BR112020001916A2 - combinação terapêutica de um inibidor de tirosina quinase de egfr de terceira geração e um inibidor de raf - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica compreendendo (a) um inibidor de tirosina quinase de EGFR de terceira geração e (b) um inibidor de Raf, particularmente para uso no tratamento de um câncer, particularmente um câncer de pulmão. A presente invenção também se refere a usos de tal combinação para a preparação de um medicamento para o tratamento de um câncer; métodos de tratamento de um câncer em um indivíduo em necessidade dos mesmos compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade conjuntamente terapeuticamente eficaz da referida combinação; composições farmacêuticas compreendendo tal combinação e embalagens comerciais das mesmas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINAÇÃO TERAPÊUTICA DE UM INIBIDOR DE TIROSINA

QUINASE DE EGFR DE TERCEIRA GERAÇÃO E UM INIBIDOR DE RAF". Campo da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se a um método de tratamento de um câncer, por exemplo, câncer de pulmão, em particular câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), em um ser humano e a combinações farmacêuticas úteis nesse tratamento. Em particular, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo (a) um inibidor de tirosina quinase (TKI) de EGFR de terceira geração, particularmente (R, E)-N-(7-cloro-1-(1-(4- (dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2- metilisonicotinamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de Raf, particularmente N-(3-(2-(2-hidroxietóxi)-6- morfolinopiridin-4-il)-4-metilfenil)-2-(trifluorometil)isonicotinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Também são fornecidas tais combinações para uso no tratamento de um câncer, em particular um câncer de pulmão (por exemplo, CPCNP); o uso de tais combinações para a preparação de um medicamento para o tratamento de um câncer, em particular um câncer de pulmão (por exemplo, CPCNP); métodos de tratamento de um câncer, em particular um câncer de pulmão (por exemplo, CPCNP), em um ser humano em necessidade do mesmo compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade conjuntamente terapeuticamente eficaz das referidas combinações; composições farmacêuticas compreendendo tais combinações e suas embalagens comerciais. Estado da técnica

[0002] O câncer de pulmão é o câncer mais comum e mortal no mundo, com o câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP)

responsável por aproximadamente 85% dos casos de câncer de pulmão. Nos países ocidentais, 10 a 15% dos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) expressam mutações no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) em seus tumores e os países asiáticos relataram taxas tão altas quanto 30 a 40%. As mutações oncogênicas predominantes do EGFR (L858R e ex19del) são responsáveis por cerca de 85% do CPCNP EGFR.

[0003] Pacientes mutantes de EGFR recebem um inibidor de EFGR como terapia de primeira linha. No entanto, a maioria dos pacientes desenvolve resistência adquirida, geralmente dentro de 10 a 14 meses. Em até 50% dos pacientes com CPCNP portadores de uma mutação primária do EGFR tratados com inibidores de tirosina quinase (TKIs) de EGFR reversíveis de primeira geração, também denominados TKIs de primeira geração, como erlotinib, gefitinibe e icotinib, uma mutação secundária T790M "porteiro" desenvolve.

[0004] Os TKIs de EGFR de segunda geração (como afatinibe e dacomitinib) foram desenvolvidos para tentar superar esse mecanismo de resistência. Estes são agentes irreversíveis que se ligam covalentemente à cisteína 797 no sítio de ATP do EGFR. Os TKIs de EGFR de segunda geração são potentes em mutações tanto ativadoras [L858R, ex19del] como T790M adquirida em modelos pré-clínicos. Contudo, a sua eficácia clínica provou ser limitada, possivelmente devido a efeitos adversos graves causados pela inibição concomitante do EGFR do tipo selvagem (WT). Resistência aos inibidores de segunda geração também se desenvolve logo, com praticamente todos os pacientes que recebem TKIs de primeira e segunda geração se tornando resistentes após aproximadamente 9 a 13 meses.

[0005] Isso levou ao desenvolvimento de TKIs de EGFR de terceira geração, por exemplo, nazartinibe (EGF816), rociletinib, ASP8273 e osimertinibe (Tagrisso®). Os TKIs de EGFR de terceira geração poupam EGFR WT e também têm uma potência relativamente igual em relação a mutações de EGFR ativadoras [tais como L858R e ex19del] e T790M adquirida. O osimertinibe foi recentemente aprovado nos Estados Unidos para o tratamento de pacientes com CPCNP EGFR T790M+ avançado cuja doença progrediu durante ou após uma terapia com TKI de EGFR.

[0006] No entanto, resistência a esses agentes de terceira geração também se desenvolve logo. Acredita-se que existem vários mecanismos que originam resistência adquirida aos TKIs de EGFR de terceira geração; esses mecanismos também são menos bem caracterizados. Em alguns casos, verificou-se que a resistência está associada à amplificação de MET ou FGFR1, ou à mutação de BRAF (Ho et al, (Journal of Thoracic Oncology, 2016)) ou a uma mutação terciária C797S do EGFR, que foi encontrada na amostra plasmática de um paciente progredindo no tratamento com osimertinibe (Thress et al. (Nature Medicine, 21 (6), 2015, páginas 560 a 562)).

[0007] Assim, continua a existir uma necessidade de opções terapêuticas para prevenir ou retardar o surgimento de resistência (por exemplo, induzindo remissões mais duráveis) no decurso do tratamento com inibidores de tirosina quinase (TKIs) de EGFR, particularmente TKIs de EGFR de terceira geração; e/ou superar ou reverter a resistência adquirida no decurso do tratamento com inibidores de tirosina quinase de EGFR, particularmente TKIs de EGFR de terceira geração. Também continua a existir uma necessidade contínua de se desenvolver novas opções de tratamento para CPCNP, particularmente CPCNP mutante de EGFR, pois a doença continua a ser incurável, apesar da eficácia dos TKIs de EGFR. Sumário da invenção

[0008] Os presentes inventores descobriram que a combinação do Composto B, um composto da fórmula (II) abaixo, com um TKI de EGFR de terceira geração, como o nazartinib, prolongou e aprofundou a resposta ao TKI de EGFR de terceira geração como agente único. Isso abre a possibilidade de uma opção terapêutica eficaz nesse cenário clínico, onde atualmente não existe terapia eficaz.

(II).

[0009] Um objeto da presente invenção é, portanto, fornecer uma terapia para melhorar o tratamento de um câncer, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas, mais particularmente CPCNP mutante de EGFR. Em particular, o objetivo da presente invenção é fornecer um tratamento seguro e tolerável que aprofunde a resposta inicial e/ou previna ou retarde o surgimento de resistência a fármacos, particularmente resistência à terapia com TKI de EGFR. Espera-se que as combinações farmacêuticas descritas no presente documento sejam seguras e toleráveis e também melhorem a profundidade e/ou a duração da resposta ao EGF816 em CPCNP mutante de EGFR T790M+, incluindo CPCNP mutante de EGFR T790M+ avançado, sem tratamento prévio e/ou sem tratamento prévio com TKI de EGFR de terceira geração.

[00010] A presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo (a) um inibidor de tirosina quinase de EGFR de terceira geração e (b) um inibidor de Raf, como um aspecto da invenção.

[00011] A presente invenção também fornece uma combinação farmacêutica compreendendo (a) o composto da fórmula I (I),

que também é conhecido como (R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but- 2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida (chamado no presente documento de "Composto A"), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de Raf.

[00012] Em um aspecto preferencial, a presente invenção também se refere a uma combinação farmacêutica, chamada de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, compreendendo (a) um composto que é o composto da fórmula I abaixo (I), que também é conhecido como (R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4- (dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2- metilisonicotinamida (também chamado no presente documento de "Composto A"), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um composto da fórmula (II), (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00013] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um regime de dosagem adequado para a administração de um inibidor de tirosina quinase de EGFR de terceira geração em combinação com um inibidor de Raf. A presente invenção fornece um regime terapêutico que maximiza a eficácia terapêutica de um inibidor de tirosina quinase (TKI) de EGFR de terceira geração nos estágios iniciais de terapia contra câncer com TKI de EGFR seguido pela administração de uma combinação farmacêutica de um TKI de EGFR de terceira geração e um inibidor de Raf durante o período de controle relativamente estável da doença que se segue, quando o tumor está em um estado de doença residual mínima.

[00014] Está previsto que os agentes terapêuticos da presente invenção possam ser utilmente administrados de acordo com um regime de dosagem que envolva a administração do inibidor de tirosina quinase de EGFR de terceira geração, por exemplo, Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um agente único por um período de tempo suficiente para alcançar o controle relativamente estável da doença (isto é, um estado de doença residual mínima), seguido pela administração da combinação do Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um inibidor de Raf, particularmente o Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00015] A presente invenção fornece, portanto, um método para o tratamento de câncer de pulmão mutante de EGFR em um ser humano em necessidade do mesmo, particularmente CPCNP mutante de EGFR, compreendendo (a) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de tirosina quinase de EFGR de terceira geração (por exemplo, Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) como monoterapia até que a doença residual mínima seja alcançada (isto é, a diminuição da carga tumoral seja inferior a 5% entre duas avaliações realizadas com pelo menos um mês de diferença); seguido por (b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica do referido inibidor de tirosina quinase de EGFR de terceira geração (por exemplo, Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um inibidor de Raf, particularmente o Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00016] A presente invenção fornece um inibidor de tirosina quinase de EFGR de terceira geração (como o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), para uso no tratamento de câncer de pulmão mutante de EGFR em um ser humano em necessidade do mesmo, particularmente CPCNP mutante de EGFR, em que (a) o inibidor de tirosina quinase de EGFR de terceira geração (tal como o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é administrado como monoterapia até que a doença residual mínima seja alcançada (ou seja, a diminuição da carga tumoral seja inferior a 5% entre duas avaliações realizadas com pelo menos um mês de diferença); e (b) uma combinação farmacêutica do inibidor de tirosina quinase de EGFR de terceira geração (tal como o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um inibidor de Raf, particularmente o Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada posteriormente.

[00017] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se à COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para uso simultâneo, separado ou sequencial.

[00018] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se à COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para uso no tratamento de um câncer, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas, mais particularmente CPCNP mutante de EGFR.

[00019] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de um câncer, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas, mais particularmente CPCNP mutante de

EGFR, compreendendo administrar simultaneamente, separadamente ou sequencialmente a um indivíduo em necessidade do mesmo a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em uma quantidade que seja conjuntamente terapeuticamente eficaz contra o referido câncer.

[00020] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para a preparação de um medicamento para o tratamento de um câncer, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas, mais particularmente CPCNP mutante de EGFR.

