JP2019502741A - がんを処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願の相互参照
本願は、その全体を参照により本明細書に組み込む、2016年1月22日に出願された米国特許仮出願第USSN62/281,962号に対する優先権の利益を主張する。
さらに、原発性黒色腫の完全切除を受けた患者の30%は、疾患の局所的、移行中(in−transit)および/または結節性再発を発症するであろう。加えて、黒色腫患者の10%は、結節性転移を呈する。このようなステージIII患者の間で、完全外科的除去は、切除可能な疾患の患者のための主な処置である;しかし、外科手術後の再発のリスクは、非常に高い。高用量インターフェロン−αおよび抗CTLA−4抗体イピリムマブ等、免疫調節薬による補助療法は、切除可能なステージIIIの黒色腫を有する患者における無再発生存期間を改善することを示した。全生存期間におけるこれらの補助処置の影響は、確立されていない。
・ 原発性および転移性腫瘍のサイズ低下は、断端陰性切除を達成する確率を増加させる。
・ 血管およびリンパ管を無傷に保ちつつ、潜在的に有効な全身療法への腫瘍曝露が増加される。
・ 術前補助療法に続く腫瘍組織の術前および術中試料の収集は、腫瘍細胞、腫瘍微小環境(TME)および免疫系における治療法の効果のリアルタイムのin vivo評価を提供する。
X4P−001およびプレリキサホルの両方が、黒色腫、腎細胞癌および卵巣がんのマウスモデルにおいて試験され、減少した転移および増加した全生存期間を含む、有意な抗腫瘍活性を実証した[6]。処置効果は、TMEにおける骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)の存在減少と、腫瘍特異的CD−8+エフェクター細胞の存在増加に関連付けられた[7、8]。
いずれか特定の理論に制約されることは望まないが、X4P−001の投与は、黒色腫の腫瘍細胞の間でCD8+T細胞の密度を増加させ、X4P−001がペンブロリズマブと組み合わせて与えられた場合、この効果は持続されると考えられる。X4P−001は、身体において忍容性が良く、頑強な抗腫瘍免疫応答を開始する身体の能力を増加し得るため、複数の腫瘍型におけるチェックポイントモジュレーターと組み合わせたX4P−001の投与は、客観的奏効率、耐久性のある長期応答の頻度および全生存期間を実質的に増加させることができる。
現在、X4P−001によるCXCR4拮抗作用が、複数の機序によって進行型黒色腫および他のがんを有する患者における有意な処置利益をもたらし得る、有意な効果をもたらすことが判明した。ある特定の実施形態において、X4P−001の投与は、CD8+T細胞の密度を増加させ、これにより、抗腫瘍免疫攻撃の増加をもたらす。ある特定の実施形態において、X4P−001の投与はその上、新血管新生および腫瘍血管供給の減少を持続し;CXCR4およびその唯一のリガンド、CXCL12の両方の腫瘍による発現増加の自己分泌効果に干渉し、これにより、がん細胞転移を潜在的に低下させる。
いずれか特定の理論に制約されることは望まないが、2種の医薬を組み合わせることにより、患者の処置成績が、頑強な抗腫瘍免疫応答を開始する身体の能力を増加させることによりさらに改善され得ると考えられる。
一部の実施形態において、本発明は、固形腫瘍、特に黒色腫として現れるがんを有する患者を処置するための方法を提供する。一部の実施形態において、患者は、切除可能な黒色腫を有し、これは、患者の黒色腫が、外科手術によって除去されることに対して感受性と思われることを意味する。他の実施形態において、患者は、切除不能な黒色腫を有し、これは、外科手術によって除去されることに対して感受性でないと思われてきたことを意味する。
一部の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における黒色腫または非小細胞肺がん等、進行型がんを処置するための方法であって、X4P−001、またはその薬学的に許容される塩および/もしくは組成物を投与するステップを含む方法を提供する。ある特定の実施形態において、患者は、免疫チェックポイント阻害剤を以前に投与された。一部の実施形態において、患者は、ペンブロリズマブ(Keytruda(登録商標)、Merck)、イピリムマブ(ipilumumab)(Yervoy(登録商標)、Bristol−Myers Squibb);ニボルマブ(Opdivo(登録商標)、Bristol−Myers Squibb)およびアテゾリズマブ(Tecentriq(登録商標)、Genentech)からなる群から選択される免疫チェックポイント阻害剤を以前に投与された。
一部の実施形態において、本発明は、患者における切除可能な転移性黒色腫を処置するための方法であって、患者に、X4P−001またはその薬学的に許容される塩を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。本発明に従った処置の完了後に、切除外科手術を行うことができる。他の実施形態において、本発明は、患者における切除不能な転移性黒色腫を処置するための方法であって、患者に、X4P−001またはその薬学的に許容される塩を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブである。本発明に従った処置の完了後に、患者は、処置臨床医の裁量に従って、ペンブロリズマブによる標準治療(SOC)の治療法または別の治療法を受け続けることができ、このような処置は、X4P−001によるさらなる処置を含むことができる。
一部の実施形態において、提供される方法は、絶食状態の患者にX4P−001またはその薬学的に許容される塩を投与するステップと、絶食または摂食状態のいずれかの患者に免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップとを含む。
