BR112019022511A2 - Terapia de combinação - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica compreendendo (a) um inibidor de raf como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de mek, particularmente trametinibe, particularmente para uso no tratamento de uma doença proliferativa. a presente invenção também se refere a usos de tal combinação para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa; métodos de tratamento de uma doença proliferativa em um sujeito que necessita dos mesmos compreendendo administrar ao referido sujeito uma quantidade conjuntamente terapeuticamente eficaz da referida combinação; uso de tal combinação para o tratamento de uma doença proliferativa; composições farmacêuticas compreendendo tal combinação e embalagens comerciais das mesmas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para ’’TERAPIA DE COMBINAÇÃO.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001 ] A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica compreendendo (a) um inibidor de Raf selecionado do grupo que consiste em Composto da fórmula (I), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou Composto da fórmula (II), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de MEK, particularmente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção também se refere a uma combinação farmacêutica compreendendo (a) um inibidor de Raf selecionado do grupo que consiste em Composto da fórmula (I), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou Composto da fórmula (II), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0002] A presente invenção também se refere a tais combinações para uso no tratamento de uma doença proliferativa, em particular um câncer; usos de tais combinações para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa, em particular um câncer; métodos de tratamento de uma doença proliferativa, em particular um câncer, em um sujeito que necessita dos mesmos compreendendo administrar ao referido sujeito uma quantidade conjuntamente terapeuticamente eficaz das referidas combinações; uso de tais combinações para o tratamento de uma doença proliferativa, em particular um câncer; composições farmacêuticas compreendendo tais combinações e embalagens comerciais das mesmas.
[0003] A presente invenção também se refere a Composto da fór
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2/89 mula (I), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou Composto da fórmula (II), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em uma terapia de combinação com um inibidor de MEK, particularmente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. É também proporcionado no presente documento um inibidor de MEK, particularmente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em uma terapia de combinação com Composto da fórmula (I), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou para uso em uma terapia de combinação com Composto da fórmula (II), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
ANTECEDENTES
[0004] A via de RAS/RAF/MEK/ERK ou MARK é uma cascata de sinalização crítica que dirige a proliferação, diferenciação e sobrevivência das células. A desregulação desta via constitui a origem de muitos casos de tumorigênese. Esta via é ativada por sinais extracelulares que por sua vez induzem a proteína G pequena RAS a trocar GDP por GTP. A guanidina trifosfatase (GTPase) pequena RAS ativada promove a ativação das proteínas da família RAF (também chamada de Raf” no presente documento) (ARAF, BRAF e CRAF, também conhecida como RAF1). As proteínas RAF ativadas levam à fosforilação e ativação de proteínas MEK1/2 que subsequentemente fosforilam e ativam quinases reguladas por sinais extracelulares (ERKs). As proteínas ERK1/2 fosforilam uma variedade de substratos, incluindo múltiplos fatores de transcrição, e regulam atividades celulares críticas, incluindo proliferação, diferenciação, migração, sobrevivência e angiogênese.
[0005] A sinalização aberrante ou ativação inapropriada da via de MAPK foi mostrada em múltiplos tipos tumorais, incluindo melanoma,
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3/89 câncer dos pulmões e pancreático, e pode ocorrer através de vários mecanismos distintos, incluindo mutações ativadoras em RAS e BRAF (homólogo B1 do oncogene viral de sarcoma murino V-Raf). RAS, que é uma superfamíiia de GTPases, inclui KRAS (homólogo de oncogene viral de sarcoma de rato Kirsten v-Ki-ras2), que é uma proteína de sinalização regulada que pode ser ligada (ativada) por várias mutações de ponto único, que são conhecidas como mutações de ganho de função. As mutações de RAS, particularmente mutações de ganho de função (GDF), foram detectadas em 9 a 30% de todos os cânceres, com as mutações de KRAS tendo a maior prevalência (86%), seguidas por NRAS (11%) e, infrequentemente, HRAS (3%) (Cox AD et al., Nat Rev Drug Discov 2014:13(11):828-51). Mutações de KRAS ativadoras são também frequentemente encontradas em melanoma (Fedorenko IV, et al., Br J Cancer 2015; 112(2):217-26), câncer pancreático (di Magliano MP e Logsdon CD, Gastroenterology 2013; 144(6): 1220-9), câncer coiorretal (Knickelbein K e Zhang L, Genes Dis 2015;2(1):4-12) e câncer ovariano (Nakayama N, et al., Br J Cancer 2008;99(12):2020-8).
