TW202320790A

TW202320790A - 治療癌症之方法

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Publication number: TW202320790A
Application number: TW111133898A
Authority: TW
Inventors: 艾蜜麗錢; 格里高利弗里伯格; 歐瑪馬瑟; 布萊特Ｅ霍克; 格塔力葛恰納瑞; 哈比海納瑞; 桑迪普杜塔
Original assignee: 美商安進公司
Priority date: 2021-09-08
Filing date: 2022-09-07
Publication date: 2023-06-01
Also published as: AU2022341107A1; WO2023039430A1; CA3230424A1; IL311316A

Abstract

本文提供了治療患者的包含 KRAS G12C突變的癌症之方法，該等方法包括向該患者投與有效治療該癌症的量的索托拉西布和抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體。本文還提供了還包括向該患者投與FOLFIRI（伊立替康、5-FU和亞葉酸）之方法。

Description

治療癌症之方法

大鼠肉瘤（RAS）原癌基因已被鑒定為癌症（諸如非小細胞肺癌（NSCLC）和大腸直腸癌（CRC））中腫瘤發生的致癌驅動因子。RAS家族由3個表現負責調節細胞增殖和存活的三磷酸鳥苷（GTP）酶之密切相關基因組成。RAS蛋白、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）、Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（HRAS）和神經母細胞瘤RAS病毒癌基因同源物（NRAS）可以在密碼子12、13或61處被突變活化，從而導致人類癌症。不同腫瘤類型與RAS某些同種型之突變相關，其中KRAS係大多數癌症中最常見之突變同種型。雖然KRAS突變在人類癌症中的作用已為人所知數十年了，但直到最近，尚未成功開發出專門靶向KRAS突變之抗癌療法，這主要是因為該蛋白質被認為難以被小分子抑制。

本文描述了治療患者的包含 KRAS G12C突變的癌症之方法，該等方法包括向該患者投與有效治療該癌症的量的索托拉西布（sotorasib）和抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體。在一些實施方式中，該抗EGFR抗體包含SEQ ID NO: 1的重鏈HCDR1、SEQ ID NO: 2的HCDR2、SEQ ID NO: 3的HCDR3、SEQ ID NO: 6的輕鏈LCDR1、SEQ ID NO: 7的LCDR2和SEQ ID NO: 8的LCDR3。在一些實施方式中，該抗EGFR抗體包含SEQ ID NO: 4的重鏈可變區序列和SEQ ID NO: 9的輕鏈可變區。在一些實施方式中，該抗EGFR抗體包含SEQ ID NO: 5的重鏈序列和SEQ ID NO: 10的輕鏈序列。在一些實施方式中，該抗EGFR抗體係帕尼單抗（panitumumab）。

在一些實施方式中，該等方法還包括向該患者投與伊立替康（irinotecan）、5-氟-1H-嘧啶-2,4-二酮（5-氟尿嘧啶，5-FU）和亞葉酸。在一些實施方式中，該等方法還包括向該患者投與伊立替康、5-FU和左亞葉酸。在一些實施方式中，該等方法還包括向該患者投與伊立替康和5-FU。

在各種實施方式中，該癌症係實性瘤。在各種實施方式中，該癌症係非小細胞肺癌，並且在一些情況下，係轉移性或局部晚期的。在各種實施方式中，該癌症係大腸直腸癌。在各種實施方式中，該癌症係胰臟癌。在各種實施方式中，該癌症係小腸癌、闌尾癌、子宮內膜癌、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞瘤、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓增生異常/骨髓組織增殖性贅生物、頭頸癌、食道胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。

相關申請的交叉引用

本申請要求2021年9月8日提交的美國臨時專利申請案號63/241,601、2022年1月12日提交的美國臨時專利申請案號63/298,747和2022年8月31日提交的美國臨時專利申請案號63/374,012之權益，該等申請各自藉由引用以其全文併入本文中。藉由引用併入以電子方式提交的材料

含有序列表之文字檔之名稱為「55328P3_Seqlisting.XML」，創建於2022年8月23日，並且大小為13,982位元組。序列表之主題藉由引用以其全文併入本文中。

本文提供了治療患者的包含 KRAS G12C突變的癌症之方法，該等方法包括向該患者投與有效治療該癌症的量的索托拉西布和抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體。在一些實施方式中，該等方法還包括向該患者投與伊立替康、5-FU和亞葉酸。在一些實施方式中，該等方法還包括向該患者投與伊立替康、5-FU和左亞葉酸。在一些實施方式中，該等方法還包括向該患者投與伊立替康和5-FU。

本文揭露之關於向患者投與兩種或更多種治療劑（例如，索托拉西布、EGFR抗體、伊立替康、5-FU、亞葉酸等）的治療方法包括治療劑的伴隨投與（例如，在彼此的1小時內、45分鐘內、30分鐘內、15分鐘內或10分鐘內）和依序投與（例如，間隔至少1小時、或至少2小時、或至少4小時、或至少6小時、或至少8小時、或至少12小時、或至少24小時、或至少2天、或至少3天投與）。除非本文另外描述，否則本文討論的兩種或更多種治療劑的組合療法包括伴隨和依序投與兩者。

索托拉西布

索托拉西布係一種不可逆抑制KRAS ^G12C突變體蛋白的小分子。索托拉西布也被稱為AMG 510或6-氟-7-(2-氟-6-羥基苯基)-(1 M)-1-[4-甲基-2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-4-[(2 S)-2-甲基-4-(丙-2-烯基)哌𠯤-1-基]吡啶并[2,3- d]嘧啶-2(1 H)-酮，並具有以下結構：

。

索托拉西布結合與位置12處的突變體半胱胺酸相鄰的KRAS的P2口袋和核苷酸結合口袋。該抑制劑含有硫醇反應部分，該部分共價修飾半胱胺酸殘基並將KRAS ^G12C鎖定在無活性的鳥苷二磷酸（GDP）結合構象中。這阻斷了KRAS與效應物（諸如迅速加快的纖維肉瘤（RAF））的相互作用，從而阻止下游傳訊，包括細胞外信號調節激酶（ERK）的磷酸化（Cully和Downward, 2008；Ostrem等人, 2013；Simanshu等人, 2017）。藉由RNA干擾（RNAi）或小分子抑制對KRAS的滅活先前已證明了在含有KRAS突變（包括 KRAS G12C突變）的腫瘤細胞系和異種移植物中對細胞生長的抑制和凋亡的誘導（Janes等人, 2018；McDonald等人, 2017；Xie等人, 2017；Ostrem和Shokat, 2016；Patricelli等人, 2016）。索托拉西布的研究證實了該等體外發現，並同樣證明了對含有 KRAS G12C突變的細胞和腫瘤的生長和退化的抑制作用（Canon等人, 2019）。還參見LUMAKRAS®美國處方資訊（US Prescribing Information），加利福尼亞州千橡市美商安進公司（Amgen Inc.），91320（2021年5月修訂），該資訊藉由引用以其全文併入本文中。

抗EGFR抗體

在一些實施方式中，該等方法還包括向患者投與抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體。在一些實施方式中，該抗EGFR抗體包含SEQ ID NO: 1的重鏈HCDR1、SEQ ID NO: 2的HCDR2、SEQ ID NO: 3的HCDR3、SEQ ID NO: 6的輕鏈LCDR1、SEQ ID NO: 7的LCDR2和SEQ ID NO: 8的LCDR3。在一些實施方式中，該抗EGFR抗體包含SEQ ID NO: 4的重鏈可變區序列和SEQ ID NO: 9的輕鏈可變區。在一些實施方式中，該抗EGFR抗體包含SEQ ID NO: 5的重鏈序列和SEQ ID NO: 10的輕鏈序列。在一些實施方式中，該抗EGFR抗體係帕尼單抗。

帕尼單抗係針對表皮生長因子受體（EGFR）的全人免疫球蛋白（Ig）G2單株抗體。帕尼單抗與EGFR的細胞外結構域結合，從而阻止其活化和細胞內傳訊。

帕尼單抗（VECTIBIX®）已被批准以與FOLFOX（亞葉酸鈣（亞葉酸）、氟尿嘧啶和奧沙利鉑）組合的一線療法，以及以用含氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康的先前化學療法治療後疾病進展之後的單一療法用於治療患有野生型 RAS（ KRAS和 NRAS兩者的形式，如由FDA批准的用於此用途的測試確定的）轉移性大腸直腸癌（mCRC）的患者。建議劑量為6 mg/kg，經60分鐘（≤ 1000 mg）或90分鐘（＞ 1000 mg）以靜脈內輸注液投與，Q2W。還參見VECTIBIX®美國處方資訊，加利福尼亞州千橡市美商安進公司，91320（2021年8月修訂），該資訊藉由引用以其全文併入本文中。

FOLFIRI

在一些實施方式中，該等方法還包括向該患者投與伊立替康、5-FU和亞葉酸。在一些實施方式中，該等方法還包括向該患者投與伊立替康、5-FU和左亞葉酸。

FOLFIRI方案由以下組成：在第1天投與180 mg/m ²伊立替康，在第1天投與400 mg/m ²外消旋亞葉酸，並且在第1天靜脈內推注400 mg/m ²5-氟尿嘧啶，以及在第1天開始經46至48小時靜脈內持續輸注（IVCI）2400 mg/m ²5-氟尿嘧啶，以Q2W給予（國家綜合癌症網路（NCCN）大腸癌、直腸癌、肛門癌指南（National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Colon, Rectal, Anal Cancer Guidelines））。伊立替康與5-氟尿嘧啶和亞葉酸的組合被FDA批准用於患有結腸或直腸轉移癌的患者的一線治療（CAMPTOSAR®美國處方資訊，紐約州紐約市法瑪西亞普強公司（Pharmacia and Upjohn Co.），輝瑞公司分部（Division of Pfizer, Inc.），10017（2022年1月修訂），該資訊藉由引用以其全文併入本文中）。在一些實施方式中，FOLFIRI方案中的亞葉酸可以用200 mg/m ²左亞葉酸替代。

給藥方案

在一些實施方式中，該等方法包括以在240 mg至960 mg範圍內的量投與索托拉西布。在一些實施方式中，該等方法包括每天一次向患者投與960 mg索托拉西布。在一些實施方式中，該等方法包括每天一次向患者投與720 mg索托拉西布。在一些實施方式中，該等方法包括每天一次向患者投與480 mg。在一些實施方式中，該等方法包括每天一次向患者投與240 mg。在一些實施方式中，該等方法包括每天兩次向患者投與480 mg。在一些實施方式中，該等方法包括每天兩次向患者投與240 mg。

在一些實施方式中，該等方法包括每兩週一次向患者投與帕尼單抗。在一些實施方式中，該等方法包括每兩週一次藉由靜脈內投與來投與在3.0 mg/kg至6 mg/kg範圍內的量（例如，3.0 mg/kg、3.1 mg/kg、3.2 mg/kg、3.3 mg/kg、3.4 mg/kg、3.5 mg/kg、3.6 mg/kg、3.7 mg/kg、3.8 mg/kg、3.9 mg/kg、4.0 mg/kg、4.1 mg/kg、4.2 mg/kg、4.3 mg/kg、4.4 mg/kg、4.5 mg/kg、4.6 mg/kg、4.7 mg/kg、4.8 mg/kg、4.9 mg/kg、5 mg/kg、5.1 mg.kg、5.2 mg/kg、5.3 mg/kg、5.4 mg/kg、5.5 mg/kg、5.6 mg/kg、5.7 mg/kg、5.8 mg/kg、5.9 mg/kg或6 mg/kg）的帕尼單抗。在一些實施方式中，該等方法包括投與6 mg/kg帕尼單抗。在一些實施方式中，該等方法還包括投與3 mg/kg帕尼單抗。

在一些實施方式中，本文所述之方法包括 (a) 每天向患者投與960 mg索托拉西布；和 (b) 每兩週藉由靜脈內投與向患者投與6 mg/kg帕尼單抗。在一些實施方式中，本文所述之方法包括 (a) 每天向患者投與720 mg索托拉西布；和 (b) 每兩週藉由靜脈內投與向患者投與6 mg/kg帕尼單抗。在一些實施方式中，本文所述之方法包括 (a) 每天向患者投與480 mg索托拉西布；和 (b) 每兩週藉由靜脈內投與向患者投與6 mg/kg帕尼單抗。在一些實施方式中，本文所述之方法包括 (a) 每天向患者投與960 mg索托拉西布；和 (b) 每兩週藉由靜脈內投與向患者投與3 mg/kg帕尼單抗。

在一些實施方式中，該等方法還包括向該患者投與伊立替康、5-FU和亞葉酸。在一些實施方式中，該等方法包括藉由靜脈內投與向患者投與400 mg/m ²亞葉酸。在一些實施方式中，該等方法還包括向該患者投與伊立替康、5-FU和左亞葉酸。在一些實施方式中，該等方法還包括藉由靜脈內投與向患者投與200 mg/m ²左亞葉酸。在一些實施方式中，該等方法還包括藉由靜脈內投與向患者投與180 mg/m ²伊立替康。在一些實施方式中，該等方法還包括藉由靜脈內投與向患者投與400 mg/m ²5-FU。

在一些實施方式中，該等方法還包括藉由靜脈內投與向患者投與180 mg/m ²伊立替康、400 mg/m ²亞葉酸，並藉由靜脈內推注每兩週向患者投與400 mg/m ²5-FU，以及藉由靜脈內持續輸注經46-48小時向患者投與2400 mg/m ²5-FU。

在一些實施方式中，該等方法還包括每兩週藉由靜脈內投與向患者投與180 mg/m ²伊立替康、200 mg/m ²左亞葉酸，並藉由靜脈內推注向患者投與400 mg/m ²5-FU，以及藉由靜脈內持續輸注經46-48小時向患者投與2400 mg/m ²5-FU。

在各種實施方式中，與食物一起投與索托拉西布。在各種實施方式中，在沒有食物的情況下投與索托拉西布。

在各種實施方式中，患者還需要用減酸劑治療。減酸劑包括但不限於質子泵抑制劑（PPI）、H2受體拮抗劑（H2RA）和局部作用的抗酸劑。在一些實施方式中，患者還需要用PPI或H2RA治療。示例性PPI包括但不限於奧美拉唑（omeprazole）、泮托拉唑（pantoprazole）、埃索美拉唑（esomeprazole）、蘭索拉唑（lansoprazole）、雷貝拉唑（rabeprazole）或右蘭索拉唑（dexlansoprazole）。示例性H2RA包括但不限於法莫替丁（famotidine）、雷尼替丁（ranitidine）、西咪替丁（cimetidine）、尼紮替丁（nizatidine）、羅沙替丁（roxatidine）和拉呋替丁（lafutidine）。示例性局部作用的抗酸劑包括但不限於碳酸氫鈉、碳酸鈣、氫氧化鋁和氫氧化鎂。在一些實施方式中，沒有向還需要用減酸劑治療的患者投與質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑與索托拉西布的組合。在一些實施方式中，沒有向還需要用減酸劑治療的患者投與質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑與索托拉西布的組合，但投與了局部作用的抗酸劑與索托拉西布的組合。在一些實施方式中，在局部作用的抗酸劑之前約4小時或之後約10小時投與索托拉西布。

在各種實施方式中，患者還需要用CYP3A4誘導劑治療。在一些實施方式中，未向患者投與CYP3A4誘導劑與索托拉西布的組合。示例性CYP3A4誘導劑包括但不限於巴比妥（barbiturate）、布加替尼（brigatinib）、卡馬西平（carbamazepine）、氯巴占（clobazam）、達拉非尼（dabrafenib）、依法韋侖（efavirenz）、惡拉戈利（elagolix）、恩雜魯胺（enzalutamide）、艾司利凱西平（eslicarbazepine）、糖皮質激素、萊特莫韋（letermovir）、蘿拉替尼（lorlatinib）、莫達非尼（modafinil）、奈韋拉平（nevirapine）、奧利萬星（oritavancin）、奧凱西平（oxcarbazepine）、吡侖帕奈（perampanel）、苯巴比妥（phenobarbital）、苯妥英（phenytoin）、吡格列酮（pioglitazone）、利福布丁（rifabutin）、利福平（rifampin）、特曲司他（telotristat）和曲格列酮（troglitazone）。參見，例如Flockhart DA, Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table [藥物相互作用：細胞色素P450藥物相互作用表]. Indiana University School of Medicine [印第安那大學醫學院] (2007), www.drug-interactions.medicine.iu.edu，2021年5月訪問。在一些實施方式中，未向患者投與強CYP3A4誘導劑與索托拉西布的組合。示例性強CYP3A4誘導劑包括但不限於苯妥英和利福平。參見例如，www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers，2021年5月訪問。在一個實施方式中，強CYP3A4抑制劑包括但不限於奧貝他韋（ombitasvir）和帕利普韋（paritaprevir）和利托那韋（ritonavir）和達塞布韋（dasabuvir）、茚地那韋（indinavir）和利托那韋、替拉那韋（tipranavir）和利托那韋、利托那韋、可比司他（cobicistat）、酮康唑（ketoconazole）、竹桃黴素（troleandomycin）、特拉匹韋（telaprevir）、丹諾普韋（danoprevir）和利托那韋、埃替格韋（elvitegravir）和利托那韋、沙奎那韋（saquinavir）和利托那韋、洛匹那韋（lopinavir）和利托那韋、伊曲康唑（itraconazole）、茚地那韋、伏立康唑（voriconazole）、米非司酮（mifepristone）、咪拉地爾（mibefradil）、LCL161、克拉黴素（clarithromycin）、交沙黴素（josamycin）、洛那法尼（lonafarnib）、泊沙康唑（posaconazole）、泰利黴素（telithromycin）、葡萄柚汁DS3、考尼伐坦（conivaptan）、圖卡替尼（tucatinib）、奈法唑酮（nefazodone）、色瑞替尼（ceritinib）、奈非那韋（nelfinavir）、沙奎那韋、瑞博西尼（ribociclib）、艾德拉尼（idelalisib）和伯克匹韋（boceprevir）。

在各種實施方式中，患者還需要用CYP3A4底物治療。在一些實施方式中，未向患者投與CYP3A4底物與索托拉西布的組合。示例性CYP3A4底物包括但不限於阿貝西利（abemaciclib）、阿比特龍（abiraterone）、阿卡替尼（acalabrutinib）、阿來替尼（alectinib）、阿芬太尼（alfentanil）、阿普唑侖（alprazolam）、阿米替林（amitriptyline）、胺氯地平（amlodipine）、阿哌沙班（apixaban）、阿瑞匹坦（aprepitant）、阿立哌唑（aripiprazole）、阿司咪唑（astemizole）、阿托伐他汀（atorvastatin）、阿伐那非（avanafil）、阿昔替尼（axitinib）、波普瑞韋（boceprevir）、博舒替尼（bosutinib）、依匹哌唑（brexpiprazole）、布加替尼、丁螺環酮（buspirone）、加非葛（cafergot）、咖啡因、卡馬西平、卡利拉𠯤（cariprazine）、色瑞替尼（ceritinib）、西立伐他汀（cerivastatin）、氯苯那敏（chlorpheniramine）、西洛他唑（cilostazol）、西沙必利（cisapride）、西酞普蘭（citalopram）、克拉黴素（clarithromycin）、氯巴占、氯吡格雷（clopidogrel）、考比替尼（cobimetinib）、可卡因、可待因、秋水仙鹼（colchicine）、庫潘尼西（copanlisib）、克唑替尼（crizotinib）、環孢素（cyclosporine）、達拉非尼、達卡他韋（daclatasvir）、胺苯碸（dapsone）、地夫可特（deflazacort）、地塞米松（dexamethasone）、右美沙芬（dextromethorphan）、地西泮（diazepam）、地爾硫卓（diltiazem）、多西他賽（docetaxel）、多替拉韋（dolutegravir）、多潘立酮（domperidone）、多塞平（doxepin）、惡拉戈利、艾爾巴韋（elbasvir）/格佐匹韋（grazoprevir）、依利格魯司（eliglustat）、恩雜魯胺、依普利酮（eplerenone）、紅黴素（erythromycin）、艾司西酞普蘭（escitalopram）、埃索美拉唑（esomeprazole）、雌二醇（estradiol）、非洛地平（felodipine）、芬太尼（fentanyl）、非那雄胺（finasteride）、氟班色林（flibanserin）、伊馬替尼（imatinib）、氟哌啶醇（haloperidol）、氫化可的松（hydrocortisone）、依魯替尼（ibrutinib）、艾代拉裡斯（idelalisib）、茚達特羅（indacaterol）、茚地那韋、伊立替康、艾沙康唑（isavuconazonium）、伊伐佈雷定（ivabradine）、依伐卡托（ivacaftor）、蘭索拉唑（lansoprazole）、樂伐替尼（lenvatinib）、樂卡地平（lercanidipine）、利多卡因（lidocaine）、利拉利汀（linagliptin）、洛伐他汀（lovastatin）、馬西替坦（macitentan）、美沙酮（methadone）、咪達唑侖（midazolam）、納德米定（naldemedine）、納洛昔醇（naloxegol）、那格列奈（nateglinide）、奈非那韋（nelfinavir）、來那替尼（neratinib）、奈妥吡坦（netupitant）/帕洛諾司瓊（palonosetron）、奈韋拉平（nevirapine）、硝苯地平（nifedipine）、尼索地平（nisoldipine）、尼群地平（nitrendipine）、奧拉帕尼（olaparib）、奧美拉唑（omeprazole）、昂丹司瓊（ondansetron）、奧希替尼（osimertinib）、奧培米芬（ospemifene）、帕博西尼（palbociclib）、帕比司他（panobinostat）、泮托拉唑（pantoprazole）、吡侖帕奈（perampanel）、哌馬色林（pimavanserin）、派迷清（pimozide）、泊馬度胺（pomalidomide）、普納替尼（ponatinib）、黃體酮、心得安（propranolol）、喹硫平（quetiapine）、奎尼丁（quinidine）、奎寧（quinine）、瑞格非尼（regorafenib）、瑞博西尼（ribociclib）、利匹韋林（rilpivirine）、利培酮（risperidone）、利托那韋、利伐沙班（rivaroxaban）、羅氟司特（roflumilast）、羅拉吡坦（rolapitant）、羅米地辛（romidepsin）、盧梭替尼（ruxolitinib）、沙美特羅（salmeterol）、沙奎那韋、賽樂西帕（selexipag）、西地那非（sildenafil）、司美匹韋（simeprevir）、辛伐他汀（simvastatin）、西羅莫司（sirolimus）、索尼德吉（sonidegib）、索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、蘇沃雷生（suvorexant）、他克莫司（tacrolimus）（fk506）、他莫西芬（tamoxifen）、他司美瓊（tasimelteon）、泰素（taxol）、特拉匹韋、泰利黴素（telithromycin）、特非那定（terfenadine）、睾酮、替格瑞洛（ticagrelor）、托法替尼（tofacitinib）、托伐普坦（tolvaptan）、托瑞賽爾（torisel）、曲馬多（tramadol）、曲唑酮（trazodone）、纈苯那𠯤（valbenazine）、凡德他尼（vandetanib）、維帕他韋（velpatasvir）、維莫非尼（vemurafenib）、維奈托克（venetoclax）、文拉法辛（venlafaxine）、維拉帕米（verapamil）、維拉佐酮（vilazodone）、長春新鹼（vincristine）、沃拉帕沙（vorapaxar）、伏立康唑（voriconazole）、紮來普隆（zaleplon）和齊拉西酮（ziprasidone）。參見，例如Flockhart DA, Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table [藥物相互作用：細胞色素P450藥物相互作用表]. Indiana University School of Medicine [印第安那大學醫學院] (2007)，https://drug-interactions.medicine.iu.edu，2021年5月訪問。

在各種實施方式中，患者還需要用P-糖蛋白（P-gp）底物治療。在一些實施方式中，未向患者投與P-gp底物與索托拉西布的組合。示例性P-gp底物包括但不限於達比加群酯（dabigatran etexilate）、長葉毛地黃苷（digoxin）、非索非那定（fexofenadine）、依維莫司（everolimus）、環孢素、西羅莫司和長春新鹼。參見例如，www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers，2021年5月訪問。在一些實施方式中，未向患者投與P-gp底物與索托拉西布的組合，其中P-gp底物係具有窄治療窗的P-gp底物。示例性的具有窄治療窗的P-gp底物包括但不限於長葉毛地黃苷、依維莫司、環孢素、西羅莫司和長春新鹼。患者特徵

在各種實施方式中，在投與如本文所揭露的索托拉西布前，患者患有經確定具有一種或多種表現KRAS ^G12C突變體蛋白的細胞的癌症。KRAS ^G12C突變體蛋白的測定可以如本揭露中其他地方所述進行評定。

在一些實施方式中，本文所述之方法中投與索托拉西布的患者先前已用不同抗癌療法，例如至少一種，諸如一種或兩種或三種其他全身性癌症療法治療。在一些實施方式中，患者先前已用一種其他全身性癌症療法治療，因此索托拉西布組合療法係二線療法，例如用於治療KRAS ^G12C轉移性大腸直腸癌的二線療法。在一些實施方式中，患者先前已用兩種其他全身性癌症療法治療，因此本文提供的索托拉西布組合療法係三線療法，例如用於治療KRAS ^G12C轉移性大腸直腸癌的三線療法。在一些實施方式中，患者先前尚未用另一種全身性癌症療法治療，因此索托拉西布組合療法係一線療法，例如用於治療KRAS ^G12C轉移性大腸直腸癌的一線療法。

在一些實施方式中，先前全身性癌症療法係使用KRAS ^G12C抑制劑的療法。在某些實施方式中，患者表現出對使用KRAS ^G12C抑制劑的療法的敏感性降低。在一些實施方式中，患者對使用KRAS ^G12C抑制劑的療法具有耐藥性。在一些實施方式中，KRAS ^G12C抑制劑係索托拉西布、阿達格拉西布（adagrasib）、GDC-6036、D-1553、JDQ443、LY3484356、BI1823911、JAB-21822、RMC-6291或APG-1842。在某些實施方式中，KRAS ^G12C抑制劑係索托拉西布。在某些實施方式中，KRAS ^G12C抑制劑係阿達格拉西布。在一些實施方式中，該療法係單一療法。在一些實施方式中，該療法係一種如下療法，其包含投與KRAS ^G12C抑制劑，例如包含投與KRAS ^G12C抑制劑與MEK抑制劑或SHP2抑制劑（例如，索托拉西布和曲美替尼（trametenib）、阿達格拉西布和曲美替尼、索托拉西布和RMC-4630、阿達格拉西布和RMC-4630、索托拉西布和TNO-155、以及阿達格拉西布和TNO-155）的組合療法。在一個實施方式中，使用KRAS ^G12C抑制劑的療法係索托拉西布單一療法。在另一個實施方式中，使用KRAS ^G12C抑制劑的療法係使用阿達格拉西布的單一療法。在一些實施方式中，先前全身性癌症療法不是使用KRAS ^G12C抑制劑的療法。RMC-4630（CAS編號2172652-48-9，6-(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)氫硫基-3-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基]-5-甲基吡𠯤-2-基]甲醇）在國際專利申請公開案號WO 2021/142026，例如第[0005]段中揭露。TNO-155（(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺）在國際專利申請公開案號WO 2021/224867，例如第[0014]段中揭露。

如本文所用,「敏感性」係指癌症對藥物（例如，索托拉西布）的反應方式。在示例性方面，「敏感性」意指「對治療有反應」並且「敏感性」和「反應性」的概念以如下方式正相關：對藥物治療具有反應性的癌症或腫瘤被稱為對藥物具有敏感性。在示例性情況下，根據Pelikan, Edward, Glossary of Terms and Symbols used in Pharmacology [藥理學術語和符號彙編]（波士頓大學醫學院藥理學和實驗治療學系專業詞典），「敏感性」被定義為群體、個體或組織相對於其他群體、個體或組織，以定性地正常方式對特定藥物劑量反應的能力。產生效果所需要的劑量越小，該反應系統就越敏感。「敏感性」可以根據劑量-效果曲線與橫坐標值的軸線或與其平行的線之間的交點來測量或定量地描述；這樣的點對應於正好能產生給定程度的效果所需要的劑量。與此類似地，測量系統的「敏感性」被定義為產生給定程度的輸出（效果）所需要的最低的輸入（最小劑量）。在示例性方面，「敏感性」與「耐藥性」相反並且「耐藥性」的概念與「敏感性」負相關。例如，對藥物治療具有耐藥性的癌症對這種藥物既不具有敏感性也不具有反應性或者在最初對該藥物敏感但是獲得了耐藥性之後不再敏感；對於這種腫瘤或癌細胞，這種藥物不是或不再是有效的治療。

先前全身性癌症療法包括但不限於化學療法和免疫療法。特定預期的先前全身性癌症療法包括但不限於檢查點抑制劑療法（例如抗PD1療法，抗PDL1療法）、基於鉑的化學療法和抗EGFR療法。抗PD1療法和抗PDL1療法的一些實例包括但不限於派姆單抗（pembrolizumab）、納武單抗（nivolumab）、西米普利單抗（cemiplimab）、替雷利珠單抗（tisielizumab）、特瑞普利單抗（toripalimab）、aspartalizumab、多塔利單抗（dostarlimab）、瑞弗利單抗（retifanlimab）、信迪利單抗（simtilimab）、匹地利珠單抗（pidilizumab）、阿特珠單抗（atezolizumab）、阿維魯單抗（avelumab）、德瓦魯單抗（durvalumab）和澤魯瓦單抗（zeluvalimab）（AMG 404）。基於鉑的化學療法的一些實例包括但不限於卡鉑（carboplatin）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、順鉑（cisplatin）、奈達鉑（nedaplatin）、賽特鉑（satraplatin）、洛鉑（lobaplatin）、四硝酸三鉑（triplatin tetranitrate）、吡鉑（picoplatin）、ProLindac和阿洛鉑（aroplatin）。抗EGFR療法的一些實例包括但不限於西妥昔單抗（cetuximab）和帕尼單抗。

在一些實施方式中，如果癌症被鑒定為在表皮生長因子受體基因（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶基因（ ALK）和/或ROS原癌基因1（ ROS1）中具有致癌驅動突變，則先前已向患者投與了作為靶向療法之全身性癌症療法。針對 EGFR突變的靶向療法包括但不限於埃羅替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）和阿法替尼（afatinib）。針對 ALK突變的靶向療法包括但不限於克唑替尼（crizotinib）、恩曲替尼（entrectinib）、蘿拉替尼（lorlatinib）、洛普替尼（repotrectinib）、布加替尼（brigatinib）、奧卡替尼（alkotinib）、阿來替尼（alectinib）、恩沙替尼（ensartinib）和色瑞替尼（ceritinib）。針對 ROS1突變的靶向療法包括但不限於克唑替尼、恩曲替尼、恩沙替尼、奧卡替尼、布加替尼、他雷替尼（taletrectinib）、卡博替尼（cabozantinib）、洛普替尼、蘿拉替尼和色瑞替尼。

在一些實施方式中，患者尚未接受轉移性疾病之先前療法。在一些情況下，患者尚未接受KRAS ^G12C突變癌症，例如轉移性大腸直腸癌和胰臟癌之先前療法。在此類情況下，本文提供的索托拉西布療法係一線療法。

在一些實施方式中，患者先前已接受使用化學療法和抗血管生成劑的療法。在一些實施方式中，化學療法包含使用氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康的療法。在一些實施方式中，抗血管生成劑係一種抗VEGF抗體（例如，貝伐單抗（bevacizumab）和雷莫蘆單抗（ramucirumab））、阿柏西普（aflibercept）或瑞格非尼（regorafenib）。

在各種實施方式中，患者表現出為0、1或2的美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態（參見，例如，Zubrod等人, 1960）。在一些實施方式中，患者表現出為0或1的美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態。狀態0指示完全活躍並且能夠不受限制地進行疾病前的所有活動。狀態1指示身體劇烈活動受限，但可以走動，並且能夠進行輕度或久坐性質的工作。狀態2指示可以走動，並且能夠完全自理但無法進行任何工作活動；醒著時間的50%以上可起床走動。狀態3指示僅能進行有限的自我護理，醒著時間的50%以上只能臥床或靜坐。狀態4指示完全殘疾，不能進行任何自理，並且只能臥床或靜坐。狀態5指示死亡。

在各種實施方式中，患者患有經確定不是MSI-H的癌症。MSI-H癌症係指細胞具有高度不穩定性的癌症，並且表示「微衛星高度不穩定」。MSI-H癌症的確定可以由臨床醫生使用熟知技術，例如基於Bethesda第9組或如例如美國專利案號7,521,180；7,662,595；10,294,529；或10,669,802中所述之技術評定。

在各種情況下，患者患有為MSI-H的癌症。在一些情況下，MSI-H癌症係mCRC，並且先前已向患者投與了檢查點抑制劑。

在一些情況下，癌症不是MSI-H，例如，為不是MSI-H的mCRC。在各種情況下，患者尚未接受KRAS G12C突變癌症（例如，mCRC）的先前全身性療法，並且癌症不是MSI-H，即，索托拉西布組合療法係治療為不是MSI-H的KRAS G12C突變癌症（例如，mCRC）的一線治療。

在各種情況下，患者患有大腸直腸癌，並且該癌症不包含BRAF V600E突變。BRAF V600E突變的確定可以使用來自許多商業來源的經批准的突變測試從患者樣本評定。

不良事件

在一些實施方式中，該等方法包括當患者經歷針對初始總日劑量的不良事件時，投與減少的總日劑量的索托拉西布。例如，在一些實施方式中，初始日劑量係960 mg索托拉西布，減少的總日劑量係480 mg索托拉西布。在一些實施方式中，初始日劑量係480 mg索托拉西布，減少的總日劑量係240 mg索托拉西布。在一些實施方式中，該等方法還包括當患者經歷針對減少的總日劑量的不良事件時，投與第二減少的總日劑量的索托拉西布。

如本文所用的術語「不良事件」或「（AE）」係指任何不利的和非預期的體征（包括異常的實驗室發現）、症狀或疾病，其與可以被認為與該醫學治療或程序有關的醫學治療或程序的使用暫時相關。

在一些實施方式中，不良事件係肝毒性（例如，肝酶升高）、間質性肺病（ILD）/肺炎、腹瀉和/或噁心/嘔吐。

肝毒性

在一些實施方式中，不良事件係肝毒性。如本文所用的術語「肝毒性」係指具有肝生物標誌物（例如，鹼性磷酸酶（ALP）、天冬胺酸胺基轉移酶（AST）、丙胺酸胺基轉移酶（ALT）和/或總膽紅素（TBL））的異常實驗室值的患者，此時患者在投與索托拉西布前具有非異常實驗室值或低於投與索托拉西布之後所測量水平的一種或多種肝生物標誌物的基線水平。

丙胺酸轉胺酶（ALT），也稱為血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶（SGPT）或丙胺酸胺基轉移酶（ALAT），催化胺基從丙胺酸轉移至α-酮戊二酸，以產生丙酮酸和麩胺酸。當肝臟受損時，由於ALT從受損或壞死的肝細胞洩漏到血液中，血液中的ALT水平會升高。

天冬胺酸轉胺酶（AST），也稱為血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶（SGOT或GOT）或天冬胺酸胺基轉移酶（ASAT），催化胺基從天冬胺酸轉移至α-酮戊二酸，以產生草醯乙酸和麩胺酸。AST可能響應於肝損傷而增加。AST升高也可能由其他來源（包括紅血球、心肌、骨骼肌、腎組織和腦組織）的損傷造成。AST與ALT的比率可以用作肝損傷的生物標誌物。

膽紅素係血紅素的分解代謝產物，其由肝臟從體內清除。肝細胞將膽紅素與葡萄糖醛酸軛合產生直接膽紅素，這係一種水溶性產物，很容易從體內清除。間接膽紅素係非軛合的，並且直接膽紅素和間接膽紅素之和構成總膽紅素。總膽紅素升高可能表明肝臟受損。

鹼性磷酸酶（ALP）水解各種分子的磷酸基團，並且存在於肝臟膽管內襯的細胞中。血漿中的ALP水平可能響應於肝臟損傷而升高，並且在成長中兒童和患有佩吉特病的老年患者中較高。然而，升高的ALP水平通常反映了膽道疾病。

在一些實施方式中，患者未患有導致肝臟生物標誌物升高的障礙。與升高的肝臟生物標誌物（諸如，AST/ALT和/或TBL值）相關的障礙包括但不限於肝膽道疾病；病毒性肝炎（例如，A型/B型/C型/D型/E型肝炎、愛潑斯坦-巴爾病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、水痘、弓形蟲病和細小病毒）；右側心臟衰竭、低血壓或導致肝臟缺血的任何缺氧原因；暴露於肝毒劑/藥物或肝毒素，包括草藥和膳食補充劑、植物和蘑菇；導致葡萄糖醛酸化受損的遺傳性障礙（例如，捷倍耳氏症候群（Gilbert's syndrome）、克裡格勒-納賈爾綜合症（Crigler-Najjar syndrome））和抑制膽紅素葡萄糖醛酸化的藥物（例如，茚地那韋、阿紮那韋（atazanavir））；α-1抗胰蛋白酶缺乏症；酒精性肝炎；自體免疫性肝炎；威爾遜氏病（Wilson's disease）和血色素沈著症；非酒精性脂肪性肝病，包括脂肪性肝炎；和/或非肝臟原因（例如，橫紋肌溶解、溶血）。

在接受索托拉西布前，可以藉由本領域已知的各種方式（諸如測量肝功能生物標誌物的血液化學測試）評估患者的基線肝功能。在一些實施方式中，本文所述之方法包括監測患者的肝臟生物標誌物，並對如藉由AST和/或ALT水平所評估的肝功能異常＞ 2級的患者暫停投與索托拉西布。在此類實施方式中，暫停索托拉西佈投與，直到患者的AST和/或ALT水平改進至1級或更好（基線）。

異常肝功能的不良反應等級在本文中由表1中提供的經修訂的常見毒性標準（CTC）定義。參見由美國國家癌症研究所於2017年11月27日出版的美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準v5.0（NCI CTCAE），該標準藉由引用以其全文併入本文中。

[表1].

