TW201909920A - 治療組合 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種醫藥組合,其包含(a)第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑及(b)Raf抑制劑,尤其係用於治療癌症,特定言之肺癌。本發明亦係關於:此組合用於製備供治療癌症之藥物的用途;治療有需要個體之癌症的方法,該等方法包含向該個體投與聯合治療有效量之該組合;醫藥組合物,其包含此組合及其市售包裝品。
Description
本發明係關於一種治療人類個體之癌症之方法,該癌症例如肺癌,特定言之非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),且係關於適用於此治療之醫藥組合。特定言之,本發明提供一種醫藥組合,其包含:(a)第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI),特定言之(R
,E
)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲胺基))丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺或其醫藥學上可接受之鹽;及(b)Raf抑制劑,特定言之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供有:供用於治療癌症,特定言之肺癌(例如NSCLC)之此類組合;此類組合用於製備供用於治療癌症,特定言之肺癌(例如NSCLC)之藥物的用途;治療有需要之人類個體之癌症,特定言之肺癌(例如NSCLC)的方法,該等方法包含向該個體投與聯合治療有效量之該等組合;醫藥組合物,其包含此類組合及其市售包裝品。
肺癌為全球最常見且致命之癌症,其中非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌病例之大致85%。在西方國家中,10-15%非小細胞肺癌(NSCLC)患者在其腫瘤中表現表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變,且亞洲國傢俱有高達30-40%的經報導比率。主要致癌EGFR突變型(L858R及ex19del)占EGFR NSCLC之約85%。
給予EGFR突變患者EFGR抑制劑作為一線療法。然而,大部分患者一般在10至14個月內產生後天性耐藥性。在具有用諸如埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)及埃克替尼(icotinib)之亦稱為第一代TKI之第一代可逆EGFR酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)治療的原發性EGFR突變之至多50%之NSCLC患者中,產生次級「守門因子」T790M突變。
已研發出第二代EGFR TKI (諸如阿法替尼(afatinib)及達可替尼(dacomitinib))來試圖克服此耐藥性機制。此等為在EGFR ATP位點處共價結合至半胱胺酸797之不可逆試劑。第二代EGFR TKI對激活[L858R、ex19del]及臨床前模型中之後天性T790M突變皆有效。然而,已證實其臨床功效可能歸因於由伴隨野生型(wild-type,WT) EGFR抑制造成之嚴重不良效應而受到限制。不久亦產生對第二代抑制劑之耐藥性,其中接受第一及第二代TKI之幾乎所有患者在大致9-13個月之後變得耐藥。
此已引起研發第三代EGFR TKI,例如納紮替尼(nazartinib) (EGF816)、羅西替尼(rociletinib)、ASP8273及奧希替尼(osimertinib) (Tagrisso®)。第三代EGFR TKI缺乏WT EGFR且亦具有激活EGFR突變[諸如L858R及ex19del]及後天性T790M之相對相等效力。最近已在美國審批通過奧希替尼用於治療患有晚期EGFR T790M+ NSCLC之患者,該等患者之疾病在EGFR TKI治療時或治療後有惡化。
然而,不久亦產生對此等第三代試劑之耐藥性。存在多種機制,認為該等機制引起對第三代EGFR TKI之後天性耐藥性;亦較不充分表徵此等機制。在一些情況下,已發現耐藥性與MET或FGFR1之擴增或BRAF突變(Ho等人,Journal of Thoracic Oncology, 2016)或在進行奧希替尼治療(Thress等人(Nature Medicine, 21(6), 2015,第560-562頁)之患者的血漿樣本中發現之第三EGFR C797S突變相關。
由此,仍存在對以下之治療選項之需求:在用EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI) (尤其第三代EGFR TKI)治療過程中,預防或延遲耐藥性的出現(例如,藉由誘發更持久之緩解);及/或克服或逆轉在用EGFR酪胺酸激酶抑制劑(尤其第三代EGFR TKI)治療過程中後天之耐藥性。由於不管EGFR TKI功效如何疾病仍不可治癒,亦仍存在對研發NSCLC (尤其EGFR突變型NSCLC)之新治療選項的持續需要。
本發明人已發現,化合物B、下文式(II)化合物與諸如納紮替尼之第三代EGFR TKI之組合延長且深化對第三代EGFR TKI作為單種試劑之反應。此開啟了臨床配置中之有效治療選項的可能性,其中當前不存在有效治療。。
因而,本發明的目標為提供療法以改良癌症之治療,該癌症特定言之為非小細胞肺癌,更特定言之EGFR突變型NSCLC。特定言之,本發明的目標為提供安全且可耐受治療,該治療深化初始反應且/或預防或延遲抗藥性之出現,該抗藥性特定言之為對EGFR TKI療法之耐藥性。預期本文中所描述之醫藥組合為安全且可耐受的,且亦改良對未經治療及/或未經第三代EGFR-TKI治療,包括T790M+EGFR突變晚期NSCLC之T790M+ EGFR突變NSCLC中之EGF816的反應之深度及/或持續時間。
本發明將包含(a)第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑及(b)Raf抑制劑之醫藥組合提供為本發明之一個態樣。
本發明亦提供一種醫藥組合,包含(a)式I化合物:, 其亦稱為(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(在本文中稱為「化合物A」)或其醫藥學上可接受之鹽,及(b)Raf抑制劑。
在一較佳態樣中,本發明亦係關於一種醫藥組合,稱為本發明之組合,包含(a)為以下式I化合物之化合物:, 其亦稱為(R
,E )
-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(在本文中亦稱為「化合物A」)或其醫藥學上可接受之鹽,及(b)式(II)化合物:, 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中,本發明係關於一種適合與Raf抑制劑組合投與第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑之給藥方案。本發明提供一種治療方案,該治療方案最大化第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)在EGFR TKI癌症治療早期階段中之治療功效,接著在其後的相對穩定疾病控制時段期間(在腫瘤處於最小殘留病變狀態時)投與第三代EGFR TKI及Raf抑制劑的醫藥組合。
據設想,可根據給藥方案有效地投與本發明之治療劑,該給藥方案涉及將例如化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑作為單一試劑投與足以實現相對穩定疾病控制(亦即最小殘留病變狀態)之一段時間,接著投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與Raf抑制劑,特定言之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽之組合。
因此,本發明提供一種用於治療有需要人類之EGFR突變型肺癌(特定言之EGFR突變型NSCLC)之方法,該方法包含: (a)將治療有效量之第三代EFGR酪胺酸激酶抑制劑(例如,化合物A,或其醫藥學上可接受之鹽)作為單藥療法投與,直至實現最小殘留病變(亦即,腫瘤負荷在相隔至少一個月進行的兩次評估之間減少低於5%);接著 (b)投與治療有效量之該第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑(例如,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽)與Raf抑制劑(特定言之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合。