[0006] Inibidores que visam efetores posteriores a RAS, tais como RAF, MEK e ERK quinases, não demonstraram atividade clínica significativa em tumores dirigidos por RAS. Por exemplo, os inibidores de RAF, tais como vemurafenibe, que são eficazes em melanomas com mutação de BRAF V600, são ineficazes em cânceres mutantes em RAS. Atualmente, não existem, portanto, terapias eficazes para tumores mutantes em KRAS e tumores mutantes em NRAS. Em particular, diferentemente de melanoma mutante em BRAF, não existem terapias direcionadas aprovadas para pacientes com melanoma mutante em NRAS. Dados recentes de um estudo clínico de um inibidor de MEK1/2 demonstraram um aumento pequeno da sobrevivência livre de progressão, mas nenhuma melhora na sobrevivência geral nesses pacientes (Dummer et ai., Lancet Oncol, 18, 435-445, 2017).
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4/89
[0007] Apesar de algumas combinações verticais de inibidores de MAPK terem demonstrado ser benéficas, não é sempre previsível se qualquer uma das várias permutações de possíveis combinações seria de benefício clínico. Por exemplo, foi recentemente relatado que uma combinação do inibidor de MEK cobimetinibe em combinação com o inibidor de ERK1/2 GDC-0994 resultou em toxicidade simultânea e cumulativa, que, de acordo com os autores, limitaria desenvolvimento adicional desta combinação particular. (Weekes et al., 2017, Resumo CT107:AACR Annual Meeting 2017; 1 a 5 de abril, 2017 Combinations) [0008] O câncer de pulmão é um tipo comum de câncer que afeta homens e mulheres em todo o mundo. CPCNP é o tipo mais comum (aproximadamente 85%) de câncer de pulmão com aproximadamente 70% desses pacientes apresentando doença avançada (Estágio IIIB ou Estágio IV) no momento do diagnóstico. Cerca de 30% dos tumores CPCNP contêm mutações de KRAS ativadoras e essas mutações estão associadas com resistência a inibidores de tirosina quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR TKIs) (Pao W, et al., PLoS Med 2005;2(1):e17). Até o momento, não existem terapias direcionadas aprovadas disponíveis para pacientes que sofrem de CPCNP com mutação de KRAS e CPCNP com mutações de BRAF diferentes de V600E. [0009] O melanoma é um tipo comum de câncer que afeta homens e mulheres em todo o mundo. 50% dos pacientes com melanoma cutâneo metastático têm uma mutação ativadora de BRAF e 20% desses pacientes têm uma mutação ativadora de NRAS (Zhang et al., Pigment Cell Melanoma Res 2016; 29:266-283. As mutações de NRAS foram identificadas como um preditor independente de sobrevivência mais curta após um diagnóstico de melanoma de estágio IV (Jakob JA et al. (2012), Cancer, Volume 118, Edição 16, Páginas 4014 a 4023).
[0010] A inibição direta de KRAS e NRAS tem demonstrado ser, ainda, desafiadora e até o momento não existem terapias direcionadas
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5/89 aprovadas disponíveis para pacientes com cânceres mutantes em KRAS, tais como CPCNP mutante em KRAS e cânceres mutantes em NRAS, tais como melanoma mutante em NRAS. Portanto, existe uma necessidade de terapia direcionada que seja segura, bem tolerada e/ou acompanhada por menos efeitos colaterais adversos, tais como erupção cutânea. Uma terapia que resulte em respostas duráveis e sustentadas em um cenário clínico é também necessária.