[00021] A presente invenção também fornece um inibidor de tirosina quinase de EGFR de terceira geração, particularmente (R,E)-N-(7-cloro- 1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)-2-metilisonicotinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em uma terapia de combinação com um inibidor de Raf, particularmente N-(3-(2-(2-hidroxietóxi)-6-morfolinopiridin-4-il)-4- metilfenil)-2-(trifluorometil)isonicotinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo., ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de um câncer, em particular um câncer de pulmão (por exemplo, CPCNP).

[00022] Também é fornecido um inibidor de Raf, particularmente N- (3-(2-(2-hidroxietóxi)-6-morfolinopiridin-4-il)-4-metilfenil)-2- (trifluorometil)isonicotinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em uma terapia de combinação com um inibidor de tirosina quinase de EGFR de terceira geração, particularmente (R,E)- N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de um câncer, em particular um câncer de pulmão (por exemplo, CPCNP). Descrição Detalhada das Figuras

[00023] Figura 1A e Figura 1B: Curvas dose-resposta em linhagens celulares de CPCNP mutantes de EGFR (Figura 1A: linhagens celulares

HCC4006 e HCC827. Figura 1B: linhagens celulares PC9 e MGH707.) para o Composto B na presença de DMSO (curvas na parte superior das Figuras) ou EGF816 300 nM (curvas do "Comp. A" na parte inferior das Figuras). A % de atividade é uma medida do número de células, conforme lido por CellTiter-Glo. 0 representa o valor de CTG no dia 0 e 100 representa o valor de crescimento não tratado no dia 5.

[00024] Figura 2A e Figura 2B: Resposta à dose do Composto B ("Comp. B") em linhagens de CPCNP mutantes de EGFR em combinação com o Composto A (EGF816) ("Comp. A") (300 nM) (Figura 2A: linhagens celulares HCC4006 e HCC827. Figura 2B: linhagens celulares PC9 e MGH707). As células foram tratadas com fármaco fresco e imagens obtidas das mesmas para medição da confluência duas vezes por semana, durante duas semanas. A confluência celular foi usada como um substituto do número de células. É mostrado que um inibidor de Raf em combinação com EGF816 retarda o crescimento de células tolerantes a fármaco. Descrição Detalhada da Invenção

[00025] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica compreendendo um inibidor de tirosina quinase de EGFR de terceira geração e um inibidor de Raf. Esta combinação farmacêutica é por este meio chamada de "COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO".

[00026] A presente invenção também se refere a uma combinação farmacêutica compreendendo (a) um composto da fórmula (I) (I), que também é conhecido como (R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-

(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2- metilisonicotinamida (também chamado no presente documento de "Composto A"), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de Raf.

[00027] Em um aspecto preferencial, a presente invenção também se refere a uma combinação farmacêutica, que também é chamada de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, compreendendo (a) um composto que é o composto da fórmula I abaixo (I), que também é conhecido como (R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4- (dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2- metilisonicotinamida (também chamado no presente documento de "Composto A"), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um composto da fórmula (II), (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Inibidores de tirosina quinase de EGFR de terceira geração

[00028] Os TKIs de EGFR de terceira geração poupam o EGFR do tipo selvagem (WT) e também têm uma potência relativamente igual em relação a mutações de EGFR ativadoras [tais como L858R e ex19del] e T790M adquirida.

[00029] O inibidor de EGFR de terceira geração preferido que é usado nas presentes combinações e as dosagens preferidas descritas no presente documento é o Composto A, também conhecido como nazartinibe e como "EGF816". O Composto A é um inibidor irreversível covalente direcionado do Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) que inibe seletivamente os mutantes ativadores e de resistência adquirida (L858R, ex19del e T790M), enquanto poupa o EGFR do tipo selvagem (WT) (ver Jia et al., Cancer Res, 1 de outubro, 2014, 74; 1734). O Composto A mostrou eficácia significativa em modelos de câncer mutante de EGFR (L858R, ex19del e T790M) (in vitro e in vivo) sem indicação de inibição de EGFR WT em concentrações eficazes clinicamente relevantes. Eficácia antitumoral dependente da dose foi observada em vários modelos de xenoenxerto e o Composto A foi bem tolerado, sem perda de peso corporal observada em doses eficazes.

[00030] Verificou-se que o Composto A mostra atividade antitumoral durável em um estudo clínico com pacientes que sofrem de câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado abrigando T790M (ver Tan et al, Journal of Clinical Oncology 34, n.º 15_suppl (maio de 2016)).

[00031] Composições farmacêuticas compreendendo o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são descritas no documento WO2013/184757, que é por este meio incorporado por referência na sua totalidade. O Composto A e sua preparação e formulações farmacêuticas adequadas contendo o mesmo são divulgados no documento WO2013/184757, por exemplo, no Exemplo

5. O Composto A, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser administrado como uma composição farmacêutica oral na forma de uma formulação de cápsula ou um comprimido. Os sais farmaceuticamente aceitáveis do Composto A incluem o sal mesilato e o seu sal cloridrato. De preferência o sal farmaceuticamente aceitável é o sal mesilato.

[00032] Outros TKIs de terceira geração úteis nas combinações descritas no presente documento e nos regimes de dosagem descritos no presente documento incluem osimertinibe (AZD9291), olmutinibe (BI 1482694/HM61713), ASP8273, PF-06747775 e avitinib. Inibidores de Raf

[00033] O inibidor de Raf preferido utilizado na combinação farmacêutica da presente invenção é o Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O Composto B é um composto com a estrutura: (II)

[00034] O Composto B, que é o composto da fórmula (II), também é conhecido pelo nome de N-(3-(2-(2-hidroxietóxi)-6-morfolinopiridin-4-il)- 4-metilfenil)-2-(trifluorometil)isonicotinamida. O Composto B é o Exemplo 1156 no pedido PCT publicado WO2014/151616, que é por este meio incorporado por referência na sua totalidade. A preparação do Composto B, sais farmaceuticamente aceitáveis do Composto B e composições farmacêuticas compreendendo o Composto B também são divulgados no pedido PCT WO2014/151616, por exemplo, consulte as páginas 739 a 741.

[00035] O Composto B é um inibidor competitivo de adenosina trifosfato (ATP) das proteínas quinases do homólogo B1 do oncogene viral de sarcoma murino v-raf (BRAF) e homólogo 1 do oncogene viral de leucemia murina v-raf-1 (CRAF). O Composto B é um inibidor de Raf potente e seletivo. Inibe as quinases BRAF e CRAF, com potência sub- nanomolar semelhante, e inibe a ligação de apenas outras 2 quinases em um grau semelhante das 456 quinases testadas (CI 50 da quinase BRAF = 0,00073 µM e CI50 da quinase CRAF = 0,00020 µM).

[00036] O Composto B demonstrou eficácia em uma ampla gama de linhagens celulares de câncer humano dirigidas pela via de MAPK e xenoenxertos tumorais in vivo incluindo modelos abrigando lesões ativadoras nos oncogenes KRAS, NRAS e BRAF.

[00037] Em ensaios à base de células, o Composto B demonstrou atividade antiproliferativa em linhagens celulares de câncer humano que contêm uma variedade de mutações que ativam a sinalização de MAPK. Por exemplo, o Composto B inibiu a proliferação de modelos de melanoma, incluindo A-375 (BRAF V600E) e A-375 manipulado para expressar alelos de resistência a BRAFi/MEKi, MEL-JUSO (NRAS Q61L) e IPC-298 (NRAS Q61L), bem como a linhagem celular de câncer de pulmão de células não pequenas Calu-6 (KRAS Q61K) com valores de CI50 variando de 0,2 a 1,2 µM. Em contraste, as linhagens celulares que possuem BRAF e RAS de tipo selvagem mostraram pouca resposta ao Composto B com uma CI50 maior do que 20 µM, sugerindo atividade seletiva em células tumorais com ativação de MAPK.

[00038] In vivo, o tratamento com o Composto B gerou regressão tumoral em vários modelos mutantes de KRAS incluindo Calu-6 derivado de CPCNP (KRAS Q61K) e NCI-H358 (KRAS G12C) bem como os xenoenxertos de ovário Hey-A8 (KRAS G12D, BRAF G464E) e em modelos mutantes de NRAS incluindo o modelo de melanoma SK- MEL-30. Em todos os casos, os efeitos antitumorais foram dependentes da dose e bem tolerados com perda mínima de peso corporal.

[00039] Como mostrado no presente documento, os dados pré- clínicos também demonstraram que a adição do Composto B ao Composto A levou a um aumento da supressão do crescimento celular em comparação com o Composto A sozinho em um painel de linhagens celulares de CPCNP mutantes de EGFR.

[00040] Coletivamente, a supressão da via de MAPK in vitro e in vivo e a atividade antiproliferativa observada para o Composto B, como agente único e na combinação da presente invenção, sugerem que um inibidor de Raf, por exemplo, o Composto B, pode ser útil nas combinações farmacêuticas e regimes de dosagem descritos no presente documento.

[00041] A menos que especificado de outro modo, ou claramente indicado pelo texto, ou não aplicável, a referência a agentes terapêuticos úteis na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO inclui tanto a base livre dos compostos quanto todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos.

[00042] Em um aspecto, a presente invenção refere-se à COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para uso simultâneo, separado ou sequencial.

[00043] Em um aspecto, a presente invenção refere-se à COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para uso no tratamento de um câncer, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas, mais particularmente CPCNP mutante de EGFR.

[00044] O termo "combinação" ou "combinação farmacêutica" é definido no presente documento para se referir a uma combinação fixa em uma forma de unidade de dosagem, uma combinação não fixa ou um kit de partes para a administração combinada em que os agentes terapêuticos, por exemplo, o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o inibidor de Raf, podem ser administrados juntos, independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo, o que preferencialmente permite que os parceiros de combinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, sinérgico.

[00045] O termo "combinação fixa" significa que os agentes terapêuticos, por exemplo, o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o inibidor de Raf, estão na forma de uma única entidade ou forma de dosagem.

[00046] O termo "combinação não fixa" significa que os agentes terapêuticos, por exemplo, o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o inibidor de Raf, são administrados a um paciente como entidades ou formas de dosagem separadas simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente sem limites de tempo específicos, em que preferencialmente essa administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos dois agentes terapêuticos no corpo do ser humano em necessidade dos mesmos.

