TW202404599A

TW202404599A - 使用經取代之嘧啶-4(3h)-酮及納武單抗(nivolumab)之組合療法

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Publication number: TW202404599A
Application number: TW112115038A
Authority: TW
Inventors: 黎賢金; 保羅哈魯斯加; 約瑟夫費奧雷; 拉塔賈雅萊曼; 馬修梅爾; 宇劉; 布萊恩Ａ波爾森; 妮可潘; 佩卓貝川; 卡爾丹柯斯基; 天霧林; 安娜韋德; 艾利瓦勒斯; 玉婷孫; 南西寇爾
Original assignee: 美商必治妥美雅史谷比公司; 美商納維爾製藥有限公司
Priority date: 2022-04-22
Filing date: 2023-04-21
Publication date: 2024-02-01
Also published as: WO2023205795A1

Abstract

本揭示內容提供治療受試者之癌症的方法。該方法包括向該受試者投與：a) 治療有效量之式(I)化合物；及b) 治療有效量之納武單抗(nivolumab)，其中該式(I)化合物係由以下代表：或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或組合。具體而言，本揭示內容提供利用治療有效量之式(10b)之化合物(即，6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-( R _a )-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基-4(3 H)-嘧啶酮)與納武單抗之組合治療受試者之實體腫瘤(例如晚期非小細胞肺癌)之方法，其中該受試者在KRAS中具有一或多個突變。

Description

使用經取代之嘧啶-4(3H)-酮及納武單抗(NIVOLUMAB)之組合療法

程式化死亡-1 (PD-1)係由活化之T及B細胞表現之關鍵免疫檢查點受體且介導免疫抑制。PD-1具有兩個配體PD-L1及PD-L2，其係B7家族之成員。PD-L1表現於抗原呈遞細胞以及許多人類癌症上且已顯示在結合至PD-1時下調T細胞活化及細胞介素分泌。在臨床前模型中，PD-1/PD-L1相互作用之抑制介導強效抗腫瘤活性，且用於治療癌症之PD-1/PD-L1相互作用之多種抗體抑制劑已批准用於臨床使用。在該等中，派姆單抗(pembrolizumab)(其靶向PD-1受體)已建議用於治療各種適應症，包括黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)及胃癌。具體而言，派姆單抗已用於治療不能手術或轉移性黑色素瘤及轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)；作為不能接受基於順鉑(cisplatin)之化學療法且具有高含量之PD-L1之患者中轉移性膀胱癌之一線治療；在基於鉑之化學療法後，作為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)之二線治療；用於治療患有難治性典型霍奇金氏淋巴瘤(cHL)之成人及兒童患者；及用於復發性局部晚期或轉移性食道鱗狀細胞癌。派姆單抗亦已批准用於治療具有某些遺傳異常(失配修復缺陷或高微衛星不穩定性及高腫瘤突變負荷)之任何不可切除或轉移性實體腫瘤。

蛋白質-酪胺酸磷酸酶非受體11型(PTPN11，亦稱為Src同源性-2磷酸酶(SHP2))係由PTPN11基因編碼之非受體蛋白質酪胺酸磷酸酶。SHP2在RTK介導之MAPK信號轉導路徑中起到關鍵作用。此PTP含有兩個串聯Src同源性-2 (SH2)結構域(其起到磷酸-酪胺酸結合結構域之作用)、催化結構域及C-末端尾。在基礎狀態中，蛋白質通常以不活化、自抑制構形存在，其中N-末端SH2結構域阻斷活性位點。當藉由由磷酸化蛋白質與SH2結構域之細胞因子及生長因子結合介導之信號轉導刺激時，自抑制被解除，此使得活性位點可用於PTPN11受質之去磷酸化(MG Mohl、BG Neel, Curr. Opin. Genetics Dev. 2007, 17, 23-30. KS Grossmann, Adv.Cancer Res.2010, 106, 53-89；W.Q. Huang等人， Curr. Cancer Drug Targets2014, 14, 567-588；C. Gordon等人， Cancer Metastasis Rev.2008, 27, 179-192.)。

PTPN11之種系及體細胞突變已在導致催化活性之功能獲得之數種人類疾病中報告，包括Noonan氏症候群及Leopard症候群；以及多種癌症，例如幼年型骨髓單核球性白血病、神經胚細胞瘤、骨髓發育不良症候群、B細胞急性淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病及乳癌、肺癌及結腸癌(MG Mohl、BG Neel, Curr. Opin. Genetics Dev.2007, 17, 23-30)。最近研究證實，單一PTPN11突變能夠在小鼠中誘導Noonan氏症候群、JMML樣骨髓增生性疾病及急性白血病。該等突變破壞N-SH2結構域與催化位點之間之自抑制，此允許受質對酶之催化位點之組成性接近(E. Darian等人， Proteins,2011, 79, 1573-1588. Z-H Yu等人， JBC, 2013, 288, 10472, W Qiu等人 BMC Struct. Biol.2014, 14, 10)。

PTPN11廣泛表現於大多數組織中且藉助包括Ras-MAPK、JAK-STAT或PI3K-AKT路徑之多種信號傳導路徑在對於多種細胞功能重要之各種細胞信號傳導事件中起調節作用，該等細胞功能包括增生、分化、細胞週期維持、上皮-間質轉變(EMT)、有絲分裂活化、代謝控制、轉錄調節及細胞遷移(Tajan, M.等人， Eur. J. Medical Genetics, 2015, 58, 509-525；Prahallad, A.等人， Cell Reports,2015, 12, 1978-1985)。

此外，越來越多的證據表明，PTPN11/SHP2與腫瘤形成期間之免疫逃避有關，且因此SHP2抑制劑可刺激癌症患者中之免疫反應( Cancer Res. 2015年2月1日；75(3):508-18；T Yokosuka T, J Exp Med. 2012, 209(6), 1201；S Amarnath Sci Transl Med.2011, 3, 111ra120； T Okazaki, PNAS2001, 98:24, 13866-71)。

經取代之嘧啶-4(3H)-酮化合物係指對PTPN11/SHP2具有抑制活性之一類化合物，如2019年8月9日提交之國際專利申請案第PCT/US2019/045903號中所揭示，並由下式代表：或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或組合，其中下標a及b、Y ₁、Y ₂、及R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅、R ₆、R ₇、R ₈、R ₉、R ₁₀、R ₁₁及R ₁₃係如PCT/US2019/045903 (其整體出於所有目的以引用的方式併入本文中)中所提供。具體而言，經取代之嘧啶-4(3H)-酮化合物係由式(I)代表：或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或組合。在某些實施例中，式(I)化合物係由下式代表之化合物(10b)：其名稱為6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-( R _a )-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基-4(3 H)-嘧啶酮。

式(I)化合物、尤其式(10b)係Src同源性-2磷酸酶(SHP2) (亦稱為蛋白質酪胺酸磷酸酶非受體11型(PTPN11))(一種在受體酪胺酸激酶(RTK)介導之促分裂原活化之蛋白激酶(MAPK)信號轉導路徑之酪胺酸磷酸酶)之強效、選擇性、口服活性別位抑制劑(Matozaki, 2009)。MAPK路徑之關鍵組分包括小GTPase RAS、絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶RAF、促分裂原活化之蛋白激酶激酶(MEK)及細胞外信號活化之激酶(ERK)。在細胞中，SHP2結合至RTK (例如表皮生長因子受體(EGFR))之細胞內結構域中之磷酸化酪胺酸殘基，此導致下游MAPK信號傳導路徑之活化。

然而，儘管存在利用PD-1/PD-L1抑制劑之治療選擇，但仍出現抗性病例。因此，業內仍需要有效且安全之治療劑以治療該等抗性病例。

本揭示內容提供治療各種癌症之方法，該方法包括投與PD-1/PD-L1抑制劑(例如納武單抗(nivolumab))及PTPN11抑制劑(例如式(I)或(10b)之化合物)。本文提供之組合療法可用於治療包括肺癌(例如非小細胞肺癌)在內之癌症。

在一態樣中，本揭示內容提供治療受試者之癌症(例如晚期非小細胞肺癌)之方法，該方法包括向有需要之受試者投與： a) 治療有效量之由式(I)代表之化合物：或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或組合；及 b) 治療有效量之納武單抗。

在另一態樣中，本揭示內容提供用於治療受試者之癌症之套組，該套組包括： a) 治療有效量之由式(I)代表之化合物；及 b) 治療有效量之納武單抗，以及用於有效投與之說明書，其中式(I)化合物係如本文所定義及闡述。

在一些實施例中，式(I)化合物係由式(10b)代表：其名稱為6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-( R _a )-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基-4(3 H)-嘧啶酮。

相關申請案交叉參考

本申請案主張對2022年4月22日提出申請之美國臨時申請案第63/334,008號(其整體出於所有目的以引用的方式併入本文中)之優先權。 I. 概述

本揭示內容提供治療受試者之癌症(例如實體腫瘤)之組合治療方法。該方法包括向受試者投與a) 治療有效量之式(I)化合物(作為PTPN11抑制劑)；及b) 治療有效量之納武單抗，其中式(I)化合物係如本文所定義及闡述。具體而言，癌症之特徵在於KRAS突變，例如除Q61X突變以外之KRAS G12突變。在一些情形中，癌症係實體腫瘤，例如晚期非小細胞肺癌(NSCLC)。亦提供套組，其包括化合物及納武單抗且用於治療受試者之癌症。 II. 定義

如本文中所用，以下術語具有所指示含義。

除非另外特別指示，否則如本文所用在式(例如(I)、(Ia)及(10b))中之任一者之基團「」係指甲基。

「包含」、「包括」及「具有」及其派生詞作為全面的、開放式術語在本文中可互換使用。舉例而言，使用「包含」、「包括」或「具有」意味著無論包含、具有或包括何種元素均非包含該動詞之從句的主語所涵蓋之唯一元素。

當揭示值範圍且使用「自n ₁……至n ₂」或「在n ₁……與n ₂之間」之標記法(其中n ₁及n ₂係數字)時，則除非另外規定，否則該標記法意欲包括數字本身及其間之範圍。此範圍在端值之間可係整數的或連續的且包括端值。舉例而言，範圍「自2至6個碳」意欲包括2、3、4、5及6個碳，此乃因碳係以整數單位出現。比較(例如)範圍「自1至3 µM (微莫耳)」，其意欲包括1 µM、3 µM以及任何有效數字之間之任何數字(例如1.255 µM、2.1 µM、2.9999 µM等)。

如本文所用，「約」意欲限定其所修飾之數值，此表示此一值在誤差範圍內係可變的。在不列舉特定誤差邊際(例如圖表或數據表中給出之平均值的標準偏差)時，術語「約」應理解為意指將涵蓋所列舉值之範圍以及慮及有效數字藉由向上或向下捨入至該數字將包括之範圍。

「鹽」係指本揭示內容化合物之酸式或鹼式鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽之說明性實例係礦物酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸及諸如此類)鹽及有機酸(乙酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及諸如此類)鹽。醫藥上可接受之鹼加成鹽之實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽或類似鹽。應理解，醫藥上可接受之鹽係無毒的。關於適宜醫藥上可接受之鹽之額外資訊可見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，其係以引用方式併入本文中。

「溶劑合物」係指進一步包括藉由非共價分子間力結合之化學計量或非化學計量量之溶劑的本文所提供之化合物或其鹽。

「水合物」係指與水分子錯合之化合物。本揭示內容之化合物可與½個水分子或1至10個水分子錯合。

本文所揭示之化合物中存在不對稱中心。該等中心係由符號「R」或「S」指定，此取決於手性碳原子周圍之取代基之構形。應瞭解，本揭示內容涵蓋所有立體化學異構形式，包括非鏡像異構、鏡像異構及差向異構形式，以及d-異構物及l-異構物及其混合物。化合物之個別立體異構物可以合成方式自含有手性中心之市售起始材料製備，或藉由製備鏡像異構產物之混合物、隨後分離來製備，例如轉化為非鏡像異構物之混合物，隨後分離或重結晶、層析技術、鏡像異構物於手性層析管柱上之直接分離或任何其他適當方法。特定立體化學之起始化合物係市售購得或可藉由各種技術製得並拆分。另外，本文所揭示之化合物可作為幾何異構物存在。本揭示內容包括所有順式、反式、syn、anti、反側(entgegen) (E)及同側(zusammen) (Z)異構物以及其適當混合物。另外，化合物可作為互變異構物存在；所有互變異構異構物均可由本揭示內容提供。另外，本文所揭示之化合物可以非溶合形式以及與醫藥上可接受之溶劑(例如水、乙醇及諸如此類)的溶合形式存在。一般而言，溶合形式被視為等效於非溶合形式。

如本文所用，單獨或組合之「互變異構物」係指迅速互變之兩種或以上異構物中之一者。通常，此互變足夠快，使得在不存在另一互變異構物之情況下不能分離個別互變異構物。互變異構物之量的比率可取決於溶劑組成、離子強度及pH以及其他溶液參數。互變異構物之量的比率在特定溶液中及在該溶液中生物分子結合位點之微環境中可係不同的。互變異構物之實例包括酮/烯醇、烯胺/亞胺及內醯胺/內醯亞胺互變異構物。互變異構物之額外實例包括2-羥基吡啶/2(1 H)-吡啶酮及2-胺基吡啶 / 2(1 H)-亞胺基吡啶酮互變異構物。

本文所揭示之化合物中存在構形異構物。當在下式中R ₁係芳基或雜芳基時，芳基或雜芳基可關於嘧啶酮部分以不同構形定向，如由以下代表： ( S _a 形式)及 ( R _a 形式)。該等形式係由符號「 S _a 」或「 R _a 」指示，其端視芳基或雜芳基關於嘧啶酮部分之構形而定。「 S _a 」及「 R _a 」形式之實例可見於國際專利申請案第PCT/US2019/045903號之實例1-20中，其整體出於所有目的以引用的方式併入本文中。式(10b)之化合物實質上呈「 R _a 」形式。

「醫藥上可接受」係指適用於與患者之組織接觸而無過度毒性、刺激及過敏反應、與合理的效益/風險比相稱且對於其預期用途有效之彼等化合物(鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物等)。本文所揭示之化合物可作為醫藥上可接受之鹽存在，如本文所定義及闡述。

「組合療法」意指投與兩種或更多種治療劑以治療本揭示內容中所闡述之治療性病況或病症。該投與涵蓋以實質上同時方式(例如以具有固定比率之活性成分之單一膠囊或用於每一活性成分之多個膠囊、分開膠囊)共投與該等治療劑。另外，該等投與亦涵蓋以依序方式使用每一類型之治療劑。在任一情形下，治療方案將在治療本文所闡述之病況或病症中提供藥物組合之有益效應。

本文中使用「PTPN11抑制劑」以指關於PTPN11活性展現不多於約100微莫耳(μM)且更通常不多於約50 μM之IC ₅₀之化合物，如在國際專利申請案第PCT/US2019/045903號中一般闡述之PTPN11分析中所量測(例如，實例21之重組人類PTPN11蛋白質之酶活性)。「IC ₅₀」係使酶(例如PTPN11)之濃度降低至一半最大位準之抑制劑濃度。在某些實施例中，PCT/US2019/045903中揭示之化合物對於PTPN11之抑制展現不多於約10 μM之IC ₅₀；在其他實施例中，化合物對於PTPN11之抑制展現不多於約1 μM之IC ₅₀；在再其他實施例中，化合物對於PTPN11之抑制將展現不多於約200 nM之IC ₅₀；在再其他實施例中，化合物對於PTPN11之抑制將展現不多於約100 nM之IC ₅₀；且在再其他實施例中，化合物對於PTPN11之抑制將展現不多於約50 nM之IC ₅₀，如在本文所述之PTPN11分析中所量測。在某些實施例中，式(I)或(10b)之化合物對於PTPN11 (例如PTPN11-E76K突變體酶)之抑制展現不多於50 nM之IC ₅₀。

「治療有效量」係指化合物或醫藥組合物用於治療或改善已鑑別疾病或病況或展現檢測治療或抑制效應之量。確切量將取決於治療目的，且將由熟習此項技術者使用已知技術確定(例如，參見Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷, 1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar, Dosage Calculations(1999)；及 Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2003, Gennaro編輯, Lippincott, Williams & Wilkins)。

「治療(treat, treating, treatment)」係指在治療或改善損傷、病狀或病況方面(包括任何客觀或主觀參數)中之任何成功跡象，例如，症狀之減輕、緩解、消除或使患者更耐受該損傷、病狀或病況；減緩退化或衰退之速率；使退化之終點較不衰弱；及/或改良患者之身體或精神健康。症狀之治療或改善可係基於客觀或主觀參數；包括身體檢查、分析(例如，分析受試者之流體，例如血液、血漿或尿液)、成像分析、神經精神檢查及/或精神評估之結果。

「投與」係指將化合物或其形式例如藉由經口投與或靜脈內投與治療性地提供給受試者。

「患者」或「受試者」係指患有或易患可藉由投與本文所提供之醫藥組合物來治療之疾病或病況之活生物體。非限制性實例包括人類、非人類靈長類動物(例如猴)、山羊、豬、綿羊、母牛、鹿、馬、牛、大鼠、小鼠、兔、倉鼠、天竺鼠、貓、狗及其他非哺乳動物。在一些實施例中，受試者係人類。在一些實施例中，受試者係成年人(例如至少18歲)。

如本文所用，「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產品以及直接或間接地自指定量之指定成分之組合產生之任何產品。「醫藥上可接受」意指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。

「醫藥上可接受之賦形劑」係指幫助將活性劑投與至受試者並由受試者吸收之物質。可用於本揭示內容之醫藥賦形劑包括(但不限於)黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、塗層、甜味劑、矯味劑及著色劑。其他醫藥賦形劑可用於本揭示內容中。

「錠劑」係指有或沒有塗層之固體醫藥調配物。術語「錠劑」亦係指具有一個、兩個、三個或甚至更多個層之錠劑，其中上述類型錠劑中之每一者可具有或不具有一或多個塗層。在一些實施例中，本揭示內容之錠劑可藉由碾壓或此項技術中已知之其他適宜方式製備。術語「錠劑」亦包含迷你錠、融化錠、咀嚼錠、泡騰錠及口腔崩解錠劑。錠劑包括式(I)或(10b)之化合物及一或多種醫藥賦形劑(例如填充劑、黏合劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑、潤滑劑、及諸如此類)。視情況，亦可包括塗佈劑。出於計算錠劑調配物之重量百分比之目的，在計算中不包括塗佈劑之量。換言之，本文所報告之重量百分比係未塗佈錠劑。

除非另外特別指示，否則式(I)或(10b)之化合物在(例如)錠劑調配物中之含量係基於式(I)或(10b)之化合物在非鹽型且無水基礎上之正規化重量。換言之，式(I)或(10b)之化合物之鹽及/或水含量不包括在計算中。

如本文所用，「PD-1/PD-L1抑制劑」(亦稱為免疫檢查點抑制劑)係指靶向、降低或抑制程式性細胞死亡蛋白1 (PD-1)及/或程式化死亡-配體1 (PD-L1)之合成或生物活性之化合物。PD-1具有兩個配體，PD-L1及PD-L2。PD-1/PD-L1抑制劑阻斷PD-L1及/或PD-L2與PD-1之結合。PD-1/PD-L1抑制劑可至少部分抑制PD-1及/或PD-L1。PD-1/PD-L1抑制劑可為PD-1抑制劑。PD-1/PD-L1抑制劑可為PD-L1抑制劑。PD-1/PD-L1抑制劑可為選擇性PD-1/PD-L1抑制劑。在彼等情形中，選擇性PD-1/PD-L1抑制劑對於PD-1/PD-L1可具有高功效以及對於相關程式化死亡-配體2 (PD-L2)之低親和力。PD-1/PD-L1抑制劑之實例包括派姆單抗、納武單抗、阿替珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、西米普利單抗(cemiplimab-rwlc)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、信迪利單抗(sintilimab)、帕洛利單抗(prolgolimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、巴替利單抗(balstilimab)、多塔利單抗(dostarlimab)、M7824、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、薩善利單抗(sasanlimab)、瑞弗利單抗(retifanlimab)、BMS-986213及特泊利單抗(tebotelimab)。

「PD-L1陽性癌」係指表現或過表現PD-L1之癌症。

「對PD-1/PD-L1抑制劑具有抗性之癌症」、「係對PD-1/PD-L1抑制劑具有抗性之PD-1/PD-L1陽性癌之癌症」、及/或「係對PD-1/PD-L1抑制劑具有抗性之KRAS陽性癌之癌症」係指對先前PD-1/PD-L1抑制劑之治療沒有良好反應或者在對PD-1/PD-L1抑制劑有良好反應後再現或復發之癌症或腫瘤。在一些實施例中，癌症對納武單抗具有抗性。

「KRAS陽性癌」係指具有經重排、突變或擴增之KRAS基因之癌症。「KRAS G12C陽性癌」係指具有經重排、突變或擴增之KRAS G12C基因之癌症。

「對KRAS抑制劑具有抗性之癌症」及/或「係對KRAS抑制劑具有抗性之KRAS陽性癌的癌症」係指對先前KRAS抑制劑之治療沒有良好反應或者在對KRAS抑制劑有良好反應後再現或復發之癌症或腫瘤。「對KRAS G12C抑制劑具有抗性之癌症」及/或「係對KRAS G12C抑制劑具有抗性之KRAS G12C陽性癌之癌症」係指對先前KRAS G12C抑制劑之治療沒有良好反應或者在對KRAS G12C抑制劑有良好反應後再現或復發之癌症或腫瘤。

如本文所用，「聯合治療有效量」意指治療劑在單獨(以時間順序交錯方式、尤其序列特異性方式)給予欲治療之溫血動物、尤其人類時顯示(加性、但較佳協同)相互作用(聯合治療效應)之量。情況是否如此，除其他外，可藉由追蹤血液含量來測定，此顯示該兩種化合物至少在某些時間間隔期間存在於所治療人類之血液中。

如本文所用，「協同效應」係指至少兩種治療劑大於每一藥物獨自投與之效應的簡單加和之效應：如本文所定義之PTPN11抑制劑；及如本文所定義之PD-1/PD-L1抑制劑。該效應可係例如減緩增生性疾病(例如癌症、尤其肺癌(例如非小細胞肺癌))之症狀性進展或其症狀。類似地，「協同有效量」係指獲得協同效應所需之量。