SUMÁRIO
[0011] Foi agora descoberto que uma combinação de um inibidor de MEK e um inibidor seletivo de Raf, tal como o Composto da fórmula (I), como definido no presente documento, que potencialmente inibe a atividade tanto de CRAF como de BRAF pode ser eficaz em bloquear tumores mutantes em BRAF e tumorigênese dirigida por mutação de RAS. Foi observado que a combinação de Composto da fórmula (I) e trametinibe é sinérgica em linhagens celulares de câncer mutantes em MAPK, tais como linhagens celulares mutantes em NRAS e mutantes em KRAS. Com base nas descobertas descritas no presente documento, uma combinação de um inibidor de Raf, particularmente um inibidor de CRAF e BRAF, tal como um Composto da fórmula (I), com um inibidor de MEK, tal como trametinibe, pode ser particularmente eficaz e menos suscetível a resistência em pacientes que sofrem de tumores mutantes em RAS.
[0012] A combinação de Composto da fórmula (I) com trametinibe também demonstrou maior resposta antitumoral em comparação a qualquer uma das terapias de agente único em modelos de xenoenxertos de ACDP, CCR e CPCNP mutantes em KRAS humanos e modelos de xenoenxertos de melanoma mutante em NRAS humano. A combinação de Composto da fórmula (II) com trametinibe demonstrou maior eficácia da resposta tumoral em comparação a qualquer uma das terapias de
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6/89 agente único em um modelo de camundongo de xenoenxerto pancreático HPAFII humano. Portanto, um Composto da fórmula (I) ou Composto da fórmula (II), sozinho e em combinação com um inibidor de MEK, pode ser útil no tratamento de pacientes com cânceres que têm alterações da via de MAPK. Tais cânceres incluem CPCNP (câncer pulmonar de células não pequenas) mutante em KRAS, câncer pancreático mutante em KRAS (por exemplo, adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP) mutante em KRAS, CCR (câncer colorretal) mutante em KRAS e melanoma mutante em NRAS).
[0013] A presente invenção proporciona, portanto, a uma combinação farmacêutica compreendendo (a) um inibidor de Raf selecionado do grupo que consiste em (i) Composto da fórmula (I), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) Composto da fórmula (II), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de MEK, particularmente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção também proporciona uma tal combinação para uso no tratamento de uma doença proliferativa.
[0014] Além disso, a presente invenção proporciona:
(a) um inibidor de Raf selecionado do grupo que consiste em (i) Composto da fórmula (I), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) Composto da fórmula (II), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em uma terapia de combinação com um inibidor de MEK, particularmente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um inibidor de MEK, particularmente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em uma terapia de combinação com um inibidor de Raf selecionado do
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7/89 grupo que consiste em (i) Composto da fórmula (I), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) Composto da fórmula (II), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0015] O composto da fórmula (I) é o composto com a seguinte estrutura:
[0016] trutura:
O composto da fórmula (II) é o composto com a seguinte es-
(II).
[0017] A presente invenção proporciona ainda uma combinação farmacêutica compreendendo um composto inibidor de Raf, como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um inibidor de IVIEK, preferencialmente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, particularmente para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de uma doença proliferativa.
[0018] Em outra modalidade preferencial, a combinação farmacêutica da presente invenção compreende (a) um Composto da fórmula (I) inibidor de Raf, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do
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8/89 mesmo, em particular um solvato do mesmo.
[0019] Em outra modalidade preferencial, a combinação farmacêutica da presente invenção compreende (a) um Composto da fórmula (II) inibidor de Raf, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em particular um solvato do mesmo.
[0020] A presente invenção refere-se, em particular, à combinação da invenção para uso no tratamento de um câncer caracterizado por mutações ativadoras na via de MAPK e, em particular, por uma ou mais mutações em RAS (por exemplo, KRAS ou NRAS) e/ou BRAF.
[0021 ] A presente invenção proporciona também o uso da combinação da invenção para o tratamento de uma doença proliferativa, particularmente um câncer. Em particular, a combinação da invenção pode ser útil para o tratamento de câncer pulmonar de células não pequenas (CPCNP), melanoma, adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP), câncer cervical, câncer ovariano ou câncer colorretal (CCR).
[0022] A presente invenção também proporciona o uso da combinação da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa, particularmente um câncer.