常見毒性標準
毒性等級
毒性	0	1	2	3	4
ALT	WNL	在基線正常的情況下，＞ ULN - 3.0 x ULN；在基線異常的情況下，1.5 - 3.0 x 基線	在基線正常的情況下，＞ 3-5 x ULN，在基線異常的情況下，＞ 3.0 - 5.0 x 基線	在基線正常的情況下，＞ 5-20 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 5.0 - 20.0 x 基線	在基線正常的情況下，＞ 20 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 20 x 基線
AST	WNL	在基線正常的情況下，＞ ULN - 3.0 x ULN；在基線異常的情況下，1.5 - 3.0 x 基線	在基線正常的情況下，＞ 3-5 x ULN，在基線異常的情況下，＞ 3.0 - 5.0 x 基線	在基線正常的情況下，＞ 5-20 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 5.0 - 20.0 x 基線	在基線正常的情況下，＞ 20 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 20 x 基線
膽紅素	WNL	在基線正常的情況下，＞ ULN - 1.5 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 1.0 - 1.5 x 基線	在基線正常的情況下，＞ 1.5-3 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 1.5 - 3.0 x 基線	在基線正常的情況下，＞ 3-10 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 3.0 - 10 x 基線	在基線正常的情況下，＞ 10 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 10.0 x 基線
ALP	WNL	在基線正常的情況下，＞ ULN - 2.5 x ULN；在基線異常的情況下，2.0 - 2.5 x 基線	在基線正常的情況下，＞ 2.5 - 5.0 x ULN，在基線異常的情況下，＞ 2.5 - 5.0 x 基線	在基線正常的情況下，＞ 5-20 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 5.0 - 20.0 x 基線	在基線正常的情況下，＞ 20 x ULN；在基線異常的情況下，＞ 20 x 基線

ALP = 鹼性磷酸酶；ALT = 丙胺酸胺基轉移酶；AST = 天冬胺酸胺基轉移酶；ULN = 正常值上限；WNL = 在正常限度內

0級水平的特徵在於生物標誌物水平在正常限度內（WNL）。如本文所用的「正常」肝功能係指0級不良反應。如本文所用的「異常」肝功能係指1級及以上不良反應。

「1級肝功能異常」包括在基線正常的情況下，ALT或AST升高大於ULN，並且低於或等於ULN的3倍；在基線異常的情況下，1.5 - 3.0 x 基線。1級肝功能異常還包括在基線正常的情況下，膽紅素水平升高大於ULN，並且低於或等於ULN的1.5倍；在基線異常的情況下，＞ 1.0 - 1.5 x 基線。1級肝功能異常還包括在基線正常的情況下，ALP升高大於ULN，並且低於或等於ULN的2.5倍；在基線異常的情況下，＞ 2.0 - 2.5 x 基線。

「2級肝功能異常」包括在基線正常的情況下，ALT或AST升高大於正常值上限（ULN）的3倍，並且低於或等於ULN的5倍；在基線異常的情況下，＞ 3.0 - 5.0 x 基線。2級肝功能異常還包括在基線正常的情況下，膽紅素水平升高大於ULN的1.5倍，並且低於或等於ULN的3倍；在基線異常的情況下，＞ 1.5 - 3.0 x 基線。2級肝功能異常還包括在基線正常的情況下，ALP升高大於ULN的2.5倍，並且低於或等於ULN的5倍；在基線異常的情況下，＞ 2.5 - 5.0 x 基線。

「3級肝功能異常」包括在基線正常的情況下，ALT、AST或ALP升高大於ULN的5倍，並且低於或等於ULN的20倍；在基線異常的情況下，＞ 5.0 - 20.0 x 基線。3級肝功能異常還包括在基線正常的情況下，膽紅素水平升高大於ULN的3倍，並且低於或等於ULN的10倍；在基線異常的情況下，＞ 3.0 - 10 x 基線。

「4級肝功能異常」包括在基線正常的情況下，ALT、AST或ALP升高大於ULN的20倍；在基線異常的情況下，＞ 20 x 基線。4級肝功能異常還包括在基線正常的情況下，膽紅素水平升高大於ULN的10倍；在基線異常的情況下，＞ 10.0 x 基線。

肝功能的各種指標的ULN取決於所使用的測定、患者群體和每個實驗室對於特定生物標誌物的正常值範圍，但可以由熟練的從業者容易地確定。健康成年人群體的正常範圍的示例性值在下表2中列出。參見Cecil Textbook of Medicine [西塞爾內科學], 第2317-2341頁, 美國桑德斯公司（W.B. Saunders & Co.）(1985)。

[表2].-正常值上限（ULN）值

ALT	8-20 U/L
AST	8-20 u/l
膽紅素	0.2-1 mg/dL 3.4-17.1 μmol/L
ALP	20-70 U/L

在本文所述之任何方法中，當患者的AST和/或ALT水平升高，例如至2級或3級水平，其中患者的基線AST和/或ALT水平低於2級或3級水平時，減少索托拉西布的總日劑量（例如從960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg）。在一些實施方式中，當患者的AST和/或ALT水平升高至1級水平，其中患者的基線AST和/或ALT水平低於1級水平時，減少索托拉西布的總日劑量（例如從960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg）。

可替代地，在本文揭露之任何方法中，當 (1) 患者的AST和膽紅素水平升高，或 (2) 當患者的AST或ALP水平升高，或 (3) 當患者的ALT和膽紅素水平升高，或 (4) 當患者的ALT和ALP水平升高時，或 (5) 當患者的膽紅素和ALP水平升高至例如1級、2級、3級或4級水平時，減少索托拉西布的總日劑量（例如從960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg），其中患者的基線AST、膽紅素、ALP和/或ALT水平分別低於1級、2級、3級或4級水平。可替代地，在本文揭露之任何方法中，患者肝功能的三種生物標誌物（例如，ALT和AST和膽紅素，或ALT和AST和ALP）可能升高至1級、2級、3級或4級水平，其中患者的基線生物標誌物水平分別低於1級、2級、3級或4級水平。

在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，當ALT和/或AST的水平大於約3倍時，減少索托拉西布的總日劑量（例如，從960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg）。在相關的實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，ALT和/或AST的異常水平增加大於約3至約5倍，即「2級異常」。在一些實施方式中，在患者具有異常基線的情況下，2級異常是與基線相比，ALT和/或AST的異常水平增加大於約3倍至約5倍。在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，ALP的異常水平增加大於約2.5至約5倍，即「2級異常」。在一些實施方式中，在患者具有異常基線的情況下，2級異常是與基線相比，ALP的異常水平增加大於約2.5倍至約5倍。在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，膽紅素的異常水平增加大於約1.5至約3倍，即「2級異常」。在一些實施方式中，在患者具有異常基線的情況下，2級異常是與基線相比，膽紅素的異常水平增加大於約1.5倍至約3倍。

在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，當ALT和/或AST的水平大於約5倍時，減少索托拉西布的總日劑量（例如，從960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg）。在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，當ALT、AST或ALP的水平增加大於約5至約20倍，即「3級異常」時，減少總日劑量。在一些實施方式中，在患者具有異常基線的情況下，3級異常是與基線相比，ALT和/或AST的異常水平增加大於約5倍至約20倍。在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，ALP的異常水平增加大於約5至約20倍，即「3級異常」。在一些實施方式中，在患者具有異常基線的情況下，3級異常是與基線相比，ALP的異常水平增加大於約5倍至約20倍。在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，當膽紅素的水平增加大於約3至約10倍，即「3級異常」時，減少總日劑量。在一些實施方式中，在患者具有異常基線的情況下，3級異常是與基線相比，膽紅素的異常水平增加大於約3倍至約10倍。

在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，當ALT和/或AST的水平大於約20倍（即，「4級異常」）時，減少索托拉西布的總日劑量（例如，從960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg）。在一些實施方式中，在患者具有異常基線的情況下，4級異常是與基線相比，ALT和/或AST的異常水平增加大於約20倍。在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，ALP的異常水平增加大於約20倍，即「4級異常」。在一些實施方式中，在患者具有異常基線的情況下，4級異常是與基線相比，ALP的異常水平增加大於約20倍。在一些實施方式中，與正常值上限（ULN）相比，當膽紅素的水平增加大於約10倍，即「4級異常」時，減少總日劑量。在一些實施方式中，在患者具有異常基線的情況下，4級異常是與基線相比，膽紅素的異常水平增加大於約10倍。

在一些實施方式中，本文所述之方法還包括當患者的一種或多種肝臟生物標誌物已改進至1級或更好（例如，基線）時，增加索托拉西布的總劑量（例如，從240 mg增加至480 mg，或從480 mg增加至960 mg）。

噁心/嘔吐

在一些實施方式中，不良事件係噁心或嘔吐。在一些實施方式中，儘管有適當的支持性護理（例如，止吐療法），噁心/嘔吐仍存在。如本文所用的「噁心」係指特徵在於反胃感和/或嘔吐衝動的障礙。

噁心和嘔吐的不良反應等級在本文中由表3中提供的經修訂的常見毒性標準（CTC）定義。參見由美國國家癌症研究所於2017年11月27日出版的美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準v5.0（NCI CTCAE），該標準藉由引用以其全文併入本文中。

[表3].

	1級	2級	3級	4級
噁心	食欲不振，但不改變飲食習慣	口服攝入減少，但沒有明顯的體重減輕、脫水或營養不良	口服熱量或液體攝入不足；管餵養、全胃腸外營養（TPN）或指示住院	--
嘔吐	未指示干預	門診病人靜脈內補水；指示醫學干預	管餵養、TPN或指示住院	危及生命的後果

在一些實施方式中，本文所述之方法包括在患有 ≥ 3級噁心的患者中暫停投與索托拉西布，直到患者已改進至 ≤ 1級或基線。在一些實施方式中，一旦患者已改進至 ≤ 1級或基線，該等方法包括向患者投與減少的總日劑量的索托拉西布（例如，從960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg）。

在一些實施方式中，本文所述之方法包括在患有 ≥ 3級嘔吐的患者中暫停投與索托拉西布，直到嘔吐改進至 ≤ 1級或基線。在一些實施方式中，一旦患者已改進至 ≤ 1級或基線，該等方法包括向患者投與減少的總日劑量的索托拉西布（例如，從960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg）。

在一些實施方式中，本文所述之方法進一步包括當患者的噁心已改進至1級或更好（例如，基線）時，增加索托拉西布的總劑量（例如，從240 mg增加至480 mg，或從480 mg增加至960 mg）。

腹瀉

在一些實施方式中，不良事件係腹瀉。在一些實施方式中，儘管有適當的支持性護理（例如，抗腹瀉療法），腹瀉仍存在。

腹瀉的不良反應等級在本文中由表4中提供的經修訂的常見毒性標準（CTC）定義。參見由美國國家癌症研究所於2017年11月27日出版的美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準v5.0（NCI CTCAE），該標準藉由引用以其全文併入本文中。

[表4].

	1級	2級	3級	4級
腹瀉	每天比基線增加＜ 4次大便；與基線相比，造口術輸出略有增加	每天比基線增加4-6次大便；與基線相比，造口術輸出適度增加；限制工具性日常生活活動（ADL）	每天比基線增加 ≥ 7次大便；指示住院；與基線相比，造口術輸出嚴重增加；限制自我照顧ADL	危及生命的後果；指示緊急干預

在一些實施方式中，本文所述之方法包括在患有 ≥ 3級腹瀉的患者中暫停投與索托拉西布，直到患者已改進至 ≤ 1級或基線。在一些實施方式中，一旦患者已改進至 ≤ 1級或基線，該等方法包括向患者投與減少的總日劑量的索托拉西布（例如，從960 mg減少至480 mg，或從480 mg減少至240 mg）。

在一些實施方式中，本文所述之方法進一步包括當患者的腹瀉已改進至1級或更好（例如，基線）時，增加索托拉西布的總劑量（例如，從240 mg增加至480 mg，或從480 mg增加至960 mg）。

間質性肺病

在一些實施方式中，不良事件係間質性肺病（ILD）或肺炎。在懷疑有任何級別的ILD或肺炎的情況下，暫停索托拉西布。如果確認ILD或肺炎，並且沒有鑒定出ILD或肺炎的其他原因，則永久中止索托拉西布。

對索托拉西布組合療法的反應

在患者已使用索托拉西布持續合適的時間長度之後，可以用多種方式測量在本文揭露之方法中投與索托拉西布的患者的反應率或結果。在各種實施方式中，向患者投與索托拉西布至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少7個月、至少8個月、至少9個月、至少10個月、至少11個月、至少12個月、至少15個月、至少18個月、至少21個月或至少23個月，例如1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、15個月、18個月、21個月或24個月。在各種實施方式中，向患者投與索托拉西布至少1個月。在各種實施方式中，向患者投與索托拉西布至少3個月。在各種實施方式中，向患者投與索托拉西布至少6個月。

如藉由實性瘤中的反應評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors；RECIST）1.1方案（Eisenhauer等人, 2009）所確定，如藉由至少疾病穩定（SD）所測量，患者可以響應於索托拉西布組合療法。至少疾病穩定係一種穩定的疾病，表現出部分反應（PR）或表現出完全反應（CR）（即，「至少SD」= SD + PR + CR，通常稱為疾病控制）。在各種實施方式中，疾病穩定既未足夠縮減以符合部分反應（PR），也未足夠增加以符合疾病進展（PD）。在各種實施方式中，患者表現出至少部分反應（即，「至少PR」= PR + CR，通常稱為客觀反應）。

可以藉由以下中的一種或多種來測量反應：腫瘤尺寸的減小、腫瘤生長的抑制或減少、靶或腫瘤病變的減少、進展時間的延遲、沒有新的腫瘤或病變、新的腫瘤形成的減少、生存期或無進展生存期（PFS）的增加以及沒有轉移。在各種實施方式中，可以藉由以下來評估患者疾病的進展：測量腫瘤尺寸、腫瘤病變或新腫瘤或病變的形成，使用電腦斷層（CT）掃描、正電子發射斷層（PET）掃描、磁共振成像（MRI）掃描、X射線、超音波波或其一些組合來評估患者。

無進展生存期（PFS）可以如RECIST 1.1方案中所述進行評定。在各種實施方式中，患者表現出至少1個月的PFS。在各種實施方式中，患者表現出至少3個月的PFS。在一些實施方式中，患者表現出至少6個月的PFS。

在下面的實例中詳細描述了用於評估反應的另外方法，並且通常可以應用於本文揭露之方法。

KRAS G12C癌症

不希望受任何特定理論的束縛，注意以下幾點：索托拉西布係一種小分子，其特異性且不可逆地抑制KRAS ^G12C（Hong等人, 2020）。Hong等人報告「臨床前研究顯示，[索托拉西布]抑制了細胞外信號調節的激酶（ERK）（其係KRAS的關鍵下游效應子）的幾乎所有可檢測磷酸化，導致攜帶KRAS p.G12C腫瘤的小鼠中持久完全腫瘤消退。」（同上，還可參見Canon等人, 2019和Lanman等人, 2020）。

對索托拉西布在1期劑量遞增和擴展試驗中進行了評估，其中129名患者經組織學證實的、局部晚期或轉移性癌症具有KRAS G12C突變（藉由對腫瘤組織的局部分子檢測進行鑒定），包括59名患有非小細胞肺癌的患者、42名大腸直腸癌患者和28名其他腫瘤類型患者（Hong等人, 2020, 第1208-1209頁）。Hong等人報告非小細胞肺癌的疾病控制率（95% CI）為88.1%、大腸直腸癌為73.8%、其他腫瘤類型為75.0%（Hong等人, 2020, 第1213頁, 表3）。如由Hong等人所報告的顯示疾病穩定（SD）或部分反應（PR）的癌症類型係非小細胞肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、闌尾癌、子宮內膜癌、原發灶不明癌、壺腹癌、胃癌、小腸癌、鼻竇癌、膽管癌或黑色素瘤（Hong等人, 2020, 第1212頁（圖A）和補充附錄（第59頁（圖S5）和第63頁（圖S6））。

KRAS G12C突變發生的改變頻率如下表所示（Cerami等人, 2012；Gao等人, 2013）。例如，該表顯示非小細胞肺癌患者中的11.6%患有癌症，其中一個或多個細胞表現KRAS G12C突變體蛋白。因此，特異性且不可逆地結合KRAS ^G12C的索托拉西布可用於治療患有癌症（包括但不限於下表5中列出的癌症）的患者。表 5

癌症類型	改變頻率
非小細胞肺癌	11.6
小腸癌	4.2
闌尾癌	3.6
大腸直腸癌	3.0
原發灶不明癌	2.9
子宮內膜癌	1.3
混合癌症類型	1.2
胰臟癌	1.0
肝膽管癌	0.7
小細胞肺癌	0.7
子宮頸癌	0.7
生殖細胞瘤	0.6
卵巢癌	0.5
胃腸神經內分泌腫瘤	0.4
膀胱癌	0.4
骨髓增生異常/骨髓組織增殖性贅生物	0.3
頭頸癌	0.3
食道胃癌	0.2
軟組織肉瘤	0.2
間皮瘤	0.2
甲狀腺癌	0.1
白血病	0.1
黑色素瘤	0.1

在各種實施方式中，該癌症係實性瘤。在各種實施方式中，癌症係非小細胞肺癌、小腸癌、闌尾癌、大腸直腸癌、原發灶不明癌、子宮內膜癌、混合癌症類型、胰臟癌、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓增生異常/骨髓組織增殖性贅生物、頭頸癌、食道胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。在一些實施方式中，癌症係小腸癌、闌尾癌、子宮內膜癌、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞瘤、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓增生異常/骨髓組織增殖性贅生物、頭頸癌、食道胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。在各種實施方式中，癌症係非小細胞肺癌，並且在一些具體實施方式中，係轉移性或局部晚期的非小細胞肺癌。在各種實施方式中，該癌症係大腸直腸癌。在一些實施方式中，癌症係胰臟癌。

檢測KRAS、STK11、KEAP1、EGFR、ALK、和/或ROS1突變狀態之方法

可以使用本領域已知之方法來確定如本文所述癌症中 G12C、 STK11、 KEAP1、 EGFR、 ALK和/或 ROS1突變的存在或不存在。確定腫瘤或癌症是否包含突變可以例如藉由評估編碼蛋白質的核苷酸序列，藉由評估蛋白質的胺基酸序列，或藉由評估推定的突變體蛋白的特徵或本領域已知的任何其他合適之方法來進行。野生型人 KRAS（Genbank登錄號BC010502中列出的核苷酸序列；Genbank登錄號AGC09594中列出的胺基酸序列）、 STK11（基因ID：6794；於www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6794可得；2020年1月訪問）、 KEAP1（基因ID：9817；於www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/9817可得；2020年1月訪問）、 EGFR（基因ID：1956；於www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1956可得；2021年3月訪問）、 ALK（基因ID：238；於www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/238可得；2021年3月訪問）、和 ROS1（基因ID：6098；於www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6098可得；2021年3月訪問）的核苷酸和胺基酸序列係本領域已知的。

用於檢測突變之方法包括但不限於聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多態性（PCR-RFLP）測定、聚合酶鏈式反應-單鏈構象多態性（PCR-SSCP）測定、即時PCR測定、PCR定序、突變體等位基因特異性PCR擴增（MASA）測定、基於直接和/或下一代定序、引物延伸反應、電泳、寡核苷酸連接測定、雜交測定、TaqMan測定、SNP基因分型測定、高解析度熔解測定和微陣列分析。在一些實施方式中，藉由即時PCR針對突變（諸如KRAS G12C突變）評價樣本。在即時PCR中，使用對某種突變（諸如 KRAS G12C突變）特異的螢光探針。在突變存在時，探針結合並檢測到螢光。在一些實施方式中，使用基因中特定區域的直接定序方法來鑒定突變。這種技術鑒定所定序區域中所有可能的突變。在一些實施方式中，凝膠電泳、毛細管電泳、尺寸排阻層析、定序和/或陣列可以用於檢測插入突變的存在或不存在。在一些實施方式中，該等方法包括但不限於使用對突變體蛋白具有特異性的結合劑（例如，抗體）檢測突變體、蛋白質電泳和蛋白質印跡法、以及直接肽定序。

在一些實施方式中，基於多重PCR的定序用於突變檢測，並且可以包括許多擴增子，其提供一種或多種遺傳生物標誌物的檢測的提高的靈敏度。例如，基於多重PCR的定序可以包括約60個擴增子（例如，50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70個擴增子）。在一些實施方式中，基於多重PCR的定序可以包括61個擴增子。使用基於多重PCR的定序產生的擴增子可以包括長度為約15 bp至約1000 bp（例如，約25 bp至約1000 bp、約35 bp至約1000 bp、約50 bp至約1000 bp、約100 bp至約1000 bp、約250 bp至約1000 bp、約500 bp至約1000 bp、約750 bp至約1000 bp、約15 bp至約750 bp、約15 bp至約500 bp、約15 bp至約300 bp、約15 bp至約200 bp、約15 bp至約100 bp、約15 bp至約80 bp、約15 bp至約75 bp、約15 bp至約50 bp、約15 bp至約40 bp、約15 bp至約30 bp、約15 bp至約20 bp、約20 bp至約100 bp、約25 bp至約50 bp、或約30 bp至約40 bp）的核酸。例如，使用基於多重PCR的定序產生的擴增子可以包括長度為約33 bp的核酸。

在一些實施方式中，使用定序技術（例如，下一代定序技術）檢測從患者獲得的樣本中存在的一種或多種突變的存在。本領域已知多種定序技術。例如，檢測和表徵無細胞DNA中循環腫瘤DNA之方法可以在其他地方描述（參見，例如，Haber和Velculescu, 2014）。此類技術的非限制性實例包括SafeSeqs（參見，例如，Kinde等人, 2011）、OnTarget（參見，例如，Forshew等人, 2012）和TamSeq（參見，例如，Thompson等人, 2012）。

在一些實施方式中，使用液滴數字PCR（ddPCR）（這係一種已知對突變檢測高度敏感之方法）檢測從患者獲得的樣本中存在的一種或多種突變的存在。在一些實施方式中，使用其他定序技術檢測從患者獲得的樣本中存在的一種或多種突變的存在，該等其他定序技術包括但不限於鏈終止技術、鳥槍法技術、合成定序法、利用微流體之方法、其他捕獲技術，或本領域已知的可用於檢測樣本中少量DNA（例如，無細胞DNA樣本中的ctDNA）的任何其他定序技術。

在一些實施方式中，使用基於陣列之方法檢測從患者獲得的樣本中存在的一種或多種突變的存在。例如，使用DNA微陣列進行檢測無細胞DNA中的遺傳改變（例如，一個或多個遺傳改變）的步驟。在一些實施方式中，DNA微陣列可以檢測多種癌細胞突變中的一種或多種。在一些實施方式中，在檢測遺傳改變前，擴增無細胞DNA。可以用於本文所述任何方法的基於陣列之方法的非限制性實例包括：互補DNA（cDNA）微陣列（參見，例如，Kumar等人, 2012；Laere等人, 2009；Mackay等人, 2003；Alizadeh等人 1996）、寡核苷酸微陣列（參見，例如，Kim等人 2006；Lodes等人 2009）、細菌人工染色體（BAC）植株晶片（參見，例如，Chung等人 2004；Thomas等人 2005）、單核苷酸多態性（SNP）微陣列（參見，例如，Mao等人 2007；Jasmine等人 2012）、基於微陣列的比較基因組雜交陣列（陣列-CGH）（參見，例如，Beers和Nederlof, 2006；Pinkel等人 2005；Michels等人, 2007）、分子倒置探針（MIP）測定（參見，例如，Wang等人, 2012；Lin等人, 2010）。在一些實施方式中，cDNA微陣列係Affymetrix微陣列（參見，例如，Irizarry 2003；Dalma-Weiszhausz等人 2006）、NimbleGen微陣列（參見，例如，Wei等人 2008；Albert等人 2007）、安捷倫微陣列（參見，例如，Hughes等人 2001）、或BeadArray陣列（參見，例如，Liu等人, 2017）。在一些實施方式中，寡核苷酸微陣列係DNA平鋪陣列（參見，例如，Mockler和Ecker, 2005；Bertone等人, 2006）。其他合適的基於陣列之方法係本領域已知的。

用於確定腫瘤或癌症是否包含突變之方法可以使用多種樣本。在一些實施方式中，樣本取自患有腫瘤或癌症的患者。在一些實施方式中，樣本係新鮮腫瘤/癌症樣本。在一些實施方式中，樣本係冷凍腫瘤/癌症樣本。在一些實施方式中，樣本係福馬林固定的石蠟包埋的（FFPE）樣本。在一些實施方式中，樣本係循環無細胞DNA和/或循環腫瘤細胞（CTC）樣本。在一些實施方式中，將樣本加工為細胞裂解物。在一些實施方式中，將樣本加工為DNA或RNA。在某些實施方式中，樣本藉由切除、空芯針穿刺生檢（CNB）、細針抽吸（FNA）、收集尿液或收集毛囊獲取。在一些實施方式中，使用全血或腦脊髓液的液體生檢測試可用於評定突變狀態。

在各種實施方式中，由監管機構（諸如美國食品和藥物管理局（FDA））批准的測試，用於確定患者是否具有突變（例如，KRAS G12C突變型癌症）或者從這樣的患者獲得的腫瘤或組織樣本是否含有具有突變的細胞。在一些實施方式中，用於所使用的 KRAS突變的測試係therascreen® KRAS RGQ PCR套組（凱傑公司（Qiagen））。therascreen® KRAS RGQ PCR套組係即時定量PCR測定，用於使用轉子基因（Rotor-Gene）Q MDx 5plex HRM儀器檢測人KRAS癌基因（G12A、G12D、G12R、G12C、G12S、G12V以及G13D）的密碼子12和13中的7種體細胞突變。該套組旨在用於由切除、CNB或FNA獲得的NSCLC或CRC的FFPE樣本中提取的DNA。 STK11、 KEAP1、 EGFR、 ALK和/或 ROS1突變測試可以使用可商購獲得的測試進行，諸如包括24種基因（包括NSCLC中可作用的那些）的解析度生物科學公司（Resolution Bioscience）解析度ctDx LungTM測定（Resolution ctDx LungTM assay）。組織樣本可以使用Tempus xT 648組來測試。

在一些實施方式中，癌症已被鑒定為具有 KRAS G12C突變。在一些實施方式中，癌症已被鑒定為具有 STK11的突變，例如功能喪失突變。在一些實施方式中，癌症已被鑒定為具有 KEAP1的突變，例如功能喪失突變。在一些實施方式中，癌症已被鑒定為具有野生型 STK11。在一些實施方式中，癌症已被鑒定為具有野生型 KEAP1。

在各種實施方式中，癌症已被鑒定為具有 STK11的功能喪失突變和野生型 KEAP1。在一些實施方式中，癌症已被鑒定為具有 STK11的功能喪失突變和 KEAP1的功能喪失突變。在一些實施方式中，癌症已被鑒定為具有 STK11的野生型和野生型 KEAP1。在一些實施方式中，癌症已被鑒定為具有 STK11的野生型和KEAP1的功能喪失突變。

如本文所用，術語「功能喪失突變」係指突變（例如，取代、缺失、截短或移碼突變），該突變導致不再呈現出野生型活性（例如，減少的或消除的野生型生物活性或酶活性）的突變體蛋白的表現、導致不再呈現出野生型活性的僅蛋白質片段的表現、或導致該野生型蛋白的不表現。例如，影響細胞中 STK11基因的功能缺失突變可能導致在癌細胞中喪失STK11蛋白表現、僅表現STK11蛋白的一個片段或表現表現出酶活性消除或無酶活性（例如，無絲胺酸/蘇胺酸激酶酶活性）的STK11蛋白。類似地，影響細胞中 KEAP1基因的功能缺失突變可能導致在細胞中喪失KEAP1蛋白表現、僅表現KEAP1蛋白的一個片段或表現表現出活性消除或無活性（例如，不能與核因子紅血球2相關因子2（NRF2）相互作用或活化核因子紅血球2相關因子2（NRF 2））的KEAP1蛋白。檢測 PD-L1 蛋白表現之方法

PD-L1表現可以藉由本領域已知之方法測定。例如，PD-L1表現可以使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx（由達科公司（Dako）和默克公司（Merck）開發、FDA批准的體外診斷免疫組織化學（IHC）測試，作為用於使用派姆單抗治療的伴隨測試）來檢測。這係使用單株小鼠抗PD-L1、植株22C3 PD-L1和自動染色器Lin 48上的EnVision FLEX視覺化系統的定性測定，以檢測FFPE樣本（諸如人非小細胞肺癌組織）中的PD-L1。表現水平可以使用腫瘤比例得分（TPS）來測量，該腫瘤比例得分在任何強度下測量顯示部分或完全膜染色的活腫瘤細胞的百分比。染色可以顯示出0%至100%的PD-L1表現。

PD-L1表現也可以使用PD-L1 IHC 28-8 pharmDx（由達科公司和百時美施貴寶公司（Bristol-Meyers Squibb）開發、FDA批准的體外診斷免疫組織化學（IHC）測試，作為用於使用納武單抗治療的伴隨測試）來檢測。該定性測定使用單株兔抗PD-L1、植株28-8和在自動染色器Lin 48上的EnVision FLEX視覺化系統，以檢測福馬林固定的、石蠟包埋的（FFPE）人癌組織中的PD-L1。

用於PD-L1檢測的其他可商購獲得的測試包括利用單株兔抗PD-L1、植株SP263的Ventana SP263測定（由泛塔納公司（Ventana）與阿斯利康公司（AstraZeneca）合作開發）以及使用兔單株抗PD-L1植株SP142的Ventana SP142測定（由泛塔納公司與基因泰克/羅氏公司（Genentech/Roche）合作開發）。

在一些實施方式中，測試由監管機構（諸如美國食品和藥物管理局（FDA））批准，用於測定如本文所揭露的癌症的PD-L1 TPS。在各種實施方式中，PD-L1 TPS使用免疫組織化學（IHC）測試來測定。在一些實施方式中，IHC測試係PD-L1 IHC 22C3 pharmDx測試。在各種實施方式中，IHC測試使用藉由例如切除、CNB或FNA獲取的樣本進行。

在各種實施方式中，患者具有小於以下的PD-L1 TPS：100%、95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、50%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。在各種實施方式中，患者具有小於50%或小於1%的PD-L1 TPS。在各種實施方式中，患者具有大於或等於以下PD-L1 TPS：95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、50%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。在各種實施方式中，患者具有小於或等於以下的PD-L1 TPS：100%、95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、50%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。在各種實施方式中，患者具有小於或等於50%，或小於或等於1%的PD-L1 TPS。在各種實施方式中，患者具有大於以下的PD-L1 TPS：95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、50%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%。在各種實施方式中，患者具有在前述實施方式引用的任何值所限定的範圍內的PD-L1 TPS得分。例如，患者具有以下範圍內的PD-L1 TPS得分：小於50%且大於或等於1%、小於或等於50%且大於1%、小於或等於50%且大於或等於1%、或小於50%且大於1%。

