JP2024519060A - ソトラシブ投与レジメン - Google Patents

Abstract

本明細書では、活動性脳転移を有する患者におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む癌を治療する方法であって、癌を治療するのに有効な量でソトラシブを患者に投与することを含む方法が提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／１９０，０６１号明細書の利益を主張するものであり、この仮特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

ラット肉腫（ＲＡＳ）癌原遺伝子は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び結腸直腸癌（ＣＲＣ）などの癌における腫瘍発生の発癌ドライバーとして同定されている。ＲＡＳファミリーは、細胞の増殖及び生存の調節に関与するグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）アーゼを発現する３つの密接に関連する遺伝子からなる。ＲＡＳタンパク質、カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）、Ｈａｒｖｅｙラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＨＲＡＳ）、及び神経芽細胞腫ＲＡＳウイルス癌遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）は、コドン１２、１３、又は６１で変異的に活性化されて、ヒト癌を引き起こす可能性がある。異なる腫瘍型は、ＲＡＳの特定のアイソフォームにおける変異と関連し、ＫＲＡＳは、大部分の癌において最も高頻度に変異したアイソフォームである。ヒト癌におけるＫＲＡＳ変異の役割は、何十年にもわたり知られているが、タンパク質は小分子による阻害が困難であるとみなされていたことを主な理由として、ＫＲＡＳ変異を特異的に標的化する抗癌療法は、最近まで順調に開発されていなかった。

本明細書では、活動性脳転移を有する患者におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む癌を治療する方法であって、癌を治療するのに有効な量でソトラシブを患者に投与することを含む方法が提供される。

様々な実施形態では、ソトラシブは、１日１回投与される。様々な実施形態では、ソトラシブは、経口投与される。様々な実施形態では、患者は、少なくとも１ヶ月間ソトラシブを投与される。様々な実施形態では、患者は、少なくとも３ヶ月間ソトラシブを投与される。様々な実施形態では、患者は、少なくとも６ヶ月間ソトラシブを投与される。

様々な実施形態では、癌は、固形腫瘍である。様々な実施形態では、癌は、非小細胞肺癌である。様々な実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。様々な実施形態では、癌は、膵癌である。様々な実施形態では、癌は、小腸癌、虫垂癌、子宮内膜癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞腫瘍、卵巣癌、消化管神経内分泌腫瘍、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である。

被験者別の脳病変における腫瘍縮小を示す（治験責任医師によるＲＡＮＯ－ＢＭの最良縮小のウォーターフォールプロット）。 １日目の１８０、３６０、７２０、又は９６０ｍｇのソトラシブの１日１回の経口投与後の平均血漿中濃度時間プロファイルを示し、Ｎは、データポイント全体にわたる観察の数を示す。 ８日目の１８０、３６０、７２０、又は９６０ｍｇのソトラシブの１日１回の経口投与後の平均血漿中濃度時間プロファイルを示し、Ｎは、データポイント全体にわたる観察の数を示す。

本明細書では、活動性脳転移を有する患者におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む癌を治療する方法であって、癌を治療するのに有効な量でソトラシブを患者に投与することを含む方法が提供される。

語句「活動性脳転移」は、本明細書で使用する場合、元の（原発性、非脳）腫瘍から脳に拡散した癌を指す。活動性脳転移は、頭蓋内病変の存在によって評価され得る。「転移（ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）」は複数であるが、以下に示す基準の下で頭蓋内病変を１つのみ示す患者は、「活動性脳転移」を有する患者であることを理解されたい。いくつかの実施形態では、活動性脳転移を有する患者は、５ｍｍ超の測定可能な頭蓋内病変を少なくとも１つ有する。いくつかの実施形態では、活動性脳転移を有する患者は、５ｍｍ超１０ｍｍ未満の測定可能な頭蓋内病変を少なくとも１つ有する。いくつかの実施形態では、活動性脳転移を有する患者は、１０ｍｍ超の測定可能な頭蓋内病変を少なくとも１つ有する。患者がソトラシブの初回投与前（例えば、ソトラシブの初回投与の４週前）に１つ以上の頭蓋内病変を切除されているか、又は放射線療法を受けたことがあり、且つ以下の基準を全て満たす場合、その患者は活動性脳転移を有する患者とはみなされない：（ａ）グレード２以下の頭蓋内病変に起因する残存神経症状；（ｂ）デキサメタゾンの安定用量を服用中（該当する場合）；及び（ｃ）３０日以内に実施される追跡調査の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で、新たな頭蓋内病変の出現又は既存の頭蓋内病変の増殖が見られない。頭蓋内病変に起因するあらゆる神経症状のグレードの判定については、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって２０１７年１１月２７日に公開されたＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）を参照されたい。

ソトラシブは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を不可逆的に阻害する小分子である。ソトラシブはまた、ＡＭＧ ５１０又は６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－（１Ｍ）－１－［４－メチル－２－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロパ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンとも称され、以下の構造を有する。

ソトラシブは、１２位の変異システインに隣接するＫＲＡＳのＰ２ポケット及びヌクレオチド結合ポケットに結合する。阻害剤は、システイン残基を共有結合的に修飾し且つ不活性型のグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）に結合された立体構造でＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃをロックする、チオール反応性部分を含有する。これは、急速進行性線維肉腫（ＲＡＦ）などのエフェクターとＫＲＡＳとの相互作用を遮断することにより、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化を含む下流のシグナル伝達を妨げる（Ｃｕｌｌｙ ａｎｄ Ｄｏｗｎｗａｒｄ，２００８；Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｓｉｍａｎｓｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）又は小分子阻害によるＫＲＡＳの不活性化が、ＫＲＡＳ変異（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む）を有する腫瘍細胞株及び異種移植片における細胞増殖を阻害し且つアポトーシスを誘導することがこれまでに実証されている（Ｊａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１８；ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０１７；Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，２０１７；Ｏｓｔｒｅｍ ａｎｄ Ｓｈｏｋａｔ，２０１６；Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。ソトラシブによる試験では、これらのインビトロでの知見が確認され、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有する細胞及び腫瘍の増殖の阻害及び退縮が同様に実証された（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１９）。

ソトラシブは、２４０ｍｇ～９６０ｍｇの範囲の量で患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、９６０ｍｇのソトラシブを１日１回患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、４８０ｍｇのソトラシブを１日１回患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、２４０ｍｇを１日１回患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、４８０ｍｇを１日２回患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、２４０ｍｇを１日２回患者に投与することを含む。

様々な実施形態では、ソトラシブは、経口投与される。様々な実施形態では、ソトラシブは、食事とともに投与される。様々な実施形態では、ソトラシブは、食事を伴わずに投与される。

様々な実施形態では、患者は、制酸剤による治療を更に必要とする。制酸剤としては、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）、Ｈ２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）、及び局所作用制酸薬が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、患者は、ＰＰＩ又はＨ２ＲＡによる治療を更に必要とする。例示的なＰＰＩとしては、オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、及びデクスランソプラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＨ２ＲＡとしては、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ロキサチジン、及びラフチジンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な局所作用制酸薬としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、及び水酸化マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、制酸剤による治療を更に必要とする患者は、ソトラシブと組み合わせてプロトンポンプ阻害剤又はＨ２受容体アンタゴニストを投与されない。いくつかの実施形態では、ソトラシブは、局所作用制酸薬の約４時間前又は約１０時間後に投与される。

様々な実施形態では、患者は、ＣＹＰ３Ａ４誘導剤による治療を更に必要とする。いくつかの実施形態では、患者は、ソトラシブと組み合わせてＣＹＰ３Ａ４誘導剤を投与されない。例示的なＣＹＰ３Ａ４誘導剤としては、バルビツレート、ブリガチニブ、カルバマゼピン、クロバザム、ダブラフェニブ、エファビレンツ、エラゴリクス、エンザルタミド、エスリカルバゼピン、グルココルチコイド、レテルモビル、ロルラチニブ、モダフィニル、ネビラピン、オリタバンシン、オクスカルバゼピン、ペランパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、ピオグリタゾン、リファブチン、リファンピン、テロトリスタット、及びトログリタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｆｌｏｃｋｈａｒｔ ＤＡ，Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｔａｂｌｅ．Ｉｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００７），ｗｗｗ．ｄｒｕｇ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．ｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｉｕ．ｅｄｕ（２０２１年５月にアクセス）を参照されたい。いくつかの実施形態では、患者は、ソトラシブと組み合わせて強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤を投与されない。例示的な強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤としては、フェニトイン及びリファンピンが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓ／ｄｒｕｇ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ－ｌａｂｅｌｉｎｇ／ｄｒｕｇ－ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ－ａｎｄ－ｄｒｕｇ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ－ｔａｂｌｅ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ－ａｎｄ－ｉｎｄｕｃｅｒｓ（２０２１年５月にアクセス）を参照されたい。

様々な実施形態では、患者は、ＣＹＰ３Ａ４基質による治療を更に必要とする。いくつかの実施形態では、患者は、ソトラシブと組み合わせてＣＹＰ３Ａ４基質を投与されない。例示的なＣＹＰ３Ａ４基質としては、アベマシクリブ、アビラテロン、アカラブルチニブ、アレクチニブ、アルフェンタニル、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アムロジピン、アピキサバン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、アバナフィル、アキシチニブ、ボセプレビル、ボスチニブ、ブレクスピプラゾール、ブリガチニブ、ブスピロン、カフェルゴット、カフェイン、カルバマゼピン、カリプラジン、セリチニブ、セリバスタチン、クロルフェニラミン、シロスタゾール、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロバザム、クロピドグレル、コビメチニブ、コカイン、コデイン、コルヒチン、コパンリシブ、クリゾチニブ、シクロスポリン、ダブラフェニブ、ダクラタスビル、ダプソン、デフラザコート、デキサメタゾン、デキストロメトルファン、ジアゼパム、ジルチアゼム、ドセタキセル、ドルテグラビル、ドンペリドン、ドキセピン、エラゴリクス、エルバスビル／グラゾプレビル、エリグルスタット、エンザルタミド、エプレレノン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エソメプラゾール、エストラジオール、フェロジピン、フェンタニル、フィナステリド、フリバンセリン、グリベック、ハロペリドール、ヒドロコルチゾン、イブルチニブ、イデラリシブ、インダカテロール、インジナビル、イリノテカン、イサブコナゾニウム、イバブラジン、アイバカフトール、ランソプラゾール、レンバチニブ、レルカニジピン、リドカイン、リナグリプチン、ロバスタチン、マシテンタン、メサドン、ミダゾラム、ナルデメジン、ナロキセゴール、ナテグリニド、ネルフィナビル、ネラチニブ、ネツピタント／パロノセトロン、ネビラピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、オラパリブ、オメプラゾール、オンダンセトロン、オシメルチニブ、オスペミフェン、パルボシクリブ、パノビノスタット、パントプラゾール、ペランパネル、ピマバンセリン、ピモジド、ポマリドミド、ポナチニブ、プロゲステロン、プロプラノロール、クエチアピン、キニジン、キニーネ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リルピビリン、リスペリドン、リトナビル、リバーロキサバン、ロフルミラスト、ロラピタント、ロミデプシン、ルキソリチニブ、サルメテロール、サキナビル、セレキシパグ、シルデナフィル、シメプレビル、シンバスタチン、シロリムス、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、スボレキサント、タクロリムス（ｆｋ５０６）、タモキシフェン、タシメルテオン、タキソール、テラプレビル、テリスロマイシン、テルフェナジン、テストステロン、チカグレロル、トファシチニブ、トルバプタン、トーリセル、トラマドール、トラゾドン、バルベナジン、バンデタニブ、ベルパタスビル、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、ベンラファキシン、ベラパミル、ビラゾドン、ビンクリスチン、ボラパクサール、ボリコナゾール、ザレプロン、及びジプラシドンが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｆｌｏｃｋｈａｒｔ ＤＡ，Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｔａｂｌｅ．Ｉｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００７），ｈｔｔｐｓ：／／ｄｒｕｇ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．ｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｉｕ．ｅｄｕ（２０２１年５月にアクセス）を参照されたい。

様々な実施形態では、患者は、Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）基質による治療を更に必要とする。いくつかの実施形態では、患者は、ソトラシブと組み合わせてＰ－ｇｐ基質を投与されない。例示的なＰ－ｇｐ基質としては、ダビガトランエテキシラート、ジゴキシン、フェキソフェナジン、エベロリムス、シクロスポリン、シロリムス、及びビンクリスチンが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓ／ｄｒｕｇ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ－ｌａｂｅｌｉｎｇ／ｄｒｕｇ－ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ－ａｎｄ－ｄｒｕｇ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ－ｔａｂｌｅ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ－ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ－ａｎｄ－ｉｎｄｕｃｅｒｓ（２０２１年５月にアクセス）を参照されたい。いくつかの実施形態では、患者は、ソトラシブと組み合わせてＰ－ｇｐ基質を投与されず、Ｐ－ｇｐ基質は、狭い治療指数を有するＰ－ｇｐ基質である。狭い治療指数を有する例示的なＰ－ｇｐ基質としては、ジゴキシン、エベロリムス、シクロスポリン、シロリムス、及びビンクリスチンが挙げられるが、これらに限定されない。

様々な実施形態では、患者は、本明細書で開示されるソトラシブの投与前にＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する１つ以上の細胞を有すると判定された癌を有する。ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異タンパク質の判定は、本開示の他所に記載のとおりに評価され得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法でソトラシブが投与される患者は、異なる抗癌療法、例えば、少なくとも１つ（例えば、１つ、又は２つ、又は３つ）の他の全身性癌療法でこれまでに治療されている。いくつかの実施形態では、患者は、１つの他の全身性癌療法でこれまでに治療されたため、ソトラシブ療法は第二選択療法である。いくつかの実施形態では、患者は、２つの他の全身性癌療法でこれまでに治療されたため、ソトラシブ療法は第三選択療法である。

いくつかの実施形態では、以前の全身性癌療法は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤による療法ではない。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ、ＧＤＣ－６０３６、Ｄ－１５５３、ＪＤＱ４４３、ＬＹ３４８４３５６、ＢＩ１８２３９１１、ＪＡＢ－２１８２２、ＲＭＣ－６２９１、又はＡＰＧ－１８４２である。特定の実施形態では、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブである。特定の実施形態では、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、アダグラシブである。以前の全身性癌療法としては、化学療法及び免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない。具体的に企図される以前の全身癌治療としては、抗ＰＤ１療法、抗ＰＤＬ１療法、及びプラチナ系化学療法が挙げられる。抗ＰＤ１療法及び抗ＰＤＬ１療法のいくつかの例としては、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、チスレリズマブ（ｔｉｓｉｅｌｉｚｕｍａｂ）、トリパリマブ、スパルタリズマブ（ａｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ドスタルリマブ、レチファンリマブ、シンチリマブ（ｓｉｍｔｉｌｉｍａｂ）、ピディリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１療法は、セミプリマブ、ドスタルリマブ、ペムブロリズマブ、又はニボルマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１療法は、アデブレリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、コシベリマブ、デュルバルマブ、エンバフォリマブ、エルフォンリリマブ（ｅｒｆｏｎｒｉｌｉｍａｂ）、ガリブリマブ（ｇａｒｉｖｕｌｉｍａｂ）、ロダポリマブ、オプコリマブ（ｏｐｕｃｏｌｉｍａｂ）、スゲマリマブ、ソカゾリマブ、又はタギタンリマブ（ｔａｇｉｔａｎｌｉｍａｂ）である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬ１療法は、アテゾリズマブ、アベルマブ、又はデュルバルマブである。プラチナ系化学療法のいくつかの例としては、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、ＰｒｏＬｉｎｄａｃ、及びアロプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、患者は、癌が、上皮増殖因子受容体遺伝子（ＥＧＦＲ）、未分化リンパ腫キナーゼ遺伝子（ＡＬＫ）、及び／又はＲＯＳ癌原遺伝子１（ＲＯＳ１）において治療につながる発癌ドライバー変異を有すると同定された場合、標的療法である全身性癌療法をこれまでに施されている。ＥＧＦＲ変異に対する標的療法としては、セツキシマブ、パニツムマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、及びアファチニブが挙げられるが、これらに限定されない。ＡＬＫ変異に対する標的療法としては、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ、ロルラチニブ、レポトレクチニブ、ブリガチニブ、アルコチニブ（ａｌｋｏｔｉｎｉｂ）、アレクチニブ、エンサルチニブ、及びセリチニブが挙げられるが、これらに限定されない。ＲＯＳ１変異に対する標的療法としては、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ（ｅｎｔｒｅｃｅｔｉｎｉｂ）、エンサルチニブ、アルコチニブ、ブリガチニブ、タレトレクチニブ、カボザンチニブ、レポトレクチニブ、ロルラチニブ、及びセリチニブが挙げられるが、これらに限定されない。