ある特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における黒色腫または非小細胞肺がん等、進行型がんを処置するための方法であって、前記患者に、X4P−001またはその薬学的に許容される塩をペンブロリズマブと組み合わせて投与するステップを含み、患者から生体試料を得て、疾患関連のバイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む方法を提供する。一部の実施形態において、生体試料は、血液試料である。ある特定の実施形態において、疾患関連のバイオマーカーは、循環CD8+細胞、ならびに/またはPD−1および/もしくはPDL−1の血漿レベルである。
一部の実施形態において、本発明は、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に、X4P−001またはその薬学的に許容される塩を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するステップを含み、X4P−001またはその薬学的に許容される塩および免疫チェックポイント阻害剤が、相乗的に作用する、方法を提供する。当業者であれば、活性薬剤(X4P−001および免疫チェックポイント阻害剤等)の組合せが相加的を超える効果を生じる場合、活性薬剤が、相乗的に作用することを認めるであろう。一部の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ペンブロリズマブである。
X4P−001は、次の特色を有するCXCR4アンタゴニストである:分子式C21H27N5;分子量349.48amu;外観、白色から淡黄色の固体;溶解性:X4P−001は、pH範囲3.0〜8.0において溶け易く(>100mg/mL)、pH9.0でやや溶けにくく(10.7mg/mL)、pH10.0で溶けにくい(2.0mg/mL)。X4P−001は、水にごく僅かにしか溶けず;融点は108.9°ΔCである。
X4P−001の化学構造を下に描写する。
ある特定の実施形態において、本発明は、X4P−001またはその薬学的に許容される塩、1種または複数の希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動補助剤(flow aid)および湿潤剤を含む組成物を提供する。一部の実施形態において、本発明は、10〜1200mgのX4P−001またはその薬学的に許容される塩、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム二水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム(sodium stearyl fumarate)、コロイド状二酸化ケイ素およびラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物を提供する。一部の実施形態において、本発明は、10〜200mgのX4P−001またはその薬学的に許容される塩、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム二水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびラウリル硫酸ナトリウムを含む組成物を含む単位剤形を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、約10mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、約450mg、約500mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mgまたは約1600mgの量で存在するX4P−001またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を含む単位剤形を提供する。一部の実施形態において、提供される組成物(または単位剤形)は、1日に1回、1日に2回、1日に3回または1日に4回、患者に投与される。一部の実施形態において、提供される組成物(または単位剤形)は、1日に1回または1日に2回、患者に投与される。
(a)X4P−001またはその薬学的に許容される塩 − 組成物の約30〜40質量%;
(b)微結晶性セルロース − 組成物の約20〜25質量%;
(c)リン酸水素カルシウム二水和物 − 組成物の約30〜35質量%;
(d)クロスカルメロースナトリウム − 組成物の約5〜10質量%;
(e)ステアリルフマル酸ナトリウム − 組成物の約0.5〜2質量%;
(f)コロイド状二酸化ケイ素 − 組成物の約0.1〜1.0質量%;および
(g)ラウリル硫酸ナトリウム − 組成物の約0.1〜1.0質量%
を含む組成物を含む単位剤形を提供する。
(a)X4P−001またはその薬学的に許容される塩 − 組成物の約37質量%;
(b)微結晶性セルロース − 組成物の約23質量%;
(c)リン酸水素カルシウム二水和物 − 組成物の約32質量%;
(d)クロスカルメロースナトリウム − 組成物の約6質量%;
(e)ステアリルフマル酸ナトリウム − 組成物の約1質量%;
(f)コロイド状二酸化ケイ素 − 組成物の約0.3質量%;および
(g)ラウリル硫酸ナトリウム − 組成物の約0.5質量%
を含む組成物を含む単位剤形を提供する。