「一(a, an, a(n)」當用於指本文中之一組取代基或「取代基群」時，意指至少一個。舉例而言，在化合物經「一」烷基或芳基取代之情形中，化合物經至少一個烷基及/或至少一個芳基取代，其中每一烷基及/或芳基視情況不同。在另一實例中，在化合物經「一」取代基取代之情形中，化合物經至少一個取代基取代，其中每一取代基視情況不同。 III. 組合療法

在一個態樣中，本揭示內容提供治療受試者之癌症之方法。該方法包括向該受試者投與： a) 治療有效量之由式(I)代表之化合物：或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物、互變異構物或組合；及 b) 治療有效量之納武單抗。 III-1 ：式 (I) 化合物

式(I)化合物可呈醫藥上可接受之鹽形式或呈中性形式，其每一者視情況呈溶劑合物或水合物形式。

在一些實施例中，式(I)化合物係呈醫藥上可接受之鹽形式。在一些實施例中，式(I)化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽係由式(Ia)代表：其中HX係醫藥上可接受之酸加成。

可接受之酸加成鹽之實例包括彼等衍生自諸如以下無機酸者：鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及諸如此類；以及衍生自諸如以下有機酸之鹽：乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及諸如此類。

在一些實施例中，式(I)化合物係呈中性形式。

在一些實施例中，式(I)化合物具有6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)之相當大部分，其中立體化學如式(10b)中所示：

在一些實施例中，式(I)化合物實質上呈如式(10b)所示之 R _a 構形：。

在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物係呈中性形式。

在一些實施例中，式(I)化合物包括式(10b)之化合物之一或多種相應鏡像異構物、非鏡像異構物及/或構形異構物，如分別由以下式所代表：

鏡像異構物( 3R, 4R, S _a )	非鏡像異構物( 3R, 4S, R _a )	非鏡像異構物( 3S, 4R, S _a )
非鏡像異構物( 3R, 4R, R _a )	非鏡像異構物( 3S, 4S, S _a )	非鏡像異構物( 3S, 4R, R _a )
非鏡像異構物( 3R, 4S, S _a )

在一些實施例中，式(10b)之化合物具有藉由手性高效液相層析(HPLC)測定之至少約95面積%之純度。在一些實施例中，式(10b)之化合物具有藉由手性高效液相層析(HPLC)測定之約95面積%至約99面積%、約96面積%至約99面積%、約97面積%至約99面積%或約98面積%至約99面積%之純度。在一些實施例中，式(10b)之化合物具有約98面積%至約99面積%之純度。

在一些實施例中，式(I)之化合物包括如由以上式所代表之式(10b)化合物之一或多種相應鏡像異構物、非鏡像異構物及/或構形異構物；且該一或多種異構物之總和不多於約5面積%，如藉由手性高效液相層析(HPLC)所測定。

在一些實施例中，式(I)化合物中所存在之式(10b)之化合物之相應鏡像異構物、非鏡像異構物及/或構形異構物符合如下驗收準則：鏡像異構物( 3R, 4R, S _a ) ＜0.5面積%；非鏡像異構物( 3R, 4S, R _a ) ＜1.2面積%；非鏡像異構物( 3S, 4R, S _a ) ＜0.5面積%；非鏡像異構物( 3R, 4R, R _a ) ＜0.5面積%；非鏡像異構物( 3S, 4S, S _a ) ＜0.5面積%；非鏡像異構物( 3S, 4R, R _a ) ＜0.5面積%；且非鏡像異構物( 3R, 4S, S _a ) ＜0.5面積%，其每一者係藉由手性高效液相層析(HPLC)測定。在一些實施例中，式(10b)之化合物具有至少約95面積%之純度，其中鏡像異構物( 3R, 4R, S _a ) ＜ 0.5面積%；非鏡像異構物( 3R, 4S, R _a ) ＜ 1.2面積%；非鏡像異構物( 3S, 4R, S _a ) ＜ 0.5面積%；非鏡像異構物( 3R, 4R, R _a ) ＜ 0.5面積%；非鏡像異構物( 3S, 4S, S _a ) ＜ 0.5面積%；非鏡像異構物( 3S, 4R, R _a ) ＜ 0.5面積%；且非鏡像異構物( 3R, 4S, S _a ) ＜ 0.5面積%，其每一者係藉由手性高效液相層析(HPLC)測定。在一些實施例中，式(10b)之化合物具有約95面積%至約99面積%、約96面積%至約99面積%、約97面積%至約99面積%或約98面積%至約99面積%之純度，其中鏡像異構物( 3R, 4R, S _a ) ＜ 0.5面積%；非鏡像異構物( 3R, 4S, R _a ) ＜ 1.2面積%；非鏡像異構物( 3S, 4R, S _a ) ＜ 0.5面積%；非鏡像異構物( 3R, 4R, R _a ) ＜ 0.5面積%；非鏡像異構物( 3S, 4S, S _a ) ＜ 0.5面積%；非鏡像異構物( 3S, 4R, R _a ) ＜ 0.5面積%；且非鏡像異構物( 3R, 4S, S _a ) ＜ 0.5面積%，其每一者係藉由手性高效液相層析(HPLC)測定。在一些實施例中，式(10b)之化合物具有約98面積%至約99面積%之純度，其中鏡像異構物( 3R, 4R, S _a )未檢測；非鏡像異構物( 3R, 4S, R _a )為約0.86面積%；非鏡像異構物( 3S, 4R, S _a )未檢測；非鏡像異構物( 3R, 4R, R _a )為約0.07面積%；非鏡像異構物( 3S, 4S, S _a )未檢測；非鏡像異構物( 3S, 4R, R _a )未檢測；且非鏡像異構物( 3R, 4S, S _a )未檢測，其每一者係藉由手性高效液相層析(HPLC)測定。

在一些實施例中，式(I)、(Ia)及(10b)中任一者之化合物係呈溶劑合物及/或水合物形式。 III-2. 癌症 / 實體腫瘤

癌症可為對PTPN11抑制劑及/或PD-1/PD-L1抑制劑之治療有反應之任何癌症。在一些實施例中，癌症表現PD-L1。在一些實施例中，癌症之特徵在於高位準之微衛星不穩定性(MSI-H)、失配修復缺陷(dMMR)、高位準之腫瘤突變負荷(TMB-H)或其組合。在一些實施例中，癌症之特徵在於高位準之微衛星不穩定性(MSI-H)。在一些實施例中，癌症之特徵在於失配修復缺陷(dMMR)。在一些實施例中，癌症之特徵在於高位準之腫瘤突變負荷(TMB-H)。在一些實施例中，癌症係由KRAS突變(例如KRAS G12C突變)引起及/或特徵在於KRAS突變(例如KRAS G12C突變)。在一些實施例中，癌症之特徵在於除Q61X突變以外之KRAS突變。在一些實施例中，癌症係PD-L1陽性癌。在一些實施例中，癌症係KRAS陽性癌。在一些實施例中，癌症係KRAS G12C陽性癌(例如以KRAS中之G12C突變為特徵之癌症)。

在一些實施例中，癌症之特徵在於KRAS突變，例如密碼子12、13或61中之突變(例如G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G12F、G12I、G12L、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變)。在一些實施例中，癌症之特徵在於選自以下之KRAS突變：G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V及其組合。在一些實施例中，癌症之特徵在於KRAS G12C突變。在一些實施例中，KRAS蛋白質不包括Q61處之突變。

癌症之特徵可在於實體腫瘤及/或液體腫瘤。在一些實施例中，癌症包括實體腫瘤。在一些實施例中，癌症包括液體腫瘤。

在一些實施例中，癌症係肛門癌、膽道癌、膀胱癌、腦癌、子宮頸癌、結腸直腸癌(CRC)、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、默克細胞癌(merkel cell carcinoma)、黑色素瘤、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、前列腺癌、腎細胞癌(RCC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)、三陰性乳癌(TNBC)、霍奇金氏淋巴瘤、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤(PMBCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)或其組合。在一些實施例中，癌症係肛門癌、膽道癌、膀胱癌、腦癌、子宮頸癌、結腸直腸癌(CRC)、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、默克細胞癌、黑色素瘤、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、前列腺癌、腎細胞癌(RCC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)、三陰性乳癌(TNBC)或其組合。在一些實施例中，癌症係霍奇金氏淋巴瘤、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤(PMBCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)或其組合。在一些實施例中，癌症係霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。

在一些實施例中，癌症係結腸直腸癌(CRC)。在一些實施例中，癌症係非小細胞肺癌(NSCLC)。

在一些實施例中，癌症係以KRAS突變、例如密碼子12中之突變(例如KRAS G12C、G12D或G12R)為特徵之結腸直腸癌(CRC)。

在一些實施例中，癌症係以KRAS突變(例如KRAS G12C突變)為特徵之NSCLC。在一些實施例中，KRAS蛋白質包括G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R及/或Q61H突變。在一些實施例中，KRAS蛋白質包括G12C、G12D或G12V突變。在一些實施例中，癌症係以KRAS中之G12C、G12D或G12V突變為特徵之NSCLC。在一些實施例中，癌症係以表皮生長因子受體(EGFR)蛋白質中之突變為特徵之NSCLC。在一些實施例中，癌症係不以EGFR、KRAS或退行性淋巴瘤激酶(ALK)中之突變為特徵之NSCLC。

癌症亦可為對PD-1/PD-L1抑制劑之治療具有抗性之任何癌症。在一些實施例中，癌症對如本文所定義及闡述之PD-1/PD-L1抑制劑具有抗性。在一些實施例中，癌症之特徵在於對PD-1/PD-L1抑制劑具有固有及/或後天抗性。在一些實施例中，癌症係對PD-1/PD-L1抑制劑具有抗性之PD-1/PD-L1陽性癌。在一些實施例中，癌症係以對PD-1/PD-L1抑制劑之固有及/或後天抗性為特徵之PD-1/PD-L1陽性癌。在一些實施例中，癌症係對PD-1/PD-L1抑制劑具有抗性之KRAS陽性癌。在一些實施例中，癌症係以對PD-1/PD-L1抑制劑之固有及/或後天抗性為特徵之KRAS陽性癌。

在一些實施例中，癌症對選自由以下組成之群之PD-1/PD-L1抑制劑具有抗性：派姆單抗、納武單抗、阿替珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗、卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、帕洛利單抗、替雷利珠單抗、巴替利單抗、多塔利單抗、M7824、斯巴達珠單抗、薩善利單抗、瑞弗利單抗、BMS-986213及特泊利單抗。在一些實施例中，細菌對派姆單抗具有抗性。在一些實施例中，細菌對納武單抗具有抗性。

在一些實施例中，癌症係對選自由以下組成之群之PD-1/PD-L1抑制劑具有抗性之PD-L1陽性癌：派姆單抗、納武單抗、阿替珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗、卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、帕洛利單抗、替雷利珠單抗、巴替利單抗、多塔利單抗、M7824、斯巴達珠單抗、薩善利單抗、瑞弗利單抗、BMS-986213及特泊利單抗。在一些實施例中，癌症係對派姆單抗具有抗性之PD-L1陽性癌。在一些實施例中，癌症係對納武單抗具有抗性之PD-L1陽性癌。

在一些實施例中，癌症係對選自由以下組成之群之PD-1/PD-L1抑制劑具有抗性之KRAS陽性癌：派姆單抗、納武單抗、阿替珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗、卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、帕洛利單抗、替雷利珠單抗、巴替利單抗、多塔利單抗、M7824、斯巴達珠單抗、薩善利單抗、瑞弗利單抗、BMS-986213及特泊利單抗。在一些實施例中，癌症係對派姆單抗具有抗性之KRAS陽性癌。在一些實施例中，癌症係對納武單抗具有抗性之KRAS陽性癌。

在一些實施例中，癌症之特徵在於對另一療法(例如KRAS調節劑、基於鉑之療法或紫杉烷療法)具有固有及/或後天抗性。

實體腫瘤可係對PTPN11抑制劑及抗PD-1/PD-L1藥劑(例如納武單抗)之治療有反應之任何實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係KRAS中之一或多個基因經重排、突變或擴增之腫瘤，條件係該腫瘤不係由BRAF V600X、PTPN11 (SHP2)或KRAS Q61X中之一或多個額外活性突變引起的。

在一些實施例中，實體腫瘤係由KRAS中之突變引起之晚期非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，實體腫瘤係由KRAS中之突變引起之晚期非小細胞肺癌(NSCLC)，條件係該腫瘤不係由BRAF V600X、PTPN11 (SHP2)或KRAS Q61X中之一或多個額外活性突變引起的。在一些實施例中，實體腫瘤係KRAS G12C陽性實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係晚期或轉移性KRAS G12C陽性非小細胞肺癌(NSCLC)。

實體腫瘤亦可係對KRAS G12C抑制劑(例如索托拉西布(sotorasib)(AMG-510)、阿達格拉西布(adagrasib) (MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157(ARS-3248)、LY3537982及LY3499446)之治療具有抗性之任何腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤對KRAS G12C抑制劑具有抗性。在一些實施例中，實體腫瘤之特徵在於對如本文所定義及闡述之KRAS G12C抑制劑具有固有及/或後天抗性。在一些實施例中，實體腫瘤係對KRAS G12C抑制劑具有抗性之KRAS G12C陽性實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係以對KRAS G12C抑制劑之固有及/或後天抗性為特徵之KRAS G12C陽性實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤對選自由以下組成之群之KRAS G12C抑制劑之治療具有抗性：索托拉西布(AMG-510)、阿達格拉西布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157(ARS-3248)、LY3537982及LY3499446。在一些實施例中，實體腫瘤對索托拉西布(AMG-510)具有抗性。在一些實施例中，實體腫瘤對阿達格拉西布(MRTX-849)具有抗性。在一些實施例中，實體腫瘤係對選自由以下組成之群之KRAS G12C抑制劑之治療具有抗性之KRAS陽性實體腫瘤：索托拉西布(AMG-510)、阿達格拉西布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157(ARS-3248)、LY3537982及LY3499446。在一些實施例中，實體腫瘤係對索托拉西布(AMG-510)具有抗性之KRAS陽性實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係對阿達格拉西布(MRTX-849)具有抗性之KRAS陽性實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係對選自由以下組成之群之KRAS G12C抑制劑之治療具有抗性之KRAS G12C陽性實體腫瘤：索托拉西布(AMG-510)、阿達格拉西布(MRTX-849)、MRTX1257、ARS-853、ARS-1620、JNJ-74699157(ARS-3248)、LY3537982及LY3499446。在一些實施例中，實體腫瘤係對索托拉西布(AMG-510)具有抗性之KRAS G12C陽性實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係對阿達格拉西布(MRTX-849)具有抗性之KRAS G12C陽性實體腫瘤。

實體腫瘤亦可為對PD-1/PD-L1抑制劑(例如納武單抗)之治療具有抗性之任何腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤對納武單抗具有抗性。在一些實施例中，實體腫瘤之特徵在於對納武單抗具有固有及/或後天抗性。在一些實施例中，實體腫瘤係對納武單抗具有抗性之KRAS陽性實體腫瘤。在一些實施例中，實體腫瘤係以對納武單抗之固有及/或後天抗性為特徵之KRAS陽性實體腫瘤。

在實施例之任一者中，尚無可用於治療癌症或實體腫瘤之標準照護或治癒性療法，如本文所述。 III-3 ： 受試者

在一些實施例中，受試者係人類。在一些實施例中，受試者在開業醫師(例如醫師)之照護下。在一些實施例中，受試者已診斷出癌症。在一些實施例中，受試者已復發。在一些實施例中，受試者先前已進入緩解期。在一些實施例中，受試者先前已經歷、正經歷或將經歷單一療法療程。在一些實施例中，受試者先前已經歷、正經歷或將經歷放射療法。在一些實施例中，受試者先前已經歷、正經歷或將經歷免疫療法。在一些實施例中，受試者先前已經歷、正經歷或將經歷化學療法。在一些實施例中，受試者先前已經歷、正經歷或將經歷基於鉑之化學療法。在一些實施例中，受試者先前已經歷、正經歷或將經歷包含投與KRAS調節劑(例如KRAS抑制劑)之治療方案。在一些實施例中，受試者先前已經歷、正經歷或將經歷包含投與抗PD-1/PD-L1抑制劑(例如檢查點抑制劑)之治療方案。

受試者可患有具KRAS突變(例如不包括KRAS Q61X)(如藉由分子診斷使用適當臨床驗證及/或FDA批准之測試所評估)且沒有可用之標準照護或治癒性療法之晚期(例如原發性或復發性)實體腫瘤。在一些實施例中，受試者在KRAS中具有突變(不包括KRAS Q61X)，如在允許進入本文所述之治療前至少一(1)年內藉由分子診斷使用適當臨床驗證及/或FDA批准之測試所評估。

在一些實施例中，受試者在KRAS中具有突變，條件係該突變不為KRAS Q61X (例如，受試者患有以除KRAS Q61X以外之KRAS突變為特徵之癌症)。在一些實施例中，KRAS蛋白質包括G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S及/或G13V突變(例如受試者患有以KRAS中之G12C、G12D、G12S、G12V、G12R、G12A、G13D、G13A、G13C、G13R、G13S及/或G13V突變為特徵之癌症)。在一些實施例中，受試者具有KRAS突變，包括KRAS G12C突變。在一些實施例中，受試者具有KRAS突變，包括KRAS G12A突變、KRAS G12D突變、KRAS G12F突變、KRAS G12I突變、KRAS G12L突變、KRAS G12R突變、KRAS G12S突變、KRAS G12V突變、KRAS G12Y突變、KRAS G13D突變或其組合(例如，受試者患有以KRAS突變為特徵之癌症，該KRAS突變包括KRAS G12C突變、KRAS G12A突變、KRAS G12D突變、KRAS G12F突變、KRAS G12I突變、KRAS G12L突變、KRAS G12R突變、KRAS G12S突變、KRAS G12V突變、KRAS G12Y突變、KRAS G13D突變或其組合)。

在一些實施例中，受試者之實體腫瘤在至少前一線全身性療法時或之後進展或復發，該全身性療法包括基於鉑之雙重化學療法及/或抗PD-1/PD-L1療法，其每一者係以單一療法給予或二者以組合療法給予。

在一些實施例中，受試者之實體腫瘤在抗PD-1/PD-L1療法之治療期間或在停止抗PD-1/PD-L1療法後約90天內進展或復發。

在一些實施例中，根據實體腫瘤中之反應評估準則(RECIST)，受試者患有可量測疾病。

在一些實施例中，受試者先前在開始利用式(I)或(10b)之化合物與納武單抗之組合治療之前至少約四(4)週或介入臨床研究中所使用藥劑之五(5)個半衰期之時期內(以較短者為準)未參與過介入性臨床研究。

在一些實施例中，在開始利用式(I)或(10b)之化合物與納武單抗之組合治療之前，受試者先前未接受放射療法或質子療法，包括i) 在約一(1)週之時期內用於緩解之有限輻射場，或ii) 在約四(4)週之時期內大於約30%骨髓之輻射或寬輻射場。

在一些實施例中，受試者未服用或未正在服用a) 在開始利用式(I)或(10b)之化合物與納武單抗之組合治療之前，在約14天或五(5)個半衰期之時期內(以較長者為準)，一或多種強效或中等CYP3A4之誘導物或抑制劑及/或P-gp誘導物或抑制劑(包括草藥補充劑或含有葡萄柚汁、楊桃或塞維利亞橙之食品)(例如，附錄 3)；及/或b) 在開始利用式(I)或(10b)之化合物與納武單抗之組合治療之前約7天之時期內，為P-gp、乳癌抗性蛋白(BCRP)、多藥及毒素排除蛋白(MATE)1及/或MATE2-K運輸蛋白之受質之藥物。

在一些實施例中，受試者不具有不足的器官功能，包括足夠的血液學、腎、肝及凝血功能，如下文所定義： 血液學a. 白血球計數＜2,000/µL； b. 絕對嗜中性球計數＜1,500/µL； c. 血小板＜100,000/µL；及 d. 在不輸血≤2週或無紅血球生成刺激劑(例如Epo、Procrit)≤6週之情形下，血紅素＜9 g/dL。腎d. 血清肌酸酐＞ 1.5 × ULN，除非肌酐清除率≥ 40 mL/min (使用克羅夫特-高爾特公式(Cockcroft-Gault formula)量測或計算) 肝e. 血清總膽紅素 ≥1.5× 機構正常值上限(ULN)或若患者診斷為Gilbert氏症候群或溶血性貧血(如由研究者所證實)，則≥3.0× 機構ULN；及 f. 天冬胺酸轉胺酶/血清麩胺酸草醯乙酸胺基轉移酶(AST/SGOT)及/或丙胺酸轉胺酶/血清麩胺酸丙酮酸胺基轉移酶(ALT/SGPT) ＞2.5×ULN。凝血g. 國際正規化比率(INR)或凝血酶原時間(PT) ＞1.5×ULN，除非患者正接受抗凝劑療法且只要PT或活化部分凝血活素時間(aPTT)在抗凝劑預期使用之治療範圍內；及 h. 活化部分凝血活素時間＞1.5×ULN，除非患者正接受抗凝劑療法且只要PT或aPTT在抗凝劑預期使用之治療範圍內。

在一些實施例中，受試者沒有活動性B型肝炎感染、C型肝炎感染或具有可量測病毒負荷之人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。

在一些實施例中，受試者沒有危及生命之疾病、醫學病況、活動性未受控制之感染或器官系統功能障礙(例如腹水、凝血病變或腦病)。

在一些實施例中，受試者沒有一或多種心臟相關疾病或發現： a) 在開始治療前6個月內，顯著之心血管疾病(例如腦血管意外、心肌梗塞或不穩定性心絞痛)之歷史； b) 臨床顯著心臟病，包括紐約心臟學會II級或更高之心臟衰竭； c) 在開始治療前之前12個月內，左心室射血分數(LVEF) ＜50%之歷史； d) 靜息校正QT間期(QTc) ＞470 msec，使用所提供之心電圖(ECG)機器自三張ECG之平均值得出；及/或 e) 靜息ECG之節律、傳導或形態之任何臨床顯著異常(例如三度心臟傳導阻滯、Mobitz II型心臟傳導阻滯、心室性心律不整、不受控之心房震顫)。

在一些實施例中，受試者在過去3年內未診斷出其他侵襲性惡性腫瘤，條件係該其他侵襲性惡性腫瘤不為經治癒性治療之非黑色素瘤性皮膚癌、淺表性尿路上皮癌、原位子宮頸癌或在利用式(I)或(10b)之化合物與納武單抗組合治療期間預期不需要治療復發之任何其他經治癒性治療之惡性腫瘤。