[00047] O termo "efeito sinérgico", conforme usado no presente documento, refere-se à ação de dois agentes terapêuticos, como, por exemplo, (a) o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) um inibidor de Raf, produzindo um efeito, por exemplo, retardamento da progressão sintomática de um câncer, seus sintomas ou superação do desenvolvimento de resistência ou reversão da resistência adquirida devido ao pré-tratamento, que é maior do que a simples adição dos efeitos de cada agente terapêutico administrado sozinho. Um efeito sinérgico pode ser calculado, por exemplo, usando métodos adequados, tais como a equação Emáx sigmoide (Holford, N. H. G. e Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429 a 453 (1981)), a equação de aditividade de Loewe (Loewe, S. e Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313 a 326 (1926)) e a equação de efeito mediano (Chou, T. C. e Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27 a 55 (1984)). Cada equação mencionada acima pode ser aplicada a dados experimentais para gerar um gráfico correspondente para ajudar na avaliação dos efeitos da combinação de fármacos. Os gráficos correspondentes associados às equações acima mencionadas são a curva de concentração-efeito, curva de isobolograma e curva de índice de combinação, respectivamente. A sinergia pode ser adicionalmente demonstrada calculando a pontuação de sinergia da combinação de acordo com métodos conhecidos por uma pessoa de habilidade comum na técnica.

[00048] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal que retém a eficácia biológica e propriedades do composto e que tipicamente não é biologicamente ou de outro modo indesejável. O composto pode ser capaz de formar sais de adição de ácido em virtude da presença de um grupo amino.

[00049] Os termos "um" e "uma" e "o" e "a" e referências semelhantes no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das reivindicações que se seguem) devem ser interpretados para abranger tanto o singular quanto o plural, a menos que indicado de outra forma no presente documento ou claramente contradito pelo contexto. Quando a forma plural for usada para compostos, sais e similares, deve ser interpretada como também significando um único composto, sal ou similar.

[00050] O termo "tratar" ou "tratamento" é definido no presente documento para se referir a um tratamento que atenua, reduz ou alivia pelo menos um sintoma em um indivíduo ou afeta um atraso na progressão de uma doença. Por exemplo, o tratamento pode ser a diminuição de um ou vários sintomas de uma doença ou a erradicação completa de uma doença, como o câncer. Dentro do significado da presente invenção, o termo "tratar" também significa interromper, atrasar a progressão e/ou reduzir o risco de desenvolver resistência ao tratamento com inibidor de EGFR ou de outra forma piorar a doença.

[00051] O termo "indivíduo" ou "paciente", conforme usado no presente documento, refere-se a um ser humano que sofre de um câncer, preferencialmente câncer de pulmão, por exemplo, CPCNP, em particular, CPCNP mutante de EGFR.

[00052] O termo "administração" também se destina a incluir regimes de tratamento nos quais os agentes terapêuticos não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.

[00053] O termo "conjuntamente terapeuticamente ativo" ou "efeito terapêutico conjunto", conforme usado no presente documento, significa que os agentes terapêuticos podem ser administrados separadamente (de uma maneira cronologicamente espaçada, especialmente de maneira específica em termos de sequência) nos intervalos de tempo que eles preferirem, em um ser humano a ser tratado, ainda mostrarem uma interação (efeito terapêutico conjunto) benéfica (de preferência sinérgica). Pode-se determinar se este é o caso, entre outras coisas, por acompanhamento dos níveis sanguíneos, mostrando que ambos os agentes terapêuticos estão presentes no sangue do ser humano a ser tratado pelo menos durante determinados intervalos de tempo.

[00054] O termo "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" de uma combinação de agentes terapêuticos é definido no presente documento para se referir a uma quantidade suficiente para proporcionar uma melhoria observável em relação aos sinais e sintomas de linha de base clinicamente observáveis do câncer tratado com a combinação.

[00055] O termo "cerca de" refere-se a uma variação estatisticamente aceitável em um determinado valor e normalmente é de +/- 5% ou 10%. Por outro lado, quando um valor numérico é citado sem ser acompanhado pelo termo "cerca de", será entendido que este valor numérico incluirá uma variação desse valor que é estatisticamente aceitável na técnica.

[00056] A expressão "até que a doença residual mínima seja alcançada", como usada no presente documento, significa até que a redução da carga tumoral seja inferior a 5% entre duas avaliações realizadas com pelo menos um mês de intervalo.

[00057] Prevê-se que as combinações farmacêuticas e os regimes terapêuticos fornecidos no presente documento possam ser úteis para pacientes que são pacientes sem tratamento prévio com TKI, isto é, pacientes que não receberam nenhuma terapia anterior para CPCNP, por exemplo, CPCNP avançado. Também está previsto que esses pacientes incluam pacientes sem tratamento prévio com TKI de EGFR de terceira geração.

[00058] Assim, a presente invenção fornece uma combinação como descrita no presente documento para uso no tratamento de primeira linha de câncer de pulmão de células não pequenas, incluindo CPCNP mutante de EGFR.

[00059] Os pacientes que provavelmente se beneficiarão das combinações farmacêuticas e dos regimes terapêuticos fornecidos no presente documento também incluem pacientes pré-tratados, por exemplo, pacientes que receberam tratamento anterior com um TKI de EGFR de primeira geração e/ou um TKI de EGFR de segunda geração.

[00060] Avaliações tumorais e avaliação da carga tumoral podem ser feitas com base nos critérios RECIST (Therasse et al 2000), "New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors", Journal of National Cancer Institute, Vol. 92; 205 a 216 e diretrizes RECIST revisadas (versão 1.1) (Eisenhauer et al 2009) European Journal of Cancer; 45:228 a 247.

[00061] Vários critérios de resposta, como os descritos na Tabela abaixo, podem ser usados para avaliar a resposta do tumor ao tratamento. Critérios de resposta para lesões-alvo Critérios de Avaliação das lesões-alvo resposta Resposta Desaparecimento de todas as lesões-alvo não nodais. Além Completa (RC): disso, quaisquer linfonodos patológicos designados como lesões-alvo devem ter uma redução no eixo curto para <10 mm 1

Resposta Parcial Pelo menos uma redução de 30% na soma do diâmetro de (RP): todas as lesões-alvo, tomando como referência a soma da linha de base dos diâmetros. Doença Pelo menos um aumento de 20% na soma do diâmetro de Progressiva (DP): todas as lesões-alvo medidas, tomando como referência a menor soma de diâmetro de todas as lesões-alvo registradas na linha de base ou após a mesma. Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm2. Doença estável Nem retração suficiente para se qualificar para RP ou RC nem (DE): um aumento de lesões que se qualificaria para DP. Desconhecido A progressão não foi documentada e uma ou mais lesões-alvo (Desc) não foram avaliadas ou foram avaliadas usando um método diferente da linha de base.3

[00062] A carga tumoral (também chamada de "fardo tumoral") refere-se ao número de células cancerosas, ao tamanho de um tumor ou à quantidade de câncer no corpo. Um indivíduo que sofre de câncer é definido para incluir como tendo progredido em ou não respondendo mais à terapia com um ou mais agentes, ou sendo intolerante a um ou mais agentes quando o câncer de que ele ou ela sofre, progrediu, isto é, a carga tumoral aumentou. A progressão de câncer, como CPCNP, ou tumores, pode ser indicada pela detecção de novos tumores ou pela detecção de metástases ou pela interrupção da retração do tumor. A progressão do câncer e a avaliação do aumento ou diminuição da carga tumoral podem ser monitoradas por métodos bem conhecidos pelos especialistas na técnica. Por exemplo, a progressão pode ser monitorada por meio de inspeção visual do câncer, como, por meio de raios-X, tomografia computadorizada ou ressonância magnética ou por detecção de biomarcador de tumor. Um aumento do crescimento do câncer pode indicar progressão do câncer. A avaliação da carga tumoral pode ser determinada pela variação percentual em relação à linha de base na soma dos diâmetros das lesões-alvo. A avaliação da carga tumoral, na qual é determinada uma diminuição ou aumento da carga tumoral, será normalmente realizada em vários intervalos, por exemplo, em avaliações sucessivas realizadas com pelo menos 1, 2, 3 mês (meses), preferencialmente com um mês de intervalo.

[00063] A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é particularmente útil para o tratamento de um câncer de pulmão. O câncer de pulmão que pode ser tratado pela COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode ser um câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP). Os tipos mais comuns de CPCNP são carcinoma de células escamosas, carcinoma de células grandes e adenocarcinoma de pulmão. Os tipos menos comuns de CPCNP incluem tumor pleomórfico, carcinoide, sarcoma da glândula salivar e sarcoma não classificado. O CPCNP, e em particular o adenocarcinoma de pulmão, pode ser caracterizado por ativação aberrante do EGFR, em particular amplificação do EGFR ou mutação somática do EGFR.

[00064] O câncer de pulmão a ser tratado inclui, assim, CPCNP mutante de EGFR. Prevê-se que a combinação da presente invenção seja útil no tratamento de CPCNP mutante de EGFR avançado. CPCNP avançado refere-se a pacientes com CPCNP localmente avançado ou metastático. O CPCNP localmente avançado é definido como CPCNP de estágio IIIB, não passível de terapia definitiva com várias modalidades, incluindo cirurgia. CPCNP metastático refere-se a CPCNP de estágio IV.

[00065] Para a identificação de cânceres mutantes de EGFR que podem ser tratados de acordo com os métodos descritos no presente documento, o status da mutação de EGFR pode ser determinado por testes disponíveis na técnica, por exemplo, teste de EGFR therascreen® da QIAGEN ou outros testes aprovados pela FDA. O kit therascreen EGFR RGQ PCR é um ensaio de PCR em tempo real qualitativo e aprovado pela FDA para a detecção de mutações específicas no oncogene de EGFR. Pode-se obter evidência da mutação de EGFR a partir de dados locais existentes e testes de amostras de tumores. O status da mutação de EGFR pode ser determinado a partir de qualquer tecido tumoral disponível.

[00066] A presente invenção refere-se à COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para uso no tratamento de um câncer, particularmente câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), por exemplo, CPCNP mutante de EGFR.

[00067] O câncer, particularmente o câncer de pulmão, mais particularmente o câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) mutante de EGFR a ser tratado pode abrigar uma mutação de C797 de EGFR, que é o sítio de ligação de EGF816 e outros inibidores de tirosina quinase de EGFR de terceira geração.

[00068] Uma mutação C797S no EGFR (isto é, uma mutação pontual única resultando em uma alteração de cisteína para serina na posição 797) foi observada clinicamente como um mecanismo de resistência em pacientes tratados com osimertinibe e em pelo menos um paciente tratado com EGF816 até o momento. Existe a hipótese de que a mutação de EGFR C797S interrompa a ligação de TKIs de EGFR de terceira geração ao EGFR. A mutação C797S pode ocorrer em um alelo de EGFR diferente de uma mutação T790M, ou seja, o CPCNP mutante de EGFR pode abrigar uma C797m/T790M em trans. Se a mutação C797S ocorrer no mesmo alelo de EGFR que a mutação T790M, diz-se que as mutações estão em cis (C797m/T790M em cis).