様々な実施形態では、患者は５ｍｍ超の頭蓋内病変を有する。いくつかの実施形態では、患者は１０ｍｍ超の頭蓋内病変を有する。

様々な実施形態では、患者は、０又は１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを示す（例えば、Ｚｕｂｒｏｄ ｅｔ ａｌ．，１９６０を参照されたい）。ステータス０は、完全に活動的であり、全ての疾患前の動作を制限なく行うことができることを示す。ステータス１は、身体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能であり、軽作業又は座業は行うことができることを示す。ステータス２は、歩行可能であり、自身の身の回りのことは全て可能であるが、作業は一切できず、日中の５０％以上は起居していることを示す。ステータス３は、限られた自身の身の回りのことしかできず、日中の５０％以上をベッド又は椅子で過ごすことを示す。ステータス４は、全く動くことができず、自身の身の回りのことは一切できず、完全にベッド又は椅子で過ごすことを示す。ステータス５は、死亡を示す。

有害事象
いくつかの実施形態では、本方法は、患者が初期１日総用量に対して有害事象を経験した場合にソトラシブの低減した１日総用量を投与することを含み、癌はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異癌である。例えば、いくつかの実施形態では、初期１日用量はソトラシブ９６０ｍｇであり、低減した１日総用量はソトラシブ４８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、初期１日用量はソトラシブ４８０ｍｇであり、低減した１日総用量はソトラシブ２４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、本方法は、患者が低減した１日総用量に対して有害事象を経験する場合、ソトラシブの第２の低減した１日総用量を投与することを更に含む。

用語「有害事象又は（ＡＥ）」は、本明細書で使用する場合、医学的治療又は処置の使用と時間的に関連付けられる、任意の好ましくなく且つ意図されない徴候（臨床検査異常所見を含む）、症状、又は疾患であって、医学的治療又は処置に関連するとみなされ得るものを指す。

いくつかの実施形態では、有害事象は、肝毒性（例えば、肝臓酵素の上昇）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）／間質性肺炎、下痢、及び／又は悪心／嘔吐である。

肝毒性
いくつかの実施形態では、有害事象は、肝毒性である。用語「肝毒性」は、本明細書で使用する場合、患者が、ソトラシブ投与前に異常な臨床検査値ではなかったか又はソトラシブ投与後に測定されるものより低かった肝臓バイオマーカーのベースラインレベルを有していた場合に、肝臓バイオマーカー（例えば、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及び／又は総ビリルビン（ＴＢＬ））の異常な臨床検査値を有する患者を指す。

血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）とも呼ばれるアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）は、アラニンからα－ケトグルタル酸へのアミノ基の転移を触媒して、ピルビン酸及びグルタミン酸を生じさせる。肝臓が損傷されると、血中のＡＬＴレベルは、損傷又は壊死した肝細胞から血中へのＡＬＴの漏出に起因して上昇し得る。

血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ若しくはＧＯＴ）又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）とも呼ばれるアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）は、アスパラギン酸からα－ケトグルタル酸へのアミノ基の転移を触媒して、オキサロ酢酸及びグルタミン酸を生じさせる。ＡＳＴは、肝損傷に応答して増加し得る。ＡＳＴの上昇はまた、赤血球、心筋、骨格筋、腎臓組織、及び脳組織を含む他の供給源に対する損傷から生じる可能性がある。ＡＳＴ対ＡＬＴ比は、肝損傷のバイオマーカーとして使用され得る。

ビリルビンは、肝臓によって身体から排除されるヘムの異化産物である。肝細胞によるグルクロン酸へのビリルビンの抱合によって、身体から容易に排除される水溶性産物である直接ビリルビンが生成される。間接ビリルビンは、未抱合であり、直接ビリルビン及び間接ビリルビンの和が総ビリルビンとなる。総ビリルビンの上昇は、肝機能障害を示している可能性がある。

アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）は、様々な分子からリン酸基を加水分解するものであり、肝臓の胆管を裏打ちする細胞に存在する。血漿中のＡＬＰレベルは、肝損傷に応答して上昇する可能性があり、パジェット病を有する成長期の小児及び高齢の患者においてより高い。しかしながら、ＡＬＰレベルの上昇は通常、胆樹疾患を反映している。

いくつかの実施形態では、患者は、肝臓バイオマーカーの上昇をもたらす障害に罹患していない。肝臓バイオマーカー（ＡＳＴ／ＡＬＴ及び／又はＴＢＬ値など）の上昇と関連する障害としては、肝胆道疾患；ウイルス性肝炎（例えば、Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ／Ｅ型肝炎、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘、トキソプラズマ症、及びパルボウイルス）；右心不全、低血圧、若しくは肝臓に対する低酸素（虚血を引き起こす）の何らかの原因；草本及び栄養補助食品、植物及びキノコを含む、肝毒性薬剤／薬物若しくは肝臓毒への曝露；障害性のグルクロン酸抱合を引き起こす遺伝性障害（例えば、ジルベール症候群、クリグラー・ナジャー症候群）及びビリルビングルクロン酸抱合を阻害する薬物（例えば、インジナビル、アタザナビル）；α１－アンチトリプシン欠乏症；アルコール性肝炎；自己免疫性肝炎；ウィルソン病及びヘモクロマトーシス；脂肪性肝炎を含む非アルコール性脂肪性肝疾患；並びに／又は肝臓外の原因（例えば、横紋筋融解症、溶血）が挙げられるが、これらに限定されない。

ソトラシブ投与前に、患者のベースライン肝機能が、肝機能のバイオマーカーを測定する血液化学検査など、当該技術分野で公知の様々な手段によって評価され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、患者の肝臓バイオマーカーをモニタリングすること、並びにＡＳＴ及び／又はＡＬＴのレベルによって評価されるグレード２超の異常な肝機能を有する患者のソトラシブ投与を保留することを含む。そのような実施形態では、ソトラシブ投与は、患者のＡＳＴ及び／又はＡＬＴレベルが、グレート１以下（ベースライン）に改善するまで休止される。

異常な肝機能に関する有害作用グレードは、表１に提供される改訂版共通毒性基準（ＣＴＣ）によって本明細書で定義される。全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって２０１７年１１月２７日に公開されたＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）を参照されたい。

グレード０レベルは、正常範囲内（ＷＮＬ）のバイオマーカーレベルによって特徴付けられる。「正常な」肝機能は、本明細書で使用する場合、グレード０の有害作用を指す。「異常な」肝機能は、本明細書で使用する場合、グレード１以上の有害作用を指す。

「グレード１の肝機能異常」は、ベースラインが正常であった場合、ＵＬＮ超且つＵＬＮの３倍以下のＡＬＴ、ＡＳＴ、又はＡＬＰの上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、ベースラインの１．５～３．０倍である。グレード１の肝機能異常はまた、ベースラインが正常であった場合、ＵＬＮ超且つＵＬＮの１．５倍以下のビリルビンレベルの上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、ベースラインの１．０倍超～１．５倍である。グレード１の肝機能異常はまた、ベースラインが正常であった場合、ＵＬＮ超且つＵＬＮの２．５倍以下のＡＬＰの上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、ベースラインの２．０倍超～２．５倍である。

「グレード２の肝機能異常」は、ベースラインが正常であった場合、正常上限（ＵＬＮ）の３倍超且つ５倍以下のアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、又はアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）の上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、ベースラインの３．０倍超～５．０倍である。グレード２の肝機能異常はまた、ベースラインが正常であった場合、ＵＬＮの１．５倍超且つ３倍以下のビリルビンレベルの上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、ベースラインの１．５倍超～３．０倍である。グレード２の肝機能異常はまた、ベースラインが正常であった場合、ＵＬＮの２．５倍超且つ５倍以下のＡＬＰの上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、ベースラインの２．５倍超～５．０倍である。

「グレード３の肝機能異常」は、ベースラインが正常であった場合、ＵＬＮの５倍超且つ２０倍以下のＡＬＴ、ＡＳＴ、又はＡＬＰの上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、ベースラインの５．０倍超～２０．０倍である。グレード３の肝機能異常はまた、ベースラインが正常であった場合、ＵＬＮの３倍超且つ１０倍以下のビリルビンレベルの上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、ベースラインの３．０倍超～１０倍である。

「グレード４の肝機能異常」は、ベースラインが正常であった場合、ＵＬＮの２０倍超のＡＬＴ、ＡＳＴ、又はＡＬＰの上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、ベースラインの２０倍超である。グレード４の肝機能異常はまた、ベースラインが正常であった場合、ＵＬＮの１０倍超のビリルビンレベルの上昇を含む；ベースラインが異常であった場合、ベースラインの１０．０倍超である。

肝機能の様々な指標に関するＵＬＮは、使用されるアッセイ、患者集団、及び指定されるバイオマーカーに関する値のそれぞれの臨床検査値正常範囲に依存するが、当業者によって容易に判定され得る。健常成人集団に関する正常範囲の例示的な値は、以下の表２に記載される。Ｃｅｃｉｌ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐｐ．２３１７－２３４１，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＆ Ｃｏ．（１９８５）を参照されたい。

本明細書に記載のいずれかの方法では、ソトラシブの１日総用量は、患者のＡＳＴ及び／又はＡＬＴレベルが、例えばグレード２又はグレード３レベルまで上昇するときに低減され（例えば、９６０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから２４０ｍｇ）、その際、患者のベースラインＡＳＴ及び／又はＡＬＴレベルは、グレード２未満又はグレード３未満のレベルであった。いくつかの実施形態では、ソトラシブの１日総用量は、患者のＡＳＴ及び／又はＡＬＴレベルが、グレード１レベルまで上昇するときに低減され（例えば、９６０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから２４０ｍｇ）、その際、患者のベースラインＡＳＴ及び／又はＡＬＴレベルは、グレード１未満のレベルであった。

或いは、本明細書で開示される方法のいずれかでは、例えばグレード１、グレード２、グレード３、又はグレード４レベルまで、（１）患者のＡＳＴ及びビリルビンレベルが上昇するとき、又は（２）患者のＡＳＴ若しくはＡＬＰレベルが上昇するとき、又は（３）患者のＡＬＴ及びビリルビンレベルが上昇するとき、又は（４）患者のＡＬＴ及びＡＬＰレベルが上昇するとき、又は（５）患者のビリルビン及びＡＬＰレベルが上昇するとき、ソトラシブの１日総用量が低減され（例えば、９６０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから２４０ｍｇ）、その際、患者のベースラインＡＳＴ、ビリルビン、ＡＬＰ、及び／又はＡＬＴレベルは、それぞれグレード１未満、グレード２未満、グレード３未満、又はグレード４未満のレベルであった。或いは、本明細書で開示される方法のいずれかでは、肝機能の３つのバイオマーカー（例えば、ＡＬＴ及びＡＳＴ及びビリルビン、又はＡＬＴ及びＡＳＴ及びＡＬＰ）が患者においてグレード１、グレード２、グレード３、又はグレード４レベルまで上昇する場合があり、その際、患者のベースラインバイオマーカーレベルは、それぞれグレード１未満、グレード２未満、グレード３未満、又はグレード４未満のレベルであった。

いくつかの実施形態では、ソトラシブの１日総用量は、ＡＬＴ及び／又はＡＳＴのレベルが正常上限（ＵＬＮ）と比較して約３倍超である場合に低減される（例えば、９６０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから２４０ｍｇ）。関連実施形態では、ＡＬＴ及び／又はＡＳＴの異常なレベルは、正常上限（ＵＬＮ）と比較して約３～約５倍の増大を超える（即ち、「グレード２の異常」）。いくつかの実施形態では、患者が異常なベースラインを有する場合、グレード２の異常は、ベースラインと比較して約３倍～約５倍の増大を超えるＡＬＴ及び／又はＡＳＴの異常なレベルである。いくつかの実施形態では、ＡＬＰの異常なレベルは、正常上限（ＵＬＮ）と比較して約２．５～約５倍の増大を超える（即ち、「グレード２の異常」）。いくつかの実施形態では、患者が異常なベースラインを有する場合、グレード２の異常は、ベースラインと比較して約２．５倍～約５倍の増大を超えるＡＬＰの異常なレベルである。いくつかの実施形態では、ビリルビンの異常なレベルは、正常上限（ＵＬＮ）と比較して約１．５～約３倍の増大を超える（即ち、「グレード２の異常」）。いくつかの実施形態では、患者が異常なベースラインを有する場合、グレード２の異常は、ベースラインと比較して約１．５倍～約３倍の増大を超えるビリルビンの異常なレベルである。

いくつかの実施形態では、ソトラシブの１日総用量は、ＡＬＴ及び／又はＡＳＴのレベルが正常上限（ＵＬＮ）と比較して約５倍超である場合に低減される（例えば、９６０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから２４０ｍｇ）。いくつかの実施形態では、１日総用量は、ＡＬＴ、ＡＳＴ、又はＡＬＰのレベルが正常上限（ＵＬＮ）と比較して約５～約２０倍の増大を超える（即ち、「グレード３の異常」である）場合に低減される。いくつかの実施形態では、患者が異常なベースラインを有する場合、グレード３の異常は、ベースラインと比較して約５倍～約２０倍の増大を超えるＡＬＴ及び／又はＡＳＴの異常なレベルである。いくつかの実施形態では、ＡＬＰの異常なレベルは、正常上限（ＵＬＮ）と比較して約５～約２０倍の増大を超える（即ち、「グレード３の異常」）。いくつかの実施形態では、患者が異常なベースラインを有する場合、グレード３の異常は、ベースラインと比較して約５倍～約２０倍の増大を超えるＡＬＰの異常なレベルである。いくつかの実施形態では、１日総用量は、ビリルビンのレベルが正常上限（ＵＬＮ）と比較して約３～約１０倍の増大を超える（即ち、「グレード３の異常」である）場合に低減される。いくつかの実施形態では、患者が異常なベースラインを有する場合、グレード３の異常は、ベースラインと比較して約３倍～約１０倍の増大を超えるビリルビンの異常なレベルである。

いくつかの実施形態では、ソトラシブの１日総用量は、ＡＬＴ及び／又はＡＳＴのレベルが正常上限（ＵＬＮ）と比較して約２０倍超（即ち、「グレード４の異常」）である場合に低減される（例えば、９６０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから２４０ｍｇ）。いくつかの実施形態では、患者が異常なベースラインを有する場合、グレード４の異常は、ベースラインと比較して約２０倍の増大を超えるＡＬＴ及び／又はＡＳＴの異常なレベルである。いくつかの実施形態では、ＡＬＰの異常なレベルは、正常上限（ＵＬＮ）と比較して約２０倍の増大を超える（即ち、「グレード４の異常」）。いくつかの実施形態では、患者が異常なベースラインを有する場合、グレード４の異常は、ベースラインと比較して約２０倍の増大を超えるＡＬＰの異常なレベルである。いくつかの実施形態では、１日総用量は、ビリルビンのレベルが正常上限（ＵＬＮ）と比較して約１０倍の増大を超える（即ち、「グレード４の異常」である）場合に低減される。いくつかの実施形態では、患者が異常なベースラインを有する場合、グレード４の異常は、ベースラインと比較して約１０倍の増大を超えるビリルビンの異常なレベルである。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、患者の肝臓バイオマーカーがグレード１以下（例えば、ベースライン）まで改善されたとき、ソトラシブの総用量を増加させること（例えば、２４０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから９６０ｍｇ）を更に含む。