在一些實施例中，受試者沒有一或多個來自非腦瘤之未經治療之腦轉移。

在一些實施例中，在開始利用式(I)或(10b)之化合物與納武單抗之組合治療(例如，第1週期，第1天)之前已進行腦轉移性切除或已接受放射療法至少4週之受試者係合格的，條件係受試者在開始治療之前滿足以下所有準則：a) 與CNS治療等級≤2相關之殘留神經症狀；b)在第1週期第1天之前，服用≤ 10 mg每日普賴松(或等效物)之穩定或遞減劑量達至少2週，若適用；及c)在第1週期第1天之前之4週內之隨訪磁共振成像(MRI)顯示沒有新病灶出現。

在一些實施例中，受試者在入選利用式(I)或(10b)之化合物與納武單抗之組合治療之前之4週內未經歷大手術，條件係該手術或程序不包括外周插入之中心導管置入術、胸腔穿刺術、腔液穿刺術、生檢或膿瘍引流術。

在一些實施例中，受試者對納武單抗或式(I)或(10b)之化合物、納武單抗或式(I)或(10b)之化合物之活性或非活性賦形劑或與納武單抗或式(I)或(10b)之化合物具有類似化學結構或類別之藥物無過敏史，此取決於受試者將接受之組合。

在一些實施例中，受試者在BRAF V600X、PTPN11 (SHP2)及/或KRAS Q61X中沒有一或多個額外活性突變。在一些實施例中，受試者不患有在BRAF V600X、PTPN11 (SHP2)及/或KRAS Q61X中具有一或多個額外活性突變之腫瘤。

在一些實施例中，受試者先前未利用PTPN11抑制劑(例如SHP2抑制劑)進行治療，條件係該PTPN11抑制劑部位式(I)或(10b)之化合物。在一些實施例中，受試者先前未利用選自由以下組成之群之PTPN11抑制劑進行治療：TNO-155、RMC-4630、RLY-1971、JAB-3068、JAB-3312、PF-07284892及ERAS601。在一些實施例中，受試者先前未利用式(I)或(10b)之化合物進行治療。在一些實施例中，受試者先前已利用SHP2抑制劑進行治療，該SHP2抑制劑包括以下中之任一者：TNO-155、RMC-4630、RLY-1971、JAB-3068、JAB-3312、PF-07284892、ERAS601及式(I)或(10b)之化合物。

在一些實施例中，受試者沒有胃腸疾病(例如胃切除術後、短腸症候群、未控制未控制之克隆氏病(Crohn’s disease)、乳糜瀉伴絨毛萎縮或慢性胃炎)，此可妨礙對式(I)或(10b)之化合物的吸收。

在一些實施例中，個體未進行透析。

在一些實施例中，受試者沒有同種異體骨髓移植之歷史。

在一些實施例中，受試者在開始利用抗PD-1/PD-L1藥劑治療之前120天內未經歷疾病進展(PD) (例如，原發性難治性)。

在一些實施例中，受試者未經歷認為與需要停止療法之既往抗PD-1/PD-L1治療有關之≥3級毒性。

在一些實施例中，受試者沒有已知或懷疑之自體免疫疾病，條件係該自體免疫疾病不為1型糖尿病、僅需要激素替代之甲狀腺機能減退、不需要全身治療之皮膚病症(例如白斑病、牛皮癬或脫髪)或在沒有外部觸發之情況下預計不會復發之病況。

在一些實施例中，受試者在開始治療(例如，第1週期，第1天)之前之14天內沒有需要利用皮質類固醇(＞10 mg普賴松等效物)或其他免疫抑制藥物進行全身治療之病況。在一些實施例中，當受試者沒有活動性自體免疫疾病時，受試者允許服用吸入或局部類固醇及腎上腺替代類固醇＞10 mg普賴松等效物。

在一些實施例中，受試者在開始治療之前之30天內未接受活/減毒疫苗。

用於可受益於利用式(I)或(10b)之化合物與納武單抗之組合之治療的受試者(例如入選於SHP2抑制劑化合物(10b)與納武單抗之組合之1期研究之受試者)之其他納入及排除準則闡述於實例2中。

在一些實施例中，受試者滿足實例2中所闡述之1)至10)之所有納入準則。在一些實施例中，受試者滿足實例2中所闡述之1)至10)之所有納入準則，條件係受試者不滿足實例2中所闡述之1)至22)之排除準則中之任一者。 III-4 ： 治療週期及劑量調整

利用化合物(I)或(10b)與納武單抗之組合之治療可包括一或多個治療週期(例如至少1、2、3個或更多治療週期)。在一些實施例中，治療包括一或多個治療週期(例如至少1、2、3個或更多治療週期)。在一些實施例中，治療包括至少2、3個或更多治療週期。在一些實施例中，治療包括2至3個治療週期。在一些實施例中，治療包括3個治療週期。在一些實施例中，治療包括多於3個治療週期。

在一些實施例中，一或多個治療週期中之每一者具有約28天之持續時間；且式(I)或(10b)之化合物係每天投與。在一些實施例中，一或多個治療週期中之每一者具有約28天之持續時間；且納武單抗係每四(4)週投與。在一些實施例中，一或多個治療週期中之每一者具有約28天之持續時間；式(I)或(10b)之化合物係每天投與；且納武單抗係每四(4)週投與。

治療包括劑量遞增期，在此期間、在前一治療週期後，可調整(例如，劑量遞增或遞減)或保留式(I)或(10b)化合物之劑量。劑量調整可至少部分地基於安全性評估(例如劑量限制毒性(DLT)評估)。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物之投與包括一或多個劑量遞增、劑量保留或劑量遞減，其每一者均藉由劑量限制毒性(DLT)評估確定。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物之投與包括包括一或多個劑量遞增、劑量保留或劑量遞減，其每一者均藉由劑量限制毒性(DLT)評估確定，如實例2、實例5及圖 3中所闡述。

在一些實施例中，當劑量限制毒性(DLT)率小於(例如)約19.7% (藉由DLT評估確定)時，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在前一治療週期後之劑量遞增。在一些實施例中，當劑量限制毒性(DLT)率小於(例如)約19.7% (藉由DLT評估確定)時，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在第一治療週期後之第二治療週期中之劑量遞增。在一些實施例中，當劑量限制毒性(DLT)率小於(例如)約19.7% (藉由DLT評估確定)時，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在第二治療週期後之第三治療週期中之劑量遞增。

在一些實施例中，當劑量限制毒性率大於(例如)約29.8% (藉由DLT評估確定)時，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在前一治療週期後之劑量遞減。在一些實施例中，當劑量限制毒性率大於(例如)約29.8% (藉由DLT評估確定)時，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在第一治療週期後之第二治療週期中之劑量保留。在一些實施例中，當劑量限制毒性率大於(例如)約29.8% (藉由DLT評估確定)時，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在第二治療週期後之第三治療週期中之劑量保留。

在一些實施例中，當劑量限制毒性率在約21.9%至約29.8%之範圍內(藉由DLT評估確定)時，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在前一治療週期後之劑量保留。在一些實施例中，當劑量限制毒性率在約21.9%至約29.8%之範圍內(藉由DLT評估確定)時，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在第一治療週期後之第二治療週期中之劑量保留。在一些實施例中，當劑量限制毒性率在約21.9%至約29.8%之範圍內(藉由DLT評估確定)時，式(I)或(10b)之化合物之投與包括在第二治療週期後之第三治療週期中之劑量保留。

在劑量遞增期之後，治療進一步包括劑量擴增/最佳化期。在劑量擴增/最佳化期之一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物係以劑量遞增期期間確定之劑量方案(例如劑量方案1或劑量方案2)投與。

在一些實施例中，在劑量擴增/最佳化期鹼，式(I)或(10b)之化合物之投與視情況包括一或多次劑量調整。在一些實施例中，在劑量擴增/最佳化期期間，式(I)或(10b)之化合物之投與視情況包括一或多次劑量調整；且該一或多次劑量調整係根據安全性審議委員會(Safety Review Committee, SRC)之安全性評估來確定。

在本文所述實施例中之任一者中，每四(4)週約480 mg之總劑量之納武單抗不進行調整(例如，在治療期間不允許任何劑量遞增及/或遞減)。

在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及/或納武單抗之給藥調整、延遲及停止進一步基於實例3之準則。 III-5 ： 治療有效量 / 投與

式(I)或(10b)之化合物及納武單抗可以聯合治療有效量或協同有效量提供，或其每一者可以小於每一者單獨使用時之劑量使用。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及納武單抗係以聯合治療有效量提供。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及納武單抗係以協同有效量提供。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及納武單抗各自係以小於每一者單獨使用時之劑量使用。

式(I)或(10b)之化合物及納武單抗可同時或依序投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及納武單抗係同時投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物及納武單抗係依序投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物係在投與納武單抗之前投與。在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物係在投與納武單抗之後投與。

在一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，式(I)或(10b)之化合物之治療有效量係不多於約2000 mg之總日劑量。在一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，治療有效量係約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約250 mg至約700 mg、約250 mg至約550 mg、約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg之式(I)或(10b)之化合物或其中之任何有用範圍之總日劑量。在一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，治療有效量係約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg之式(I)或(10b)之化合物或其中之任何有用範圍之總日劑量。

在一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，式(10b)之化合物之治療有效量係不多於約2000 mg之總日劑量。在一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，治療有效量係約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約250 mg至約700 mg、約250 mg至約550 mg、約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg之式(10b)之化合物或其中之任何有用範圍之總日劑量。在一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，治療有效量係約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg之式(10b)之化合物或其中之任何有用範圍之總日劑量。

在一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，式(10b)之化合物之治療有效量係約250 mg、約400 mg或約550 mg之式(10b)之化合物之總日劑量。在一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，治療有效量係約250 mg之式(10b)之化合物之總日劑量。在一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，治療有效量係約400 mg之式(10b)之化合物之總日劑量。在一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，治療有效量係約550 mg之式(10b)之化合物之總日劑量。

在一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，式(10b)之化合物之治療有效量係不多於約2000 mg之總日劑量；且納武單抗之治療有效量係每四(4)週約480 mg之總劑量。在一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，治療有效量係約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約250 mg至約700 mg、約250 mg至約550 mg、約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg之式(10b)之化合物或其中任何有用之範圍之總日劑量；且納武單抗之治療有效量係每四(4)週約480 mg之總劑量。在一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，治療有效量係約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg之式(10b)之化合物或其中任何有用之範圍之總日劑量；且納武單抗之治療有效量係每四(4)週約480 mg之總劑量。

在一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，式(10b)之化合物之治療有效量係約250 mg、約400 mg或約550 mg之式(10b)之化合物之總日劑量；且納武單抗之治療有效量係每四(4)週約480 mg之總劑量。在一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，治療有效量係約250 mg之式(10b)之化合物之總日劑量；且納武單抗之治療有效量係每四(4)週約480 mg之總劑量。在一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，治療有效量係約400 mg之式(10b)之化合物之總日劑量；且納武單抗之治療有效量係每四(4)週約480 mg之總劑量。在一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，治療有效量係約550 mg之式(10b)之化合物之總日劑量；且納武單抗之治療有效量係每四(4)週約480 mg之總劑量。

一般而言，式(I)或式(10b)之化合物可經口投與。在一些實施例中，式(10b)之化合物係經口投與。在一些實施例中，呈錠劑調配物之式(10b)之化合物係經口投與。

一般而言，納武單抗可靜脈內投與。在一些實施例中，納武單抗係靜脈內投與。

一般而言，式(I)或(10b)之化合物可每天投與一次或多次(例如2、3、4或更多次)。在一些實施例中，式(10b)之化合物係每天投與一次、兩次、三次或四次。在一些實施例中，式(10b)之化合物係每天投與一次。在一些實施例中，式(10b)之化合物係每天投與兩次。

一般而言，納武單抗可每四(4)週投與一次或兩次。在一些實施例中，納武單抗係每四(4)週投與一次。

在一些實施例中，式(I)或(10b)之化合物係經口投與；且納武單抗係靜脈內投與。在一些實施例中，式(10b)之化合物係經口投與；且納武單抗係靜脈內投與。在一些實施例中，式(10b)之化合物係每天投與一次；且納武單抗係每四(4)週投與一次。

式(I)或(10b)之化合物可為一或多個劑量強度之經口劑型，其中在非鹽型及無水之基礎上，式(I)或(10b)之化合物係以至少約5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、50 mg、100 mg、120 mg、180 mg、200 mg、300 mg、400 mg或500 mg之量存在。在一些實施例中，經口劑型係呈一或多個劑量強度之錠劑調配物。在錠劑調配物之一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，式(10b)之化合物係以30至1000 mg、30至750 mg、30至500 mg、30至200 mg、30至180 mg、30至120 mg、30至90 mg、50至1000 mg、50至750 mg、50至500 mg、50至250 mg、100至1000 mg、100至750 mg、100至500 mg、100至250 mg、200至1000 mg、200至750 mg、200至500 mg、300至1000 mg、300至750 mg、300至500 mg、400至1000 mg、400至750 mg、500至1000 mg、500至750 mg、600至1000 mg、5至250 mg或5至100 mg之量存在於每一錠劑中。在錠劑調配物之一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，式(10b)之化合物係以約5 mg、10 mg、30 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1000 mg之量存在於每一錠劑中。在錠劑調配物之一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，式(10b)之化合物係以約30 mg、50 mg或100 mg之量存在於每一錠劑中。在錠劑調配物之一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，式(10b)之化合物係以約30 mg之量存在於每一錠劑中。在錠劑調配物之一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，式(10b)之化合物係以約50 mg之量存在於每一錠劑中。在錠劑調配物之一些實施例中，在非鹽型及無水之基礎上，式(10b)之化合物係以約100 mg之量存在於每一錠劑中。

在一些實施例中，式(10b)之化合物係每天投與一次以提供不多於約2000 mg之式(10b)之化合物之總日劑量。在一些實施例中，式(10b)之化合物係每天投與一次，以在非鹽型及無水之基礎上提供約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約250 mg至約700 mg、約250 mg至約550 mg、約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg之式(10b)之化合物之總日劑量。在一些實施例中，式(10b)之化合物係每天投與一次，以在非鹽型及無水之基礎上提供約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg之式(10b)之化合物之總日劑量。在一些實施例中，式(10b)之化合物係每天投與一次，以在非鹽型及無水之基礎上提供約250 mg、約400 mg、約550 mg之式(10b)之化合物之總日劑量。

在一些實施例中，式(10b)之化合物係每天投與一次以提供不多於約2000 mg之式(10b)之化合物之總日劑量；且納武單抗係每四(4)週投與一次以提供約480 mg之總劑量。在一些實施例中，式(10b)之化合物係每天投與一次，以在非鹽型及無水之基礎上提供約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約250 mg至約700 mg、約250 mg至約550 mg、約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg之式(10b)之化合物之總日劑量；且納武單抗係每四(4)週投與一次以提供約480 mg之總劑量。在一些實施例中，式(10b)之化合物係每天投與一次，以在非鹽型及無水之基礎上提供約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg之式(10b)之化合物之總日劑量；且納武單抗係每四(4)週投與一次以提供約480 mg之總劑量。在一些實施例中，式(10b)之化合物係每天投與一次，以在非鹽型及無水之基礎上提供約250 mg、約400 mg、約550 mg之式(10b)之化合物之總日劑量；且納武單抗係每四(4)週投與一次以提供約480 mg之總劑量。

在一些實施例中，式(10b)之化合物在一或多個治療週期之每一者期間係每天投與一次，如本文所闡述。在一些實施例中，納武單抗在一或多個治療週期之每一者期間係每四(4)週投與一次，如本文所闡述。在一些實施例中，在一或多個治療週期之每一者期間，式(10b)之化合物係每天投與一次且納武單抗係每四(4)週投與一次，如本文所闡述。

一般而言，式(10b)之化合物建議在不進食之情況下(例如，在過夜禁食後(最少8小時)，隨後在服藥後禁食2小時)投與給受試者。除在投與之前及之後一(1)小時以外，受試者允許喝水並且受試者在投與時喝水(例如240 mL)。在一些實施例中，式(10b)之化合物係在投與前至少約8小時且在投與後至少約2小時不進食之情況下投與給受試者。

在一些實施例中，納武單抗係在投與式(10b)之化合物之後約30分鐘內經靜脈內每四(4)週投與一次。 III-6 ：效能

「SHP2抑制劑化合物(10b)與納武單抗之組合在患有KRAS突變之晚期非小細胞肺癌之患者中之1期研究」可評估式(10b)之化合物與納武單抗之組合用以減小或穩定受試者之實體腫瘤之安全性、耐受性及效能，如實例2及6中所匯總。

投與治療有效量之式(I)或(10b)之化合物與治療有效量之納武單抗之組合可減小或實質上消除受試者之癌症或實體腫瘤。在一些實施例中，治療有效量之式(I)或(10b)與納武單抗之組合實質上消除實體腫瘤。在一些實施例中，治療有效量之式(I)或(10b)與納武單抗之組合使實體腫瘤之體積減小至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或以上。在一些實施例中，治療有效量之式(I)或(10b)與納武單抗之組合使實體腫瘤之體積減小約10%至約90%、約10%至約80%、約10%至約70%、約10%至約60%、約10%至約50%、約10%至約40%、約10%至約30%、約10%至約20%、約20%至約90%、約20%至約80%、約20%至約70%、約20%至約60%、約20%至約50%、約20%至約40%、約20%至約30%、約30%至約90%、約30%至約80%、約30%至約70%、約30%至約60%、約30%至約50%、約30%至約40%、約40%至約90%、約40%至約80%、約40%至約70%、約40%至約60%、約40%至約50%、約50%至約90%、約50%至約80%、約50%至約70%、約50%至約60%、約60%至約90%、約60%至約80%、約60%至約70%、約70%至約90%、約70%至約80%、約80%至約90%之大小或其中之任何範圍。在一些實施例中，治療有效量之式(I)或(10b)與納武單抗之組合使實體腫瘤之體積減小約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。

投與治療有效量之式(I)或(10b)之化合物與治療有效量之納武單抗之組合可穩定受試者之癌症或實體腫瘤。在一些實施例中，治療有效量之式(I)或(10b)與納武單抗之組合穩定實體腫瘤。

投與治療有效量之式(I)或(10b)之化合物與治療有效量之納武單抗之組合可維持受試者中癌症或實體腫瘤之減小或穩定達一段時期(例如1至12個月)。在一些實施例中，實體腫瘤利用治療有效量之式(I)或(10b)之化合物與納武單抗之組合減小或穩定至少約1個月之時期。在一些實施例中，實體腫瘤利用治療有效量之式(10b)化合物與納武單抗之組合減小或穩定至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月之時期。在一些實施例中，實體腫瘤減小或穩定約1至約12個月、約1至約6個月、約1至約3個月或約1至約2個月之時期。

在一些實施例中，受試者進一步藉由一或多個測試(例如根據表 1、表 5、表 6及表 7之測試)進行評估以提供總體評估，包括血漿藥物動力學及/或藥效學概況。該等測試之實例闡述於例如實例2及4中。

在一些實施例中，進一步評估受試者之一或多種生物標記以確定該一或多種生物標記與抗腫瘤反應之相關性。該等評估之實例闡述於實例2之表 1及實例4之表 7。 III-7 ： 用於治療 NSCLC 或 CRC 之組合療法

在另一態樣中，本揭示內容提供治療非小細胞肺癌(NSCLC)之方法，該方法包括向受試者投與： a) 治療有效量之由式(I)代表之PTPN11抑制劑：或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物或組合； b) 治療有效量之納武單抗。

在另一態樣中，本揭示內容提供治療結腸直腸癌(CRC)之方法，該方法包括向受試者投與： a) 治療有效量之由式(I)代表之PTPN11抑制劑：或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構物、構形異構物或組合； b) 治療有效量之納武單抗。

式(I)化合物係根據章節 III-1 ：式 (I) 化合物闡述。在一些實施例中，式(I)化合物係如章節 III-1 ：式 (I) 化合物中所闡述實施例中之任一者。在一些實施例中，式(I)之PTPN11抑制劑係式(10b)之化合物。

非小細胞肺癌(NSCLC)或結腸直腸癌(CRC)係根據章節 III-2 ：癌症 / 實體腫瘤闡述。在一些實施例中，NSCLC或CRC係如章節 III-2 ：癌症 / 實體腫瘤中所闡述實施例中之任一者，其中該癌症/實體腫瘤係NSCLC或CRC。

受試者係根據章節 III-3 ：受試者闡述。在一些實施例中，受試者係如章節 III-3 ：受試者中所闡述實施例中之任一者。在一些實施例中，受試者係如章節 III-3 ：受試者中所闡述實施例中之任一者，其中該受試者患有NSCLC或CRC。

治療週期及劑量調整係根據章節 III-4 ：治療週期及劑量調整闡述。在一些實施例中，治療週期及劑量調整係如章節 III-4 ：治療週期及劑量調整中所闡述實施例中之任一者。

治療有效量及/或投與係根據章節 III-5 ：治療有效量 / 投與闡述。在一些實施例中，治療有效量及/或投與係如章節 III-5 ：治療有效量 / 投與中所闡述實施例中之任一者。

治療效能係根據章節 III-6 ：效能闡述。在一些實施例中，治療效能係如章節 III-6 ：效能中所闡述實施例中之任一者，其中該癌症/實體腫瘤係NSCLC或CRC。 IV. 組合物

包括式(I)或(10b)之化合物之口服劑型可為包括一或多種醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑之任何口服劑型。口服製劑包括適於患者攝取之錠劑、丸劑、粉末、糖衣錠、膠囊、液體、菱形錠劑、扁囊劑、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等。

為製備包括式(I)或(10b)之化合物之口服劑型，醫藥上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，其亦可用作稀釋劑、矯味劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料。關於調配及投與之技術的細節充分闡述於科學及專利文獻中，參見例如最新版Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA (「Remington’s」)。

在粉末中，載劑係微細固體與微細活性組分之混合物。在錠劑中，活性組分與具有所需黏合性質之載劑以適宜比例混合並壓縮成期望形狀及大小。

粉末、膠囊及錠劑較佳含有5%至70%之式(I)或(10b)之化合物或約10%至約70%之式(I)或(10b)之化合物。適宜載劑係碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及諸如此類。術語「製劑」意欲包括活性化合物與作為載劑提供膠囊之囊封材料之調配物，其中具有或不具有其他載劑之活性組分由載劑包圍，該載劑由此與活性組分相結合。類似地，亦包括扁囊劑及菱形錠劑。錠劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及菱形錠劑可用作適於經口投與之固體劑型。