[00069] O câncer, particularmente o câncer de pulmão, mais particularmente o câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) também pode abrigar uma mutação de EGFR G719S, mutação de EGFR G719C, mutação de EGFR G719A, mutação de EGFR L858R, mutação de EGFR L861Q, uma deleção no éxon 19 do EGFR, uma inserção no éxon 20 do EGFR, mutação de EGFR T790M, mutação de EGFR T854A, mutação de EGFR D761Y, mutação de EGFR C797S ou qualquer combinação das mesmas.

[00070] A presente combinação farmacêutica da invenção pode ser particularmente útil para o tratamento de CPCNP que abriga uma mutação de EGFR L858R, uma deleção no éxon 19 do EGFR ou ambas. O CPCNP a ser tratado também pode abrigar uma mutação adicional de EGFR T790M que pode ser uma mutação de novo ou uma mutação adquirida. A mutação adquirida pode ter surgido após o tratamento com um TKI de EGFR de primeira geração (por exemplo, erlonitinib, gefitinib, icotinib ou qualquer combinação dos mesmos) e/ou tratamento com um TKI de segunda geração (por exemplo, afatinib, dacomitinib ou ambos).

[00071] A presente combinação farmacêutica da invenção também pode ser útil para pacientes sem tratamento prévio com relação a um TKI de terceira geração, por exemplo, osimertinib. Os pacientes que podem se beneficiar da terapia de combinação incluem aqueles que sofrem de câncer, por exemplo, CPCNP, que também abriga C797m/T790M em cis para o EGFR (isto é, uma mutação de C797 e uma T790M em cis). C797m é uma mutação em C797 do EGFR e confere resistência ao EGF816 e a outros inibidores de tirosina quinase de EGFR de terceira geração. Além disso, esses pacientes também podem apresentar tumores com uma mutação adicional selecionada a partir da amplificação de MET, mutação de exclusão do éxon 14, fusão ou mutação de BRAF e qualquer combinação das mesmas.

[00072] Em uma modalidade preferencial, o CPCNP a ser tratado carrega uma mutação de EGFR que é selecionada a partir de uma deleção no éxon 19 do EGFR, uma mutação de EGFR T790M ou ambas uma deleção no éxon 19 do EGFR, uma T790M no EGFR; ou de uma mutação de EGFR L858R ou ambas L858R no EGFR e T790M no EGFR.

[00073] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para o uso de um câncer, particularmente câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), por exemplo, CPCNP mutante de EGFR, caracterizado por abrigar uma mutação de EGFR C797S.

[00074] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se à COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para uso no tratamento de um câncer, particularmente câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), por exemplo, CPCNP mutante de EGFR, caracterizado por abrigar uma mutação de EGFR T790M.

[00075] Em uma modalidade, a mutação de EGFR T790M é uma mutação de novo. O termo "mutação de novo" é definido no presente documento para se referir a uma alteração em um gene que é detectável ou detectado em um ser humano, antes do início de qualquer tratamento com um inibidor de EGFR. A mutação de novo é uma mutação que normalmente ocorreu devido a um erro na cópia de material genético ou a um erro na divisão celular, por exemplo, a mutação de novo pode resultar de uma mutação em uma célula germinativa (óvulo ou espermatozoide) de um dos pais ou no próprio óvulo fecundado ou de uma mutação que ocorre em uma célula somática.

[00076] Uma T790M "de novo" é definida como a presença da mutação de EGFR T790M em pacientes com CPCNP que NÃO foram previamente tratados com qualquer terapia conhecida por inibir o EGFR.

[00077] Em outra modalidade, a mutação de EGFR T790M é uma mutação adquirida, por exemplo, uma mutação que não é detectável ou detectada antes do tratamento do câncer, mas que se torna detectável ou detectada no decorrer do tratamento do câncer, particularmente o tratamento com um ou mais inibidores de EGFR, por exemplo, gefitinib, erlotinib ou afatinib.

[00078] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se à

COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para uso no tratamento de um câncer, particularmente câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), por exemplo, CPCNP mutante de EGFR, caracterizado por abrigar a mutação de EGFR T790M em combinação com qualquer outra mutação selecionada da lista que consiste na mutação de EGFR C797S, mutação de EGFR G719S, mutação de EGFR G719C, mutação de EGFR G719A, mutação de EGFR L858R, mutação de EGFR L861Q, uma deleção no éxon 19 do EGFR e uma inserção no éxon 20 do EGFR.

[00079] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se à COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para uso no tratamento de um câncer, particularmente câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), por exemplo, CPCNP mutante de EGFR, caracterizado por abrigar a mutação de EGFR T790M em combinação com qualquer outra mutação selecionada da lista que consiste na mutação de EGFR C797S, mutação de EGFR G719S, mutação de EGFR G719C, mutação de EGFR G719A, mutação de EGFR L858R, mutação de EGFR L861Q, uma deleção no éxon 19 do EGFR e uma inserção no éxon 20 do EGFR, em que a mutação de EGFR T790M é uma mutação de novo.

[00080] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se à COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para uso no tratamento de um câncer, particularmente câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), por exemplo, CPCNP mutante de EGFR, caracterizado por abrigar a mutação de EGFR T790M em combinação com qualquer outra mutação selecionada da lista que consiste na mutação de EGFR C797S, mutação de EGFR G719S, mutação de EGFR G719C, mutação de EGFR G719A, mutação de EGFR L858R, mutação de EGFR L861Q, uma deleção no éxon 19 do EGFR e uma inserção no éxon 20 do EGFR, em que a mutação de

EGFR T790M é uma mutação adquirida.

[00081] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se à COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para uso no tratamento de um câncer, particularmente câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), por exemplo, CPCNP mutante de EGFR, caracterizado por abrigar uma mutação de EGFR selecionada a partir do grupo que consiste em C797S, G719S, G719C, G719A, L858R, L861Q, uma mutação de deleção no éxon 19 e uma mutação de inserção no éxon 20. Em uma modalidade preferencial, a presente invenção refere-se à COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para uso no tratamento de um câncer caracterizado por abrigar pelo menos uma das seguintes mutações: L858R no EGFR e uma deleção no éxon 19 do EGFR.

[00082] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se à COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para uso no tratamento de um câncer, particularmente câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), por exemplo, CPCNP mutante de EGFR, caracterizado por abrigar uma mutação de EGFR selecionada a partir do grupo que consiste em C797S, G719S, G719C, G719A, L858R, L861Q, uma mutação de deleção no éxon 19 e uma mutação de inserção no éxon 20, e adicionalmente caracterizado por abrigar pelo menos uma mutação de EGFR adicional selecionada do grupo que consiste nas mutações T790M, T854A e D761Y.

[00083] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção refere-se à COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para uso no tratamento de um câncer, particularmente câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), por exemplo, CPCNP mutante de EGFR, caracterizado por abrigar uma mutação de EGFR L858R ou uma deleção no éxon 19 do EGFR e por abrigar adicionalmente uma mutação de EGFR T790M.

[00084] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se à COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para uso no tratamento de um câncer, particularmente câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), por exemplo, CPCNP mutante de EGFR, em que o câncer é resistente a um tratamento com um inibidor de tirosina quinase de EGFR, ou está desenvolvendo uma resistência a um tratamento com um inibidor de tirosina quinase de EGFR, ou corre alto risco de desenvolver uma resistência a um tratamento com um inibidor de tirosina quinase de EGFR. O inibidor de tirosina quinase de EGFR inclui erlotinib, gefitinib, afatinibe e osimertinib.

[00085] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se à COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO para uso no tratamento de um câncer, particularmente câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), por exemplo, CPCNP mutante de EGFR, em que o câncer é resistente a um tratamento com um inibidor de tirosina quinase de EGFR, ou está desenvolvendo uma resistência a um tratamento com um inibidor de tirosina quinase de EGFR, ou corre alto risco de desenvolver uma resistência a um tratamento com um inibidor de tirosina quinase de EGFR, em que o inibidor de tirosina quinase de EGFR é selecionado do grupo que consiste em erlotinib, gefitinibe e afatinib.

[00086] A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO também é adequada para o tratamento de pacientes com mau prognóstico, especialmente pacientes com mau prognóstico com câncer, particularmente câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), por exemplo, CPCNP mutante de EGFR, que se torna resistente ao tratamento empregando um inibidor de EGFR, por exemplo, um câncer de tais pacientes que inicialmente responderam ao tratamento com um inibidor de EGFR e depois recidivaram. Em outro exemplo, o referido paciente não recebeu tratamento empregando um inibidor de Raf. Este câncer pode ter adquirido resistência durante o tratamento anterior com um ou mais inibidores de EGFR. Por exemplo, a terapia direcionada ao EGFR pode compreender tratamento com gefitinib, erlotinib, lapatinib, XL-647, HKI-272 (Neratinib), BIBW2992 (Afatinib), EKB-569 (Pelitinib), AV-412, canertinib, PF00299804, BMS 690514, HM781-36b, WZ4002, AP-26113, cetuximabe, panitumumabe, matuzumabe, trastuzumabe, pertuzumabe, Composto A da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em particular, a terapia direcionada ao EGFR pode compreender tratamento com gefitinib, erlotinibe e afatinib. Os mecanismos de resistência adquirida incluem, mas sem limitação, o desenvolvimento de uma segunda mutação no próprio gene EGFR, por exemplo, T790M, amplificação de EGFR; e/ou desregulação de FGFR, mutação de FGFR, mutação no ligante de FGFR, amplificação de FGFR, amplificação de MET ou amplificação do ligante de FGFR. Em uma modalidade, a resistência adquirida é caracterizada pela presença da mutação T790M no EGFR.

[00087] A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO também é adequada para o tratamento de pacientes com um câncer, particularmente câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), por exemplo, CPCNP mutante de EGFR, em que o câncer está desenvolvendo resistência ao tratamento empregando um inibidor de EGFR como um único agente terapêutico. O inibidor de EGFR pode ser um inibidor de primeira geração (por exemplo, erlotinib, gefitinibe e icotinib), um inibidor de segunda geração (por exemplo, afatinibe e dacomitinib) ou um inibidor de terceira geração (por exemplo, osimertinib ou nazartinib).