悪心／嘔吐
いくつかの実施形態では、有害事象は、悪心又は嘔吐である。いくつかの実施形態では、悪心／嘔吐は、適切な支持療法（例えば、制吐療法）にもかかわらず存在する。「悪心」は、本明細書で使用する場合、吐き気を催させる感覚及び／又は嘔吐衝動を特徴とする障害を指す。

悪心及び嘔吐に関する有害作用グレードは、表３に提供される改訂版共通毒性基準（ＣＴＣ）によって本明細書で定義される。全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって２０１７年１１月２７日に公開されたＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）を参照されたい。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、患者がグレード１以下又はベースラインに改善されるまで、グレード３超の悪心を有する患者のソトラシブ投与を保留することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、患者がグレード１以下又はベースラインに改善されると、ソトラシブの低減した１日総用量（例えば、９６０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから２４０ｍｇ）を患者に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、嘔吐がグレード１以下又はベースラインに改善されるまで、グレード３超の嘔吐を有する患者のソトラシブ投与を保留することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、患者がグレード１以下又はベースラインに改善されると、ソトラシブの低減した１日総用量（例えば、９６０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから２４０ｍｇ）を患者に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、患者の悪心がグレード１以下（例えば、ベースライン）まで改善されたとき、ソトラシブの総用量を増加させること（例えば、２４０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから９６０ｍｇ）を更に含む。

下痢
いくつかの実施形態では、有害事象は、下痢である。いくつかの実施形態では、下痢は、適切な支持療法（例えば、止瀉療法）にもかかわらず存在する。

下痢に関する有害作用グレードは、表４に提供される改訂版共通毒性基準（ＣＴＣ）によって本明細書で定義される。全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって２０１７年１１月２７日に公開されたＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）を参照されたい。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、患者がグレード１以下又はベースラインに改善されるまで、グレード３超の下痢を有する患者のソトラシブ投与を保留することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、患者がグレード１以下又はベースラインに改善されると、ソトラシブの低減した１日総用量（例えば、９６０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから２４０ｍｇ）を患者に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、患者の下痢がグレード１以下（例えば、ベースライン）まで改善されたとき、ソトラシブの総用量を増加させること（例えば、２４０ｍｇから４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇから９６０ｍｇ）を更に含む。

間質性肺疾患
いくつかの実施形態では、有害事象は、間質性肺疾患（ＩＬＤ）又は間質性肺炎である。ＩＬＤ又は間質性肺炎が疑われる場合、いずれのグレードレベルでもソトラシブは保留される。ＩＬＤ又は間質性肺炎が確認され、ＩＬＤ又は間質性肺炎の他の原因が特定されない場合、ソトラシブは永久に中止される。

ソトラシブ療法に対する奏効
本明細書に開示される方法でソトラシブが投与された患者に関する奏効率又は結果は、患者が好適な期間にわたりソトラシブを服用した後に、いくつかの方法で測定され得る。様々な実施形態では、患者は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２１ヶ月、又は少なくとも２３ヶ月間、例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、又は２４ヶ月間、ソトラシブ（１日１回、９６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は２４０ｍｇ）を投与される。様々な実施形態では、患者は少なくとも１ヶ月間、ソトラシブ（１日１回、９６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は２４０ｍｇ）を投与される。様々な実施形態では、患者は少なくとも３ヶ月間、ソトラシブ（１日１回、９６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は２４０ｍｇ）を投与される。様々な実施形態では、患者は少なくとも６ヶ月間、ソトラシブ（１日１回、９６０ｍｇ、４８０ｍｇ、又は２４０ｍｇ）を投与される。

様々な実施形態では、患者は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１５ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２１ヶ月、又は少なくとも２３ヶ月間、例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、又は２４ヶ月間、ソトラシブ（１日２回、４８０ｍｇ又は２４０ｍｇ）を投与される。様々な実施形態では、患者は少なくとも１ヶ月間、ソトラシブ（１日２回、４８０ｍｇ又は２４０ｍｇ）を投与される。様々な実施形態では、患者は少なくとも３ヶ月間、ソトラシブ（１日２回、４８０ｍｇ又は２４０ｍｇ）を投与される。様々な実施形態では、患者は少なくとも６ヶ月間、ソトラシブ（１日２回、４８０ｍｇ又は２４０ｍｇ）を投与される。

患者は、ＲＥＣＩＳＴ １．１プロトコル（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．，２００９）により判定される少なくとも安定（ＳＤ）によって測定されるように、ソトラシブ療法に奏効し得る。少なくとも安定とは、安定であるか、部分奏効（ＰＲ）を示したか、又は完全奏効（ＣＲ）を示したものである（即ち、「少なくともＳＤ」＝ＳＤ＋ＰＲ＋ＣＲ、疾患制御と称される場合が多い）。様々な実施形態では、安定は、部分奏効（ＰＲ）と認定するほど十分に縮小しておらず、進行（ＰＤ）と認定するほど十分に増大していない。様々な実施形態では、患者は、少なくとも部分奏効を示す（即ち、「少なくともＰＲ」＝ＰＲ＋ＣＲ、客観的奏効と称される場合が多い）。

奏効は、腫瘍サイズの低下、腫瘍増殖の抑制又は低下、標的病変又は腫瘍病変の減少、無増悪期間の遅延、新規の腫瘍又は病変がないこと、新規腫瘍形成の減少、生存又は無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加、及び転移がないことのうちの１つ以上によって測定され得る。様々な実施形態では、患者の疾患の進行は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャン、Ｘ線、超音波、又はそれらのいくつかの組み合わせを使用して患者を評価することにより、腫瘍サイズ、腫瘍病変、又は新規の腫瘍若しくは病変の形成を測定することによって評価され得る。

無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、ＲＥＣＩＳＴ １．１プロトコルに記載されているように評価され得る。様々な実施形態では、患者は、少なくとも１ヶ月のＰＦＳを示す。様々な実施形態では、患者は、少なくとも３ヶ月のＰＦＳを示す。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも６ヶ月のＰＦＳを示す。

奏効は、神経腫瘍学脳転移における奏効評価（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｒａｉｎ Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）（ＲＡＮＯ－ＢＭ）により評価される頭蓋内病変のサイズによっても測定され得る（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ，２０１５）。ＲＡＮＯ－ＢＭは、固形癌の治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ，２００９）及び高悪性度神経膠腫に対する奏効評価基準である神経腫瘍学における奏効評価（ＲＡＮＯ）（Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ，２０１０）の拡張である。

頭蓋内無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、ＲＡＮＯ－ＢＭプロトコルに記載されているように評価され得る。様々な実施形態では、患者は、少なくとも１ヶ月の頭蓋内ＰＦＳを示す。様々な実施形態では、患者は、少なくとも３ヶ月の頭蓋内ＰＦＳを示す。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも６ヶ月の頭蓋内ＰＦＳを示す。

奏効を評価するための追加の手段は、以下の実施例に詳述されており、本明細書に開示される方法に概して適用され得る。

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ癌
本明細書に記載の方法は、活動性脳転移を有する患者におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む癌を治療することを含み、本方法は、癌を治療するのに有効な量でソトラシブを患者に投与することを含む。いかなる特定の理論にも縛られることを望むものではないが、以下に留意されたい：ソトラシブは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃを特異的且つ不可逆的に阻害する小分子である（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０）。Ｈｏｎｇらは、「［ｐ］再臨床試験は、［ソトラシブ］が、ＫＲＡＳの重要な下流エフェクターである細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）のほぼ全ての検出可能なリン酸化を阻害し、ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ腫瘍を有するマウスにおいて永続的な完全腫瘍退縮をもたらすことを示した」と報告している（同書、またＣａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１９、及びＬａｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０２０も参照されたい）。したがって、様々な実施形態では、１日総用量２４０ｍｇのソトラシブは、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する癌の治療に使用するために開示される。

ソトラシブは、非小細胞肺癌を有する被験者５９名、結腸直腸癌を有する被験者４２名、及び他の腫瘍型を有する被験者２８名を含む、腫瘍組織に対する局所分子検査によって同定された、ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ変異を含む組織学的に確認された局所進行性又は転移性の癌を有する被験者１２９名による第１相用量漸増及び拡大試験で評価された（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０，１２０８～１２０９頁）。Ｈｏｎｇらは、非小細胞肺癌について８８．１％、結腸直腸癌について７３．８％、及び他の腫瘍型について７５．０％の病勢コントロール率（９５％ＣＩ）を報告している（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０，１２１３頁，表３）。Ｈｏｎｇらによって報告された安定（ＳＤ）又は部分奏効（ＰＲ）のいずれかを示す癌型は、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵癌、虫垂癌、子宮内膜癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌、又は黒色腫であった（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０，１２１２頁（図Ａ）、並びに付録（５９頁（図Ｓ５）及び６３頁（図Ｓ６））。

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、以下の表に示される改変頻度で発生する（Ｃｅｒａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。例えば、表は、非小細胞肺癌を有する対象の１１．６％が、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する癌を有することを示す。したがって、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃに特異的且つ不可逆的に結合するソトラシブは、以下の表５に列挙される癌を含むがこれらに限定されない癌を有する対象の治療に有用である。

様々な実施形態では、癌は、固形腫瘍である。様々な実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、膵癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌は、小腸癌、虫垂癌、子宮内膜癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞腫瘍、卵巣癌、消化管神経内分泌腫瘍、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である。様々な実施形態では、癌は、非小細胞肺癌であり、いくつかの具体的な実施形態では、転移性又は局所進行性且つ切除不能の非小細胞肺癌である。様々な実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、膵癌である。

ＫＲＡＳ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、及び／又はＲＯＳ１変異状態を検出する方法
本明細書に記載される癌におけるＧ１２Ｃ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、及び／又はＲＯＳ１変異の有無は、当該技術分野で公知の方法を使用して判定され得る。腫瘍又は癌が変異を含むか否かの判定は、例えば、タンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することにより、タンパク質のアミノ酸配列を評価することにより、若しくは推定変異タンパク質の特徴を評価することにより、又は当該技術分野で公知である任意の他の好適な方法により行われ得る。野生型ヒトＫＲＡＳ（Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＢＣ０１０５０２に記載のヌクレオチド配列；Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＧＣ０９５９４に記載のアミノ酸配列）、ＳＴＫ１１（遺伝子ＩＤ：６７９４；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／６７９４で利用可能；２０２０年１月にアクセス）、ＫＥＡＰ１（遺伝子ＩＤ：９８１７；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／９８１７で利用可能；２０２０年１月にアクセス）、ＥＧＦＲ（遺伝子ＩＤ：１９５６；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／１９５６で利用可能；２０２１年３月にアクセス）、ＡＬＫ（遺伝子ＩＤ：２３８；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／２３８で利用可能；２０２１年３月にアクセス）、及びＲＯＳ１（遺伝子ＩＤ：６０９８；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／６０９８で利用可能；２０２１年３月にアクセス）のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、当該技術分野で公知である。

変異を検出するための方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応－制限酵素断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応－一本鎖ＤＮＡ高次構造多型（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲシークエンシング、変異アレル特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、ダイレクトシークエンシング及び／又は次世代型シークエンシング、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型決定アッセイ、高分解能融解アッセイ、並びにマイクロアレイ解析が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、試料は、リアルタイムＰＣＲによってＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異などの変異について評価される。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異などの特定の変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、変異は、遺伝子における特定領域のダイレクトシークエンシング法を使用して同定される。この技法は、シークエンシングされた領域において起こり得る変異を全て同定する。いくつかの実施形態では、ゲル電気泳動、キャピラリー電気泳動、サイズ排除クロマトグラフィー、シークエンシング、及び／又はアレイを使用して、挿入変異の有無を検出することができる。いくつかの実施形態では、方法としては、変異タンパク質に特異的な結合作用物質（例えば、抗体）、タンパク質の電気泳動及びウエスタンブロッティング、並びにダイレクトペプチドシークエンシングを使用する変異体の検出が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、マルチプレックスＰＣＲ系シークエンシングが変異検出に使用され、これは、１種以上の遺伝的バイオマーカーの検出の感受性の改善をもたらすいくつかのアンプリコンを含み得る。例えば、マルチプレックスＰＣＲ系シークエンシングは、約６０個のアンプリコン（例えば、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、又は７０個のアンプリコン）を含み得る。いくつかの実施形態では、マルチプレックスＰＣＲ系シークエンシングは、６１個のアンプリコンを含み得る。マルチプレックスＰＣＲ系シークエンシングを使用して生成されるアンプリコンは、約１５ｂｐ～約１０００ｂｐ（例えば、約２５ｂｐ～約１０００ｂｐ、約３５ｂｐ～約１０００ｂｐ、約５０ｂｐ～約１０００ｂｐ、約１００ｂｐ～約１０００ｂｐ、約２５０ｂｐ～約１０００ｂｐ、約５００ｂｐ～約１０００ｂｐ、約７５０ｂｐ～約１０００ｂｐ、約１５ｂｐ～約７５０ｂｐ、約１５ｂｐ～約５００ｂｐ、約１５ｂｐ～約３００ｂｐ、約１５ｂｐ～約２００ｂｐ、約１５ｂｐ～約１００ｂｐ、約１５ｂｐ～約８０ｂｐ、約１５ｂｐ～約７５ｂｐ、約１５ｂｐ～約５０ｂｐ、約１５ｂｐ～約４０ｂｐ、約１５ｂｐ～約３０ｂｐ、約１５ｂｐ～約２０ｂｐ、約２０ｂｐ～約１００ｂｐ、約２５ｂｐ～約５０ｂｐ、又は約３０ｂｐ～約４０ｂｐ）の長さを有する核酸を含み得る。例えば、マルチプレックスＰＣＲ系シークエンシングを使用して生成されるアンプリコンは、約３３ｂｐの長さを有する核酸を含み得る。

いくつかの実施形態では、患者から得られる試料中に存在する１つ以上の変異の存在は、シークエンシング技術（例えば、次世代シークエンシング技術）を使用して検出される。様々なシークエンシング技術が当該技術分野で公知である。例えば、セルフリーＤＮＡ中の血中循環腫瘍ＤＮＡの検出及び特徴付けのための方法が、他所に記載されている場合がある（例えば、Ｈａｂｅｒ ａｎｄ Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ，２０１４を参照されたい）。そのような技法の非限定的な例としては、ＳａｆｅＳｅｑｓ（例えば、Ｋｉｎｄｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１を参照されたい）、ＯｎＴａｒｇｅｔ（例えば、Ｆｏｒｓｈｅｗ ｅｔ ａｌ．，２０１２を参照されたい）、及びＴａｍＳｅｑ（例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２を参照されたい）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、患者から得られる試料中に存在する１つ以上の変異の存在は、変異検出に関して高感受性であることが知られている方法であるドロップレットデジタルＰＣＲ（ｄｄＰＣＲ）を使用して検出される。いくつかの実施形態では、患者から得られる試料中に存在する１つ以上の変異の存在は、鎖終結技法、ショットガン技法、合成によるシークエンシング法、微少流体技術を利用する方法、他の捕捉技術、又は試料中の少量のＤＮＡ（例えば、セルフリーＤＮＡ試料中のｃｔＤＮＡ）の検出に有用な当該技術分野で公知の他のシークエンシング技法のいずれかを含むがこれらに限定されない、他のシークエンシング技術を使用して検出される。