適宜固體賦形劑包括(但不限於)碳酸鎂；硬脂酸鎂；滑石粉；果膠；糊精；澱粉；黃蓍膠；低熔點蠟；可可脂；碳水化合物；糖，包括但不限於乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、來自玉米、小麥、稻穀、馬鈴薯或其他植物之澱粉；纖維素，例如甲基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素或羧甲基纖維素鈉；及樹膠，包括阿拉伯膠及黃蓍膠；以及蛋白質，包括但不限於明膠及膠原。若期望，可添加崩解劑或增溶劑，例如交聯聚乙烯基吡咯啶酮、瓊脂、海藻酸或其鹽(例如海藻酸鈉)。

糖衣錠核心提供有適宜包衣(例如如濃縮糖溶液)，其亦可含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波普(carbopol)凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液(lacquer solution)及適宜有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣錠包衣中用於產品鑑別或表徵活性化合物之量(即，劑量)。劑型之醫藥製劑亦可使用例如由明膠製得之推入配合式(push-fit)膠囊，以及由明膠及增塑劑(例如甘油或山梨醇)製得之軟密封膠囊。推入配合式膠囊可含有式(I)或(10b)之化合物與填充劑或黏合劑(例如乳糖或澱粉)、潤滑劑(例如滑石粉或硬脂酸鎂)及視情況穩定劑之混合物。在軟膠囊中，可將式(I)或(10b)之化合物在有或沒有穩定劑之情況下溶解或懸浮於適宜液體(例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。

為製備栓劑，首先將低熔點蠟(例如，脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物)熔化且如藉由攪拌將式(I)或(10b)之化合物均勻分散於其中。然後將熔化均勻混合物傾倒至具有便捷大小之模具中，使其冷卻並由此固化。

液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。

適於口服使用之水溶液可藉由將式(I)或(10b)之化合物溶於水中並視需要添加適宜著色劑、矯味劑、穩定劑及增稠劑來製備。適於口服使用之水性懸浮液可藉由將微細活性組分與以下各項一起分散於水中來製得：黏性材料，例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯樹膠；及分散或潤濕劑，例如天然磷脂(例如，卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如，十七伸乙基氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯)、一或多種著色劑、一或多種矯味劑及一或多種甜味劑(例如蔗糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精)。調配物可針對滲透性進行調節。

亦包括意欲在即將使用之前轉化為用於口服投與之液體形式製劑之固體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除了活性組分以外，該等製劑可含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及諸如此類。

油性懸浮液可藉由將式(I)或(10b)之化合物懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、或礦物油(例如液體石蠟)；該等之混合物中來調配。該等油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑以提供可口的口服製劑，例如甘油、山梨醇或蔗糖。該等調配物可藉由添加抗氧化劑(例如抗壞血酸)保藏。作為可注射油性媒劑之實例，參見Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther.281:93-102, 1997。包括式(I)或(10b)之化合物之醫藥調配物亦可呈水包油乳液之形式。油相可為上述之植物油或礦物油或該等之混合物。適宜乳化劑包括天然樹膠，例如阿拉伯樹膠及黃蓍膠；天然磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己醣醇酸酐之酯或偏酯，例如山梨醇酐單油酸酯；及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及矯味劑，如在糖漿及酏劑之調配物中。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑或著色劑。 V. 套組

在另一態樣中，本揭示內容提供用於治療受試者之癌症之套組，該套組包括： a) 治療有效量之由式(I)代表之化合物；及 b) 治療有效量之納武單抗，以及用於有效投與之說明書，其中該式(I)化合物係如本文所定義及闡述。

癌症及/或實體腫瘤係根據章節 III-2 ：癌症 / 實體腫瘤闡述。在一些實施例中，癌症及/或實體腫瘤係如章節 III-2 ：癌症 / 實體腫瘤中所闡述實施例中之任一者。

受試者係根據章節 III-3 ：受試者闡述。在一些實施例中，受試者係如章節 III-3 ：受試者中所闡述實施例中之任一者。

在一些實施例中，套組包括投與式(I)或(10b)之化合物及納武單抗之說明書。在一些實施例中，套組包括投與式(10b)之化合物及納武單抗之說明書。在一些實施例中，該等說明書包括與安全性規定以及投與式(I)或(10b)之化合物及納武單抗之時間及劑量有關之指示。在一些實施例中，該等說明書包括與安全性規定以及投與式(10b)化合物及納武單抗之時間及劑量有關之指示。 VI. 縮寫列表

簡稱	定義
(e)CRF	(電子)病例報告表
(p)ERK	(磷酸化)細胞外信號調節激酶
ADA	抗藥物抗體
AE	不良事件
ALK	退行性淋巴瘤激酶
ALT	丙胺酸轉胺酶(或胺基轉移酶)
ANC	絕對嗜中性球計數
aPTT	活化部分凝血活素時間
AST	天冬胺酸轉胺酶(或胺基轉移酶)
AUC	濃度-時間曲線下面積
BBP	BridgeBio Pharma
BCRP	乳癌抗性蛋白
BICR	盲性中央獨立評估委員會
BMS	Bristol Myers Squibb
BOIN	貝葉斯最佳區間
CI	信賴區間
C _max	最大藥物濃度
CNS	中樞神經系統
CR	完全反應
CRO	受託研究機構
CT	電腦斷層攝影
CTCAE	常見不良事件評估準則
CYP	細胞色素P450
DLT	劑量限制性毒性
DNA	去氧核糖核酸
DOR	反應之持續時間
DUSP6	雙特異性磷酸酶6
ECG	心電圖
ECHO	超音波心動圖
ECOG	美國東岸癌症臨床研究合作組織
EDC	電子資料擷取(系統)
EGFR	表皮生長因子受體
EORTC	歐洲癌症研究與治療組織
EOS	研究結束
EOT	治療結束
FDA	食品藥物管理局(Food and Drug Administration)
FSH	濾泡刺激激素
GCP	優良臨床試驗規範
GLP	優良實驗室操作規範
GMP	優良藥品製造規範
HBV	B型肝炎病毒
HCV	C型肝炎病毒
HIV	人類免疫缺陷病毒
IACS	應用癌症科學研究所
IB	研究者手冊
ICF	知情同意書
ICH	國際法規協會
IEC	獨立倫理委員會
INR	國際正規化比率
IRB	機構審查委員會
IRR	輸注相關之反應
IV	靜脈內
KRAS	Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物
LD (或LDi)	最長直徑
LVEF	左心室射血分數
MAPK	促分裂原活化之蛋白激酶
MATE	多藥及毒素排除蛋白
MRI	磁共振成像
MTD	最大耐受劑量
MUGA	多門控擷取掃描(放射性核種血管攝影術)
NCI	國家癌症研究院(National Cancer Institute)
NGS	次世代定序
NSCLC	非小細胞肺癌
OATP	有機陰離子運輸蛋白多肽
ORR	客觀反應率
OS	整體存活
PD	疾病進展
PD-1	程式性細胞死亡-1
PD-L1	程式性細胞死亡配體-1
PET	正電子發射斷層攝影術
PFS	無進展存活
P-gp	P-醣蛋白
PI	包裝插頁
PK	藥物動力學
PR	部分反應
PS	體能狀態
PT	凝血酶原時間
PTPN11	蛋白質酪胺酸磷酸酶非受體 11 型，編碼SHP2之基因
QD	每天一次
RAF	迅速加速性纖維肉瘤
RAS	突變為致癌基因且尤其通常與人類癌症(如結腸癌、肺癌及胰臟癌)相關者之基因家族中之任一者
REB	研究倫理委員會
RECIST	實體腫瘤反應評估準則
RNA	核糖核酸
RP2D	推薦2期劑量
RTK	受體酪胺酸激酶
SAE	嚴重不良事件
SAP	統計分析計劃
SD	穩定疾病
SGOT	血清麩胺酸-草醯乙酸胺基轉移酶
SGPT	血清麩胺酸丙酮酸胺基轉移酶
SHP2	含有Src同源性-2之蛋白質酪胺酸磷酸酶2
SRC	安全性審議委員會
STD10	10%動物之嚴重毒性劑量
SUSAR	疑似意外之嚴重不良反應
TEAE	治療急診不良事件
T _max	藥物投與後達到最大藥物濃度之時間
ULN	正常值上限
US	美國

VII. 實例實例 1 ： PD-1/PD-L1 抑制劑及 PTPN11 抑制劑之組合的評估 外周血單核細胞 (PBMC) 中之 CD8+ 活化

實施研究以評估SHP2抑制劑化合物(10b)單獨及與αPD-L1之組合對因應於抗原刺激之T細胞細胞介素產生及殺死潛力之效應。將來自四個健康供體之PBMC用CEFT肽彙集物刺激並用媒劑、同型對照、αPD-L1、化合物(10b)之滴定或化合物(10b)之滴定加上同型對照或αPD-L1處理。初始CEFT刺激之後，使培養物靜止並添加細胞介素以擴大反應性CD8+ T細胞之數量。然後將細胞利用CEFT肽彙集物再刺激24小時，並藉由流式細胞術評估CD107a+細胞之頻率佔總CD8+ T細胞之百分比。另外，在刺激後5天，收集上清液並藉由TR-FRET量測IFNγ之濃度。圖 1A- 圖 1B顯示來自此研究之結果。結果顯示，供體2及4對CEFT刺激具有強回憶反應，而供體1及3具有較溫和反應。將SHP2抑制劑化合物(10b)添加至分析導致供體之間之混合效應，此可能係由供體之間之抗原特異性前體頻率之差異造成。

對於供體1，存在明顯化合物(10b)劑量依賴性效應，且化合物(10b)與αPD-L1之組合顯示協同作用，導致經改良之CD8+ T細胞活化，如由較高含量之CD107a+CD8+ T細胞所指示。對於供體3，存在一些化合物(10b)效應，且化合物(10b)與αPD-L1之組合顯示協同作用，導致經改良之CD8+ T細胞活化，如由較高含量之CD107a+CD8+ T細胞所指示。對於供體2，化合物(10b)之添加導致CD107a+CD8+ T細胞百分比之劑量依賴性下降，且化合物(10b)與αPD-L1之組合無協同作用。對於供體4，不存在化合物(10b)效應或化合物(10b)與αPD-L1之組合之協同作用，如由CD107a+CD8+ T細胞含量無變化所指示。最後，CEFT刺激後5天之IFNγ含量在供體間不一致(數據未顯示)。該等結果指示化合物(10b)及化合物(10b)與αPD-L1之組合在特異性增強弱或次最佳CD8+ T細胞反應中之可能作用。實例 2 ： SHP2 抑制劑化合物 (10b) 與程式化死亡受體 -1 阻斷抗體納武單抗之組合在患有 KRAS 突變之晚期非小細胞肺癌之患者中之 1 期研究 – 研究簡介 研究簡介

研究名稱：SHP2抑制劑化合物(10b)與程式化死亡受體-1阻斷抗體納武單抗之組合在患有KRAS突變之晚期非小細胞肺癌之患者中之1期研究
研究階段：1a期劑量遞增，1b期劑量擴增
目標 1a 期劑量遞增主要目標：1a期劑量遞增之主要目標係評估化合物(10b)(SHP2抑制劑)與納武單抗組合使用時在標準照護治療失敗之患有KRAS突變之晚期非小細胞肺癌(NSCLC)之患者中之安全性、耐受性及推薦2期劑量(RP2D)。次要目標：1a期劑量遞增之次要目標係： • 評估化合物(10b)與納武單抗之組合之初步抗腫瘤活性(如由根據實體腫瘤中之反應評估準則(RECIST) v1.1且如由研究者所評估之客觀反應率[ORR，完全反應(CR) + 部分反應(PR)率]、反應之持續時間[DOR]及無進展存活[PFS]，及總體存活[OS]所定義) • 表徵以組合給予之化合物(10b)及納武單抗之藥物動力學(PK) • 表徵化合物(10b)與納武單抗之組合之循環及腫瘤內靶標接合(藥效學活性) • 表徵納武單抗與化合物(10b)組合給予時之免疫原性探索目標：1a期劑量遞增之探索目標係評估與反應相關之外周及腫瘤內生物標記。 1b 期劑量擴增主要目標：1b期劑量擴增之主要目標係評估化合物(10b)當與納武單抗組合時在標準照護治療失敗之患有KRAS突變之晚期NSCLC之患者中之抗腫瘤活性，如根據RECIST v1.1由ORR (每一研究者)所定義。次要目標：1b期劑量擴增之次要目標係： • 評估化合物(10b)與納武單抗之組合之抗腫瘤活性之額外量度，包括如由RECIST v1.1所定義之ORR (根據盲性中央獨立評估委員會[BICR])以及DOR及PFS (根據研究者及BICR)，及OS • 評估RP2D之化合物(10b)與納武單抗之組合之安全性及耐受性 • 表徵化合物(10b)與納武單抗組合給予時之PK • 表徵化合物(10b)與納武單抗之組合之循環及腫瘤內靶標接合(藥效學活性) • 表徵納武單抗與化合物(10b)組合給予時之免疫原性探索目標：1b期劑量擴增之探索目標係評估與反應相關之外周及腫瘤內生物標記。
研究中心 ( 僅美國地點 ) ：1a期劑量遞增：大約6個 1b期劑量擴增：大約20個
計劃之患者數量：總之，計劃大約45名患者用於研究入選：大約20名患者於1a期劑量遞增中且大約25名患者於1b期劑量擴增中。然而，在1a期劑量遞增期間，若SRC認為有必要，可入選現有同類群組中之額外患者或5-7名患者之額外同類群組，以評估安全性、耐受性及RP2D。在1b期劑量擴增期間，若SRC認為有必要，可入選25名患者之額外同類群組以最佳化RP2D之選擇。
患者合格性納入準則患者必須符合所有下文所列之納入準則(若適用)以有資格參與研究。 1. 個體≥18歲且願意且能夠在篩選訪視時提供簽署之知情同意書，以及遵守所有研究訪視及要求，直至研究結束。 2. 在篩選前1年內收集之腫瘤樣品中，有當地或中央實驗室測試之KRAS突變記錄。 3. 根據RECIST v1.1，具有可量測疾病。 4. 具有＞12週之最低預期壽命。 5. 婦女若有生育能力，則必須具有陰性血清人類絨毛膜促性腺激素測試，或先前已進行輸卵管結紮(篩選前≥1年)、全子宮切除術，或已絕經(定義為連續12個月無月經且由隨訪激素含量評估確認)。 6. 有生育能力之患者在研究持續時間內必須使用2種避孕方法，且對於女性患者在最後一劑研究治療後至少5個月或對於男性患者在最後一劑研究治療後105天，杜宇個別患者以較晚者為準。在進行此研究之同時，女性患者不應懷孕或哺乳。女性及男性患者亦必須同意分別在最後一劑研究治療後至少5個月或105天內不捐獻卵子(卵子、卵母細胞)或精子用於生殖目的。可接受之避孕方法詳盡地闡述於附錄 2中。 7. 有組織學記錄之局部晚期及不可切除、或轉移性NSCLC。 8. 在至少前一線全身性療法中或之後出現進展或疾病復發，其必須包括以一線療法或以個別一線療法給予之基於鉑之雙重化學療法及抗PD-(L)1療法。 9. 在治療期間或停止抗PD-(L)1療法後90天內有放射學記錄之進行性或復發性疾病。 10. 患者必須具有美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態(PS) 0-1 (參見附錄 1)，其中在前2週內無劣化。排除準則滿足下文所列舉排除準則中之任一者之患者將沒有資格參與研究。 1. 在C1D1訪視前之過去4週內或若適用在研究藥物之半衰期5倍內(以較短者為準)參與介入性臨床研究。患者應始終遵守如下所規定適用於關於洗除期之指定合併用藥之其他合格性準則。 2. 在研究治療開始之1週內接受利用有限輻射場用於緩解之放射療法或質子療法，或在研究治療開始之4週內接受針對大於30%骨髓或利用寬輻射場之輻射。 3. 服用以下中之任一者(關於其他細節，參見附錄 3)： a. 在第1週期第1天起之14天或5個半衰期之時期內(以較長者為準)，強效或中等細胞色素P450 (CYP) 3A4之誘導物或抑制劑或P-醣蛋白(P-gp)誘導物或抑制劑(包括草藥補充劑或含有葡萄柚汁、楊桃或塞維利亞橙之食品)，及/或 b. 已知為P-gp、乳癌抗性蛋白(BCRP)、多藥及毒素排除蛋白(MATE)1或MATE2-K之受質之藥物，除非在第1週期第1天之前7天及研究持續時間停用。 4. 具有不足的器官功能，如下文所定義：血液學e. 白血球計數＜2,000/µL f. 絕對嗜中性球計數＜1,500/µL g. 血小板＜100,000/µL h. 在不輸血≤2週或紅血球生成刺激劑(例如Epo、Procrit)≤6週之情形下，血紅素＜9 g/dL 腎e. 血清肌酸酐＞ 1.5 × ULN，除非肌酐清除率≥ 40 mL/min (使用克羅夫特-高爾特公式量測或計算) 肝g. 血清總膽紅素 ≥1.5× 機構正常值上限(ULN)或若患者診斷為Gilbert氏症候群或溶血性貧血(如由研究者所證實)，則≥3.0× 機構ULN h. 天冬胺酸轉胺酶/血清麩胺酸草醯乙酸胺基轉移酶(AST/SGOT)及/或丙胺酸轉胺酶/血清麩胺酸丙酮酸胺基轉移酶(ALT/SGPT) ＞2.5×ULN 凝血i. 國際正規化比率(INR)或凝血酶原時間(PT) ＞1.5×ULN，除非患者正接受抗凝劑療法且只要PT或活化部分凝血活素時間(aPTT)在抗凝劑預期使用之治療範圍內 j. 活化部分凝血活素時間＞1.5×ULN，除非患者正接受抗凝劑療法且只要PT或aPTT在抗凝劑預期使用之治療範圍內 5. 具有活動性B型肝炎感染(由B型肝炎表面抗原[HBsAg]之存在或B型肝炎病毒[HBV] DNA之存在界定)、C型肝炎感染(由C型肝炎病毒[HCV]抗體及陽性HCV RNA之存在界定)或具有可量測病毒負荷之人類免疫缺失病毒(HIV)感染。 6. 具有危及生命之疾病、醫學病況、活動性未受控制之感染或其他器官系統功能障礙(例如腹水、凝血病變或腦病)，或在研究者看來可能危及參與患者之安全、干擾或損害研究結果完整性之其他原因。 7. 具有以下心臟相關問題或發現中之任一者： a. 在開始研究治療前之最後6個月內，顯著之心血管疾病(例如腦血管意外、心肌梗塞或不穩定性心絞痛)之歷史。 b. 臨床上顯著之心臟病，包括紐約心臟學會II級或更高之心臟衰竭。 c. 在開始研究治療前之前12個月內，左心室射血分數(LVEF) ＜50%之歷史。 d. 靜息校正QT間期(QTc) ＞470 msec，使用由試驗委託者所提供用於研究目的之心電圖(ECG)機器自三張ECG之平均值得出。 e. 靜息ECG之節律、傳導或形態之任何臨床顯著異常(例如三度心臟傳導阻滯、Mobitz II型心臟傳導阻滯、心室性心律不整、不受控之心房震顫)。 8. 除經治癒性治療之非黑色素瘤性皮膚癌、淺表性尿路上皮癌、原位子宮頸癌或在研究期間預期不需要治療復發之任何其他經治癒性治療之惡性腫瘤之外，在前3年內診斷出另一侵襲性惡性腫瘤。 9. 具有來自非腦瘤之未經治療之腦轉移。在第1週期第1天之前已進行腦轉移性切除或已接受放射療法至少4週之患者若在第一劑量之研究藥物之前滿足所有以下準則，則其係合格的：a) 與CNS治療等級≤2相關之殘留神經症狀；b)在第1週期第1天之前，服用≤ 10 mg每日普賴松(或等效物)之穩定或遞減劑量達至少2週，若適用；及c)在C1D1前之4週內之隨訪磁共振成像(MRI)顯示沒有新病灶出現。 10. 在研究入選前之4週內經歷大手術。注意：此不包括經歷諸如外周插入之中心導管置入術、胸腔穿刺術、腔液穿刺術、生檢或膿瘍引流術之程序之患者。 11. 對納武單抗或式(10b)之化合物、納武單抗或式(10b)之化合物之活性或非活性賦形劑或與納武單抗或式(10b)之化合物具有類似化學結構或類別之藥物有過敏史，此取決於患者將接受之組合。 12. 患有在BRAF V600X、PTPN11 (SHP2)或KRAS Q61X中具有已知活性突變之腫瘤。 13. 先前接受過SHP2抑制劑(例如，TNO-155、RMC-4630、RLY-1971、JAB-3068、JAB-3312及PF-07284892)。 14. 患有在研究者看來將妨礙對式(10b)之化合物吸收之胃腸疾病(例如胃切除術後、短腸症候群、未控制之克隆氏病、乳糜瀉伴絨毛萎縮或慢性胃炎)。 15. 正進行透析。 16. 具有同種異體骨髓移植之歷史。 17. 在不咀嚼、打碎、壓碎、打開或以其他方式改變產品劑型之情況下無法吞嚥口服藥物(膠囊、片劑)。 18. 在開始利用抗PD-(L)1藥劑治療之前120天內經歷疾病進展(PD) (例如原發性難治性)。 19. 經歷認為與既往抗PD-(L)1治療有關之需要停止療法之≥3級毒性。 20. 具有已知或懷疑之自體免疫疾病，惟在1型糖尿病、僅需要激素替代之甲狀腺機能減退、不需要全身治療之皮膚病症(例如白斑病、牛皮癬或脫髪)或在沒有外部觸發之情況下預計不會復發之病況之情形中，患者允許入選。 21. 在第1週期第1天起之14天內具有需要利用皮質類固醇(＞10 mg普賴松等效物)或其他免疫抑制藥物進行全身治療之病況。在沒有活動性自體免疫疾病之情況下，允許吸入或局部類固醇及腎上腺替代類固醇＞10 mg普賴松等效物。 22. 在首次研究治療之30天內接受任何活/減毒疫苗。
研究設計概述：此係化合物(10b)(SHP2抑制劑)與納武單抗(PD-1抗體)之組合在具有NSCLC及KRAS突變之患者中之1期研究。該研究涉及2個部分：1a期劑量遞增及1b期劑量擴增。兩個部分中之患者將患有KRAS突變之晚期NSCLC且已接受至少一線先前治療，該前一線治療包括以一線療法或個別的一線療法給予之基於鉑之雙重化學療法及抗PD-(L)1療法。入選將自1a期劑量遞增開始；入選將在1a期劑量遞增完成之後繼續進行至1b期劑量擴增。所有患者將使用交互反應技術入選。研究之每一部分由以下組成：30天篩選期；由依序連續治療週期組成之治療期；在患者之最後一劑研究治療後之28天及100天之治療後隨訪；及長期隨訪期。在該兩個部分中，給藥將持續2年，除非患者停止研究治療或退出研究。治療結束(EOT)隨訪將在患者之最後一劑研究治療後28天及100天進行，除非發生以下情況中之一者：死亡、失訪或撤回同意。長期隨訪(經由電話每3個月進行電話聯繫)將持續長達3年，除非患者退出研究。額外長期隨訪資訊提供於臨床方案之章節4.1.5中)。 1a 期劑量遞增在1a期劑量遞增期間，劑量遞增將遵循貝葉斯最佳區間(BOIN)設計。在1a期劑量遞增中計劃三個劑量位準之化合物(10b)：250mg、400mg及550mg。納武單抗將以食品藥品管理局建議之納武單抗單一療法之劑量(480 mg，每4週一次)與化合物(10b)組合投與。預期大約20名患者用於1a期劑量遞增。
		劑量位準 / 患者數量 ^a	化合物 (10b) ^b	納武單抗
位準1 (n=5-7)	250mg QD	480 mg，每4週
位準2 (n=5-7)	400mg QD	480 mg，每4週
位準3 (n=5-7)	550mg QD	480 mg，每4週
^a若SRC認為有必要，額外患者可入選現有同類群組以評估安全性、耐受性及RP2D。 ^b劑量遞增、額外劑量位準、替代劑量位準及/或替代劑量時間表可在SRC對全部數據進行審查之後且在SRC批准或作出下一劑量同類群組之建議後入選。縮寫：QD=每天一次；RP2D=推薦2期劑量；SRC=安全性審議委員會；wk=週對於1a期劑量遞增之每一劑量位準，SRC將在DLT評估期結束時評估安全性(包括劑量限制性毒性[DLT])及可用PK及藥效學數據。SRC將根據BOIN設計之遞增及遞減規則使用25%之目標毒性率作出給藥及遞增決定，其中遞增及遞減臨限值分別為19.7%及29.8%。額外劑量位準、替代劑量位準及/或替代劑量時間表可在SRC對全部數據進行審查之後且在SRC批准或建議下一劑量同類群組後入選。此外，在任何時間點，若SRC認為有必要，額外患者可入選現有同類群組以評估安全性、耐受性及RP2D。 1b 期劑量擴增在1b期劑量擴增中，患者將以來自1a期劑量遞增之RP2D接受化合物(10b)與納武單抗之組合，以根據RECIST v1.1評估由ORR定義之初步抗腫瘤活性。基於SRC在審查來自劑量遞增之安全性及PK/PD數據後做出之決定，可入選在遞增中評估之另一劑量之化合物(10b)之第二同類群組，以最佳化劑量選擇。此外，劑量擴增期間之劑量可基於SRC決定在審查全部數據之後進行調整。利用25名患者之樣本大小，具有標稱5%單側顯著水準之精確二項式測試將具有80.65%功效以檢測10%之虛無假設反應率與30%之替代反應率之間之差異。方案修正在等待本研究及其他研究之新數據時，試驗委託者可修正此方案以擴大群體或包括另一組合，包括化合物(10b) + 納武單抗 + KRAS ^G12Ci三聯治療(triplet)之可能性。修正方案之決定及時機將在自雙重組合獲得足夠安全性及PK/PD數據後做出。將提交可能修正之適當理由及細節，且將僅在批准後，才起始修正。
測試產品、劑量及投與：在每一28天治療週期中，化合物(10b)將QD與每28天靜脈內(IV)納武單抗組合服用。在沒有理由中斷給藥之情況下，將在前一週期完成後立即開始新週期。化合物(10b)將作為50及100 mg之口服膠囊投與，納武單抗(480 mg，每4週)將在投與化合物(10b)後大約30分鐘藉由IV輸注來投與。
參考療法、劑量及投與：不適用
評估準則 1a 期劑量遞增1a期劑量遞增之主要終點係治療急診不良事件(TEAE)、嚴重不良事件(SAE)及DLT之發生率及嚴重性。次要終點係： • 抗腫瘤活性，如根據RECIST v1.1由ORR (CR + PR)、DOR及PFS所定義且如藉由研究者所評估，以及OS， • 來自血漿或血清濃度-時間數據之化合物(10b)及納武單抗之PK參數(包括但不限於曲線下面積[AUC]、最大藥物濃度[C _max]、達到C _max之時間[T _max]、半衰期)， • 藥效學參數(包括但不限於與納武單抗組合之化合物(10b)活性之循環及腫瘤內靶標接合生物標記中之原始、正規化及/或基線調整之分析物信號) • 納武單抗之抗藥物抗體(ADA)之量測與治療反應相關之生物標記將係探索性終點。 1b 期劑量擴增1b期劑量擴增之主要終點係ORR (每一研究者)，如由RECIST v1.1所定義。次要終點係： • DOR (每一研究者)，如由RECIST v1.1所定義， • PFS (每一研究者)，如由RECIST v1.1所定義， • OS， • ORR、DOR及PFS，如由RECIST v1.1經由盲性中央獨立評估委員會(BICR)所定義, • 來自血漿或血清濃度-時間數據之化合物(10b)及納武單抗之PK參數(包括但不限於AUC、C _max、T _max、半衰期)， • 藥效學參數(包括但不限於與納武單抗組合之化合物(10b)活性之循環及腫瘤內靶標接合生物標記中之原始、正規化及/或基線調整之分析物信號) • 納武單抗之ADA之量測，及 • TEAE及SAE之發生率及嚴重性。與治療反應相關之生物標記將係探索性終點。
統計考慮：將採用描述性統計來分析數據。連續變量之概括統計量將包括平均值、標準偏差、中值及範圍(最小值及最大值)；類別變量將呈現為頻率計數及百分比；且至事件發生的時間變量將由卡普蘭-麥爾中值及曲線來匯總。化合物(10b)及納武單抗之藥物動力學參數將基於個體血漿或血清濃度-時間概況使用非房室方法確定。除非另外規定，否則效能分析將針對意圖治療(ITT)群體實施。效能數據(例如PFS、ORR、DOR)將使用描述性統計來匯總並視情況按研究部分、劑量位準呈現。效能數據被視為描述性的；將不實施正式統計檢驗。不良事件將使用藥事管理的標準醫學術語集(Medical Dictionary for Regulatory Activities)進行編碼。TEAE之表格將根據研究部分、劑量位準(視情況而定)編製。治療突發AE將定義為在第一次投與研究治療後至最後一次投與研究治療後100天首次發生或嚴重程度加重之不良事件。嚴重不良事件(SAE)將自簽署知情同意書至最後一次投與研究治療後100天內之時間收集。將適當匯總臨床試驗測試結果、生命徵象、ECG及多門控擷取掃描(MUGA)/超音波心動圖(ECHO)結果。