本發明提供第三代EFGR酪胺酸激酶抑制劑(諸如,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽),供用於治療有需要人類之EGFR突變型肺癌,特定言之EGFR突變型NSCLC,其中: (a)將第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑(諸如,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽)作為單藥療法投與,直至實現最小殘留病變(亦即,腫瘤負荷在相隔至少一個月進行的兩次評估之間減少低於5%);及 (b)其後投與第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑(諸如,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽)與Raf抑制劑(特定言之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合。
在另一態樣中,本發明係關於同時、單獨或相繼使用之本發明之組合。
在另一態樣中,本發明係關於供用於治療癌症,特定言之非小細胞肺癌,更特定言之EGFR突變型NSCLC的本發明之組合。
在另一態樣中,本發明係關於一種治療癌症,特定言之非小細胞肺癌,更特定言之EGFR突變型NSCLC的方法,該方法包含以對該癌症聯合治療有效之量同時、單獨或相繼地向有需要個體投與本發明之組合。
在另一態樣中,本發明係關於本發明之組合用於製備供用於治療癌症之藥物的用途,該癌症特定言之為非小細胞肺癌,更特定言之EGFR突變型NSCLC。
本發明亦提供第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑,特定言之(R
,E )
-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺或其醫藥學上可接受之鹽,供用於與Raf抑制劑,特定言之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的組合療法,以用於治療癌症,特定言之肺癌(例如NSCLC)。
亦提供Raf抑制劑,特定言之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺或其醫藥學上可接受之鹽,供用於與第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑,特定言之(R
,E )
-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的組合療法,以用於治療癌症,特定言之肺癌(例如NSCLC)。
在一個態樣中,本發明係關於包含第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑及Raf抑制劑之醫藥組合。此醫藥組合在此稱為「本發明之組合」。
本發明亦係關於一種醫藥組合,其包含(a)式(I)化合物:, 其亦稱為(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(在本文中亦稱為「化合物A」)或其醫藥學上可接受之鹽,及(b)Raf抑制劑。
在一較佳態樣中,本發明亦係關於一種醫藥組合,亦稱為本發明之組合,包含(a)為以下式I化合物之化合物:, 其亦稱為(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(在本文中亦稱為「化合物A」)或其醫藥學上可接受之鹽,及(b)式(II)化合物:, 或其醫藥學上可接受之鹽。
第三代 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑
第三代EGFR TKI缺乏野生型(WT) EGFR且亦具有激活EGFR突變[諸如L858R及ex19del]及後天性T790M之相對相等效力。
用於本組合中且以本文中所描述之較佳劑量使用的較佳第三代EGFR抑制劑為化合物A,亦稱為納紮替尼且亦稱為「EGF816」。化合物A為選擇性地抑制激活及後天性耐藥性突變體(L858R、ex19del及T790M)同時缺乏野生型(WT) EGFR之表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)的靶向共價不可逆抑制劑(參見Jia等人,Cancer Res,2014年10月1日,74; 1734)。化合物A已展示出EGFR突變(L858R、ex19del及T790M)癌症模型(活體外及活體內)中之顯著功效而在臨床上相關有效濃度下無WT EGFR抑制之指示。在若干異種移植模型中觀測到劑量依賴型抗腫瘤功效,且化合物A充分耐受,其中在有效劑量下未觀測到體重減輕。
發現化合物A在患有具有T790M之晚期非小細胞肺癌(NSCLC)之患者的臨床研究中展示持久抗腫瘤活性(參見Tan等人,Journal of Clinical Oncology 34, 第15期_增刊(2016年5月))。
包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物描述在WO2013/184757中,其以全文引用之方式併入本文中。化合物A及其製備及含有其之適合醫藥調配物揭示於WO2013/184757中,例如在實例5處。化合物A或其醫藥學上可接受之鹽可作為口服醫藥組合物以膠囊調配物或錠劑形式投與。化合物A之醫藥學上可接受之鹽包括其甲磺酸鹽及氫氯酸鹽。較佳地,醫藥學上可接受之鹽為甲磺酸鹽。
適用於本文中所描述之組合及本文中所描述之給藥方案中的其他第三代TKI包括奧希替尼(AZD9291)、奧莫替尼(olmutinib) (BI 1482694/HM61713)、ASP8273、PF-06747775及艾維替尼(avitinib)。
Raf 抑制劑
用於本發明之醫藥組合中之較佳Raf抑制劑為化合物B或其醫藥學上可接受之鹽。化合物B為具有以下結構之化合物:。
為式(II)化合物之化合物B亦已知為名稱N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-嗎啉基吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺。化合物B為公開PCT申請案WO2014/151616中之實例1156,該申請案以全文引用之方式併入本文中。化合物B、化合物B之醫藥學上可接受之鹽及包含化合物B之醫藥組合物的製備亦揭示在PCT申請案WO2014/151616中,例如,參見第739-741頁。
化合物B為v-raf鼠類肉瘤病毒致癌基因同系物B1 (BRAF)及v-raf-1鼠類白血病病毒致癌基因同系物1 (CRAF)蛋白激酶之三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)競爭性抑制劑。化合物B為有效及選擇性Raf抑制劑。其以類似亞奈莫耳效力抑制BRAF及CRAF激酶兩者,且在類似程度上抑制所測試456種激酶中之僅2種其他激酶的結合(BRAF激酶IC50
= 0.00073 µM且CRAF激酶IC50
= 0.00020 µM)。
化合物B已展現在廣泛範圍之MAPK路徑驅動人類癌細胞株中且包括具有KRAS
、NRAS
及BRAF
致癌基因中之激活病變的模型之活體內腫瘤異種移植中之功效。
在基於細胞之分析中,化合物B展現在含有激活MAPK信號傳導之各種突變之人類癌細胞株中的抗增殖活性。舉例而言,化合物B抑制黑素瘤模型(包括A-375 (BRAF
V600E)及經工程改造以表現BRAFi/MEKi耐藥性等位基因之A-375、MEL-JUSO (NRAS
Q61L)及IPC-298 (NRAS
Q61L))以及具有範圍介於0.2-1.2 µM的IC50
值之非小細胞肺癌細胞株Calu-6 (KRAS
Q61K)之增殖。相反,具有野生型BRAF及RAS之細胞株展示出對具有大於20 µM之IC50
的化合物B之極小反應,表明在MAPK激活之情況下腫瘤細胞中的選擇性活性。
活體內,用化合物B治療在包括NSCLC衍生之Calu-6 (KRAS
Q61K)及NCI-H358 (KRAS
G12C)之若干KRAS
突變模型以及卵巢Hey-A8 (KRAS
G12D、BRAF
G464E)異種移植及包括SK-MEL-30黑素瘤模型之NRAS
突變模型中產生腫瘤消退。在所有情況下,抗腫瘤效果為劑量依賴型且充分耐受的,伴隨極少體重減輕。
如本文中所展示,臨床前資料亦展現將化合物B添加至化合物A與單獨化合物A相比在一組EGFR突變型NSCLC細胞株中引起增加之細胞生長抑制。
總體而言,化合物B作為單一試劑及呈本發明之組合形式所觀測的活體外及活體內MAPK路徑抑制及抗增殖活性表明例如化合物B的Raf抑制劑可適用於本文中所描述之醫藥組合及給藥方案中。