[00088] A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO também é adequada para o tratamento de pacientes com um câncer, particularmente câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas

(CPCNP), por exemplo, CPCNP mutante de EGFR, em que o câncer corre alto risco de desenvolver resistência a um tratamento com um inibidor de EGFR como um único agente terapêutico. Como quase todos os pacientes com câncer portadores de mutações no EGFR, em particular pacientes com CPCNP, desenvolvem com o tempo resistência ao tratamento com inibidores de tirosina quinase de EGFR como gefitinib, erlotinib, afatinib ou osimertinib, um câncer do referido paciente sempre corre alto risco de desenvolver uma resistência a um tratamento com um inibidor de EGFR como um único agente terapêutico. E assim, cânceres que abrigam mutação de EGFR C797S, mutação de EGFR G719S, mutação de EGFR G719C, mutação de EGFR G719A, mutação de EGFR L858R, mutação de EGFR L861Q, uma deleção no éxon 19 do EGFR, uma inserção no éxon 20 de EGFR, mutação de EGFR T790M, mutação de EGFR T854A ou mutação de EGFR D761Y, ou qualquer combinação das mesmas, correm alto risco de desenvolver uma resistência a um tratamento com um inibidor de EGFR como um único agente terapêutico.

[00089] As combinações e regimes terapêuticos fornecidos no presente documento podem ser adequados para: - pacientes sem tratamento prévio que tenham CPCNP localmente avançado ou metastático com mutação sensibilizante do EGFR (por exemplo, L858R e/ou ex19del); - pacientes que têm CPCNP localmente avançado ou metastático com mutação sensibilizante do EGFR e uma mutação T790M adquirida (por exemplo, L858R e/ou ex19del, T790M +) após progressão durante tratamento anterior com um TKI de EGFR de primeira geração ou TKI de EGFR de segunda geração: esses pacientes incluem pacientes que não receberam nenhum agente direcionado à mutação de EGFR T790M (ou seja, TKI de EGFR de terceira geração). - pacientes que tenham CPCNP localmente avançado ou metastático com mutação sensibilizante de EGFR e uma mutação T790M "de novo" (ou seja, nenhum tratamento prévio com qualquer agente conhecido por inibir o EGFR, incluindo TKI de EGFR): esses pacientes incluem pacientes que não receberam nenhum TKI de EGFR de terceira geração anterior.

[00090] Assim, a presente invenção inclui um método de tratamento de um paciente com um câncer, especialmente um câncer de pulmão (por exemplo, CPCNP) que compreende administrar seletivamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de nazartinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou uma quantidade terapeuticamente eficaz da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO a um paciente que foi previamente determinado como tendo um câncer, particularmente câncer de pulmão (por exemplo, CPCNP) que abriga uma ou mais das mutações descritas no presente documento.

[00091] A presente invenção também se refere a um método de tratamento de um paciente com um câncer, especialmente um câncer de pulmão (por exemplo, CPCNP) que compreende: (a) determinar ou ter determinado que o paciente tem um câncer que abriga uma ou mais das mutações descritas no presente documento; e (b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de nazartinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou uma quantidade terapeuticamente eficaz da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO ao referido paciente.

[00092] A presente invenção também se refere a um método de tratamento de um paciente com um câncer, especialmente um câncer de pulmão (por exemplo, CPCNP), compreendendo selecionar um paciente para tratamento com base no paciente ter sido previamente determinado como tendo uma ou mais das mutações descritas no presente documento, e administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de nazartinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou uma quantidade terapeuticamente eficaz da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO ao referido paciente.

[00093] São incluídas no presente documento na expressão "uma ou mais das mutações descritas no presente documento" a mutação de EGFR C797S, mutação de EGFR G719S, mutação de EGFR G719C, mutação de EGFR G719A, mutação de EGFR L858R, mutação de EGFR L861Q, uma deleção no éxon 19 do EGFR, uma inserção no éxon 20 do EGFR, mutação de EGFR T790M, mutação de EGFR T854A ou mutação de EGFR D761Y ou qualquer combinação das mesmas.

[00094] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica compreendendo a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00095] Conforme usado no presente documento, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardamento da absorção, sais, conservantes, estabilizadores de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, adoçantes, aromatizantes, corantes, agentes tamponantes (por exemplo, ácido maleico, ácido tartárico, ácido lático, ácido cítrico, ácido acético, bicarbonato de sódio, fosfato de sódio, e similares) e semelhantes, geralmente reconhecidos como seguros para pacientes (GRAS), e combinações dos mesmos, como seria do conhecimento dos especialistas na técnica (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences). Exceto na medida em que qualquer veículo convencional seja incompatível com o Composto A ou Composto B, seu uso nas composições farmacêuticas ou medicamentos é contemplado.

[00096] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso do

Composto A ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a preparação de um medicamento para uso em combinação com um inibidor de Raf para o tratamento de câncer de pulmão. Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um inibidor de Raf para a preparação de um medicamento para uso em combinação com o Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), mais particularmente CPCNP mutante de EGFR.

[00097] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de um câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), por exemplo, CPCNP mutante de EGFR, compreendendo administrar simultaneamente, separadamente ou sequencialmente a um indivíduo em necessidade do mesmo a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em uma quantidade que é conjuntamente terapeuticamente eficaz contra o referido câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), por exemplo, CPCNP mutante de EGFR. Dosagens

[00098] As dosagens ou doses citadas no presente documento, salvo menção explícita em contrário, referem-se à quantidade presente, no produto de fármaco, do Composto A ou do Composto B, calculado como a base livre.

[00099] Quando o Composto A é administrado como monoterapia no regime de dosagem descrito no presente documento, a dose do Composto A pode ser selecionada de uma faixa de 50 a 350 mg, mais preferencialmente de uma faixa de 50 a 150 mg. O Composto A pode ser administrado em uma dosagem de 50, 75, 100, 150, 200, 225, 250, 300 mg uma vez por dia. Assim, o Composto A pode ser administrado em uma dosagem de 50, 75, 100 ou 150 mg uma vez por dia; mais preferencialmente, 50, 75 ou 100 mg uma vez por dia. As doses de 50, 75 ou 100 mg podem ser melhor toleradas sem perda de eficácia. Em uma modalidade preferencial, o Composto A pode ser administrado em uma dosagem de 100 mg uma vez por dia.

[000100] Quando administrado como parte da terapia de combinação, o Composto A pode ser administrado em uma dosagem de 25 a 150 mg, preferencialmente 25 a 100 mg, preferencialmente administrada uma vez por dia. Em uma modalidade preferencial, o Composto A pode ser administrado em uma dosagem de 25, 50, 75 ou 100 mg, por exemplo, uma vez por dia como parte da terapia de combinação. De preferência, a dose é selecionada entre 50, 75 e 100 mg da substância de fármaco referida como sua base livre, pois essas doses podem ser melhor toleradas sem perda de eficácia. Em uma modalidade preferencial, o Composto A é administrado em uma dosagem de 100 mg uma vez por dia como parte da terapia de combinação.

[000101] A dose diária do Composto B pode ser selecionada de uma faixa de 200 a 1200 mg, preferencialmente de uma faixa de 400 a 1200 mg, mais preferencialmente de uma faixa de 400 a 800 mg. O Composto B é preferencialmente administrado uma vez por dia. A dosagem pode ser 200, 300, 400 mg ou 800 mg do Composto B. A dosagem pode ser preferencialmente 200, 400 ou 800 mg.

[000102] Algumas modalidades das combinações farmacêuticas da invenção são enumeradas abaixo Dosagem (mg), com base na Dosagens (mg), com base na base livre, de EGF816 base livre, do Composto B 25 200, 300 ou 400 50 200, 400 ou 800 75 200, 400 ou 800 100 200, 400 ou 800 150 200, 400 ou 800

[000103] Os agentes terapêuticos individuais da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, isto é, o inibidor de EGFR de terceira geração e o inibidor de Raf, podem ser administrados separadamente em momentos diferentes durante o decurso da terapia ou simultaneamente em formas de combinação dividida ou única. Por exemplo, o método de tratamento de um câncer, particularmente câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), por exemplo, CPCNP mutante de EGFR, de acordo com a invenção, pode compreender: (i) administração do Composto A na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, e (ii) administração de um inibidor de Raf, preferencialmente o Composto B, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, simultaneamente ou sequencialmente em qualquer ordem, em quantidades conjuntamente terapeuticamente eficazes, por exemplo em dosagens diárias ou intermitentes correspondentes às quantidades descritas no presente documento.

[000104] Pode ser demonstrado por modelos de teste estabelecidos que uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO resulta nos efeitos benéficos descritos anteriormente no presente documento. O especialista na técnica é totalmente capaz de selecionar um modelo de teste relevante para provar tais efeitos benéficos. A atividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO e/ou do regime de dosagem descrito no presente documento pode, por exemplo, ser demonstrada em um estudo clínico ou em um procedimento de teste in vivo ou in vitro, como essencialmente descrito a seguir no presente documento.

[000105] Em um aspecto importante, a presente invenção visa fornecer uma terapia com benefício clínico em comparação com um inibidor de EGFR de terceira geração de agente único, ou comparado com o segundo parceiro de combinação, com potencial para prevenir ou retardar o surgimento de doença resistente ao tratamento.

[000106] Os presentes inventores observaram que as respostas clínicas a TKIs de EGFR de primeira/segunda geração no cenário de primeira linha e a EGF816 em CPCNP mutante de EGFR T790M na segunda linha e além são geralmente caracterizadas por aquisição rápida da resposta máxima do tumor, seguida por um período prolongado de controle relativamente estável da doença. Durante este período de controle estável da doença, há um estado de doença residual mínima, em que o tecido tumoral permanece relativamente dormente antes da proliferação de clone(s) resistente(s) a fármaco. Prevê-se que uma vez atingido este platô de retração do tumor, a administração de uma combinação de um inibidor de EGFR de terceira geração e um inibidor de Raf será especialmente benéfica no tratamento do câncer. A terapia complementar de combinação além da terapia com um único agente seria benéfica em visar células tumorais "persistentes" viáveis e, portanto, pode impedir o surgimento de clone(s) resistente(s) a fármaco.

[000107] A presente invenção fornece assim um regime de dosagem que tira proveito da eficácia inicial do inibidor de EGFR, adequadamente o inibidor de EGFR de terceira geração e os efeitos vantajosos da combinação da invenção.

[000108] A presente invenção fornece um método para o tratamento de câncer de pulmão mutante de EGFR em um ser humano em necessidade do mesmo, particularmente CPCNP mutante de EGFR, compreendendo (a) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de EGFR de terceira geração (tal como o Composto A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como monoterapia até que a doença residual mínima seja alcançada (isto é, até que a diminuição da carga tumoral seja inferior a 5% entre duas avaliações realizadas com pelo menos um mês de diferença); seguido por (b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica do Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um inibidor de Raf, particularmente o Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000109] A presente invenção fornece o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de câncer de pulmão mutante de EGFR em um ser humano em necessidade do mesmo, particularmente CPCNP mutante de EGFR, em que (a) o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como monoterapia até que a doença residual mínima seja alcançada (ou seja, até que a diminuição da carga tumoral seja inferior a 5% entre duas avaliações realizadas com pelo menos um mês de diferença); e (b) uma combinação farmacêutica do Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um inibidor de Raf, particularmente o Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada posteriormente.