いくつかの実施形態では、患者から得られる試料中に存在する１つ以上の変異の存在は、アレイに基づく方法を使用して検出される。例えば、セルフリーＤＮＡ中で遺伝子改変（例えば、１つ以上の遺伝子改変）を検出する工程は、ＤＮＡマイクロアレイを使用して実施される。いくつかの実施形態では、ＤＮＡマイクロアレイは、複数の癌細胞変異のうちの１つ以上を検出することができる。いくつかの実施形態では、セルフリーＤＮＡは、遺伝子改変を検出する前に増幅される。本明細書に記載の方法のいずれかにおいて使用され得るアレイに基づく方法の非限定的な例としては、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）マイクロアレイ（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｌａｅｒｅ ｅｔ ａｌ．２００９；Ｍａｃｋａｙ ｅｔ ａｌ．２００３；Ａｌｉｚａｄｅｈ ｅｔ ａｌ．１９９６を参照されたい）、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ（例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．２００６；Ｌｏｄｅｓ ｅｔ ａｌ．２００９を参照されたい）、細菌人工染色体（ＢＡＣ）クローンチップ（例えば、Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．２００４；Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．２００５を参照されたい）、一塩基多型（ＳＮＰ）マイクロアレイ（例えば、Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．２００７；Ｊａｓｍｉｎｅ ｅｔ ａｌ．２０１２を参照されたい）、マイクロアレイに基づく比較ゲノムハイブリダイゼーションアレイ（アレイ－ＣＧＨ）（例えば、Ｂｅｅｒｓ ａｎｄ Ｎｅｄｅｒｌｏｆ，２００６；Ｐｉｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．２００５；Ｍｉｃｈｅｌｓ ｅｔ ａｌ．２００７を参照されたい）、分子反転プローブ（ＭＩＰ）アッセイ（例えば、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１０を参照されたい）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ｃＤＮＡマイクロアレイは、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘマイクロアレイ（例えば、Ｉｒｉｚａｒｒｙ ２００３；Ｄａｌｍａ－Ｗｅｉｓｚｈａｕｓｚ ｅｔ ａｌ．２００６を参照されたい）、ＮｉｍｂｌｅＧｅｎマイクロアレイ（例えば、Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．２００８；Ａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．２００７を参照されたい）、Ａｇｉｌｅｎｔマイクロアレイ（例えば、Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．２００１を参照されたい）、又はＢｅａｄＡｒｒａｙアレイ（例えば、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．２０１７を参照されたい）である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドマイクロアレイは、ＤＮＡタイリングアレイ（例えば、Ｍｏｃｋｌｅｒ ａｎｄ Ｅｃｋｅｒ，２００５；Ｂｅｒｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．２００６を参照されたい）である。他の好適なアレイに基づく方法は、当該技術分野で公知である。

腫瘍又は癌が変異を含むか否かを判定するための方法には、多様な試料を使用することができる。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍又は癌を有する患者から採取される。いくつかの実施形態では、試料は、新鮮な腫瘍／癌試料である。いくつかの実施形態では、試料は、凍結された腫瘍／癌試料である。いくつかの実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）試料である。いくつかの実施形態では、試料は、血中循環セルフリーＤＮＡ及び／又は血中循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）試料である。いくつかの実施形態では、試料は、細胞溶解物に処理される。いくつかの実施形態では、試料は、ＤＮＡ又はＲＮＡに処理される。特定の実施形態では、試料は、切除、コア針生検（ＣＮＢ）、細針吸引（ＦＮＡ）、尿の収集、又は毛包の収集によって得られる。いくつかの実施形態では、全血又は脳脊髄液を使用する液体細胞診を使用して、変異状態が評価され得る。

様々な実施形態では、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局によって承認された検査を使用して、患者が、変異、例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異癌を有するか否か、又はそのような患者から得られる腫瘍又は組織試料が変異を有する細胞を含有するか否かを判定する。いくつかの実施形態では、使用されるＫＲＡＳ変異に関する検査は、ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＫＲＡＳ ＲＧＱ ＰＣＲキット（Ｑｉａｇｅｎ）である。ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＫＲＡＳ ＲＧＱ ＰＣＲキットは、Ｒｏｔｏｒ－Ｇｅｎｅ Ｑ ＭＤｘ ５ｐｌｅｘ ＨＲＭ機器を使用するヒトＫＲＡＳ癌遺伝子のコドン１２及び１３の７種の体細胞変異（Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｄ）の検出のためのリアルタイム定性ＰＣＲアッセイである。キットは、切除、ＣＮＢ、又はＦＮＡによって得られるＮＳＣＬＣ試料のＦＦＰＥ試料から抽出されたＤＮＡとの使用が意図される。ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、及び／又はＲＯＳ１に関する変異検査は、２４種の遺伝子を含む（ＮＳＣＬＣにおいて治療につながるものを含む）Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｔＤｘ Ｌｕｎｇ（商標）アッセイなどの市販の検査により実行され得る。組織試料は、Ｔｅｍｐｕｓ ｘＴ ６４８パネルを使用して検査され得る。

いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の変異、例えば、機能喪失変異を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＥＡＰ１の変異、例えば、機能喪失変異を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、野生型ＳＴＫ１１を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、野生型ＫＥＡＰ１を有すると同定されている。

様々な実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異及び野生型ＫＥＡＰ１を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異及びＫＥＡＰ１の機能喪失変異を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の野生型及び野生型ＫＥＡＰ１を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の野生型及びＫＥＡＰ１の機能喪失変異を有すると同定されている。

用語「機能喪失変異」は、本明細書で使用する場合、もはや野生型活性を示さない（例えば、野生型生物活性若しくは酵素活性が低減したか若しくは消失した）変異タンパク質の発現をもたらすか、もはや野生型活性を示さないタンパク質の断片のみの発現をもたらすか、又は野生型タンパク質の発現をもたらさない変異（例えば、置換、欠失、短縮化、又はフレームシフト変異）を指す。例えば、細胞においてＳＴＫ１１遺伝子に影響を及ぼす機能喪失変異は、癌性細胞において、ＳＴＫ１１タンパク質の発現の減少、ＳＴＫ１１タンパク質の断片のみの発現、又は減衰した酵素活性を示すか若しくは酵素活性を示さない（例えば、セリン／スレオニンキナーゼ酵素活性がない）ＳＴＫ１１タンパク質の発現をもたらし得る。同様に、細胞においてＫＥＡＰ１遺伝子に影響を及ぼす機能喪失変異は、細胞において、ＫＥＡＰ１タンパク質の発現の減少、ＫＥＡＰ１タンパク質の断片のみの発現、又は減衰した活性を示すか若しくは活性を示さない（例えば、赤血球系転写因子２関連転写因子２（ＮＲＦ２）と相互作用すること若しくはそれを活性化することができない）ＫＥＡＰ１タンパク質の発現をもたらし得る。

ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を検出する方法
ＰＤ－Ｌ１発現は、当該技術分野で公知の方法によって判定され得る。例えば、ＰＤ－Ｌ１発現は、ペムブロリズマブによる治療に関するコンパニオン検査としてＤａｋｏ及びＭｅｒｃｋによって開発されたＦＤＡに承認されたインビトロ診断用の免疫組織化学（ＩＨＣ）検査であるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘを使用して検出され得る。これは、ヒト非小細胞肺癌組織などのＦＦＰＥ試料においてＰＤ－Ｌ１を検出するためのモノクローナルマウス抗ＰＤ－Ｌ１、クローン２２Ｃ３ ＰＤ－Ｌ１、及びＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ Ｌｉｎ ４８上でのＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ可視化システムを使用する定性アッセイである。発現レベルは、腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を使用して測定することができ、これは、任意の強度で部分的な又は完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞のパーセンテージを測定するものである。染色は、ＰＤ－Ｌ１発現を０％～１００％で示すことができる。

ＰＤ－Ｌ１発現は、ニボルマブによる治療に関するコンパニオン検査としてＤａｋｏ及びＢｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂによって開発されたＦＤＡに承認されたインビトロ診断用の免疫組織化学（ＩＨＣ）検査であるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘを使用しても検出され得る。この定性アッセイは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ヒト癌組織においてＰＤ－Ｌ１を検出するためのモノクローナルウサギ抗ＰＤ－Ｌ１、クローン２８－８、及びＡｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ Ｌｉｎ ４８上でのＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ可視化システムを使用する。

ＰＤ－Ｌ１検出のための他の市販の検査としては、モノクローナルウサギ抗ＰＤ－Ｌ１クローンＳＰ２６３を利用するＶｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３アッセイ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａと共同でＶｅｎｔａｎａによって開発された）及びウサギモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１クローンＳＰ１４２を使用するＶｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２アッセイ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅと共同でＶｅｎｔａｎａによって開発された）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局によって承認された検査を使用して、本明細書で開示される癌のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを判定する。様々な実施形態では、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳは、免疫組織化学（ＩＨＣ）検査を使用して判定される。いくつかの実施形態では、ＩＨＣ検査は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘ検査である。様々な実施形態では、ＩＨＣ検査は、例えば、切除、ＣＮＢ、又はＦＮＡによって得られた試料を用いて実行した。

様々な実施形態では、患者は、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％未満のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。様々な実施形態では、患者は、５０％未満又は１％未満のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。様々な実施形態では、患者は、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％以上のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。様々な実施形態では、患者は、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％以下のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。様々な実施形態では、患者は、５０％以下又は１％以下のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。様々な実施形態では、患者は、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％超のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。様々な実施形態では、患者は、前述の実施形態において引用される値のいずれかによって制限される範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。例えば、患者は、５０％未満且つ１％以上、５０％以下且つ１％超、５０％以下且つ１％以上、又は５０％未満且つ１％超の範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。

様々な実施形態では、患者は、５０％未満且つ１％以上の範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、０％以上且つ１％未満の範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、５０％超且つ１００％以下の範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、１％未満のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、１～４９％のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、５０％以上（即ち、５０％～１００％）のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。

実施形態
１．活動性脳転移を有する患者におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む癌を治療する方法であって、癌を治療するのに有効な量でソトラシブを患者に投与することを含む、方法。
２．９６０ｍｇのソトラシブを１日１回患者に投与することを含む、実施形態１に記載の方法。
３．４８０ｍｇのソトラシブを１日１回患者に投与することを含む、実施形態１に記載の方法。
４．２４０ｍｇのソトラシブを１日１回患者に投与することを含む、実施形態１に記載の方法。
５．４８０ｍｇのソトラシブを１日２回患者に投与することを含む、実施形態１に記載の方法。
６．２４０ｍｇのソトラシブを１日２回患者に投与することを含む、実施形態１に記載の方法。
７．患者が、５ｍｍ超の頭蓋内病変を有する、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８．患者が、１０ｍｍ超の頭蓋内病変を有する、実施形態７に記載の方法。
９．癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、膵癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
１０．癌が、非小細胞肺癌又は結腸直腸癌である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
１１．患者が、制酸剤による治療を更に必要とする、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．制酸剤が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）、Ｈ２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）、又は局所作用制酸薬である、実施形態１１に記載の方法。
１３．制酸剤が、局所作用制酸薬であり、ソトラシブが、局所作用制酸薬の約４時間前又は約１０時間後に投与される、実施形態１１又は実施形態１２に記載の方法。
１４．局所作用制酸薬が、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、又は水酸化マグネシウムである、実施形態１２又は実施形態１３に記載の方法。
１５．患者が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）又はＨ２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）による治療を更に必要とする、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．患者が、ソトラシブと組み合わせてＰＰＩ又はＨ２ＲＡを投与されない、実施形態１５に記載の方法。
１７．ＰＰＩが、オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、又はデクスランソプラゾールである、実施形態１２、１５、及び１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．Ｈ２ＲＡが、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ロキサチジン、又はラフチジンである、実施形態１２、１５、及び１６のいずれか１つに記載の方法。
１９．患者が、ＣＹＰ３Ａ４誘導剤による治療を更に必要とする、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．患者が、ソトラシブと組み合わせてＣＹＰ３Ａ４誘導剤を投与されない、実施形態１９に記載の方法。
２１．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤が、バルビツレート、ブリガチニブ、カルバマゼピン、クロバザム、ダブラフェニブ、エファビレンツ、エラゴリクス、エンザルタミド、エスリカルバゼピン、グルココルチコイド、レテルモビル、ロルラチニブ、モダフィニル、ネビラピン、オリタバンシン、オクスカルバゼピン、ペランパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、ピオグリタゾン、リファブチン、リファンピン、テロトリスタット、又はトログリタゾンである、実施形態１９又は２０に記載の方法。
２２．患者が、ソトラシブと組み合わせて強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤を投与されない、実施形態１９又は実施形態２０に記載の方法。
２３．強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤が、フェニトイン又はリファンピンである、実施形態２２に記載の方法。
２４．患者が、ＣＹＰ３Ａ４基質による治療を更に必要とする、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．患者が、ソトラシブと組み合わせてＣＹＰ３Ａ４基質を投与されない、実施形態２４に記載の方法。
２６．ＣＹＰ３Ａ４基質が、アベマシクリブ、アビラテロン、アカラブルチニブ、アレクチニブ、アルフェンタニル、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アムロジピン、アピキサバン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、アバナフィル、アキシチニブ、ボセプレビル、ボスチニブ、ブレクスピプラゾール、ブリガチニブ、ブスピロン、カフェルゴット、カフェイン、カルバマゼピン、カリプラジン、セリチニブ、セリバスタチン、クロルフェニラミン、シロスタゾール、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロバザム、クロピドグレル、コビメチニブ、コカイン、コデイン、コルヒチン、コパンリシブ、クリゾチニブ、シクロスポリン、ダブラフェニブ、ダクラタスビル、ダプソン、デフラザコート、デキサメタゾン、デキストロメトルファン、ジアゼパム、ジルチアゼム、ドセタキセル、ドルテグラビル、ドンペリドン、ドキセピン、エラゴリクス、エルバスビル／グラゾプレビル、エリグルスタット、エンザルタミド、エプレレノン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エソメプラゾール、エストラジオール、フェロジピン、フェンタニル、フィナステリド、フリバンセリン、グリベック、ハロペリドール、ヒドロコルチゾン、イブルチニブ、イデラリシブ、インダカテロール、インジナビル、イリノテカン、イサブコナゾニウム、イバブラジン、アイバカフトール、ランソプラゾール、レンバチニブ、レルカニジピン、リドカイン、リナグリプチン、ロバスタチン、マシテンタン、メサドン、ミダゾラム、ナルデメジン、ナロキセゴール、ナテグリニド、ネルフィナビル、ネラチニブ、ネツピタント／パロノセトロン、ネビラピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、オラパリブ、オメプラゾール、オンダンセトロン、オシメルチニブ、オスペミフェン、パルボシクリブ、パノビノスタット、パントプラゾール、ペランパネル、ピマバンセリン、ピモジド、ポマリドミド、ポナチニブ、プロゲステロン、プロプラノロール、クエチアピン、キニジン、キニーネ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リルピビリン、リスペリドン、リトナビル、リバーロキサバン、ロフルミラスト、ロラピタント、ロミデプシン、ルキソリチニブ、サルメテロール、サキナビル、セレキシパグ、シルデナフィル、シメプレビル、シンバスタチン、シロリムス、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、スボレキサント、タクロリムス（ｆｋ５０６）、タモキシフェン、タシメルテオン、タキソール、テラプレビル、テリスロマイシン、テルフェナジン、テストステロン、チカグレロル、トファシチニブ、トルバプタン、トーリセル、トラマドール、トラゾドン、バルベナジン、バンデタニブ、ベルパタスビル、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、ベンラファキシン、ベラパミル、ビラゾドン、ビンクリスチン、ボラパクサール、ボリコナゾール、ザレプロン、又はジプラシドンである、実施形態２４又は実施形態２５に記載の方法。
２７．患者が、Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）基質による治療を更に必要とする、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．患者が、ソトラシブと組み合わせてＰ－ｇｐ基質を投与されない、実施形態２７に記載の方法。
２９．Ｐ－ｇｐ基質が、エテキシラート、ジゴキシン、又はフェキソフェナジンである、実施形態２７又は実施形態２８に記載の方法。
３０．患者が、ソトラシブ療法の開始前に少なくとも１つの他の全身性癌療法を受けていた、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．患者が、少なくとも２つの他の全身性癌療法を受けていた、実施形態３０に記載の方法。
３２．少なくとも１つの全身性癌療法が、抗ＰＤ－１免疫療法、抗ＰＤ－Ｌ１免疫療法、及びプラチナ系化学療法から選択される、実施形態３０又は３１に記載の方法。
３３．患者が、（ｉ）抗ＰＤ１療法若しくは抗ＰＤ－Ｌ１療法（禁忌でない限り）、又は（ｉｉ）プラチナ系化学療法、及び（ｉｉｉ）ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、又はＲＯＳ１標的療法（癌がＥＧＦＲ、ＡＬＫ、又はＲＯＳ１においても変異を示した場合）をこれまでに受けたことがある、実施形態３０に記載の方法。
３４．患者が、（ｉ）抗ＰＤ１療法又は抗ＰＤ－Ｌ１療法（禁忌でない限り）、及び（ｉｉ）プラチナ系化学療法、及び（ｉｉｉ）ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、又はＲＯＳ１標的療法（癌がＥＧＦＲ、ＡＬＫ、又はＲＯＳ１においても変異を示した場合）をこれまでに受けたことがある、実施形態３１に記載の方法。
３５．患者が、０又は１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを示す、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．患者が、少なくとも１ヶ月間ソトラシブを投与される、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．患者が、少なくとも３ヶ月間ソトラシブを投与される、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法。
３８．患者が、少なくとも６ヶ月間ソトラシブを投与される、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の方法。
３９．患者が、ＲＥＣＩＳＴ １．１プロトコルによって測定した場合にソトラシブ療法の１、３、又は６ヶ月後に少なくとも安定（ＳＤ）を示す、実施形態３６～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．安定が、部分奏効（ＰＲ）と認定するほど十分に縮小しておらず、進行（ＰＤ）と認定するほど十分に増大していない、実施形態３９に記載の方法。
４１．患者が、ＲＥＣＩＳＴ １．１プロトコルによって測定した場合にソトラシブ療法の１、３、又は６ヶ月後に少なくとも部分奏効（ＰＲ）を示す、実施形態３６～３８のいずれか１つに記載の方法。
４２．部分奏効が、標的病変の径和の少なくとも３０％の減少である、実施形態４１に記載の方法。
４３．患者が、少なくとも３ヶ月の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示す、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の方法。
４４．患者が、少なくとも６ヶ月のＰＦＳを示す、実施形態４３に記載の方法。
４５．患者が、少なくとも３ヶ月の頭蓋内無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示す、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の方法。
４６．患者が、少なくとも６ヶ月の頭蓋内ＰＦＳを示す、実施形態４５に記載の方法。
４７．患者が、ＲＡＮＯ－ＢＭによって評価される頭蓋内客観的奏効を示す、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の方法。
４８．癌が、１～４９％のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を示す、実施形態１～４７のいずれか１つに記載の方法。
４９．癌が、１％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を示す、実施形態１～４７のいずれか１つに記載の方法。
５０．癌が、５０～１００％のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を示す、実施形態１～４７のいずれか１つに記載の方法。
５１．癌が、ＳＴＫ１１変異を更に含む、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の方法。
５２．癌が、ＫＥＡＰ１変異を更に含む、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の方法。
５３．癌が、ＳＴＫ１１野生型を更に含む、実施形態１～５０及び５２のいずれか１つに記載の方法。
５４．癌が、ＫＥＡＰ１野生型を更に含む、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。