在各種實施方式中，患者具有小於50%且大於或等於1%的範圍內的PD-L1 TPS得分。在一些實施方式中，患者具有大於或等於0%且小於1%的範圍內的PD-L1 TPS得分。在一些實施方式中，患者具有大於50%且小於或等於100%的範圍內的PD-L1 TPS得分。在一些實施方式中，患者具有小於1%的PD-L1 TPS得分。在一些實施方式中，患者具有1%-49%的PD-L1 TPS得分。在一些實施方式中，患者具有50%或更大（即，50%-100%）的PD-L1 TPS得分。 實施方式1. 一種治療患者的包含 KRAS G12C突變的癌症之方法，該方法包括向該患者投與有效治療該癌症的量的索托拉西布和抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體。 2. 如實施方式1所述之方法，該方法包括每天向該患者投與960 mg索托拉西布。 3. 如實施方式1所述之方法，該方法包括每天向該患者投與720 mg索托拉西布。 4. 如實施方式1所述之方法，該方法包括每天向該患者投與480 mg索托拉西布。 5. 如實施方式1所述之方法，該方法包括每天向該患者投與240 mg索托拉西布。 6. 如實施方式1-5中任一項所述之方法，該方法包括每天向該患者投與索托拉西布一次。 7. 如實施方式1-5中任一項所述之方法，該方法包括每天向該患者投與索托拉西布兩次。 8. 如實施方式1-5中任一項所述之方法，該方法包括每兩週向該患者投與抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體。 9. 如實施方式8所述之方法，其中該抗EGFR抗體包含SEQ ID NO: 1的重鏈HCDR1、SEQ ID NO: 2的HCDR2、SEQ ID NO: 3的HCDR3、SEQ ID NO: 6的輕鏈LCDR1、SEQ ID NO: 7的LCDR2和SEQ ID NO: 8的LCDR3。 10. 如實施方式9所述之方法，其中該抗EGFR抗體包含SEQ ID NO: 4的重鏈可變區序列和SEQ ID NO: 9的輕鏈可變區。 11. 如實施方式10所述之方法，其中該抗EGFR抗體包含SEQ ID NO: 5的重鏈序列和SEQ ID NO: 10的輕鏈序列。 12. 如實施方式8所述之方法，其中該抗EGFR抗體係帕尼單抗。 13. 如實施方式1-12中任一項所述之方法，該方法包括向該患者投與6 mg/kg帕尼單抗。 14. 如實施方式1-12中任一項所述之方法，該方法包括向該患者投與3 mg/kg帕尼單抗。 15. 如實施方式1-12中任一項所述之方法，該方法包括 (a) 每天向該患者投與960 mg索托拉西布；以及 (b) 每兩週藉由靜脈內投與向該患者投與6 mg/kg帕尼單抗。 16. 如實施方式1-12中任一項所述之方法，該方法包括 (a) 每天向該患者投與720 mg索托拉西布；以及 (b) 每兩週藉由靜脈內投與向該患者投與6 mg/kg帕尼單抗。 17. 如實施方式1-12中任一項所述之方法，該方法包括 (a) 每天向該患者投與480 mg索托拉西布；以及 (b) 每兩週藉由靜脈內投與向該患者投與6 mg/kg帕尼單抗。 18. 如實施方式1-12中任一項所述之方法，該方法包括 (a) 每天向該患者投與960 mg索托拉西布；以及 (b) 每兩週藉由靜脈內投與向該患者投與3 mg/kg帕尼單抗。 19. 如實施方式1-18中任一項所述之方法，該方法還包括向該患者投與伊立替康、5-FU和亞葉酸。 20. 如實施方式19所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與400 mg/m ²亞葉酸。 21. 如實施方式1-18中任一項所述之方法，該方法還包括向該患者投與伊立替康、5-FU和左亞葉酸。 22. 如實施方式21所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與200 mg/m ²左亞葉酸。 23. 如實施方式1-22中任一項所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與180 mg/m ²伊立替康。 24. 如實施方式1-22中任一項所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與400 mg/m ²5-FU。 25. 如實施方式1-20和23-24中任一項所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與180 mg/m ²伊立替康、400 mg/m ²亞葉酸，並藉由靜脈內推注每兩週向該患者投與400 mg/m ²5-FU，以及藉由靜脈內持續輸注經46-48小時向該患者投與2400 mg/m ²5-FU。 26. 如實施方式1-18和21-24中任一項所述之方法，該方法包括每兩週藉由靜脈內投與向該患者投與180 mg/m ²伊立替康、200 mg/m ²左亞葉酸，並藉由靜脈內推注向該患者投與400 mg/m ²5-FU，以及藉由靜脈內持續輸注經46-48小時向該患者投與2400 mg/m ²5-FU。 27. 如實施方式1-18中任一項所述之方法，該方法還包括向該患者投與伊立替康和5-FU。 28. 如實施方式27所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與180 mg/m ²伊立替康。 29. 如實施方式27所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與150 mg/m ²伊立替康。 30. 如實施方式1-18和28中任一項所述之方法，該方法包括每兩週藉由靜脈內投與向該患者投與180 mg/m ²伊立替康，並藉由靜脈內推注向該患者投與400 mg/m ²5-FU，以及藉由靜脈內持續輸注經46-48小時向該患者投與2400 mg/m ²5-FU。 31. 如實施方式1-18和27中任一項所述之方法，該方法包括每兩週藉由靜脈內投與向該患者投與150 mg/m ²伊立替康，並藉由靜脈內推注向該患者投與400 mg/m ²5-FU，以及藉由靜脈內持續輸注經46-48小時向該患者投與2400 mg/m ²5-FU。 32. 如實施方式1-31中任一項所述之方法，其中該癌症係實性瘤。 33. 如實施方式1-32中任一項所述之方法，其中該癌症係小腸癌、闌尾癌、子宮內膜癌、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞瘤、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓增生異常/骨髓組織增殖性贅生物、頭頸癌、食道胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。 34. 如實施方式1-33中任一項所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌（NSCLC）或大腸直腸癌（CRC）。 35. 如實施方式1-33中任一項所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌（NSCLC）。 36. 如實施方式1-33中任一項所述之方法，其中該癌症係轉移性胰臟癌。 37. 如實施方式1-36中任一項所述之方法，其中該患者先前已接受至少一種其他全身性癌症療法。 38. 如實施方式37所述之方法，其中該至少一種全身性癌症療法選自使用KRAS ^G12C抑制劑的療法、抗PD-1療法、抗PD-L1療法和基於鉑的化學療法。 39. 如實施方式37所述之方法，其中該至少一種全身性癌症療法不是使用KRAS ^G12C抑制劑的療法。 40. 如實施方式1-39中任一項所述之方法，其中該癌症係大腸直腸癌（CRC）。 41. 如實施方式1-34和39中任一項所述之方法，其中該患者先前已接受使用氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康和抗血管生成劑的療法。 42. 如實施方式40或41所述之方法，其中該患者先前已接受使用檢查點抑制劑的治療。 43. 如實施方式1-34和40-42中任一項所述之方法，其中該患者對使用KRAS ^G12C抑制劑的療法具有耐藥性。 44. 如實施方式1-34、36和40-43中任一項所述之方法，其中該患者先前已接受轉移性疾病的至少一種其他療法。 45. 如實施方式1-34、36和40-43中任一項所述之方法，其中該患者先前已接受轉移性疾病的一種其他療法。 46. 如實施方式1-34和40中任一項所述之方法，其中該患者尚未接受轉移性疾病之先前療法。 47. 如實施方式1-46中任一項所述之方法，其中該患者未患來自非腦腫瘤的活動性腦轉移或軟腦膜疾病。 48. 如實施方式1-47中任一項所述之方法，其中該患者在開始治療前6個月未患心肌梗死。 49. 如實施方式1-48中任一項所述之方法，其中如藉由RECIST 1.1方案所測量，在1、3或6個月的索托拉西布和帕尼單抗療法後，該患者表現出至少疾病穩定（SD）。 50. 如實施方式1-49中任一項所述之方法，其中如藉由RECIST 1.1方案所測量，在1、3或6個月的索托拉西布和帕尼單抗療法後，該患者表現出至少部分反應（PR）。 51. 如實施方式1-50中任一項所述之方法，其中該患者表現出至少3個月的無進展生存期（PFS）。 52. 如實施方式1-51中任一項所述之方法，其中該患者未患A型肝炎感染、B型肝炎感染或C型肝炎感染。 53. 如實施方式1-52中任一項所述之方法，其中該患者未患間質性肺炎或肺纖維化。 54. 如實施方式1-53中任一項所述之方法，其中該患者進一步需要用減酸劑治療。 55. 如實施方式54所述之方法，其中該減酸劑係質子泵抑制劑（PPI）、H2受體拮抗劑（H2RA）或局部作用的抗酸劑。 56. 如實施方式54或實施方式55所述之方法，其中該減酸劑係局部作用的抗酸劑，並且其中在該局部作用的抗酸劑之前約4小時或之後約10小時投與索托拉西布。 57. 如實施方式55或實施方式56所述之方法，其中該局部作用的抗酸劑係碳酸氫鈉、碳酸鈣、氫氧化鋁或氫氧化鎂。 58. 如實施方式1-57中任一項所述之方法，其中該患者進一步需要用質子泵抑制劑（PPI）或H2受體拮抗劑（H2RA）治療。 59. 如實施方式58所述之方法，其中未向該患者投與PPI或H2RA與索托拉西布的組合。 60. 如實施方式55、58或59中任一項所述之方法，其中該PPI係奧美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑或右蘭索拉唑。 61. 如實施方式55、58或59中任一項所述之方法，其中該H2RA係法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼紮替丁、羅沙替丁或拉呋替丁。 62. 如實施方式1-61中任一項所述之方法，其中該患者進一步需要用CYP3A4誘導劑治療。 63. 如實施方式62所述之方法，其中未向該患者投與CYP3A4誘導劑與索托拉西布的組合。 64. 如實施方式62或63所述之方法，其中該CYP3A4誘導劑包括但不限於巴比妥、布加替尼、卡馬西平、氯巴占、達拉非尼、依法韋侖、惡拉戈利、恩雜魯胺、艾司利凱西平、糖皮質激素、萊特莫韋、蘿拉替尼、莫達非尼、奈韋拉平、奧利萬星、奧凱西平、吡侖帕奈、苯巴比妥、苯妥英、吡格列酮、利福布丁、利福平、特曲司他或曲格列酮。 65. 如實施方式62或實施方式63所述之方法，其中未向該患者投與強CYP3A4誘導劑與索托拉西布的組合。 66. 如實施方式65所述之方法，其中該強CYP3A4誘導劑係苯妥英或利福平。 67. 如實施方式1-66中任一項所述之方法，其中該患者進一步需要用CYP3A4底物治療。 68. 如實施方式67所述之方法，其中未向該患者投與CYP3A4底物與索托拉西布的組合。 69. 如實施方式67或68所述之方法，其中該CYP3A4底物係阿貝西利、阿比特龍、阿卡替尼、阿來替尼、阿芬太尼、阿普唑侖、阿米替林、胺氯地平、阿哌沙班、阿瑞匹坦、阿立哌唑、阿司咪唑、阿托伐他汀、阿伐那非、阿昔替尼、波普瑞韋、博舒替尼、依匹哌唑、布加替尼、丁螺環酮、加非葛、咖啡因、卡馬西平、卡利拉𠯤、色瑞替尼、西立伐他汀、氯苯那敏、西洛他唑、西沙必利、西酞普蘭、克拉黴素、氯巴占、氯吡格雷、考比替尼、可卡因、可待因、秋水仙鹼、庫潘尼西、克唑替尼、環孢黴素、達拉非尼、達卡他韋、胺苯碸、地夫可特、地塞米松、右美沙芬、地西泮、地爾硫卓、多西他賽、多替拉韋、多潘立酮、多塞平、惡拉戈利、艾爾巴韋/格佐匹韋、依利格魯司、恩雜魯胺、依普利酮、紅黴素、艾司西酞普蘭、埃索美拉唑、雌二醇、非洛地平、芬太尼、非那雄胺、氟班色林、伊馬替尼、氟哌啶醇、氫化可的松、依魯替尼、艾代拉裡斯、茚達特羅、茚地那韋、伊立替康、艾沙康唑、伊伐佈雷定、依伐卡托、蘭索拉唑、樂伐替尼、樂卡地平、利多卡因、利拉利汀、洛伐他汀、馬西替坦、美沙酮、咪達唑侖、納德米定、納洛昔醇、那格列奈、奈非那韋、來那替尼、奈妥吡坦/帕洛諾司瓊、奈韋拉平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、奧拉帕尼、奧美拉唑、昂丹司瓊、奧希替尼、奧培米芬、帕博西尼、帕比司他、泮托拉唑、吡侖帕奈、哌馬色林、派迷清、泊馬度胺、普納替尼、黃體酮、心得安、喹硫平、奎尼丁、奎寧、瑞格非尼、瑞博西尼、利匹韋林、利培酮、利托那韋、利伐沙班、羅氟司特、羅拉吡坦、羅米地辛、盧梭替尼、沙美特羅、沙奎那韋、賽樂西帕、西地那非、司美匹韋、辛伐他汀、西羅莫司、索尼德吉、索拉非尼、舒尼替尼、蘇沃雷生、他克莫司（fk506）、他莫西芬、他司美瓊、泰素、特拉匹韋、泰利黴素、特非那定、睾酮、替格瑞洛、托法替尼、托伐普坦、托瑞賽爾、曲馬多、曲唑酮、纈苯那𠯤、凡德他尼、維帕他韋、維莫非尼、維奈托克、文拉法辛、維拉帕米、維拉佐酮、長春新鹼、沃拉帕沙、伏立康唑、紮來普隆和齊拉西酮。 70. 如實施方式1-69中任一項所述之方法，其中該患者進一步需要用P-糖蛋白（P-gp）底物治療。 71. 如實施方式70所述之方法，其中未向該患者投與P-gp底物與索托拉西布的組合。 72. 如實施方式70或實施方式71所述之方法，其中該P-gp底物係達比加群酯、長葉毛地黃苷或非索非那定。 73. 如實施方式1-72中任一項所述之方法，其中該癌症表現出1%-49%的PD-L1腫瘤比例得分（TPS）。 74. 如實施方式1-73中任一項所述之方法，其中該癌症表現出小於1%的PD-L1腫瘤比例得分（TPS）。 75. 如實施方式1-74中任一項所述之方法，其中該癌症表現出50%-100%的PD-L1腫瘤比例得分（TPS）。 76. 如實施方式1-75中任一項所述之方法，其中該癌症還包含STK11突變。 77. 如實施方式1-76中任一項所述之方法，其中該癌症還包含KEAP1突變。 78. 如實施方式76或實施方式77所述之方法，其中該突變係功能喪失突變。第一組替代實施方式 1. 一種治療患者的包含 KRAS G12C突變的癌症之方法，該方法包括向該患者投與有效治療該癌症的量的索托拉西布和抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體。 2. 如實施方式1所述之方法，該方法包括每天向該患者投與960 mg索托拉西布。 3. 如實施方式1所述之方法，該方法包括每天向該患者投與240 mg索托拉西布。 4. 如實施方式1-3中任一項所述之方法，該方法包括每天向該患者投與索托拉西布一次。 5. 如實施方式1-3中任一項所述之方法，該方法包括每天向該患者投與索托拉西布兩次。 6. 如實施方式1-5中任一項所述之方法，該方法包括每兩週向該患者投與抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體。 7. 如實施方式6所述之方法，其中該抗EGFR抗體包含SEQ ID NO: 1的重鏈HCDR1、SEQ ID NO: 2的HCDR2、SEQ ID NO: 3的HCDR3、SEQ ID NO: 6的輕鏈LCDR1、SEQ ID NO: 7的LCDR2和SEQ ID NO: 8的LCDR3。 8. 如實施方式7所述之方法，其中該抗EGFR抗體包含SEQ ID NO: 4的重鏈可變區序列和SEQ ID NO: 9的輕鏈可變區。 9. 如實施方式7所述之方法，其中該抗EGFR抗體包含SEQ ID NO: 5的重鏈序列和SEQ ID NO: 10的輕鏈序列。 10. 如實施方式7所述之方法，其中該抗EGFR抗體係帕尼單抗。 11. 如實施方式1-10中任一項所述之方法，該方法包括向該患者投與6 mg/kg帕尼單抗。 12. 如實施方式1-10中任一項所述之方法，該方法包括 (a) 每天向該患者投與960 mg索托拉西布；以及 (b) 每兩週藉由靜脈內投與向該患者投與6 mg/kg帕尼單抗。 13. 如實施方式1-10中任一項所述之方法，該方法包括 (a) 每天向該患者投與240 mg索托拉西布；以及 (b) 每兩週藉由靜脈內投與向該患者投與6 mg/kg帕尼單抗。 14. 如實施方式1-13中任一項所述之方法，該方法還包括向該患者投與伊立替康、5-FU和亞葉酸。 15. 如實施方式14所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與400 mg/m ²亞葉酸。 16. 如實施方式1-13中任一項所述之方法，該方法還包括向該患者投與伊立替康、5-FU和左亞葉酸。 17. 如實施方式16所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與200 mg/m ²左亞葉酸。 18. 如實施方式1-17中任一項所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與180 mg/m ²伊立替康。 19. 如實施方式1-18中任一項所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與400 mg/m ²5-FU。 20. 如實施方式1-15和18-19中任一項所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與180 mg/m ²伊立替康、400 mg/m ²亞葉酸，並藉由靜脈內推注每兩週向該患者投與400 mg/m ²5-FU，以及藉由靜脈內持續輸注經46-48小時向該患者投與2400 mg/m ²5-FU。 21. 如實施方式1-13、16和17中任一項所述之方法，該方法包括每兩週藉由靜脈內投與向該患者投與180 mg/m ²伊立替康、200 mg/m ²左亞葉酸，並藉由靜脈內推注向該患者投與400 mg/m ²5-FU，以及藉由靜脈內持續輸注經46-48小時向該患者投與2400 mg/m ²5-FU。 22. 如實施方式1-13中任一項所述之方法，該方法還包括向該患者投與伊立替康和5-FU。 23. 如實施方式22所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與180/m ²伊立替康。 24. 如實施方式22所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與150 mg/m ²伊立替康。 25. 如實施方式1-13和23中任一項所述之方法，該方法包括每兩週藉由靜脈內投與向該患者投與180 mg/m ²伊立替康，並藉由靜脈內推注向該患者投與400 mg/m ²5-FU，以及藉由靜脈內持續輸注經46-48小時向該患者投與2400 mg/m ²5-FU。 26. 如實施方式1-13和24中任一項所述之方法，該方法包括每兩週藉由靜脈內投與向該患者投與150 mg/m ²伊立替康，並藉由靜脈內推注向該患者投與400 mg/m ²5-FU，以及藉由靜脈內持續輸注經46-48小時向該患者投與2400 mg/m ²5-FU。 27. 如實施方式1-26中任一項所述之方法，其中該癌症係實性瘤。 28. 如實施方式1-27中任一項所述之方法，其中該癌症係小腸癌、闌尾癌、子宮內膜癌、肝膽管癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胰臟癌、生殖細胞瘤、卵巢癌、胃腸神經內分泌癌、膀胱癌、骨髓增生異常/骨髓組織增殖性贅生物、頭頸癌、食道胃癌、軟組織肉瘤、間皮瘤、甲狀腺癌、白血病或黑色素瘤。 29. 如實施方式1-28中任一項所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌（NSCLC）或大腸直腸癌（CRC）。 30. 如實施方式1-29中任一項所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌（NSCLC）。 31. 如實施方式1-28中任一項所述之方法，其中該癌症係轉移性胰臟癌。 32. 如實施方式1-28中任一項所述之方法，其中該癌症係大腸直腸癌。 33. 如實施方式1-32中任一項所述之方法，其中該患者先前已接受至少一種其他全身性癌症療法。 34. 如實施方式33所述之方法，其中該至少一種全身性癌症療法選自使用KRAS ^G12C抑制劑的療法、抗PD-1療法、抗PD-L1療法和基於鉑的化學療法。 35. 如實施方式33所述之方法，其中該至少一種全身性癌症療法不是使用KRAS ^G12C抑制劑的療法。 36. 如實施方式1-28中任一項所述之方法，其中該癌症係轉移性大腸直腸癌（mCRC）。 37. 如實施方式1-36中任一項所述之方法，其中該患者先前已接受至少一種其他全身性癌症療法。 38. 如實施方式1-36中任一項所述之方法，其中該患者先前已接受至少兩種其他全身性癌症療法。 39. 如實施方式37和實施方式38所述之方法，其中該全身性癌症療法係包含向該患者投與氟嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑的療法。 40. 如實施方式36-39中任一項所述之方法，其中該mCRC經確定為MSI-H，並且該全身性癌症療法係包含向該患者投與檢查點抑制劑的療法。 41. 如實施方式36-40中任一項所述之方法，其中該mCRC包含BRAF V600E突變，並且該全身性癌症療法係包含向該患者投與康奈非尼（encorafenib）和西妥昔單抗的療法。 42, 如實施方式36-41中任一項所述之方法，其中該全身性癌症療法係輔助療法，並且其中該癌症在該輔助療法完成之時或六個月內已進展。 43. 如實施方式36-42中任一項所述之方法，其中該全身性癌症療法係切除該mCRC後的輔助療法。 44. 如實施方式36-43中任一項所述之方法，其中該患者表現出等於或小於2的ECOG體能狀態。 45. 如實施方式36-44中任一項所述之方法，其中該患者未患活動性腦轉移。 46. 如實施方式36-45中任一項所述之方法，其中該患者未患軟腦膜疾病。 47. 如實施方式36-46中任一項所述之方法，其中該患者未患人免疫缺陷病毒（HIV）感染。 48. 如實施方式36-47中任一項所述之方法，其中該患者未患B型肝炎感染或C型肝炎感染。 49. 如實施方式37-48中任一項所述之方法，其中該全身性癌症療法係包含向該患者投與 (i) 三氟尿苷（trifluridine）和替吡嘧啶（tipiracil）和 (ii) 瑞格非尼的療法。 50. 如實施方式37-49中任一項所述之方法，其中該全身性療法不是包含向該患者投與KRAS ^G12C抑制劑的療法。 51. 如實施方式50所述之方法，其中該KRAS ^G12C抑制劑係索托拉西布。 52. 如實施方式50所述之方法，其中該KRAS ^G12C抑制劑係阿達格拉西布。 53. 如實施方式37-52中任一項所述之方法，其中該全身性療法不是包含向該患者投與三氟尿苷和替吡嘧啶的療法。 54. 如實施方式37-53中任一項所述之方法，其中該全身性療法不是包含向該患者投與瑞格非尼的療法。 55. 如實施方式1-36中任一項所述之方法，其中該患者先前未接受另一種全身性癌症療法。 56. 如實施方式55所述之方法，其中該患者未患活動性腦轉移。 57. 如實施方式55和56所述之方法，其中該患者未患軟腦膜疾病。 58. 如實施方式55-57中任一項所述之方法，其中該mCRC不包含BRAF V600E突變。 59. 如實施方式55-58中任一項所述之方法，其中該mCRC經確定不是MSI-H。 60. 如實施方式55-59中任一項所述之方法，其中該全身性療法係包含向該患者投與KRAS ^G12C抑制劑的療法。 61. 如實施方式60所述之方法，其中該KRAS ^G12C抑制劑係索托拉西布。 62. 如實施方式60所述之方法，其中該KRAS ^G12C抑制劑係阿達格拉西布。 63. 如實施方式55-62中任一項所述之方法，其中該患者未患二氫嘧啶脫氫酶缺乏症。 64. 如實施方式55-63中任一項所述之方法，其中該患者未患UDP-葡糖醛酸基轉移酶1A1（UGT1A1）*28純合性或吉伯特氏病（Gilbert's disease）。 65. 如實施方式55-64中任一項所述之方法，其中該患者未患B型肝炎感染或C型肝炎感染。 66. 如實施方式55-64中任一項所述之方法，其中該患者未患II級或更高級別的紐約心臟協會心臟病，在治療前少於6個月未患心肌梗死，未患不穩定性心律不整或不穩定性心絞痛。 67. 如實施方式55-64中任一項所述之方法，其中該患者表現出等於或小於1的ECOG體能狀態。 68. 如實施方式1-36中任一項所述之方法，其中該患者先前已接受一種其他全身性癌症療法。 69. 如實施方式68所述之方法，其中該癌症經確定為MSI-H，並且該全身性癌症療法係包含向該患者投與檢查點抑制劑的療法。 70. 如實施方式68或實施方式69所述之方法，其中該患者已接受該一種其他全身性癌症療法，並在所述療法期間或之後進展。 71. 如實施方式68-70中任一項所述之方法，其中該一種其他全身性癌症療法係輔助療法，並且其中該mCRC在該輔助療法完成之時或六個月內已進展。 72. 如實施方式68-70中任一項所述之方法，其中該mCRC經確定為MSI-H，並且該一種其他全身性癌症療法係包含向投與檢查點抑制劑的療法。 73. 如實施方式68-70中任一項所述之方法，其中該一種其他全身性療法不是包含向該患者投與KRAS ^G12C抑制劑的療法。 74. 如實施方式73所述之方法，其中該KRAS ^G12C抑制劑係索托拉西布。 75. 如實施方式73所述之方法，其中該KRAS ^G12C抑制劑係阿達格拉西布。 76. 如實施方式68-70中任一項所述之方法，其中一種其他全身性療法不是包含投與伊立替康的療法。 77. 如實施方式68-76中任一項所述之方法，其中該患者表現出等於或小於1的ECOG體能狀態。 78. 如實施方式68-77中任一項所述之方法，其中該患者未患活動性腦轉移。 79. 如實施方式68-78中任一項所述之方法，其中該患者未患軟腦膜疾病。 80. 如實施方式68-79中任一項所述之方法，其中該mCRC不包含BRAF V600E突變。 81. 如實施方式68-80中任一項所述之方法，其中該患者未患二氫嘧啶脫氫酶缺乏症。 82. 如實施方式68-81中任一項所述之方法，其中該患者未患UDP-葡糖醛酸基轉移酶1A1（UGT1A1）*28純合性或吉伯特氏病。 83. 如實施方式68-82中任一項所述之方法，其中該患者未患B型肝炎感染或C型肝炎感染。 84. 如實施方式68-83中任一項所述之方法，其中該患者未患II級或更高級別的紐約心臟協會心臟病，在治療前少於6個月未患心肌梗死，未患不穩定性心律不整或不穩定性心絞痛。 85. 如實施方式1-84中任一項所述之方法，其中如藉由RECIST 1.1方案所測量，在1、3或6個月的索托拉西布和帕尼單抗療法後，該患者表現出至少疾病穩定（SD）。 86. 如實施方式1-85中任一項所述之方法，其中如藉由RECIST 1.1方案所測量，在1、3或6個月的索托拉西布和帕尼單抗療法後，該患者表現出至少部分反應（PR）。 87. 如實施方式1-86中任一項所述之方法，其中該患者表現出至少3個月的無進展生存期（PFS）。 88. 如實施方式1-87中任一項所述之方法，其中該患者進一步需要用減酸劑治療。 89. 如實施方式88所述之方法，其中該減酸劑係質子泵抑制劑（PPI）、H2受體拮抗劑（H2RA）或局部作用的抗酸劑。 90. 如實施方式88或實施方式89所述之方法，其中該減酸劑係局部作用的抗酸劑，並且其中在該局部作用的抗酸劑之前約4小時或之後約10小時投與索托拉西布。 91. 如實施方式89或實施方式90所述之方法，其中該局部作用的抗酸劑係碳酸氫鈉、碳酸鈣、氫氧化鋁或氫氧化鎂。 92. 如實施方式1-91中任一項所述之方法，其中該患者進一步需要用質子泵抑制劑（PPI）或H2受體拮抗劑（H2RA）治療。 93. 如實施方式92所述之方法，其中未向該患者投與PPI或H2RA與索托拉西布的組合。 94. 如實施方式89、92或93中任一項所述之方法，其中該PPI係奧美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑或右蘭索拉唑。 95. 如實施方式89、92或93中任一項所述之方法，其中該H2RA係法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼紮替丁、羅沙替丁或拉呋替丁。 96. 如實施方式1-95中任一項所述之方法，其中該患者進一步需要用CYP3A4誘導劑治療。 97. 如實施方式96所述之方法，其中未向該患者投與CYP3A4誘導劑與索托拉西布的組合。 98. 如實施方式96或97所述之方法，其中該CYP3A4誘導劑包括但不限於巴比妥、布加替尼、卡馬西平、氯巴占、達拉非尼、依法韋侖、惡拉戈利、恩雜魯胺、艾司利凱西平、糖皮質激素、萊特莫韋、蘿拉替尼、莫達非尼、奈韋拉平、奧利萬星、奧凱西平、吡侖帕奈、苯巴比妥、苯妥英、吡格列酮、利福布丁、利福平、特曲司他或曲格列酮。 99. 如實施方式96或實施方式97所述之方法，其中未向該患者投與強CYP3A4誘導劑與索托拉西布的組合。 100. 如實施方式99所述之方法，其中該強CYP3A4誘導劑係苯妥英或利福平。 101. 如實施方式1-100中任一項所述之方法，其中該患者進一步需要用CYP3A4底物治療。 102. 如實施方式101所述之方法，其中未向該患者投與CYP3A4底物與索托拉西布的組合。 103. 如實施方式101或102所述之方法，其中該CYP3A4底物係阿貝西利、阿比特龍、阿卡替尼、阿來替尼、阿芬太尼、阿普唑侖、阿米替林、胺氯地平、阿哌沙班、阿瑞匹坦、阿立哌唑、阿司咪唑、阿托伐他汀、阿伐那非、阿昔替尼、波普瑞韋、博舒替尼、依匹哌唑、布加替尼、丁螺環酮、加非葛、咖啡因、卡馬西平、卡利拉𠯤、色瑞替尼、西立伐他汀、氯苯那敏、西洛他唑、西沙必利、西酞普蘭、克拉黴素、氯巴占、氯吡格雷、考比替尼、可卡因、可待因、秋水仙鹼、庫潘尼西、克唑替尼、環孢黴素、達拉非尼、達卡他韋、胺苯碸、地夫可特、地塞米松、右美沙芬、地西泮、地爾硫卓、多西他賽、多替拉韋、多潘立酮、多塞平、惡拉戈利、艾爾巴韋/格佐匹韋、依利格魯司、恩雜魯胺、依普利酮、紅黴素、艾司西酞普蘭、埃索美拉唑、雌二醇、非洛地平、芬太尼、非那雄胺、氟班色林、伊馬替尼、氟哌啶醇、氫化可的松、依魯替尼、艾代拉裡斯、茚達特羅、茚地那韋、伊立替康、艾沙康唑、伊伐佈雷定、依伐卡托、蘭索拉唑、樂伐替尼、樂卡地平、利多卡因、利拉利汀、洛伐他汀、馬西替坦、美沙酮、咪達唑侖、納德米定、納洛昔醇、那格列奈、奈非那韋、來那替尼、奈妥吡坦/帕洛諾司瓊、奈韋拉平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、奧拉帕尼、奧美拉唑、昂丹司瓊、奧希替尼、奧培米芬、帕博西尼、帕比司他、泮托拉唑、吡侖帕奈、哌馬色林、派迷清、泊馬度胺、普納替尼、黃體酮、心得安、喹硫平、奎尼丁、奎寧、瑞格非尼、瑞博西尼、利匹韋林、利培酮、利托那韋、利伐沙班、羅氟司特、羅拉吡坦、羅米地辛、盧梭替尼、沙美特羅、沙奎那韋、賽樂西帕、西地那非、司美匹韋、辛伐他汀、西羅莫司、索尼德吉、索拉非尼、舒尼替尼、蘇沃雷生、他克莫司（fk506）、他莫西芬、他司美瓊、泰素、特拉匹韋、泰利黴素、特非那定、睾酮、替格瑞洛、托法替尼、托伐普坦、托瑞賽爾、曲馬多、曲唑酮、纈苯那𠯤、凡德他尼、維帕他韋、維莫非尼、維奈托克、文拉法辛、維拉帕米、維拉佐酮、長春新鹼、沃拉帕沙、伏立康唑、紮來普隆和齊拉西酮。 104. 如實施方式1-103中任一項所述之方法，其中該患者進一步需要用P-糖蛋白（P-gp）底物治療。 105. 如實施方式104所述之方法，其中未向該患者投與P-gp底物與索托拉西布的組合。 106. 如實施方式104或實施方式105所述之方法，其中該P-gp底物係達比加群酯、長葉毛地黃苷或非索非那定。 107. 如實施方式1-106中任一項所述之方法，其中該癌症表現出1%-49%的PD-L1腫瘤比例得分（TPS）。 108. 如實施方式1-107中任一項所述之方法，其中該癌症表現出小於1%的PD-L1腫瘤比例得分（TPS）。 109. 如實施方式1-108中任一項所述之方法，其中該癌症表現出50%-100%的PD-L1腫瘤比例得分（TPS）。 110. 如實施方式1-109中任一項所述之方法，其中該癌症還包含STK11突變。 111. 如實施方式1-110中任一項所述之方法，其中該癌症還包含KEAP1突變。 112. 如實施方式110或實施方式111所述之方法，其中該突變係功能喪失突變。第二組替代實施方式 1. 一種治療患者的包含 KRAS G12C突變的癌症之方法，該方法包括向該患者投與有效治療該癌症的量的 (a) 索托拉西布和 (b) 抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體。 2. 如實施方式1所述之方法，該方法包括每天向該患者投與960 mg索托拉西布。 3. 如實施方式1所述之方法，該方法包括每天向該患者投與240 mg索托拉西布。 4. 如實施方式1-3中任一項所述之方法，該方法包括每天向該患者投與索托拉西布一次。 5. 如實施方式1-3中任一項所述之方法，該方法包括每天向該患者投與索托拉西布兩次。 6. 如實施方式1-5中任一項所述之方法，其中該抗EGFR抗體係帕尼單抗。 7. 如實施方式6所述之方法，該方法包括向該患者投與6 mg/kg帕尼單抗。 8. 如實施方式6或實施方式7所述之方法，該方法包括 (a) 每天向該患者投與960 mg索托拉西布；以及 (b) 每兩週藉由靜脈內投與向該患者投與6 mg/kg帕尼單抗。 9. 如實施方式6或實施方式7所述之方法，該方法包括 (a) 每天向該患者投與240 mg索托拉西布；以及 (b) 每兩週藉由靜脈內投與向該患者投與6 mg/kg帕尼單抗。 10. 如實施方式1-13中任一項所述之方法，該方法還包括向該患者投與 (c) 伊立替康、(d) 5-FU和 (e) 亞葉酸或左亞葉酸。 11. 如實施方式10所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與400 mg/m ²亞葉酸。 12. 如實施方式10所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與200 mg/m ²左亞葉酸。 13. 如實施方式10-12中任一項所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與180 mg/m ²伊立替康。 14. 如實施方式10-13中任一項所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與400 mg/m ²5-FU。 15. 如實施方式10所述之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與180 mg/m ²伊立替康、400 mg/m ²亞葉酸，並藉由靜脈內推注每兩週向該患者投與400 mg/m ²5-FU，以及藉由靜脈內持續輸注經46-48小時向該患者投與2400 mg/m ²5-FU。 16. 如實施方式10所述之方法，該方法包括每兩週藉由靜脈內投與向該患者投與180 mg/m ²伊立替康、200 mg/m ²左亞葉酸，並藉由靜脈內推注向該患者投與400 mg/m ²5-FU，以及藉由靜脈內持續輸注經46-48小時向該患者投與2400 mg/m ²5-FU。 17. 如實施方式1-16中任一項所述之方法，其中該癌症係實性瘤。 18. 如實施方式1-17中任一項所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌（NSCLC）。 19. 如實施方式1-17中任一項所述之方法，其中該癌症係轉移性胰臟癌。 20. 如實施方式1-17中任一項所述之方法，其中該癌症係大腸直腸癌。 21. 如實施方式1-17中任一項所述之方法，其中該癌症係轉移性大腸直腸癌（mCRC）。 22. 如實施方式1-36中任一項所述之方法，其中該患者已接受至少一種先前全身性癌症療法。 23. 如實施方式1-36中任一項所述之方法，其中該患者已接受至少兩種先前全身性癌症療法。 24. 如實施方式22和實施方式23所述之方法，其中該全身性癌症療法係包含向該患者投與氟嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑的療法。 25. 如實施方式21-24中任一項所述之方法，其中該mCRC經確定為MSI-H，並且該全身性癌症療法係包含向該患者投與檢查點抑制劑的療法。 26. 如實施方式21-25中任一項所述之方法，其中該mCRC包含BRAF V600E突變，並且該全身性癌症療法係包含向該患者投與康奈非尼（encorafenib）和西妥昔單抗的療法。 27. 如實施方式21-26中任一項所述之方法，其中該患者表現出等於或小於2的ECOG體能狀態。 28. 如實施方式21-27中任一項所述之方法，其中該患者未患活動性腦轉移。 29. 如實施方式22-28中任一項所述之方法，其中該全身性療法不是包含向該患者投與KRAS ^G12C抑制劑的療法。 30. 如實施方式1-21中任一項所述之方法，其中該患者尚未接受先前全身性癌症療法。 31. 如實施方式30所述之方法，其中該患者未患活動性腦轉移。 32. 如實施方式30或實施方式31所述之方法，其中該mCRC不包含BRAF V600E突變。 33. 如實施方式30-32中任一項所述之方法，其中該mCRC經確定不是MSI-H。 34. 如實施方式30-33中任一項所述之方法，其中該全身性療法係包含向該患者投與KRAS ^G12C抑制劑的療法。 35. 如實施方式30-34中任一項所述之方法，其中該患者表現出等於或小於1的ECOG體能狀態。 36. 如實施方式1-21中任一項所述之方法，其中該患者已接受一種先前全身性癌症療法。 37. 如實施方式36所述之方法，其中如果該癌症經確定為MSI-H，則該全身性癌症療法係檢查點抑制劑。 38. 如實施方式36或實施方式37所述之方法，其中該患者已接受該全身性癌症療法，並在所述療法期間或之後進展。 39. 如實施方式36-38中任一項所述之方法，其中該全身性療法不是包含向該患者投與KRAS ^G12C抑制劑的療法。 40. 如實施方式36-38中任一項所述之方法，其中該全身性療法不是包含投與伊立替康的療法。 41. 如實施方式36-40中任一項所述之方法，其中該患者表現出等於或小於1的ECOG體能狀態。 42. 如實施方式36-41中任一項所述之方法，其中該患者未患活動性腦轉移。 43. 如實施方式36-42中任一項所述之方法，其中該mCRC不包含BRAF V600E突變。 44. 如實施方式1-43中任一項所述之方法，其中如藉由RECIST 1.1方案所測量，在1、3或6個月的索托拉西布和帕尼單抗療法後，該患者表現出至少疾病穩定（SD）。 45. 如實施方式1-43中任一項所述之方法，其中如藉由RECIST 1.1方案所測量，在1、3或6個月的索托拉西布和帕尼單抗療法後，該患者表現出至少部分反應（PR）。 46. 如實施方式1-45中任一項所述之方法，其中該患者進一步需要用減酸劑治療。 47. 如實施方式46所述之方法，其中該減酸劑係質子泵抑制劑（PPI）、H2受體拮抗劑（H2RA）或局部作用的抗酸劑。 48. 如實施方式46或實施方式47所述之方法，其中該減酸劑係局部作用的抗酸劑，並且其中在該局部作用的抗酸劑之前約4小時或之後約10小時投與索托拉西布。 49. 如實施方式1-48中任一項所述之方法，其中該患者進一步需要用質子泵抑制劑（PPI）或H2受體拮抗劑（H2RA）治療。 50. 如實施方式49所述之方法，其中未向該患者投與PPI或H2RA與索托拉西布的組合。實例