除非另外說明或由文本清晰地指示或不適用,否則適用於本發明組合的治療劑之參考包括化合物之游離鹼及化合物的所有醫藥學上可接受之鹽兩者。
在一個態樣中,本發明係關於同時、單獨或相繼使用之本發明之組合。
在一個態樣中,本發明係關於供用於治療癌症之本發明的組合,該癌症特定言之為非小細胞肺癌,更特定言之EGFR突變型NSCLC。
本文中所定義之術語「組合」或「醫藥組合」係指用於組合投與的呈一個單位劑型之固定組合、非固定組合或分裝部分之套組,其中例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之治療劑及Raf抑制劑可一起投與、同時單獨地投與或在較佳地允許組合搭配物顯示協作性(例如協同效應)的時間間隔內單獨地投與。
術語「固定組合」意謂例如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的治療劑及Raf抑制劑呈單一實體或劑型形式。
術語「非固定組合」意謂在沒有特定時間限制之情況下向患者同時、並行或相繼投與呈單獨實體或劑型形式之治療劑(例如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及Raf抑制劑),其中較佳地,此類投藥在有需要之人類體內提供治療有效量之兩種治療劑。
如本文中所使用之術語「協同效應」係指諸如(例如) (a)式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及(b)Raf抑制劑的兩種治療劑產生例如延緩癌症、其症狀之症狀性惡化或克服耐藥性發展或逆轉歸因於預處理所獲得之耐藥性的效果之作用,該效果大於所投與各治療劑自身的效果之簡單相加。協同效應可例如使用諸如Sigmoid-Emax方程式(Holford, N. H. G.及Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981))、洛伊相加方程式(equation of Loewe additivity) (Loewe, S.及Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926))及中值有效方程式(median-effect equation) (Chou, T. C.及Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984))之適合方法來計算。上文所提及之各方程式可應用於實驗資料以產生幫助評估藥物組合之效果的對應圖表。與上文所提及之方程式相關之對應圖表分別為濃度-效應曲線、等效線圖曲線及組合指數曲線。協同作用可進一步藉由根據一般技術者已知的方法計算組合之協同作用評分而展示。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留化合物之生物有效性及特性且通常在生物學上或以其他方式不合需要的鹽。化合物可能能夠藉助於胺基之存在而形成酸加成鹽。
除非在本文中另外指示或明顯與內容相矛盾,否則在描述本發明之上下文中(尤其在以下申請專利範圍之上下文中),術語「一(a/an)」及「該」及類似指示物應理解為同時涵蓋單數與複數。在複數形式用於化合物、鹽及其類似者時,此亦意謂單個化合物、鹽或類似者。
本文中所定義之術語「治療(treating/treatment)」係指減輕、減小或緩解個體之至少一種症狀或影響疾病惡化之延遲的治療。舉例而言,治療可為疾病之一種或若干症狀之減輕或疾病之完全根除,該疾病諸如癌症。在本發明之含義中,術語「治療」亦指示阻滯、延遲惡化且/或減少對EGFR抑制劑治療產生耐藥性或以其他方式使疾病惡化的風險。
如本文中所使用之術語「個體」或「患者」係指患有癌症之人類,該癌症較佳地為肺癌,例如NSCLC,特定言之EGFR突變型NSCLC。
術語「投與」亦意欲包括未必藉由相同投與途徑或同時投與治療劑之治療方案。
如本文中所使用之術語「聯合治療活性」或「聯合治療效果」意謂治療劑可以其偏好之此類時間間隔單獨地(以按時間順序錯開的方式,尤其特定順序方式)給予待治療的人類個體中,仍展示有益(較佳地,協同)相互作用(聯合治療效果)。此是否為可尤其藉由追蹤血液含量來測定之情況,展示兩種治療劑至少在某些時間間隔期間存在於待治療的人類血液中。
本文中所定義之術語治療劑之組合的「有效量」或「治療有效量」係指足以在用組合處理之癌症的基線臨床上可觀測之跡象及症狀內提供可觀測之改良的量。
術語「約」係指既定值中之統計學上可接受的變化,且通常為+/-5%或10%。在另一方面,在未附有術語「約」之情況下引用數值時,應理解,此數值將包括在此項技術中統計學上可接受之彼值的變化。
如本文中所使用之表達「直至實現最小殘留病變」意謂直至腫瘤負荷在相隔至少一個月進行的兩次評估之間減少低於5%。
據設想,本文中所提供之醫藥組合及治療方案可適用於為未經TKI治療患者之患者,亦即尚未接受例如晚期NSCLC之NSCLC的任何先前治療之患者。亦設想,此等患者包括未經第三代EGFR TKI治療之患者。
由此,本發明提供如本文中所描述之供用於一線治療包括EGFR突變型NSCLC之非小細胞肺癌的組合。
很可能得益於本文中所提供之醫藥組合及治療方案之患者亦包括預治療患者,例如先前已接受第一代EGFR TKI及/或第二代EGFR TKI治療之患者。
可基於以下進行腫瘤評價及腫瘤負荷估計:RECIST指標(Therasse等人2000), New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors, Journal of National Cancer Institute, 第92卷;205-16及經修正RECIST指導原則(版本1.1) (Eisenhauer等人2009) European Journal of Cancer; 45:228-247。
諸如下表中所描述的反應指標中之大量反應指標可用於評估腫瘤對治療之反應。目標病變之反應指標
腫瘤負荷(亦稱為「腫瘤負載」)係指癌細胞之數目、腫瘤之大小或體內癌症的量。患有癌症之個體經定義包括為已進行使用一或多種試劑之治療或不再對該治療作出反應,或在他或她患有之癌症已惡化(亦即腫瘤負荷已增加)時,對使用一或多種試劑之治療不耐受。癌症(諸如NSCLC)或腫瘤的惡化可藉由偵測到新腫瘤或偵測到癌轉移或腫瘤停止萎縮來顯示。癌症之惡化及腫瘤負荷增加或減小的評估可藉由熟悉此項技術者熟知之方法監測。舉例而言,惡化可藉助於癌症之可視檢查來監測,諸如藉助於X射線、CT掃描或MRI或藉由腫瘤生物標記偵測來監測。癌症生長增加可指示癌症之惡化。腫瘤負荷評估之評估可藉由目標病變之直徑總和自基線之變化百分比來測定。藉此測定腫瘤負荷減小或增加,腫瘤負荷評估將通常以各種間隔進行,例如在連續評估中至少相隔1、2、3個月,較佳地相隔一個月進行。
本發明之組合尤其適用於治療肺癌。可藉由本發明之組合治療之肺癌可為非小細胞肺癌(NSCLC)。最常見類型之NSCLC為鱗狀細胞癌、大細胞癌及肺腺癌。較不常見類型之NSCLC包括多形性、類癌、唾液腺肉瘤及類別不明之肉瘤。NSCLC且尤其肺腺癌之特徵可為EGFR異常活化,特定言之EGFR擴增或EGFR體細胞突變。
由此,待治療之肺癌包括EGFR突變型NSCLC。據設想,本發明之組合將適用於治療晚期EGFR突變型NSCLC。晚期NSCLC係指患有局部晚期或轉移性NSCLC之患者。將局部晚期NSCLC定義為不適合包括手術之決定性多模式治療的IIIB階段NSCLC。轉移性NSCLC係指IV階段NSCLC。
對於可根據本文中所描述之方法治療之EGFR突變癌症的鑑別而言,EGFR突變狀態可藉由此項技術中可獲得之測試判定,該等測試例如QIAGEN therascreen® EGFR測試或其他經FDA審批通過之測試。therascreen EGFR RGQ PCR套組為用於偵測EGFR致癌基因中之特定突變的經FDA審批通過之定性即時PCR檢定。EGFR突變證據可自現存局部資料及測試腫瘤樣本來獲得。EGFR突變狀態可自任何可獲得之腫瘤組織判定。
本發明係關於供用於治療癌症之本發明組合,該癌症特定言之為肺癌,特定言之非小細胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突變型NSCLC。
待治療之癌症,特定言之肺癌,更特定言之EGFR突變非小細胞肺癌(NSCLC),可具有EGFR C797突變,其為EGF816與其他第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑的結合位點。
EGFR中之C797S突變(亦即,在位置797處產生半胱胺酸至絲胺酸之單點突變)在臨床上已觀測為用奧希替尼治療之患者中及迄今為止用EGF816治療的至少一個患者中的耐藥性機制。假設EGFR C797S突變中斷第三代EGFR TKI結合至EGFR。C797S突變可出現在與T790M突變不同之EGFR對偶基因上,亦即EGFR突變型NSCLC可具有C797m/反式T790M。若C797S突變出現在與T790M突變相同的EGFR對偶基因上,則將突變稱為順式突變(順式C797m/T790M)。