例えば、特定の疾患または状態を処置する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましくなる場合があるため、そのうち少なくとも1種が本発明に従った化合物を含有する2種以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適したキットの形態で便利に組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。よって、一部の実施形態において、本発明は、そのうち少なくとも1種が本発明の化合物を含有する2種以上の別々の医薬組成物と、容器、分割ボトルまたは分割ホイルパケット等、前記組成物を別々に保持するための手段とを含むキットを提供する。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等の包装に使用される馴染みのあるブリスターパックである。
後述の例は、本発明をより詳細に説明する。次の調製物および例は、当業者が、本発明をより明確に理解および実施することができるように示されている。しかし、本発明は、例証されている実施形態によって範囲が限定されず、例証されている実施形態は、単に本発明の単一の態様の説明として意図されており、機能的に均等な方法は、本発明の範囲内である。実際に、本明細書に記載されているものに加えて、本発明の様々な修正が、前述および添付の図面から、当業者には明らかとなるであろう。このような修正は、添付の特許請求の範囲内に収まると意図される。
本明細書に引用されている各文書の内容は、その全体を参照により本明細書に組み込む。
CD8+T細胞の測定
本発明の有効性の評価は、一部には、CD8+T細胞集団の測定によって為すことができる。T−浸潤性リンパ球(TIL)等、CD8+T細胞の密度の増大または増加は、腫瘍認識と、最終的に腫瘍退縮の増加に役立つことができる。Dudley et al., (2010) Clin. Cancer Research, 16:6122-6131。CD8+T細胞は、Herr et al., (1996), J. Immunol. Methods 191:131-142; Herr et al., (1997) J. Immunol. Methods 203:141-152; and Scheibenbogen et al., (2000) J Immunol. Methods 244:81-89に記載されている方法を利用して検出、単離および定量化することができる。これらの刊行物のそれぞれの全開示を、これにより参照により本明細書に組み込む。
固形腫瘍を有する患者における応答を評価するための判断基準
処置に対する固形腫瘍を有する患者の応答は、その全開示をこれにより参照により本明細書に組み込む、RECIST 1.1, Eisenhauer et al., (2009) Eur. J. Cancer, 45:228-247に表記されている判断基準を使用して評価することができる。
ヒト黒色腫異種移植モデル
ヒトCD8+エフェクターT細胞の存在における本発明の効果、腫瘍微小環境におけるTregの蓄積、および最終的に転移性黒色腫における効果を評価するために、Spranger et al. (2013) Sci. Transl. Med., 5:200ra116に記載されている通り、ヒト黒色腫異種移植モデルを使用することができる。
臨床処置レジメン − 切除可能なまたは切除不能な転移性黒色腫
単独療法としての、またはペンブロリズマブ等のチェックポイント阻害剤と組み合わせた、X4P−001による処置は、3週間または9週間サイクル等、サイクルで実行することができる。ある特定の実施形態において、サイクルは、9週間の長さである。毎日200mg〜1200mgの決定された用量のX4P−001は、1日1回または1日2回の分割用量のいずれかで経口投与される。患者は、投薬スケジュールおよび投薬時間近くの食物または飲料に関する要件の両方に関して指示される。
投薬スケジュール。一日用量は、朝一番に服用される。用量が分割される場合、次のガイドラインに従って、第1の一日用量は、朝に服用され、第2の一日用量は、およそ12時間後に服用される:
投薬は、各日±2時間で同じ時間に為されるべきである。
1日2回投薬に関して、連続的用量間の間隔は、<9時間や、>15時間となるべきではない。間隔が>15時間となる場合、用量を省略し、次の用量で通常スケジュールを再開するべきである。
食物に関する制限。吸収は、食物によって影響され、患者は、次の通りに指示されることになる:
朝の用量に関して
− 投薬時間まで深夜後は食物または飲料(水を除く)なし
− 投薬後2時間は食物または飲料(水を除く)なし。
第2の一日用量に関して、該当する場合
− 投薬前1時間は食物または飲料(水を除く)なし
− 投薬後2時間は食物または飲料(水を除く)なし。
X4P−001および/またはペンブロリズマブの投薬は、必要に応じて臨床医によって調整することができる。X4P−001および/またはペンブロリズマブの用量は、臨床医の判断に従って低減させることができる。ペンブロリズマブと組み合わせてX4P−001を受ける患者が、グレード>2における有害事象を経験する場合、X4P−001および/またはペンブロリズマブの用量は、臨床医の判断に従って低減させることができる。患者が、処置の最初の4週間を成功裏に、すなわち、グレード2を超えるいかなる有害事象も経験することなく完了する場合、X4P−001および/またはペンブロリズマブの一日用量は、臨床医の判断と一貫して増加させることができる。
患者が切除可能な疾患を有するかを確認するために、患者のベースライン放射線学的評価を行う。処置の終わりに、同じモダリティを使用して、反復イメージングが実行されることになる。
初期評価において、患者は、ステージIII(いずれかのサブステージ)またはステージIV(単離された皮膚転移のみによる)を含む悪性黒色腫を有すると診断される。患者は、臨床的に生検されることになるものを含む皮膚性/皮下病変に関して評価される。