表 1 ： 評估時間表： 1a 期劑量遞增及 1b 期劑量擴增

預篩選

篩選

第 1 週期

第 2 週期 ^CC

後續奇數 週期 ( 例如， 3 、 5) ^CC

後續偶數 週期 ( 例如， 4 、 6) ^CC

ET

EOT FU V1

EOT FU V2

長期 FU

研究天數 ^A

-30 至 -1

1 ^U,V

2

8

15

22 ^KK

1 ^U

15

1 ^U

NA

最後一個劑量 +28d

最後一個劑量 +100d

每 3 個月

允許之 +/- 天 ^A

0

±3

-1 至 ±3

±3

NA

±3

±5

NA

分子預篩選 ^LL

知情同意書

X

測試

X

研究同意書

知情同意書

X

疾病狀態確認 ^D

晚期NSCLC

X

腫瘤突變確認 ^C

記錄之KRAS突變

X

研究治療之投與 ^B

化合物(10b)

X-----------------------------------------------------------------------------------------X

納武單抗

X

患者日記與藥物計數之間之整合

X

DLT 評估 ( 僅 1a 期劑量遞增 )

DLT評估期 ^PP

X-------------------------------------------X

疾病評估

再分期掃描(CT、MRI或PET-CT) ^E

X

X (±7d)

X (±7d) ^HH

相關腫瘤標記 ^F

X

研究程序及檢查

合格性 ^G

X ^G

人口統計 ^H

X

病歷 ^I

X

X ^S

ECG

X

X ^W,GG

X ^Z

X ^W,GG

X ^{FF, GG}

X

MUGA/ECHO

X

X ^DD

X ^DD,II

X ^{DD, II}

身體檢查 ^J

X

X ^S

X

ECOG體能狀態

X

X ^X,Y

X

生命徵象 ^K

X

X ^Y

X ^Z

X ^Y

X

既往/合併用藥 ^MM

記錄患者在簽署ICF時及/或第一劑研究治療之30 d或5個半衰期(以較長者為準)內正在接受之任何藥物或疫苗。記錄自ICF簽署時起至最後一劑研究治療後100 d或決定永久停止研究治療之日所服用之合併用藥。

AE報告 ^L

僅SAE

記錄自第一劑研究治療至最後一劑研究治療後至少100 d之AE。AE資訊將在研究訪視中或經由電話收集。

存活

X ^JJ

藥物停用後之抗癌療法

X ^JJ

實驗室評估 ^M

FSH ^N

X

妊娠測試 ^O

X

HIV、HBV及HCV

X

血液學 ^P

X

X ^Y

X ^Z

X ^Y

X

化學 ^Q

X

X ^Y

X ^Z

X ^Y

X

凝血(aPTT、PT、INR)

X

X ^W

X ^Z

X ^W

X ^Y

X

尿分析(單次尿液收集)

X

X ^Y

X

調查研究： PK/ 藥效學 ^NN

Comp. (10b) PK樣品

X ^AA

X ^Z

X ^Y

X ^AA

X ^FF

納武單抗PK樣品

X ^AA

X ^OO

納武單抗ADA樣品

X ^Y

X ^OO

藥效學– 血液/PBMC樣品

X ^BB

X ^Z

X ^BB

X ^FF

X

循環腫瘤標記 ^R

X

新鮮腫瘤生檢

X ^T

X ^EE

X (±7d)

表 1之縮寫及註腳縮寫：ADA=抗藥物抗體；AE=不良事件；aPTT=活化部分凝血活素時間；CR=完全反應；CT=電腦斷層攝影；ctDNA=循環腫瘤去氧核糖核酸；ECG=心電圖；ECHO=超音波心動圖；ECOG=美國東岸癌症臨床研究合作組織；EOS=研究結束；EOT=治療結束；ET=提前終止；DLT=劑量限制性毒性；FDA=食品藥品管理局；FSH=濾泡刺激激素；FU=隨訪；HBV=B型肝炎病毒；HCV=C型肝炎病毒；HIV=人類免疫缺失病毒；ICF=知情同意書；INR=國際正規化比率；IV=靜脈內；KRAS=Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物；LVEF=左心室射血分數；MRI=磁共振成像；MUGA=多門控擷取掃描；NA=不適用；NSCLC=非小細胞肺癌；PBMC=外周血單核細胞；PD=疾病進展；PET=正電子發射斷層攝影術；PK=藥物動力學；PR=部分反應；PT=凝血酶原時間；QD=每天一次；QTcF= 使用Fridericia修正公式之QT；RECIST=實體腫瘤中之反應評估準則；RP2D=推薦2期劑量。 ^A.由於2019冠狀病毒病(COVID-19)大流行，可能會出現電話或視訊聯繫訪視用於安全性監測、更改訪視時間表或其他適當之臨床試驗行為變化之情形。允許之研究天數意欲作為最佳實踐；然而，可根據需要進行調整。若需要，將根據現行FDA指南(例如，COVID-19公共衛生緊急事件期間醫療產品臨床試驗之FDA指南)對事件時間表進行額外更改並記錄。 ^B.在每一28天週期中，化合物(10b)將QD口服，與每4 wk(28天)經由IV輸注之納武單抗組合。自1a期劑量遞增選擇之RP2D將用於1b期劑量擴增之化合物(10b)。劑量可基於SRC在審查來自全部數據後作出之決定進行調整。納武單抗輸注將在投與化合物(10b)後大約30分鐘投與。化合物(10b)應在禁食過夜(最少8 hr)後與大約240 mL (8 oz)水一起服用，隨後在服用劑量後禁食2 hr。 ^C.確認在篩選前之1 yr內收集之腫瘤樣品中，來自當地或中央實驗室測試之KRAS突變之記錄。注意：不需要由中央實驗室確定之KRAS突變狀態作為當地實驗室測試之確認。 ^D.所有患者在第2線+療法時或之後必須有進展或疾病復發。 ^E.再分期掃描(CT、MRI或PET-CT)應在篩選時、C3D1 (±7 d)且然後此後每8 wk (±7 d)實施，直至PD。掃描將在EOT隨訪1時進行，除非在訪視之28天內進行。在客觀反應(即，根據RECIST v1.1之PR或CR)之初始記錄後至少4 wk，亦應獲得確認性掃描。所獲得掃描之類型由研究者視疾病情況決定。然而，在研究之持續時間內應使用相同方法。所有掃描均在當地讀取；在1b期劑量擴增中，掃描亦應由盲性中央獨立評估委員會讀取。 ^F.相關腫瘤標記將使用血液樣品適當地進行評估。 ^G.在給藥前確認資格。 ^H.包括出生年份、性別、身高、種族、民族，根據地區規定。 ^I.包括相關病史、當前醫學病況、腫瘤病史(例如診斷、癌症程度及分期、既往抗癌療法)、輻射史。 ^J.在篩選及EOT隨訪V1或ET (若適當)時完成身體檢查；在其他訪視時實施重點檢查(例如，根據調查員之判斷指示之症狀)；包括全面檢查及重點檢查之權重。 ^K.生命徵象應在任何抽血之前獲得。 ^L.SAE應自知情同意時開始收集。僅因疾病進展導致之死亡不應報告為SAE，但與所有死亡一樣，必須在相關CRF頁面上體現。 ^M.血液學、化學、凝血、妊娠及尿分析劑量前評估可在排定之訪視前2 d實施。若該等篩選評估係在第1週期第1天前之48 hr內實施，則該等結果可用作基線(劑量前評估)，而無需重複評估。 ^N.未以手術方式絕育以確認絕經狀態之婦女。 ^O.未以手術方式絕育或絕經之婦女在所有指示時間點進行血清測試。患者在每一週期之D1之48 hr內必須具有陰性測試。 ^P.全血球計數、分類、血小板。 ^Q.對於臨床化學組合中之參數列表，參見臨床方案之章節8.2.2[注意：患者對於所有篩查實驗室及所有投藥前實驗室檢查應禁食] ^R.包括ctDNA。樣品應在化合物(10b)給藥至少連續7天後收集。 ^S.應確認病史及身體檢查，並更新在C1D1第一劑量前可能出現之任何發現。 ^T.若可行，應收集入選研究之所有患者之新鮮腫瘤生檢。若在分子預篩選期間未進行新鮮腫瘤生檢且在篩選期間不可行，則可使用較佳在入選6個月內、但不遲於1年所收集且具有足夠腫瘤用於KRAS突變之中心測試之最近存檔腫瘤生檢。即使在醫學監查者判定下無法獲得腫瘤生檢時，患者亦可在諮詢研究者後入選。醫學監查者將逐例處理沒有收集腫瘤生檢之患者的入選。關於腫瘤組織樣品之收集及處理之細節，請參考實驗室樣本手冊。 ^U.若因兩種研究藥物之同時中斷劑量而延遲開始後續週期時，則應在剛完成28天週期之非排程訪視記錄每週評估，直至恢復至少一種研究治療之劑量。下一週期之第一天應係重新開始研究治療之日。若化合物(10b)中斷連續15天或納武單抗中斷12週，則患者應永久停用該兩種研究藥物。 ^V.第1週期第1天訪視應在週一、週二、週三或週四進行。 ^W.在劑量前及投與化合物(10b)後4 hr (所有時間點±15 min)收集。 ^X.除非在之前7 d中完成。 ^Y.若在訪視日暫停化合物(10b)給藥，則在化合物(10b)或納武單抗給藥前之2 hr內劑量前收集。 ^Z.劑量前(即，前一天投與化合物(10b)之後大約24 hr [±2 hr]，但在訪視日化合物(10b)給藥之前)收集。 ^AA. 對於化合物 (10b) PK：在劑量前(在化合物(10b)給藥前之2 hr內)及投與化合物(10b)後0.5 (±5 min)、1 (±10 min)、2 (±15 min)、4 (±15 min)及6 hr (±15 min)收集血液樣品。穩態(C2D1) PK樣品應在化合物(10b)給藥至少連續7天後收集。 對於納武單抗 PK：在劑量前(在化合物(10b)或在化合物(10b)給藥暫停之情況下納武單抗之給藥前之2 hr內)且在輸注結束時(在輸注結束前5 min內)收集血液樣品。 ^BB.在劑量前(在化合物(10b)或在化合物(10b)給藥暫停之情況下納武單抗之給藥前之2 hr內)且在投與化合物(10b) (或在化合物(10b)給藥暫停之情況下納武單抗)後2 (±15 min)及4 hr (±15 min)收集。 ^CC.若患者將不繼續下一週期(即不繼續研究)，患者仍應經歷下一週期除2 hr PK及藥效學樣品以外之所有第1天訪視程序。 ^DD.自第2週期開始允許每一MUGA/ECHO評估之窗口(±3 d)。 ^EE.在投與化合物(10b)或在化合物(10b)給藥在第2週期第1天(±7 d)暫停之情形下納武單抗後之2與6 hr之間劑量後收集 ^FF.在訪視日在投與化合物(10b)前之2 hr內劑量前及之後2 hr (±15 min)收集。樣品應在化合物(10b)給藥至少連續7天後收集。 ^GG.12導程ECG將下篩選時且在C1D1、C2D1、C3D1時及之後每2個週期一式三份獲取。 ^HH.除非在EOT隨訪1後4 wk內完成。 ^II.僅在過去14 d內未實施LVEF評估之情況下，才會在EOT隨訪1及ET訪視時實施MUGA掃描或ECHO。 ^JJ.因放射學PD而停止治療之患者以及因除PD以外之原因停止治療且隨後出現放射學PD之患者將大約每3個月隨訪一次(經由電話或辦公室訪視)以瞭解生存狀況及新的抗癌療法資訊，直至EOS。此生存隨訪亦適用於因放射學PD以外之原因停止研究治療但撤回對進一步腫瘤評估之同意之患者。生存隨訪將繼續進行，直至所有患者停止研究治療、死亡、撤回同意或已失訪，或直至EOS，以先發生者為準。長期隨訪亦應包括疾病反應及繼發性惡性腫瘤之收集。 ^KK.C1D22將係電話訪視，在此期間，將根據患者日記審查化合物(10b)之每天自我投與，且關於AE及合併用藥之資訊將記錄於來源文件中並轉錄至CRF。 ^LL.僅在篩選前之1 yr內沒有KRAS突變之記錄之情況下，使用適當的臨床驗證及/或FDA批准之試驗進行KRAS突變之分子預篩選 ^MM.合併用藥包括所有處方藥及非處方藥(非處方或處方藥)、疫苗或膳食補充劑(維生素、礦物質、草藥)。 ^NN.對於藥效學評估之細節，參考臨床方案之章節8.5。 ^OO.在C4D1之劑量前(在化合物(10b)或在化合物(10b)給藥暫停之情況下納武單抗之給藥前之2 hr內)且然後此後每4個週期(例如C8D1、C12D1)收集血液樣品。 ^PP.為符合DLT評估期之資格，患者在28天評估期內需要服用21個劑量。參見臨床方案關於DLT之定義之章節9.1.1。表 2 ： 計劃之 1a 期劑量遞增

劑量位準 / 患者數量 ^a	計劃之劑量
化合物 (10b) ^b	納武單抗
位準1 (n=5-7)	250 mg QD	480 mg，每4 wk
位準2 (n=5-7)	400 mg QD	480 mg，每4 wk
位準3 (n=5-7)	550 mg QD	480 mg，每4 wk

^a若SRC認為有必要，額外患者可入選現有同類群組以評估安全性、耐受性及RP2D。 ^b劑量遞增、額外劑量位準、替代劑量位準及/或替代劑量時間表可在SRC對全部數據進行審查之後且在SRC批准或作出關於下一劑量同類群組之建議後入選。縮寫：QD=每天一次；RP2D=推薦2期劑量；SRC=安全性審議委員會；wk=週

DLT定義為AE或異常實驗室值，其不包括與疾病進展或間發病明確相關之毒性且係在研究之第一週期(28天)期間發生，其滿足以下準則中之任一者： • 天冬胺酸鹽胺基轉移酶/丙胺酸胺基轉移酶(AST/ALT)及/或膽紅素之持續多於7天之3級實驗室異常或任何持續時間之4級實驗室異常，其中以下情形例外： o 對於在基線處具有1級AST/ALT (＞ULN至3×ULN)之患者，＞7.5×ULN之AST/ALT值將視為DLT o 對於在基線處具有2級AST/ALT (＞3×ULN至＞5×ULN)之患者，AST/ALT值＞10×ULN將視為DLT • 3級或以上非血液學毒性，不包括： o 3級噁心、嘔吐或腹瀉少於72小時，伴有適當支持性照護 o 3級疲勞持續少於1週 o 3級電解質異常，其持續少於72小時，臨床上不複雜且自發地或利用習用醫療介入解決 o 3級澱粉酶或脂酶，持續少於72小時且與胰臟炎之表現無關 • 符合Hy定律之準則(即，≥3×ULN ALT及/或AST，其中≥2×ULN總膽紅素及鹼性磷酸酶＜2×ULN)，除非患者患有先天高膽紅素血症。 • 3級嗜中性球減少症＞7天。 • 4級嗜中性球減少症。 • 發熱性嗜中性球減少症[ANC ＜1000/mm ³，其中單次口腔溫度＞38.3℃(101°F)或以至少1小時間隔量測之連續兩次口腔溫度 ≥38℃(100.4°F)]。 • 3級血小板減少症伴2級或以上出血。 • 4級血小板減少症或需要血小板輸注之血小板減少症。 • 4級危及生命之貧血。 • 5級毒性。 • 經SRC審查後可視為DLT之任何其他≥3級臨床上顯著或持續性毒性。附錄 1 ECOG 體能狀態