実施例１－脳転移を伴う、ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ変異を有するＮＳＣＬＣを有する患者におけるソトラシブ単剤療法
いかなる特定の理論にも縛られることを望むものではないが、以下に留意されたい：９６０ｍｇ ＱＤのソトラシブは、試験２０１７０５４３（ＣｏｄｅＢｒｅａｋ１００）下の試験条件下で安全且つ有効であることが示された。脳転移は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者に多く見られ、患者の２０％～５０％に発生する（Ｏｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ ２０１９；Ｖｉｌｌａｎｏ ｅｔ ａｌ，２０１５）。それにもかかわらず、脳転移を有する患者は、機能状態の不良、毒性のリスク増加、予後が比較的不良であること、及び平均余命が比較的短いことに関する懸念により、臨床試験から除外されることが多い。活動性脳転移を有する患者は、試験２０１７０５４３には含まれていなかった。しかしながら、ソトラシブによる治療は、腫瘍抗原を認識するＴ細胞の活性化を通じて抗腫瘍免疫応答を誘導する可能性がある（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１９）。活性化Ｔ細胞が循環から脳へと浸潤すると、頭蓋内抗腫瘍活性がもたらされる可能性がある。これらのデータに基づくと、ソトラシブは、全身性疾患の制御と同様のメカニズムを通じて頭蓋内奏効をもたらし得る。

ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ変異型進行性ＮＳＣＬＣ及び活動性脳転移を有する被験者における単剤療法としてのソトラシブの安全性及び有効性を評価するために、多施設無作為化非盲検試験が構成される。ソトラシブを、１日１回（ＱＤ、コホートＡ）又は１日２回（ＢＩＤ、コホートＢ）の投与のいずれかによる単剤療法としてモニタリングする。被験者およそ７０名を登録し、ソトラシブが１日１回（コホートＡ）又は１日２回（コホートＢ）のいずれかで投与されるように無作為化する。パート１の登録被験者数は最大３０名となる。パート２にはおよそ４０名の被験者が登録される。

コホートＡは、最大９６０ｍｇのＱＤ投与スケジュールでのソトラシブの安全性を評価する。コホートＢは、最大４８０ｍｇ ＢＩＤのＢＩＤ投与スケジュールでのソトラシブの安全性を評価する。

コホートＡの用量レベルは以下のとおりである。
用量レベルＡ１：ソトラシブ９６０ｍｇ ＱＤ
用量レベルＡ－１：ソトラシブ４８０ｍｇ ＱＤ
用量レベルＡ－２：ソトラシブ２４０ｍｇ ＱＤ

コホートＢの用量レベルは以下のとおりである。
用量レベルＢ１：ソトラシブ４８０ｍｇ ＢＩＤ
用量レベルＢ－１：ソトラシブ２４０ｍｇ ＢＩＤ
用量レベルＢ－２：ソトラシブ２４０ｍｇ ＱＤ
注：用量レベルＢ－２は、用量レベルＡ－２がまだ登録を開始していない場合にのみ探索する。

コホートＡ及びＢを同時に登録する。パート１の用量探索は、被験者３～６名をコホートＡ用量レベルＡ１で治療し、被験者３～６名をコホートＢ用量レベルＢ１で治療することから開始する。試験の用量制限毒性（ＤＬＴ）期間は２１日間である。観察された安全性データに応じて、以下が行われる場合がある：（１）各コホート内での用量漸減、又は（２）特定の用量レベルへの最大１０名までの評価可能な被験者の追加登録。

被験者組み入れ基準には、以下が含まれる。
少なくとも１８歳の男性又は女性。

分子検査（国内の要件に従って実施）によって同定された、病理学的に立証されたＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ変異を有する転移性ＮＳＣＬＣで、活動性脳転移を伴うもの。被験者は、抗ＰＤ－１若しくは抗プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ Ｌ１）免疫療法（禁忌でない限り）並びに／又はプラチナ系の併用化学療法及び標的療法（治療につながる発癌ドライバー変異（例えば、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、及びＲＯＳ１）が同定された場合）を受けていなければならない、或いは被験者が標準治療を拒否した場合。ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ変異は、ＮＳＣＬＣにおけるＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃの検出用に承認された診断デバイスによって同定されるか、又は臨床検査室改善法（ＣＬＩＡ）が認定した検査室で実施されなければならない。

以下の基準を満たす転移性脳疾患：
－ 少なくとも１つの１０ｍｍ超の測定可能な頭蓋内病変；
－ ５ｍｍ超１０ｍｍ未満の測定可能な最大頭蓋内病変を有する被験者は、治験責任医師及びメディカルモニターとの合意に基づいて登録を許可することができる；
－ ＣＮＳ疾患が、少なくとも７日間、コルチコステロイドの安定用量又はコルチコステロイド無服用（非生理学的用量を除く）、及び非酵素誘導型抗てんかん薬の無服用又は安定用量の服用のいずれかで、無症候性である。コルチコステロイドの用量又は抗てんかん薬は、治験責任医師によって検討され、同意されなければならない；
－ 全脳放射線療法又は切除後に増大する病変は、治験責任医師との合意に基づいて標的病変として許可することができる；
－ 定位放射線手術後に増大する病変は、治験責任医師との合意に基づいて放射線壊死及び偽進行の可能性が低いと判定された場合にのみ、標的病変として許可することができる。

保管された腫瘍組織試料（５年以内に収集されたホルマリン固定、パラフィン包埋［ＦＦＰＥ］試料）を提供する意思があるか又は治療前の腫瘍生検を受ける意思がある被験者。利用可能な保管された組織を有さない被験者は、腫瘍生検が不可能である場合、治験責任医師及びメディカルモニターとの合意に基づいて、腫瘍生検を受けずに登録することが許可され得る。

米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが１以下。

治験責任医師の見解による３ヶ月超の平均余命。

経口薬を服用する能力があり、治験薬に対する日々のアドヒアランスを記録する意思がある。

女性は４７０ｍｓｅｃ以下及び男性は４５０ｍｓｅｃ以下の補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）（三連でのスクリーニングの平均に基づく）。

以下のとおりの適切な血液学的臨床検査評価：
－ 絶対好中球数（ＡＮＣ）が１．５×１０^９／Ｌ以上
－ 血小板数が１００×１０^９／Ｌ以上
－ ヘモグロビンが９ｇ／ｄＬ以上

以下のとおりの適切な腎臓臨床検査評価：腎疾患における食事の変更（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＭＤＲＤ）計算に基づく推算糸球体濾過量が６０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２以上

以下のとおりの適切な肝臓臨床検査評価：
－ ＡＳＴがＵＬＮの２．５倍未満（肝転移が存在する場合、ＵＬＮの５倍以下）
－ ＡＬＴがＵＬＮの２．５倍未満（肝転移が存在する場合、ＵＬＮの５倍以下）
－ 総ビリルビン（ＢＩＬ）がＵＬＮの１．５倍未満（立証されたジルベール症候群を有する被験者はＵＬＮの２．０倍未満又は間接ＢＩＬレベルが肝臓外の原因での上昇を示唆する被験者はＵＬＮの３．０倍未満）

以下のとおりの適切な凝固臨床検査評価：プロトロンビン時間（ＰＴ）若しくは（活性化）部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ又はａＰＴＴ）がＵＬＮの１．５倍未満、又は予防的抗凝固療法を受けている場合には国際標準比（ＩＮＲ）が１．５未満若しくは目標範囲内。

除外基準には、以下が含まれる。
脊髄圧迫。

組み入れ基準によって定義される脳転移以外の転移性ＣＮＳ疾患を有する患者。

既知の軟髄膜疾患を有する被験者。

血液悪性腫瘍の既往があるか又はそれが存在する（治療により治癒し、２年以上疾患のエビデンスがない場合を除く）。

以下の例外を除く、過去２年以内の他の悪性腫瘍の既往：
－ 治癒目的で治療された悪性腫瘍であり、登録前の２年以上既知の活動性疾患が存在せず、治療医が再発のリスクが低いと考えるもの
－ 疾患のエビデンスを有しない適切に治療された非黒色腫皮膚癌又は悪性黒子
－ 疾患のエビデンスを有しない適切に治療された子宮頸部上皮内癌
－ 疾患のエビデンスを有しない適切に治療された非浸潤性乳管癌
－ 前立腺癌のエビデンスを有しない前立腺上皮内新生物
－ 適切に治療された尿路上皮乳頭非浸潤癌又は上皮内癌

試験１日目の６ヶ月以内の心筋梗塞、症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会のクラスがＩＩ超）、不安定狭心症、又は薬物療法を必要とする心不整脈。

経口薬の服用を不能にする胃腸（ＧＩ）管疾患、吸収不良症候群、静脈内栄養補給の必要、コントロール不良の炎症性ＧＩ疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）。

首席治験医師及びメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内又は本剤若しくはその主要な活性代謝物の５半減期以内のいずれか長い方の既知のチトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４感受性基質（治療域が狭い）又はＰ－ｇｐ基質の使用。

首席治験医師及びＡｍｇｅｎのメディカルモニターによる審査及び承認を受けていない、試験１日目前の１４日以内又は５半減期以内（いずれか長い方）のＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導剤（セイヨウオトギリソウなどのハーブ系サプリメントを含む）の使用。

試験登録（１日目）の１週以内にＩＶ抗生物質を必要とする活動性感染症。

以下の結果及び／又は基準に基づく肝炎感染のエビデンス：Ｂ型肝炎表面抗原（ＨｅｐＢｓＡｇ）陽性（慢性Ｂ型肝炎又は最近の急性Ｂ型肝炎を示す）；Ｂ型肝炎コア抗体に対して陽性であるＨｅｐＢｓＡｇ陰性（Ｂ型肝炎コア抗体検査はスクリーニングに必要ではないが、これがなされ、陽性である場合、Ｂ型肝炎表面抗体［抗ＨＢｓ］検査が必要である。この状況において抗ＨＢｓが検出不能であることは、不明確な感染の可能性を示唆しており、除外する必要がある）；Ｃ型肝炎ウイルス抗体陽性：ＰＣＲによるＣ型肝炎ウイルスＲＮＡが必要である。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡが検出可能であることは、慢性Ｃ型肝炎を示唆する。

ＨＩＶに対する検査で陽性であることが既知である。

有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）バージョン５．０のグレード０若しくは１まで又は適格基準に規定されるレベルまで回復していないと定義される、以前の抗腫瘍療法による脱毛症を除く未回復の毒性（不可逆的であるとみなされる［６ヶ月を超えて存在し且つ安定であるものとして定義される］以前の抗腫瘍療法によるグレード２又は３の毒性、例えばイホスファミド関連タンパク尿は、それらが除外基準に記載されておらず且つ治験責任医師及び治験依頼者の両方による許可の合意が得られた場合に許可され得る）。

磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンのガドリニウム造影を受けることができない被験者。ＭＲＩが禁忌の場合、造影の有無にかかわらずコンピュータ断層撮影（ＣＴ）が許容される。

試験１日目の１５日以内の抗腫瘍療法（化学療法、抗体療法、分子標的療法、レチノイド療法、ホルモン療法［乳癌を有する被験者を除く］、又は治験剤）。例外：試験１日目の１４～２８日以内に、以前のチロシンキナーゼ阻害剤単剤療法又は従来の化学療法を受けた被験者は適格である。

試験１日目の２週以内の治療的又は緩和的放射線療法。被験者は全ての放射線療法関連毒性から回復していなければならない。

現在、別の治験デバイス若しくは薬物試験に登録されているか、又は別の治験デバイス若しくは薬物試験の終了から２８日未満であるか、又は他の治験剤の投与を受けている。

ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ阻害剤による以前の治療。

サイクル１の１日目の２８日以内前の大きな外科的処置、又はサイクル１の１日目の７日以内前の試験に関連しない軽微な処置。いずれの場合も、被験者は治療を施される前に十分に回復しており、安定していなければならない。

別の治験デバイス若しくは薬物試験における治療を現在受けているか、又は別の治験デバイス若しくは薬物試験での治療終了から２８日未満であること。本試験への参加と同時の他の治験処置は除外される。

女性被験者が、妊娠中であるか、授乳中であるか、又は治療中及びソトラシブの最終用量投与後から更に７日間、妊娠若しくは授乳を計画中である。

治療中及びソトラシブの最終用量後から更に７日間、１つの極めて有効な避妊方法を使用する意思がない妊娠可能な女性被験者。

血清妊娠検査によりスクリーニング時に妊娠検査陽性と評価された妊娠可能な女性被験者。

治療中及びソトラシブの最終用量後から更に７日間、禁欲（異性間性交を控える）を実践するか又は避妊を使用する意思がない、妊娠可能な女性パートナーを有する男性被験者。

治療中及びソトラシブの最終用量後から更に７日間、禁欲を実践するか又は避妊を使用する意思がない、妊娠中のパートナーを有する男性被験者。

ソトラシブによる治療中及びソトラシブの最終用量後から更に７日間、精子の提供を控える意思がない男性被験者。

被験者が、投与中に投与されることになる製品のいずれかに既知の感受性を有する。

被験者及び治験責任医師が知る限り、被験者が、治験実施計画書で要求される試験来院又は手順に参加することができないであろうこと。

治験責任医師の見解により、被験者が、書面によるインフォームドコンセントを行う被験者の能力及び／又は必要な全ての試験手順を遵守する被験者の能力を損なう可能性のある何らかの障害を有する。