術語「受試者」在整個實例中與「患者」可互換使用，其需要用本文所述之一種或多種方法治療。實例 1- 索托拉西布與帕尼單抗和視需要的 FOLFIRI 的組合

不希望受任何特定理論的束縛，注意以下幾點：研究20170543（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03600883；CodeBreaK100）的研究條件下顯示960 mg QD的索托拉西布係安全和有效的。由於對索托拉西布的耐藥性可能藉由上調穿過表皮生長因子受體（EGFR）途徑的傳訊來介導，因此在索托拉西布療法中添加EGFR抑制劑可能阻斷絲裂原活化激酶（MAPK）傳訊的旁路活化，並得到改進的抗腫瘤活性。FOLFIRI被選為化學療法主幹，因為其已在轉移性大腸直腸癌的3期研究中成功地與帕尼單抗組合（Peeters等人, 2010）。因此，此項研究，即研究20190135（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04185883；CodeBreaK 101，子方案H）將探索索托拉西布與帕尼單抗（靶向EGFR的單株抗體）和視需要的FOLFIRI的組合。

總體設計：

建立了一項多中心開放標籤研究來評價索托拉西布與帕尼單抗（或帕尼單抗加FOLFIRI）的組合在患有 KRAS G12C突變體晚期CRC、NSCLC和晚期實性瘤的受試者中的安全性、耐受性、藥物動力學（PK）、PD和功效。

在第1個週期中抽取PK樣本之日，並且在索托拉西布的任何劑量保持之後，如果適用，將按照以下次序投與治療：索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI。每天一次（QD）口服投與索托拉西布。可替代地，可以每天給藥兩次，但是總日劑量係相同的。每2週（Q2W）以60分鐘（≤ 1000 mg）或90分鐘（＞ 1000 mg）靜脈內（IV）輸注的方式投與6 mg/kg帕尼單抗。FOLFIRI由以下組成：在第1天藉由靜脈內輸注180 mg/m ²伊立替康和400 mg/m ²外消旋亞葉酸，並且在第1天藉由靜脈內推注400 mg/m ²5-氟尿嘧啶（5-FU），接著在第1天開始經46至48小時持續輸注2400 mg/m ²5-FU，以Q2W給予。可以使用200 mg/m ²左亞葉酸代替亞葉酸。

投與索托拉西布後2小時投與第一劑帕尼單抗。投與索托拉西布之後可以立即投與後續的帕尼單抗劑量。在第1部分群組B中，在帕尼單抗之後投與FOLFIRI。

該研究包括劑量探索期（第1部分）和劑量擴展期（第2部分）。第1部分群組A係劑量探索階段，以檢查將索托拉西布與帕尼單抗組合的安全性。索托拉西布的總日劑量以960 mg開始。必要時，可以探索索托拉西布的兩種較低劑量水平和帕尼單抗的1種較低劑量水平。第1部分群組B將由索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI的劑量探索組成，並將在第1部分群組A中確定索托拉西布和帕尼單抗的建議2期劑量（RP2D）之後開始。由8個獨立群組組成的第2部分將在第1部分群組A中確定索托拉西布和帕尼單抗組合的劑量後開始，但是某些群組將在第1部分群組B中確定索托拉西布與帕尼單抗加FOLFIRI的組合的劑量之後開始。第2部分中的8個群組（即，群組A-H）如下：

索托拉西布 + 帕尼單抗的劑量擴展群組

群組A：未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌先前用氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康和抗血管生成劑治療過，並且如果微衛星不穩定性高（MSI H），則在地區批准的情況下，用檢查點抑制劑（CPI）治療（n = 最多40）。

群組B：KRAS ^G12C抑制劑療法難治的任何 KRAS G12C突變實性瘤（n = 最多20）。

群組C：未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變NSCLC，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變NSCLC先前用至少1種先前全身性療法治療過（n = 最多40）。

群組D：未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌先前用轉移性疾病的1種先前療法線治療過（n = 最多20）。此群組的開放將取決於此組合在此項研究的其他群組中的活性以及新出現的索托拉西布組合數據。

群組E：（每天兩次[BID]群組）：未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌先前用氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康和抗血管生成劑治療過，並且如果MSI-H，則在地區批准的情況下，用CPI治療（n = 最多40）。此群組的開放將取決於索托拉西布和帕尼單抗在此項研究的其他群組中的活性以及新出現的索托拉西布單一療法和組合數據。

群組H：未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變胰臟癌，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變胰臟癌使用轉移性疾病的至少一種先前療法治療，或者拒絕或沒有資格進行標準護理化學療法（n = 最多40）。

索托拉西布 + 帕尼單抗 + FOLFIRI的劑量擴展群組

群組F：未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌未用轉移性疾病的先前療法治療（n = 最多40）

群組G：未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌用轉移性疾病的至少一種先前療法治療。

在第2部分中，群組A、C、E、F、G或H中的前20名受試者必須至少看到出現2次反應，才能繼續招募在相應群組中。第2部分將確認索托拉西布與帕尼單抗組合以及索托拉西布與帕尼單抗和FOLFIRI組合的安全性並評價其初步抗腫瘤活性。

總體而言，約310名受試者將被招募在第1部分和第2部分兩者的研究中。

第1部分：劑量探索

第1部分的主要目的是評價索托拉西布與帕尼單抗組合以及索托拉西布與帕尼單抗加FOLFIRI組合的安全性和耐受性。因此，主要終點將包括劑量限制性毒性、治療出現的和治療相關的不良事件的評定。

第1部分，群組A

- 劑量水平1：口服總日劑量960 mg索托拉西布 + 在第1天靜脈內投與6 mg/kg帕尼單抗Q2W

- 劑量水平-1：口服總日劑量720 mg索托拉西布 + 在第1天靜脈內投與6 mg/kg帕尼單抗Q2W

- 劑量水平-2：口服總日劑量480 mg索托拉西布 + 在第1天靜脈內投與6 mg/kg帕尼單抗Q2W

如果劑量水平1不耐受並認為主要是由於帕尼單抗毒性（諸如皮疹、甲溝炎等），則可以在減少或不減少索托拉西布劑量的情況下探索在第1天靜脈內投與3 mg/kg帕尼單抗Q2W的劑量。

第1部分，群組B

劑量水平1：由第1部分群組A鑒定的索托拉西布的口服總日劑量 + 在第1天靜脈內投與6 mg/kg（或3 mg/kg，如果這係第1部分群組A中鑒定的劑量）帕尼單抗Q2W ± 在第1天投與180 mg/m ²伊立替康，在第1天投與400 mg/m ²亞葉酸，並且在第1天靜脈內推注400 mg/m ²5-FU，以及在第1天開始經46至48小時靜脈內持續輸注（IVCI）2400 mg/m ²5-FU，以Q2W給予。對於使用左亞葉酸代替外消旋亞葉酸的研究網站，左亞葉酸的劑量將為200 mg/m ²。

劑量水平-1：由第1部分群組A鑒定的索托拉西布的口服總日劑量 + 在第1天靜脈內投與6 mg/kg（或3 mg/kg，如果這係第1部分群組A中鑒定的劑量）帕尼單抗Q2W ± 在第1天投與180 mg/m ²伊立替康，以及在第1天開始經46至48小時靜脈內持續輸注（IVCI）2400 mg/m ²5 FU，以Q2W給予。

劑量水平-2：由第1部分群組A鑒定的索托拉西布的口服總日劑量 + 在第1天靜脈內投與6 mg/kg（或3 mg/kg，如果這係第1部分群組A中鑒定的劑量）帕尼單抗Q2W ± 在第1天投與150 mg/m ²伊立替康，以及在第1天開始經46至48小時靜脈內持續輸注（IVCI）2400 mg/m ²5-氟尿嘧啶，以Q2W給予。

第2部分-索托拉西布 + 帕尼單抗（和 + FOLFIRI，僅群組F和群組G）的劑量擴展

第2部分的主要目的是評價索托拉西布與帕尼單抗組合在以下中的安全性和初步抗腫瘤活性：未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性CRC，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性CRC先前用化學療法和抗血管生成劑治療，並且如果MSI-H，則在地區批准的情況下，用CPI治療（群組A和E）；任何 KRAS G12C突變晚期實性瘤，該等任何 KRAS G12C突變晚期實性瘤先前暴露於KRAS G12C抑制劑並進展（群組B）；未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變NSCLC，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變NSCLC用至少1種先前全身性療法治療（群組C）；未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性CRC，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性CRC用轉移性疾病的不超過1種先前療法線治療（群組D）；以及，未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性胰臟癌，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性胰臟癌使用晚期疾病的至少1種先前療法治療，或者拒絕或沒有資格進行標準護理化學療法（群組H）。還將在未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性CRC中評價索托拉西布與帕尼單抗和FOLFIRI組合，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性CRC未使用轉移性疾病的先前療法治療（群組F）以及使用轉移性疾病的至少一種先前療法治療（群組G）。

藉由RECIST 1.1測量的客觀反應率（ORR）將提供抗腫瘤活性的初步證據，並將作為此部分研究的次要終點納入。功效的其他相關量度，包括PFS、反應持續時間、疾病控制率和反應時間，將提供抗腫瘤活性的其他支援證據，並將作為次要終點納入。

群組A：未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌先前用氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康和抗血管生成劑治療過，並且如果MSI-H，則在地區批准的情況下，用CPI治療：此項研究第1部分群組A中鑒定的索托拉西布總口服日劑量+在第1天靜脈內投與6 mg/kg（或3 mg/kg，如果這係第1部分群組A中鑒定的劑量）帕尼單抗Q2W。

群組B：KRAS ^G12C抑制劑療法難治的任何 KRAS G12C突變實性瘤：此項研究第1部分群組A中鑒定的索托拉西布總口服日劑量 + 在第1天靜脈內投與6 mg/kg（或3 mg/kg，如果這係第1部分群組A中鑒定的劑量）帕尼單抗Q2W。

群組C：未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變NSCLC，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變NSCLC用至少1種先前全身性療法治療：此項研究第1部分群組A中鑒定的索托拉西布總口服日劑量 + 在第1天靜脈內投與6 mg/kg（或3 mg/kg，如果這係第1部分群組A中鑒定的劑量）帕尼單抗Q2W。

群組D：未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性CRC，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性CRC用轉移性疾病的不超過1種先前療法線治療：此項研究第1部分群組A中鑒定的索托拉西布總口服日劑量+在第1天靜脈內投與6 mg/kg（或3 mg/kg，如果這係第1部分群組A中鑒定的劑量）帕尼單抗Q2W。此群組的開放將取決於此組合在此項研究的其他群組中的活性以及新出現的索托拉西布組合數據。

群組E（BID群組）：在接受索托拉西布的受試者中，未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌先前用氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康和抗血管生成劑治療過，並且如果MSI-H，則在地區批准的情況下，用CPI治療，按照BID給藥方案：此項研究第1部分群組A中鑒定的索托拉西布總口服日劑量 + 在第1天靜脈內投與6 mg/kg（或3 mg/kg，如果這係第1部分群組A中鑒定的劑量）帕尼單抗Q2W。此群組的開放將取決於索托拉西布和帕尼單抗在此項研究的其他群組中的活性以及新出現的索托拉西布單一療法和組合數據。

群組H：未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變胰臟癌，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變胰臟癌使用轉移性疾病的至少一種先前療法治療，或者拒絕或沒有資格進行標準護理化學療法：此項研究第1部分群組A中鑒定的索托拉西布總口服日劑量，以及以在第1天靜脈內投與6 mg/kg（或3 mg/kg，如果這係第1部分群組A中鑒定的劑量）帕尼單抗Q2W。

群組F：未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌未用轉移性疾病的先前療法治療：此項研究第1部分群組B中鑒定的索托拉西布總口服日劑量 + 在第1天靜脈內投與6 mg/kg（或3 mg/kg，如果這係第1部分群組B中鑒定的劑量）帕尼單抗Q2W +第1部分群組B中鑒定的FOLFIRI劑量。

群組G：未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性CRC，該未經KRAS ^G12C抑制劑治療的 KRAS G12C突變轉移性CRC用轉移性疾病的至少一種先前療法治療。此項研究第1部分群組B中鑒定的索托拉西布總口服日劑量 + 在第1天靜脈內投與6 mg/kg（或3 mg/kg，如果這係第1部分群組B中鑒定的劑量）帕尼單抗Q2W +第1部分群組B中鑒定的FOLFIRI劑量。

受試者的此項研究的持續時間約為3年。篩查的持續時間長達28天。受試者的計畫治療時間將是直到疾病進展或不可接受的毒性。個體受試者的治療持續時間預計約為8個月，隨後在最後一劑研究產品或方案規定的療法後30天（+3）進行安全性跟蹤（SFU）。將對受試者進行跟蹤，直到PFS分析或招募最後一名受試者後3年，以較晚者為准。

受試者資格標準的總結：

藉由腫瘤生檢標本的分子測試評定患有具有 KRAS G12C突變的轉移性晚期實性瘤，並且已接受晚期疾病的至少1種先前全身性療法的成年受試者（≥ 18歲）將有資格參與第1部分群組A和B以及第2部分群組A至E和H的研究。第2部分群組F中的受試者不可接受轉移性疾病之先前療法。第2部分群組G中的受試者必須已接受轉移性疾病的至少一種先前療法。研究群組資格標準如下：

第1部分群組A： - 藉由根據國內要求進行的分子測試鑒定的有病理學證明的具有 KRAS G12C突變的轉移性大腸直腸癌。在美國，此測試必須在臨床實驗室改進修正案（Clinical Laboratory Improvement Amendment；CLIA）認證的實驗室進行。 - 如果受試者過去已接受KRAS ^G12C抑制劑治療，則其不可要求減少劑量或不可對KRAS ^G12C抑制劑不耐受。每個劑量水平必須最少有2名受試者未經KRAS ^G12C抑制劑治療。 - 受試者必須已接受晚期疾病的至少1種先前治療

第1部分群組B： - 藉由根據國內要求進行的分子測試鑒定的有病理學證明的具有 KRAS G12C突變的轉移性大腸直腸癌。在美國，此測試必須在CLIA認證的實驗室進行 - 如果受試者過去已接受KRAS ^G12C抑制劑治療，則其不可要求減少劑量或不可對KRAS ^G12C抑制劑不耐受。每個劑量水平必須最少有2名受試者未經KRAS ^G12C抑制劑治療。 - 如果受試者已接受先前FOLFIRI治療，則受試者不可因毒性而要求減少FOLFIRI方案的任何組分的劑量。 - 受試者必須已接受晚期疾病的至少1種先前治療。

第2部分群組A： - 藉由根據國內要求進行的分子測試鑒定的有病理學證明的具有 KRAS G12C突變的轉移性大腸直腸癌。在美國，此測試必須在CLIA認證的實驗室進行 - 受試者過去可能未接受過KRAS ^G12C抑制劑治療。 - 受試者必須在接受氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康和抗血管生成劑後進展。 - 對於患有已知為MSI-H的腫瘤的那些受試者，如果他們在臨床上能夠接受CPI，並且如果該等藥劑之一在地區或國家被批准用於該適應症，則需要接受使用CPI之先前療法。

第2部分群組B： - 藉由根據國內要求進行的分子測試鑒定的有病理學證明的具有 KRAS G12C突變的轉移性晚期實性瘤。在美國，此測試必須在CLIA認證的實驗室進行。 - 受試者過去不可對KRAS ^G12C抑制劑不耐受。 - 如果受試者先前要求減少索托拉西布的劑量，在研究者評定治療可能有益時，並且在研究者認為先前的劑量減少不是因為可能由索托拉西布引起的毒性時，則在醫學監測員批准的情況下受試者可能具有資格。 - 受試者必須在最後一劑KRAS ^G12C抑制劑之時或2個月之內進展。 - 受試者必須已接受晚期疾病的至少1種先前治療，並且先前治療中的至少1種必須包括KRAS ^G12C抑制劑。

第2部分群組C： - 藉由根據國內要求進行的分子測試鑒定的有病理學證明的具有 KRAS G12C突變的轉移性NSCLC。在美國，此測試必須在CLIA認證的實驗室進行 - 受試者過去可能未接受過KRAS ^G12C抑制劑治療。 - 受試者必須已接受晚期疾病的至少1種先前治療。

第2部分群組D： - 藉由根據國內要求進行的分子測試鑒定的有病理學證明的具有 KRAS G12C突變的轉移性CRC。在美國，此測試必須在CLIA認證的實驗室進行。 - 受試者過去可能未接受過KRAS ^G12C抑制劑治療。 - 受試者必須已接受轉移性疾病的1種和不超過1種先前療法。

第2部分群組E（BID給藥）： - 藉由根據國內要求進行的分子測試鑒定的有病理學證明的具有 KRAS G12C突變的轉移性大腸直腸癌。 - 受試者過去可能未接受過KRAS ^G12C抑制劑治療。 - 受試者必須在接受氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康和抗血管生成劑後進展。 - 對於患有已知為MSI-H的腫瘤的那些受試者，如果他們在臨床上能夠接受抗PD1療法，並且如果該等藥劑之一在地區或國家被批准用於該適應症，則需要接受使用抗PD1療法之先前療法。

第2部分群組H： - 藉由根據國內要求進行的分子測試鑒定的有病理學證明的具有 KRAS G12C突變的轉移性胰臟癌。在美國，此測試必須在CLIA認證的實驗室進行 - 受試者過去可能未接受過KRAS ^G12C抑制劑治療 - 受試者必須已接受轉移性疾病的至少1種先前治療，或拒絕標準護理化學療法，或標準護理化學療法係禁忌。 - 如果受試者在完成新輔助或輔助療法投與之時或6個月內進展，則新輔助或輔助療法將算作轉移性疾病的療法線。

第2部分群組F： - 藉由根據國內要求進行的分子測試鑒定的有病理學證明的具有 KRAS G12C突變的轉移性CRC。 - 受試者過去可能未接受過KRAS ^G12C抑制劑治療。 - 受試者可能未接受過轉移性疾病的任何先前全身性療法。

第2部分群組G： - 藉由根據國內要求進行的分子測試鑒定的有病理學證明的具有 KRAS G12C突變的轉移性CRC。 - 受試者過去可能未接受過KRAS ^G12C抑制劑治療。 - 受試者必須已接受轉移性疾病的至少一種先前全身性療法。

如果臨床上可行，則受試者必須願意進行治療前腫瘤生檢和治療後腫瘤生檢。如果治療前進行腫瘤生檢在醫學上不可行，或者如果樣本沒有足夠的組織用於測試，則受試者必須願意提供過去5年內收集的存檔腫瘤組織樣本（福馬林（formalin）固定、石蠟包埋[FFPE]的樣本）（如果可用）。如果腫瘤生檢在臨床上不可行，則在與研究者和醫學監測員達成一致後，可以允許招募沒有可用存檔組織的具有先前分子確認的 KRAS G12C突變的受試者，而無需進行腫瘤生檢。

根據實性瘤反應評價標準1.1版（RECIST v1.1）標準的可測量疾病。

美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態 ≤ 2。

研究者認為預期壽命＞ 3個月。

能夠服用口服藥物，並願意記錄每天堅持服用研究藥物的情況。

女性的經校正QT間期（QTc）≤ 470 msec，男性 ≤ 450 msec（基於三次篩查心電圖的平均值）。

受試者具有足夠的血液、腎臟和肝臟功能以及凝血功能。充分的血液實驗室評定，如下： - 絕對嗜中性球計數（ANC）≥ 1.5 x 10 ⁹/L - 血小板計數 ≥ 100 x 10 ⁹/L - 血紅蛋白 ≥ 9 x g/dL

充分的腎臟實驗室評定包括測量的肌酐清除率或基於腎病飲食調整（MDRD）計算，估計的腎小球濾過率 ≥ 60 mL/min/1.73 m ²。

充分的肝臟實驗室評定如下： - AST ＜ 2.5 x 正常上限（ULN）（如果存在肝轉移，則 ≤ 5 x ULN） - ALT ＜ 2.5 x ULN（如果存在肝轉移，則 ≤ 5 x ULN） - 總膽紅素＜ 1.5 x ULN（對於第1部分群組A、第2部分群組A至E和群組H，＜ 2.0 x ULN） - 對於第1部分群組B和第2部分群組F和群組G，總膽紅素 ≤ 1 x ULN

充分的凝血功能實驗室評定如下： - 如果按照防治性抗凝療法，則凝血酶原時間（PT）或活化的部分促凝血酶原激酶時間（PTT）或活化的PTT ＜ 1.5 x ULN，或國際標準化比率（INR）＜ 1.5 x ULN或在目標範圍內。

排除標準：

相關的疾病

原發性腦腫瘤。

來自非腦腫瘤的活動性腦轉移和/或癌性腦膜炎。如本文所用的短語「活動性腦轉移」係指已從原始（原發性，非腦）腫瘤擴散至腦的癌症。活動性腦轉移可以藉由顱內病變的存在來評定。應理解，儘管「轉移（metastases）」係複數，但根據下述標準，僅表現出一處顱內病變的患者也是患有「活動性腦轉移（active brain metastases）」的患者。在一些實施方式中，患有活動性腦轉移的患者具有至少一個＞ 5 mm的可測量的顱內病變。在一些實施方式中，患有活動性腦轉移的患者具有至少一個＞ 5 mm但＜ 10 mm的可測量的顱內病變。在一些實施方式中，患有活動性腦轉移的患者具有至少一個＞ 10 mm的可測量的顱內病變。如果患者已患有腦轉移或已接受在研究第1天前至少4週結束的放射療法，則該患者不被認為係患有活動性腦轉移的患者，並且如果他們符合以下所有標準，則具有資格：a) 殘餘神經症狀等級 ≤ 2；b) 如果適用，穩定地給予地塞米松；以及 c) 30天內進行的跟蹤MRI顯示沒有新的病變出現。為了確定歸因於顱內病變的任何神經症狀的等級，請參見由美國國家癌症研究所（National CancerInstitute）於2017年11月27日出版的美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準v5.0（NCI CTCAE），該標準藉由引用以其全文併入本文中。

其他醫學病症

血液惡性腫瘤史或存在血液惡性腫瘤，除非沒有疾病證據的情況下，治癒性治療 ≥ 2年。

過去2年內其他惡性腫瘤的病史，以下除外： - 以治癒目的治療的並且在招募前 ≥ 2 年沒有已知的活性疾病存在的惡性腫瘤，並且治療醫生認為復發的風險低； - 沒有疾病證據、充分治療的非黑色素瘤皮膚癌或惡性小痣性痣； - 沒有疾病證據、充分治療的子宮頸癌； - 沒有疾病證據、充分治療的乳腺導管癌； - 沒有前列腺癌證據的前列腺上皮內瘤； - 充分治療的尿路上皮乳頭狀非浸潤性癌或原位癌。

心肌梗死（研究第1天的6個月內）、症狀性充血性心臟衰竭（紐約心臟協會＞ II級）、不穩定型心絞痛、或需要接受藥物治療的心律不整

導致不能口服給藥的胃腸（GI）道疾病、吸收不良綜合症、需要靜脈內高能營養、不受控的炎症GI疾病（例如克羅恩氏病（Crohn's disease）、潰瘍性結腸炎）。

基於以下結果和/或標準排除肝炎病毒感染： - B型肝炎表面抗原（HepBsAg）陽性（指示慢性B型肝炎或近期急性B型肝炎）； - HepBsAg陰性且B型肝炎核心抗體陽性； - C型肝炎病毒抗體陽性：需要C型肝炎病毒RNA的聚合酶鏈式反應（PCR）。可檢測到的C型肝炎病毒RNA表明慢性C型肝炎。

已知的人免疫缺陷病毒（HIV）陽性測試。

間質性肺炎或肺纖維化史，或間質性肺炎或肺纖維化的證據。

不能中斷阿司匹林（aspirin）或其他非甾體消炎藥（NSAID）,除非阿司匹林劑量 ≤ 1.3 g/天，持續5天（長效藥物諸如吡羅昔康（piroxicam）為8天）。

患有需要全身性療法的活動性感染。

先前/伴隨療法

研究第1天的28天內的抗腫瘤療法（化學療法、抗體療法、分子靶向療法、類視黃醇療法、激素療法[除接受輔助激素療法的具有乳腺癌史的受試者之外]或除索托拉西布之外的研究藥劑）；研究第1天的14天內的靶向小分子抑制劑，除非已過了至少5個半衰期。對於第2部分群組B，對距最後一次索托拉西布給藥的最短時間沒有要求，只要所有與索托拉西布有關的毒性已消退至1級或更低。

研究第1天的2週內的治療性或姑息性放射療法。受試者必須已從所有放射療法有關毒性中恢復至不良事件通用術語標準（CTCAE）5.0版1級或更低。

第一劑試驗治療6個月內肺部接受＞ 30 Gy的放射療法

對於第1部分群組B以及第2部分群組F和群組G，＞骨髓的25%接受累積放射線

對於第1部分群組B以及第2部分群組F和群組G，已知的二氫嘧啶脫氫酶缺乏症

對於第1部分群組B以及第2部分群組F和群組G，已知的UDP-葡糖醛酸基轉移酶1A1（UGT1A1）*28純合性或吉伯特氏病

在療法開始前14天或者細胞色素P450（CYP）3A4或P-糖蛋白（P-gp）底物或其主要活性代謝物的5個半衰期（以較長者為准）內，使用已知的CYP3A4敏感性底物或P-gp底物（例如，具有窄治療窗）。CYP3A4敏感性底物包括阿貝西利、丁螺環酮、艾沙康唑（isavuconazole）、雷帕莫司（ridaforolimus）、ABT-384、卡拉維因（capravirine）、伊他替尼（itacitinib）、沙奎那韋、阿卡替尼、卡索匹坦（casopitant）、伊伐佈雷定、西地那非、阿芬太尼、考比替尼、依伐卡托、司美匹韋、阿拉泊韋（alisporivir）、考尼伐坦、L-771,688、辛伐他汀、阿莫倫特（almorexant）、丹諾普韋、左美沙朵（levomethadyl，LAAM）、西羅莫司、α-二氫麥角隱亭（alpha dihydroergocryptine）、達非那新（darifenacin）、洛美他派（lomitapide）、他克莫司、阿拉韋羅（aplaviroc）、達蘆那韋（darunavir）、洛匹那韋、特非那定、阿瑞匹坦、達沙替尼（dasatinib）、洛伐他汀、替格瑞洛、阿那匹韋（asunaprevir）、決奈達隆（dronedarone）、苯茀醇（lumefantrine）、替利定（tilidine）、阿紮那韋、依巴斯汀（ebastine）、魯拉西酮（lurasidone）、替拉那韋、阿托伐他汀、依來曲普坦（eletriptan）、馬拉威若（maraviroc）、托伐普坦、阿伐那非、依利格魯司（在作為CYP2D6弱代謝者（PM）的受試者中）、咪達唑侖、三唑侖（triazolam）、AZD1305、埃替格韋、米哚妥林（midostaurin）、烏利司他（ulipristal）、BIRL 355、恩曲替尼、納洛昔醇、伐地那非（vardenafil）、布南色林（blonanserin）、依普利酮、來那替尼、維奈托克、博舒替尼、依維莫司、尼索地平、維克韋羅（vicriviroc）、佈雷卡那韋（brecanavir）、非洛地平、帕利普韋、維拉立生（vilaprisan）、溴替唑侖（brotizolam）、依魯替尼、哌羅匹隆（perospirone）、伏環孢素（voclosporin）、布地奈德（budesonide）、茚地那韋和（quetiapine）。具有窄治療窗的P-gp底物包括長葉毛地黃苷、依維莫司、環孢素、他克莫司、西羅莫司和長春新鹼。具有窄治療窗的P450（CYP）3A4敏感性底物包括具有狹窄治療窗口的敏感底物包括阿芬太尼、環孢素、二氫麥角胺（dihydroergotamine）、麥角胺（ergotamine）、依維莫司、芬太尼、派迷清、奎尼丁、他克莫司和西羅莫司。

在療法開始前14天或5個半衰期（以較長者為准）內，使用CYP3A4的強誘導劑（包括草藥補充劑，諸如聖約翰草（St. John's wort））。CYP3A4的強誘導劑包括但不限於奧貝他韋和帕利普韋和利托那韋和達塞布韋、茚地那韋和利托那韋、替拉那韋和利托那韋、利托那韋、可比司他、酮康唑、竹桃黴素、特拉匹韋、丹諾普韋和利托那韋、埃替格韋和利托那韋、沙奎那韋和利托那韋、洛匹那韋和利托那韋、伊曲康唑、茚地那韋、伏立康唑、米非司酮、咪拉地爾、LCL161、克拉黴素、交沙黴素、洛那法尼、泊沙康唑、泰利黴素、葡萄柚汁DS3、考尼伐坦、圖卡替尼、奈法唑酮、色瑞替尼、奈非那韋、沙奎那韋、瑞博西尼、艾德拉尼和伯克匹韋。

在伊立替康療法開始前至少1週，使用已知的CYP3A4或UGT1A1抑制劑（僅對於第1部分群組B以及第2部分群組F和群組G）。UGTA1抑制劑包括酮康唑、阿紮那韋、吉非貝琪（gemfibrozil）和茚地那韋。

先前抗腫瘤療法中未消退的毒性，其定義為尚未消退至不良事件通用術語標準（CTCAE）5.0版的0級或1級，或尚未消退至資格標準中規定的水平，除脫髮（或允許任何等級）之外。如果排除標準未對毒性進行另外描述，並且研究者和申辦方均同意允許，則可以允許先前抗腫瘤療法中被認為係不可逆[其定義為已存在且穩定＞ 6個月]的2級或3級毒性，諸如奧沙利鉑誘導的神經病。

受試者無法接受用於CT掃描的碘化造影劑和用於MRI掃描的釓造影劑。

先前/現行臨床研究經驗

目前正在另一項研究裝置或藥物研究中接受治療，或距另外一項或多項研究裝置或藥物研究的最後一次干預不超過28天，除索托拉西布研究之外，在這種情況下，如果所有索托拉西布有關毒性已消退至1級或更低，則不要求距最後一次索托拉西布給藥的最短時間。排除參與此研究的同時的其他研究程序。

其他排除

受試者對在給藥期間要投與的任何產品或組分具有已知敏感性。

受試者過去因毒性而要求減少帕尼單抗的劑量或延遲帕尼單抗的給藥。

對於第1部分群組B、第2部分群組F和群組G中的受試者，據研究者所知，受試者在過去的任何先前化學療法方案中已因毒性要求減少5-氟尿嘧啶或伊立替康的劑量或延遲其給藥。

據受試者和研究者所知，受試者可能無法完成所有方案要求的研究訪問或程序和/或遵守所有必需的研究程序（例如，臨床結果評定）。

將會對受試者安全性構成風險或干擾研究評價、程序或完成的任何其他臨床上顯著的障礙、病症或疾病（除上面概述的那些之外）史或證據。

在篩查時藉由血清妊娠測試和/或尿液妊娠測試評定為妊娠測試陽性的具有生育潛力的女性受試者。

女性受試者正在妊娠或哺乳，或計畫在治療期間以及最後一劑索托拉西布後的另外7天內妊娠或哺乳。

女性受試者正在妊娠或餵奶/哺乳，或計畫在治療期間以及最後一劑帕尼單抗後的另外2個月內妊娠或哺乳。

女性受試者正在妊娠或餵奶/哺乳，或計畫在治療期間以及最後一劑FOLFIRI後的另外6個月內妊娠或哺乳。

在治療期間以及最後一劑索托拉西布後的另外7天內不願使用1種高效避孕方法的具有生育潛力的女性受試者。

在治療期間以及最後一劑帕尼單抗後的另外2個月內不願使用1種高效避孕方法的具有生育潛力的女性受試者。

在治療期間以及最後一劑FOLFIRI後的另外6個月內不願使用1種高效避孕方法的具有生育潛力的女性受試者。

在治療期間以及最後一劑索托拉西布後的另外7天內，不願意實行性禁欲（避免異性性交）或使用避孕的有具有生育潛力女性伴侶的男性受試者。

在治療期間以及最後一劑索托拉西布後的另外7天內，不願意實行禁欲或使用避孕套的有妊娠伴侶的男性受試者。

在治療期間以及最後一劑索托拉西布後的另外7天內，不願意放棄捐獻精子的男性受試者。

在治療期間以及最後一劑FOLFIRI後的另外6個月內，不願意實行性禁欲（避免異性性交）或使用避孕的有具有生育潛力女性伴侶的男性受試者。

在治療期間以及最後一劑FOLFIRI後的另外6個月內，不願意實行禁欲或使用避孕套的有妊娠伴侶或伴侶的男性受試者。

在治療期間以及最後一劑FOLFIRI後的另外6個月內，不願意放棄捐獻精子的男性受試者。

目標和終點

目標	終點
主要
• 評價索托拉西布與帕尼單抗組合在患有 KRAS G12C突變體晚期實性瘤的成年受試者中的安全性和耐受性 • 評價索托拉西布與帕尼單抗和FOLFIRI組合在患有 KRAS G12C突變體晚期大腸直腸癌的成年受試者中的安全性和耐受性	• 劑量限制性毒性，治療出現的不良事件，治療相關的不良事件以及生命徵象、心電圖（ECG）以及臨床實驗室測試的變化
次要
• 評價索托拉西布與帕尼單抗組合在患有 KRAS G12C突變體晚期大腸直腸癌的成年受試者中的抗腫瘤活性 • 評價索托拉西布與帕尼單抗組合在患有KRAS G12C抑制劑療法難治的 KRAS G12C突變體晚期實性瘤的成年受試者中的抗腫瘤活性 • 評價索托拉西布與帕尼單抗組合在患有 KRAS G12C突變體晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的成年受試者中的抗腫瘤活性 • 評價索托拉西布與帕尼單抗加FOLFIRI組合在患有 KRAS G12C突變體晚期大腸直腸癌的成年受試者中的抗腫瘤活性	• 客觀反應率（ORR）、疾病控制率（DCR）、反應持續時間（DOR）、反應時間（TTR）、總生存期（OS）、無進展生存期（PFS），藉由電腦斷層攝影術（CT）或磁共振成像（MRI）測量，並根據實性瘤反應評價標準1.1版（RECIST 1.1）評定。
• 表徵索托拉西布與帕尼單抗組合以及與帕尼單抗和FOLFIRI組合在患有 KRAS G12C晚期實性瘤的成年受試者中的藥物動力學（PK）	• 索托拉西布的藥物動力學參數，包括但不限於最大血漿濃度（C _max）、實現最大血漿濃度的時間（t _max）以及血漿濃度-時間曲線下面積（AUC）