等級	ECOG 體能狀態
0	完全活躍，能夠不受限制地進行所有疾病前表現
1	無法做劇烈的活動，但可以走動與從事輕鬆或坐著的工作，例如：家事、辦公室內的工作
2	可以走動，可以自我照顧，但無法工作。大於50%之清醒時刻可正常活動
3	自我照顧能力有限，多於50%之清醒時刻需坐輪椅或臥床
4	完全失能。生活完全無法自理。整天臥床或坐輪椅
5	死亡

Oken MM, Creech RH, Tormey DC等人 Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982；5(6):649-655。附錄 2 高效避孕方法清單以下係來自Clinical Trials Facilitation Group 2014。在持續且正確使用時，每年失敗率低於1%之方法被視為高效節育方法。該等方法包括： • 與抑制排卵有關之組合(含雌激素及助孕素)激素避孕 ¹： • 經口 • 陰道內 • 經皮 • 與抑制排卵有關之僅助孕素之激素避孕 ¹： • 經口 • 注射 • 植入 ²• 宮內節育器(IUD) ²• 子宮內激素釋放系統(IUS) ²• 雙側輸卵管堵塞 ²• 輸精管切除之伴侶 ^2,3• 性禁慾 ⁴1. 激素避孕可易於與IMP相互作用，此可降低避孕方法之效能(參見Clinical Trials Facilitation Group 2014, 章節4.3)。 2. 在此導則之上下文中被視為具有低使用者依賴性之避孕方法。 3. 輸精管切除之伴侶係高效節育方法，條件係伴侶係WOCBP實驗患者之唯一性伴侶且輸精管切除之伴侶已接受手術成功之醫學評估。 4. 在此導則之上下文中，性禁慾僅在定義為在與研究治療相關之整個風險期期間避免異性性交時才視為高效方法。性禁慾之可靠性需要關於臨床試驗之持續時間及患者之較佳且通常生活方式來評估。附錄 3 與化合物 (10b) 相關之排除藥物、草藥補充劑及食品清單

	潛在地影響化合物 (10b) 之暴露之藥物	潛在地受化合物 (10b) 之共投與影響之藥物
醫藥	CYP3A4	P-gp	MATE1/2-K 受質	P-gp 受質	BCRP 受質
阿利吉侖(Aliskiren)				X
阿格列汀(Alogliptin)		抑制劑
安貝生坦(Ambrisentan)				X
胺碘達隆(Amiodarone)		抑制劑
安普那韋(Amprenavir)	抑制劑(M)
阿帕魯胺(Apalutamide)	誘導物(S)	誘導物
阿哌沙班(Apixaban)				X
阿普斯特(Apremilast)				X
阿瑞匹坦(Aprepitant)	抑制劑(M)			X
高麗參(Asian ginseng, Panax ginseng)		抑制劑
阿那匹韋(Asunaprevir)		抑制劑
阿紮那韋(Atazanavir)	抑制劑(M)			X
阿紮那韋/利托那韋(Ritonavir)	抑制劑(M)
阿托伐他汀(Atorvastatin)				X	X
阿伐麥布(Avasimibe)	誘導物(S)	誘導物
阿伐曲泊帕(Avatrombopag)				X
亞藥索黴素(Azithromycin)		抑制劑
巴瑞替尼(Baricitinib)			X	X	X
貝曲沙班(Betrixaban)				X
波普瑞韋(Boceprevir)	抑制劑(S)			X
波生坦(Bosentan)	誘導物(M)
伯舒替尼(Bosutinib)				X
布地奈德(Budesonide)				X
卡納格列淨(Canaglifozin)		抑制劑		X
卡馬替尼(Capmatinib)		抑制劑
卡托普利(Captopril)		抑制劑
卡巴馬平(Carbamazepine)	誘導物(S)	誘導物
卡維地洛(Carvedilol)		抑制劑		X
卡索匹坦(Casopitant)	抑制劑(M)
色瑞替尼(Ceritinib)	抑制劑(S)
希美替定(Cimetidine)	抑制劑(M)	抑制劑
環丙沙星(Ciprofloxacin)	抑制劑(M)
克拉黴素(Clarithromycin)	抑制劑(S)	抑制劑
氯巴佔(Clobazam)				X
氯吡格雷(Clopidogrel)		抑制劑
考比司他(Cobicistat)	抑制劑(S)	抑制劑
考比替尼				X
考尼伐坦	抑制劑(M)	抑制劑		X
考邁斯托醇(Coumestrol)					X
克列莫佛(Cremophor) EL		抑制劑
克列莫佛RH		抑制劑
克唑替尼(Crizotinib)	抑制劑(M)			X
環孢素(Cyclosporine)	抑制劑(M)			X
達比加群酯(Dabigatran etexilate)				X
達拉菲尼(Dabrafenib)	誘導物(M)			X
達卡他韋(Daclatasvir)		抑制劑		X
丹諾普韋(Danoprevir)/利托那韋	抑制劑(S)
丹參(Dan-shen, Salvia miltiorrhiza)		誘導物
丹曲林(Dantrolene)					X
達洛魯胺(Darolutamide)				X
達如那韋(Daranavir)	抑制劑(M)
達如那韋/利托那韋	抑制劑(M)
Digoxin				X
地爾硫卓	抑制劑(M)	抑制劑		X
地奧司明(Diosmin)		抑制劑
德羅格韋(Dolutegravir)				X	X
多柔比星(Doxorubicin)				X
決奈達隆(Dronedarone)	抑制劑(M)	抑制劑
杜維裡斯(Duvelisib)	抑制劑(M)			X	X
依杜沙班(Edoxaban)				X
依法韋侖(Efavirenz)	誘導物(M)	誘導物
惡拉戈利(Elagolix)	誘導物(M)	抑制劑
埃雷沙卡托(Elexacaftor)				X
依利格魯司特(Eliglustat)		抑制劑		X
埃替格韋(Elvitegravir)/利托那韋	抑制劑(S)
恩雜魯胺(Enzalutamide)	誘導物(S)
紅黴素(Erythromycin)	抑制劑(M)	抑制劑
硫酸雌酮(Estrone sulfate)					X
依曲韋林(Etravirine)	誘導物(M)
依維莫司(Everolimus)				X
福達瑞韋(Faldaprevir)	抑制劑(M)
菲卓替尼(Fedratinib)	抑制劑(M)			X
非洛地平(Felodipine)		抑制劑
非索非那定(Fexofenadine)				X
五味子(Five-flavor berry)		抑制劑
非達黴素(Fidaxomicin)				X
氟康唑(Fluconazole)	抑制劑(M)
氟伏沙明(Fluvoxamine)	抑制劑(M)	抑制劑
福他替尼(Fostamatinib)		抑制劑
金雀異黃酮(Genistein)		誘導物			X
吉瑞替尼(Gilteritinib)				X
銀杏(Ginkgo, Ginkgo biloba)		抑制劑
格拉吉布(Glasdegib)				X	X
格卡瑞韋/哌侖他韋(Glecaprevir/Pibrentasvir)		抑制劑		X	X
葡萄柚汁	抑制劑(S)
葡萄柚汁DS	抑制劑(S)
綠茶		誘導物
艾代拉裡斯(Idelalisib)	抑制劑(S)			X
伊馬替尼(Imatinib)	抑制劑(M)			X	X
茚達特羅(Indacaterol)				X
茚地那韋(Indinavir)	抑制劑(S)			X	X
茚地那韋/利托那韋	抑制劑(S)	抑制劑
伊立替康(Irinotecan)				X	X
艾沙康唑(Isavuconazole)	抑制劑(M)	抑制劑
伊曲茶鹼(Istradefylline)	抑制劑(M)	抑制劑
伊曲康唑(Itraconazole)	抑制劑(S)	抑制劑
伊伐卡托(Ivacaftor)		抑制劑
艾伏尼布(Ivosidenib)	誘導物(S)			X
酮康唑(Ketoconazole)	抑制劑(S)	抑制劑
拉帕替尼(Lapatinib)		抑制劑		X
拉羅替尼(Larotrectinib)				X	X
雷迪帕韋(Ledipasvir)				X	X
來法莫林	抑制劑(M)			X
樂伐替尼				X	X
來司韋林(Lersivirine)	誘導物(M)
雷西奈德(Lesinurad)	誘導物(M)
萊特莫韋(Letermovir)	抑制劑(M)
利拉利汀(Linagliptin)				X
洛哌丁胺(Loperamide)				X
洛匹那韋(Lopinavir)	誘導物(M)			X
洛匹那韋/利托那韋	抑制劑(S)	抑制劑
洛拉替尼(Lorlatinib)	誘導物(M)
洛伐他汀(Lovastatin)				X
魯瑪卡托(Lumacaftor)	誘導物(S)
五味子(Magnolia vine, Schisandra sphenanthera)	抑制劑(M)
二甲雙胍(Metformin)			X
胺甲喋呤(Methotrexate)					X
甲基普賴蘇濃(Methylprednisolone)				X
米貝地爾(Mibefradil)	抑制劑(S)	抑制劑
美服培酮(Mifepristone)	抑制劑(S)	抑制劑
乳薊(Milk thistle, Silybum marianum)		抑制劑
米拉貝隆(Mirabegron)		抑制劑
米托坦(Mitotane)	誘導物(S)
莫達非尼(Modafinil)	誘導物(M)
萘夫西林(Nafcillin)	誘導物(M)
奈法唑酮(Nefazodone)	抑制劑(S)	抑制劑
奈芬那韋(Nelfinavir)	抑制劑(S)	抑制劑		X
來那替尼(Neratinib)		抑制劑
奈妥吡坦(Netupitant)	抑制劑(M)
硝苯地平(Nifedipine)		抑制劑
尼羅替尼(Nilotinib)	抑制劑(M)
尼達尼布(Nintedanib)				X
尼群地平(Nitrendipine)		抑制劑
奧希替尼(Osimertinib)		抑制劑
奧紮莫德(Ozanimod)					X
太平洋紫杉醇(Paclitaxel)				X
帕比司他(Panobinostat)				X
帕利瑞韋(Paritaprevir)/利托那韋/奧比他韋(Ombitasvir)	抑制劑(S)	抑制劑
帕羅西汀(Paroxetine)		抑制劑		X
培西達替尼(Pexidartinib)	誘導物(M)	抑制劑
苯巴比妥(Phenobarbital)	誘導物(S)
苯妥英(Phenytoin)	誘導物(S)	誘導物
胡椒鹼(Piperine)		抑制劑
匹伐他汀(Pitavastatin)				X	X
泊沙康唑(Posaconazole)	抑制劑(S)			X
普拉替尼(Pralsetinib)				X
哌唑嗪(Prazosin)				X	X
乙苯嘧啶二酮(Primidone)	誘導物(M)
普羅帕酮(Propafenone)		抑制劑
槲皮素(Quercetin)		抑制劑
奎寧定(Quinidine)		抑制劑		X
奎寧(Quinine)		抑制劑
雷諾嗪(Ranolazine)		抑制劑
雷夫康唑(Ravuconazole)	抑制劑(M)
瑞博西利(Ribociclib)	抑制劑(S)
利福布汀(Rifabutin)	誘導物(M)	誘導物
雷發平(Rifampin)	誘導物(S)	抑制劑
利福噴丁(Rifapentine)	誘導物(S)
瑞美吉泮(Rimegepant)				X	X
利奧西哌(Riociguat)				X	X
利培酮(Risperidone)				X
利托那韋	抑制劑(S)	抑制劑		X
利伐沙班(Rivaroxaban)				X
羅納吡坦		抑制劑
羅米地辛				X
瑞舒伐他汀					X
Rucaparib		抑制劑
沙奎那韋	抑制劑(S)			X
沙奎那韋/利托那韋	抑制劑(S)	抑制劑
沙雷環素(Sarecycline)		抑制劑
賽樂西帕(Selexipag)				X
司馬西特(Semagacestat)	誘導物(M)
塞爾維亞橙(Seville orange)	抑制劑(M)	抑制劑
西洛多辛(Silodosin)				X
司美匹韋(Simeprevir)		抑制劑
斯伐他汀(Simvastatin)				X
西羅莫司(Sirolimus)				X
索非布韋(Sofosbuvir)				X	X
索非布韋/維帕他韋(Velpatasvir)/伏西瑞韋(Voxilaprevir)		抑制劑
楊桃(Star fruit)	抑制劑(S)
聖約翰草提取物(St. John’s Wort Extract)	誘導物(S)	抑制劑
磺胺塞拉金(Sulfasalazine)					X
蘇沃雷生(Suvorexant)		抑制劑
他克莫司(Tacrolimus)				X
他拉唑帕尼(Talazoparib)				X	X
他林洛爾(Talinolol)		抑制劑		X
他韋林(Talviraline)	誘導物(M)
特拉匹韋(Telaprevir)	抑制劑(S)	抑制劑		X
泰利黴素(Telithromycin)	抑制劑(S)	抑制劑
替米沙坦(Telmisartan)		抑制劑
特羅司他乙酯(Telotristat ethyl)	誘導物(M)
泰諾福韋艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide)				X	X
替紮卡托(Tezacaftor)				X
硫利達嗪(Thioridazine)	誘導物(M)
替格雷洛(Ticagrelor)		抑制劑
替拉那韋(Tipranavir)				X
替拉那韋/利托那韋	抑制劑(S)	抑制劑
提瓦替尼(Tivantinib)		誘導物
托非索洋(Tofisopam)	抑制劑(M)
托伐普坦(Tolvaptan)		抑制劑
托泊替康(Topotecan)				X	X
醋竹桃黴素(Troleandomycin)	抑制劑(S)
圖卡替尼(Tucatinib)	抑制劑(S)	抑制劑
烏布吉泮(Ubrogepant)				X	X
烏美溴銨(Umeclidinium)				X
戊苯可寧(Valbenazine)		抑制劑
戊司泊達(Valspodar)(PSC 833)		抑制劑
凡德他尼(Vandetanib)		抑制劑
維帕他韋(Velpatasvir)		抑制劑		X	X
威羅菲尼(Vemurafenib)		抑制劑
維尼托克萊克斯(Venetoclax)		抑制劑		X	X
維拉帕米(Verapamil)	抑制劑(M)	抑制劑		X
Viekira Pak	抑制劑(S)
長春鹼(Vinblastine)				X
長春新鹼(Vincristine)				X
伏環孢素(Voclosporin)		抑制劑		X
沃拉帕沙(Vorapaxar)		抑制劑
伏立康唑(Voriconazole)	抑制劑(S)
伏西瑞韋(Voxilaprevir)				X	X
澤布替尼(Zanubrutinib)		抑制劑

附錄 4 應謹慎與化合物 (10b) 組合使用之醫藥清單

OATP1B1 及 / 或 OATP1B3 受質

膽囊收縮素

伊盧多啉(Eluxadoline)

雌二醇-葡萄糖醛酸苷

氟伐他汀(Fluvastatin)

格列苯脲(Glyburide)

那格列奈(Nateglinide)

匹伐他汀(Pitavastatin)

普伐他汀(Pravastatin)

瑞格列奈(Repaglinide)

實例 3 ： SHP2 抑制劑化合物 (10b) 與納武單抗之組合在患有 KRAS 突變之晚期非小細胞肺癌之患者中之 1 期研究 – 給藥調整、延遲及停止 A. 化合物 (10b)

化合物(10b)劑量修改決定應基於CTCAE分級量表v5.0且根據表 3。若表中未指定藥物相關AE，則為了患者之安全性，研究者可決定減小或暫停或永久停止劑量。

對於每一患者，將允許化合物(10b)之最多兩次劑量減小。化合物(10b)之劑量減小意指以表 2中所示的下一較低，先前測試之劑量位準進行治療。若劑量減小要求低於先所測試之最低化合物(10b)劑量，則劑量應在研究者與Navire之醫學監查者討論後進行選擇。表 3 ： 化合物 (10b) 針對藥物相關不良事件之劑量調整

等級	出現	劑量修改 ^a
1或2	任一次	無劑量減小。
3	第1次及第2次	暫停利化合物(10b)治療。若藥物相關AE消退至≤1級或基線≤ 14天，則以SRC批准之較低劑量位準恢復化合物(10b)。不允許劑量再遞增至發生藥物相關AE時之化合物(10b)之劑量。若藥物相關AE持續＞14天，則患者永久停止化合物(10b)

第3次	患者永久停止化合物(10b)。 (對於自化合物(10b)獲得臨床益處/反應之患者，若毒性消退至≤1級且在研究者與醫學監查者協商後進行適當劑量調整，可考慮繼續)。
4	任一次	患者永久停止化合物(10b)。 (對於自化合物(10b)獲得臨床益處/反應之患者，若毒性消退至≤1級且在研究者與醫學監查者協商後進行適當劑量調整，可考慮繼續)。

縮寫：ADR=不良藥物反應 ^a該等一般指導綱要構成對研究者之指導，且在特定情況下可與醫學監查者討論進行補充。 B. 其他可允許之化合物 (10b) 劑量修改

在研究者與Navire之醫學監查者討論且提供適當理由文件後之後，可考慮對化合物(10b)進行除上述以外之治療中斷及劑量修改。

任何改變均在以下指導綱要內： • 可進行化合物(10b)之進一步劑量減小，以使臨床上顯著之藥物相關AE等級≤2。當毒性消退時，根據患者之最佳利益經判定時(例如，嚴重骨髓抑制、乳酸中毒)，可考慮一次調整多於1個劑量位準。 • 若觀察到認為與化合物(10b)有關之3級AE，則治療可延遲最多2週以允許毒性消退，其中根據研究者之判斷，利用減小之劑量再治療。若出現3級噁心、嘔吐、腹瀉或臨床上顯著之電解質異常並在進行最佳治療3天內消退，則可恢復治療而無需劑量減小。若出現＞3天之反覆性3級噁心、嘔吐、腹瀉或臨床上顯著之電解質異常，則可在症狀消退後利用劑量減小恢復治療。 • 若患者經歷多於一個AE，則化合物(10b)劑量之決定將基於最嚴重AE。 • 需要劑量減小且隨後經歷反覆性、臨床上顯著之藥物相關AE之患者可經歷一次額外的劑量減小。在兩次劑量減小後繼續經歷事件之患者將自研究退出。作為此研究之劑量遞增之一部分，較低劑量將首先基於SRC批准之較低劑量，且若需要較低劑量，則基於在研究NAV-1001中SRC批准之劑量。 C. 納武單抗

納武單抗可端視患者對治療之耐受程度而中斷、延遲或停止。納武單抗給藥決定應根據表 4基於藥物相關AE之CTCAE分級量表。根據研究者之判斷，延遲有必要延遲研究治療之劑量之任何AE、實驗室異常或間發病之納武單抗給藥。若患者已完成AE管理(即皮質類固醇逐漸減量)或正在服用≤ 10 mg潑尼松或等效物，且符合表 4之要求，則可恢復利用納武單抗之治療。

不允許納武單抗之患者內劑量遞增或減小。患者可在前一劑量後不少於25天給藥。不建議納武單抗之第一劑量預先用藥。在納武單抗投與期間，患者應仔細監測急性輸注相關之反應(IRR)。若注意到急性IRR，則如臨床方案之章節6.1.6中所述管理患者。表 4 ： 關於延遲、恢復及停止納武單抗之藥物相關之不良事件準則

根據 CTCAE v5 ，藥物相關 AE	嚴重程度	所採取之行動	澄清、例外及恢復準則
胃腸
結腸炎或腹瀉	2或3級	延遲劑量	當AE消退至基線時，可恢復給藥
	4級	永久停止
腎
血清肌酸酐增加	2或3級	延遲劑量	當AE消退至等級≤ 1或基線值時，可恢復給藥
	4級	永久停止
肺
肺炎	2級	延遲劑量	在肺炎消退至≤1級後，可恢復給藥。.
	3或4級	永久停止
肝
AST、ALT或TBL增加	AST或ALT ＞ 3×且≤5×ULN或TBL ＞1.5×且≤3 × ULN，無論基線值如何	延遲劑量	當實驗室值返回至基線時，可恢復給藥。
	AST或ALT ＞ 5 × ULN或TBL ＞ 3 × ULN，無論基線值如何	永久停止
	同時發生AST或ALT ＞ 3 × ULN且TBL ＞ 2 × ULN，無論基線值如何	永久停止
內分泌病
腎上腺機能不全	2級腎上腺機能不全	延遲劑量	用激素替代經充分控制之後可恢復給藥。
	3或4級腎上腺機能不全或腎上腺危症	延遲劑量或永久停止	在恢復療法之前，需與醫學監查者進行強制性討論並獲得批准。若腎上腺機能不全消退或利用生理激素替代經充分控制，則患者可不需要停止研究藥物。
高血糖症	需要起始或改變日常管理之高血糖症(2或3級)	延遲劑量	高血糖症消退至等級≤1或基線值，或利用葡萄糖控制劑經充分控制，則可恢復給藥。
	4級	永久停止
垂體炎/腦垂腺低能症	亦與相應異常實驗室及/或垂體掃描相關之症狀等級1-3	延遲劑量	若內分泌病消退至無症狀或僅利用生理激素替代便可充分控制，則可恢復給藥。
	4級	永久停止
甲狀腺機能亢進症或甲狀腺機能減退	2或3級	延遲劑量	若內分泌病消退至無症狀或僅利用生理激素替代或其他醫療管理便可充分控制，則可恢復給藥。
	4級	永久停止
皮膚
皮疹	覆蓋＞30%體表面積之2級皮疹或3級皮疹	延遲劑量	當皮疹減少至≤10%體表面積時，可恢復給藥
	疑似史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome, SJS)、中毒性表皮壞死松解(TEN)或藥物反應伴嗜酸性球增多症及全身性症狀(DRESS)	延遲劑量	若SJS、TEN或DRESS被排除且皮疹減小至≤10%體表面積，則可恢復給藥
	4級皮疹或確認SJS、TEN或DRESS	永久停止
神經性疾病
格林-巴利症候群(Guillain-Barre Syndrome, GBS)	任何等級	永久停止
重症肌無力(MG)	任何等級	永久停止
腦炎	任何等級之腦炎	延遲劑量	在檢查鑑別診斷(即，傳染的、腫瘤相關)後，若腦炎並非藥物相關，則當AE消退後，可恢復給藥
	任何等級之藥物相關之腦炎	永久停止
脊髓炎	任何等級之脊髓炎	延遲劑量	在檢查鑑別診斷(即，傳染的、腫瘤相關)後，若脊髓炎並非藥物相關，則當AE消退後，可恢復給藥
	任何等級之藥物相關之脊髓炎	永久停止
神經性疾病(除GBS、MG、腦炎或脊髓炎以外)	2級	延遲劑量	當AE消退至基線時，可恢復給藥
	3或4級	永久停止
心肌炎
	輕度至中度活動或用力引起之症狀	延遲劑量	在心肌炎消退後，可恢復給藥
	嚴重或危及生命，在休息時或最小活動或用力時出現症狀，及/或需要干預。	永久停止
其他臨床
胰臟炎：澱粉酶或脂酶增加	3級，伴有症狀	延遲劑量	注意：在無胰臟炎之跡象或症狀之情況下之3級增加之澱粉酶或脂酶不需要劑量延遲。當患者變為無症狀時，可恢復給藥。
	4級	永久停止
葡萄膜炎	2級	延遲劑量	若眼色素層炎對局部療法(滴眼劑)有反應且之後眼色素層炎消退至等級≤ 1或基線，則可恢復給藥。若患者需要口服類固醇用於眼色素層炎，則永久停止研究藥物。
	3或4級	永久停止
過敏反應或IRR	3或4級	永久停止	表現為發熱、寒冷、僵直、頭痛、皮疹、瘙癢、關節痛、低血壓、高血壓、支氣管痙攣或其他過敏樣反應。參考IRR治療之臨床方案之章節6.1.6
其他藥物相關AE (上文未列示者)	2級非皮膚AE，疲勞除外	延遲劑量	當AE消退至等級≤ 1或基線值時，可恢復給藥。
3級 – 首次發生持續≤ 7天	延遲劑量	當AE消退至等級≤ 1或基線值時，可恢復給藥。
3級 - 首次發生持續＞ 7天	永久停止
3級 – 任何持續時間之再次發生	永久停止
4級或危及生命	永久停止
其他實驗室異常
任何	3級	延遲劑量	例外： • 3級淋巴球減少症不需要延遲 • 永久停止：3級血小板減少症＞ 7天或伴有出血。
任何	4級	永久停止	例外：以下事件不需要停止研究藥物： • 4級嗜中性球減少症 ≤ 7天 • 4級淋巴球減少症或白血球減少症與臨床後遺症無關且在其發作之72小時內對補充/適當管理有反應之4級孤立性電解質不平衡/異常