試験期間中に除外される治療
本試験で除外される治療／処置には以下が含まれる。

化学療法、抗体療法、分子標的療法などの抗腫瘍療法

首席治験医師による審査及び承認を受けていない、治療指数が狭い既知のＣＹＰ３Ａ４感受性基質又はＰ－ｇｐ基質。

首席治験医師による審査及び承認を受けていない強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤。

毒性（例えば、免疫介在性有害事象）の管理、ＣＮＳ疾患症状の管理以外の理由による全身性コルチコステロイド（プレドニゾン１０ｍｇ以上又は当量）、及びこれまでにステロイドで治療された被験者に対するステロイドの非生理学的用量。

併用治療
乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）基質は、ソトラシブと同時投与する場合、ＢＣＲＰ基質の血中循環濃度を上昇させる可能性があり、慎重に使用すべきである。

プロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、パントプラゾールなど）又はＨ２受容体アンタゴニスト（例えば、ファモチジン、ラニチジンなど）とソトラシブとの同時投与は推奨されない。制酸剤による治療が必要な場合は、局所制酸薬投与の４時間前又は１０時間後にソトラシブを服用すべきである。

用量及び投与
ソトラシブは、２１日間の治療サイクルの間毎日（ＱＤ又はＢＩＤ）経口投与され、治療休止日の予定はない。ソトラシブは、食事の有無にかかわらず投与することができる。被験者は、毎日ほぼ同じ時間にソトラシブの用量を（全ての錠剤を同時に）服用すべきである。また、ソトラシブの用量は、前日の用量に基づく目標時間よりも２時間を超えて早く服用すべきではない。ソトラシブの用量は、投与時間から６時間を超えて服用すべきではない。ＢＩＤ投与（１２時間毎）の場合、被験者は、前日の用量に基づく予定投与時間から３時間が経過した場合、ソトラシブの飲み忘れた用量はスキップし、代わりに待機して処方どおりに次の用量を服用すべきである。ソトラシブの服用後に嘔吐した場合は、追加の用量を服用せず、代わりに待機して処方どおりに次の用量を服用する。

固形物の嚥下が困難な患者への投与：錠剤を砕かずに、室温の非炭酸水１２０ｍＬ（４オンス）に分散させる。他の液体は使用すべきではない。錠剤が小片へと分散するまで撹拌し（錠剤は完全には溶解しない）、直ちに又は２時間以内に飲用する。混合物の外観は、淡黄色から鮮黄色の範囲であり得る。錠剤分散液を嚥下する。錠剤の破片を噛んではならない。容器を別の１２０ｍＬ（４オンス）の水ですすぎ、飲用する。混合物が直ちに摂取されない場合は、錠剤が確実に分散するように混合物を再度撹拌する。

用量制限毒性
ＤＬＴウィンドウ（即ち、ＤＬＴ評価可能期間）は、ソトラシブの最初の２１日間となる。有害事象の等級付けは、ＣＴＣＡＥバージョン５．０に提供されたガイドラインに基づく。被験者が上記のＤＬＴウィンドウを完了し、計画用量の８０％以上のソトラシブを投与された場合、又はＤＬＴウィンドウ中の任意の時点でＤＬＴを経験した場合、被験者はＤＬＴ評価可能となる。被験者がＤＬＴ以外の理由でＤＬＴ評価可能期間の完了前に脱落した場合、被験者はＤＬＴ評価可能とはならない。

ＤＬＴは、ＤＬＴ評価ウィンドウ中に発生し、且つソトラシブに関連する以下に列挙する基準を満たす任意の有害事象として定義される：
－ 任意の治験薬の永久中止をもたらす有害事象
－ グレード３以上の発熱性好中球減少症
－ 任意の持続期間のグレード４の好中球減少症
－ ７日超持続するグレード３の好中球減少症
－ ７日超のグレード３の血小板減少症
－ グレード２以上の出血を伴うグレード３の血小板減少症
－ グレード４の血小板減少症
－ グレード４の貧血
－ グレード４以上の嘔吐又は下痢
－ 最適な医学的支援にもかかわらず３日超持続するグレード３の嘔吐又はグレード３の下痢
－ 最適な医学的支援にもかかわらず３日間以上持続するグレード３以上の悪心
－ 最適な医学的管理にもかかわらず、５日超持続するグレード３のＡＬＴ又はＡＳＴの上昇及び任意の持続期間のグレード４以上のＡＬＴ又はＡＳＴの上昇
－ グレード３以上のＢＩＬ上昇
－ 以下の例外を除く、グレード３超の任意の他の有害事象：
－ ＤＬＴ適用除外：疲労
－ ＤＬＴ適用除外：無症候性のグレード３の電解質異常であって、７２時間未満持続し、臨床的に複雑ではなく、自然回復するか又は医学的介入に応答するもの
－ ＤＬＴ適用除外：膵炎の症状又は臨床症状を伴わないグレード３のアミラーゼ又はリパーゼ
－ ＤＬＴ適用除外：臨床的に関連する若しくは患者に対して有害であるとは思われない、且つ／又は補充若しくは調節によって補正可能である、他の選択された臨床検査値異常（例えば、グレード３のリンパ球減少症、グレード３の低アルブミン血症）

Ｈｙ’ｓ Ｌａｗ ｃａｓｅの基準（即ち、重度の薬物性肝障害［ＤＩＬＩ］）を満たす被験者は、ＤＬＴとみなされる。Ｈｙ’ｓ Ｌａｗ ｃａｓｅは、ＡＳＴ又はＡＬＴ値がＵＬＮの３倍以上であり、且つ血清ＴＢＬがＵＬＮの２倍超で胆汁うっ滞の徴候がなく、且つ観察された肝臓に関連する臨床検査値異常を説明する他の明確な代替的な理由がないものと定義される。

より低用量のコホートへの漸減の推奨は、ある用量レベルの全ての被験者に関する試験２８日目までの利用可能な試験データに基づいて、投票権を有するＤＬＲＴメンバーの全会一致の合意に基づいてのみ行われる。

以下に、毒性管理のためのソトラシブの用量低減レベルを下表に示す。

以下の表に示すように、治験責任医師の見解により中止又は用量低減を必要とする毒性が発生した場合、ソトラシブを中止するか又は投与量を低減させる。２４０ｍｇを下回る用量低減は許可されない。２４０ｍｇを下回る用量低減を必要とする有害事象を経験した被験者は、ソトラシブ治療を永久に中止すべきである。

ソトラシブに関する肝毒性ガイドライン：ＡＳＴ、ＡＬＴ、又はアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）の上昇を有する被験者の管理及びモニタリングのためのガイドラインを以下の表に示す。

肝毒性による停止規則：異常な肝臓臨床検査値（即ち、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、総ビリルビン（ＴＢＬ））及び／若しくは国際標準比（ＩＮＲ）並びに／又は肝炎の徴候／症状（下記のとおり）を有する被験者は、ソトラシブの保留又は永久中止に関する基準を満たし得る。

以下の中止及び／又は保留の規則は、肝臓バイオマーカー（ＴＢＬ、ＩＮＲ、及びトランスアミナーゼ）における変化の別の原因が特定されていない被験者に適用される。ＡＳＴ／ＡＬＴ及び／又はＴＢＬ値の上昇に関する重要な別の原因としては、肝胆道疾患；ウイルス性肝炎（例えば、Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ／Ｅ型肝炎、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘、トキソプラズマ症、及びパルボウイルス）；右心不全、低血圧若しくは肝臓に対する低酸素（虚血を引き起こす）の何らかの原因；草本及び栄養補助食品、植物及びキノコを含む、肝毒性薬剤／薬物若しくは肝臓毒への曝露；障害性のグルクロン酸抱合を引き起こす遺伝性障害（例えば、ジルベール症候群、クリグラー・ナジャー症候群）及びビリルビングルクロン酸抱合を阻害する薬物（例えば、インジナビル、アタザナビル）；α１－アンチトリプシン欠乏症；アルコール性肝炎；自己免疫性肝炎；ウィルソン病及びヘモクロマトーシス；脂肪性肝炎を含む非アルコール性脂肪性肝疾患；並びに／又は肝臓外の原因（例えば、横紋筋融解症、溶血）が挙げられるが、これらに限定されない。

以下の表１０に記載するように、肝臓検査での障害（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ）及び／若しくはＴＢＬの上昇に関する別の原因が発見され且つ／又は臨床検査値異常が正常若しくはベースラインに回復する場合、再負荷が考慮され得る。

生検
全ての被験者は、医学的に実施可能である場合、任意の全身性病変において必須の腫瘍生検（ＮＳＣＬＣの場合はコア針／細針吸引）を受けなければならず、ソトラシブによる治療前と、治療開始後の２週目～５週目の間に１回入手しなければならない。スクリーニング時に新たな生検が医学的に実施可能でない場合は、ＦＦＰＥブロック又は保管された腫瘍組織の未染色スライド（登録の５年以内に収集）で十分である。

任意の全身性病変における任意選択の腫瘍生検は、医学的に実施可能である場合、被験者が追加の同意に署名し、且つ別の抗癌療法を開始していない場合にのみ、治療終了時に実施すべきである。

有効性評価／放射線画像診断評価
疾患の程度は、ＲＥＣＩＳＴ １．１（下記のとおり）及びＲＡＮＯ－ＢＭに従って造影ＭＲＩ／ＣＴによって評価する。被験者の放射線曝露を軽減するために、可能な限り、可能である最小限の線量を利用すべきである。

スクリーニングスキャンは、登録前の２８日以内に実施しなければならず、これをベースラインとして使用する。全ての後続のスキャンは、同じ造影剤を用いて、好ましくは同じスキャナ上でスクリーニング時と同じ様式で実施する。放射線学的評価には、胸部、腹部、及び骨盤のＭＲＩ／ＣＴ、並びに疾患の全ての他の既知の部位の評価を含めなければならない。

スクリーニング時に使用されるべきである同じ画像診断モダリティ、ＭＲＩ磁場強度並びに静脈内及び経口造影剤を、全ての後続の評価に使用すべきである。肝臓特異的ＭＲＩ造影剤は使用してはならない。潜在的な安全性の懸念を軽減するため、大環状ガドリニウム造影剤は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）ガイドラインに従うことが推奨されるか、又はより厳格な場合は現地の基準に従う。

治療及び追跡調査の間、胸部、腹部、骨盤、及び疾患の全ての他の既知の部位の放射線画像診断は、最初の４回の奏効評価については治療サイクルに関係なく６±１週毎に実施する。４回（６週毎）の奏効評価の後、放射線画像診断及び腫瘍評価を、１２±１週毎に実施する。脳の画像診断は、試験期間全体を通して６週間隔（±１週）で実施する。放射線画像診断及び腫瘍評価を、疾患進行、新たな抗癌治療の開始、死亡、同意の撤回まで、又は試験終了まで実施する。臨床的に必要な場合は、管理医師の裁量で画像診断をより頻繁に実施してもよい。放射線学的奏効（完全奏効［ＣＲ］、ＰＲ）は、奏効の最初の文書化の少なくとも４週後に連続スキャンの反復による確定を必要とし、不必要な処置を回避するために次の予定されたスキャンまで遅延させてもよい。

全ての被験者は、ソトラシブの初回用量前の２８日以内に脳の造影ＭＲＩを実施しなければならない。その後、管理医の判断で臨床的に必要とされる場合、任意の時点で脳スキャンを実施してもよい。治験実施計画書上の全ての脳スキャンは、ＭＲＩが禁忌でない限りＭＲＩである必要があり、続いて造影の有無を問わないＣＴが許容される。

治療終了（ＥＯＴ）来院中の放射線画像診断評価は、ＲＥＣＩＳＴ １．１ガイドライン及び／又はＲＡＮＯ－ＢＭガイドラインに従う疾患進行以外の理由で治療を中止する被験者に対してのみ実施すべきである。

被験者の臨床管理のための疾患奏効の判定は、ＲＥＣＩＳＴ １．１及びＲＡＮＯ－ＢＭ基準に従って臨床施設で評価する。スキャンは、保管用に、並びにＲＥＣＩＳＴ １．１及びＲＡＮＯ－ＢＭ基準を利用した独立した奏効評価のために、中央の画像診断中核検査室に提出する。探索的画像診断解析は中央で実施することができ、解析には、腫瘍体積測定、生存腫瘍測定、組織壊死率、及び病変テクスチャ解析（ラジオミクス）を含めることができる。

有効性解析
頭蓋内客観的奏効（ＲＡＮＯ－ＢＭに従う）を有する被験者の割合及び９５％ＣＩを、計画用量レベル別に表にする。病勢コントロール率を同様に集計する。

客観的奏効（ＲＥＣＩＳＴ １．１に従う）を有する被験者の割合及び９５％ＣＩを、計画用量レベル別に表にする。病勢コントロール率を同様に集計する。

ＭＴＤ及び／又はＲＰ２Ｄで治療した全ての被験者について、カプラン・マイヤー法を使用して、１）奏効期間；２）頭蓋内放射線療法までの時間；３）頭蓋内無増悪生存期間（ＰＦＳ）；４）非頭蓋内ＰＦＳ；５）全ＰＦＳ、６）安定期間；及び７）試験治療の開始から何らかの原因による死亡イベントまでの期間として定義されるＯＳ（例えば、１年のＯＳ）について、イベントまでの時間曲線、イベントまでの時間の中央値、及びパーセンタイルを９５％ＣＩで推定する。奏効までの時間を、レスポンダーの非欠損サンプルサイズ（ｎ）、平均値、標準偏差、中央値、最小値、及び最大値別に集計する。

進行後に治療を継続する被験者の場合、最初の進行はＯＲＲ／ＤＯＲ及びＰＦＳ解析に使用し、最初の進行後の被験者の奏効は客観的奏効評価項目の評価には使用しない。

固形癌の治療効果判定基準バージョン１．１（ＲＥＣＩＳＴ １．１）
定義
測定可能な病変
測定可能な腫瘍病変－少なくとも１方向で正確に測定でき、スライス厚が５ｍｍ以下のＣＴ／ＭＲＩスキャンで最長径が１０ｍｍ以上の境界明瞭な非リンパ節病変。スライス厚が５ｍｍより大きいとき、測定可能な病変の最小サイズはスライス厚の２倍であるべきである。

リンパ節病変－リンパ節は、病理学的に腫大しており測定可能であるとみなされるものであり、リンパ節は、ＣＴ／ＭＲＩ（スキャンスライス厚は５ｍｍ以下を推奨）によって評価した場合、短径が１５ｍｍ以上でなければならない。ベースライン及び追跡調査時には短径のみを測定し、追跡する。節のサイズは通常、アキシャル面において２方向で報告する。これらの測定値のうちでより小さいものが短径（最長径に対して垂直）である。

放射線照射された病変－これまでに放射線照射された領域又は他の局所領域療法に供した領域に位置する腫瘍病変は、登録前に病変の進行が実証されていない限り、測定可能ではない。

測定不能な病変：小病変（ＣＴスキャンスライス厚が５ｍｍ以下で、最長径が１０ｍｍ未満であるもの、又は短径が１０ｍｍ以上１５ｍｍ未満である病的リンパ節）を含む他の全ての病変を測定不能であるとみなし、非標的病変として特徴付ける。

測定不能な病変の他の例としては、以下が挙げられる：以前に局所治療がなされた病変：これまでに放射線照射された領域又は他の局所領域療法に供した領域に位置する腫瘍病変は、病変の進行が実証されていない限り、測定可能であるとみなすべきではない；生検された病変；無条件に、小病変のクラスター、骨病変、及び炎症性乳房疾患は測定不能である。

測定の方法
病変の測定－選択した病変の最長径は、画像を取得した平面（アキシャル面）で測定すべきである。全ての測定値を取得し、メートル法表記で記録すべきである。全てのベースライン評価は、可能な限り治療開始に近い時期に、且つ試験１日目の４週以前に実施すべきである。

評価の方法－試験全体にわたって、同じ評価方法及び同じ手法を使用して、同定され且つ報告された各病変を特徴付けるべきである。

ＣＴ／ＭＲＩ－造影ＣＴ又はＭＲＩを使用して、全ての病変を評価すべきである。固形腫瘍における転移の最適な可視化及び測定は、一貫したＩＶ造影剤の投与（用量及び速度）及びスキャンのタイミングを必要とする。ＣＴ及びＭＲＩは、５ｍｍ厚以下の隣接スライスで実施すべきである。