[000110] A progressão do câncer, o aumento ou diminuição da carga tumoral e a resposta ao tratamento com um inibidor de EGFR podem ser monitorados por métodos bem conhecidos pelos especialistas na técnica. Assim, a progressão e a resposta ao tratamento podem ser monitoradas por meio de inspeção visual do câncer, como por meio de raio X, tomografia computadorizada ou ressonância magnética ou detecção de biomarcadores de tumor. Por exemplo, um aumento do crescimento do câncer indica progressão do câncer e falta de resposta à terapia. A progressão de câncer, como CPCNP, ou tumores, pode ser indicada pela detecção de novos tumores ou pela detecção de metástases ou pela interrupção da retração do tumor. Avaliações tumorais, incluindo avaliações de diminuição da carga tumoral ou aumento da carga tumoral, podem ser feitas com base nos critérios

RECIST (Therasse et al 2000), "New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors", Journal of National Cancer Institute, Vol. 92; 205 a 216 e diretrizes RECIST revisadas (versão 1.1) (Eisenhauer et al 2009) European Journal of Cancer; 45:228 a 247. A progressão do tumor pode ser determinada pela comparação do status do tumor entre pontos temporais após o início do tratamento ou por comparação do status do tumor entre um ponto temporal após o início do tratamento e um ponto temporal antes do início do tratamento relevante.

[000111] A determinação da obtenção do estado de doença residual mínima ou resposta de doença estável pode, portanto, ser determinada usando os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST (do inglês "Response Evaluation Criteria In Solid Tumors") 1.1) ou os critérios da OMS. Uma resposta de doença estável (doença estável ou DE) pode ser definida como uma resposta em que as lesões- alvo não apresentam retração suficiente para se qualificarem para resposta parcial (RP) nem aumento suficiente para se qualificarem para doença progressiva (DP), tomando como referência a menor soma dos diâmetros mais longos (DL) das lesões-alvo desde o início do tratamento. Outros critérios de resposta podem ser definidos da seguinte maneira.

[000112] Resposta Completa (RC): Desaparecimento de todas as lesões-alvo

[000113] Resposta Parcial (RP): Pelo menos uma redução de 30% na soma dos DL de lesões-alvo, tomando como referência a soma da linha de base de DL.

[000114] Doença Progressiva (DP): Pelo menos um aumento de 20% na soma dos DL das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma de DL registrada desde o início do tratamento ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões.

[000115] O período de tratamento durante o qual o inibidor de EGFR em monoterapia é administrado é um período de tempo suficiente para atingir uma doença residual mínima, podendo assim ser facilmente medido pelo especialista na técnica. O período de tratamento pode consistir em um, dois, três, quatro, cinco, seis ou mais ciclos de 28 dias, preferencialmente dois ou três ciclos.

[000116] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma embalagem comercial que compreende a COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO e instruções para administração simultânea, separada ou sequencial da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO a um paciente em necessidade da mesma. Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma embalagem comercial que compreende o inibidor de EGFR de terceira geração Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e instruções para o uso simultâneo, separado ou sequencial com um inibidor de Raf, preferencialmente o Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um câncer, particularmente câncer de pulmão, particularmente câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), por exemplo, CPCNP mutante de EGFR, e preferencialmente em que o câncer é caracterizado por um EGFR mutante; por exemplo, em que o EGFR mutante compreende C797S, G719S, G719C, G719A, L858R, L861Q, uma mutação de deleção no éxon 19, uma mutação de inserção no éxon 20, uma mutação de EGFR T790M, T854A ou D761Y, ou qualquer combinação das mesmas, e de preferência em que o referido câncer adquiriu resistência durante tratamento anterior com um ou mais inibidores de EGFR ou está desenvolvendo resistência a um tratamento com um ou mais inibidores de EGFR, ou corre alto risco de desenvolver resistência a um tratamento com um inibidor de EGFR.

[000117] Os seguintes Exemplos ilustram a invenção descrita acima, mas não são destinados a limitar de forma alguma o escopo da invenção. Outros modelos de teste conhecidos pelos especialistas na técnica pertinente também podem determinar os efeitos benéficos da invenção reivindicada. Exemplos Exemplo 1: Ensaios de viabilidade a curto prazo: O Composto B aumenta a eficácia do EGF816 (Composto A)

[000118] A eficácia potencial da adição de um inibidor da via de MAPK, tal como o Composto B, a um inibidor de tirosina quinase de EGFR de terceira geração, tal como EGF816, em CPCNP mutante de EGFR, foi avaliada como se segue. Um painel de linhagens celulares de CPCNP mutante de EGFR foi tratado com uma dose fixa (300 nM) de EGF816 ("Composto A") ou DMSO em combinação com o Composto B em uma faixa de 10 doses por 5 dias. Métodos Linhagens celulares:

[000119] PC9, HCC827, HCC4006, NCI-H1975 e MGH707 são todas linhagens celulares de CPCNP mutantes de EGFR sensíveis a EGF816. PC9, HCC827, HCC4006 e NCI-H1975 foram obtidas a partir do banco de dados da Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE). MGH707 foram obtidas do Massachusetts General Hospital. Todas as linhagens celulares foram mantidas em meio RMPI suplementado com soro fetal bovino a 10%. Compostos:

[000120] O Composto A (EGF816) e o Composto B foram todos ressuspensos em DMSO a uma concentração de 10 mM para uma solução de estoque e adicionalmente diluídos para os experimentos, conforme indicado. Procedimento experimental

[000121] As seguintes linhagens celulares de CPCNP mutantes de EGFR (EGFR mt) foram plaqueadas nas seguintes densidades:

HCC827 (deleção no éxon 19, ou ex19del para abreviação) (500/poço), HCC4006 (ex19del) (500/poço), PC9 (ex19del) (500/poço) e MGH707 genitora (1000/poço) em placas brancas com 384 poços (n.º 3707, Corning, Oneonta, Nova Iorque, E.U.A.) e armazenadas em uma incubadora ao longo da noite a 37 oC, 95% de umidade relativa e 5% de CO2. Os compostos foram diluídos em série (diluição 1:3) em DMSO em uma placa acústica (n.º P-05525, Labcyte, São José, CA, E.U.A.) usando um manipulador de líquidos Biomek (Beckman, Indianápolis, IN, E.U.A.). O Composto A foi distribuído na primeira linha de uma placa fonte Labcyte P-05525. As placas de composto foram então utilizadas para distribuir combinações em placas de ensaio usando um dispensador acústico (Echo-555, Labcyte, São José, CA, E.U.A.). Cada volume dispensado foi de 50 nL, o que alcançou uma diluição de 1:1000 (ou seja, um volume dispensado de 50 nL de um composto 10 mM torna- se 10 uM em 50 uL de solução celular). O tratamento de combinação incluiu uma segunda distribuição de 50 nL do Composto A para atingir uma concentração final de 0,3 uM.

Após a conclusão do doseamento cada placa de ensaio foi devolvida a uma incubadora (37 oC, 95% de umidade relativa e 5% de CO2). Adicionaram-se 25 uL/poço de reagente de viabilidade celular CellTiter-Glo One Solution (n.º G8462, Promega, Madison, WI, E.U.A.) a uma placa não tratada de cada linhagem celular usando um distribuidor a granel (EL406, Biotek, Winooski, VT, E.U.A.) e após 20 minutos de incubação à temperatura ambiente, as placas foram lidas em um leitor de microplacas (Envision, Perkin Elmer, Hopkington, MA, E.U.A.). Esses dados são usados para determinar uma leitura de linha de base do número de células (Dia 0) para avaliar o crescimento celular, a estase celular ou a morte celular durante o período de tratamento.

Após 5 dias de incubação, as placas de ensaio são lidas usando o mesmo reagente de ensaio CellTiter-Glo e lidas no leitor de microplacas Envision.

Resultados

[000122] Como pode ser visto na Figura 1A e na Figura 1B, o crescimento destas linhagens celulares mutantes de EGFR foi suprimido pelo Composto B como agente único (curvas superiores da Figura 1A e Figura 1B). A presença de EGF816 sozinho leva a uma supressão robusta de crescimento em todas essas linhagens celulares (ver a diminuição na atividade dos valores com DMSO para os valores obtidos com EGF816 na concentração zero do Composto B). Quando o EGF816 também está presente, a adição do Composto B leva a uma maior supressão do crescimento celular nas linhagens celulares HCC4006, HCC827 e PC9, mas foi menos eficaz no modelo MGH707 (curvas inferiores da Figura 1A e Figura 1B). Além disso, a adição de EGF816 levou a uma sensibilização dessas células (HCC4006, HCC827 e PC9) a um inibidor de Raf, como o Composto B, pois eram ativas em doses mais baixas quando o EGF816 também estava presente, em comparação ao agente único. Exemplo 2: Ensaios de viabilidade a longo prazo demonstram que as combinações de um inibidor de tirosina quinase de EGFR de terceira geração e um inibidor de Raf diminuem o crescimento de células tolerantes a fármaco.

[000123] As combinações do Composto A e do Composto B foram posteriormente examinadas em ensaios de crescimento de combinação de fármacos a longo prazo. As mesmas linhagens celulares de CPCNP mutantes de EGFR utilizadas no Exemplo 1 acima foram tratadas com EGF816 sozinho ou EGF816 em combinação com o Composto B para uma gama de 5 doses durante 14 dias, como se segue. Métodos

[000124] Células PC9 (6000/poço), HCC827 (4000/poço), HCC4006 (5000/poço) e MGH707 (5000/poço) foram plaqueadas em placas de 96 poços e no dia seguinte tratadas com EGF816 (300 nM) + DMSO ou uma gama de doses do Composto B (0,03, 0,1, 0,3, 1 e 3 uM) durante duas semanas. O fármaco foi renovado duas vezes por semana. A confluência celular foi usada como um substituto do número de células e foi medida por um IncuCyte Zoom no tratamento t = 0, 4, 7, 10 e 14 dias. Resultados

[000125] Como pode ser visto na Figura 2, o Composto B suprimiu acentuadamente o crescimento residual lento das células persistentes mutantes de EGFR. No caso da linhagem celular PC9, que é mais destacadamente sensível ao agente único EGF816, as combinações com o Composto B levaram a uma queda mais pronunciada no número de células. Novamente, o modelo MGH707 foi mais refratário à combinação de inibidor de EGFR e inibidor de Raf. Conclusão e discussão

[000126] A adição do inibidor de Raf Composto B ao EGF816 levou a um aumento da supressão do crescimento celular em comparação com o EGF816 sozinho, tanto em ensaios de curto quanto de longo prazo na maioria dos modelos testados. Isto é particularmente impressionante, dado que a dose do agente único EGF816 nessas células no contexto desses experimentos levou a uma forte supressão do crescimento e apoptose, deixando espaço mínimo para melhorias. Tomados em conjunto, o Exemplo 1 e o Exemplo 2 indicam que a combinação de EGF816 com o Composto B pode ter uma eficácia melhorada na clínica em comparação com o agente único EGF816. O alvejamento de células tolerantes a fármaco com as presentes combinações farmacêuticas da invenção pode, portanto, ser benéfico para melhorar a resposta e o resultado geral para pacientes com CPCNP mutante de EGFR. Exemplo 3: Estudo de fase Ib, de rótulo aberto, de escalonamento da dose e/ou expansão da dose de EGF816 em combinação com o Composto B em pacientes com CPCNP mutante de EGFR.