縮寫：ALT=丙胺酸轉胺酶，AST=天冬胺酸轉胺酶，CTCAE=常見不良事件評估準則；DRESS=藥物疹伴嗜酸性球增多症及全身性症狀，SJS=史蒂芬斯-強森症候群，TBL=總膽紅素；TEN=中毒性表皮壞死松解, ULN=正常值上限注意：分級係基於CTCAE v5.0 實例 4 ： SHP2 抑制劑化合物 (10b) 與納武單抗之組合在患有 KRAS 突變之晚期非小細胞肺癌之患者中之 1 期研究 – 藥物動力學 (PK) 及藥效學 (PD) A. 藥物動力學

自參與研究之所有入選患者收集血液樣品用於化合物(10b)之PK評估及納武單抗之PK/ADA評估。用於化合物(10b)之PK之血液樣品收集之時間點概述於表 5中。用於納武單抗之PK及ADA之血液樣品收集之時間點概述於表 6中。關於樣品之收集及儲存之額外細節可參見實驗室手冊。表 5 ： 化合物 (10b) PK 樣品收集時間表

週期天數	時間點
劑量前 (在Comp. (10b)給藥前之2 hr內)	劑量後0.5小時 (± 5 min)	劑量後1小時 (± 10 min)	劑量後2小時 (± 15 min)	劑量後4小時 (± 15 min)	劑量後6小時 (± 15 min)
1	1	X	X	X	X	X	X
1	2	X ^A
1	8	X
1	15	X
2	1	X	X	X	X	X	X
≥3	1	X			X

^A.劑量前(即，在前一天投與化合物(10b)後大約24 hr [±2 hr]，但在訪視日當天化合物(10b)給藥前)收集。表 6 ： 納武單抗 PK 及 ADA 樣品收集時間表

週期天數	PK 時間點	ADA 時間點
劑量前 ^A	輸注結束 (EOI) ( 在 EOI 前之 5 min 內 )	劑量前 ^A
1	1	X	X	X
2	1	X	X	X
≥4 ^B	1	X		X

^A.劑量前=在化合物(10b)或在化合物(10b)給藥暫停之情形中納武單抗之給藥之前2 hr內 ^B.在C4D1之劑量前且然後之後每4個週期(例如C8D1、C12D1)收集血液樣品

在PK取樣日，患者應如研究人員所指示在診療所服用研究藥物。忘記且在家服用其藥物之患者將自當天PK分析排除；不應採集其血液樣品。完整的給藥資訊(包括實際抽血之日期及時間以及取樣前最後一個研究治療劑量之時間)應在所有取樣日獲得並記錄於適當血液收集CRF上。若錯過排定取樣時間中之任一者或未按此時間表抽取樣品，則將記錄實際收集日期及時間，並應儘可能按時間表收集剩餘樣品。

穩態(C2D1及之後) PK樣品應在化合物(10b)給藥至少連續7天後收集。

若在PK血液取樣當日化合物(10b)投與之後4小時內出現嘔吐，則應記錄嘔吐時間(使用24小時製)。不應服用化合物(10b)來代替已經嘔吐之物質。治療週期期間任何嘔吐之發生及頻率必須於AE CRF中註明。PK收集應在所有同類群組中如排定繼續進行。 B ． 藥物動力學

血液及腫瘤樣品將用於評估化合物(10b)與納武單抗之組合之藥效學效應及抗腫瘤反應及抗性之潛在機制，包括(但不限於) 表 7中所提供之評估。該等樣品亦應用於開發可用於預測對化合物(10b)與納武單抗之組合之反應或抗性之探索性生物標記。

若可行，應收集入選於研究中之所有患者之新鮮腫瘤生檢。若在分子預篩選期間未實施新鮮腫瘤生檢且在篩選期間不可行，則可使用較佳在入選6個月內、但不遲於1年所收集且具有足夠腫瘤用於KRAS突變之中心測試之最近存檔腫瘤生檢。細針抽出物或其他細胞學樣品係不可接受的。

即使在醫學監查者與研究者協商後判定無法獲得腫瘤生檢時，患者亦可入選。醫學監查者將根據具體情況處理不收集腫瘤生檢之患者的入選。

關於血液及腫瘤組織樣品之收集及處理之細節，參考實驗室手冊。

所獲得樣品將用於不同生物標記研究，其包括： • 在生檢腫瘤組織內之基因表現及在血液中之循環以鑑別其表現由化合物(10b)調節且可用作藥效學生物標記之基因或基因標籤。 • 腫瘤生檢及ctDNA (液體生檢)之分子概況(例如NGS、PCR等)以藉由以上分析評估抗藥性之潛在機制。 • 腫瘤生檢中藉由免疫組織化學(IHC)之pSHP2及pERK評估作為靶標接合及MAPK路徑通量之量度。 • 在血液PBMC中藉由多參數流式細胞術之pERK評估作為MAPK路徑通量之量度。 • 腫瘤生檢中經由IHC或多工免疫螢光之腫瘤微環境(TME)概況作為腫瘤免疫細胞浸潤及活化之量度，包括PD-L1之基線評估。表 7 ： 藥效學評估

	篩選	第 1 週期	第 2 週期	後續週期	EOT V1
研究日	-30 至 -1	1	2	1	1	最後一個劑量 + 28 天
允許之 +/- 天數	0	0	0	±3	±3	±3
腫瘤生檢
PD-L1 (28-8) IHC	X
pSHP2 IHC	X			X		X
pERK IHC	X			X		X
TME 生物標記IHC/IF	X			X		X
轉錄組學	X			X		X
血液
PBMC pERK		X ^A	X ^B	X ^A	X ^C	X
ctDNA NGS	X			X	X ^D	X

^A.在劑量前(在化合物(10b)或在化合物(10b)給藥暫停之情形中納武單抗之給藥前之2 hr內)及投與化合物(10b) (或在化合物(10b)給藥暫停之情形中納武單抗)之後2 (±15 min)以及4 hr (±15 min)收集。 ^B.在劑量前(即，前一天投與化合物(10b)之後大約24 hr [±2 hr]，但在訪視日化合物(10b)給藥之前)收集 ^C.在訪視日在劑量前在投與化合物(10b)前之2 hr內及之後2 hr (±15 min)收集。樣品應在化合物(10b)給藥至少連續7天後收集 ^D.樣品應在化合物(10b)給藥至少連續7天後收集。實例 5 ： SHP2 抑制劑化合物 (10b) 與納武單抗之組合在患有 KRAS 突變之晚期非小細胞肺癌之患者中之 1 期研究 – BOIN 設計

目標毒性率 0.25且最大樣本大小為21之BOIN設計可用於尋找化合物(10b) MTD。如圖 3中所示，BOIN涉及使用以下經最佳化以使不正確劑量指配之機率最小化之規則，以引導劑量遞增/遞減： • 若在當前劑量下所觀察到之DLT率≤ 0.197，則使劑量遞增至下一更高劑量位準； • 若≥ 0.298，則使劑量遞減至下一較低劑量位準； • 否則，保持當前劑量。

出於過劑量控制之目的，若Pr ( p _j ＞ 0.25 | data) ＞ 0.95 (其中 p _j 係劑量位準 j之真實DLT率， j= 1, …, 6)，則劑量 j及更高位準將自進一步檢查排除。此事後機率係基於β-二項式模型 y _j | p _j ~ binomial( p _j ) with p _j ~ uniform(0, 1)評估，其中 y _j 係在劑量位準 j下經歷DLT之患者數量。當最低劑量被排除時，為安全起見終止試驗。選擇機率截止值0.95以與當目標DLT率ɸ ≤ 1/6時，排除2/3患者經歷DLT之劑量的一般實踐一致。

執行BOIN設計之步驟係闡述如下： 1. 為將劑量指配給患者之同類群組(此將由SRC實施)，劑量遞增/遞減將根據表8中所展示之規則 且基於 25% 之目標毒性率實施。在使用表8，請注意以下： a. 「排除」意指自試驗排除當前及更高劑量，以防止以該等劑量治療任何未來的患者，此乃因其過度毒性。 b. 當一劑量被排除時，劑量自動遞減至下一較低位準。當最低劑量被排除時，為安全起見應終止試驗。在此情形中，不應選擇任何劑量作為MTD。 c. 若未觸發任何動作(即，遞增、遞減或排除)，則新的患者將以當前劑量治療。 d. 若當前劑量係最低劑量且規則指示劑量遞減,，則患者將以該最低劑量治療，除非DLT之數量達到排除邊界，此時為安全起見將終止試驗。 e. 若當前劑量係最高劑量且規則指示劑量遞增，則新的患者將以最高劑量治療。 f. 在操作/實踐情況導致過量入選(即，當前同類群組大小＞ 3)之情形中，則下一劑量位準決定將基於同類群組中所暴露之實際患者數量。 2. 劑量遞增將以5-7名以劑量位準 - 2 (即，最低劑量位準)入選之患者開始。根據表8，若在入選之6名患者之任一者中觀察到一個DLT，則遞增至下一劑量位準。若在6名入選患者之≥ 2名中觀察到DLT，則遞減至較低劑量。 3. 若遞增至較高劑量位準，則遵循如2中相同之方法。 4. 劑量遞增之最大樣本大小在任何同類群組中均為21或10。表 8 ： 劑量遞增決定規則

動作 ^a	以當前劑量治療之患者數量
5	6	7	8	9	10	11
遞增，若具有DLT之患者數量≤	0	1	1	1	1	1	2
遞減，若具有DLT之患者數量≥	2	2	3	3	3	3	4
排除，若具有DLT之患者數量≥	3	4	4	5	5	5	6

縮寫：DLT=劑量限制性毒性 ^a當未觸發任何動作(即，遞增、遞減或排除)，保持當前劑量用於治療患者之下一同類群組。注意，「DLT之#」係具有至少1個DLT之患者數量。

在試驗完成後，基於Liu及Yuan (2015)中所指定之同向迴歸選擇MTD。此計算係由BOIN設計傳統型程式之「估計MTD」按鍵執行。特定地，選擇DLT率之等張估計值最接近目標DLT率之劑量作為MTD。若存在同分值(tie)，當同向估計低於目標DLT率時選擇較高劑量位準，且當同向估計大於或等於目標DLT率時選擇較低劑量位準。用於同類群組擴展之RP2D將基於毒性(即，MTD)以及其他臨床考慮因素(例如PK/藥效學)選擇。

表 9顯示使用BOIN設計傳統型程式(MD Anderson Cancer Center, 2021)基於1000次試驗模擬之試驗設計之操作特性。操作特性顯示設計以高機率選擇真實MTD (若有)，並將較多患者分配給DLT率最接近目標0.3之劑量位準。表 9 ： 自模擬中尋找 BOIN 劑量之操作特性

	劑量位準	患者數量	早期終止 %
	1	2	3	4	5	6
情境 1
真實 DLT 率	0.11	0.27	0.41	0.48	0.55	0.62	19.8	0.6
選擇 %	18.4	47.4	22.8	8.9	1.8	0.1
所治療患者 %	21.5	35.1	23.0	12.4	5.7	2.3
情境 2
真實 DLT 率	0.06	0.13	0.27	0.42	0.51	0.61	20.3	0.1
選擇 %	1.9	21.0	46.7	23.4	6.7	0.2
所治療患者 %	8.8	21.7	32.6	22.5	10.2	4.2
情境 3
真實 DLT 率	0.04	0.08	0.11	0.27	0.44	0.56	20.5	0.0
選擇 %	0.3	2.2	20.5	51.8	22.6	2.6
所治療患者 %	7.0	10.1	20.1	30.8	22.7	9.5
情境 4
真實 DLT 率	0.02	0.06	0.09	0.13	0.27	0.45	20.5	0.0
選擇 %	0.0	0.8	4.4	23.4	54.2	17.2
所治療患者 %	5.6	8.3	11.0	20.5	33.1	21.6
情境 5
真實 DLT 率	0.03	0.06	0.08	0.11	0.13	0.27	19.8	0.0
選擇 %	0.1	0.6	3.1	6.4	27.0	62.8
所治療患者 %	6.3	8.7	10.5	12.6	21.2	40.6

縮寫：BOIN=貝葉斯最佳區間設計；DLT=劑量限制性毒性注意：「早期終止%」係指由於過度DLT而早期終止。實例 6 ： SHP2 抑制劑化合物 (10b) 與納武單抗之組合在患有 KRAS 突變之晚期非小細胞肺癌之患者中之 1 期研究 – 效能

儘管反應並非此試驗之主要終點，但將藉由標準準則評估患者(注意：所有患者在研究開始時必須具有可量測疾病且因此將根據RECIST v1.1準則進行評估)。出於此研究之目的，此後應每8週(±7天) (即，每奇數週期之第1天)評估腫瘤反應，直至PD。除基線掃描以外，亦應在客觀反應(即PR或CR)之初始記錄後至少4週獲得確認性掃描。

在此研究中將使用RECIST v1.1 (由RECIST委員會提出之新國際準則(Eisenhauser, 2009))評估反應及進展。在RECIST準則中僅使用腫瘤病灶之最大直徑(單維量測)之變化。 A ．定義

可評估安全性. 所有患者將自其首次利用任一研究藥物治療時開始可評估安全性。僅評估在第1週期期間接受≥75%或以上之計劃化合物(10b)劑量及納武單抗之患者的DLT評估，除非患者因毒性而終止療法。

可評估客觀反應. 僅在基線時存在可量測疾病、接受至少一個週期之治療且已對其疾病重新評估之彼等患者才認為可評估之反應。該等患者之反應將根據下文陳述之定義分類。(注意：在第1週期結束之前展現客觀疾病進展之患者亦應視為可評估。) B ． 疾病參數

可量測疾病. 可量測病灶定義為可藉由掃描(CT、MRI或PET-CT；掃描切片厚度應不大於5 mm)在至少一個維度上(欲記錄之最長直徑[LD])準確地量測為＞10 mm之彼等病灶。所欲腫瘤量測值必須以毫米(或公分之十進制分數)記錄。

不可量測疾病. 所有其他病灶(或疾病位點)(包括小病灶(LD ＜10 mm或≥10 mm至＜15 mm之病理性淋巴結)視為 不可量測疾病。骨病灶、軟腦膜疾病、腹水、胸膜/心包滲出液、皮膚/肺淋巴管炎、發炎性乳房疾病、腹部腫塊(未藉由CT、MRI或PET-CT)及囊腫性病灶所有均係完全不可量測的。

靶標病灶. 最多每器官5個病灶且總共10個病灶(代表所有受累器官)之所有可量測病灶應鑑別為 靶標病灶，並在基線時記錄並量測。靶標病灶應基於其大小(具有LD之病灶)及其對於準確重複量測之適合性(藉由成像技術或臨床上)選擇。應計算所有靶標病灶之LD之總和並報告為基線總和LD。基線總和LD將用作表徵客觀腫瘤反應之參考。

非靶標病灶. 所有其他病灶(或疾病位點)(包括除該10個靶標病灶以外之任何可量測病灶)應鑑別為 非靶標病灶且亦應在基線時記錄。不需要該等病灶之量測值，但在整個隨訪中應注意每一者之存在或不存在。 C. 評估可量測疾病之方法

所有量測應使用直尺或測徑器獲得並以米製記數法記錄。所有基線評估應當儘可能接近治療開始並且決不大於在治療開始前4週進行。

在基線時且在隨訪期間應使用相同評估方法及相同技術來表徵每一經鑑別及報告之病灶。當使用兩種方法來評估治療之抗腫瘤效應時，基於成像之評估優於臨床檢查之評估。

應使用 CT 、 MRI 或 PET-CT 掃描量測所選病灶用於反應評估：該等技術應以連續切片厚度為5 mm或以下之切口實施。在基線時且在隨訪期間應使用相同評估方法及相同技術來表徵每一經鑑別及報告之病灶。

腫瘤標記：腫瘤標記單獨不能用於評估反應。若標記初始高於正常值上限，則其對於患者而言必須正常化以視為完全臨床反應。正開發標準化使用之前列腺特異性抗原及CA-125反應之特定額外準則以支持臨床試驗。

細胞學、組織學：該等技術可用於在罕見情形中區別PR與CR (例如諸如生殖細胞瘤之腫瘤類型之殘餘病灶，其中已知殘餘良性腫瘤可保留)。

當可量測腫瘤符合反應或穩定疾病之準則時，在治療期間出現或惡化之任何滲出液之腫瘤起源的細胞學確認係強制性的，以區分反應或穩定疾病(滲出液可係治療之副作用)與PD。 D. 反應準則 靶標病灶之評估

完全反應 (CR)：所有靶標病灶消失。

部分反應 (PR)：將基線總和LD作為參考，靶標病灶之LD總和之至少30%減少。

疾病進展 (PD)：將自治療開始或出現一或多個新病灶以來記錄之最小總和LD作為參考，靶標病灶之LD總和之至少20%增加。

穩定疾病 (SD)：將自治療開始以來之最小總和LD作為參考，既沒有足夠縮小以符合PR，亦沒有足夠增加以符合PD。 非靶標病灶之評估

完全反應 (CR)：所有非靶標病灶消失且腫瘤標記位準正常化。

注意：若腫瘤標記初始高於正常值上限，則其對於患者而言必須正常化以視為完全臨床反應。

穩定疾病 (SD)：一或多個非靶標病灶之繼續存在及/或腫瘤標記位準維持高於正常限值

疾病進展 (PD)：出現一或多個新病灶及/或現有非靶標病灶之明確進展

儘管「非靶標」病灶之情形進展僅係例外，但在此情形中，治療醫師之意見應優先，且進展狀態應稍後由審查小組(或主要研究者)確認。 最佳總體反應之評估

最佳總體反應係自治療開始直至疾病進展/復發記錄之最佳反應(對於PD，將自治療開始以來記錄之最小量測值視為參考)。患者之最佳反應指配應取決於量測值及確認準則二者之達成。表 10 ： 最佳總體反應之評估

靶標病灶	非靶標病灶	新病灶	總體反應	此類別之最佳反應亦要求：
CR	CR	否	CR	＞4 wk確認
CR	非CR/非PD	否	PR	＞4 wk確認
PR	非PD	否	PR
SD	非PD	否	SD	自基線開始＞4 wk記錄至少一次
PD	任一者	是或否	PD	無既往SD、PR或CR
任一者	PD ^a	是或否	PD
任一者	任一者	是	PD
^a 在例外情形中，非靶標病灶之明確進展可被接受為疾病進展。注意：健康狀況總體惡化需要停止治療而當時無疾病進展之客觀證據之患者應報告為「症狀性惡化」。即使在停止治療後，亦應盡一切努力記錄客觀進展。

E. 反應之持續時間

總體反應之持續時間：DOR係自符合CR或PR之量測準則之時(以最先記錄者為準)開始量測，直至首次客觀地記錄復發或PD之日期(對於PD，將自治療開始以來記錄之最小量測值視為參考)。

總體CR之持續時間係自首次符合CR之量測準則之時開始量測，直至首次客觀地記錄復發性疾病之日期。

穩定疾病之持續時間：穩定疾病係自治療開始量測，直至符合進展之準則，將自治療開始以來記錄之最小量測值視為參考。 F. 無進展存活

無進展存活(PFS)定義為治療開始之日期至定義為首次記錄之進展之事件或由於任何原因死亡之日期。若患者未發生事件，則PFS將根據SAP中闡述之細節進行審查。將提供PFS之卡普蘭-麥爾分析。實例 7 ：式 (10b) 及抗 PD-1 之組合在敲入 KRAS D12C 之 CT-26 CRISPR 中 - 活體內 效能 A ．材料

檢品 #1- 式(10b)

檢品 #2– 抗體A；可變區表位：大鼠PD-1；恆定區：大鼠免疫球蛋白G1 (IgG1)；經單一胺基酸取代工程化，在密碼子265處天冬胺酸至丙胺酸(D265A)，此阻止Fcγ受體結合；且分子量：~150 kDa。

同型對照品 #1- MOPC-21, InVivoMAb小鼠IgG1同型對照；可變區表位：未知特異性；恆定區：大鼠免疫球蛋白G1 (IgG1)；且分子量：~150 kDa。 B ． 實驗程序