[0023] A presente invenção proporciona também um método de tratamento de uma doença proliferativa compreendendo administração simultânea, separada ou sequencial a um sujeito com sua necessidade de uma combinação da invenção em uma quantidade que é conjuntamente terapeuticamente eficaz contra a referida doença proliferativa.
[0024] A presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica ou preparação combinada compreendendo uma quantidade da combinação da invenção, que é conjuntamente terapeuticamente eficaz contra uma doença proliferativa e, opcionalmente, pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0025] A presente invenção também proporciona uma preparação
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9/89 combinada compreendendo (a) uma ou mais unidades de dosagem de um inibidor de Raf selecionado do grupo que consiste em (i) Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) uma ou mais unidades de dosagem de um inibidor de MEK, preferencialmente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença prollferativa.
[0026] A presente invenção também proporciona uma embalagem comercial compreendendo como ingredientes ativos uma combinação da invenção e instruções para administração simultânea, separada ou sequencial de uma combinação da invenção a um paciente que necessita da mesma para uso no tratamento de uma doença prollferativa, preferencialmente câncer pulmonar de células não pequenas (CPCNP), melanoma, adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP), câncer cervical, câncer ovariano ou câncer colorretal (CCR).
[0027] A presente invenção também proporciona uma embalagem comercial compreendendo um inibidor de Raf selecionado do grupo que consiste em (I) Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e instruções para o uso simultâneo, separado ou sequencial com um inibidor de MEK, preferencialmente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma doença prollferativa.
[0028] Vários aspectos da Invenção são descritos em mais detalhes abaixo. Definições adicionais são apresentadas ao longo do relatório descritivo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0029] Figuras 1 a 4: Composto da fórmula (I) em modelos de tumor de câncer pulmonar de xenoenxerto de Figura 1) Calu-6 (mutante
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10/89 em KRAS(Q61K)), Figura 2) NCI-H358 (mutante em KRAS(G12C)), Figura 3) HLUX1156 (mutante em KRAS(G12C)) e Figura 4) NCI-H727 (mutante em KRAS(G12V)) em camundongos. Animais com xenoenxertos subcutâneos receberam tratamento com Composto da fórmula (I) como indicado. O composto foi administrado por via oral (PO) diariamente (qd ou QD), duas vezes por dia (bid ou BID) ou em dias alternados (q2d ou Q2D) como indicado. A atividade antitumoral foi determinada por avaliação da porcentagem de volume tumoral nos grupos de tratamento versus aquele no grupo tratado com veículo (% de T/C) ou porcentagem de regressão tumoral (isto é, o volume tumoral após tratamento em comparação ao volume inicial) (% de regressão)(indicada como% de Reg” ou -% de Reg” nas Figuras 1 a 4). EPM erro padrão da média, PBS = solução salina tamponada de fosfato.
[0030] As Figuras 5 e 6 ilustram a eficácia do Composto da fórmula (I) e inibidor de MEK trametinibe usados em combinação em modelos de tumor de xenoenxerto de Calu-6 em camundongos. Animais com xenoenxertos subcutâneos de Calu-6 receberam tratamento com Composto da fórmula (I) e/ou trametinibe como indicado. Tanto a profundidade (Figura 5) como a durabilidade da resposta (Figura 6) foram demonstradas. Os compostos foram administrados por via oral diariamente (qd) ou em dias alternados (q2d) como indicado. A atividade antitumoral foi determinada por avaliação da porcentagem de volume tumoral nos grupos de tratamento versus aquele no grupo tratado com veículo (% de T/C) ou porcentagem de regressão tumoral em comparação ao volume inicial (% de regressão, indicada como % de Reg nas Figuras 5).
[0031] Figura 7. Linhagens celulares abrigando diferentes mutações de BRAF ou RAS foram tratadas com DIVISO, dabrafenibe ou Composto da fórmula (II) nas concentrações indicadas durante 2 horas. A
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11/89 inibição da fosforilação de MEK ou ERK foi medida por análise de Western blot. O Composto da fórmula (II) inibe a sinalização e proliferação oncogênicas em células tumorais com mutações de BRAF, NRAS ou KRAS com ativação paradoxal mínima.
[0032] Figura 8. A inibição do crescimento de linhagens celulares após 5 dias de tratamento com dabrafenibe (painel de cima) ou Composto da fórmula (II) (painel de baixo) foi determinada.
