrexát, platinové sloučeniny a sloučeniny snižující přoteinkinázovou aktivitu a další antiangiogenní sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující sloučeniny snižující aktivitu vaskulárního endotelového růstového faktoru, tj. VEGF, destičkového růstového faktoru, tj. PDGF, a proteinkinázy a proteinkinázy C a antiangiogenní sloučeniny s jiným mechanismem účinku, agonisty gonadorelinu, antiandrogeny a trastuzumab, a činidla účinná při léčení akutní nebo chronické rejekce transplantátu, v množství, které je společně terapeuticky účinné proti proliferativnímu onemocnění nebo akutní nebo chronické rejekci transplantátu, přičemž sloučeniny uvedené pod (a) a (b) mohou být přítomny ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich libovolného hydrátu.
2. 2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se sloučenina (a) použije ve formě její monomethansulfonátové soli.

   *· **00

   00 0 00 0> 0 0 0

   0 0 0 0 0 0 0

   0 00 0 0000 0
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se chemoterapeutické činidlo zvolí ze skupiny zahrnující paclitaxel, docetaxel, letrozol a kyselinu zoledronovou.
4. 4. Kombinace vyznačující se tím, že obsahuje (a) N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin a (b) chemoterapeutické činidlo vybrané z antineoplastických činidel vybraných ze skupiny zahrnující inhibitory aromatázy, antiestrogeny, inhibitory topoisomerázy I, inhibitory topoisomerázy II vybrané ze skupiny zahrnující epirubicin, nemorubicin, antrachinony mitoxonatron a losoxantron a teniposid, mikrotubulárně aktivní činidla vybrané ze skupiny zahrnující paclitaxel, vinblastin, vinorelbin a discodermolid, alkylační činidla zvolené ze skupiny zahrnující ifosfamid a melfalan, antineoplastické antimetabolity zvolené ze skupiny zahrnující 5-fluorouracil, capecitabin, gemcitabin a edatrexát, platinové sloučeniny a sloučeniny snižující proteinkinázovou aktivitu a další antiangiogenní sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující sloučeniny snižující aktivitu vaskulárního endotelového růstového faktoru, t j. VEGF, destičkového růstového faktoru, t j. PDGF, a proteinkinázy a proteinkinázy C a antiangiogenní sloučeniny s jiným mechanismem účinku, agonisty gonadorelinu, antiandrogeny a trastuzumab, a činidla účinná při léčení akutní nebo chronické rejekce transplantátu, přičemž účinné látky jsou v každém případě přítomny ve volné formě nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného hydrátu, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič; pro souběžné, oddělené nebo postupné použití.
5. 5. Kombinace podle nároku 4 vyznačující se tím, že sloučenina (a) je použita ve formě její monomethansulfonátové soli.

   ·»·«

   - 47 • · 9 4 4 • 4 4 4 4 · • · · · · ·

   444 444 94 99
6. 6. Kombinace podle nároku 4 nebo 5 vyznačující se tím, žejíje kombinovaný přípravek nebo farmaceutická kompozice.
7. 7. Kombinace podle libovolného z nároků 4 až 6 vyznačující se tím, že chemoterapeutické činidlo je zvoleno ze skupiny zahrnující paclitaxel, docetaxel, letrozol a kyselinu zoledronovou.
8. 8. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje množství, které je společně terapeuticky účinné proti proliferativnímu onemocnění nebo akutní nebo chronické rejekci transplantátu, kombinace podle libovolného z nároků 4 až 7 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
9. 9. Použití kombinace podle libovolného z nároků 4 až 7 k oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění.
10. 10. Použití kombinace podle libovolného z nároků 4 až 7 k přípravě léčiva k oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění.
11. 11. Použití kombinace podle libovolného z nároků 4 až 7 k oddálení progrese nebo léčení akutní nebo chronické rejekce transplantátu.
12. 12. Použití kombinace podle libovolného z nároků 4 až 7 k přípravě léčiva k oddálení progrese nebo léčení akutní nebo chronické rejekce transplantátu.
13. 13. Použití kombinace podle libovolného z nároků 4 až 7, kde je chemoterapeutickým činidlem kyselina zoledronová, k paliativnímu ošetřování bolestivých kostních metastáz.

    • »··· · · ·· ···© ·· · ·· ·· · · · • · · · · · · e ··· · · » · · ··· · · ···· ··· ·· »·· ··· ·· »·
14. 14. Použití kombinace podle libovolného z nároků 4 až 7, kde je chemoterapeutickým činidlem kyselina zoledronové, k přípravě léčiva k paliativnímu ošetřování bolestivých kostních metastáz.
15. 15. Obchodní balení vyznačující se tím, že obsahuje (a) N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)benzoylamido]-2-methylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin a (b) chemoterapeutické činidlo vybrané z antineoplastických činidel vybraných ze skupiny zahrnující inhibitory aromatázy, antiestrogeny, inhibitory topoisomerázy I, inhibitory topoisomerázy II vybrané ze skupiny zahrnující epirubicin, nemorubicin, antrachinony mitoxonatron a losoxantron a teniposid, mikrotubulárně aktivní činidla vybrané ze skupiny zahrnující paclitaxel, vinblastin, vinorelbin a discodermolid, alkylační činidla zvolené ze skupiny zahrnující ifosfamid a melfalan, antineoplastické antimetabolity zvolené ze skupiny zahrnující 5-fluorouracil, capecitabin, gemcitabin a edatrexát, platinové sloučeniny a sloučeniny snižující proteinkinázovou aktivitu a další antiangiogenní sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující sloučeniny snižující aktivitu vaskulárního endotelového růstového faktoru, tj . VEGF, destičkového růstového faktoru, tj. PDGF, a proteinkinázy a proteinkinázy C a antiangiogenní sloučeniny s jiným mechanismem účinku, agonisty gonadorelinu, antiandrogeny a trastuzumab, a činidla účinná při léčení akutní nebo chronické rejekce transplantátu, přičemž účinné látky jsou v každém případě přítomny ve volné formě nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného hydrátu, společně s pokyny pro jeho souběžné, oddělené nebo postupné použití k oddálení progrese nebo léčení proliferativního onemocnění nebo akutní nebo chronické rejekce transplantátu.
16. 16. Obchodní balení podle nároku 15 vyznačující se t í m , že chemoterapeutické činidlo je zvoleno ze skupiny zahrnující paclitaxel, docetaxel, letrozol a kyselinu zoledronovou.