癌症,特定言之肺癌,更特定言之非小細胞肺癌(NSCLC),亦可具有EGFR G719S突變、EGFR G719C突變、EGFR G719A突變、EGFR L858R突變、EGFR L861Q突變、EGFR外顯子19缺失、EGFR外顯子20插入、EGFR T790M突變、EGFR T854A突變、EGFR D761Y突變、EGFR C797S突變或其任何組合。
本發明之醫藥組合可尤其適用於治療具有EGFR L858R突變、EGFR外顯子19缺失或兩者之NSCLC。待治療的NSCLC亦可具有可為新生突變或後天性突變之另一EGFR T790M突變。後天性突變可在用第一代EGFR TKI (例如埃羅替尼、吉非替尼、埃克替尼或其任何組合)治療及/或用第二代TKI (例如阿法替尼、達可替尼或兩者)治療後出現。
本發明之醫藥組合亦可適用於相對於例如奧希替尼之第三代TKI未經治療的患者。可得益於組合療法之患者包括患有亦具有順式EGFR C797m/T790M (亦即順式C797突變及T790M)之例如NSCLC之癌症的彼等患者。C797m為EGFR C797處之突變且賦予EGF816及其他第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑耐藥性。另外,此等患者亦可存在具有選自MET擴增、外顯子14跳躍突變、BRAF融合或突變及其任何組合之額外突變的腫瘤。
在一較佳實施例中,待治療的NSCLC攜帶選自以下之EGFR突變:EGFR外顯子19缺失、EGFR T790M突變或EGFR外顯子19缺失、EGFR T790M兩者;或選自EGFR L858R突變或EGFR L858R及EGFR T790M兩者。
在另一實施例中,本發明提供用於癌症之本發明組合,該癌症特定言之為肺癌,特定言之非小細胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突變型NSCLC,其特徵在於具有EGFR C797S突變。
在一個實施例中,本發明係關於供用於治療癌症之本發明組合,該癌症特定言之為肺癌,特定言之非小細胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突變型NSCLC,其特徵在於具有EGFR T790M突變。
在一個實施例中,EGFR T790M突變為新生突變。本文中所定義之術語「新生突變」係指在開始用EGFR抑制劑的任何治療之前可偵測或在人類中偵測到之基因更改。新生突變為通常歸因於複製遺傳物質中之錯誤或細胞分裂中之錯誤而出現的突變,例如,新生突變可由父代中之一者的生殖細胞(卵子或精子)中或受精卵本身中之突變引起,或由體細胞中出現的突變引起。
將「新生」T790M定義為先前尚未用已知抑制EGFR之任何療法來治療的NSCLC患者中之EGFR T790M突變的存在。
在另一實施例中,EGFR T790M突變為後天性突變,例如不可偵測或在癌症治療之前未偵測到但在癌症治療過程中變為可偵測或偵測到的突變,該癌症治療特定言之用一或多種EGFR抑制劑治療,該等抑制劑例如為吉非替尼、埃羅替尼或阿法替尼。
在一個實施例中,本發明係關於供用於治療癌症之本發明組合,該癌症特定言之為肺癌,特定言之非小細胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突變型NSCLC,其特徵在於具有EGFR T790M突變及選自由以下組成之清單的任何其他突變之組合:EGFR C797S突變、EGFR G719S突變、EGFR G719C突變、EGFR G719A突變、EGFR L858R突變、EGFR L861Q突變、EGFR外顯子19缺失及EGFR外顯子20插入。
在一個實施例中,本發明係關於供用於治療癌症之本發明組合,該癌症特定言之為肺癌,特定言之非小細胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突變型NSCLC,其特徵在於具有EGFR T790M突變及選自由以下組成的清單之任何其他突變之組合:EGFR C797S突變、EGFR G719S突變、EGFR G719C突變、EGFR G719A突變、EGFR L858R突變、EGFR L861Q突變、EGFR外顯子19缺失及EGFR外顯子20插入,其中EGFR T790M突變為新生突變。
在另一實施例中,本發明係關於供用於治療癌症之本發明組合,該癌症特定言之為肺癌,特定言之非小細胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突變型NSCLC,其特徵在於具有EGFR T790M突變及選自由以下組成的清單之任何其他突變之組合:EGFR C797S突變、EGFR G719S突變、EGFR G719C突變、EGFR G719A突變、EGFR L858R突變、EGFR L861Q突變、EGFR外顯子19缺失及EGFR外顯子20插入,其中EGFR T790M突變為後天性突變。
在一個實施例中,本發明係關於供用於治療癌症之本發明組合,該癌症特定言之為肺癌,特定言之非小細胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突變型NSCLC,其特徵在於具有選自由以下組成之群的EGFR突變:C797S、G719S、G719C、G719A、L858R、L861Q、外顯子19缺失突變及外顯子20插入突變。在一較佳實施例中,本發明係關於供用於治療癌症之本發明組合,該癌症的特徵在於具有以下突變中之至少一者:EGFR L858R及EGFR外顯子19缺失。
在一個實施例中,本發明係關於供用於治療癌症之本發明組合,該癌症特定言之為肺癌,特定言之非小細胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突變型NSCLC,其特徵在於具有選自由以下組成之群的EGFR突變:C797S、G719S、G719C、G719A、L858R、L861Q、外顯子19缺失突變及外顯子20插入突變,且其他特徵在於具有選自由以下組成之群的之至少一種其他EGFR突變:T790M、T854A及D761Y突變。
在一較佳實施例中,本發明係關於供用於治療癌症之本發明組合,該癌症特定言之為肺癌,特定言之非小細胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突變型NSCLC,其特徵在於具有EGFR L858R突變或EGFR外顯子19缺失,且進一步具有EGFR T790M突變。
在一個實施例中,本發明係關於供用於治療癌症之本發明組合,該癌症特定言之為肺癌,特定言之非小細胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突變型NSCLC,其中癌症對用EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療具有耐藥性,或正產生對用EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療的耐藥性,或處於產生對用EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療之耐藥性的高風險下。EGFR酪胺酸激酶抑制劑包括埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼及奧希替尼。
在另一實施例中,本發明係關於供用於治療癌症之本發明組合,該癌症特定言之為肺癌,特定言之非小細胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突變型NSCLC,其中癌症對用EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療具有耐藥性,或正產生對用EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療的耐藥性,或處於產生對用EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療之耐藥性之高風險下,其中EGFR酪胺酸激酶抑制劑選自由以下組成之群:埃羅替尼、吉非替尼及阿法替尼。