[0033] Figura 9. Gráficos de pontos de valores de CI50 para a inibição do crescimento em 357 linhagens celulares de câncer humano por Composto da fórmula (II) ou dabrafenibe após 3 dias de tratamento com inibidor. A linha pontilhada representa uma Ciso of 5 μΜ que foi usada como linha de corte para a sensibilidade da linhagem celular aos inibidores. O número de linhagens celulares sensíveis e resistentes a cada inibidor dentre as células mutantes em BRAF, mutantes em KRAS, mutantes em NRAS ou do tipo selvagem (WT) é indicado abaixo do gráfico. Um teste exato de Fisher foi realizado para determinar a significância estatística da atividade de inibidor em linhagens celulares mutantes em BRAF ou RAS versus linhagens celulares WT.
[0034] Figura 10. Amostras de tumor foram coletadas nos pontos temporais indicados após uma dose única de veículo ou doses crescentes de Composto da fórmula (II) nos animais portando tumor de Calu-6 para determinar os níveis de MEK fosforilada (pMEK). Os níveis de pMEK sâo representados como a razão de pMEK/MEK total no grupo de tratamento em comparação ao controle de veículo em cada ponto temporal.
[0035] Figura 11. A inibição do crescimento de xenoenxerto tumoral de Calu~6 foi medida após tratamento com veículo ou Composto da fórmula (II) para quatro níveis de dose. O volume tumoral é representado como o volume tumoral médio de 6 animais por grupo de tratamento ± erro padrão da média (EPM). Animais com xenoenxertos subcutâneos
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12/89 de Calu-6 receberam tratamento com Composto da fórmula (II) como indicado. O Composto da fórmula (II) foi administrado diariamente (qd). A atividade antitumoral foi determinada por avaliação da porcentagem de volume tumoral nos grupos de tratamento versus aquele no grupo tratado com veículo (% de T/C) ou porcentagem de regressão tumoral em comparação ao volume inicial (% de regressão, indicada como !'% de Reg na Figura 11).
[0036] Figura 12. A atividade antitumoral in vivo de Composto da fórmula (II) foi avaliada em um painel de 23 modelos de xenoenxertos derivados de pacientes (XDP) com CPCNP, apresentada como a % de mudança do volume tumoral no momento da medição em comparação ao volume tumoral inicial, valores positivos indicaram crescimento tumoral e valores negativos indicaram regressão tumoral. O Composto da fórmula (II) foi dosado por via oral uma vez por dia a 60 mg/kg ou 200 mg/kg (indicado por ▼). Para cada tumor é indicado o tipo de mutação para BRAF ou RAS. A resposta tumoral a paclitaxel em um painel de modelos de XDP de CPCNP foi incluída para comparação. GDF ··· ganho de função, WT · tipo selvagem.
[0037] Figura 13. A atividade de combinação antiproliferativa do Composto da fórmula (II) e trametinibe em células derivadas de pâncreas HPAF-II (mutantes em KRAS (G12D)) foi avaliada. Painel superior esquerdo: matriz de doses representando as porcentagens de inibição de crescimento em relação a DMSO pelo Composto da fórmula (II), trametinibe e a combinação após 5 dias de tratamento. Painel superior direito: valores de inibição de excesso representando o desvio entre o efeito de combinação e o efeito de aditividade calculado dos dois agentes individuais usando o modelo de Loewe. O valor de sinergia de Loewe calculada é indicada. Painel inferior: análise de isobolograma dos dados de matriz de doses, a linha cinza escuro representa os pontos de dados e a linha cinza claro indica aditividade. O índice de combinação (IC) de
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Loewe calculado em 50% de Inibição de crescimento é indicado.
[0038] Figura 14. A atividade in vivo do Composto da fórmula (II) e trametinibe como agentes individuais ou em combinação no modelo de xenoenxerto de HPAF-II. A inibição da sinalização após uma dose única do tratamento como medida por níveis de RNAm de DUSP6 (fosfatase 6 de especificidade dupla). Além disso, uma dosagem eficaz pode ser determinada por monitoramento de biomarcadores que são indicativos de inibição da via de MAP quinase. Em particular, DUSP6 é um biomarcador conhecido para essa via, e se demonstrou que níveis de DUSP6 in vivo diminuem em resposta a Composto da fórmula (II) que está associado a níveis plasmáticos eficazes do Composto da fórmula (II).