「標的」及び「非標的」病変のベースラインでの文書化
標的病変－全ての浸潤臓器を代表する、１臓器当たり最大２つまでの病変及び合計で５つまでの病変である全ての測定可能な病変を、ベースライン時に標的病変として同定し、記録し、測定すべきである。

標的病変は、それらのサイズ（最長径を有する病変）及び正確な反復測定に対する適合性に基づいて選択すべきである。

病的リンパ節（１５ｍｍ以上の短径を有する）を標的病変として同定することができる。他の全ての病的リンパ節（１０ｍｍ以上１５ｍｍ未満の短径を有するもの）は、非標的病変とみなすべきである。

全ての標的病変について、径和（非リンパ節病変では最長径、リンパ節病変では短径）を算出し、ベースライン径和として報告する。ベースライン径和は、客観的腫瘍奏効を特徴付けるための基準として使用する。

非標的病変－病的リンパ節を含む他の全ての病変（又は疾患の部位）は、非標的病変として同定すべきであり、またベースライン時に記録すべきである。これらの病変の測定は必要とされず、これらの病変を、試験全体を通して「あり」、「なし」、又は「明らかな増悪」として追跡すべきである。加えて、同じ臓器を冒す複数の非標的病変を症例報告書上の単独の項目として記録することが可能である（例えば、「複数の腫大骨盤リンパ節」又は「多発肝転移」）。

神経腫瘍学脳転移における奏効評価（ＲＡＮＯ－ＢＭ）基準
本試験では、頭蓋内奏効の評価基準である神経腫瘍学脳転移における奏効評価（ＲＡＮＯ－ＢＭ）（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ，２０１５）を利用する。ＲＡＮＯ－ＢＭは、固形癌の治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ，２００９）及び高悪性度神経膠腫に対する奏効評価基準である神経腫瘍学における奏効評価（ＲＡＮＯ）（Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ，２０１０）の拡張である。

定義：
測定可能な中枢神経系（ＣＮＳ）疾患は、少なくとも１方向で正確に測定でき、最小サイズが１０ｍｍであり、好ましくはスキップ０ｍｍで間隔が５ｍｍ以下（理想的にはスキップ０ｍｍで間隔が１．５ｍｍ以下）の２つ以上のアキシャルスライスで可視的である、造影ＣＮＳ病変と定義される。
－ ＣＮＳ病変を測定可能であるとみなすには、測定面の最長径に対して垂直な径が少なくとも５ｍｍであるべきである。
－ 複数の測定可能なＣＮＳ病変がベースライン時に存在する場合、全てのＣＮＳ病変（最大５つまで）をベースライン時に記録及び測定すべきである。
－ ５ｍｍ以上１０ｍｍ未満のＣＮＳ病変を測定可能な疾患とみなす場合、ＣＮＳ病変はスライス厚が１．５ｍｍ以下の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）画像診断で測定すべきである。最長径が１０ｍｍ未満のあらゆるＣＮＳ病変は、測定した最長径に最小で３ｍｍの変化がない限り、ベースラインから変化していないとみなすべきである。

測定不能なＣＮＳ病変には、最長寸法が１０ｍｍ未満の病変、再現性よく測定することができない境界を有する病変、硬膜転移、頭蓋骨転移、及び嚢胞のみの病変を含む、他の全てのＣＮＳ病変が含まれる。

測定の方法
病変の測定：選択した病変の最長径は、画像を取得した場所で測定すべきである。

評価の方法：ベースライン時及び試験全体にわたって、同じ評価方法及び同じ手法を使用して、同定され且つ報告された各病変を特徴付けるべきである。

ＭＲＩ：ガドリニウム造影ＭＲＩを使用して、全てのＣＮＳ病変を評価すべきである。ＭＲＩが禁忌の場合、造影の有無にかかわらずコンピュータ断層撮影（ＣＴ）を実施することができる。

ＣＮＳ標的病変に対する奏効評価

融合した病変については、それらの間の平面が維持されている場合があり、それが各個別の病変の最大最長径を得るのに役立つ。病変が融合し、もはや分離不能である場合、この場合の最長径のベクトルは、融合した病変の最大最長径とすべきである。

以前のスキャンには存在しなかった新ＣＮＳ病変は、明らかであり、且つ技術的又はスライスのばらつきに起因するものではないことが必要である。

非標的病変は、各Ｘ線検査評価により少なくとも定性的に評価すべきである。

ＣＮＳ区画及び非ＣＮＳ区画は次のように別個に評価される。

全無増悪生存期間の評価については、いずれか又は両方の区画で進行が発生した場合、無増悪生存期間の判定基準を満たすことになる。ＣＮＳ進行を単独で発症した被験者は、局所療法（例えば、全脳放射線療法、定位放射線手術、又は手術）後に試験の継続に適格である場合がある。

総合効果の評価
最良総合効果は、試験治療の開始から治療の終了又は疾患進行／再発までに記録された最良効果である（治療開始以降に記録された最小の測定値をＰＤの基準とする）。

一般に、被験者の最良効果の決定は、標的疾患及び非標的疾患の両方の所見に依存し、新病変の出現も考慮に入れる。

奏効評価に対する特記事項
リンパ節病変－標的病変として同定したリンパ節は、リンパ節が試験中に１０ｍｍ未満に退縮する場合でさえ、短径の実測値を常に記録すべきである。ＣＲと認定するには、各リンパ節は、完全な消失ではなく短径１０ｍｍ未満に達しなければならない。リンパ節標的病変の短径の測定値を、標的病変の最長径測定値とともに合算し、特定の評価（時点）のための標的病変の径和を作成する。

「小さすぎて測定不能」となった標的病変－試験中、ベースライン時に記録した全ての病変（リンパ節及び非リンパ節）は、それぞれの後続の評価時にそれらの測定値を記録すべきである。病変が５ｍｍ未満になる場合、測定値の精度が低減する。したがって、５ｍｍ未満の病変は、「小さすぎて測定不能」とみなし、測定しない。この指示により、それらには５ｍｍの既定の測定値を割り当てる。病変が完全に消失し、測定値を「０」と記録することができる場合を除いて、５ｍｍ未満の病変測定値を記録すべきではない。

新病変－用語「新病変」は常に、明確に腫瘍である新規の所見の存在を指す。腫瘍の可能性があるのみで、良性であり得る新規の所見（感染、炎症など）は、審査によりそれらが腫瘍であることが確実になるときまで、新病変として選択しない。

新病変が不確かである場合（例えばサイズが小さいため）、継続する療法及び追跡調査評価により、それが実際に新疾患となるか否かを明らかにすることになる。スキャンの反復によって新病変が明確に存在することを確定する場合、最初のスキャンの日付を使用して進行を申告すべきである。

ベースライン時にスキャンしなかった解剖学的位置において追跡調査試験で同定された病変は、新病変とみなされ、ベースラインから存在する標的病変又は非標的病変において認められ得るいずれの奏効にもかかわらず、疾患進行を示すことになる。

その時点で疾患進行の客観的なエビデンスを伴わずに治療の中止を必要とする健康状態の全体的な悪化を有する被験者を、「病状悪化」を有するものとして分類すべきである。治療の中止後でさえ、追加的な画像診断評価により客観的な進行を文書化するためのあらゆる努力を払うべきである。

ある状況下では、残存疾患を瘢痕又は正常組織と識別するのが困難な場合がある。完全奏効（ＣＲ）の評価がこの判定に依存するとき、残存病変を更に、フルオロデオキシグルコース－ポジトロン放出断層撮影（ＦＤＧ－ＰＥＴ）若しくはＰＥＴ／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）、又は場合により細針吸引／生検によって調査して、ＣＲ状態を確定することが推奨される。

確定測定／奏効期間
奏効確定－奏効が主要評価項目である非無作為化試験において、ＰＲ及びＣＲの確定は、同定された奏効が測定誤差の結果ではないことを確実にするために必要となる。

全奏効期間－全奏効期間は、ＣＲ／ＰＲの測定基準を最初に満たした時点（最初に記録された方）から、再発又は進行が客観的に文書化された最初の日又は死亡のいずれか早い時点までを測定する。

安定期間－ＳＤは、治療開始以降に記録された最小の測定値又は死亡のいずれか早い方を基準として、治療の開始から疾患進行の基準が満たされるまでを測定する。

ＥＣＯＧパフォーマンス及びＮＹＨＡ分類

ニューヨーク心臓協会機能分類
クラスＩ 身体活動の制限なし。通常の身体活動で過度の疲労、動悸、又は呼吸困難が生じない。

クラスＩＩ 身体活動の軽度の制限。安静時には不快症状がないが、通常の身体活動で疲労、動悸、又は呼吸困難が生じる。

クラスＩＩＩ 身体活動の顕著な制限。安静時には不快症状がないが、通常以下の活動で疲労、動悸、又は呼吸困難が生じる。

クラスＩＶ いかなる身体活動を行うにも不快症状が伴う。心不全の症状は安静時でさえ現れる場合がある。いかなる身体活動を行っても不快症状が憎悪する。

予備データ：
２０２２年５月２日（「カットオフ日」）時点で、非小細胞肺癌及び活動性脳転移を有する被験者６名をコホートＡ（９６０ｍｇ ＱＤ）に登録した。被験者に最大３６週間治療を行った。この治療は忍容性が良好であり、被験者１名がグレード３の低カリウム血症の用量制限毒性を含むソトラシブに関連するグレード３の事象を有する。カットオフ日の時点で、９６０ｍｇ ＱＤの用量の有効性は被験者６名で評価可能であり、全ての被験者は治療を休止していた。予備的結果（最良の客観的奏効）を以下の表に示す。頭蓋内病変における腫瘍の縮小を被験者別に図１に示す。これらの予備的結果から示されるのは、９６０ｍｇ ＱＤの用量が被験者６名のうち４名の頭蓋内病変の縮小をもたらすのに対し、頭蓋外の奏効から、被験者６名のうち５名が原発癌（即ち非小細胞肺癌）に対してＳＤ又はＰＲ奏効を示すことが示されることである。

実施例２－９６０ｍｇ、３６０ｍｇ、１８０ｍｇ、及び２４０ｍｇのソトラシブの薬物動態解析
予備的な薬物動態（ＰＫ）データは、１８０～９６０ｍｇ ＰＯ ＱＤの範囲のソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）の用量を用いた、特定のＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ変異を有する進行性固形腫瘍を有する被験者に関して入手可能であった。１日目の曝露量に、１８０～９６０ｍｇ ＰＯ ＱＤの用量関連性の増加が観察された。１日目に、曝露量の増加は用量比例よりも少なかった。８日間の複数回のＰＯ ＱＤ投与による蓄積はなかった。８日目に、１８０～９６０ｍｇ ＰＯ ＱＤの曝露量の変化は用量比例よりも少なかった。迅速な吸収が観察され、ｔ_ｍａｘはＰＯ投与後の１～２時間の間であった。図２は、１日目の１８０、３６０、７２０、又は９６０ｍｇのソトラシブの経口投与後の平均血漿中濃度時間プロファイルを示す。図３は、８日間の１日１回の投与後（８日目）の濃度を示す。以下の表は、薬物動態パラメータを示しており、ＡＵＣ_{０～２４ｈ}は、投与後０～２４時間までの濃度－時間曲線下面積であり；Ｃ_ｍａｘは、投与間隔の間の最高血中濃度であり；ｔ_{１／２，ｚ}は、終末消失半減期であり；ｔ_ｍａｘは、Ｃ_ｍａｘに到達するまでの時間である。報告するデータは、それぞれ中央値（範囲）及び算術平均（ＳＤ）として報告するｔ_ｍａｘ及びｔ_１／２を除いて、幾何平均（算術ＣＶ％）として示している。値は、それぞれ小数点以下０桁及び２桁の有効数字まで報告するＣＶ％及びｔ_ｍａｘを除いて、有効数字３桁まで報告する。

実施例３－絶食下でのソトラシブと制酸剤との同時投与による禁忌
本第１相非盲検固定順序試験に、健常被験者１４名を登録した。被験者に、１日目に９６０ｍｇのソトラシブ、４～８日目に１日１回４０ｍｇのオメプラゾール、９日目に４０ｍｇのオメプラゾールに続いて９６０ｍｇのソトラシブを投与した。全ての用量を絶食下で投与した。ソトラシブＰＫ用の血液試料を、投与前及びソトラシブ投与の４８時間後まで収集した。ソトラシブの血漿ＰＫパラメータをノンコンパートメント法を使用して推定した。

ソトラシブとオメプラゾールの同時投与により、ソトラシブの最大血漿中濃度までの時間（ｔ_ｍａｘ）が０．７５時間遅延した。ソトラシブの平均終末半減期（ｔ_１／２）は、ソトラシブ単独投与と比較して、ソトラシブとオメプラゾールの同時投与後に同様であった。ソトラシブとオメプラゾールの同時投与後の幾何平均ソトラシブＡＵＣ_ｉｎｆ（ゼロ時から無限大までの曲線下面積）及びＣ_ｍａｘ（最大血漿中濃度）（それぞれ１７０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ及び３１００ｎｇ／ｍＬ）は、ソトラシブ単独投与（それぞれ２９３００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ及び７２００ｎｇ／ｍＬ）と比較して低かった。ソトラシブは、健常被験者に４０ｍｇのオメプラゾールと同時投与したか又は単独で投与したとき、安全であり且つ忍容性が良好であった。

結果から、絶食状態におけるソトラシブとオメプラゾールの同時投与が、ソトラシブ単独投与と比較して、ソトラシブのＡＵＣ_ｉｎｆを４２％及びＣ_ｍａｘを５７％減少させることが示された。

実施例４－食後のソトラシブと制酸剤との同時投与による禁忌
これは、ソトラシブの曝露に対する制酸剤の影響を制限するための緩和戦略を探索するための第１相、非盲検、固定順序、クロスオーバー、単一施設試験であった。本試験は、食後に健常男性及び女性（合計で１４名の被験者）において単独で及びファモチジン又はオメプラゾールと組み合わせて投与したソトラシブのＰＫを評価した。被験者に、１日目にソトラシブの単回投与、３日目にファモチジンの夕方投与（ソトラシブ投与の１０時間前）、４日目にソトラシブの単回投与に続いて２時間後にファモチジンの更なる投与、６日目から１０日目にオメプラゾールの毎日投与、並びに１１日目にオメプラゾール及びソトラシブの両方の単回投与を行った。全てのソトラシブ投与を、標準的なカロリーの中脂肪食の消費後に行った。ソトラシブの血漿中濃度を特徴付けるため、所定の時点で血液を収集した。試験全体を通して、安全性及び忍容性のモニタリングを実施した。

合計１５名の健常被験者（女性１名及び男性１３名）を試験に登録した。被験者１４名のうち１３名が、全ての治療を受け、試験を完了した。

ソトラシブのＡＵＣ_ｉｎｆ及びＣ_ｍａｘの幾何最小二乗平均比は、食後にファモチジンと同時投与したソトラシブとソトラシブ単独とを比較したとき、それぞれ０．６２２及び０．６５４であった。ソトラシブのＡＵＣ_ｉｎｆ及びＣ_ｍａｘの幾何最小二乗平均比は、オメプラゾールと同時投与したソトラシブとソトラシブ単独とを比較したとき、それぞれ０．４３０及び０．３４９であった。９６０ｍｇのソトラシブの用量は、健常被験者へと食後に４０ｍｇのファモチジン単回投与と同時投与し、４０ｍｇのオメプラゾールを毎日反復投与した後に、安全であり且つ忍容性が良好であった。

要約すると、食後のソトラシブの単回投与の１０時間前及び２時間後に行うファモチジン（Ｈ２受容体アンタゴニスト）の単回投与の同時投与は、ソトラシブのＣ_ｍａｘを３５％、ＡＵＣを３８％減少させた。加えて、食後のオメプラゾール（ＰＰＩ）の繰り返し投与とソトラシブの単回投与との同時投与は、ソトラシブのＣ_ｍａｘを６５％、ＡＵＣを５７％減少させた。