本發明組合亦適合於治療不良預後患者,尤其此類不良預後患者患有癌症,特定言之肺癌,特定言之非小細胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突變型NSCLC,該等癌症對採用EGFR抑制劑的治療變得具有耐藥性,例如首先已對用EGFR抑制劑治療發生反應且隨後復發之此類患者的癌症。在另一實例中,該患者尚未接受採用Raf抑制劑之治療。此癌症在先前用一或多種EGFR抑制劑治療期間可具有後天性耐藥性。舉例而言,EGFR靶向療法可包含用以下治療:吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼(lapatinib)、XL-647、HKI-272 (來那替尼(Neratinib))、BIBW2992 (阿法替尼)、EKB-569 (培利替尼(Pelitinib))、AV-412、卡奈替尼(canertinib)、PF00299804、BMS 690514、HM781-36b、WZ4002、AP-26113、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、馬妥珠單抗(馬妥珠單抗)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、本發明之化合物A、或其醫藥學上可接受之鹽。特定言之,EGFR靶向療法可包含用吉非替尼、埃羅替尼及阿法替尼治療。後天性耐藥性機制包括但不限於在EGFR基因本身中產生第二突變,例如T790M、EGFR擴增;及/或FGFR失調、FGFR突變、FGFR配位體突變、FGFR擴增、MET擴增或FGFR配位體擴增。在一個實施例中,後天性耐藥性之特徵在於EGFR中之T790M突變的存在。
本發明之組合亦適合於治療患有癌症的患者,該癌症特定言之為肺癌,特定言之非小細胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突變型NSCLC,其中癌症正產生對採用EGFR抑制劑作為單一治療劑的治療之耐藥性。EGFR抑制劑可為第一代抑制劑(例如埃羅替尼、吉非替尼及埃克替尼)、第二代抑制劑(例如阿法替尼及達可替尼)或第三代抑制劑(例如奧希替尼或納紮替尼)。
本發明之組合亦適合於治療患有癌症的患者,該癌症特定言之為肺癌,特定言之非小細胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突變型NSCLC,其中癌症處於對用EGFR抑制劑作為單一治療劑治療產生耐藥性之高風險下。因為具有EGFR突變之幾乎所有癌症患者,特定言之NSCLC患者,隨時間對用如吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼或奧希替尼的此類EGFR酪胺酸激酶抑制劑治療產生耐藥性,所以該患者之癌症始終處於對用EGFR抑制劑作為單一治療劑治療產生耐藥性的高風險下。且由此,具有EGFR C797S、EGFR G719S突變、EGFR G719C突變、EGFR G719A突變、EGFR L858R突變、EGFR L861Q突變、EGFR外顯子19缺失、EGFR外顯子20插入、EGFR T790M突變、EGFR T854A突變或EGFR D761Y突變或其任何組合之癌症處於對用EGFR抑制劑作為單一治療劑治療產生耐藥性的高危險下。
本文中所提供之組合及治療方案可適合於: -具有EGFR敏感突變(例如,L858R及/或ex19del)之患有局部晚期或轉移性NSCLC的未經治療之患者; -在先前用第一代EGFR TKI或第二代EGFR TKI進行治療之後具有EGFR敏感突變及後天性T790M突變(例如,L858R及/或ex19del、T790M+)之患有局部晚期或轉移性NSCLC的患者:此等患者包括尚未接受靶向EGFR T790M突變之任何試劑(亦即,第三代EGFR TKI)的患者。 -具有EGFR敏感突變及「新生」T790M突變之患有局部晚期或轉移性NSCLC (亦即先前未用已知抑制EGFR之包括EGFR TKI的任何試劑治療)之患者:此等患者包括尚未接受任何先前第3代EGFR TKI之患者。
因此,本發明包括治療患有癌症之患者的方法,該癌症特別為肺癌(例如NSCLC),該方法包含向先前已判定患有具有本文中所描述之突變中之一或多者的癌症,尤其肺癌(例如NSCLC)的患者選擇性地投與治療有效量的納紮替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或治療有效量之本發明之組合。
本發明亦係關於治療患有癌症之患者的方法,該癌症特別為肺癌(例如NSCLC),該方法包含: (a) 判定或已判定患者患有具有本文中所描述之突變中之一或多者的癌症;及 (b) 向該患者投與治療有效量之納紮替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或治療有效量的本發明之組合。
本發明亦係關於治療患有癌症之患者的方法,該癌症特別為肺癌(例如NSCLC),該方法包含基於先前已判定具有本文中所描述之突變中之一或多者的患者選擇用於治療之患者,且向該患者投與治療有效量之納紮替尼或其醫藥學上可接受之鹽及/或治療有效量的本發明之組合。
本文中包括於表達「本文中所描述之突變中之一或多者」內的為EGFR C797S突變、EGFR G719S突變、EGFR G719C突變、EGFR G719A突變、EGFR L858R突變、EGFR L861Q突變、EGFR外顯子19缺失、EGFR外顯子20插入、EGFR T790M突變、EGFR T854A突變或EGFR D761Y突變,或其任何組合。
在另一態樣中,本發明係關於包含本發明之組合及至少一種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
如本文中所使用,術語「醫藥學上可接受之載劑」包括普遍認為對於患者安全(generally recognized as safe,GRAS)之溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如,抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料、緩衝劑(例如,順丁烯二酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、碳酸氫鈉、磷酸鈉及其類似者)及其類似者以及其組合,如熟習此項技術者將熟知(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences)。除非任何習知載劑與化合物A或化合物B不相容,否則考慮將其用於醫藥組合物或藥物中。
在另一態樣中,本發明係關於化合物A或其醫藥學上可接受之鹽用於製備供用於與Raf抑制劑組合來治療肺癌之藥物的用途。在另一態樣中,本發明係關於Raf抑制劑用於製備供用於與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽組合來治療肺癌之藥物的用途,該肺癌特定言之為非小細胞肺癌(NSCLC),更特定言之EGFR突變型NSCLC。
在另一態樣中,本發明係關於治療肺癌的方法,該肺癌特定言之為非小細胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突變型NSCLC,該方法包含以對該肺癌聯合治療有效之量向有需要之個體同時、單獨或相繼地投與本發明之組合,該肺癌特定言之為非小細胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突變型NSCLC。
劑量
除非明確提及,否則本文中所引用之劑量(dosage/dose)係指經計算為游離鹼之化合物A或化合物B在藥品中存在的量。
在將化合物A作為本文中所描述之給藥方案中之單藥療法投與時,化合物A之劑量可選自50-350 mg之範圍,更佳地可選自50-150 mg之範圍。化合物A可以50、75、100、150、200、225、250、300 mg之劑量每日一次投與。因此,化合物A可以50、75、100或150 mg之劑量每日一次投與;更佳地,以50、75或100 mg之劑量每日一次投與。50、75或100 mg劑量可在無功效損失之情況下更佳耐受。在一較佳實施例中,化合物A可以100 mg之劑量每日一次投與。
在作為組合療法之部分投與時,化合物A可以25-150 mg、較佳地25-100 mg之劑量較佳地給予每日一次來投與。在一較佳實施例中,化合物A可以25、50、75或100 mg之劑量例如每日一次作為組合療法之部分投與。較佳地,劑量係選自稱為其游離鹼之原料藥的50、75及100 mg,此係由於此等劑量可在無功效損失之情況下更佳耐受。在一較佳實施例中,化合物A以100 mg之劑量每日一次作為組合療法之部分投與。
化合物B之每日劑量可選自200至1200 mg之範圍,較佳地可選自400-1200 mg之範圍,更佳地可選自400-800 mg的範圍。化合物B較佳地每日一次投與。劑量可為200、300、400 mg或800 mg 化合物B。劑量可較佳地為200、400或800 mg。
本發明之醫藥組合之一些實施例列舉於下文:
本發明之組合之個別治療劑,亦即第三代EGFR抑制劑及Raf抑制劑,可在療法過程期間之不同時間單獨地或以分開的或單個組合形式並行地投與。舉例而言,根據本發明之治療癌症之方法可包含:(i)投與呈游離或醫藥學上可接受之鹽形式的化合物A,及(ii)以聯合治療有效量(例如以對應於本文中所描述之量的每日或間歇劑量)同時或相繼地以任何次序投與呈游離或醫藥學上可接受之鹽形式的Raf抑制劑,較佳地化合物B,該癌症特定言之為肺癌,特定言之非小細胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突變型NSCLC。