[0039] Os níveis de DUSP6 são representados como a porcentagem de mudança em comparação ao grupo de veículo após normalização com o gene de controle RPLPO.
[0040] Figura 15. A atividade in vivo do Composto da fórmula (II) e trametinibe como agentes individuais ou em combinação no modelo de xenoenxerto de HPAF-II. O crescimento tumoral in vivo após dez dias de tratamento como indicado. O Composto foi administrado diariamente (qd). A atividade antitumoral foi determinada por avaliação da porcentagem de volume tumoral nos grupos de tratamento versus aquele no grupo tratado com veículo (% de T/C) ou porcentagem de regressão tumoral em comparação ao volume inicial (% de regressão, indicada como % de Reg na Figura 15).
[0041] Figura 16. A. A atividade in vivo do Composto da fórmula (I) (Composto I na Figura) e trametinibe como agentes individuais ou em combinação em modelo de xenoenxerto de HCT116. O crescimento tumoral in vivo após dezessete dias de tratamento como indicado. Os compostos foram administrados diariamente (qd) ou em dias alternados (q2d). A atividade antitumoral foi determinada por avaliação da porcentagem de volume tumoral nos grupos de tratamento versus aquele no
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14/89 grupo tratado com veículo (% de T/C) ou porcentagem de regressão tumoral em comparação ao volume inicial (% de regressão, indicada como % de Reg na Figura 16).
[0042] Figura 17. A. A atividade in vivo do Composto da fórmula (I) (Composto I na Figura) e trametinibe como agentes individuais ou em combinação em modelo de xenoenxerto de 2043. O crescimento tumoral in vivo após 21 dias de tratamento como indicado. Os compostos foram administrados diariamente (qd) ou em dias alternados (q2d). A atividade antitumoral foi determinada por avaliação da porcentagem de volume tumoral nos grupos de tratamento versus aquele no grupo tratado com veículo (% de T/C) ou porcentagem de regressão tumoral em comparação ao volume inicial (% de regressão, indicada como % de Reg na Figura 17).
[0043] Figura 18. A. A atividade in vivo do Composto da fórmula (I) (Composto I na Figura) e trametinibe como agentes individuais ou em combinação em modelo de xenoenxerto de SKMEL30. O crescimento tumoral in vivo após 22 dias de tratamento como indicado. Os compostos foram administrados diariamente (qd) ou duas vezes por dia (bid). A atividade antitumoral foi determinada por avaliação da porcentagem de volume tumoral nos grupos de tratamento versus aquele no grupo tratado com veículo (% de T/C) ou porcentagem de regressão tumoral em comparação ao volume inicial (% de regressão, indicada como % de Reg na Figura 18).
[0044] Figura 19. A. A atividade in vivo do Composto da fórmula (I) (Composto I na Figura) e trametinibe como agentes individuais ou em combinação em modelo de xenoenxerto de 20667. O crescimento tumoral in vivo após 17 dias de tratamento (agentes individuais) e 31 dias de tratamento de combinação como indicado. Os compostos foram administrados diariamente (qd) ou duas vezes por dia (bid). A atividade anti
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15/89 tumoral foi determinada por avaliação da porcentagem de volume tumoral nos grupos de tratamento versus aquele no grupo tratado com veículo (% de T/C) no dia 34 para agentes individuais ou porcentagem de regressão tumoral em comparação ao volume inicial (% de regressão, indicada como % de Reg na Figura 19) no dia 48 para a combinação. [0045] Figura 20. A. A atividade in vivo do Composto da fórmula (I) (Composto I na Figura) e trametinibe como agentes individuais ou em combinação em modelo de xenoenxerto de 21124. O crescimento tumoral in vivo após 21 dias de tratamento como indicado. Os compostos foram administrados diariamente (qd) ou duas vezes por dia (bid). A atividade antitumorai foi determinada por avaliação da porcentagem de volume tumoral nos grupos de tratamento versus aquele no grupo tratado com veículo (% de T/C) ou porcentagem de regressão tumoral em comparação ao volume inicial (% de regressão, indicada como % de Reg na Figura 20).