動物接收及容納 .對於CT-26 CRISPR敲入KRAS D12C研究，涉及動物照護及使用之方案及程序係在執行之前由查爾斯河加速器及發展實驗室(Charles River Accelerator and Development Lab, CRADL)國際動物照護及使用委員會(IACUC)審查並批准。動物照護及使用計劃已由國際實驗動物照護評估及認證協會(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International, AAALAC)全面認證。訂購Balb/c雌性小鼠(Envigo；Inotiv Inc.)，接收時六至八週齡且由耳號鑑別。使動物在腫瘤接種前適應11天之時期。對於馴化期之持續時間及整個研究中，小鼠以每籠最多5隻動物分組容納於可棄式聚碳酸酯IVC籠中(Innovive；San Diego, CA)，其由一層Alpha-Dri墊料(Sheppard Specialty Papers, Inc., Kalamazoo, MI)、經認證之豐容模組(enrichment block)及菱形扭曲（diamond-twist）及經認證之聚碳酸酯殼體裝置組成。向小鼠隨意提供齧齒動物飼料顆粒及經輻照之反滲透Aquavive ^®飲用水(Innovive; San Diego, CA)。動物飼養所溫度維持在20℃至26℃之間且環境濕度介於30%至70%之間。室內房間照明係以12小時打開且12小時關閉來循環。

腫瘤細胞系培養及接種 .鼠類結腸癌CT-26細胞系藉由CRISPR技術經遺傳工程化以編輯具有D12C之KRAS之三個內源基因座，並在BMS內部註冊為BXA-229794-02-001。對細胞進行篩選並確認對於小鼠病原體(IDEXX)為陰性並活體外在37℃、5% CO ₂氣氛下在10% (v/v)胎牛血清(FBS, Invitrogen)及90% (v/v)羅斯韋爾公園紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute, RPMI) 1640培養基(Gibco)中維持於T150燒瓶上。為植入，用0.25%胰蛋白酶-EDTA (Gibco)收穫細胞，在DPBS (Gibco)中洗滌，計數並用錐蟲藍排除法使用Vi-Cell XR (Beckman Coulter)測定存活率，然後以1:1之DPBS:基質膠比率培養至最終濃度為3x10 ⁶個細胞/mL。將單細胞懸浮液以每小鼠0.1 mL之體積(即3 × 10 ⁵個細胞)植入每一小鼠之右後肋部皮下區中。

分組指配及給藥 .接種後16天後，將Balb/c小鼠指配至治療組，其中每一組係由n=10隻小鼠組成。選擇按腫瘤體積之「分層」隨機化方法(StudyLog ^®Desktop軟體，版本4.5.5.523)，其中群組平均腫瘤體積平均為約191 mm ³。

攜帶CT-26 KRAS D12C KI腫瘤之雌性Balb/c小鼠(10隻動物/組)投與以下治療方案中之任一者直至達到試驗終點：1)媒劑對照(0.5% v/v於無菌去離子水中之甲基纖維素) (PO, QDx35)與MOPC-21同型對照抗體(10 mg/kg PO, Q4Dx4)之組合，2) 抗體A (10 mg/kg IP, Q4Dx4)，3) 式(10b) (100 mg/kg PO, QDx35)，4) 抗體A (10 mg/kg IP, Q4Dx4)與式(10b) (100 mg/kg PO, QDx35)之組合。

式 (10b) 調配物 .式(10b)調配物緩衝液(0.5% v/v於無菌去離子水中之甲基纖維素)係藉由將期望量之甲基纖維素400 cp (例如Sigma-Aldrich, catalog M0262，黏度400 cP)稱量於玻璃瓶中每月一次製備。在利用攪拌棒連續磁力攪拌下添加等於75% v/v期望最終體積之無菌去離子水並在室溫下攪拌，直至完全溶解。然後利用無菌去離子水使達到最終體積。

10 mg/mL活性醫藥成分(10.22 mg/mL，具有校正因子)之式(10b)工作懸浮液係每週一次製備並在研究第1天開始每天以10 mL/kg劑量體積藉由經口胃管灌食投與至小鼠達100 mg/kg劑量位準，達最長35天。將1.022之校正因子施加至式(10b)調配物以慮及純度(97.8%)。為製備式(10b)調配物，將化合物準確稱量於玻璃小瓶中。將等於70% v/v期望最終體積之式(10b)調配物緩衝液添加至含有原料藥之玻璃小瓶中並使用1/4英吋探針充分混合4至9分鐘，直至達成均勻懸浮液而無大的可見團塊或顆粒。將剩餘懸浮媒劑添加至含有原料藥之分散液以達到期望最終體積。將懸浮液充分攪拌30分鐘並儲存於2至8℃下。每天在給藥前且在整個給藥中將懸浮液充分混合。

抗體 A 調配物 .抗體A係鼠類抗PD-1鼠類免疫球蛋白G1-D265A (α-PD-1)，儲積液濃度為18.12 mg/mL。mAb經單一胺基酸取代工程化，在密碼子265處天冬胺酸至丙胺酸(D265A)，此阻止Fcγ受體結合。儲積液儲存於監測之2℃至8℃冰箱中。給藥溶液係每研究一次藉由稀釋於PBS, pH 7.2中製備成1 mg/mL濃度，分成等份並儲存於無菌容器中，並保持於2℃至8℃下達給藥時期之長度。1 mg/mL抗體A調配物係每四天投與四個劑量(Q4Dx4)，在研究第1天開始以10 mL/kg劑量體積藉由腹膜內投與給小鼠達10 mg/kg劑量位準。

MOPC-21 同型對照抗體調配物 .MOPC-21係小鼠IgG1同型對照抗體，其係由BioXCell, 批次78512101製造且儲積液濃度為10.22 mg/mL。片段抗原-結合位點(Fab)大小對抗原具有未知特異性。儲積液材料儲存於監測之2℃至8℃冰箱中。給藥溶液係藉由稀釋於PBS, pH 7.2中製備成1 mg/mL濃度，分成等份並儲存於無菌容器中，並保持於2℃至8℃下達給藥時期之長度。1 mg/mL MOPC-21調配物係每四天投與四個劑量(Q4Dx4)，在研究第1天開始以10 mL/kg劑量體積藉由腹膜內投與給小鼠達10 mg/kg劑量位準。

腫瘤及體重量測 .腫瘤長度[mm]及寬度[mm]係每週兩次使用測徑器量測，且腫瘤體積[mm ³]係使用以下方程式計算：腫瘤體積 = (長度x 寬度 ²)/2，其中長度定義為最長腫瘤直徑且寬度定義為最短腫瘤直徑。

小鼠體重係在隨機化之後每週一次記錄。

計算及統計分析 .中值腫瘤體積及無進展至腫瘤負荷終點圖表以及中值無進展、危險比及統計分析係由GraphPad Prism軟體(版本9)生成。

在小鼠達到腫瘤負荷前，計算每一組之中值腫瘤體積以鑒定治療效能。若特定組中之小鼠達到腫瘤負荷，則延伸最後記錄之腫瘤體積並將其包括在隨後中值計算中，直至所計算之中值大於任一單獨延伸值，或直至彼組中50%或以上之小鼠達到腫瘤負荷。若在達到試驗終點(例如給藥錯誤)之前觀察到死亡病例，則來自此受試者之個體腫瘤體積值不包括在任何時間點之中值中。

生成卡普蘭-麥爾圖以在治療後評估達小鼠之腫瘤負荷終點之累積百分比。腫瘤負荷終點係定義為受試者達到腫瘤負荷之試驗終點，其中記錄體積為1,500 mm ³或以上。鑑別腫瘤負荷發生率之危險比係使用曼特爾-海恩澤爾(Mantel-Haenszel)方法計算。

在比較式(10b)加抗體A之組合對單獨抗體A之對數秩(Mantel-Cox)測試之後，小於0.05之p值認為係統計顯著的。

試驗終點 .在腫瘤細胞接種後，每天檢查動物之發病率及死亡率。在常規監測期間，檢查動物之腫瘤生長及治療對行為之任何影響，例如活動性、食物及水消耗、體重增加/減少、眼睛/毛髮無光澤及任何其他異常。若小鼠相對於相對於治療第一天之重量失去超過20%之體重，則對其實施安樂死。另外，若注意到動物之一般福祉發生重大不利變化，則對小鼠實施安樂死。若計算腫瘤體積≥ 1,500 mm ³，則因腫瘤負荷而對小鼠實施安樂死。當所有小鼠達到腫瘤負荷時，研究開始，確定為研究第35天。 C. 結果

實施此研究以確定SHP2抑制劑(式(10b))與鼠類抗PD-1 (抗體A)之組合在活體內是否增強抗腫瘤活性超過單獨任一藥劑。研究係在具有在所有三個內源性基因座處之CRISPR工程化KRAS D12C敲入突變之同源CRC CT-26模型中實施。

利用 SHP2i ( 即，式 (10b)) 與抗 PD-1 ( 即，抗體 A) 之組合治療在具有 KRAS D12C KI 突變之皮下 CT-26 同源模型中導致腫瘤負荷之延遲進展。實施活體內研究以評估式(10b)與鼠類抗PD-1抗體(即，抗體A)之組合在攜帶細胞系源之CT-26 CRC同源模型之Balb/c小鼠中對腫瘤體積之影響，該同源模型在所有三個內源性基因座處具有KRAS D12C突變。

在每天一次經口投與式(10b) (100 mg/kg)達35天或每四天腹膜內投與抗體A (10 mg/kg)達四個劑量或式(10b) (100 mg/kg)加上抗體A (10 mg/kg)之組合後，在利用式(10b)及抗體A治療之組合臂中觀察到腫瘤負荷之進展延遲( 圖 4 及圖 6)。在圖 4中：腫瘤負荷終點定義為其中受試者記錄具有腫瘤體積＞1,500 mm ³之處。研究第1天定義為給藥之第一天。

如表 11中所示，在投與式(10b)加上抗體A之組合後，中值存活與任一藥劑單獨相比增加9天，或與媒劑加上同型對照相比時，增加13天。表 11 ：在投與媒劑加上同型對照、或式 (10b) 及抗體 A 單獨或組合後，在具有 KRAS D12C KI 之攜帶 CT-26 之 Balb/c 小鼠中中值無進展至腫瘤負荷終點之匯總

群組 (n=10)	治療	劑量位準 (mg/kg)	中值 ( 研究天數 )
1	媒劑對照 +	0	15
MOPC-21同型	10
2	抗體A	10	19
3	式(10b)	100	19
4	抗體A +	10	28
式(10b)	100

縮寫：Balb/c = Bagg Albino；KRAS = Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物；D12C =在胺基酸密碼子編號12處，天冬胺酸至半胱胺酸；KI = 敲入；n=數量。注意：腫瘤負荷終點定義為其中受試者記錄具有腫瘤體積＞1,500 mm ³之處。研究第1天定義為給藥之第一天。

如圖 5中所示，當自兩條無進展曲線使用對數秩(Mantel-Cox)測試評估將SHP2抑制劑(即，式(10b))添加至接受抗PD-1療法之小鼠代用品(即，抗體A)之小鼠之益處時，觀察到進展至腫瘤負荷終點之統計顯著延遲，p = 0.0309。在圖 5中，縮寫：*, p ＜ 0.05。利用對數秩(Mantel-Cox)測試實施抗體A對與式(10b)之組合之無進展曲線之比較。腫瘤負荷終點定義為其中受試者記錄具有腫瘤體積＞1,500 mm ³之處。研究第1天定義為給藥之第一天。

另外，曼特爾-海恩澤爾危險比係針對無進展至腫瘤負荷終點曲線對之間之每一排列測定。在所有比較中，與接受單獨治療之彼等或接受賦形劑加同型對照之受試者相比，式(10b)及抗體A組合之受試者之危險比發生率降低 ( 表 12)。表 12： 在投與媒劑加上同型對照、式 (10b) 及抗體 A 單獨或組合之後，具有 KRAS D12C KI 之攜帶 CT-26 之 Balb/c 小鼠之危險比匯總

群組 (n=10)	治療	劑量位準 (mg/kg)	危險比
治療 / 對照 ( 群組 1)	治療 / 抗體 A ( 群組 2)	治療 / 式 (10b) ( 群組 3)
1	媒劑對照+	0	n/a	-	-
MOPC-21同型	10
2	抗體A	100	0.244	n/a	-
3	式(10b)	10	0.261	1.230	n/a
4	抗體A +	100	0.131	0.257	0.224
式(10b)	10

縮寫：Balb/c = Bagg Albino；KRAS = Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物；D12C = 在胺基酸密碼子編號12處，天冬胺酸至半胱胺酸；KI = 敲入；n=數量；n/a = 不適用. 注意：危險比係基於無進展至腫瘤負荷終點曲線使用曼特爾-海恩澤爾測試測定。腫瘤負荷終點定義為其中受試者記錄具有腫瘤體積＞1,500 mm ³之處。研究第1天定義為給藥之第一天。 D. 結論

此活體內研究之結果表明，在工程化KRAS D12C敲入之結腸直腸癌CT-26同源模型中，與單獨抗PD-1治療相比，添加SHP2抑制劑(即，式(10b))與納武單抗之小鼠代用品(即，鼠抗PD-1抗體抗體A)之組合顯示對腫瘤負荷之顯著延遲。活體內研究支持組合SHP2抑制劑加抗PD-1療法(例如納武單抗)之臨床評估，且顯示藉由式(10b)抑制SHP2可增強抗PD-1抗體之反應。

儘管上述揭示內容出於清晰理解之目的已藉助說明及實例相當詳細地進行闡述，但熟習此項技術陰影瞭解，可在隨附申請專利範圍之範疇內實踐某些變化及修改。另外，本文提供之每一參考文獻均以整體引用的方式併入，其併入程度如同每一參考文獻均以引用方式個別地併入一般。在本申請案與本文提供之參考文獻之間存在衝突之情形中，以本申請案為準。

圖 1A- 圖 1B顯示來自化合物(10b)對CD8+ T細胞之CD107a表現之效應之研究的結果。圖 1A：供體1及3；及圖 1B：供體2及4。

圖 2顯示化合物(10b)與納武單抗之組合在患有KRAS突變之晚期非小細胞肺癌之患者中之1期研究之總體設計。

圖 3顯示使用BOIN設計實施試驗之流程圖。縮寫：BOIN=貝葉斯最佳區間設計(Bayesian optimal interval design)；DLT=劑量限制性毒性；MTD=最大耐受劑量。注意：λe = 19.7%且λd = 29.8%。在實踐中，利用6名患者/同類群組，若DLT率≤1/6，則增加劑量，若DLT率≥2/6，則減少劑量。

圖 4顯示利用式(10b)及抗體A (作為抗PD-1療法)單獨或組合治療攜帶CT-26 KRAS D12C KI腫瘤之雌性Balb/c小鼠後，無進展至腫瘤負荷終點。

圖 5顯示當利用式(10b)及抗體A之組合治療攜帶CT-26 KRAS D12C KI腫瘤之雌性Balb/c小鼠時，腫瘤進展至負荷之統計學顯著延遲。

圖 6顯示利用式(10b)及抗體A (作為抗PD-1療法)單獨或組合治療攜帶CT-26 KRAS D12C KI腫瘤之雌性Balb/c小鼠後之腫瘤體積。

Claims

一種治療受試者之癌症之方法，其包含向該受試者投與： a) 治療有效量之由式(I)代表之化合物： (I)，或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、構形異構物、互變異構物或組合；及 b) 治療有效量之納武單抗(nivolumab)。
如請求項 1之方法，其中該式(I)化合物係由式(10b)代表： (10b)，其名稱為6-((3 S,4 S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-( R _a )-(2,3-二氯苯基)-2,5-二甲基-4(3 H)-嘧啶酮。
如請求項 1或 2之方法，其中該癌症表現PD-L1，該癌症展現高位準之微衛星不穩定性(MSI-H)、失配修復缺陷(dMMR)或高位準之腫瘤突變負荷(TMB-H)，或該癌症係KRAS陽性癌。
如請求項 1至 3中任一項之方法，其中該癌症包含實體腫瘤及/或液體腫瘤。
如請求項 1至 4中任一項之方法，其中該癌症係肛門癌、膽道癌、膀胱癌、腦癌、子宮頸癌、結腸直腸癌(CRC)、子宮內膜癌、食道癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、肝細胞癌(HCC)、默克細胞癌(merkel cell carcinoma)、黑色素瘤、間皮瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、前列腺癌、腎細胞癌(RCC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌(SCC)、三陰性乳癌(TNBC)或其組合。
如請求項 5之方法，其中該癌症係結腸直腸癌(CRC)或非小細胞肺癌(NSCLC)。
如請求項 6之方法，其中該癌症係晚期非小細胞肺癌(NSCLC)。
如請求項 1至 7中任一項之方法，其中該癌症對PD-1/PD-L1抑制劑具有抗性；及/或該癌症之特徵在於對PD-1/PD-L1抑制劑具有固有及/或後天抗性。
如請求項 1至 8中任一項之方法，其中該癌症係對派姆單抗(pembrolizumab)或納武單抗具有抗性之PD-L1陽性癌；及/或該癌症係對派姆單抗或納武單抗具有抗性之KRAS陽性癌。
如請求項 1至 9中任一項之方法，其中該癌症之特徵在於KRAS突變。
如請求項 1至 1 0中任一項之方法，其中該癌症之特徵在於KRAS G12C突變。
如請求項 1至 1 1中任一項之方法，其中該癌症在至少前一線全身性療法時或之後進展或復發，該全身性療法包括基於鉑之雙重化學療法及/或抗PD-1/PD-L1療法，其每一者係以單一療法給予或二者以組合療法給予。
如請求項 1至 1 2中任一項之方法，其中該癌症在抗PD-1/PD-L1療法之治療期間或在停止抗PD-1/PD-L1療法後約90天內進展或復發。
如請求項 1至 1 3中任一項之方法，其中該受試者在BRAF V600X、PTPN11 (SHP2)或KRAS Q61X中沒有活性突變。
如請求項 1至 1 4中任一項之方法，其中該受試者先前未利用PTPN11抑制劑進行治療，條件係該PTPN11抑制劑不為該式(I)或(10b)之化合物。
如請求項 1至 15中任一項之方法，其中該受試者符合根據實例2之1)至10)之所有納入準則，條件係該受試者不符合根據實例2之1)至22)之排除準則中之任一者。
如請求項 1至 16中任一項之方法，其中該受試者係人類。
如請求項 1至 17中任一項之方法，其中該式(I)或(10b)之化合物及納武單抗係以聯合治療有效量提供。
如請求項 1至 17中任一項之方法，其中該式(I)或(10b)之化合物及納武單抗係以協同有效量提供。
如請求項 1至 17中任一項之方法，其中該式(I)或(10b)之化合物及納武單抗各自使用之劑量小於其各自單獨使用時之劑量。
如請求項 1至 20中任一項之方法，其中該治療包含一或多個治療週期；一或多個治療週期中之每一週期具有約28天之持續時間；該式(I)或(10b)之化合物係每天投與；且納武單抗係每四(4)週投與。
如請求項 1至 21中任一項之方法，其中該治療包含劑量遞增期；且該式(I)或(10b)之化合物之該投與包含一或多個劑量遞增、劑量保留或劑量遞減，其每一者均藉由評估劑量限制毒性(DLT)來確定。
如請求項 22之方法，其中當藉由DLT評估確定劑量限制毒性(DLT)率小於約19.7%時，該式(I)或(10b)之化合物之投與包含在前一治療週期後之劑量遞增。
如請求項 22之方法，其中當藉由DLT評估確定劑量限制毒性率大於約29.8%時，該式(I)或(10b)之化合物之投與包含在前一治療週期後之劑量遞減。
如請求項 22之方法，其中當藉由DLT評估確定劑量限制毒性率在約21.9%至約29.8%之範圍內時，該式(I)或(10b)之化合物之投與包含在前一治療週期後之劑量保留。
如請求項 22至 25中任一項之方法，其中在該劑量遞增期之後，該治療進一步包含劑量擴增期；且該式(I)或(10b)之化合物係以在該劑量遞增期期間確定之劑量方案投與。
如請求項 26之方法，其中在該劑量擴增期期間，該式(I)或(10b)之化合物之該投與視情況包含一或多次劑量調整。
如請求項 1至 27中任一項之方法，其中納武單抗之治療有效量係每四(4)週約480 mg之總劑量。
如請求項 1至 28中任一項之方法，其中在非鹽型及無水之基礎上，該式(I)或(10b)之化合物之該治療有效量係約100 mg至約2000 mg、約150 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約250 mg至約700 mg、約250 mg至約550 mg、約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg之總日劑量。
如請求項 29之方法，其中在非鹽型及無水之基礎上，該治療有效量係約250 mg至約400 mg、約400 mg至約550 mg或約550 mg至約700 mg之該式(I)或(10b)之化合物之總日劑量。
如請求項 29或 30之方法，其中在非鹽型及無水之基礎上，該治療有效量係約250 mg之該式(I)或(10b)之化合物之總日劑量。
如請求項 29或 30之方法，其中在非鹽型及無水之基礎上，該治療有效量係約400 mg之該式(I)或(10b)之化合物之總日劑量。
如請求項 29或 30之方法，其中在非鹽型及無水之基礎上，該治療有效量係約550 mg之該式(I)或(10b)之化合物之總日劑量。
如請求項 1至 33中任一項之方法，其中該式(10b)之化合物係經口投與；且納武單抗係靜脈內投與。
如請求項 1至 34中任一項之方法，其中該式(10b)之化合物係每天投與一次、兩次、三次或四次。
如請求項 35之方法，其中該式(I)或(10b)之化合物係每天投與一次；且納武單抗係每四(4)週投與一次。
如請求項 1至 36中任一項之方法，其中該治療使該癌症或實體腫瘤之體積減小至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。
如請求項 1至 37中任一項之方法，其中該治療穩定該癌症或實體腫瘤。
如請求項 1至 38中任一項之方法，其中該受試者進一步根據表 1之包含血漿藥物動力學參數及/或藥效學參數之一或多個參數評估。
如請求項 1至 39中任一項之方法，其中該受試者進一步針對與抗腫瘤反應相關之一或多種生物標記進行評估。
一種用於治療受試者之癌症之套組，其包含： a) 治療有效量之如請求項 1之式(I)代表之化合物或如請求項 2之式(10b)代表之化合物；及 b) 治療有效量之納武單抗，以及有效投藥之說明書。