[000127] Os pacientes elegíveis para este estudo são pacientes que têm CPCNP mutante de EGFR avançado, uma doença que é atualmente incurável com qualquer terapia. Espera-se que tratamento com EGF816 (Composto A) como um agente único em pacientes sem tratamento prévio, em primeira linha, ou em pacientes com mutações porteiro de EGFR T790M adquiridas e/ou que não receberam tratamento prévio com TKI de EGFR de 3a geração resulte em benefício clínico na maioria dos pacientes. No entanto, espera-se que todos os pacientes desenvolvam resistência ao tratamento e progressão final da doença após um período de tempo com o agente único EGF816.

[000128] Espera-se que o Composto B seja ativo em tumores nos quais a sinalização a partir de BRAF ou a montante (incluindo RTK ativada e sinalização de Ras) conduz resistência ou persistência das células tumorais no contexto do tratamento com EGF816. Como mostrado acima, os experimentos pré-clínicos demonstraram maior eficácia entre EGF816 e o Composto B no impedimento da proliferação/viabilidade em células de CPCNP mutantes de EGFR.

[000129] Por ser um inibidor de CYP3A4/5, o Composto B tem o potencial de aumentar a exposição do EGF816 quando administrado em conjunto.

[000130] Assim, este estudo possui uma lógica sólida que apoia seu potencial para melhorar a eficácia clínica do EGF816. O benefício potencial deste estudo é o benefício clínico aprimorado em comparação com um TKI de EGFR como único agente, com o potencial de prevenir ou retardar o surgimento de doença resistente ao tratamento. Projeto de estudo

[000131] Este é um estudo de fase Ib, de rótulo aberto, de escalonamento da dose não randomizado de EGF816 em combinação com o Composto B seguido de expansão da dose de EGF816 em combinação com o Composto B em pacientes adultos com CPCNP mutante de EGFR avançado. Os pacientes devem estar no cenário avançado sem terem recebido tratamento prévio e abrigar uma mutação sensibilizante em EGFR (ex19del ou L858R) ou ter progredido em um TKI de EGFR de 1a ou 2a geração (por exemplo, erlotinib, gefitinib, afatinib) e abrigar uma mutação de EGFR T790M dentro do tumor. Os pacientes não devem ter recebido anteriormente um TKI de EGFR de 3a geração (por exemplo, osimertinib, rociletinib, ASP8273). Critérios de inclusão

[000132] Os pacientes elegíveis para inclusão neste estudo devem atender aos seguintes critérios: - Paciente (masculino ou feminino) ≥ 18 anos de idade. - Os pacientes devem ter CPCNP mutante de EGFR (ex19del, L858R) localmente avançado (estágio IIIB) ou metastático (estágio IV) confirmado histologicamente ou citologicamente. -Requisitos do status de mutação do EGFR e linhas de tratamento anteriores: • Pacientes sem tratamento prévio, que têm CPCNP localmente avançado ou metastático com mutação sensibilizante de EGFR (por exemplo, L858R e/ou ex19del), não receberam nenhuma terapia antineoplásica sistêmica para CPCNP avançado e são elegíveis para receber tratamento com TKI de EGFR. Pacientes com inserção/duplicação no éxon 20 do EGFR não são elegíveis. Nota: são permitidos pacientes que receberam apenas um ciclo de quimioterapia no cenário avançado. • Pacientes que têm CPCNP localmente avançado ou metastático com mutação sensibilizante de EGFR E uma mutação T790M adquirida (por exemplo, L858R e/ou ex19del, T790M+) após progressão em tratamento anterior com um TKI de EGFR de 1ª geração (por exemplo, erlotinib, gefitinib ou icotinib) ou TKI de EGFR de 2ª geração (por exemplo, afatinib ou dacomitinib). Esses pacientes não podem ter recebido mais de 4 linhas anteriores de terapia antineoplásica no cenário avançado, incluindo TKI de EGFR, e não podem ter recebido nenhum agente direcionado à mutação de EGFR T790M (ou seja, TKI de EGFR de 3ª geração). O teste de mutação do EGFR deve ser realizado após a progressão no TKI de EGFR.  Pacientes que têm CPCNP localmente avançado ou metastático com mutação sensibilizante de EGFR e uma mutação T790M "de novo" (ou seja, nenhum tratamento prévio com qualquer agente conhecido por inibir o EGFR, incluindo TKI de EGFR). Esses pacientes não podem ter recebido mais de 3 linhas anteriores de terapia antineoplásica no cenário avançado e não podem ter recebido nenhum TKI de EGFR de 3ª geração anterior. - Status de desempenho do ECOG: 0-1

[000133] Todos os pacientes nas partes de escalonamento e expansão recebem EGF816 100 mg qd como um agente único por aproximadamente cinco ciclos de 28 dias (Período de tratamento 1) e, em seguida, recebem EGF816 100 mg qd em combinação com o Composto B (Período de tratamento 2).

[000134] A alocação ao tratamento de combinação é baseada em parte nos resultados do perfil genômico direcionado de uma amostra de tumor e de cfDNA coletados após aproximadamente 4 ciclos de tratamento com EGF816.

[000135] Os pacientes que recebem o tratamento de combinação também incluem pacientes com tumores caracterizados pela mutação de C797 de EGFR e /T790M em cis. Também estão incluídos pacientes com tumores caracterizados por mutação de C797 e T790M em cis, que também mostram amplificação de MET ou mutação de exclusão do éxon 14 e/ou fusão ou mutação de BRAF. A mutação de C797 é um mecanismo de resistência direta ao modo de ação do EGF816. O

Composto B pode bloquear a sinalização a jusante do EGFR ativado, além de bloquear a sinalização do BRAF ativado. Assim, espera-se que o Composto B, como parceiro da combinação, seja uma terapia útil para tais pacientes.

[000136] As avaliações de eficácia são realizadas na linha de base e a cada 8 semanas (a cada 2 ciclos) durante o tratamento. Assim, pelo menos duas avaliações de eficácia pós-linha de base terão sido obtidas antes do paciente iniciar o tratamento de combinação. Os pacientes que apresentam progressão da doença antes do início do tratamento de combinação são descontinuados do estudo, a menos que seja feita uma exceção para os pacientes apresentando benefício clínico. Dose inicial Tratamentos do Dose Frequência e/ou regime estudo EGF816 Dose inicial: 100 mg QD* Composto B Dose inicial: 400 mg QD * : "QD" ou "qd" significa uma vez por dia

[000137] A dose diária do Composto A também pode ser selecionada entre 25, 50, 75, 100 ou 150 mg.

[000138] Para este estudo de combinação, EGF816 (Composto A) é administrado a 100 mg qd (comprimido; com ou sem alimentos) em um esquema de dosagem diária contínua. Em um estudo anterior, as taxas gerais de resposta ao EGF816 foram observadas como sendo semelhantes para 100 mg por dia e 150 mg por dia, mas taxas mais baixas de erupção cutânea e diarreia foram observadas para 100 mg por dia. Portanto, a dose diária de 100 mg de EGF816 é escolhida em primeiro lugar, pois espera-se que seja melhor tolerada que os 150 mg, particularmente se a combinação resultar em sobreposição de toxicidade, mantendo a eficácia contra o CPCNP mutante de EGFR. Espera-se que a dose de 100 mg qd forneça uma margem de tolerabilidade suficientemente grande para combinações nas quais a interação fármaco-fármaco possa aumentar a exposição do EGF816 a 100 mg qd, em comparação com o EGF816 como agente único. Com base nos dados FC da(s) primeira(s) coorte(s) da combinação para a qual o regime recomendado ainda precisa ser determinado, a dose de EGF816 pode ser reduzida em combinações que resultem em um aumento na exposição ao EGF816, para manter sua exposição próxima à do EGF816 como agente único a 100 mg qd.

[000139] A dose inicial do Composto B é de 400 mg qd (comprimido; de preferência sem alimentos, com o estômago vazio) em um esquema de dosagem contínua e pode aumentar para 800 mg qd. Não se prevê que o EGF816 afete a exposição ao Composto B.

[000140] O regime inicial proposto para EGF816 em combinação com o Composto B é EGF816 100 mg e Composto B 400 mg, tomados em conjunto e cada um administrado continuamente uma vez por dia. Com base nesses dados de segurança anteriores e nas suposições para Interação Fármaco-Fármaco (IFF), a combinação da dose inicial atende aos critérios EWOC no BLRM.

[000141] Dosagem contínua significa administração do agente sem interrupção durante o ciclo de tratamento. A administração contínua uma vez por dia refere-se, assim, à administração do agente terapêutico uma vez por dia, sem pausa de fármaco durante o período de tratamento especificado.

[000142] O projeto da parte de escalonamento da dose do estudo é escolhido para caracterizar a segurança e tolerabilidade do Composto A em combinação com o Composto B em pacientes com CPCNP mutante de EGFR, e para determinar uma dose e regime recomendados. Onde necessário, o aumento da dose permite o estabelecimento da DMT (Dose Máxima Tolerada) do Composto A em combinação com o Composto B e será guiado por um Modelo de Regressão Logística Bayesiana (BLRM, do inglês "Bayesian Logistic

Regression Model").