[0046] Figura 21. A. A atividade in vivo do Composto da fórmula (I) (Composto I na Figura) e trametinibe como agentes individuais ou em combinação em modelo de xenoenxerto de 20864. O crescimento tumoral in vivo após 14 dias de tratamento (agentes Individuais) e 36 dias de tratamento de combinação como indicado. Os compostos foram administrados diariamente (qd) ou duas vezes por dia (bid). A atividade antitumoral foi determinada por avaliação da porcentagem de volume tumoral nos grupos de tratamento versus aquele no grupo tratado com veículo (% de T/C) no dia 33 para agentes individuais ou porcentagem de regressão tumoral em comparação ao volume inicial (% de regressão, indicada como % de Reg na Figura 21) no dia 55 para a combinação.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0047] A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica compreendendo (a) um inibidor de Raf selecionado do grupo que
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16/89 consiste em (i) Composto da fórmula (I), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) Composto da fórmula (ii), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de MEK, particularmente para uso no tratamento de uma doença proliferativa. [0048] Como usado no presente documento, o termo inibidor de Raf refere-se a um inibidor competitivo quanto à adenosina trifosfato (ATP) da proteína quinase B-Raf (também chamada no presente documento de b-RAF, BRAF ou b-Raf) e proteína quinase C-Raf (também chamada no presente documento de c-RAF, CRAF ou c-Raf) que seletivamente visa, diminui ou inibe pelo menos uma atividade de serina/treonina-proteína quinase B-Raf ou C-Raf. O inibidor de Raf inibe preferencialmente tanto monômeros de Raf como dímeros de Raf.
[0049] Como usado no presente documento, o inibidor de Raf é selecionado do grupo que consiste em (i) Composto da fórmula (I), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) Composto da fórmula (II), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0050] O composto da fórmula (I) tem a seguinte estrutura:
o.
ΌΗ
[0051] Para conveniência, o grupo do composto e seus sais é coletivamente chamado de Composto da fórmula (I) ou Composto (I), significando que referência ao Composto da fórmula (I) ou Composto (I) se referirá a qualquer um dentre o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma alternativa.
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[0052] O inibidor de Raf Composto da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos no documento WO2014/151616, o qual é deste modo incorporado por referência na sua totalidade, e métodos para sua preparação foram descritos, por exemplo, no Exemplo 1156 no mesmo.
[0053] O Composto da fórmula (II) tem a seguinte estrutura:
(II).
[0054] Para conveniência, o grupo do composto e seus sais é coletivamente chamado de Composto da fórmula (II) ou Composto (II), significando que referência ao Composto da fórmula (II) ou Composto (II) se referirá a qualquer um dentre o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma alternativa.
[0055] O inibidor de Raf Composto da fórmula (II) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos no documento WO2014/ 151616, o qual é deste modo incorporado por referência na sua totalidade, e métodos para sua preparação foram descritos, por exemplo, no Exemplo 131 no mesmo.
[0056] Em ensaios à base de células, os inibidores de Raf Composto da fórmula (I) e Composto da fórmula (II) demonstraram atividade antiproliferativa em linhagens celulares que contêm uma variedade de mutações que ativam a sinalização de MAPK. /n vivo, o tratamento com Composto da fórmula (I) ou Composto da fórmula (II) gerou regressões tumorais em vários modelos mutantes em KRAS incluindo Calu-6 (KRAS Q61K) e NCI-H358 (KRAS G12C) derivados de CPCNP. Coletivamente, a supressão da via de MAPK e atividade antiproliferativa in vitro e in vivo observadas para o Composto da fórmula (I) ou Composto
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18/89 da fórmula (II) em doses bem toleradas sugerem que o Composto da fórmula (I) ou Composto da fórmula (II) pode ter atividade antitumoral em pacientes com tumores abrigando lesões ativadoras na via de MAPK. Além disso, o Composto da fórmula (I) e Composto da fórmula (II) são um inibidor competitivo quanto a ATP do Tipo 2 tanto de B-Raf como CRaf que mantém o bolso da quinase numa conformação inativa, reduzindo, assim, a ativação paradoxal observada com muitos inibidores de B-Raf, e bloqueando a sinalização dirigida por RAS mutante e proliferação celular. O Composto da fórmula (I) e o Composto da fórmula (II) exibiram eficácia em numerosas linhagens celulares cancerosas humanas dirigidas por MAPK e em tumores de xenoenxertos representando tumores modelos abrigando lesões humanas nos oncogenes KRAS, NRAS e BRAF.