探索
• 藉由血液和/或腫瘤組織樣本的生物化學和/或遺傳分析來研究潛在的生物標誌物。	• 適當時在血液和/或腫瘤樣本中定量生物標誌物在蛋白質、RNA和DNA水平下的表現
• 研究伊立替康和索托拉西布的潛在相互作用	• 定量伊立替康和SN-38的血漿水平

FOLFIRI方案前藥物和支持藥物

在投與FOLFIRI前，所有受試者都應該接受鎮吐劑（例如，口服或靜脈內地塞米松、5-羥色胺3 [5-HT3]受體拮抗劑）。應在治療之日給予鎮吐劑，至少在投與伊立替康前30分鐘開始。在臨床指示下，可以由研究者自行決定或根據標準機構或地區實踐使用替代的和其他的鎮吐劑。可以由研究者自行決定或根據標準機構或地區實踐針對膽鹼能症狀使用阿托品的防治性或治療性靜脈內或皮下投與。

可以由研究者自行決定或根據標準機構或地區實踐使用生長因子支持。

應該由研究者自行決定或根據標準機構或地區實踐使用控制腹瀉的藥物。

在研究階段期間排除的治療、醫學裝置和/或程序

抗腫瘤療法，諸如化學療法、抗體療法、分子靶向療法、類視黃醇療法或激素療法（除接受抗腫瘤療法作為輔助療法的患有乳腺癌的受試者之外）。

強CYP3A4誘導劑（包括草藥補充劑，諸如聖約翰草），除非由主要研究者和醫學監測員批准。

具有窄治療窗的已知CYP3A4和/或P-gp敏感性底物，除非由主要研究者和醫學監測員批准。

CYP3A4和/或UGT1A1抑制劑（僅第1部分群組B，第2部分群組F和群組G），除非由主要研究者和醫學監測員批准

- 其他研究藥劑

除帕尼單抗以外的抗EGFR靶向藥劑。

如果受試者在研究過程期間需要姑息性放射療法或手術來控制疼痛，則應該暫停所有研究藥物。在與主要研究者和醫學監測員討論後，可以允許受試者繼續使用研究藥物。

劑量限制性毒性：

劑量限制性毒性（DLT）窗（即，DLT可評價階段）為索托拉西布和帕尼單抗治療（第1週期第1天開始）的前28天。AE的分級係基於CTCAE 5.0版中提供的指南。如果受試者已完成上述DLT窗，並在前28天內接受過索托拉西布和帕尼單抗計畫劑量的 ≥ 80%，或在DLT窗期間的任何時間經歷了DLT，則該受試者將可進行DLT評價。DLT定義為在第一個治療週期期間發生的符合下列標準的任何不良事件，並且可歸因於索托拉西布和/或帕尼單抗。

(1) 導致任何研究產品永久停用的不良事件； (2) 發熱性嗜中性球減少 (3) 嗜中性球減少性感染 (4) 任何持續時間的4級嗜中性球減少 (5) 持續＞ 7天的3級嗜中性球減少 (6) ＞ 7天的3級血小板減少 (7) 3級血小板減少伴 ≥ 2級出血 (8) 4級血小板減少 (9) 4級貧血 (10) 4級嘔吐或腹瀉 (11) 儘管有最佳醫學支持，但3級嘔吐或3級腹瀉持續超過3天 (12) 儘管有最佳醫學支持，但 ≥ 3級噁心持續3天或更多天 (13) 持續超過5天的3級ALT或AST升高（僅適用於基線時無肝轉移的受試者） (14) 任何持續時間的4級ALT或AST升高 (15) ≥ 3級膽紅素升高 (16) 任何其他 ≥ 3級的AE，以下除外： - DLT豁免：3級疲勞＜ 1週 - DLT豁免：3級帕尼單抗皮膚毒性 - DLT豁免：持續＜ 72小時的無症狀3級電解質異常在臨床上並不複雜，並且自發消退或對醫學干預起反應 - DLT豁免：與胰腺炎的症狀或臨床表現無關的3級澱粉酶或脂肪酶 - DLT豁免：其他選擇的實驗室異常，該等異常看起來與臨床無關或對患者無害，和/或可以藉由補充或調整來校正（例如，3級淋巴細胞減少、3級低白蛋白血症、3級低鎂血症） - DLT豁免：3級輸注反應 (17) 符合海氏定律（Hy's Law）病例標準（即，嚴重的藥物誘導的肝損傷[DILI]）的任何受試者將被視為DLT。海氏定律病例定義為：AST或ALT值 ≥ 3 x ULN，並且血清總膽紅素水平（TBL）＞ 2 x ULN，無膽汁淤積體征，且無其他明確的替代原因來解釋觀察到的肝臟相關實驗室異常。

如果受試者在DLT評價階段期間經歷DLT，則應該中止該受試者的研究治療。但是，如果研究者認為受試者在臨床上受益於該療法，則可以藉由考慮減少劑量來繼續使用療法。

針對血液學和非血液學毒性的索托拉西布的劑量調整指南。

毒性	建議措施
保持直到：	重新開始劑量：
≥ 3級噁心、嘔吐或腹瀉持續大於3天，儘管有最佳的醫學支持	恢復至1級或更低或基線等級	• 以低1個劑量繼續給藥 ^a
任何等級的疑似間質性肺病（ILD）/肺炎	確認或排除ILD/肺炎	• 如果確認，則永久中止索托拉西布 • 如果排除，則在沒有其他索托拉西布劑量調整指南適用的情況下，以相同劑量重新開始
任何其他藥物有關毒性 ≥ 3級 ^b	恢復至1級或更低或基線等級	• 以低1個劑量繼續給藥 ^a

^a在與醫學監測員討論後，受試者可以以低於建議重新開始劑量的劑量繼續使用 ^b對於具有肝毒性的受試者，參見下文

如果保持索托拉西布，則也應該保持帕尼單抗。

下表提供了用於個體受試者毒性控制的索托拉西布的劑量減少水平。

索托拉西布劑量（mg QD）
開始劑量	劑量-1	劑量-2
960	480	240

QD = 每天一次

索托拉西布的肝毒性指南：AST、ALT或鹼性磷酸酶（ALP）增加的受試者的控制和監測指南在下表中呈現。

如果符合永久停用的條件（如下）：參與者將被永久中止在不存在導致AST/ALT值升高的重要替代原因的情況下，AST或ALT ＞ 3x ULN，且INR ＞ 1.5x ULN（對於未接受抗凝療法的受試者）或在不存在導致AST/ALT和/或TBL值升高的重要替代原因的情況下，AST或ALT ＞ 3x ULN，且TBL ＞ 2x ULN 如果不滿足條件：排除其他原因 ^a如果未能鑒定任何其他原因，並且索托拉西布與LFT增加的關係無法排除，則繼續執行以下指南：
CTCAE 等級	索托拉西布措施	醫學控制	監測和跟蹤
2級AST或ALT和ALP ≤ 8x ULN，無符合肝炎的臨床症狀（右上腹疼痛/壓痛、發熱、噁心、嘔吐和黃疸）	繼續	考慮類固醇 ^b	密切監測肝功能測試
2級AST或ALT 有症狀或 3或4級 AST或ALT 或 8x ULN ALP ^d	第一次發生	啟用類固醇 ^b	密切監測肝功能測試等待恢復至基線或1級，以及肝炎症狀的解決或改進在減少1個劑量水平時重新開始 ^c ^、 ^e
暫停
第二次發生	啟用類固醇 ^b	密切監測肝功能測試等待恢復至基線或1級，以及肝炎症狀的解決或改進僅在醫學監測員批准的情況下，以再減少1個劑量水平繼續使用 ^c ^、 ^e
暫停
第三次發生	不適用
永久中止索托拉西布

ALP = 鹼性磷酸酶；ALT = 丙胺酸胺基轉移酶；AST = 天冬胺酸胺基轉移酶；CTCAE = 不良事件通用術語標準；INR = 國際標準化比率；LFT = 肝功能測試；TBL = 總膽紅素；ULN = 正常值上限 ^a如果AST/ALT的增加可能與替代藥物有關，則中止致病藥物，並等待消退至基線或1級後，繼續使用索托拉西布。 ^b例如：潑尼松（prednisone）1至2 mg/kg/天，地塞米松等效劑量，或甲潑尼松等效劑量，隨後逐漸減量。減量可以在重新開始索托拉西布後發生。 ^c重新開始時的密切監測（例如，每日LFT x 2，然後每週 x 4）。在與醫學監測員討論後，可以增加索托拉西布劑量。 ^d對於消退至基線或1級的單獨的鹼性磷酸酶升高，對索托拉西布重新激發的次數沒有限制。 ^e不允許劑量減少低於240 mg。受試者可以在沒有劑量減少的情況下以相同劑量重新開始。

肝毒性反應：具有異常肝臟實驗室值（即，鹼性磷酸酶（ALP）、天冬胺酸轉胺酶（AST）、丙胺酸轉胺酶（ALT）、總膽紅素（TBL））和/或國際標準化比率（INR）和/或肝炎體征/症狀（如下所述）的受試者可能符合暫停或永久停用索托拉西布的標準。

以下停用和/或暫停規則適用於肝臟生物標誌物（TBL、INR和轉胺酶）變化的其他原因尚未鑒定的受試者。AST/ALT和/或TBL值升高的重要替代原因包括但不限於：肝膽道疾病；病毒性肝炎（例如，A型/B型/C型/D型/E型肝炎、愛潑斯坦-巴爾病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、水痘、弓形蟲病和細小病毒）；右側心臟衰竭、低血壓或導致肝臟缺血的任何缺氧原因；暴露於肝毒劑/藥物或肝毒素，包括草藥和膳食補充劑、植物和蘑菇；導致葡萄糖醛酸化受損的遺傳性障礙（例如，捷倍耳氏症候群、克裡格勒-納賈爾綜合症）和抑制膽紅素葡萄糖醛酸化的藥物（例如，茚地那韋、阿紮那韋）；α-1抗胰蛋白酶缺乏症；酒精性肝炎；自體免疫性肝炎；威爾遜氏病和血色素沈著症；非酒精性脂肪性肝病，包括脂肪性肝炎；和/或非肝臟原因（例如，橫紋肌溶解、溶血）。

如下文所述，如果發現受損肝臟測試（ALT、AST、ALP）和/或TBL升高的替代原因和/或實驗室異常消退至正常或基線，可以考慮重新激發。

分析物	暫時暫停	永久停用
TBL	＞ 3x ULN 在任何時間	＞ 2x ULN
		或
INR	--	＞ 1.5x（對於未接受抗凝療法的受試者）
	或	以及
AST/ALT	在任何時間＞ 5x ULN ＞ 3x ULN，具有符合肝炎的臨床體征或症狀（諸如右上腹疼痛/壓痛、發熱、噁心、嘔吐和黃疸）	在不存在導致AST/ALT和/或TBL值升高的重要替代原因的情況下＞ 3x ULN（當基線＜ ULN）
	或
ALP	在任何時間＞ 8x ULN	--

ALP = 鹼性磷酸酶；ALT = 丙胺酸胺基轉移酶；AST = 天冬胺酸胺基轉移酶；INR = 國際標準化比率；TBL = 總膽紅素；ULN = 正常值上限

帕尼單抗劑量調整：

對於在研究期間經歷毒性的受試者，暫停、減少或延遲1劑或多劑帕尼單抗（間隔＞ 14天投與）。下表列出了示例性的帕尼單抗劑量減少。

	開始劑量	第一次劑量減少	第二次劑量減少
百分比（%）	100	80	60
mg/kg	6	4.8	3.6

下表提供了由於皮膚病學毒性進行的示例性帕尼單抗劑量調整指南。

一種或多種皮膚症狀的發生： ≥ 3級	帕尼單抗的投與	結果	劑量調節
初始發生	停止1或2劑	改進（＜ 3級）	繼續以原始劑量的100%輸注
未恢復	中止
在第二次發生	停止1或2劑	改進（＜ 3級）	繼續以原始劑量的80%輸注
未恢復	中止
在第三次發生	停止1或2劑	改進（＜ 3級）	繼續以原始劑量的60%輸注
未恢復	中止
在第四次發生	中止	--	--

在出現嚴重或危及生命的炎症或感染併發症的情況下，在臨床上適當時考慮暫停或停用帕尼單抗。

建議患者在接受帕尼單抗時塗防曬霜和戴帽子，並限制陽光暴露，因為陽光可以加劇可能發生的任何皮膚反應。積極主動的皮膚治療，包括皮膚保濕劑、防曬霜（SPF ＞ 15 UVA和UVB）和局部類固醇乳膏（不超過1%氫化可的松）可能有助於控制皮膚毒性。可以建議受試者在治療期間每天早上在臉、手、腳、頸、背和胸部施加保濕劑和防曬霜，並且每天晚上在臉、手、腳、頸、背和胸部施加局部類固醇。皮膚反應的治療應該基於嚴重程度，並且如醫生所開可以包括施加於受影響區域的保濕劑、防曬霜（SPF ＞ 15 UVA和UVB）和局部類固醇乳膏（不超過1%氫化可的松）和/或口服抗生素。

在肺部症狀急性發作或惡化的情況下，考慮暫停帕尼單抗。如果確認間質肺疾病，則中止帕尼單抗。

對於皮膚病學或肺部以外的毒性，任何3級或4級帕尼單抗有關毒性應暫停帕尼單抗，以下除外：

- 帕尼單抗將僅因有症狀的3或4級低鎂血症和/或低鈣血症而暫停，儘管積極補充鎂和/或鈣，該低鎂血症和/或低鈣血症仍持續存在

- 帕尼單抗將僅因3或4級噁心、腹瀉或嘔吐而暫停，儘管有最大程度的支持性護理，該噁心、腹瀉或嘔吐仍持續存在

對於除皮膚病學以外的毒性：如果暫停帕尼單抗，在不良事件改進至 ≤ 1級或回到基線水平時，可以重新開始投與。

輸注反應：

輸注反應可能表現為發熱、寒戰、呼吸困難、支氣管痙攣、低血壓或過敏反應。

對於在輸注期間經歷輕度或中度（1級或2級）輸注反應的患者，將輸注率降低50%。

終止經歷嚴重輸注反應的患者的輸注。根據反應的嚴重程度和/或持續性，永久中止帕尼單抗。

FOLFIRI劑量減少

藥物	開始劑量（mg/m ²）	劑量水平-1 （mg/m ²）	劑量水平-2 （mg/m ²）	劑量水平-3 （mg/m ²）
伊立替康	180	150	120	中止
亞葉酸 ^a	400外消旋亞葉酸	400外消旋亞葉酸	400外消旋亞葉酸	中止
5-FU推注	400	320	240	中止
5-FU 46至48小時輸注	2400	2000	1600	中止

伊立替康、5-氟尿嘧啶和亞葉酸的劑量將基於第1週期第1天的身高和體重計算，並且應該在每次給藥時使用當前體重重新計算。如果機構有政策，則在受試者體重變化＜ 10%時，不需要重新計算FOLFIRI劑量。FOLFIRI的劑量變化原因應記錄在每位受試者的一個或多個CRF上。

FOLFIRI劑量調整指南

基於觀察到的最嚴重毒性調整下一週期的劑量
毒性等級 ^b	5-FU	伊立替康
血小板減少（自先前治療以來）
0或1	維持劑量水平	維持劑量水平
2	保持直到恢復至1級或更低。降低1個劑量水平	維持劑量水平
3	保持直到恢復至1級或更低。降低1個劑量水平	保持直到恢復至1級或更低。降低1個劑量水平
4	保持直到恢復至1級或更低。降低2個劑量水平	保持直到恢復至1級或更低。降低2個劑量水平
嗜中性球減少和白血球減少（自先前治療以來）
0或1	維持劑量水平	維持劑量水平
2	降低1個劑量水平	維持劑量水平
3	保持直到恢復至1級或更低。降低1個劑量水平	保持直到恢復至1級或更低。降低1個劑量水平
4	保持直到恢復至1級或更低。降低2個劑量水平	保持直到恢復至1級或更低。降低2個劑量水平
嗜中性球減少性發熱或感染 ^c	保持直到恢復至1級或更低。降低2個劑量水平	保持直到恢復至1級或更低。降低2個劑量水平
腹瀉 ^d （自先前治療以來）
0或1	維持劑量水平	維持劑量水平
2	如果使用最大量的抗腹瀉藥，則保持直到恢復至1級或更低或基線。如果未使用最大量的抗腹瀉藥，則研究者的判斷將決定是否需要保持劑量。降低1個劑量水平	如果使用最大量的抗腹瀉藥，則保持直到恢復至1級或更低或基線。如果未使用最大量的抗腹瀉藥，則研究者的判斷將決定是否需要保持劑量。維持劑量水平
3	保持直到恢復至1級或更低或基線。降低1個劑量水平	保持直到恢復至1級或更低或基線。降低1個劑量水平
4	保持直到恢復至1級或更低或基線。降低2個劑量水平	保持直到恢復至1級或更低或基線。降低2個劑量水平
黏膜炎 / 口腔炎（自先前治療以來）
0、1或2	維持劑量水平	維持劑量水平
3	保持直到恢復至1級或更低或基線。降低1個劑量水平	保持直到恢復至1級或更低或基線。維持劑量水平
4	保持直到恢復至基線。降低2個劑量水平	保持直到恢復至1級或更低或基線。維持劑量水平
嘔吐（自先前治療以來）
0、1或2	維持劑量水平	維持劑量水平
3	保持直到恢復至1級或更低或基線。維持劑量水平	保持直到恢復至1級或更低或基線。降低1個劑量水平
4	保持直到恢復至1級或更低或基線。降低1個劑量水平	保持直到恢復至1級或更低或基線。降低1個劑量水平
手掌腳底紅斑性觸痛
0或1	維持劑量水平	維持劑量水平
2	保持直到恢復至1級或更低或基線。維持劑量水平	保持直到恢復至1級或更低或基線。維持劑量水平
3	保持直到恢復至1級或更低或基線。降低1個劑量水平	保持直到恢復至1級或更低或基線。維持劑量水平
其他非血液學毒性（除脫髮和皮膚有關的毒性之外） ^e
0、1或2	維持劑量水平	維持劑量水平
3	保持直到恢復至1級或更低或基線。降低1個劑量水平	保持直到恢復至1級或更低或基線。降低1個劑量水平
4	保持直到恢復至1級或更低或基線。降低2個劑量水平	保持直到恢復至1級或更低或基線。降低2個劑量水平

IV = 靜脈內；NCI CTCAE = 美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準 ^a不會減少亞葉酸劑量。 ^bNCI CTCAE（5.0版） ^c絕對嗜中性球計數＜ 1000/mm ³並且溫度 ≥ 38.5°C。 ^d儘管有最大程度的支持性護理。 ^e膽紅素3級和4級保持劑量；一旦膽紅素水平消退至 ≤ 1級，需要減少5-FU和伊立替康的劑量。

放射學成像評定

將根據RECIST v1.1，藉由對比增強MRI/CT評價疾病的程度。為了減少受試者的放射線暴露，應該盡可能使用可能的最低劑量。

篩查掃描必須在招募前28天內進行，並用作基線。作為標準護理的一部分在掃描的篩查窗內進行的成像可以用於基線掃描，只要其滿足篩查的掃描要求即可。所有後續掃描以與篩查時相同的方式進行，具有相同的對比度，較佳的是在同一掃描器上進行。放射學評定必須包括胸部的CT、腹部和骨盆的對比增強CT或MRI以及所有其他已知疾病位點的評定，詳見位點成像手冊。

應該將在篩查時使用的相同成像方式、MRI場強以及靜脈內和口服造影劑用於所有後續評定。不應該使用肝臟特異性MRI造影劑。為了減少潛在的安全性問題，根據美國國家衛生研究院指南，建議使用大環釓造影劑，或者在更嚴格的情況下遵循當地標準。

在治療和跟蹤期間，對於前4次反應評定，獨立於治療週期，每6 ± 1週進行胸部、腹部、骨盆以及所有其他已知疾病位點的放射學成像。在4次（6週）反應評定後，每12 ± 1週進行放射學成像和腫瘤評定。進行放射學成像和腫瘤評定直到疾病進展、開始新的抗癌治療、死亡、撤銷同意書或直到研究結束。如果臨床需要，經主治醫生決定，也可以更頻繁地進行成像。放射照相反應（CR、PR）要求在第一次記錄反應後至少4週藉由重複連續掃描進行確認，並且可能會延遲直到下一次預定掃描，以避免不必要的程序。

所有NSCLC受試者、有腦轉移史的受試者以及有腦轉移體征和症狀的受試者必須在第一劑索托拉西布前28天內進行腦MRI。隨後，如果主治醫生判斷有必要，則可以在任何時間進行腦掃描。方案中的所有腦掃描都要求係MRI，除非MRI係禁忌，則加造影劑的CT係可接受的。

按照RECIST v1.1指南，研究結束時或治療結束（EOT）訪問期間的放射學成像評定僅適用於因疾病進展之外的原因而中止治療的受試者。

按照RECIST v1.1，在臨床網站評定受試者臨床控制的疾病反應測定。掃描結果可以提交至中心成像核心實驗室存檔，並（必要時）利用RECIST v1.1標準進行獨立的反應評定。探索成像分析可以集中進行，並且可以包括腫瘤體積、活瘤測量、組織壞死率和病變紋理分析（放射組學）。

實性瘤反應評價標準1.1版（RECIST 1.1）

定義

可測量的病變

可測量的腫瘤病變-邊界清晰的非結節病變，其可以在CT/MRI掃描中在至少1個維度上準確測量，最長直徑 ≥ 10 mm，同時切片厚度不大於5 mm。當切片厚度大於5 mm時，可測量病變的最小尺寸應該為切片厚度的兩倍。

結節病變-淋巴結被認為係病理性增大且可測量的，當藉由CT/MRI評估時，淋巴結的短軸必須 ≥ 15 mm（建議掃描切片厚度不大於5 mm）。在基線時和跟蹤時，僅測量和跟蹤短軸。結節尺寸通常被報告為軸向平面中的兩個維度。該等度量中較小的是短軸（垂直於最長軸）。

輻照病變-除非在招募前已證明病變中的進展，否則位於先前輻照區域或經受其他局部療法的區域中的腫瘤病變係不可測量的。

不可測量的病變：所有其他病變，包括小病變（最長直徑＜ 10 mm或具有 ≥ 10 mm但＜ 15 mm短軸的病理性淋巴結，同時CT掃描切片厚度不大於5 mm）被認為係不可測量的並且表徵為非靶病變。

不可測量的病變的其他實例包括：採用先前局部治療的病變：除非已證明病變中的進展，否則位於先前輻照區域或經受其他局部療法的區域中的腫瘤病變可能不被認為係可測量的；生檢病變；從分類上來說，成簇的小病變、骨病變、炎性乳腺疾病和軟腦膜疾病係不可測量的。

測量方法

病變的測量 - 所選病變的最大直徑應該在獲取圖像的平面（軸向平面）上測量。所有測量都應該以公制記數法進行並記錄。所有基線評估應該盡可能接近治療開始時進行，並且不超過研究第1天前4週。

評定方法-在整個試驗過程中，應該使用相同的評估方法和相同的技術來表徵每個經鑒定和報告的病變。

CT/MRI - 應該使用對比增強CT或MRI來評定所有病變。實性瘤轉移的最佳視覺化和測量需要一致的靜脈內造影劑投與（劑量和速率）以及掃描時間。CT和MRI應該用 ≤ 5 mm厚的連續切片進行。

「靶」和「非靶」病變的基線記錄

靶病變-應該將所有可測量的病變（每個器官最多兩（2）個病變，並且總計五（5）個病變，代表所有受累器官）鑒定為靶病變，並且在基線時記錄並測量。

-應該基於其尺寸（具有最長直徑的病變）和準確重複測量的適合性來選擇靶病變。

-病理性淋巴結（短軸 ≥ 15 mm）可以被鑒定為靶病變。所有其他病理性結節（其短軸 ≥ 10 mm但＜ 15 mm）應該被認為係非靶病變。

-計算所有靶病變的直徑總和（非結節病變的最長直徑、結節病變的短軸），並且報告為直徑的基線總和。將直徑的基線總和用作表徵客觀腫瘤反應的參考。

非靶病變-所有其他病變（或疾病位點），包括病理性淋巴結，應該被鑒定為非靶病變，並且也應該在基線時記錄。不需要測量該等病變，並且在整個研究過程中，應該按照「存在」、「不存在」或「明確進展」跟蹤該等病變。另外，可以將涉及同一器官的多個非靶病變記錄為病例報告表上的單個項目（例如，「多個增大的盆腔淋巴結」或「多發性肝轉移」）。

反應標準 靶病變的評價

*完全反應（CR）：	所有靶病變消失。任何病理性淋巴結（無論是靶還是非靶）必須將短軸減少至＜ 10 mm。
*部分反應（PR）：	以基線總直徑為參考，靶病變直徑總和至少減少30%。
*疾病進展（PD）：	以研究中的最小總和作為參考，靶病變直徑總和至少相對增加20%和絕對增加5 mm，或出現1個或多個新病變。
*疾病穩定（SD）	以自治療開始以來的最小直徑總和作為參考，既未足夠縮減以符合PR，也未足夠增加以符合PD。

非靶病變的評價

*完全反應（CR）：	所有非靶病變的消失和腫瘤標誌物水平的正常化。所有淋巴結的尺寸必須是非病理性的（＜ 10 mm短軸）。

*不完全反應/疾病穩定（SD）：	一個或多個非靶病變的持續存在或/和腫瘤標誌物水平維持高於正常限度。

*疾病進展（PD）	現有非靶病變的明確進展和/或一個或多個新病變的出現。 ¹

¹為了在非靶疾病的基礎上實現「明確的進展」，非靶疾病中必須存在實質性惡化的總體水平，這樣使得，即使靶疾病中存在SD或PR，總體腫瘤負荷也已增加到足以值得停用療法。1個或多個非靶病變尺寸的適度「增加」通常不足以符合明確的進展狀態。

總體反應的評價

最佳總體反應係從研究治療開始直到治療結束或疾病進展/復發期間記錄的最佳反應（將自治療開始以來記錄的最小測量值作為PD的參考）。

一般而言，受試者的最佳反應分配取決於靶疾病和非靶疾病二者的發現，並且還考慮了新病變的出現。 時間點反應：患有靶（ +/- 非靶）疾病的受試者

靶病變	非靶病變	新病變	總體反應
CR	CR	無	CR
CR	非CR/非PD	無	PR
CR	未評價	無	PR
PR	非PD或未全部評價	無	PR
SD	非PD或未全部評價	無	SD
未全部評價	非PD	無	NE
PD	任意	是或否	PD
任意	PD	是或否	PD

NE = 無法評價 時間點反應：僅患有非靶疾病的受試者

非靶病變	新病變	總體反應
CR	無	CR

非CR/非PD	無	非CR/非PD ¹

未全部評價	無	NE
明確的PD	是或否	PD

任意	是	PD

¹ 對於非靶疾病，「非CR/非PD」比「SD」更佳，因為在一些試驗中，SD越來越多地用作功效評定的終點，因此不建議在無法測量病變時分配此類別。 總體反應：確認要求的完全反應（ CR ）和部分反應（ PR ）

總體反應第一時間點	總體反應第二時間點	最佳總體反應
CR	CR	CR
CR	PR	SD、PD或PR ¹
CR	SD	SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，PD
CR	PD	SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，PD
CR	NE	SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，NE
PR	CR	PR
PR	PR	PR
PR	SD	SD
PR	PD	SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，PD
PR	NE	SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，NE
NE	NE	NE

¹如果在第一時間點確實滿足CR，則在後續時間點的任何疾病，即使疾病相對於基線滿足PR標準，也使該疾病在該點成為PD（因為疾病必定係在CR後重新出現）。最佳反應將取決於是否滿足SD的最短持續時間。然而，當後續掃描顯示小的病變可能仍然存在，並且事實上受試者在第一時間點具有PR而非CR時，有時可能聲稱「CR」。在該等情況下，原來的CR應該改為PR，並且最佳反應該係PR。

關於反應評定的特別說明

結節病變-即使結節在研究中消退至低於10 mm，鑒定為靶病變的淋巴結也應該始終記錄實際的短軸測量值。為了符合CR，每個結節必須實現短軸＜ 10 mm，而不是完全消失。將結節靶病變短軸測量值與靶病變最長直徑測量值相加，以得到特定評定（時間點）的靶病變直徑總和。

靶病變變得「太小而無法測量」-在研究中，基線時記錄的所有病變（結節和非結節）應該在每次後續評價時記錄其測量值。如果病變變得小於5 mm，則測量的準確性降低。因此，小於5 mm的病變被認為係「太小而無法測量」，並且不進行測量。使用此指定，即向它們分配5 mm的預設測量值。除非病變完全消失並且測量結果可以記錄為「0」，否則不應記錄小於5 mm的病變測量結果。

新病變-術語「新病變」總是指出現確實為腫瘤的新發現。可能僅是腫瘤，但也可能是良性的（感染、炎症等）的新發現不被選為新病變，直到審查確定它們代表腫瘤。

-如果一個新病變係可疑的，例如因為它的尺寸小，則繼續療法和跟蹤評價將澄清它是否代表真正的新疾病。如果重複掃描確認確實存在新病變，則應該使用最初掃描的日期來宣佈進展。

-在跟蹤研究中鑒定的解剖位置的病變（在基線時未掃描）被認為係新病變，並且將指示疾病進展，而不管從基線時存在的靶或非靶病變中可能看到的任何反應。

健康狀況整體惡化、需要停止治療且當時沒有疾病進展客觀證據的受試者應該歸類為「症狀惡化」。即使在停止治療後，也應該盡一切努力藉由另外的成像評定來記錄客觀進展。

在一些情況下，可能難以區分殘留疾病與疤痕或正常組織。當完全反應（CR）的評價取決於這一確定時，建議藉由氟去氧葡萄糖-正電子發射斷層掃描（FDG-PET）或PET/電腦斷層掃描（PET/CT）或可能的細針抽吸/生檢進一步調查殘餘病變，以確認CR狀態。

確認反應的測量結果/持續時間

反應確認-在以反應為主要終點的非隨機試驗中，需要確認PR和CR，以確保鑒定的反應不是測量誤差的結果。

總體反應的持續時間-總體反應的持續時間從第一次滿足CR/PR的測量標準（以第一次記錄的為准）開始測量，直到客觀記錄復發或疾病進展或死亡的第一天（以較早者為准）為止。

疾病穩定的持續時間-SD係從治療開始測量直到滿足疾病進展的標準為止，以自治療開始以來或死亡（以較早者為准）記錄的最小測量值作為參考。

ECOG體能和NYHA分級

ECOG體能狀態量表
等級	描述
0	完全活躍，能夠不受限制地進行疾病前的所有活動。
1	重體力活動受限，但可以走動並能夠進行輕鬆或靜坐的工作（例如，輕度家務、辦公室工作）。
2	可以走動，並且能夠完全自理但無法進行任何工作活動。醒著時間的50%以上可起床走動。
3	僅能進行有限的自我護理，醒著時間的50%以上只能臥床或靜坐。
4	完全無活動能力。無法進行任何自我護理。只能臥床或靜坐。
5	死亡。

來源：Levy等人, 1982；[0001] ECOG = 美國東部腫瘤協作組；

紐約心臟協會功能分級

I級不限制體力活動。普通的體力活動不會引起過度疲勞、心悸或呼吸困難。

II級稍微限制體力活動。休息時舒適，但普通的體力活動會導致疲勞、心悸或呼吸困難。

III級顯著限制體力活動。休息時舒適，但少於普通的活動會引起疲勞、心悸或呼吸困難。

IV級不能沒有不適感地進行任何體力活動。心功能不全的症狀甚至在休息時也可能存在。如果進行任何體力活動，就會增加不適感。

初步結果（2021年4月23日數據截止）：

將8名患者（5名女性，3名男性，中位年齡：60.5歲[範圍：31-79歲]）招募在960 mg QD索托拉西布和6 mg/kg靜脈內Q2W帕尼單抗的劑量探索中。轉移性疾病療法線的中位數為3.5（範圍1-10）；5名患者接受過先前索托拉西布治療。中位治療（tx）持續時間為4.4個月（範圍：1.4，8.8）。在劑量限制性毒性評價階段（前28天）期間未觀察到DLT。分別報告了4名和8名患者的與索托拉西布或帕尼單抗有關的任何等級的Tx相關不良事件（TRAE）。沒有發生4級或致命的TRAE發生。兩名患者出現帕尼單抗TRAE（1-痤瘡樣皮膚炎、1-皮膚乾燥、皮疹、低鉀血症、低鎂血症）導致帕尼單抗劑量被調整，並且1名患者出現索托拉西布TRAE（腹瀉）導致索托拉西布劑量被調整。有1名確認部分反應，5名疾病穩定（SD），1名疾病進展（PD），並且1名未評價但有臨床PD。在接受過先前索托拉西布治療的患者中，4名靶病變總數減少；4名SD，並且具有PD的1名患者產生新的病變，但靶病變的尺寸減少。索托拉西布暴露與單一療法研究中觀察到的類似。

結果顯示，索托拉西布（960 mg QD）和帕尼單抗（6 mg/kg靜脈內Q2W）的組合係安全且可耐受的，並且對經大量預治療的患有 KRAS G12C突變CRC的患者具有有前景的功效。不良事件與索托拉西布和帕尼單抗的已知不良事件一致。還參見Fakih等人, 2021 (摘要號3245)

其他初步結果（2021年8月6日數據截止）：

將31名患者（21名女性，10名男性，中位年齡：58歲，範圍31-79歲）招募在960 mg QD索托拉西布和6 mg/kg靜脈內Q2W帕尼單抗的劑量探索（第1部分和第2部分組合群組A）中。轉移性疾病療法線的中位數為2；五名患者（16.1%）接受過先前索托拉西布療法。數據截止時的中位治療時間為10.3週（範圍2.1-48.1週）。在劑量限制性毒性評價階段（前28天）期間未觀察到DLT。報告了23名（74.2%）患者的任何等級的治療有關不良事件（TRAE）（14名（45.2%）患者與索托拉西布有關，並且23名（74.2%）與帕尼單抗有關）。沒有發生4級或致命的TRAE發生。四名患者（12.9%）經歷了3級TRAE。在該等3級TRAE中，一名患者經歷了3級低鉀血症、低鎂血症、皮膚乾燥和皮疹（與帕尼單抗有關），並調整了帕尼單抗的劑量；一名患者經歷了3級痤瘡樣皮膚炎和肌痛（與帕尼單抗有關），並且僅因痤瘡樣皮膚炎調整了帕尼單抗的劑量；一名患者經歷了3級腹瀉（與索托拉西布有關），並調整了索托拉西布的劑量；一名患者經歷了3級蜂窩組織炎、外周性水腫和痤瘡樣皮膚炎（與帕尼單抗有關），索托拉西布或帕尼單抗的劑量均未調整。在導致劑量調整的TRAE中，3名患者（9.7%）表現出TRAE（腹瀉、疲勞和低鉀血症），並調整了索托拉西布的劑量；並且2名患者（6.5%）表現出TRAE（痤瘡樣皮膚炎和皮膚乾燥/皮疹/低鉀血症/低鎂血症），並調整了帕尼單抗的劑量。索托拉西布與帕尼單抗組合具有良好耐受性，沒有發生致命的TRAE。