[000143] O BLRM é um método bem estabelecido para estimar a Dose Máxima Tolerada (DMT) em pacientes com câncer. O BLRM adaptável será orientado pelo princípio de escalonamento com controle de overdose (EWOC, do inglês "escalation with overdose control") para controlar o risco de toxicidade limitante da dose (TLD) em futuros pacientes em estudo. O uso de modelos adaptáveis de resposta bayesiana para pequenos conjuntos de dados foi aceito pela EMEA ("Guideline on clinical trials in small populations", 1 de fevereiro de 2007) e endossado por inúmeras publicações (Babb et al 1998, Neuenschwander et al 2008, Neuenschwander et al. 2010), e seu desenvolvimento e uso apropriado são um aspecto da Iniciativa do Caminho Crítico da FDA. Níveis de dose selecionados

[000144] A seleção do nível de dose de EGF816 (100, 75 ou 50 mg) para coortes de combinação subsequentes dependerá da FC de EGF816 da(s) coorte(s) de combinação anterior(es). Tabela Níveis provisórios de dose do Composto B Nível de dose Dose diária proposta* Aumento a partir da dose prévia -1** 200 mg -50% 1 400 mg (dose inicial) 2 800 mg 100% *É possível que níveis de dose adicionais e/ou intermediários sejam adicionados durante o decurso do estudo. Coortes podem ser adicionadas a qualquer nível de dose abaixo da DMT para entender melhor a segurança, FC ou FD. **O nível de dose -1 representa doses de tratamento para pacientes que necessitam de uma redução de dose a partir do nível de dose inicial. Nenhuma redução de dose abaixo do nível de dose -1 é permitida para esse estudo.

Duração do tratamento:

[000145] Os pacientes continuam a receber o tratamento atribuído até progressão da doença pelo RECIST 1.1, toxicidade inaceitável, início de uma nova terapia antineoplásica, descontinuação a critério do investigador ou paciente, perda devido ao acompanhamento, morte ou término do estudo.

Objetivos e critérios de avaliação relacionados deste estudo: Objetivo Critérios de avaliação Primário Caracterizar a segurança e Segurança: tolerabilidade do EGF816 em  Incidência de TLD no primeiro ciclo combinação com o Composto de combinação (apenas escalonamento da B em pacientes com CPCNP dose) mutante de EGFR avançado  Incidência e gravidade de eventos T790M+ em 1ª linha ou ≥ 2ª adversos (EA) e eventos adversos graves linha, sem tratamento prévio (EAG), alterações nos valores de com TKI de EGFR de 3ª hematologia e química, sinais vitais, geração, e identificar uma dose eletrocardiogramas (ECGs) classificados e regime recomendados. conforme NCI CTCAE versão 4.03 (todos os pacientes) Tolerabilidade: Interrupções, reduções e intensidade da dose Estimar a atividade antitumoral Taxa de resposta objetiva modificada (ORR2) de preliminar da adição do acordo com RECIST v1.1 (tomando como linha Composto B em pacientes com de base a avaliação mais recente antes de iniciar CPCNP mutante de EGFR a combinação) avançado T790M+ em 1ª linha ou ≥ 2ª linha, sem tratamento prévio com TKI de EGFR de 3ª geração.

Secundário Avaliar a atividade antitumoral Taxa de resposta global (ORR, do inglês "Overall preliminar do EGF816 como Response Rate"), sobrevida livre de progressão agente único administrado por (PFS, do inglês "Progression-free survival"), taxa 5 ciclos, seguido pela adição do de controle da doença (DCR, do inglês "disease Composto B ao EGF816 em control rate"), tempo até resposta (TTR, do inglês

Objetivo Critérios de avaliação CPCNP mutante de EGFR "time to response") e duração da resposta (DOR, avançado T790M+ em 1ª linha do inglês "duration of response") de acordo com ou 2ª linha e além, sem os Critérios de Avaliação de Resposta em tratamento prévio com TKI de Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 EGFR de 3ª geração (critérios de avaliação ORR, PFS, DOR, DCR). Caracterizar as propriedades Perfis de concentração plasmática versus tempo; FC do EGF816 e do Composto parâmetros FC plasmáticos de EGF816 e B.

Composto B @ Resposta Parcial (RP), Resposta Completa (RC), Doença Estável (DE) *ORR é definida como a proporção de pacientes com melhor resposta global de RP+RC de acordo com RECIST v1.1 em todo o período de tratamento (desde o início da monoterapia com EGF816 até ao final do tratamento do estudo), usando a avaliação tumoral pré-inclusão como linha de base.

ORR2 é definida como a proporção de pacientes com melhor resposta global de RP+RC de acordo com RECIST v1.1, utilizando como linha de base a avaliação mais recente do tumor antes do início do tratamento de combinação; DOR é definida como o tempo desde a primeira resposta documentada (RP ou RC) até à data da primeira progressão da doença documentada ou morte devido a qualquer causa; DCR é definida como a proporção de pacientes com melhor resposta global de RC, RP ou DE; PFS é definida como o tempo a partir da data da primeira dose de tratamento do estudo até à data da primeira progressão de doença documentada (de acordo com RECIST v1.1) ou morte devido a qualquer causa.

Claims (30)

REIVINDICAÇÕES

1. Combinação farmacêutica caracterizado pelo fato de que é de um inibidor de tirosina quinase (TKI) de EGFR de terceira geração e um inibidor de Raf.

2. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor de tirosina quinase de EGFR de terceira geração é nazartinib, que é o composto da fórmula (I) (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o inibidor de Raf é o composto da fórmula (II) (Composto B), (II), ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável.

4. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) é o sal mesilato ou o sal cloridrato, preferencialmente o sal mesilato.

5. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é para uso simultâneo, separado ou sequencial.

6. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um câncer em um paciente.

7. Combinação farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de pulmão.

8. Combinação farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o câncer de pulmão é um câncer de pulmão de células não pequenas, em particular câncer de pulmão de células não pequenas mutante de EGFR.

9. Combinação farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que o câncer caracterizado por ativação aberrante do EGFR, em particular amplificação do EGFR ou mutação somática do EGFR.

10. Combinação farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que o paciente que sofre do câncer é um paciente sem tratamento prévio (isto é, um paciente que não recebeu nenhuma terapia anterior com qualquer terapia antineoplásica sistêmica para câncer de pulmão de células não pequenas mutante de EGFR).

11. Combinação farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que o paciente que sofre do câncer recebeu terapia anterior com um inibidor de tirosina quinase, por exemplo, um TKI de EGFR ou um TKI de EGFR de terceira geração.

12. Combinação farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 11, caracterizado pelo fato de que o câncer é resistente ao tratamento com um inibidor de tirosina quinase de EGFR ou está desenvolvendo resistência ao tratamento com um inibidor de tirosina quinase de EGFR ou corre alto risco de desenvolver resistência ao tratamento com um inibidor de tirosina quinase de EGFR.

13. Combinação farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é caracterizado por abrigar a mutação de EGFR G719S, mutação de EGFR G719C, mutação de EGFR G719A, mutação de EGFR L858R, mutação de EGFR L861Q, uma deleção no éxon 19 do EGFR, uma inserção no éxon 20 do EGFR, a mutação de EGFR T790M, mutação de EGFR T854A ou mutação de EGFR D761Y, ou qualquer combinação das mesmas.

14. Combinação farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 13, caracterizado pelo fato de que o câncer é CPCNP e em que o CPNP abriga uma mutação de EGFR L858R, uma deleção no éxon 19 do EGFR ou ambas.

15. Combinação farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o CPCNP abriga adicionalmente uma mutação de EGFR T790M.

16. Combinação farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a mutação de EGFR T790M é uma mutação de novo.

17. Combinação farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a mutação de EGFR T790M é uma mutação adquirida.

18. Combinação farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que o câncer progrediu após tratamento com um TKI de EGFR de primeira geração (por exemplo, erlonitinib, gefitinib, icotinib ou qualquer combinação dos mesmos) e/ou tratamento com um TKI de segunda geração (por exemplo, afatinib, dacomitinib ou ambos).

19. Combinação farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 18, caracterizado pelo fato de que o paciente que sofre de câncer não recebeu tratamento prévio com relação a um TKI de terceira geração, por exemplo, osimertinib.

20. Combinação farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 19, caracterizado pelo fato de que o câncer é caracterizado pela mutação de C797 de EGFR e T790M em cis.

21. Combinação farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o câncer é adicionalmente caracterizado por com amplificação de MET ou mutação de exclusão do éxon 14 e/ou fusão ou mutação de BRAF.

22. Uso do composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para uso em combinação com um inibidor de Raf para o tratamento de câncer de pulmão mutante de EGFR.

23. Uso de um inibidor de Raf caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para uso em combinação com um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de câncer de pulmão mutante de EGFR.

24. Método de tratamento de câncer de pulmão, caracterizado pelo fato de que compreende administrar simultaneamente, separadamente ou sequencialmente a um indivíduo em necessidade do mesmo, a combinação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em uma quantidade que é conjuntamente terapeuticamente eficaz contra o referido câncer de pulmão.

25. Embalagem comercial para uso no tratamento de câncer de pulmão, caracterizado pelo fato de que compreende a combinação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e instruções para administração simultânea, separada ou sequencial da referida combinação farmacêutica a um paciente humano em necessidade da mesma.

26. Método para o tratamento de câncer de pulmão mutante de EGFR em um ser humano em necessidade do mesmo, particularmente CPCNP mutante de EGFR, caracterizado pelo fato de que compreende (a) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de tirosina quinase de EFGR de terceira geração (tal como o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) como monoterapia até que a doença residual mínima seja alcançada (isto é, até que a diminuição da carga tumoral seja inferior a 5% entre duas avaliações realizadas com pelo menos um mês de diferença); seguido por (b) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica do inibidor de tirosina quinase de EGFR de terceira geração (tal como o Composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um inibidor de Raf, particularmente o Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

27. Nazartinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de câncer de pulmão mutante de EGFR, particularmente CPCNP mutante de EGFR, caracterizado pelo fato de que (a) nazartinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como monoterapia até que a doença residual mínima seja alcançada; e

(b) uma combinação farmacêutica de nazartinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um inibidor de Raf, particularmente o Composto B ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada posteriormente.

28. Nazartinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de câncer de pulmão mutante de EGFR, particularmente CPCNP mutante de EGFR, caracterizado pelo fato de que (a) nazartinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como monoterapia até que a diminuição da carga tumoral do paciente que sofre da referida doença seja inferior a 5% entre duas avaliações realizadas com pelo menos um mês de diferença; e (b) uma combinação farmacêutica de bazartinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o Composto B, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada posteriormente.

29. Inibidor de tirosina quinase de EGFR de terceira geração, particularmente nazartinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em uma terapia de combinação com um inibidor de Raf, particularmente o composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de um câncer, em particular um câncer de pulmão (por exemplo, CPCNP).

30. Inibidor de Raf, particularmente o composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em uma terapia de combinação com um inibidor de tirosina quinase de EGFR de terceira geração, particularmente nazartinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de um câncer, em particular um câncer de pulmão (por exemplo, CPCNP).