可由已確立測試模型展示,本發明之組合引起本文中先前所描述之有利效果。熟習此項技術者完全能夠選擇相關測試模型來證明此等有利效果。本發明之組合及/或本文中所描述之給藥方案的藥理學活性可例如在臨床研究中或在如上下文中基本描述之活體內或活體外測試程序中展現。
在一個重要態樣中,本發明旨在提供與單一藥劑第三代EGFR抑制劑相比或與第二組合搭配物相比具有臨床益處,具有預防或延遲治療抗性疾病之出現之潛能的療法。
本發明人已觀測到,第1線環境中對第一/第二代EGFR TKI的臨床反應及在第二線及以外環境中對EGFR T790M突變NSCLC中的EGF816之臨床反應通常表徵是快速獲得最大腫瘤反應,隨後延長相對穩定疾病控制之時間段。在此穩定疾病控制週期期間,存在最小殘留病變狀態,其中腫瘤組織在耐藥性純系過度生長之前保持相對潛伏的。據設想,一旦達到此腫瘤萎縮平穩期,第三代EGFR抑制劑與Raf抑制劑之組合的投與就尤其有益於治療癌症。除了單一藥劑療法之外,再加上附加療法的組合將有益於靶向有活性的「存留(persister)」腫瘤細胞且由此可預防耐藥性純系出現。
本發明由此提供利用EGFR抑制劑之初始功效、適合地利用第三代EGFR抑制劑及利用本發明之組合的有利效果之給藥方案。
本發明提供一種用於治療有需要之人類中之尤其EGFR突變型NSCLC的EGFR突變型肺癌之方法,該方法包含: (a)投與治療有效量之第三代EFGR抑制劑(諸如化合物A或其醫藥學上可接受之鹽)作為單藥療法,直至實現最小殘留病變(亦即,直至腫瘤負荷在相隔至少一個月進行的兩次評估之間減少低於5%);接著 (b)投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與Raf抑制劑,尤其化合物B或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合。
本發明提供化合物A或其醫藥學上可接受之鹽,用於治療有需要之人類之EGFR突變型肺癌,尤其EGFR突變型NSCLC,其中: (a)化合物A或其醫藥學上可接受之鹽作為單藥療法投與,直至實現最小殘留病變(亦即,直至腫瘤負荷在相隔至少一個月進行的兩次評估之間減少低於5%);及 (b)其後投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與Raf抑制劑(尤其化合物B或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合。
癌症之發展、腫瘤負荷增加或減少及對用EGFR抑制劑治療之反應可由熟悉此項技術者熟知的方法監測。由此,對治療之惡化及反應可藉助於癌症之可視檢查來監測,諸如借助於X射線、CT掃描或MRI或藉由腫瘤生物標記偵測來監測。舉例而言,癌症生長增加指示癌症之惡化且缺乏對療法之反應。癌症(諸如NSCLC)或腫瘤之惡化可藉由偵測到新腫瘤或偵測到癌轉移或腫瘤停止萎縮來顯示。包括腫瘤負荷減少或腫瘤負荷增加之評估的腫瘤評價可基於以下進行:RECIST指標(Therasse等人2000), New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors, Journal of National Cancer Institute, 第92卷; 205-16及經修正RECIST指導原則(版本1.1) (Eisenhauer等人2009) European Journal of Cancer; 45:228-247。腫瘤惡化可藉由比較已開始治療後之時間點之間的腫瘤狀態或藉由比較已開始治療後之時間點與相關治療開始前之時間點之間的腫瘤狀態來判定。
達到最小殘留病變或穩定疾病反應狀態的判定可由此藉由使用固態腫瘤中之反應評價指標(Response Evaluation Criteria In Solid Tumor,RECIST 1.1)或WHO指標來判定。穩定疾病(Stable Disease或SD)反應可定義為其中目標病變展示既無符合部分反應(PR)之充分縮減又無符合進行性疾病(PD)之充分增加的反應,採用目標病變自治療開始之最小總和最長直徑(LD)作為參考。其他反應指標可定義如下。
完全反應(CR):所有目標病變消失。
部分反應(PR):目標病變LD之總和減小至少30%,採用基線總和LD作為參考。
進行性疾病(PD):目標病變LD之總和增加至少20%,採用自治療開始或一或多種新病變出現所記錄之最小總和LD作為參考。
將EGFR抑制劑作為單藥療法投與之治療期為足以實現最小殘留病變的一段時間,且由此可易於由熟習此項技術者量測。治療期可由一、二、三、四、五、六或更多個28天循環組成,較佳地由二或三個循環組成。
在另一態樣中,本發明係關於包含本發明之組合及向有需要之患者同時、單獨或相繼與本發明之組合的說明的市售包裝品。在一個實施例中,本發明提供包含第三代EGFR抑制劑化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及與Raf抑制劑,較佳化合物B或其醫藥學上可接受之鹽同時、單獨或相繼使用以治療癌症的說明之市售包裝品,該癌症特定言之為肺癌,特定言之非小細胞肺癌(NSCLC),例如EGFR突變型NSCLC,且較佳地其中癌症之特徵在於突變EGFR;例如,其中突變EGFR包含C797S、G719S、G719C、G719A、L858R、L861Q、外顯子19缺失突變、外顯子20插入突變、EGFR T790M、T854A或D761Y突變,或其任何組合,且較佳地其中該癌症在先前用一或多種EGFR抑制劑治療期間具有後天性耐藥性或對用一或多種EGFR抑制劑治療產生耐藥性或處於對用EGFR抑制劑治療產生耐藥性的高風險下。
以下實例說明上文所描述之本發明,然而不意欲以任何方式限制本發明之範疇。熟悉相關技術者已知之其他測試模型亦可測定所主張之本發明的有利效果。
實例 實例1:短期存活率檢定:化合物B提高EGF816(化合物A)之功效將諸如化合物B之MAPK路徑抑制劑添加至諸如EGF816之第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑在EGFR
突變型NSCLC中之潛在功效評估如下。一組EGFR突變型NSCLC細胞株用固定劑量(300 nM)之EGF816 (「化合物A」)或DMSO與化合物B之組合在10劑量範圍內處理5天。
方法 細胞株: PC9、HCC827、HCC4006、NCI-H1975及MGH707皆為對EGF816敏感之EGFR
突變型NSCLC細胞株。PC9、HCC827、HCC4006及NCI-H1975自癌細胞株百科全書(cancer cell line encyclopedia,CCLE)資料庫獲得。MGH707自Massachusetts General Hospital獲得。所有細胞株保持於補充有10%胎牛血清之RMPI培養基中。
化合物: 化合物A (EGF816)及化合物B皆以10 mM的濃度重新懸置於DMSO中作為儲備溶液,且進一步稀釋以用於如指示之實驗。
實驗程序
將以下EGFR突變型(EGFR mt)NSCLC細胞株用以下密度接種至白色384孔盤(#3707,Corning,Oneonta,NY,USA)中且在37℃、95%相對濕度及5% CO2
下儲存於保溫箱中隔夜:HCC827 (外顯子19缺失或簡稱ex19del) (500/孔)、HCC4006 (ex19del) (500/孔)、PC9 (ex19del) (500/孔)及MGH707父代(1000/孔)。化合物在聲學盤(#P-05525,Labcyte,San Jose,CA,USA)中之DMSO中使用Biomek液體處理器(Beckman,Indianapolis,IN,USA)連續稀釋(1:3稀釋)。將化合物A分配至第一列Labcyte P-05525源盤中。化合物盤隨後用於使用聲學分配器(Echo-555,Labcyte,San Jose,CA,USA)將組合傳遞至檢定盤。各分配為50 nL,此實現1:1000稀釋(亦即,10 mM化合物之50 nL分配變為10 μM於50 uL細胞溶液中)。組合治療包括50 nL 化合物A之第二分配以實現0.3 μM最終濃度。在完成劑量時,將各檢定盤返回至保溫箱(37℃、95%相對濕度及5% CO2
)。使用主體分配器(EL406,Biotek,Winooski,VT,USA)將25 uL/孔CellTiter-Glo One Solution細胞存活率試劑(#G8462,Promega,Madison,WI,USA)添加至各細胞株之未經處理盤中,且在室溫下培育20分鐘之後,在微量盤讀取器(Envision,Perkin Elmer,Hopkington,MA,USA)上讀取盤。此等資料用於測定細胞數目之基線讀數(第0天)以在處理時間週期內評估細胞生長、細胞停滯或細胞死亡。在培育5天之後,檢定盤使用相同CellTiter-Glo分析試劑讀取且在Envision微量盤讀取器上讀取。