觀察到的腫瘤反應如下表所提供：

藉由中心審查評定腫瘤反應	第1部分群組A（N = 8）索托拉西布（960 mg）和帕尼單抗（6 mg/kg）	第2部分群組A（N = 18）索托拉西布（960 mg）和帕尼單抗（6 mg/kg）	第1部分 + 第2部分組合群組（N = 26）*
疾病控制率，n（%）	6（75.0）	15（83.3）	21（80.8）
ORR，%（95% CI）確認的：確認和未確認的	12.5（0.3, 52.7） 12.5（0.3, 52.7）	16.7（3.6, 41.4） 33.3（13.3, 59.0）	15.4 26.9
部分反應（PR），n（%）確認的確認和未確認的	1（12.5） 1（12.5）	3（16.7） 6（33.3）	4（15.4） 7（26.9）
疾病穩定（SD）**，n（%）	5（62.5）	12（66.7）	17（65.4）
疾病進展（PD），n（%）	1（12.5）	2（11.1）	3（11.5）
未完成，n（%）	1（12.5）	1（5.6）	2（7.7）

*功效分析集包括接受 ≥ 1劑研究產品、使用RECIST 1.1進行基線評定時有 ≥ 1處可測量病變並且有機會從第1天開始跟蹤 ≥ 7週的所有患者。 **包括具有等待確認掃描的未確認部分反應的患者。 ORR，客觀反應率

總體而言，患者中的27%（26名中的7名）達到了反應（包括等待確認的未確認反應），並且患者中的81%（26名中的21名）達到了疾病控制。對於第1部分群組A，在劑量探索中，8名患者中的5名接受過先前KRAS ^G12C抑制劑治療；然而，所有患者中的大多數（75%，8名患者中的6名）經歷了靶病變尺寸的減小（-14.5%至-100.0%）。先前暴露於KRAS ^G12C抑制劑的大多數患者（80%，5名患者中的4名）具有疾病穩定的最佳反應。接受過先前KRAS ^G12C抑制劑治療的5名患者中的4名顯示靶病變尺寸減小14.5%至30.3%。一名患者（未經KRAS ^G12C抑制劑治療）在治療兩個月內達到了PR，並在數據截止時仍在治療。對於此群組中的反應者，觀察到靶病變尺寸100%減小。

對於第2部分群組A（n = 18），總體上，患者中的83%仍在治療中，其中2名患者在6個月後仍在治療。在劑量擴展組（第2部分，群組A，n = 18）中治療的化學療法難治的轉移性大腸直腸癌（mCRC）群體的大多數（83%，18名患者中的15名）中，觀察到靶病變尺寸減小（-2.4%至-61.8%）。此減小似乎係持久的。無進展生存期的平均時間尚無法確定。

投與索托拉西布和帕尼單抗兩者的患者的索托拉西布暴露與單獨投與索托拉西布的患者（在CodeBreaK 100試驗NCT03600883中）類似：第1天：組合療法的t _max（h）為1.0，單一療法為1.9；組合療法的C _max（µg/mL）為8.01，單一療法為9.71；組合療法的AUC _0-24h（h*µg/mL）為77.2，單一療法為103 第8天：組合療法的t _max（h）為1.0，單一療法為2.0；組合療法的C _max（µg/mL）為7.50，單一療法為6.50；組合療法的AUC _0-24h（h*µg/mL）為51.7，單一療法為50.3

總體上，結果顯示，索托拉西布（960 mg QD）和帕尼單抗（6 mg/kg靜脈內Q2W）的組合係安全且可耐受的，並且對化療難治的患有 KRAS G12C突變CRC的患者具有有前景的功效。不良事件與索托拉西布和帕尼單抗的已知不良事件一致。索托拉西布和帕尼單抗組合的反應率為：15.4%確認的ORR和26.9% ORR（包括等待確認的未確認反應）。該等ORR在數值上高於KRAS G12C突變CRC的索托拉西布單一療法（7.1% ORR）（Hong等人, 2020）。索托拉西布暴露與單一療法研究中觀察到的類似。索托拉西布與帕尼單抗組合與患有KRAS.G12C突變CRC的患者的早期有前景的功效的信號相關。還參見Fakih等人, 2021 (ePoster #3245)。

其他初步結果（2022年6月24日數據截止）：

將40名患者（30名女性，10名男性，中位年齡：58歲）招募在960 mg QD索托拉西布和6 mg/kg靜脈內Q2W帕尼單抗的劑量探索（第2部分群組A）中。該等患者中23名的初步安全性數據和該等患者中18名的功效數據包括在上文報告的2021年8月6日截止的數據中。轉移性疾病療法線的中位數為2；七名患者（18%）接受過先前瑞格非尼療法，並且7名患者（18%）接受過先前三氟尿苷/替吡嘧啶療法。（一名患者接受過瑞格非尼作為三線療法，並且接受過三氟尿苷/替吡嘧啶作為四線療法）。

安全性和耐受性

報告了37名（93%）患者的任何等級的治療有關不良事件（TRAE）（26名（65%）患者與索托拉西布有關，並且37名（93%）患者與帕尼單抗有關）。沒有發生4級或致命的TRAE發生。九名患者（23%）經歷了3級TRAE。3級TRAE包括皮疹（n = 2，5%）、貧血、疲勞、外周性水腫、蜂窩組織炎、膿皰性皮疹、沙門氏菌病（salmonellosis）、皮膚感染、低鎂血症、惡性贅生物進展、肺栓塞、痤瘡樣皮膚炎和瘙癢（n = 各1名患者，3%）。在導致劑量調整的TRAE中，6名患者（15%）表現出TRAE（瘙癢、皮疹、貧血、腹瀉、低鉀血症），並調整了索托拉西布的劑量；10名患者（25%）表現出TRAE（痤瘡樣皮膚炎、皮疹、皮膚乾燥、結膜炎、腹瀉、低鎂血症、甲溝炎、瘙癢、皮疹膿皰、視力模糊），並調整了帕尼單抗的劑量。索托拉西布與帕尼單抗組合具有良好耐受性，沒有發生致命的或4級TRAE。無需停用任一藥物。

藥物動力學

投與索托拉西布和帕尼單抗兩者的患者（n = 35）的索托拉西布暴露與單獨投與索托拉西布的患者（n = 32）（在CodeBreaK 100試驗NCT03600883中）類似： t _max（h），中位數（範圍）：組合療法為1.0（1.0-6.0），單一療法為2.0（0.3-6.0）； C _max（µg/mL），平均值（CV%）：組合療法為9.64（55%），單一療法為7.50（98%）； AUC _0-24h（h*µg/mL），平均值（CV%）：組合療法為65.8（56%），單一療法為65.3（82%）除了分別表示為2位有效數字和最接近整數的t _max和CV%之外，數值報告為3位有效數字。AUC _0-24h，給藥後0至24小時的濃度‑時間曲線下面積；C _max，觀察到的最大藥物濃度；t _max，達到C _max的時間；CV%，變異係數。

功效：

研究者評定的反應	N = 40 n（%）
確認的ORR （95% CI）	12（30）（16.6，46.5）
完全反應	0
部分反應	12（30）
疾病穩定*	25（63）
疾病進展	3（8）
DCR （95% CI）	37（93）（79.6，98.4）

*疾病穩定的最低要求為5週。

在患有化療難治性mCRC的患者中，觀察到30%的索托拉西布+帕尼單抗的確認的反應率（ORR），疾病控制率（DCR）為93%。進行了原發性腫瘤位置（左與右）的ORR亞組分析。未發現基於腫瘤位置的反應有明顯差異（左（n = 27，30% ORR）；右（n = 13；31% ORR））。

在患者中的88%中觀察到RECIST靶病變的減少。中位治療持續時間為5.9（0.5，11.3）個月，在數據截止之時患者中的25%仍在治療中。中位反應持續時間為4.4個月（範圍，2.8-7.4個月）。

中位跟蹤時間為11.0個月的情況下，中位PFS為5.7個月（參見下表）。

PFS的卡普蘭-邁耶（Kaplan-Meier）估計值	N = 40
中位PFS，個月（95% CI）	5.7（4.2, 7.6）
左側原發性腫瘤	5.8（4.2, 7.8）
右側原發性腫瘤	5.5（3.9, 8.2）
PFS率，%（95% CI）
3個月時	81.7（65.4, 90.9）
6個月時	41.1（24.7, 56.7）
9個月時	12.3（3.4, 27.2）

中位跟蹤時間為8.8個月的情況下，中位OS尚未達到（95% CI：10.4，NE）（參見下表）。

OS的卡普蘭-邁耶估計值	N = 40
中位OS，個月（95% CI）	NE（10.4, NE）
左側原發性腫瘤	NE（10.4, NE）
右側原發性腫瘤	NE（8.7, NE）
OS率，%（95% CI）
3個月時	97.5（83.6, 99.6）
6個月時	91.5（75.7, 97.2）
9個月時	82.5（61.8, 92.6）

總體上，結果顯示，索托拉西布（960 mg QD）和帕尼單抗（6 mg/kg靜脈內Q2W）的組合係安全且可耐受的，並且對化療難治的患有 KRAS G12C突變CRC的患者具有有前景的功效。不良事件與索托拉西布和帕尼單抗的已知不良事件一致。確認的30% ORR比先前報告的 KRAS G12C突變CRC中的索托拉西布單一療法（7.1% ORR）（Hong等人, 2020）高3倍，DCR為93%。沒有觀察到基於腫瘤位置的明顯差異。索托拉西布暴露與單一療法研究中觀察到的類似。中位PFS 5.7個月似乎具有臨床意義，並且長於索托拉西布單一療法所報告的中位PFS（中位PFS：4.0個月，Hong等人, 2020），並且OS數據似乎有前景。還參見Kuboki等人, 2022。

三者組合（索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI）的其他初步結果（2022年6月9日數據截止）：

如前所述，研究20190135係探索索托拉西布與其他抗癌療法組合的索托拉西布方案。此方案的子方案H探索了索托拉西布與帕尼單抗的組合以及索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI的組合。子方案H的第1部分群組B係索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI的組合的劑量發現群組。數據快照於2022年6月9日拍攝。將六名受試者招募至此群組中的劑量水平一（每天口服索托拉西布960 mg，每兩週靜脈內投與帕尼單抗6 mg/kg，每2週FOLFIRI化學療法）中，並且在28天的DLT評價窗期間未鑒定到劑量限制性毒性（DLT）。這六名受試者的先前抗癌治療線的中位數為3（範圍1-5），其中5名受試者已接受先前伊立替康化學療法，並且所有六名受試者都已接受先前氟嘧啶化學療法。客觀反應率為50%（6名受試者中的3名具有確認的部分反應），並且疾病控制率為100%（具有完全反應、部分反應或疾病穩定作為最佳反應的受試者）。雖然受試者數量很少，但在中位數為3個先前療法線的此種經大量預治療的群體中，50%的客觀反應率係非常有前景的，並且優於研究20170543 2期CRC群組中索托拉西布單一療法觀察到的10%的反應率和研究20190135子方案H第2部分群組A中索托拉西布和帕尼單抗的組合觀察到的30%的反應率。宣佈劑量水平一為建議的2期劑量，並且進行第2部分擴展群組的招募，受試者被招募到第2部分群組F（未治療的患有具有KRAS G12C突變的轉移性大腸直腸癌的患者）和第2部分群組G（先前治療的患有具有KRAS G12C突變的轉移性大腸直腸癌的患者）中。實例 2- 索托拉西布與帕尼單抗組合相對於三氟尿苷和替吡嘧啶或瑞格非尼

這係一項3期、多中心、隨機、開放標籤、活性對照研究，旨在評價兩種不同劑量的索托拉西布和帕尼單抗與 (1) 三氟尿苷和替吡嘧啶或 (2) 瑞格非尼在先前治療的具有 KRAS G12C突變的轉移性CRC受試者中的功效和安全性。該研究將在約100個網站進行。該研究將由篩查階段、治療階段、安全性跟蹤和長期跟蹤階段組成。將招募約153名先前治療的具有KRAS G12C突變的轉移性CRC受試者，並以1 : 1 : 1隨機分組，以接受索托拉西布240 mg QD和帕尼單抗或索托拉西布960 mg QD和帕尼單抗或研究者的選擇（(1) 三氟尿苷和替吡嘧啶；或 (2) 瑞格非尼）。在隨機分組前，需要宣佈研究者的選擇。此試驗目前正在招募（研究20190172，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05198934；CodeBreaK 300）。

將根據先前抗血管生成療法（Y與N）、從最初診斷轉移性疾病到隨機化分組的時間（≥ 18個月，＜ 18個月）和ECOG狀態（0或1與2）將受試者分等級。

第1週期第1天將被定義為受試者接受研究藥物的第一天；將在基線時間隔8週（± 7天）進行腫瘤評定（藉由MRI和/或CT），直到盲法獨立中心審查（BICR）評定進展、開始另一種抗癌療法、撤銷同意書、失訪或死亡，以最先發生者為准。安全性跟蹤CT/MRI應該僅對因除按照RECIST 1.1疾病進展以外的原因而中止治療，並且在8週（訪問 ±7天）內尚未進行放射照相成像的受試者進行。對於沒有BICR評定的進展的受試者，應該在LTFU中每8週（ ±7天）繼續進行放射照相評定，直到BICR評定進展、開始另一種抗癌療法、撤銷同意書、失訪或死亡，以最先發生者為准。腫瘤評定和反應將由BICR使用RECIST 1.1確定。研究者的選擇組的受試者將被允許在PFS初步分析後轉換到索托拉西布和帕尼單抗組，條件係PFS顯示一個或多個索托拉西布和帕尼單抗組的PFS與研究者的選擇組相比在臨床上和統計學上顯著改進，並且安全性和功效數據總體上強烈支持一個或多個索托拉西布和帕尼單抗組。對於先前在如BICR確定疾病進展時停止研究者選擇的受試者，如果在初步分析後確定轉換到索托拉西布或帕尼單抗組係適當的，則可以向其提供該轉換。在BICR確定疾病進展前中止的受試者將不允許轉換，除非他們隨後在開始另一種全身性療法前出現BICR確定的疾病進展。撤銷同意書的受試者將不允許轉換。受試者可以因為疾病進展、導致治療中止的治療不耐受、開始另一種抗癌療法或撤銷同意書而中止治療。如果研究者認為受試者正在獲得臨床益處，臨床上穩定，研究藥物沒有不可接受的毒性，同意生檢，並且獲得了醫學監測員的批准，則可以允許在放射學進展後繼續研究治療。對於進展後繼續治療的受試者，腫瘤評定將按照計畫繼續進行，直到受試者停止所有研究藥物。

對於進展後繼續治療或轉換的受試者，第一次BICR評定進展的日期將用於初步PFS分析，並且第一次進展後受試者的腫瘤評定將不用於用以評價客觀反應終點的初步分析。

將收集所有受試者中關於疾病進展後後續療法的類型和持續時間、對後續療法的反應、後續療法的進展日期和生存期數據的資訊。在RECIST 1.1疾病進展（例如，由於不可接受的毒性）前中止治療的受試者將繼續接受放射學跟蹤，直到疾病進展、撤銷同意書或開始另一種抗癌療法，然後藉由電話或訪問診所進行進一步的長期跟蹤，以評定未撤銷同意書的受試者的生存期和抗癌治療記錄。受試者將在最後一名受試者招募後被跟蹤1年，或直到撤銷同意書、失訪或受試者死亡，以先發生者為准。

在約75名受試者被招募並有機會完成至少8週的研究治療後，將由獨立數據監測委員會（DMC）進行中期安全性分析，然後間隔約6個月進行一次，直到最後一名受試者停止治療，然後每年進行一次，直到研究結束。

本研究中進行的評定如下所述，並將在評定計劃（SOA）中指定的時間點進行。

將使用由BICR評定的實性瘤反應評價標準1.1版（RECIST v1.1）評定疾病進展。

將藉由評定嚴重和非嚴重不良事件（AE）、安全性實驗室測試、生命徵象和心電圖（ECG）來監測安全性。將根據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準5.0版（NCI CTCAE v5.0）對所有AE的發生率、性質和嚴重性進行分級。

實驗室安全性測試將包括血液學、血液化學、尿液分析、甲狀腺功能、膽固醇和甘油三酯。生命徵象評定將包括血壓和脈搏率；僅在臨床上有必要的情況下，才會收集其他生命徵象。

PRO/QOL評定將使用PRO儀器EORTC QLQ-C30、BPI、BFI，以及來自PRO CTCAE的問題、關於症狀困擾的單個問題（來自FACT G的GP5）和EQ-5-D-5L評定。將在基線時和SOA中指定的時間點為可以患者的語言使用PRO儀器的所有患者確定PRO評分，並在各治療組之間進行比較。將收集患者對嚴重程度的總體印象和患者對疲勞和疼痛變化的總體印象，以便於解讀來自BFI和BPI的數據。

將收集樣本以用於索托拉西布和帕尼單抗PK分析。

將收集樣本以用於腫瘤標誌物。

將收集其他血漿/血液/組織生檢樣本以用於探索原發性和繼發性耐藥機制的生物標誌物：

-將鼓勵具有適合生檢（芯針或細針抽吸（FNA））的病變的所有受試者在進展時進行生檢。

-如果醫學上可行，將要求用索托拉西布和帕尼單抗治療的病變適合生檢的在進展後希望繼續治療的所有受試者在進展時，在進展後繼續治療前進行生檢。

本研究計畫成立一個獨立的數據監測委員會（DMC）以根據DMC章程審查安全性數據。在約75名受試者被招募並有機會完成至少8週的研究治療後，將由DMC進行中期安全性分析，然後間隔約6個月進行一次，直到最後一名受試者停止治療，然後約每年進行一次，直到研究結束。

將計畫進行一次PFS初步分析，以獲得索托拉西布和帕尼單抗組與研究者的選擇組之間的PFS優越性。當索托拉西布960 mg和帕尼單抗組以及研究者的選擇組觀察到約60個PFS事件時，將發生PFS的PA。

研究產品

每天口服240 mg或960 mg索托拉西布。

Q2W靜脈內6 mg/kg帕尼單抗

在每個28天週期的第1-5天和第8-12天，在早餐和晚餐完成後一小時內，每天兩次口服35 mg/m ²三氟尿苷和替吡嘧啶，每劑最多80 mg（以三氟尿苷組分計）。將劑量四捨五入為最接近的5 mg增量。

在每個28天週期中，每天口服160 mg瑞格非尼 x 21天。在低脂餐後服用。

包括標準：

年齡 ≥ 18歲。

病理學記錄的轉移性結腸直腸腺癌。

記錄中心測試確定的 KRAS G12C突變。

受試者將接受轉移性疾病的至少一種先前療法線。受試者必須已接受針對轉移性疾病給予的氟嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑，並在給予期間或之後進展或經歷疾病復發，除非研究者認為受試者不是氟嘧啶、伊立替康或奧沙利鉑的候選者，在此情況下，在研究者與醫學監測員討論後，受試者可能具有資格，條件係受試者已接受轉移性疾病的至少一種先前療法線。患有已知為MSI-H的腫瘤的受試者必須已接受先前檢查點抑制劑療法（在地區中可使用該先前檢查點抑制劑療法的情況下），除非有醫學禁忌症，在此情況下，在研究者與醫學監測員討論後，受試者可能具有資格。

患有已知具有BRAF V600E突變的腫瘤的受試者必須已接受使用康奈非尼和西妥昔單抗的先前治療（在國家或地區中可將該先前治療用於此適應症的情況下）。

-如果受試者在完成輔助療法投與之時或六個月內進展，則輔助療法將算作轉移性疾病的療法線。

-維持療法不被視為單獨的療法方案。

-轉移性疾病切除後給予的輔助療法算作轉移性疾病的療法線。

-在轉移情形下，進行或不進行化放療的圍手術期化學療法在其為手術的多學科治療計畫的一部分的情況下，將算作轉移性疾病的一種療法線。

受試者必須在招募前願意提供存檔的腫瘤組織樣本（5年內收集的福馬林固定的、石蠟包埋的[FFPE]樣本）或同意進行治療前腫瘤生檢（切除或核心生檢）。

按照RECIST 1.1標準可測量的疾病。除非先前放射處理的病變在放射處理後進展，否則該等病變視為不可測量的。

美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態 ≤ 2。

研究者認為預期壽命＞ 3個月。

在第1週期第1天前的2週內，足夠的血液學和終末器官功能，如以下定義：

-ANC ≥ 1.5 x 10 ⁹個細胞/L（在用於確定資格的實驗室測試的2週內沒有粒細胞群落刺激因子支持）。

-血紅蛋白 ≥ 9.0 g/dL（在用於確定資格的實驗室測試的2週內沒有輸血）。

-血小板計數 ≥ 100 x 10 ⁹個細胞/L（在用於確定資格的實驗室測試的2週內沒有輸血）。

天冬胺酸轉胺酶（AST）和丙胺酸轉胺酶（ALT）≤ 2.5 x 正常上限。

-血清膽紅素 ≤ 1.0 x ULN。對於患有吉伯特氏病的受試者，直接膽紅素 ≤ 1.0 x ULN

-國際標準化比率（INR）和活化的部分促凝血酶原激酶時間（或部分促凝血酶原激酶時間）≤ 1.5 x ULN。對於實驗室不報告INR的網站，可以使用凝血酶原時間（PT）≤ 1.5 x ULN代替INR。

-基於腎病飲食調整（MDRD）計算，估計的腎小球濾過率 ≥ 30 ml/min/1.73 m ²。

-弗裡德里西亞校正公式（Fridericia's Correction Formula，QTcF）≤ 470 msec。

排除標準：

相關的疾病：

活動性腦轉移。如本文所用的短語「活動性腦轉移」係指已從原始（原發性，非腦）腫瘤擴散至腦的癌症。活動性腦轉移可以藉由顱內病變的存在來評定。應理解，儘管「轉移」係複數，但根據下述標準，僅表現出一處顱內病變的患者也是患有「活動性腦轉移」的患者。在一些實施方式中，患有活動性腦轉移的患者具有至少一個＞ 5 mm的可測量的顱內病變。在一些實施方式中，患有活動性腦轉移的患者具有至少一個＞ 5 mm但＜ 10 mm的可測量的顱內病變。在一些實施方式中，患有活動性腦轉移的患者具有至少一個＞ 10 mm的可測量的顱內病變。如果患者已切除腦轉移或已接受在研究第1天前至少4週結束的放射療法，則該患者不被認為係患有活動性腦轉移的患者，並且如果他們符合以下所有標準，則具有資格：a) 殘餘神經症狀等級 ≤ 2；b) 如果適用，穩定地給予地塞米松或等效物至少2週；以及 c) 第1天的28天內進行的跟蹤MRI顯示沒有進展或新的病變出現。為了確定歸因於顱內病變的任何神經症狀的等級，請參見由美國國家癌症研究所於2017年11月27日出版的美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準v5.0（NCI CTCAE），該標準藉由引用以其全文併入本文中。

其他醫學病症：

過去3年內其他惡性腫瘤的病史，以下除外：

• 以治癒目的治療的並且在招募前 ≥ 3 年沒有已知的活性疾病存在的惡性腫瘤，並且治療醫生認為復發的風險低。

• 沒有疾病證據、充分治療的非黑色素瘤皮膚癌或惡性小痣性痣。

• 沒有疾病證據、充分治療的子宮頸癌。

• 沒有疾病證據、充分治療的乳腺導管癌。

• 沒有前列腺癌證據的前列腺上皮內瘤。

• 充分治療的尿路上皮乳頭狀非浸潤性癌或原位癌。

軟腦膜疾病。

導致嚴重吸收不良、需要靜脈內營養補給或不能口服藥物的嚴重GI障礙。

間質性肺炎或肺纖維化史或間質性肺炎或肺纖維化的證據。

嚴重心血管疾病，諸如紐約心臟協會心臟病（II級或以上）、隨機分組前6個月內的心肌梗死、不穩定性心律不整或不穩定性心絞痛

研究者或醫學監測員認為可能影響方案程序或結果解釋的依從性或對受試者安全性構成風險的嚴重不受控的伴隨疾病。

需要超過每個月一次的頻率的反復引流程序的不受控的胸腔積液、心包積液或腹水。在醫學監測員批准的情況下，可以考慮將放置PleurX導管或腹膜內引流導管的受試者納入該研究。

已知人免疫缺陷病毒（HIV）感染史。

基於以下結果和/或標準排除肝炎病毒感染：

-B型肝炎表面抗原（HepBsAg）陽性（指示慢性B型肝炎或近期急性B型肝炎）。

-對於B型肝炎核心抗體呈陽性的陰性HepBsAg（對於篩選不需要進行B型肝炎核心抗體測試，然而如果進行了該測試並呈陽性，則需要進行B型肝炎表面抗體[抗HB]測試。在此種情況下檢測不到抗HB將提示不明和可能的感染，並且需要排除）。

-C型肝炎病毒抗體陽性：需要C型肝炎病毒RNA的聚合酶鏈式反應。可檢測到的C型肝炎病毒RNA使受試者沒有資格。

如果不能獲得以上抗體/抗原測試，則獲得陽性B型肝炎或C型肝炎病毒載量。

先前伴隨療法

過去，受試者接受過三氟尿苷、替吡嘧啶和瑞格非尼。

來自先前抗腫瘤療法的未消退毒性，該等未消退毒性定義為尚未解決至CTCAE 5.0版0級或1級，或尚未消退至資格標準中規定的水平，除脫髮（允許任何等級）、神經病（允許最高達2級）之外，或來自先前抗腫瘤療法的被認為不可逆的毒性[定義為已存在且穩定＞ 6個月]或藉由適當補充療法穩定維持的內分泌AE。

先前使用KRAS ^G12C抑制劑治療。

研究者的選擇係三氟尿苷和替吡嘧啶的情況下的那些受試者使用三氟尿苷和替吡嘧啶進行先前治療。

研究者的選擇係瑞格非尼的情況下的那些受試者使用瑞格非尼進行先前治療。

研究第1天的2週內的治療性或姑息性放射療法。除脫髮之外，受試者必須從所有放射療法相關的毒性中恢復至CTCAE 5.0版1級或更低，除脫髮之外（允許任何等級的脫髮）。

研究第1天的4週內的抗腫瘤療法（化學療法、抗體療法、分子靶向療法、類視黃醇療法、激素療法[除具有完全切除的乳腺癌史且使用長期輔助內分泌療法而超過3年無活動性疾病的受試者之外]或研究藥劑）；請注意，如果需要控制高鈣血症或預防骨骼事件，則允許使用雙膦酸鹽或抗RANKL抗體療法。研究第1天的6週內的檢查點抑制劑療法也被排除。

過去因毒性而要求減少帕尼單抗的劑量。

使用華法林（warfarin）。可以允許其他抗凝治療。

未經主要研究者和醫學監測員審查和批准，在研究第1天前在藥物或其主要活性代謝物的14天或5個半衰期內（以較長者為准），使用已知的細胞色素P450（CYP）3A4敏感的底物或P-糖蛋白（P-gp）底物（具有窄治療窗）。

未經主要研究者和醫學監測員審查和批准，在研究第1天前14天或5個半衰期內（以較長者為准），使用CYP3A4的強誘導劑（包括草藥補充劑，諸如聖約翰草）。

在研究者的選擇係瑞格非尼的情況下：未經主要研究者和醫學監測員審查和批准，在研究第1天前14天或5個半衰期內（以較長者為准）使用CYP3A4的強誘導劑（包括草藥補充劑，諸如金印草（Goldenseal）），或在7天內使用葡萄柚汁或含葡萄柚的產品。

隨機分組前2週內，治療性口服或靜脈內投與抗生素。允許防治性抗生素。

先前/現行臨床研究經驗：

目前正在接受另一項研究裝置或藥物研究的治療，或距停用另一種研究裝置或另外一種或多種研究藥劑少於4週，或在涉及檢查點抑制劑的情況下距接受研究的其他一種或多種研究藥劑少於6週。

診斷評定：

研究者的選擇係瑞格非尼的情況下的受試者的不受控的高血壓（收縮血壓＞ 140 mm Hg或舒張血壓＞ 90 mm Hg）。

其他排除：

在治療期間以及另外的以下時間內不願使用方案指定的避孕方法的具有生育潛力的女性受試者：

- 最後一劑索托拉西布後7天。

- 最後一劑帕尼單抗後2個月。

- 最後一劑三氟尿苷和替吡嘧啶後6個月。

- 最後一劑瑞格非尼後2個月。

在研究時至以下時間哺乳或計畫哺乳的女性受試者：

- 最後一劑索托拉西布後7天。

- 最後一劑帕尼單抗後2個月。

- 最後一劑三氟尿苷和替吡嘧啶後6個月。

- 最後一劑瑞格非尼後2個月。

在研究時至以下時間妊娠或計畫哺乳的女性受試者：

- 最後一劑索托拉西布後7天。

- 最後一劑帕尼單抗後2個月。

- 最後一劑三氟尿苷和替吡嘧啶後6個月。

- 最後一劑瑞格非尼後2個月。

在篩查時或在第1天藉由高度敏感的尿液或血清妊娠測試評定為妊娠測試陽性的具有生育潛力的女性受試者。

在治療期間以及另外的以下時間內，不願意實行性禁欲（避免異性性交）或使用避孕的有具有生育潛力女性伴侶的男性受試者：

- 最後一劑索托拉西布後7天。

- 最後一劑三氟尿苷和替吡嘧啶後6個月。

- 最後一劑瑞格非尼後2個月。

在治療期間以及另外的以下時間內，不願意實行禁欲或使用避孕套的有妊娠伴侶的男性受試者：

- 最後一劑索托拉西布後7天。

- 最後一劑三氟尿苷和替吡嘧啶後6個月。

- 最後一劑瑞格非尼後2個月。

在治療期間以及另外的以下時間內，不願意放棄捐獻精子的男性受試者：

- 最後一劑索托拉西布後7天。

- 最後一劑三氟尿苷和替吡嘧啶後6個月。

- 最後一劑瑞格非尼後2個月。

研究第1天的28天內的大型手術。

據受試者和研究者所知，受試者可能無法完成所有方案要求的研究訪問或程序和/或遵守所有必需的研究程序。

在研究者或醫生（如果被諮詢的話）看來會對受試者安全性構成風險或干擾研究評價、程序或完成的任何其他臨床上顯著的障礙、病症或疾病（除上面概述的那些之外）史或證據。

在研究階段期間，排除的治療、醫學裝置和/或程序：

抗腫瘤療法，諸如：(1) 化學療法、抗體療法、分子靶向療法、類視黃醇療法或激素療法（除接受抗腫瘤療法作為輔助療法的患有乳腺癌的受試者之外）；(2) 可以允許對一種或多種非靶病變進行治療性或姑息性放射療法以控制症狀，條件係研究者與醫學監測員之間在放射療法前進行了討論並達成了一致。在放射療法期間必須保持研究藥物。

對於服用索托拉西布或瑞格非尼者：強CYP3A4誘導劑（包括草藥補充劑，諸如聖約翰草），除非由醫學監測員批准。

對於服用瑞格非尼者：強CYP3A4抑制劑（包括葡萄柚汁、含葡萄柚的產品或草藥補充劑，諸如金印草），除非由醫學監測員批准。

對於服用索托拉西布者：具有窄治療指數的已知CYP3A4和/或P-gp敏感性底物，除非由醫學監測員批准。

其他研究藥劑

除帕尼單抗以外的抗EGFR靶向藥劑

目標/終點：

目標	終點
主要
比較接受索托拉西布240 mg QD和帕尼單抗相對於研究者的選擇（三氟尿苷和替吡嘧啶或瑞格非尼）以及索托拉西布960 mg QD和帕尼單抗相對於研究者的選擇（三氟尿苷和替吡嘧啶或瑞格非尼）的先前治療的患有KRAS G12C突變CRC的受試者的無進展生存期（PFS）	PFS-定義為對所有受試者，從隨機分組直到疾病進展或任何原因的死亡（以先發生者為准）的時間。除非另外說明，否則進展將根據盲法獨立中心審查（BICR）使用RECIST 1.1版。
次要
比較接受索托拉西布240 mg QD和帕尼單抗相對於研究者的選擇（三氟尿苷和替吡嘧啶或瑞格非尼）以及索托拉西布960 mg QD和帕尼單抗相對於研究者的選擇（三氟尿苷和替吡嘧啶或瑞格非尼）的先前治療的患有KRAS G12C突變CRC的受試者的總生存期（OS）	總生存期-定義為從隨機分組到任何原因的死亡的時間
評價索托拉西布240 mg QD和帕尼單抗相對於研究者的選擇（三氟尿苷和替吡嘧啶或瑞格非尼）以及索托拉西布960 mg QD和帕尼單抗相對於研究者的選擇（三氟尿苷和替吡嘧啶或瑞格非尼）的功效，如藉由客觀反應率（ORR）評定	客觀反應 = 完全反應[CR] +部分反應[PR]，按照RECIST 1.1評定。反應將由BICR評定。CR和PR需要在第一次檢測到反應後至少4週進行確認性重複評定。
評價索托拉西布240 mg QD和帕尼單抗相對於研究者的選擇（三氟尿苷和替吡嘧啶或瑞格非尼）以及索托拉西布960 mg QD和帕尼單抗相對於研究者的選擇（三氟尿苷和替吡嘧啶或瑞格非尼）的功效，如藉由以下評定： • 反應持續時間（DOR） • 反應時間（TTR） • 疾病控制率（DCR） • 研究者評定的ORR和PFS	總體反應的持續時間-定義為從PR或CR的第一個證據到疾病進展或因任何原因的死亡（以先發生者為准）的時間。進展將基於按照RECIST 1.1進行的BICR或對疾病反應的獨立放射學評定反應時間-定義為基於BICR從隨機分配到PR或CR的第一個證據的時間疾病控制定義為基於BICR測量的至少7週的CR + PR +疾病穩定 PFS和ORR基於按照RECIST 1.1進行的研究者評定
評價索托拉西布240 mg QD和帕尼單抗相對於研究者的選擇（三氟尿苷和替吡嘧啶或瑞格非尼）以及索托拉西布960 mg QD和帕尼單抗相對於研究者的選擇（三氟尿苷和替吡嘧啶或瑞格非尼）的安全性和耐受性	治療出現的不良事件的發生率和嚴重性、生命徵象的變化以及臨床實驗室測試的變化
評價索托拉西布240 mg QD和帕尼單抗以及索托拉西布960 mg QD和帕尼單抗相對於研究者的選擇（三氟尿苷和替吡嘧啶或瑞格非尼）對患者報告的疲勞、疼痛、身體功能和總體健康狀況的影響（患者報告的結果[PRO]）	隨時間到第8週相對於基線的變化 - 藉由簡明疲勞表（BFI）第3項測量的疲勞嚴重程度 - 藉由簡明疼痛表（BPI）第3項測量的疼痛嚴重程度 - 藉由歐洲癌症研究和治療組織核心生活品質問卷核心問卷（EORTC QLQ C30）的身體功能領域測量的身體功能 - 藉由EORTC QLQ C30的問題29和30測量的總體健康狀況
評價和比較相對於研究者的選擇（三氟尿苷和替吡嘧啶或瑞格非尼），用索托拉西布240 mg和帕尼單抗相對於研究者的選擇（三氟尿苷和替吡嘧啶或瑞格非尼）以及索托拉西布960 mg QD和帕尼單抗相對於研究者的選擇（三氟尿苷和替吡嘧啶或瑞格非尼）治療對其他治療和疾病有關症狀以及健康相關生活品質的影響	根據簡明疲勞和疼痛表子量表中的所有子量表和EORTC QLQ-C30的其餘子量表，隨時間到8週相對於基線的變化每次評定的匯總得分以及藉由EuroQol-5D 5級EQ5D-5L測量的視覺模擬量表（VAS）得分相對於基線的變化癌症療法功能總體評定（Functional Assessment of Cancer Therapy-General，FACT G）中關於症狀困擾5項內疚傾向量表（GP5）的單個問題的匯總得分在每個方案指定的時間點，患者對變化的總體印象（疲勞和疼痛各1個問題）的匯總得分
表徵索托拉西布和帕尼單抗的藥物動力學（PK）	索托拉西布和帕尼單抗的藥物動力學（PK）參數，包括但不限於最大血漿濃度（C _max）、血漿濃度-時間曲線下面積（AUC）
探索目標
評價生物標誌物水平與臨床活動的關聯	血液和腫瘤樣本中的蛋白質、核糖核酸（RNA）和/或去氧核糖核酸（DNA）生物標誌物。臨床反應，包括但不限於OS、PFS、DOR、客觀反應
評價用索托拉西布240 mg QD和帕尼單抗相對於研究者的選擇（三氟尿苷和替吡嘧啶或瑞格非尼）以及索托拉西布960 mg QD和帕尼單抗相對於研究者的選擇（三氟尿苷和替吡嘧啶或瑞格非尼）治療之間的疲勞和疼痛的惡化時間	根據簡明疲勞和疼痛表子量表和EORTC QLQ-C30中的所有子量表，疼痛和疲勞嚴重程度的惡化時間