皮膚性/皮下疾患の臨床評価は、1日目、4週目および7週目のそれぞれにおいて、新たな徴候、症状または実験室所見に基づき、示される通りに行われる。評価は、身体検査(リンパ節を含む)ならびに患者試験番号および日付と共にマークされた定規を含むあらゆる皮膚性病変の写真を含むであろう。
腫瘍生検試料は、ルーチン組織学的検査により評価され、腫瘍細胞マーカー(例えば、CD−133)および免疫関連のバイオマーカー(下表を参照)に関して解析されて、炎症性細胞浸潤物および腫瘍細胞におけるCXCR4拮抗作用の効果を決定する。
希望に応じて、X4P−001およびペンブロリズマブの血漿レベルに関する血液試料の薬物動態評価を行うことができる。血液試料は、スケジュール通りに収集される。例えば、試料は、1日目、4週目および7週目に採取することができる。試料は、MS/MS検出による逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)を使用して、X4P−001濃度に関して解析される。この生体分析方法の検証される範囲は、血漿において30〜3,000ng/mLである。
一次比較は、前処置生検vs.4週目およびEOT生検における、腫瘍微小環境中の特異的細胞表現型の密度である。CD8+T細胞/mm-2は、処置に先立ち黒色腫の腫瘍実質において測定される。黒色腫を有する患者は、処置に先立ち黒色腫の腫瘍実質において1300±1700(平均±SD)CD8+T細胞/mm-2の間を示すと予想される。ベースラインと比較して、4週目の100%増加(平均2600細胞/mm-2)は、肯定的な応答であると考慮される。
二次解析は、(a)4週目vs.EOT生検における細胞表現型の比較、(b)末梢血単核細胞(PBMC)の間での表現型および血清バイオマーカーレベルの経時的な変化を含む。正規分布した連続型変数は、必要に応じてt検定およびANOVA/ANCOVAを使用して解析される。その結果が正規分布しない変数は、ノンパラメトリック統計学によって解析される。フィッシャー直接検定は、カテゴリー変数に使用される。
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Claims (18)
- がんの処置を必要とする患者におけるがんを処置するための方法であって、前記患者に、X4P−001またはその薬学的に許容される塩を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む方法。
- がんが、転移性黒色腫または転移性非小細胞肺がんからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 患者が、免疫チェックポイント阻害剤で以前に処置されたことがある、請求項2に記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、ペンブロリズマブである、請求項1から3までのいずれかに記載の方法。
- 患者が、CD8+T細胞密度の増加に有効な量のX4P−001またはその薬学的に許容される塩で処置され、次いで、免疫チェックポイント阻害剤による追加的な処置を受ける、請求項1から3までのいずれかに記載の方法。
- 患者から生体試料を得て、疾患関連のバイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む、請求項1から3までのいずれかに記載の方法。
- 生体試料が、血液試料である、請求項4に記載の方法。
- 疾患関連のバイオマーカーが、循環CD8+T細胞である、請求項5に記載の方法。
- X4P−001またはその薬学的に許容される塩が、1日に2回、経口投与される、請求項1から6までのいずれかに記載の方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤による処置に対する応答性を、前記処置を受ける患者において増加させるための方法であって、前記患者に、CD8+T細胞密度の増加に有効な量のX4P−001またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
- (a)X4P−001またはその薬学的に許容される塩 − 組成物の約30〜40質量%;
(b)微結晶性セルロース − 組成物の約20〜25質量%;
(c)リン酸水素カルシウム二水和物 − 組成物の約30〜35質量%;
(d)クロスカルメロースナトリウム − 組成物の約5〜10質量%;
(e)ステアリルフマル酸ナトリウム − 組成物の約0.5〜2質量%;
(f)コロイド状二酸化ケイ素 − 組成物の約0.1〜1.0質量%;および
(g)ラウリル硫酸ナトリウム − 組成物の約0.1〜1.0質量%
を含む組成物を含む単位剤形。 - カプセル剤の形態の、請求項11に記載の単位剤形。
- カプセル剤が、約100mgのX4P−001またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項12に記載の単位剤形。
- それを必要とする患者における転移性黒色腫を処置するための方法であって、患者に、請求項11に記載の単位剤形を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む方法。
- 免疫チェックポイント阻害剤が、ペンブロリズマブである、請求項14に記載の方法。
- 転移性黒色腫が、切除可能である、請求項15に記載の方法。
- 患者が、転移性黒色腫の一部または全ての除去のための外科手術を受けたことがある、請求項16に記載の方法。
- 転移性黒色腫が、切除不能である、請求項14に記載の方法。
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