結果
如可自圖1A及圖1B看出,此等EGFR突變細胞株之生長藉由化合物B單一藥劑抑制(圖1A及圖1B之頂部曲線)。EGF816單獨存在引起所有此等細胞株中之穩固生長抑制(參見使用DMSO的值至在化合物B之零濃度下使用EGF816所獲得的值中之活性降低)。在亦存在EGF816時,添加化合物B引起HCC4006、HCC827及PC9細胞株中之細胞生長抑制增強,但在MGH707模型中效果較差(圖1A及圖1B的底部曲線)。此外,添加EGF816引起此等細胞(HCC4006、HCC827及PC9)對諸如化合物B之Raf抑制劑敏感,此係由於在亦存在EGF816時其與單一藥劑相比在較低劑量下有活性。
實例 2 : 長期存活率檢定表明第三代 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑與 Raf 抑制劑之組合減慢藥物耐受性細胞之過度生長。
在長期藥物組合生長檢定中進一步檢測化合物A與化合物B之組合。與上文實例1中所使用相同之EGFR
突變型NSCLC細胞株用EGF816單獨或EGF816與化合物B之組合在5劑量範圍內如下處理14天。
方法
將PC9 (6000/孔)、HCC827 (4000/孔)、HCC4006 (5000/孔)及MGH707 (5000/孔)細胞接種至96孔盤中且第二天用EGF816 (300 nM) + DMSO或任一化合物B (0.03、0.1、0.3、1及3 μM)之劑量範圍處理兩週。藥物每週更新兩次。細胞匯合用作細胞數目之替代物且藉由incucyte zoom在t = 0、4、7、10及14天治療來量測。
結果 如可自圖2看出,化合物B明顯地抑制EGFR突變存留細胞之緩慢剩餘過度生長。在對單一藥劑EGF816更極其敏感之PC9細胞株之情況下,與化合物B的組合引起細胞數目之更明顯下降。再者,MGH707模型最難以用EGFR抑制劑與Raf抑制劑之組合治療。
結論及論述 將Raf抑制劑化合物B添加至EGF816與單獨EGF816相比在短期及更長期檢定兩者中在所測試之大部分模型中引起經增加之細胞生長抑制。在此等實驗之上下中此等細胞中之單一藥劑EGF816的劑量引起穩固生長抑制及細胞凋亡而留下極少改良空間,此尤其使人印象深刻。綜合而言,實例1及實例2指示EGF816與化合物B之組合與單一藥劑EGF816相比在臨床中可具有增強之功效。因此,使用本發明之醫藥組合靶向藥物耐受性細胞可有益於改良EGFR
突變型NSCLC患者之總體反應及結果。
實例3:患有EGFR突變型NSCLC之患者中之EGF816與化合物B之組合的Ib階段、開放標記、劑量升級及/或劑量擴增研究。此研究之符合條件的患者為患有晚期EGFR突變型NSCLC (一種當前使用任何療法不可治癒的疾病)之患者。預期在第1線未經治療患者中或在具有後天性EGFR T790M守門因子突變及/或未經先前第3代EGFR TKI治療之患者中用EGF816 (化合物A)作為單一試劑之治療在大部分患者中產生臨床益處。然而,預期所有患者在單一藥劑EGF816治療一段時間之後產生治療耐藥性及極限疾病發展。
預期化合物B在其中自BRAF或上游之信號傳導(包括經激活RTK及Ras信號傳導)驅動EGF816治療之情況中的耐藥性或腫瘤細胞存留之腫瘤中有活性。如上文所展示,臨床前實驗表明在EGFR突變型NSCLC細胞中之增殖/存活減弱中EGF816與化合物B之間的經增強功效。
因為化合物B為CYP3A4/5之抑制劑,所以其與EGF816一起投與時具有增加EGF816暴露之潛能。
由此,此研究具有支持其改良EGF816臨床功效之潛能的可靠基本原理。此研究之潛在益處為與單一藥劑EGFR TKI相比經改良之臨床益處,具有預防或延遲耐治療性疾病出現的潛能。
研究設計
此為患有晚期EGFR突變型NSCLC之成人患者中的EGF816與化合物B組合之Ib階段、開放標記、非隨機劑量升級研究,隨後為EGF816與化合物B組合之劑量擴增。患者必須在晚期環境下未經治療且具有EGFR (ex19del或L858R)中之敏感突變或已進行第1或第2代EGFR TKI (例如,埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼)且腫瘤內具有EGFR T790M突變。患者先前不應已接受第3代EGFR TKI (例如,奧希替尼、羅西替尼、ASP8273)。
納入指標
符合納入此研究中之條件之患者必須滿足以下指標: -患者(男性或女性) ≥ 18歲。 -患者必須在組織學或細胞學上已經確認為局部晚期(IIIB階段)或轉移性(IV階段) EGFR突變型(ex19del、L858R) NSCLC。 -EGFR突變狀態及先前治療線之需求: · 患有具有EGFR敏感突變(例如,L858R及/或ex19del)之局部晚期或轉移性NSCLC的未經治療患者尚未接受針對晚期NSCLC之任何系統性抗腫瘤治療且符合接受EGFR TKI治療之條件。具有EGFR外顯子20插入/複製之患者不符合條件。注意:允許晚期環境下已接受僅一個化療循環的患者。 · 患有具有EGFR敏感突變及後天性T790M突變(例如,L858R及/或ex19del,T790M+)之局部晚期或轉移性NSCLC,隨後進行用第1代EGFR TKI (例如埃羅替尼、吉非替尼或埃克替尼)或第2代EGFR TKI (例如,阿法替尼或達可替尼)之先前治療的患者。此等患者可在晚期環境下尚未接受多於4次前線抗腫瘤治療,包括EGFR TKI,且可尚未接受靶向EGFR T790M突變之任何試劑(亦即第3代EGFR TKI)。EGFR突變測試必須在進行EGFR TKI之後執行。 · 患有具有EGFR敏感突變及「新生」T790M突變之局部晚期或轉移性NSCLC之患者(亦即先前未用已知抑制包括EGFR TKI之EGFR的任何試劑治療)。此等患者可在晚期環境下尚未接受多於3次前線抗腫瘤治療,且可尚未接受任何先前第3代EGFR TKI。 -ECOG機能狀態:0至1
升級及擴增部分兩者中之所有患者接受EGF816 100 mg qd作為單一藥劑大致五個28天循環(治療期1),且隨後接受EGF816 100 mg qd與化合物B組合(治療期2)。
指配至組合治療係部分基於EGF816治療之大致4個循環之後所收集的腫瘤樣本及cfDNA之靶向基因組分析之結果。
接受組合治療之患者亦包括具有特徵在於順式EGFR C797突變及/T790M之腫瘤的患者。另外包括具有特徵在於C797突變及亦展示MET擴增或外顯子14跳躍突變及/或BRAF融合或突變之順式T790M的腫瘤之患者。C797突變為EGF816作用模式之直接耐藥性機制。化合物B除阻斷自活化BRAF之信號傳導之外,亦可阻斷活化EGFR之信號傳導下游。由此,預期作為組合搭配物之化合物B對於此等患者係有用的治療。
在治療期間在基線及每8週(每2個循環)時執行功效評估。由此,在患者開始組合治療之前,將已獲得至少兩個基線後功效評估。在開始組合治療之前經歷疾病惡化之患者中斷研究,除非得出患者經歷臨床益處之例外。
起始劑量 *
:「QD」或「qd」意謂每日一次
化合物A之每日劑量亦可選自25、50、75、100或150 mg。
對於此組合研究,在連續每日給藥時程投與100 mg qd (錠劑;含或不含食物) EGF816 (化合物A)。在先前研究中,發現在每日100 mg及每日150 mg時對EGF816之總體反應率類似,但在每日100 mg時觀測到皮疹及腹瀉之較低比率。因而,首先選擇EGF816之100 mg每日劑量,此係由於預期其比150 mg更佳耐受,尤其在組合產生重疊毒性時,同時保持對EGFR突變型NSCLC之功效。預期100 mg qd劑量為組合提供足夠大容限之耐受性,其中與單一藥劑EGF816相比,藥物與藥物之相互作用可在100 mg qd時增加EGF816暴露。基於來自仍待判定之推薦方案的組合之第一組的PK資料,EGF816劑量可在使得EGF816暴露增加之組合中減小,以保持其暴露接近於EGF816單一藥劑在100 mg qd時之彼暴露。
化合物B之起始劑量在連續給藥時程時為400 mg q.d. (錠劑;較佳地不含食物,在空腹時)且可逐步增加至800 mg qd。未預測EGF816影響暴露化合物B。
所提出的EGF816與化合物B組合之起始方案為EGF816 100 mg及化合物B 400 mg,一起服用且各自連續地每日一次投與。基於此等先前安全性資料及藥物與藥物之相互作用(Drug-Drug Interaction,DDI)的假設,起始劑量組合滿足BLRM內之EWOC指標。
連續給藥意謂在治療循環之持續時間無中斷之情況下投與藥劑。由此,連續每日一次投藥係指在給定治療期不停藥之情況下每日一次投與治療劑。