索托拉西布劑量調整，延遲，暫停或重新開始、永久中止的規則

在研究中使用的索托拉西布開始劑量為960或240 mg/天。將在有或沒有食物的情況下QD口服投與索托拉西布持續28天的治療週期。受試者應當在每天大約相同的時間在有或沒有食物的情況下服用索托拉西布劑量（所有片劑同時服用）。基於前一天的劑量，索托拉西布劑量也不應比目標時間提前超過2小時服用。如果從預定的給藥時間起已經過了6小時，則當天的給藥應被跳過。第二天按照處方服用下一次劑量。不要同時服用2次劑量來彌補錯過的劑量。如果服用索托拉西布後發生嘔吐，則請勿服用額外的劑量。第二天按照處方服用下一次劑量。

向吞咽固體困難的受試者投與：將片劑分散在120 mL（4盎司（ounce））非碳酸室溫水中，不要壓碎。不應使用其他液體。攪拌直至片劑分散成小塊（片劑不會完全溶解），並立即或在2小時內喝掉。混合物的外觀可能在淺黃色至明黃色範圍內。吞咽該片劑分散液。不要咀嚼片劑的塊。再用120 mL（4盎司）水和飲品沖洗容器。如果沒有立即服用完該混合物，則請再次攪拌混合物以確保片劑分散。

下表提供了用於個體受試者毒性控制的索托拉西布的劑量調整。

索托拉西布劑量（mg QD）
開始劑量	劑量-1	劑量-2
960	480	240

QD =每天一次

接受240 mg索托拉西布的受試者允許達到2次劑量中斷，但如果根據研究者的意見認為在醫學上係安全和適當的，則在繼續使用索托拉西布時不會減少劑量。960 mg索托拉西布治療組中由於與索托拉西布有關的毒性控制而需要減少多於2次劑量的受試者，或者240 mg索托拉西布治療組中由於與索托拉西布有關的毒性控制而需要中斷多於2次劑量的受試者，應該永久中止索托拉西布治療。

因與索托拉西布有關的血液學和非血液學毒性而進行的索托拉西布劑量調整指南
毒性	建議措施
保持直到：	重新開始劑量：
≥ 3級噁心、嘔吐或腹瀉持續大於3天，儘管有最佳的醫學支持	恢復至1級或更低或基線等級	• 以低1個劑量繼續給藥 ^a
任何其他藥物有關毒性 ≥ 3級 ^b	恢復至1級或更低或基線等級	• 以低1個劑量繼續給藥 ^a

如果保持索托拉西布，則也應該保持帕尼單抗。

ALP = 鹼性磷酸酶；ALT = 丙胺酸胺基轉移酶；AST = 天冬胺酸胺基轉移酶；CTCAE = 不良事件通用術語標準；INR = 國際標準化比率；LFT = 肝功能測試；TBL = 總膽紅素；ULN = 正常值上限 ^a如果AST/ALT的增加可能與替代藥物有關，則中止致病藥物，並等待消退至基線或1級後，繼續使用索托拉西布。 ^b例如：潑尼松0.25至1.0 mg/kg/天或等效劑量，隨後逐漸減量。 ^c重新開始時的密切監測（例如，每日LFT x 2，然後每週 x 4）。在與醫學監測員討論後，可以增加索托拉西布劑量。 ^d對於消退至基線或1級的單獨的鹼性磷酸酶升高，對索托拉西布重新激發的次數沒有限制。 ^e不允許劑量減少低於240 mg。受試者可以在沒有劑量減少的情況下以相同劑量重新開始。

帕尼單抗劑量調整，延遲，暫停或重新開始、永久中止的規則

在研究中使用的開始帕尼單抗劑量為6 mg/kg Q2W。帕尼單抗將經60分鐘（≤ 1000 mg）或90分鐘（＞ 1000 mg）以靜脈內輸注液投與，Q2W。如果第一次輸注可以耐受，則經30至60分鐘投與後續輸注。使用低蛋白結合的0.2或0.22 μm線上過濾器投與。

應在第1週期第1天的索托拉西布後2小時（+30分鐘）投與帕尼單抗。對於後續的帕尼單抗劑量，無需等待2小時。從C1D15開始，可以在索托拉西布之後立即投與帕尼單抗。在第1週期後，無需在帕尼單抗前投與索托拉西布，只要在該天在允許的時間窗內給予帕尼單抗即可。帕尼單抗劑量基於每個週期第1天的體重計算。但是，如果機構有政策，則在受試者體重變化＜ 10%時，不需要重新計算帕尼單抗劑量。

如果保持帕尼單抗，則在研究者確定臨床上安全的情況下，可以繼續使用索托拉西布。

如果可行，則開始帕尼單抗的受試者應該在第一劑帕尼單抗前開始皮膚防治。如臨床上所指示，皮膚防治應該包括皮膚保濕劑、防曬霜（防曬係數[SPF] ＞ 15紫外線A [UVA]和紫外線B [UVB]）、局部類固醇乳膏（不超過1%氫化可的松）和口服抗生素（多西環素（doxycycline）100 mg BID或米諾環素（minocycline）100 mg QD）（Lacouture等人, 2010）。有關該等防治措施的施加頻率和施加位點的詳細資訊，可參見帕尼單抗的處方資訊和資訊手冊。

皮膚反應的治療應該基於嚴重程度，並且如醫生所開可以包括施加於受影響區域的保濕劑、防曬霜（SPF ＞ 15 UVA和UVB）和局部類固醇乳膏（不超過1%氫化可的松）和/或口服抗生素。如果該等措施不能解決皮膚反應，則可以根據皮膚毒性控制的機構指南使用其他措施。

肺毒性

眼毒性

接受帕尼單抗時產生眼毒性的患者應該監測以獲得角膜炎或潰瘍性角膜炎的證據。如果確診為潰瘍性角膜炎，則應該中斷或中止用帕尼單抗治療。如果診斷出角膜炎，則應該仔細考慮繼續治療的益處和風險。如果受試者出現提示角膜炎的體征和症狀，諸如急性或惡化的眼部炎症、流淚、光敏感、視力模糊、眼部疼痛和/或紅眼，應該立即諮詢眼科專家。

超敏反應

根據超敏反應的嚴重程度（例如，存在支氣管痙攣、水腫、血管性水腫、低血壓、需要腸胃外藥物或過敏反應）和/或持久性，永久中止帕尼單抗。

除皮膚或肺以外的毒性

任何3級或4級帕尼單抗有關毒性應暫停帕尼單抗，以下除外：

輸注反應

輸注反應可能表現為發熱、寒戰、呼吸困難、支氣管痙攣或低血壓。

- 對於在輸注期間經歷輕度或中度（1級或2級）輸注反應的患者，將輸注率降低50%。如果需要，則後續的輸注可以以降低的輸注速率投與。

- 終止經歷嚴重輸注反應的患者的輸注。根據反應的嚴重程度和/或持續性，永久中止帕尼單抗。

用帕尼單抗重新治療的標準

三氟尿苷和替吡嘧啶

在第1週期第1天，基於體表面積（BSA）計算三氟尿苷和替吡嘧啶的劑量。在後續週期開始時，如果體重變化大於或等於10%，則應該重新計算BSA並用於給藥。

在每個週期前和第15天獲得全血細胞計數。

直到以下情況才啟動三氟尿苷和替吡嘧啶的週期：

- ANC大於或等於1 500/mm ³或發熱性嗜中性球減少消退

- 血小板大於或等於75 000/mm ³

- 3級或4級非血液學不良反應消退至0級或1級

在一個治療週期內，因任何以下情況而暫停三氟尿苷和替吡嘧啶：

- ANC小於500/mm ³或發熱性嗜中性球減少

- 血小板小於50 000/mm ³

- 3級或4級非血液學不良反應

恢復後，如果以下發生，則在將劑量從先前劑量水平減少5 mg/m2/劑後，繼續使用三氟尿苷和替吡嘧啶：

- 發熱性嗜中性球減少

- 無併發症的4級嗜中性球減少（已恢復至大於或等於1,500/mm ³）或血小板減少（已恢復至大於或等於75,000/mm ³），其導致下一週期開始延遲超過1週

- 非血液學3級或4級不良反應，除藉由鎮吐療法控制的3級噁心和/或嘔吐或對抗腹瀉藥有反應的3級腹瀉之外

如果研究者認為需要更嚴重的劑量減少或劑量保持，這係允許的。

允許最多3劑減少，達每天兩次20 mg/m2的最低劑量。減少三氟尿苷和替吡嘧啶劑量後，不要增加其劑量。

瑞格非尼

在臨床試驗中發生了嚴重並且有時致命的肝毒性（參見瑞格非尼USPI）。在治療前和期間監測肝功能。因由升高的肝功能測試或肝細胞壞死表現出的肝毒性，根據嚴重程度和持續時間而中斷然後減少或中止瑞格非尼。

如果需要調整劑量，則以40 mg（1片片劑）的增量減少劑量。如果研究者認為需要更嚴重的劑量減少或劑量保持，這係允許的。瑞格非尼的最低建議日劑量為每天80 mg。

因以下情況而中斷瑞格非尼：

-2級手足皮膚反應（HFSR）[手掌腳底紅斑性觸痛綜合症（PPES）]，復發或儘管減少劑量但在7天內沒有改進；因3級HFSR而中斷療法最少7天

-有症狀的2級高血壓

-任何3級或4級不良反應

-任何等級的惡化感染

將瑞格非尼的劑量降至120 mg：

-因第一次發生任何持續時間的2級HFSR

-除感染之外的任何3級或4級不良反應恢復之後

-對於3級AST/ALT升高，僅當潛在益處超過肝毒性風險時才繼續使用

將瑞格非尼的劑量降至80 mg：

-因120 mg劑量下2級HFSR復發

-120 mg劑量下的任何3級或4級不良反應（除肝毒性或感染之外）恢復之後

因以下情況而永久中止瑞格非尼：

- 不能耐受80 mg劑量

- AST或ALT超過ULN的20倍的任何發生

- AST或ALT超過ULN的3倍，並且現行膽紅素超過ULN的2倍的任何發生

- 儘管劑量減少至120 mg，但AST或ALT超過ULN的5倍仍復發

- 因任何4級不良反應；僅當潛在利益超過風險時才繼續使用

功效評定

將根據RECIST 1.1，藉由對比增強CT/MRI評價疾病的程度（如下文所討論）。所有放射學成像都將如中心成像核心實驗室提供的位點成像手冊中所指示進行。為了減少受試者的放射線暴露，應該盡可能使用低劑量CT。

篩查掃描必須在第1週期第1天前28內進行。如果有多個篩查掃描，則最接近第1週期第1天的一個或多個掃描將被用作基線。可以使用在簽署知情同意書前作為護理標準的一部分進行的成像，條件係該成像係在研究開始的28天內進行的，並且可以提交給中心成像核心實驗室。

放射學評定必須包括胸部、腹部和骨盆的CT/MRI以及所有其他已知疾病位點的評定，詳見位點成像手冊。

所有具有腦轉移史的受試者都必須對腦進行MRI。患有腦轉移的受試者的所有腦掃描都要求係MRI，除非MRI係禁忌，則加造影劑的CT係可接受的。如果存在提示中樞神經系統轉移的體征或症狀，則應該進行腦部成像（MRI或CT）。

所有後續掃描應該以與篩查時相同的方式進行（例如，具有相同的對比度、MRI場強），較佳的是在同一台掃描器上進行。如果必須改變成像模式（例如，計畫外的評定），則建議諮詢安進（Amgen）醫學監測器。

在治療和跟蹤期間，獨立於治療週期，進行胸部、腹部、骨盆以及所有其他已知疾病位點的放射學成像。如果臨床需要，經主治醫生決定，也可以更頻繁地進行成像。確認的放射照相反應（完全反應，PR）要求在第一次記錄反應後至少4週藉由重複連續掃描進行確認，但可以稍後在下一次預定掃描時進行。進行放射學成像和腫瘤評定，直到開始另一種抗癌療法、撤銷同意書、失訪或死亡，以最先發生者為准。

掃描結果將提交至中心成像核心實驗室進行存檔、反應評定（包括RECIST 1.1）和/或探索分析（例如，體積和存活腫瘤測量）。BICR繼續對獲得的掃描結果進行腫瘤評定，直到實現第一次BICR評定的進展。在第一次BICR評定的進展後獲得的掃描結果將不會由BICR進行常規評定。

實性瘤反應評價標準1.1版（RECIST 1.1）

定義：

可測量的病變

可測量的非結節腫瘤病變

邊界清晰的非結節病變，其可以在電腦斷層掃描（CT）/MRI掃描中在至少1個維度上準確測量，最長直徑 ≥ 10 mm，同時切片厚度不大於5 mm。當切片厚度大於5 mm時，可測量病變的最小尺寸應該為切片厚度的兩倍。

結節病變

當藉由CT/MRI評定時，如果淋巴結的短軸 ≥ 15 mm，則認為其為可測量的（建議掃描切片厚度不大於5 mm）。在基線時和跟蹤時，將僅測量和跟蹤短軸。

囊性病變

如果認為代表囊性轉移的囊性病變滿足上文關於非結節病變所述之可測量性的定義，則可以認為它們係可測量的病變。

具有可鑒定的軟組織組分的骨病變

如果軟組織組分滿足上文關於非結節病變所述之可測量性的定義，則具有可藉由截面成像技術諸如CT或MRI評價的具有可鑒定軟組織組分的骨病變可以被認為係可測量的病變。

臨床上測量的病變

如果非淋巴結的最長直徑 ≥ 10 mm或淋巴結的最短直徑 ≥ 15 mm，則可見或可觸及的病變可以被認為係可測量的。如果要更準確，則病變應該用放射學方法測量，如果不要，則用卡尺測量。

輻照病變

輻照病變-除非在招募前已證明病變中可測量的進展，否則位於先前輻照區域或經受其他局部療法的區域中的腫瘤病變係不可測量的。

不可測量的病變

所有其他病變，包括小病變（最長直徑＜ 10 mm或具有 ≥ 10 mm至＜ 15 mm短軸的病理性淋巴結，並且CT掃描切片厚度不大於5 mm）被認為係不可測量的。（當切片厚度大於5 mm時，可測量病變的最小尺寸應該為切片厚度的兩倍）

通常被認為係不可測量的病變的其他實例包括：

• 採用先前局部治療的病變：除非已證明病變中的進展，否則位於先前輻照區域或經受其他局部療法的區域中的腫瘤病變可能不被認為係可測量的。

• 明確而言，小病變群、無軟組織組分的骨病變、炎症性乳房疾病、腹水、胸腔/心包積液、皮膚淋巴管炎/肺炎和軟腦膜疾病係不可測量的。

測量方法

PET-CT-目前，組合正電子發射斷層掃描(PET)-CT的低劑量或衰減校正CT部分並不總是具有用於RECIST測量的最佳診斷CT品質。然而，如果網站可以記錄作為PET-CT的一部分進行的CT與診斷性CT（在靜脈內和口服造影劑的情況下）具有相同的診斷品質，則PET-CT的CT部分可以用於RECIST測量，並可與常規CT互換使用，以隨時間推移準確測量癌症病變

「靶」和「非靶」病變的基線記錄

應該基於其尺寸（具有最長直徑的病變）和準確重複測量的適合性來選擇靶病變。

病理性淋巴結（短軸 ≥ 15 mm）可以被鑒定為靶病變。所有其他病理性結節（其短軸 ≥ 10 mm但＜ 15 mm）應該被認為係非靶病變。

淋巴結被認為係一個器官，因此最多2個可測量的淋巴結可以被鑒定為靶病變。

計算所有靶病變的直徑總和（非結節病變的最長直徑、結節病變的短軸），並且報告為直徑的基線總和。將直徑的基線總和用作表徵客觀腫瘤反應的參考。

反應標準

靶病變的評價

*完全反應（CR）：	所有靶非結節病變消失。任何靶淋巴結的短軸都必須降低至＜ 10 mm，而不是完全消失。
*部分反應（PR）：	以基線總直徑為參考，靶病變直徑總和至少減少30%。
*疾病進展（PD）：	以研究中的最小總和作為參考（如果研究中基線總和最小，則包括基線總和），靶病變的直徑總和增加至少20%。除了相對增加20%，總和還必須展現至少5 mm的絕對增加。如果受試者在疾病評定時缺少病變數據，但儘管缺少數據，仍滿足PD標準，則該受試者將被歸類為PD。
*疾病穩定（SD）	既未充分縮減以符合PR，也未充分增加以符合PD
無法評價（NE）	當在特定時間點成像/測量不充分或沒有成像/測量時，受試者的反應在該時間點不可評價（NE）。

非靶病變的評價

*完全反應（CR）：	所有非結節靶病變的消失和腫瘤標誌物水平的正常化。所有淋巴結的尺寸必須是非病理性的（＜ 10 mm短軸）。

非CR/非PD	一個或多個非靶病變的持續存在或/和腫瘤標誌物水平維持高於正常限度。

*疾病進展（PD）	現有非靶病變的明確進展和/或一個或多個新病變的出現。1如果受試者在疾病評定時缺少病變數據，但儘管缺少數據，仍滿足明確進展，則該受試者將被歸類為PD。
無法評價（NE）	當在特定時間點成像不充分或沒有成像時，受試者的反應在該時間點不可評價（NE）。

最佳總體反應的評價

受試者的最佳反應分配將取決於靶疾病和非靶疾病二者的發現，並且還將考慮新病變的出現和反應的確認。最佳總體反應（BOR）將是基於在疾病進展和開始後續抗癌治療前發生的所有基線後疾病評定記錄的最佳反應。從第一劑研究藥物腫瘤評定後必須至少7週無放射學疾病進展，以滿足疾病穩定（SD）持續時間的最低標準，從而分配SD的最佳總體反應。一般而言，由於數據不足或過早死亡而無法歸入RECIST 1.1反應類別的受試者將被歸類為BOR的不可評價（NE）類別，但將計入所有反應率計算的分母中。

靶病變	非靶病變	新病變	總體反應
患有靶（ ± 非靶）疾病的受試者
CR	CR或NA	無	CR
CR	非CR/非PD或NE	無	PR
CR	NE	無	PR

PR	CR或非CR/非PD或NE或NA	無	PR
SD	CR或非CR/非PD或NE或NA	無	SD

PD	任意	任意	PD
任意	PD	任意	PD
任意	任意	是	PD
NE	CR或非CR/非PD或NE或NA	無	NE
僅患有非靶疾病的受試者
NA	CR	無	CR
NA	非CR/非PD	無	非CR/非PD ^a
NA	CR或非CR/非PD	NE	非CR/非PD ^a
NA	PD	任意	PD
NA	任意	是	PD
NA	NE	無	NE

CR = 完全反應；PD = 疾病進展；PR = 部分反應；NE = 無法評價；SD = 疾病穩定。 ^a按照RECIST 1.1，對於非靶疾病，「非CR/非PD」比「SD」更佳，因為在一些試驗中，SD越來越多地用作功效評定的終點，因此不建議在無法測量病變時分配此類別。 需要確認完全反應（ CR ）和部分反應（ PR ）時的最佳總體反應 ^a

總體反應的第一個時間點	總體反應的第二個時間點	最佳總體反應
CR	CR	CR
CR	PR	SD、PD或PR ^b
CR	SD	SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，PD
CR	PD	SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，PD
CR	NE	SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，NE
PR	CR	PR
PR	PR	PR
PR	SD	SD
PR	PD	SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，PD
PR	NE	SD提供了滿足SD持續時間的最低標準，否則，NE
NE	NE	NE

CR = 完全反應；PD = 疾病進展；PR = 部分反應；NE = 無法評價；SD = 疾病穩定。 ^a如果在第一時間點確實滿足CR，則在後續時間點的任何疾病（關於時間，參見以下確認部分），即使疾病相對於基線滿足PR標準，也使該疾病在該點成為PD（因為疾病必定係在CR後重新出現）。最佳反應將取決於是否滿足SD的最短持續時間。然而，當後續掃描顯示小的病變可能仍然存在，並且事實上受試者在第一時間點具有PR而非CR時，有時可能聲稱「CR」。在該等情況下，原來的CR應該改為PR，並且最佳反應該係PR。 ^b確認的放射照相反應（完全反應，PR）要求在第一次記錄反應後至少4週藉由重複連續掃描進行確認，但可以稍後在下一次預定掃描時進行。進行放射學成像和腫瘤評定，直到BICR評定的疾病進展、開始另一種抗癌療法、撤銷同意書、失訪或死亡，以最先發生者為准。

關於反應評定的特別說明

靶病變變得「太小而無法測量」-在研究中，基線時記錄的所有病變（結節和非結節）應該在每次後續評價時記錄其測量值，即使在非常小（例如，2 mm）時。然而，有時在基線時被記錄為靶病變的病變或淋巴結在CT掃描中變得如此微弱，以致於放射科醫師可能對分配精確的測量值感到不舒服，並且可能報告其為「太小而無法測量」。發生這種情況時，在病例報告表上記錄一個值係很重要的。如果放射科醫師認為非淋巴結病變可能已經消失，則測量值應記錄為0 mm。如果認為病變存在且隱約可見，但太小而無法測量，則應分配預設值5 mm（請注意：此規則不太可能用於淋巴結，因為淋巴結在正常時通常具有可定義的尺寸，並且經常被脂肪包圍，諸如在腹膜後；但是，如果認為淋巴結存在且隱約可見，但太小而無法測量，則在此種情況下也應指定預設值5 mm）。此預設值源自5 mm CT切片厚度（但不應隨著CT切片厚度變化而改變）。該等病變的測量可能是不可重複的，因此提供此預設值將防止基於測量誤差的錯誤反應或進展。但是，要重申，如果放射科醫師能夠提供準確的測量，即使它低於5 mm，也應記錄下來。

新病變-術語「新病變」總是指出現確實為腫瘤的新發現。如果藉由CT或MRI以外的方式鑒定出新的病變，則建議進行CT或MRI確認，除非新的病變被明確認為係腫瘤。不一定係腫瘤，但也可能是良性的（感染、炎症等）的新發現不被選為新病變，直到審查確定它們代表腫瘤。

- 如果一個新病變係可疑的，例如因為它的尺寸小，則繼續療法和跟蹤評價將澄清它是否代表真正的新疾病。如果額外的成像確認確實存在新病變，則應該使用最初掃描的日期來宣佈進展。

- 在跟蹤研究中鑒定的解剖位置的病變（在基線時未掃描）被認為係新病變，並且將指示疾病進展，而不管從基線時存在的靶或非靶病變中可能看到的任何反應。

根據方案不允許任何局部療法：

- 在研究中接受方案中不允許的直接影響基線時選擇的一個或多個靶病變的局部療法的任何受試者在局部療法之日或之後發生的所有疾病評定中將被認為係不可評價的，除疾病進展之外。但是，如果在病理為良性的情況下完全切除病變，則受試者仍可評價反應，並報告尺寸為0。

- 如果對非靶病變進行局部療法，則該病變將總是被評定為存在，除非病理係良性的。

治療時分裂或合併的病變-當非結節病變「碎裂」時，應該將碎裂部分的最長直徑加在一起，以計算靶病變總和，並鑒定為原病變的碎片。類似地，當病變合併時，可以維持其間的平面，這將有助於獲得每個個體病變的最大直徑測量值。如果病變確實已經合併，使得其不再可分離，在這種情況下，最長直徑的向量應該係「合併的病變」的最大最長直徑。

-「症狀惡化」本身並不成為客觀進展。如果先前沒有記錄客觀進展，則即使在中止治療後也應該盡一切努力記錄客觀進展。

- 在一些情況下，可能難以區分殘留疾病與疤痕或正常組織。當CR的評價取決於這一確定時，建議藉由細針抽吸/生檢進一步研究殘餘病變，以確認CR狀態。

- 如果病變消失並在後續時間點重新出現，則應該繼續測量。然而，在病變重新出現時的時間點，患者的反應將取決於他/她的其他病變的狀態。例如，如果患者的腫瘤已經達到CR狀態，並且病變重新出現，則患者在重新出現時將被認為係PD。相比之下，如果腫瘤狀態係PR或SD，並且一個已消失的病變重新出現，則應將其最大直徑加到其餘病變的總和中以獲得計算的反應：換句話說，一個明顯‘消失’的單一病變在許多殘留病變中的重新出現本身不足以符合PD的要求：這需要所有病變的總和滿足PD標準。

確認反應的測量結果/持續時間

要求對CR和PR進行確認，並且必須在CR或PR的初始記錄後不少於4週進行。如果CR正在等待確認，並且在一次評定中指定，隨後進行1次或多次NE評定和/或PR評定，使得靶病變反應為CR，並且非靶病變反應為NE，則此後如果非靶病變反應回到CR，則可以確認CR。類似地，如果PR正在等待確認，並且在一次評定中指定，隨後進行1次或多次NE和/或SD評定，則此後可以確認PR。CR後的後續靶病變反應僅限於CR、PD或NE；僅當任何淋巴結靶病變達到≥ 15 mm的短軸測量值時，才滿足靶淋巴結PD。

ECOG體能和NYHA分級

來源：Levy等人, 1982；[0001] ECOG = 美國東部腫瘤協作組；

紐約心臟協會功能分級

IV級不能沒有不適感地進行任何體力活動。心功能不全的症狀甚至在休息時也可能存在。如果進行任何體力活動，就會增加不適感。實例 3-960 mg 、 360 mg 、 180 mg 和 240 mg 索托拉西布的藥物動力學分析

具有特定 KRAS G12C突變的晚期實性瘤受試者的初步藥物動力學（PK）數據係可用的，其中劑量範圍為180至960 mg PO QD（研究20170543；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03600883；CodeBreaK 100）。觀察到第1天的暴露從180至960 mg PO QD劑量相關增加。在第1天，暴露的增加小於劑量比例。8天內多次PO QD給藥沒有積累。在第8天，從180至960 mg PO QD的暴露變化小於劑量比例。在PO投與後1至2小時，觀察到tmax的快速吸收。圖1示出了在第1天口服投與180、360、720或960 mg索托拉西布後之平均血漿濃度時間曲線。圖2示出了8天內（第8天）每日給藥一次後的濃度。下表提供了藥物動力學參數，其中AUC _0-24h係從給藥後0至24小時的濃度-時間曲線下面積；C _max係給藥間隔期間觀察到的最大藥物濃度；t _1/2,z係終末消除半衰期；t _max係達到C _max的時間。報告的數據表示為幾何平均值（算術CV%），t _max和t _1/2除外，它們分別報告為中位數（範圍）和算術平均值（SD）。數值報告為三位有效數字，CV%和t _max除外，它們分別報告為0位小數和2位有效數字。

劑量			藥物動力學參數
N	t _max（hr）	C _max（µg/mL）	AUC _0-24h（hr●µg/mL）	t _1/2,z（hr）
180 mg
第1天	6	1.0（0.50-2.0）	6.88（51%）	44.0（56%）	5.95（1.08） ^a
第8天	6	0.75（0.50-1.0）	6.44（67%）	33.5（85%）	5.96（2.76） ^b
360 mg
第1天	25	1.0（0.50-24）	5.86（68%）	56.8（84%）	6.56（1.81） ^c
第8天	25	1.0（0.25-4.0）	5.97（46%）	37.4（50%）	5.71（1.59） ^d
720 mg
第1天	11	1.0（0.50-4.0）	7.57（59%）	64.0（68%）	7.06（1.59） ^e
第8天	11	1.0（0.50-4.0）	5.45（50%）	43.9（49%）	5.06（1.24） ^f
960 mg
第1天	25	2.0（0.25-6.0）	8.33（59%）	68.0（77%）	6.00（2.20） ^g
第8天	25	1.0（0.50-24）	4.91（69%）	32.7（70%） ^h	5.19（1.12） ⁱ

^aN = 5； ^bN = 6； ^cN = 17； ^dN = 19； ^eN = 8； ^fN = 9； ^gN = 18； ^hN = 24； ⁱN = 16；實例 4 - 在禁食條件下索托拉西布與減酸劑同時投與的禁忌症

這項1期、開放標籤、固定序列研究招募了14名健康受試者。受試者在第1天接受960 mg索托拉西布，在第4至8天每日一次接受40 mg奧美拉唑，並且在第9天接受40 mg奧美拉唑隨後是960 mg索托拉西布。所有劑量均在禁食條件下投與。在索托拉西布給藥前和給藥後直到48小時收集了索托拉西布PK的血液樣本。使用非房室方法估計索托拉西布血漿PK參數。

索托拉西布與奧美拉唑同時投與將索托拉西布達到最大血漿濃度（t _max）的時間延遲了0.75小時。與單獨投與索托拉西布相比，索托拉西布的平均終末半衰期（t _1/2）與和奧美拉唑同時投與後的相似。與單獨投與索托拉西布（分別為29300 h*ng/mL和7200 ng/mL）相比，索托拉西布與奧美拉唑（分別為17000 h*ng/mL和3100 ng/mL）同時投與後的幾何平均索托拉西布AUC _inf（從時間0至無窮大的曲線下面積）和C _max（最大血漿濃度）較低。當向健康受試者與40 mg奧美拉唑同時投與或單獨投與時，索托拉西布係安全且良好耐受的。

結果表明，與單獨投與索托拉西布相比，在禁食狀態下，索托拉西布與奧美拉唑同時投與使索托拉西布AUC _inf降低了42%，且C _max降低了57%。實例 5 - 在進食條件下索托拉西布與減酸劑同時投與的禁忌症

這係一項1期、開放標籤、固定序列、交叉、單中心研究，用於探索緩解策略，以限制減酸劑對索托拉西布暴露的影響。本研究評估了在進食條件下，健康男性和女性（總共14名受試者）單獨投與索托拉西布以及與法莫替丁或奧美拉唑組合投與時的PK。受試者在第1天接受單劑量的索托拉西布，在第3天（索托拉西佈投與前10小時）接受晚間劑量的法莫替丁，在第4天接受單劑量的索托拉西布，隨後在2小時後接受另一劑量的法莫替丁，在第6天至第10天接受每日劑量的奧美拉唑，並且在第11天接受單劑量的奧美拉唑和索托拉西布二者。所有索托拉西布的投與都發生在攝入標準熱量的中等脂肪餐之後。在預定的時間點收集血液以表徵索托拉西布的血漿濃度。在整個研究過程中進行安全性和耐受性監測。

共有15名健康受試者（1名女性和13名男性）參加了該研究。14名受試者中的13名接受過所有治療並完成了該研究。

當在進食條件下比較索托拉西布與法莫替丁同時投與和單獨的索托拉西布時，索托拉西布AUC _inf和C _max的幾何最小二乘平均比率分別為0.622和0.654。當比較索托拉西布與奧美拉唑同時投與和單獨的索托拉西布時，索托拉西布AUC _inf和C _max的幾何最小二乘平均比率分別為0.430和0.349。對於健康受試者，在進食條件下與單劑量40 mg法莫替丁同時投與並且在多次每日給藥40 mg奧美拉唑後，960 mg索托拉西布的劑量係安全且良好耐受的。

總之，在進食條件下，在單劑量索托拉西布之前10小時和之後2小時給予同時投與的單劑量法莫替丁（H2受體拮抗劑）使索托拉西布的C _max降低了35%，且AUC降低了38%。另外，在進食條件下，重複劑量的奧美拉唑（PPI）與單劑量的索托拉西布同時投與使索托拉西布C _max降低65%，且AUC降低57%。實例 6 - 索托拉西布與強 CYP34A4 誘導劑同時投與的禁忌症

這項1期、開放標籤、固定序列研究招募了14名健康受試者。每名受試者在第1、3和18天接受960 mg索托拉西布，並且在第3天和第5至19天接受600 mg利福平。在索托拉西布給藥前和給藥後直到48小時收集了索托拉西布PK的血液樣本。使用非房室方法估計索托拉西布血漿PK參數。

結果：

單劑量的利福平與索托拉西布（分別為19600 h*ng/mL和5340 ng/mL）同時投與後的幾何平均索托拉西布AUC _inf（從時間0至無窮大的曲線下面積）和C _max（最大血漿濃度）與單獨的索托拉西布（分別為25600 h*ng/mL和6350 ng/mL）相似。與單獨的索托拉西布（分別為25600 h*ng/mL和6350 ng/mL）相比，多劑量的利福平與索托拉西布（分別為12400 h*ng/mL和4110 ng/mL）同時投與後的幾何平均索托拉西布AUC _inf和C _max較低。

當向健康受試者與600 mg利福平同時投與或單獨投與時，索托拉西布係安全且良好耐受的。單劑量利福平對索托拉西布PK沒有臨床上有意義的影響，表明索托拉西布不是OATP1B1的底物。多劑量的利福平使索托拉西布AUC _inf降低了51%，且C _max降低了35%，表明索托拉西布係CYP3A4底物，與體外數據一致。實例 7- 索托拉西布與 CYP34A 底物同時投與的禁忌症

這項1期、開放標籤、固定序列研究招募了5名先前未治療NSCLC的受試者，他們在第-1天接受單次、口服劑量為2 mg的單獨的咪達唑侖，在第1天至第14天口服960 mg索托拉西布，並且在第15天約在接受口服劑量為960 mg索托拉西布的同時接受單次口服劑量為2 mg的咪達唑侖。在索托拉西布給藥前和給藥後直到48小時收集了索托拉西布PK的血液樣本。使用非房室方法估計索托拉西布血漿PK參數。

單劑量血漿咪達唑侖PK數據獲自5名受試者，該等受試者在14天的多次每日給藥索托拉西布後，接受單獨的咪達唑侖和與索托拉西布同時投與的咪達唑侖。結果表明，在多次每日給藥索托拉西布後，與索托拉西布同時投與時，咪達唑侖的暴露減少。索托拉西布與咪達唑侖（一種敏感的CYP3A4底物）同時投與使咪達唑侖C _max降低了48%，且AUV降低了53%。實例 8- 索托拉西布和 P-gp 底物同時投與的禁忌症

這項1期、開放標籤、固定序列研究招募了14名健康受試者。每名受試者在第1天接受0.5 mg長葉毛地黃苷，並且在第7天接受960 mg索托拉西布隨後是0.5 mg長葉毛地黃苷。在長葉毛地黃苷給藥前和給藥後直到144小時收集了長葉毛地黃苷PK的血液樣本。使用經驗證的高效液相層析串聯質譜方法測量樣本。使用非房室方法估計PK參數。在整個研究過程中監測安全性和耐受性。