実施例５－ソトラシブと強力なＣＹＰ３４Ａ４誘導剤との同時投与による禁忌
本第１相非盲検固定順序試験に、健常被験者１４名を登録した。各被験者に、１、３、及び１８日目に９６０ｍｇのソトラシブ、並びに３日目及び５～１９日目に６００ｍｇのリファンピンを投与した。ソトラシブＰＫ用の血液試料を、投与前及びソトラシブ投与の４８時間後まで収集した。ソトラシブの血漿ＰＫパラメータをノンコンパートメント法を使用して推定した。

結果：
ソトラシブとリファンピンの単回投与の同時投与後の幾何平均ソトラシブＡＵＣ_ｉｎｆ（ゼロ時から無限大までの曲線下面積）及びＣ_ｍａｘ（最大血漿中濃度）（それぞれ１９６００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ及び５３４０ｎｇ／ｍＬ）は、ソトラシブ単独のもの（それぞれ２５６００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ及び６３５０ｎｇ／ｍＬ）と同様であった。リファンピンの複数回投与とソトラシブとの同時投与後の幾何平均ソトラシブＡＵＣ_ｉｎｆ及びＣ_ｍａｘ（それぞれ１２４００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ及び４１１０ｎｇ／ｍＬ）は、ソトラシブ単独のもの（それぞれ２５６００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ及び６３５０ｎｇ／ｍＬ）と比較して低かった。

ソトラシブは、健常被験者に６００ｍｇのリファンピンと同時投与したか又は単独で投与したとき、安全であり且つ忍容性が良好であった。リファンピンの単回投与は、ソトラシブのＰＫに対して臨床的に意味のある影響を及ぼさず、ソトラシブがＯＡＴＰ１Ｂ１の基質ではないことを示した。リファンピンの複数回投与は、ソトラシブのＡＵＣ_ｉｎｆを５１％、Ｃ_ｍａｘを３５％減少させ、ソトラシブがＣＹＰ３Ａ４基質であることを示しており、インビトロでのデータと一致した。

実施例６－ソトラシブとＣＹＰ３４Ａ基質との同時投与による禁忌
本第１相、非盲検、固定順序試験に、これまでに治療されていないＮＳＣＬＣを有するＸ名の被験者を登録し、被験者には、－１日目に２ｍｇのミダゾラムを単独で単回経口投与し、１日目から１４日目に９６０ｍｇのソトラシブを経口投与し、１５日目に９６０ｍｇのソトラシブの経口投与とほぼ同時に２ｍｇのミダゾラムを単回経口投与した。ソトラシブＰＫ用の血液試料を、投与前及びソトラシブ投与の４８時間後まで収集した。ソトラシブの血漿ＰＫパラメータをノンコンパートメント法を使用して推定した。

単回投与のミダゾラムの血漿ＰＫデータを、ミダゾラムを単独投与し、１４日間ソトラシブを毎日反復投与した後にソトラシブと同時投与でミダゾラムを投与した被験者５名から得た。結果から、ミダゾラムに対する曝露量が、ソトラシブを毎日反復投与した後にソトラシブと同時投与した場合に減少することが示された。ソトラシブとミダゾラム（高感度ＣＹＰ３Ａ４基質）との同時投与は、ミダゾラムのＣ_ｍａｘを４８％、ＡＵＶを５３％減少させた。

実施例７－ソトラシブとＰ－ｇｐ基質との同時投与による禁忌
本第１相非盲検固定順序試験に、健常被験者１４名を登録した。各被験者に、１日目に０．５ｍｇのジゴキシン及び７日目に９６０ｍｇのソトラシブに続いて０．５ｍｇのジゴキシンを投与した。ジゴキシンＰＫ用の血液試料を、投与前及びジゴキシン投与の１４４時間後まで収集した。試料を、バリデート済みの高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析法を使用して測定した。血漿ＰＫパラメータをノンコンパートメント法を使用して推定した。試験全体を通して、安全性及び忍容性をモニタリングした。

ジゴキシンの最大血漿中濃度までの時間（ｔ_ｍａｘ）の中央値及び平均終末半減期（ｔ_１／２）は、ジゴキシン単独のものと比較してジゴキシンとソトラシブとの同時投与後に同様であった。ジゴキシンとソトラシブとの同時投与後の幾何平均ジゴキシンＡＵＣ_ｉｎｆ（ゼロ時から無限大までの曲線下面積）（４０．３ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）は、ジゴキシン単独のもの（３３．２ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）と同様であった。ジゴキシンとソトラシブとの同時投与後の幾何平均ジゴキシンＣ_ｍａｘ（最大血漿中濃度）（３．６４ｎｇ／ｍＬ）は、ジゴキシン単独のもの（１．９０ｎｇ／ｍＬ）と比較して高かった。０．５ｍｇのジゴキシンの単回投与は、単独で投与したか又は９６０ｍｇのソトラシブと同時投与したとき、安全であり且つ忍容性が良好であった。

結果から、ジゴキシンとソトラシブの単回投与との同時投与が、ジゴキシン単独と比較してジゴキシンＡＵＣ_ｉｎｆ及びＣ_ｍａｘをそれぞれおよそ２１％及び９１％増加させることが示された。

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Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，１１：７１２．
Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｂｉｏｓｅｎｓ Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎ．，９２：５９６－６０１．
Ｌｏｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，（２００９）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，４（７）：ｅ６２２９．
Ｍａｃｋａｙ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２２：２６８０－２６８８．
Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｃｕｒｒ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，８（４）：２１９－２２８．
ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｃｅｌｌ，１７０（３）：５７７－５９２．
Ｍｉｃｈｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｄ．，９：５７４－５８４．
Ｍｏｃｋｌｅｒ ａｎｄ Ｅｃｋｅｒ，（２００５）Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ８５（１）：１－１５．
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ５．０（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）．
Ｏｆｆｉｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１９）Ｃａｎｃｅｒ，１２５：４３８０－４３８７．
Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ，５０３：５４８－５５１．
Ｏｓｔｒｅｍ ａｎｄ Ｓｈｏｋａｔ，（２０１６）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，１５（１１）：７７１－７８５．
Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１６）Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，６：３１６－３２９．
Ｐｉｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，３７：Ｓ１１－Ｓ１７．
Ｓｉｍａｎｓｈｕ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｃｅｌｌ，１７０：１７－３３．
Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，１５（１２）：１８３１－１８３７．
Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）ＰＬｏＳ ＯＮＥ，７：ｅ３１５９７．
Ｖｉｌｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ．，１７：１２２－１２８．
Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ．，２０５（７－８）：３４１－５５．
Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，３６（９）：２９２６－２９３８．
Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．，２８：１９６３－７２．
Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８：８２３．
Ｚｕｂｒｏｄ ｅｔ ａｌ．，（１９６０）Ｊ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ，１１：７－３３．

Claims (54)

1. 活動性脳転移を有する患者におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む癌を治療する方法であって、前記癌を治療するのに有効な量でソトラシブを前記患者に投与することを含む、方法。
2. ９６０ｍｇのソトラシブを１日１回前記患者に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
3. ４８０ｍｇのソトラシブを１日１回前記患者に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
4. ２４０ｍｇのソトラシブを１日１回前記患者に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
5. ４８０ｍｇのソトラシブを１日２回前記患者に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
6. ２４０ｍｇのソトラシブを１日２回前記患者に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
7. 前記患者が、５ｍｍ超の頭蓋内病変を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記患者が、１０ｍｍ超の頭蓋内病変を有する、請求項７に記載の方法。
9. 前記癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合癌型、膵癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記癌が、非小細胞肺癌又は結腸直腸癌である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記患者が、制酸剤による治療を更に必要とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記制酸剤が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）、Ｈ２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）、又は局所作用制酸薬である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記制酸剤が、局所作用制酸薬であり、ソトラシブが、前記局所作用制酸薬の約４時間前又は約１０時間後に投与される、請求項１１又は請求項１２に記載の方法。
14. 前記局所作用制酸薬が、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、又は水酸化マグネシウムである、請求項１２又は請求項１３に記載の方法。
15. 前記患者が、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）又はＨ２受容体アンタゴニスト（Ｈ２ＲＡ）による治療を更に必要とする、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記患者が、ソトラシブと組み合わせてＰＰＩ又はＨ２ＲＡを投与されない、請求項１５に記載の方法。
17. 前記ＰＰＩが、オメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、又はデクスランソプラゾールである、請求項１２、１５、及び１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記Ｈ２ＲＡが、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ニザチジン、ロキサチジン、又はラフチジンである、請求項１２、１５、及び１６のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記患者が、ＣＹＰ３Ａ４誘導剤による治療を更に必要とする、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記患者が、ソトラシブと組み合わせてＣＹＰ３Ａ４誘導剤を投与されない、請求項１９に記載の方法。
21. 前記ＣＹＰ３Ａ４誘導剤が、バルビツレート、ブリガチニブ、カルバマゼピン、クロバザム、ダブラフェニブ、エファビレンツ、エラゴリクス、エンザルタミド、エスリカルバゼピン、グルココルチコイド、レテルモビル、ロルラチニブ、モダフィニル、ネビラピン、オリタバンシン、オクスカルバゼピン、ペランパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、ピオグリタゾン、リファブチン、リファンピン、テロトリスタット、又はトログリタゾンである、請求項１９又は２０に記載の方法。
22. 前記患者が、ソトラシブと組み合わせて強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤を投与されない、請求項１９又は請求項２０に記載の方法。
23. 前記強力なＣＹＰ３Ａ４誘導剤が、フェニトイン又はリファンピンである、請求項２２に記載の方法。
24. 前記患者が、ＣＹＰ３Ａ４基質による治療を更に必要とする、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記患者が、ソトラシブと組み合わせてＣＹＰ３Ａ４基質を投与されない、請求項２４に記載の方法。
26. 前記ＣＹＰ３Ａ４基質が、アベマシクリブ、アビラテロン、アカラブルチニブ、アレクチニブ、アルフェンタニル、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アムロジピン、アピキサバン、アプレピタント、アリピプラゾール、アステミゾール、アトルバスタチン、アバナフィル、アキシチニブ、ボセプレビル、ボスチニブ、ブレクスピプラゾール、ブリガチニブ、ブスピロン、カフェルゴット、カフェイン、カルバマゼピン、カリプラジン、セリチニブ、セリバスタチン、クロルフェニラミン、シロスタゾール、シサプリド、シタロプラム、クラリスロマイシン、クロバザム、クロピドグレル、コビメチニブ、コカイン、コデイン、コルヒチン、コパンリシブ、クリゾチニブ、シクロスポリン、ダブラフェニブ、ダクラタスビル、ダプソン、デフラザコート、デキサメタゾン、デキストロメトルファン、ジアゼパム、ジルチアゼム、ドセタキセル、ドルテグラビル、ドンペリドン、ドキセピン、エラゴリクス、エルバスビル／グラゾプレビル、エリグルスタット、エンザルタミド、エプレレノン、エリスロマイシン、エスシタロプラム、エソメプラゾール、エストラジオール、フェロジピン、フェンタニル、フィナステリド、フリバンセリン、グリベック、ハロペリドール、ヒドロコルチゾン、イブルチニブ、イデラリシブ、インダカテロール、インジナビル、イリノテカン、イサブコナゾニウム、イバブラジン、アイバカフトール、ランソプラゾール、レンバチニブ、レルカニジピン、リドカイン、リナグリプチン、ロバスタチン、マシテンタン、メサドン、ミダゾラム、ナルデメジン、ナロキセゴール、ナテグリニド、ネルフィナビル、ネラチニブ、ネツピタント／パロノセトロン、ネビラピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、オラパリブ、オメプラゾール、オンダンセトロン、オシメルチニブ、オスペミフェン、パルボシクリブ、パノビノスタット、パントプラゾール、ペランパネル、ピマバンセリン、ピモジド、ポマリドミド、ポナチニブ、プロゲステロン、プロプラノロール、クエチアピン、キニジン、キニーネ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リルピビリン、リスペリドン、リトナビル、リバーロキサバン、ロフルミラスト、ロラピタント、ロミデプシン、ルキソリチニブ、サルメテロール、サキナビル、セレキシパグ、シルデナフィル、シメプレビル、シンバスタチン、シロリムス、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、スボレキサント、タクロリムス（ｆｋ５０６）、タモキシフェン、タシメルテオン、タキソール、テラプレビル、テリスロマイシン、テルフェナジン、テストステロン、チカグレロル、トファシチニブ、トルバプタン、トーリセル、トラマドール、トラゾドン、バルベナジン、バンデタニブ、ベルパタスビル、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、ベンラファキシン、ベラパミル、ビラゾドン、ビンクリスチン、ボラパクサール、ボリコナゾール、ザレプロン、又はジプラシドンである、請求項２４又は請求項２５に記載の方法。
27. 前記患者が、Ｐ－糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）基質による治療を更に必要とする、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記患者が、ソトラシブと組み合わせてＰ－ｇｐ基質を投与されない、請求項２７に記載の方法。
29. 前記Ｐ－ｇｐ基質が、エテキシラート、ジゴキシン、又はフェキソフェナジンである、請求項２７又は請求項２８に記載の方法。
30. 前記患者が、ソトラシブ療法の開始前に少なくとも１つの他の全身性癌療法を受けていた、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
31. 前記患者が、少なくとも２つの他の全身性癌療法を受けていた、請求項３０に記載の方法。
32. 少なくとも１つの全身性癌療法が、抗ＰＤ－１免疫療法、抗ＰＤ－Ｌ１免疫療法、及びプラチナ系化学療法から選択される、請求項３０又は３１に記載の方法。
33. 前記患者が、（ｉ）抗ＰＤ１療法若しくは抗ＰＤ－Ｌ１療法（禁忌でない限り）、又は（ｉｉ）プラチナ系化学療法、及び（ｉｉｉ）ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、又はＲＯＳ１標的療法（前記癌がＥＧＦＲ、ＡＬＫ、又はＲＯＳ１においても変異を示した場合）をこれまでに受けたことがある、請求項３０に記載の方法。
34. 前記患者が、（ｉ）抗ＰＤ１療法又は抗ＰＤ－Ｌ１療法（禁忌でない限り）、及び（ｉｉ）プラチナ系化学療法、及び（ｉｉｉ）ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、又はＲＯＳ１標的療法（前記癌がＥＧＦＲ、ＡＬＫ、又はＲＯＳ１においても変異を示した場合）をこれまでに受けたことがある、請求項３１に記載の方法。
35. 前記患者が、０又は１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを示す、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記患者が、少なくとも１ヶ月間ソトラシブを投与される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記患者が、少なくとも３ヶ月間ソトラシブを投与される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記患者が、少なくとも６ヶ月間ソトラシブを投与される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記患者が、ＲＥＣＩＳＴ １．１プロトコルによって測定した場合にソトラシブ療法の１、３、又は６ヶ月後に少なくとも安定（ＳＤ）を示す、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記安定が、部分奏効（ＰＲ）と認定するほど十分に縮小しておらず、進行（ＰＤ）と認定するほど十分に増大していない、請求項３９に記載の方法。
41. 前記患者が、ＲＥＣＩＳＴ １．１プロトコルによって測定した場合にソトラシブ療法の１、３、又は６ヶ月後に少なくとも部分奏効（ＰＲ）を示す、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記部分奏効が、標的病変の径和の少なくとも３０％の減少である、請求項４１に記載の方法。
43. 前記患者が、少なくとも３ヶ月の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示す、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記患者が、少なくとも６ヶ月のＰＦＳを示す、請求項４３に記載の方法。
45. 前記患者が、少なくとも３ヶ月の頭蓋内無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示す、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記患者が、少なくとも６ヶ月の頭蓋内ＰＦＳを示す、請求項４５に記載の方法。
47. 前記患者が、ＲＡＮＯ－ＢＭによって評価される頭蓋内客観的奏効を示す、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記癌が、１～４９％のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を示す、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
49. 前記癌が、１％未満のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を示す、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
50. 前記癌が、５０～１００％のＰＤ－Ｌ１腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を示す、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
51. 前記癌が、ＳＴＫ１１変異を更に含む、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
52. 前記癌が、ＫＥＡＰ１変異を更に含む、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
53. 前記癌が、ＳＴＫ１１野生型を更に含む、請求項１～５０及び５２のいずれか一項に記載の方法。
54. 前記癌が、ＫＥＡＰ１野生型を更に含む、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。

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