選擇研究的劑量升級部分之設計,以便表徵化合物A與化合物B組合在患有EGFR突變型NSCLC的患者中之安全性及耐受性,且以便判定推薦之劑量及方案。必要時,劑量升級允許化合物A與化合物B組合的最大耐受劑量(Maximum Tolerated Dose,MTD)之確立且將由貝氏邏輯回歸模型(Bayesian Logistic Regression Model,BLRM)指導。
BLRM為估計癌症患者最大耐受劑量(MTD)之公認方法。可調適性BLRM將由過度劑量控制(overdose,EWOC)原理之升級來指導以在研究時控制未來患者之劑量限制毒性(Dose Limiting Toxicity,DLT)的風險。較小資料集之貝氏反應調適性模型之用途已由EMEA (「Guideline on clinical trials in small populations」2007年2月1日)接受且由大量公開案(Babb等人1998、Neuenschwander等人2008、Neuenschwander等人2010)認可,且其發展及適當用途為FDA's Critical Path Initiative之一個態樣。
所選擇的劑量
後續組合組之EGF816劑量(100、75或50 mg)的選擇將取決於更早組合組之EGF816 PK。
表臨時劑量化合物B
治療持續時間:
患者繼續接受指定治療,直至RECIST 1.1之疾病惡化、不可接受毒性、開始新抗贅生性治療、由調查員或患者酌情處理停止、失訪、死亡或研究終止為止。
此研究之目標及相關終點:
圖1A及圖1B:EGFR突變型NSCLC細胞株(圖1A:HCC4006及HCC827細胞株。圖1B:PC9及MGH707細胞株)在存在DMSO (圖頂部之曲線)或300nM EGF816 (圖底部的「Cmpd A」曲線)之情況下對化合物B的劑量反應曲線。活性%為如藉由細胞滴度glo讀出之細胞數目的量測值。0表示第0天時之CTG值,且100表示第5天時之未經治療生長值。 圖2A及圖2B:EGFR突變型NSCLC株中之化合物B(「Cmpd B」與化合物A(EGF816) (「Cmpd A」) (300nM) (圖2A:HCC4006及HCC827細胞株。圖2B:PC9及MGH707細胞株)組合之劑量反應。細胞用新製藥物處理且對每週兩次匯合量測成像並持續兩週。將細胞匯合用作細胞數目之替代物。展示出,Raf抑制劑與EGF816組合減緩藥物耐受性細胞過度生長。
Claims (30)
- 一種第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)及Raf抑制劑之醫藥組合。
- 如請求項1之醫藥組合,其中該第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑為納紮替尼(nazartinib),其為式(I)化合物:, 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1或2之醫藥組合,其中該Raf抑制劑為式(II)化合物(化合物B):, 或醫藥學上可接受之鹽形式。
- 如請求項1或2之醫藥組合,其中式(I)化合物之該醫藥學上可接受之鹽為甲磺酸鹽或氫氯酸鹽,較佳地為甲磺酸鹽。
- 如請求項1或2之醫藥組合,其係同時、單獨或相繼使用。
- 如請求項1或2之醫藥組合,其係用於治療患者之癌症。
- 如請求項6之供使用的醫藥組合,其中該癌症為肺癌。
- 如請求項7之供使用的醫藥組合,其中該肺癌為非小細胞肺癌,特定言之EGFR突變型非小細胞肺癌。
- 如請求項6之供使用的醫藥組合,其中該癌症表特徵為EGFR之異常活化,特定言之EGFR之擴增或EGFR的體細胞突變。
- 如請求項6之供使用的醫藥組合,其中患有該癌症之患者為未經治療患者(亦即,尚未接受針對EGFR突變型非小細胞肺癌之任何先前治療以及任何全身性抗腫瘤治療的患者)。
- 如請求項6之供使用的醫藥組合,其中患有該癌症之該患者已接受使用酪胺酸激酶抑制劑之先前療法,該酪胺酸激酶抑制劑例如EGFR TKI或第三代EGFR TKI。
- 如請求項6之供使用的醫藥組合,其中該癌症對用EGFR酪胺酸激酶抑制劑之治療具有抗性,或正對用EGFR酪胺酸激酶抑制劑之治療發展抗性,或處於對用EGFR酪胺酸激酶抑制劑之治療發展抗性之高風險下。
- 如請求項6之供使用的醫藥組合,其中該癌症表徵為具有EGFR G719S突變、EGFR G719C突變、EGFR G719A突變、EGFR L858R突變、EGFR L861Q突變、EGFR外顯子19缺失、EGFR外顯子20插入、EGFR T790M突變、EGFR T854A突變或EGFR D761Y突變或其任何組合。
- 如請求項6之供使用的醫藥組合,其中該癌症為NSCLC,且其中該NSLC具有EGFR L858R突變、EGFR外顯子19缺失或兩者。
- 如請求項14之供使用的醫藥組合,其中該NSCLC進一步具有EGFR T790M突變。
- 如請求項15之供使用的醫藥組合,其中該EGFR T790M突變為新生突變。
- 如請求項15之供使用的醫藥組合,其中該EGFR T790M突變為後天性突變。
- 如請求項11之供使用的醫藥組合,其中該癌症經以第一代EGFR TKI (例如埃羅替尼(erlonitinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃克替尼(icotinib)或其任何組合)治療及/或經以第二代TKI (例如阿法替尼(afatinib)、達可替尼(dacomitinib)或兩者)治療後已經惡化。
- 如請求項6之供使用的醫藥組合,其中就第三代TKI方面而言,例如奧希替尼(osimertinib),患有癌症之該患者係未經治療的。
- 如請求項6之供使用的醫藥組合,其中該癌症表徵為順式之EGFR C797突變及T790M。
- 如請求項20之供使用的醫藥組合,其中該癌症進一步表徵為具有MET擴增或外顯子14跳躍突變及/或BRAF融合或突變。
- 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途,其用於製備供用於與Raf抑制劑組合來治療EGFR突變型肺癌之藥物。
- 一種Raf抑制劑之用途,其用於製備用於與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合以供治療EGFR突變型肺癌之藥物。
- 一種如請求項1至5中任一項之醫藥組合的用途,其用於製造用於治療肺癌之藥物,其中該藥物經同時、單獨或相繼投與。
- 一種供用於治療肺癌之市售包裝品,其包含如請求項1至5中任一項之醫藥組合及向有需要之人類患者同時、單獨或相繼投與該醫藥組合的說明書。
- 一種第三代EFGR酪胺酸激酶抑制劑之用途,其用於製造用於治療有需要之人類的EGFR突變型肺癌(尤其EGFR突變型NSCLC)之藥物, 其中該第三代EFGR酪胺酸激酶抑制劑(諸如化合物A,或其醫藥學上可接受之鹽)作為單藥療法,直至實現最小殘留病變(亦即,直至腫瘤負荷在相隔至少一個月進行的兩次評估之間減少低於5%);及 其中該藥物與該第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑(諸如化合物A,或其醫藥學上可接受之鹽)及Raf抑制劑(特定言之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合一起投與。
- 一種納紮替尼或其醫藥學上可接受之鹽,其用於治療EGFR突變型肺癌,特定言之EGFR突變型NSCLC,其中 (a)納紮替尼或其醫藥學上可接受之鹽作為單藥療法投與,直至實現最小殘留病變;及 (b)其後投與納紮替尼或其醫藥學上可接受之鹽及Raf抑制劑(特定言之化合物B或其醫藥學上可接受之鹽)的醫藥組合。
- 一種納紮替尼或其醫藥學上可接受之鹽,其用於治療EGFR突變型肺癌,特定言之EGFR突變型NSCLC,其中 (a)納紮替尼或其醫藥學上可接受之鹽作為單藥療法投與,直至患有該疾病之患者的該腫瘤負荷在相隔至少一個月進行的兩次評估之間減少低於5%;及 (b)其後投與納紮替尼或其醫藥學上可接受之鹽與化合物B或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合。
- 一種第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑(特定言之納紮替尼或其醫藥學上可接受之鹽),其用於與Raf抑制劑(特定言之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)組合療法中以治療癌症,特定言之肺癌(例如NSCLC)。
- 一種Raf抑制劑(特定言之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽),其用於與第三代EGFR酪胺酸激酶抑制劑(特定言之納紮替尼或其醫藥學上可接受之鹽)組合療法中以治療癌症,特定言之肺癌(例如NSCLC)。
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