與單獨的長葉毛地黃苷相比，長葉毛地黃苷與索托拉西布同時投與後，長葉毛地黃苷達到最大血漿濃度的中位時間（t _max）和平均終末半衰期（t _1/2）相似。長葉毛地黃苷與索托拉西布（40.3 h*ng/mL）同時投與後的幾何平均長葉毛地黃苷AUC _inf（從時間0至無窮大的曲線下面積）與單獨的長葉毛地黃苷（33.2 h*ng/mL）相似。與單獨的長葉毛地黃苷（1.90 ng/mL）相比，長葉毛地黃苷與索托拉西布（3.64 ng/mL）同時投與後的幾何平均長葉毛地黃苷C _max（最大血漿濃度）更高。單劑量0.5 mg長葉毛地黃苷在單獨投與或與960 mg索托拉西布同時投與時係安全且良好耐受的。

結果表明，與單獨的長葉毛地黃苷相比，長葉毛地黃苷與單劑量索托拉西布同時投與使長葉毛地黃苷AUC _inf和C _max分別增加了約21%和91%。實例 9- 在未治療的患有轉移性大腸直腸癌的患者中，索托拉西布與帕尼單抗和視需要的 FOLFIRI 的組合與化學療法（ FOLFOX 或 FOLFIRI ）和視需要的貝伐單抗比較

以下實例描述了一項3期、多中心、隨機、開放標籤、活性對照研究，以評價索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI相對於有或無貝伐單抗-awwb的情況下的FOLFOX或FOLFIRI在未治療的具有 KRAS G12C突變的轉移性大腸直腸癌（mCRC）患者中的功效和安全性。

該研究將由篩查階段、治療階段、安全性跟蹤和長期跟蹤階段組成。將招募約450名未治療的具有KRAS G12C突變的mCRC患者，並以1:1隨機分組，以接受索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI或有或無貝伐單抗-awwb的情況下的化學療法（FOLFOX或FOLFIRI）。

將按照地區、轉移性疾病的器官位點數量（1相對於＞ 1）和年齡（＜ 70歲相對於 ≥ 70歲）將受試者分等級。

第1週期第1天將被定義為受試者接受研究藥物的第一天；將在基線時間隔8週 +/- 1週行腫瘤評定（藉由MRI和/或CT），直到BICR評定進展、開始另一種抗癌療法、撤銷同意書、失訪或死亡，以最先發生者為准。腫瘤評定和反應將由BICR使用RECIST 1.1確定。受試者可以因為BICR評定的疾病進展、導致治療中止的治療不耐受、開始另一種抗癌療法或撤銷同意書而中止治療。

將收集所有受試者中關於疾病進展後後續療法的類型和持續時間、對後續療法的反應、後續療法的進展日期和生存期數據的資訊。在RECIST 1.1疾病進展(例如，由於不可接受的毒性)前中止治療的受試者將繼續接受放射學跟蹤，直到疾病進展、撤銷同意書或開始另一種抗癌療法，然後藉由電話或訪問診所進行進一步的長期跟蹤，以評定生存期和抗癌治療記錄。受試者將在最後一名受試者隨機分組後跟蹤5年，或直到撤銷同意書、失訪或受試者死亡，以先發生者為准。本研究中進行的評定如下所述，並將在評定計劃（SOA）中指定的時間點進行：

將藉由評定嚴重和非嚴重不良事件（AE）、安全性實驗室測試和生命徵象來監測安全性。將根據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準5.0版（NCI CTCAE v5.0）對所有AE的發生率、性質和嚴重性進行分級。

實驗室安全性測試將包括血液學、血液化學和尿液分析。生命徵象評定將包括血壓和脈搏率；僅在臨床上有必要的情況下，才會收集其他生命徵象。

將收集樣本以用於索托拉西布PK分析。

將評定患者報告的結果（PRO）/生活品質（QOL）評定。

將收集樣本以用於腫瘤標誌物。

將收集其他血漿/血液/組織生檢樣本以用於探索原發性和繼發性耐藥機制的生物標誌物。

包括標準：

- 病理學記錄的轉移性結腸直腸腺癌

- 中心確認 KRAS p.G12C突變

- 受試者必須在招募前提供存檔的腫瘤組織樣本（5年內收集的福馬林固定的、石蠟包埋的[FFPE]樣本）或進行治療前腫瘤生檢

-按照RECIST 1.1標準可測量的疾病。除非先前放射處理的病變在放射處理後進展，否則該等病變視為不可測量的。

-年齡≥ 18歲

-東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態≤ 1

-預期壽命＞ 6個月

-如果針對非轉移性疾病給予了先前輔助療法，則該輔助療法必須至少在鑒定轉移性疾病之前6個月完成

-在隨機分組前10天內，足夠的血液學和終末器官功能，如以下定義：

-ANC ≥ 1500個細胞/µL（在用於確定資格的實驗室測試的2週內沒有粒細胞群落刺激因子支持）

-血紅蛋白≥ 9.0 g/dl（在用於確定資格的實驗室測試的2週內沒有輸血）

-血小板計數≥ 100,000/µl（在用於確定資格的實驗室測試的2週內沒有輸血）

天冬胺酸轉胺酶（AST）和丙胺酸轉胺酶（ALT）≤ 2.5 x 正常上限（ULN）

- 血清膽紅素≤ 1.0 x ULN

- 國際標準化比率（INR）和活化的部分促凝血酶原激酶時間≤ 1.5 x ULN

- 基於科克羅夫特-高爾特方程（Cockcroft-Gault equation）或藉由24小時尿液收集，血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN或肌酐清除率＞ 30 mL/min

- 女性QTcF ≤ 470 msec，並且男性 ≤ 450 msec

- 能夠服用口服藥物，並願意記錄每天堅持服用研究藥物的情況

排除標準：

- 轉移性疾病的先前全身性療法

- 活動性腦轉移。如本文所用的短語「活動性腦轉移」係指已從原始（原發性，非腦）腫瘤擴散至腦的癌症。活動性腦轉移可以藉由顱內病變的存在來評定。應理解，儘管「轉移」係複數，但根據下述標準，僅表現出一處顱內病變的患者也是患有「活動性腦轉移」的患者。在一些實施方式中，患有活動性腦轉移的患者具有至少一個＞ 5 mm的可測量的顱內病變。在一些實施方式中，患有活動性腦轉移的患者具有至少一個＞ 5 mm但＜ 10 mm的可測量的顱內病變。在一些實施方式中，患有活動性腦轉移的患者具有至少一個＞ 10 mm的可測量的顱內病變。如果患者已切除腦轉移或已接受在研究第1天前至少4週結束的放射療法，則該患者不被認為係患有活動性腦轉移的患者，並且如果他們符合以下所有標準，則具有資格：a) 殘餘神經症狀等級 ≤ 2；b) 如果適用，穩定地給予地塞米松或等效物至少2週；以及 c) 第1天的28天內進行的跟蹤MRI顯示沒有進展或新的病變出現。為了確定歸因於顱內病變的任何神經症狀的等級，請參見由美國國家癌症研究所於2017年11月27日出版的美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準v5.0（NCI CTCAE），該標準藉由引用以其全文併入本文中。

- 軟腦膜疾病。

- 已知腫瘤具有BRAF V600E突變。

- 已知腫瘤係MSI-H。

- 來自先前抗腫瘤療法的未消退毒性，該等未消退毒性定義為尚未解決至CTCAE 5.0版0級或1級，或尚未消退至資格標準中規定的水平，除脫髮（允許任何等級）、神經病（允許最高達2級）之外，或來自先前抗腫瘤療法的被認為不可逆的毒性（定義為已存在且穩定＞ 6個月）或藉由適當補充療法穩定維持的內分泌AE。為了確定歸因於顱內病變的任何神經症狀的等級，請參見由美國國家癌症研究所於2017年11月27日出版的美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準v5.0（NCI CTCAE），該標準藉由引用以其全文併入本文中。

-研究第1天的4週內的抗腫瘤療法（化學療法、抗體療法、分子靶向療法、類視黃醇療法、激素療法[除具有完全切除的乳腺癌史且使用長期輔助內分泌療法而超過5年無活動性疾病的受試者之外]或研究藥劑）；請注意，如果需要控制高鈣血症或預防骨骼事件，則允許使用雙膦酸鹽或抗RANKL抗體療法。

-研究第1天的2週內的治療性或姑息性放射療法。除脫髮之外，受試者必須從放射療法相關的毒性中恢復至CTCAE 5.0版1級或更低，除脫髮之外（允許任何等級的脫髮）。

-目前正在接受另一項研究裝置或藥物研究的治療，或距停用另一種研究裝置或另外一種或多種研究藥劑少於4週。

- 排除其他研究程序

- 先前使用KRAS ^G12C抑制劑治療。

- ＞骨髓的25%接受累積放射線

- 已知的二氫嘧啶脫氫酶缺乏症

- 已知的UDP-葡糖醛酸基轉移酶1A1（UGT1A1）*28純合性或吉伯特氏病

- 對在給藥期間要投與的任何產品或組分的已知敏感性。

- 據研究者所知，受試者在過去的任何先前化學療法方案中已因毒性要求減少5-氟尿嘧啶或伊立替康的劑量或延遲其給藥。

- 未經研究者和醫學監測員審查和批准，在研究第1天前在藥物或其主要活性代謝物的14天或5個半衰期內（以較長者為准），使用已知的細胞色素P450（CYP）3A4敏感的底物或P-gp底物（具有窄治療窗）。

- 未經主要研究者和醫學監測員審查和批准，在研究第1天前14天或5個半衰期內（以較長者為准），使用CYP3A4的強誘導劑（包括草藥補充劑，諸如聖約翰草）。

- 在伊立替康療法開始前至少1週，使用已知的CYP3A4或UGT1A1抑制劑，除非經研究者和醫學監測員審查和批准。

- 使用具有與一種或多種研究藥物相互作用的潛力的抗逆轉錄病毒或病毒藥物，除非經主要研究者和醫學監測員審查和批准。

- 在治療期間以及另外的以下時間內不願使用方案指定的避孕方法的具有生育潛力的女性受試者： -最後一劑索托拉西布後7天 -最後一劑帕尼單抗後2個月 -最後一劑FOLFIRI後6個月 -最後一劑FOLFOX後9個月 -最後一劑貝伐單抗後6個月

- 在研究時至以下時間哺乳或計畫哺乳的女性受試者： -最後一劑索托拉西布後7天 -最後一劑帕尼單抗後2個月 -最後一劑FOLFIRI後6個月 -最後一劑FOLFOX後3個月 -最後一劑貝伐單抗後6個月

- 在研究時至以下時間妊娠或計畫哺乳的女性受試者： -最後一劑索托拉西布後7天 -最後一劑帕尼單抗後2個月 -最後一劑FOLFIRI後6個月 -最後一劑FOLFOX後9個月 -最後一劑貝伐單抗後6個月

- 在篩查時或在第1天藉由高度敏感的尿液或血清妊娠測試評定為妊娠測試陽性的具有生育潛力的女性受試者。

- 在治療期間以及另外的以下時間內，不願意實行性禁欲（避免異性性交）或使用避孕的有具有生育潛力女性伴侶的男性受試者： -最後一劑索托拉西布後7天 -最後一劑FOLFIRI後6個月 -最後一劑FOLFOX後6個月 -最後一劑貝伐單抗後6個月

- 在治療期間以及另外的以下時間內，不願意實行禁欲或使用避孕套的有妊娠伴侶的男性受試者： -最後一劑索托拉西布後7天 -最後一劑FOLFIRI後6個月 -最後一劑FOLFOX後6個月 -最後一劑貝伐單抗後6個月

- 在治療期間以及另外的以下時間內，不願意放棄捐獻精子的男性受試者： -最後一劑索托拉西布後7天 -最後一劑FOLFIRI後6個月 -最後一劑FOLFOX後6個月 -最後一劑貝伐單抗後6個月

- 使用華法林。在醫學監測員批准下，可以允許其他抗凝治療。

- 已知HIV，其中CD4+ T細胞計數＜ 350個細胞/µl

- 過去12個月內獲得性免疫缺陷綜合症定義的機會性感染史

- 已知可檢測到病毒載量的B型肝炎或可檢測到病毒載量的C型肝炎

- 隨機分組前5年內除CRC之外的惡性腫瘤，除了轉移或死亡風險可忽略不計和經治療而具有預期治療結果的惡性腫瘤（諸如經充分治療的子宮頸原位癌、基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、以治癒意圖治療的局部前列腺癌或以治癒意圖手術治療的原位導管癌）之外。

-研究第1天的28天內的大型手術

-研究者認為可能影響方案程序或結果解釋的依從性或對受試者安全性構成風險的嚴重不受控的伴隨疾病

-導致嚴重吸收不良、需要靜脈內營養補給或不能口服藥物的嚴重胃腸障礙

-間質性肺炎或肺纖維化史或在基線CT掃描結果上有間質性肺炎或肺纖維化的證據

-嚴重急性呼吸綜合症冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）感染的證據史，除非與醫學監測員達成一致並滿足以下標準： -根據當地護理標準，第一劑索托拉西布的72小時內SARS-CoV-2測試陰性 -第一劑索托拉西布前10天內無冠狀病毒疾病2019（COVID19）疾病的急性症狀

-嚴重心血管疾病，諸如心臟健康協會（New York Heart Association）心臟病（II級或以上）、隨機分組前6個月內的心肌梗死、不穩定性心律不整或不穩定性心絞痛

-對於如下受試者，不受控的高血壓（SBP ＞ 140或DB ＞ 90），其中如果受試者被隨機分配到研究者的選擇組，則研究者欲使用貝伐單抗

-對於研究者的選擇係FOLFOX或FOLFOX和貝伐單抗的受試者，外周神經病 ≥ 2級。

-隨機分組前2週內，治療性口服或靜脈內投與抗生素。允許防治性抗生素。

研究產品：

-每天一次口服960 mg或240 mg索托拉西布

-每兩週一次靜脈內投與6 mg/kg帕尼單抗

-每2週一次靜脈內投與5 mg/kg貝伐單抗-awwb

FOLFIRI： -每兩週一次靜脈內投與180 mg/m ²伊立替康 -每兩週一次靜脈內投與400 mg/m ²亞葉酸 -每兩週一次靜脈內推注400 mg/m ²5-氟尿嘧啶 -每兩週一次經46-48小時靜脈內持續輸注2400 mg/m ²5-氟尿嘧啶

FOLFOX： -每兩週一次靜脈內投與85 mg/m ²奧沙利鉑 -每兩週一次靜脈內投與400 mg/m ²亞葉酸 -每兩週一次靜脈內推注400 mg/m ²5-氟尿嘧啶 -每兩週一次經46-48小時靜脈內持續輸注2400 mg/m ²5-氟尿嘧啶

目標/終點：

目標	終點
主要
• 比較接受索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI相對於有或無貝伐單抗-awwb的情況下的研究者的選擇化學療法（FOLFOX或FOLFIRI）的未治療的患有 KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌（mCRC）的受試者中的無進展生存期（PFS）	• PFS-定義為從隨機分組直到疾病進展或任何原因的死亡（以先發生者為准）的時間。進展將基於按照RECIST 1.1版進行的疾病反應的盲法獨立中心審查（BICR）
次要
• 評價索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI相對於有或無貝伐單抗-awwb的情況下的研究者的選擇化學療法（FOLFOX或FOLFIRI）的功效的其他量度	• 客觀生存期 • 客觀反應 = 完全反應[CR] +部分反應[PR]，按照RECIST 1.1評定。反應將由BICR評定。CR和PR需要在第一次檢測到反應後至少4週進行確認性重複評定 • 反應持續時間（DOR） • 疾病控制（DCR） • 反應時間（TTR） • 反應深度（病變總直徑相對於基線的最佳百分比變化） • 基於按照RECIST 1.1進行的研究者的評定獲得的PFS、ORR、DOR、DCR、TTR、反應深度
• 評價索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI相對於有或無貝伐單抗-awwb的情況下的研究者的選擇化學療法（FOLFOX或FOLFIRI）的安全性和耐受性	• 治療出現的不良事件的發生率和嚴重性、生命徵象的變化以及臨床實驗室測試的變化
• 表徵索托拉西布的藥物動力學（PK）	• 索托拉西布的PK參數，（適用時）包括但不限於最大血漿濃度（C _max）和給藥前（穀）濃度
• 評價索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI相對於有或無貝伐單抗-awwb的情況下的研究者的選擇化學療法（FOLFOX或FOLFIRI）對患者報告的結果[PRO]的影響	• 如藉由以下問卷評定的第16週相對於基線的變化： • 歐洲癌症研究和治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）的生活品質問卷（Quality of Life Questionnaire）（QLQ-30）的5個功能量表、9個症狀量表和總體健康狀況/生活品質量表 • 藉由EORTC生活品質問卷大腸直腸癌模組29（EORTC QLQ-CR29）問卷測量的大腸直腸癌相關症狀 • 藉由EuropQol-5D 5級5（EQ-5D-5L）問卷測量的視覺模擬量表（VAS）得分

實例 10- 在轉移性大腸直腸癌患者中，索托拉西布與帕尼單抗和視需要的 FOLFIRI 的組合與用 FOLFIRI 和視需要的貝伐單抗治療比較

以下實例描述了一項3期、多中心、隨機、開放標籤、活性對照研究，以評價索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI相對於有或無貝伐單抗-awwb的情況下的FOLFIRI在先前治療的具有 KRAS G12C突變的轉移性大腸直腸癌（mCRC）患者中的功效和安全性。

該研究將由篩查階段、治療階段、安全性跟蹤和長期跟蹤階段組成。將招募約350名先前治療的具有 KRAS G12C突變的mCRC患者，並以1:1隨機分組，以接受索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI或有或無貝伐單抗-awwb的情況下的FOLFIRI。

將收集所有受試者中關於疾病進展後後續療法的類型和持續時間、對後續療法的反應、後續療法的進展日期和生存期數據的資訊。在RECIST 1.1疾病進展(例如，由於不可接受的毒性)前中止治療的受試者將繼續接受放射學跟蹤，直到疾病進展、撤銷同意書或開始另一種抗癌療法，然後藉由電話或訪問診所進行進一步的長期跟蹤，以評定生存期和抗癌治療記錄。受試者將在最後一名受試者隨機分組後跟蹤5年，或直到撤銷同意書、失訪或受試者死亡，以先發生者為准。

本研究中進行的評定如下所述，並將在評定計劃（SOA）中指定的時間點進行：

-將使用由BICR評定的實性瘤反應評價標準1.1版（RECIST v1.1）評定疾病進展。

-將藉由評定嚴重和非嚴重不良事件（AE）、安全性實驗室測試和生命徵象來監測安全性。將根據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準5.0版（NCI CTCAE v5.0）對所有AE的發生率、性質和嚴重性進行分級。

-實驗室安全性測試將包括血液學、血液化學和尿液分析。生命徵象評定將包括血壓和脈搏率；僅在臨床上有必要的情況下，才會收集其他生命徵象。

-將收集樣本以用於索托拉西布PK分析。

-將評定患者報告的結果（PRO）/生活品質（QOL）評定。

-將收集樣本以用於索托拉西布PK分析。

-將收集樣本以用於腫瘤標誌物。

-將收集其他血漿/血液/組織生檢樣本以用於探索原發性和繼發性耐藥機制的生物標誌物。

包括標準：

-病理學記錄的轉移性結腸直腸腺癌

-中心確認先前藉由當地測試鑒定的 KRAS G12C突變

-受試者必須在招募前提供存檔的腫瘤組織樣本（5年內收集的福馬林固定的、石蠟包埋的[FFPE]樣本）或進行治療前腫瘤生檢

-年齡≥ 18歲

-東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態≤ 1

-預期壽命＞ 6個月

-受試者必須已接受轉移性疾病的一種且僅一種全身性療法線，並且在該療法期間或之後進展。如果針對非轉移性疾病給予了先前輔助療法，如果在輔助療法結束的6個月內鑒定了轉移性疾病，則該先前輔助療法將算作轉移性疾病的療法線。如果腫瘤係MSI-H，則受試者必須已接受用於轉移性疾病的檢查點抑制劑（在地區或國家可使用該檢查點抑制劑的情況下，並且受試者沒有該療法的醫學禁忌症。

-血紅蛋白 ≥ 9.0 g/dl（在用於確定資格的實驗室測試的2週內沒有輸血）

-血小板計數 ≥ 100,000/µl（在用於確定資格的實驗室測試的2週內沒有輸血）

-血清膽紅素 ≤ 1.0 x ULN

-國際標準化比率（INR）和活化的部分促凝血酶原激酶時間 ≤ 1.5 x ULN

-基於科克羅夫特-高爾特方程（Cockcroft-Gault equation）或藉由24小時尿液收集，血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN或肌酐清除率＞ 30 mL/min

-女性QTcF ≤ 470 msec，並且男性 ≤ 450 msec

-能夠服用口服藥物，並願意記錄每天堅持服用研究藥物的情況

排除標準：

-活動性腦轉移。如本文所用的短語「活動性腦轉移」係指已從原始（原發性，非腦）腫瘤擴散至腦的癌症。活動性腦轉移可以藉由顱內病變的存在來評定。應理解，儘管「轉移」係複數，但根據下述標準，僅表現出一處顱內病變的患者也是患有「活動性腦轉移」的患者。在一些實施方式中，患有活動性腦轉移的患者具有至少一個＞ 5 mm的可測量的顱內病變。在一些實施方式中，患有活動性腦轉移的患者具有至少一個＞ 5 mm但＜ 10 mm的可測量的顱內病變。在一些實施方式中，患有活動性腦轉移的患者具有至少一個＞ 10 mm的可測量的顱內病變。如果患者已切除腦轉移或已接受在研究第1天前至少4週結束的放射療法，則該患者不被認為係患有活動性腦轉移的患者，並且如果他們符合以下所有標準，則具有資格：a) 殘餘神經症狀等級 ≤ 2；b) 如果適用，穩定地給予地塞米松或等效物至少2週；以及 c) 第1天的28天內進行的跟蹤MRI顯示沒有進展或新的病變出現。為了確定歸因於顱內病變的任何神經症狀的等級，請參見由美國國家癌症研究所於2017年11月27日出版的美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準v5.0（NCI CTCAE），該標準藉由引用以其全文併入本文中。

-軟腦膜疾病。

-已知腫瘤具有BRAF V600E突變。

-來自先前抗腫瘤療法的未消退毒性，該等未消退毒性定義為尚未解決至CTCAE 5.0版0級或1級，或尚未消退至資格標準中規定的水平，除脫髮（允許任何等級）、神經病（允許最高達2級）之外，或來自先前抗腫瘤療法的被認為不可逆的毒性（定義為已存在且穩定＞ 6個月）或藉由適當補充療法穩定維持的內分泌AE。

-排除其他研究程序

-先前使用KRAS ^G12C抑制劑治療。

- ＞骨髓的25%接受累積放射線

-已知的二氫嘧啶脫氫酶缺乏症

-已知的UDP-葡糖醛酸基轉移酶1A1（UGT1A1）*28純合性或吉伯特氏病

-對在給藥期間要投與的任何產品或組分的已知敏感性。

-據研究者所知，受試者在過去的任何先前化學療法方案中已因毒性要求減少5-氟尿嘧啶或伊立替康的劑量或延遲其給藥。

-針對轉移性疾病給予的使用伊立替康的先前治療。

-未經研究者和醫學監測員審查和批准，在研究第1天前在藥物或其主要活性代謝物的14天或5個半衰期內（以較長者為准），使用已知的細胞色素P450（CYP）3A4敏感的底物或P-gp底物（具有窄治療窗）。

-未經主要研究者和醫學監測員審查和批准，在研究第1天前14天或5個半衰期內（以較長者為准），使用CYP3A4的強誘導劑（包括草藥補充劑，諸如聖約翰草）。

-在伊立替康療法開始前至少1週，使用已知的CYP3A4或UGT1A1抑制劑，除非經主要研究者和醫學監測員審查和批准。

-使用具有與一種或多種研究藥物相互作用的潛力的抗逆轉錄病毒或病毒藥物，除非經主要研究者和醫學監測員審查和批准。

-在治療期間以及另外的以下時間內不願使用方案指定的避孕方法的具有生育潛力的女性受試者： -最後一劑索托拉西布後7天 -最後一劑帕尼單抗後2個月 -最後一劑FOLFIRI後6個月 -最後一劑貝伐單抗後6個月

-在研究時至以下時間哺乳或計畫哺乳的女性受試者： -最後一劑索托拉西布後7天 -最後一劑帕尼單抗後2個月 -最後一劑FOLFIRI後7天 -最後一劑貝伐單抗後6個月

-在研究時至以下時間妊娠或計畫哺乳的女性受試者： -最後一劑索托拉西布後7天 -最後一劑帕尼單抗後2個月 -最後一劑FOLFIRI後6個月 -最後一劑貝伐單抗後6個月

-在篩查時或在第1天藉由高度敏感的尿液或血清妊娠測試評定為妊娠測試陽性的具有生育潛力的女性受試者。

-在治療期間以及另外的以下時間內，不願意實行性禁欲（避免異性性交）或使用避孕的有具有生育潛力女性伴侶的男性受試者： -最後一劑索托拉西布後7天 -最後一劑FOLFIRI後6個月 -最後一劑貝伐單抗後6個月

-在治療期間以及另外的以下時間內，不願意實行禁欲或使用避孕套的有妊娠伴侶的男性受試者： -最後一劑索托拉西布後7天 -最後一劑FOLFIRI後6個月 -最後一劑貝伐單抗後6個月

-在治療期間以及另外的以下時間內，不願意放棄捐獻精子的男性受試者： -最後一劑索托拉西布後7天 -最後一劑FOLFIRI後6個月 -最後一劑貝伐單抗後6個月

-使用華法林。在醫學監測員批准下，可以允許其他抗凝治療。

已知HIV，其中CD4+ T細胞計數＜ 350個細胞/µl

-過去12個月內獲得性免疫缺陷綜合症定義的機會性感染史

-已知可檢測到病毒載量的B型肝炎或可檢測到病毒載量的C型肝炎

-隨機分組前5年內除CRC之外的惡性腫瘤，除了轉移或死亡風險可忽略不計和經治療而具有預期治療結果的惡性腫瘤（諸如經充分治療的子宮頸原位癌、基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、以治癒意圖治療的局部前列腺癌或以治癒意圖手術治療的原位導管癌）之外。

-研究第1天的28天內的大型手術

間質性肺炎或肺纖維化史或在基線CT掃描結果上有間質性肺炎或肺纖維化的證據

-嚴重心血管疾病，諸如紐約健康協會心臟病（II級或以上）、隨機分組前6個月內的心肌梗死、不穩定性心律不整或不穩定性心絞痛

研究產品：

-每天口服960 mg或240 mg索托拉西布

-每兩週一次靜脈內投與6 mg/kg帕尼單抗

-每2週一次靜脈內投與5 mg/kg貝伐單抗-awwb

目標/終點：

目標	終點
主要
• 比較接受索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI相對於有或無貝伐單抗-awwb的情況下的FOLFIRI的先前治療的患有 KRAS G12C突變mCRC的受試者的總生存期（OS）	• 總生存期-定義為從隨機分組到任何原因的死亡的時間
關鍵次要
• 比較接受索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI相對於有或無貝伐單抗-awwb的情況下的FOLFIRI的先前治療的患有 KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌（mCRC）的受試者中的無進展生存期（PFS）	• PFS-定義為從隨機分組直到疾病進展或任何原因的死亡（以先發生者為准）的時間。進展將基於按照RECIST 1.1版進行的疾病反應的盲法獨立中心審查（BICR）
• 比較接受索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI相對於有或無貝伐單抗-awwb的情況下的FOLFIRI的先前治療的患有 KRAS G12C突變mCRC的受試者的客觀反應率（ORR）	• 客觀反應=完全反應[CR] +部分反應[PR]，按照RECIST 1.1評定。反應將由BICR評定。CR和PR需要在第一次檢測到反應後至少4週進行確認性重複評定
次要
• 表徵索托拉西布的藥物動力學（PK）	• 索托拉西布的PK參數，（適用時）包括但不限於最大血漿濃度（C _max）和給藥前（穀）濃度
• 評價索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI相對於有或無貝伐單抗-awwb的情況下的FOLFIRI的功效的其他量度	• 反應持續時間（DOR） • 疾病控制（DCR） • 反應時間（TTR） • 反應深度（病變總直徑相對於基線的最佳百分比變化） • 基於按照RECIST 1.1進行的研究者的評定獲得的PFS、ORR、DOR、DCR、TTR、反應深度
• 評價索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI相對於有或無貝伐單抗-awwb的情況下的FOLFIRI的安全性和耐受性	• 治療出現的不良事件的發生率和嚴重性、生命徵象的變化以及臨床實驗室測試的變化
• 評價索托拉西布、帕尼單抗和FOLFIRI相對於有或無貝伐單抗-awwb的情況下的FOLFIRI對患者報告的結果[PRO]的影響	• 如藉由以下問卷評定的第12週相對於基線的變化： • 歐洲癌症研究和治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）的生活品質問卷（Quality of Life Questionnaire）（QLQ-30）的5個功能量表、9個症狀量表和總體健康狀況/生活品質量表 • 藉由EORTC生活品質問卷大腸直腸癌模組29（EORTC QLQ-CR29）問卷測量的大腸直腸癌相關症狀 • 藉由EuropQol-5D 5級5（EQ-5D-5L）問卷測量的視覺模擬量表（VAS）得分

說明書中提到的所有公開物和專利申請指示了本發明所屬領域技術人員的技術水平。所有該等公開物和專利申請均藉由引用併入本文其程度如同每個單獨的公開物或專利申請被明確地並單獨地指示藉由引用而被併入。

儘管為了清楚理解的目的已藉由說明和實例的方式對前述發明進行了一些詳細的描述，但是顯然可以在所附請求項的範圍內實施某些改變和調整。

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無

[圖1]示出了在第1天每日一次口服投與180、360、720或960 mg索托拉西布後之平均血漿濃度時間曲線，其中N表示數據點間之觀察次數。

[圖2]示出了在第8天每日一次口服投與180、360、720或960 mg索托拉西布後之平均血漿濃度時間曲線，其中N表示數據點間之觀察次數。

無

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Claims

一種治療患者的包含 KRAS G12C突變的癌症之方法，該方法包括向該患者投與有效治療該癌症的量的 (a) 索托拉西布（sotorasib）和 (b) 抗表皮生長因子受體（EGFR）抗體。
如請求項1之方法，該方法包括每天向該患者投與960 mg索托拉西布。
如請求項1之方法，該方法包括每天向該患者投與240 mg索托拉西布。
如請求項1至3中任一項之方法，該方法包括每天向該患者投與索托拉西布一次。
如請求項1至3中任一項之方法，該方法包括每天向該患者投與索托拉西布兩次。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該抗EGFR抗體係帕尼單抗（panitumumab）。
如請求項6之方法，該方法包括向該患者投與6 mg/kg帕尼單抗。
如請求項6或請求項7之方法，該方法包括 (a) 每天向該患者投與960 mg索托拉西布；以及 (b) 每兩週藉由靜脈內投與向該患者投與6 mg/kg帕尼單抗。
如請求項6或請求項7之方法，該方法包括 (a) 每天向該患者投與240 mg索托拉西布；以及 (b) 每兩週藉由靜脈內投與向該患者投與6 mg/kg帕尼單抗。
如請求項1至13中任一項之方法，該方法還包括向該患者投與 (c) 伊立替康（irinotecan）、(d) 5-FU和 (e) 亞葉酸（leucovorin）或左亞葉酸（levoleucovorin）。
如請求項10之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與400 mg/m ²亞葉酸。
如請求項10之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與200 mg/m ²左亞葉酸。
如請求項10至12中任一項之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與180 mg/m ²伊立替康。
如請求項10至13中任一項之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與400 mg/m ²5-FU。
如請求項10之方法，該方法包括藉由靜脈內投與向該患者投與180 mg/m ²伊立替康、400 mg/m ²亞葉酸，並藉由靜脈內推注每兩週向該患者投與400 mg/m ²5-FU，以及藉由靜脈內持續輸注經46-48小時向該患者投與2400 mg/m ²5-FU。
如請求項10之方法，該方法包括每兩週藉由靜脈內投與向該患者投與180 mg/m ²伊立替康、200 mg/m ²左亞葉酸，並藉由靜脈內推注向該患者投與400 mg/m ²5-FU，以及藉由靜脈內持續輸注經46-48小時向該患者投與2400 mg/m ²5-FU。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該癌症係實性瘤。
如請求項1至17中任一項之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌（NSCLC）。
如請求項1至17中任一項之方法，其中該癌症係轉移性胰臟癌。
如請求項1至17中任一項之方法，其中該癌症係大腸直腸癌。
如請求項1至17中任一項之方法，其中該癌症係轉移性大腸直腸癌（mCRC）。
如請求項1至36中任一項之方法，其中該患者已接受至少一種先前全身性癌症療法。
如請求項1至36中任一項之方法，其中該患者已接受至少兩種先前全身性癌症療法。
如請求項22和請求項23之方法，其中該全身性癌症療法係包含向該患者投與氟嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑（oxaliplatin）的療法。
如請求項21至24中任一項之方法，其中該mCRC經確定為MSI-H，並且該全身性癌症療法係包含向該患者投與檢查點抑制劑的療法。
如請求項21至25中任一項之方法，其中該mCRC包含BRAF V600E突變，並且該全身性癌症療法係包含向該患者投與康奈非尼（encorafenib）和西妥昔單抗（cetuximab）的療法。
如請求項21至26中任一項之方法，其中該患者表現出等於或小於2的ECOG體能狀態。
如請求項21至27中任一項之方法，其中該患者未患活動性腦轉移。
如請求項22至28中任一項之方法，其中該全身性療法不是包含向該患者投與KRAS ^G12C抑制劑的療法。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該患者尚未接受先前全身性癌症療法。
如請求項30之方法，其中該患者未患活動性腦轉移。
如請求項30或請求項31之方法，其中該mCRC不包含BRAF V600E突變。
如請求項30至32中任一項之方法，其中該mCRC經確定不是MSI-H。
如請求項30至33中任一項之方法，其中該全身性療法係包含向該患者投與KRAS ^G12C抑制劑的療法。
如請求項30至34中任一項之方法，其中該患者表現出等於或小於1的ECOG體能狀態。
如請求項1至21中任一項之方法，其中該患者已接受一種先前全身性癌症療法。
如請求項36之方法，其中如果該癌症經確定為MSI-H，則該全身性癌症療法係檢查點抑制劑。
如請求項36或請求項37之方法，其中該患者已接受該全身性癌症療法，並在所述療法期間或之後進展。
如請求項36至38中任一項之方法，其中該全身性療法不是包含向該患者投與KRAS ^G12C抑制劑的療法。
如請求項36至38中任一項之方法，其中該全身性療法不是包含投與伊立替康的療法。
如請求項36至40中任一項之方法，其中該患者表現出等於或小於1的ECOG體能狀態。
如請求項36至41中任一項之方法，其中該患者未患活動性腦轉移。
如請求項36至42中任一項之方法，其中該mCRC不包含BRAF V600E突變。
如請求項1至43中任一項之方法，其中如藉由RECIST 1.1方案所測量，在1、3或6個月的索托拉西布和帕尼單抗療法後，該患者表現出至少疾病穩定（SD）。
如請求項1至43中任一項之方法，其中如藉由RECIST 1.1方案所測量，在1、3或6個月的索托拉西布和帕尼單抗療法後，該患者表現出至少部分反應（PR）。
如請求項1至45中任一項之方法，其中該患者還需要用減酸劑治療。
如請求項46之方法，其中該減酸劑係質子泵抑制劑（PPI）、H2受體拮抗劑（H2RA）或局部作用的抗酸劑。
如請求項46或請求項47之方法，其中該減酸劑係局部作用的抗酸劑，並且其中在該局部作用的抗酸劑之前約4小時或之後約10小時投與索托拉西布。
如請求項1至48中任一項之方法，其中該患者進一步需要用質子泵抑制劑（PPI）或H2受體拮抗劑（H2RA）治療。
如請求項49之方法，其中未向該患者投與PPI或H2RA與索托拉西布的組合。