[0057] As combinações farmacêuticas da presente invenção compreendem ainda um inibidor de MEK. O termo inibidor de MEK é definido no presente documento como se referindo a um composto que visa, diminui ou inibe pelo menos uma atividade das MAP/ERK quinases 1 e 2 (MEK1/2).
[0058] Os inibidores de MEK adequados para uso na combinação da presente invenção incluem, mas não são limitados a
a) trametinibe (N-(3-{3-ciclopropil-5-[(2-fluoro-4-iodofenll) amino]-6,8-dirnetil”2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-1 (2H) ~il}fenil)acetamida), também chamado de JPT-74057 ou GSK1120212, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. O trametinibe é descrito no Exemplo 4-1 na publicação PCT N.° WO 2005/121142, a qual é deste modo incorporada por referência na sua totalidade. Como uma monoterapia, o trametinibe foi aprovado para o tratamento de melanoma maligno metastático ou irressecável com mutações de B-Raf V600E ou V600K e o composto está comercialmente disponível da Novartis AG sob o nome comercial Mekinist®.
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b) PD0325901 (Pfizer) (descrito na publicação PCT N.° WQ02/06213); PD184352 (Pfizer); Refametiníbe (também chamado de RDEA119 ou Bay 86-9766); Cobimetinibe, também chamado de XL518, e comercialmente disponível da Roche sob o nome comercial Cotellic®; AS-701255 (Merck Serono); AS-701173 (Merck Serono); Pimasertibe, também chamado de AS-703026 ou MSC1936369B (Merck Serono); RDEA436 (Ardea Biosciences); RO4987655, também chamado de RG 7167 (Roche) e/ou RG7420, também chamado de GDC-0623 (Roche), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0059] De preferência, o inibidor de MEK é trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades preferenciais, o trametinibe está na forma de um solvato de dimetilsulfóxido. Em algumas modalidades, o trametinibe está na forma de um sal de sódio. De forma adequada, o trametinibe está na forma de um solvato selecionado de: hidrato, ácido acético, etanol, nitrometano, clorobenzeno, 1-pentancol, álcool isopropílico, etilenoglicol e 3-metil-1butanol. Esses solvatos e formas de sal podem ser preparados por um especialista na técnica a partir da descrição em WO 2005/121142.
[0060] A presente invenção refere-se ainda a uma combinação farmacêutica compreendendo (a) um inibidor de Raf selecionado do grupo que consiste em (i) Composto da fórmula (I), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) Composto da fórmula (II), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de MEK, particularmente para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de uma doença proliferativa.
[0061 ] Determinados termos são definidos abaixo e ao longo do pedido. Os compostos da presente invenção são descritos usando nomenclatura padrão. A menos que definido de outro modo, todos os termos
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20/89 técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por um especialista na técnica à qual a presente invenção pertence. As seguintes definições gerais se aplicarão no presente relatório descritivo, a não ser que especificado de outro modo:
[0062] Como usado no presente documento, o termo combinação da invenção refere-se à administração combinada compreendida de (a) um inibidor de Raf selecionado do grupo que consiste em (i) Composto da fórmula (I), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) Composto da fórmula (II), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de MEK, preferencialmente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. O inibidor de Raf Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o inibidor de MEK, preferencialmente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o inibidor de Raf Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o inibidor de MEK, preferencialmente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser utilizadas em combinação de acordo com a invenção por administração simultânea em uma composição farmacêutica unitária incluindo ambos os compostos. Alternativamente, a combinação pode ser administrada de forma separada em composições farmacêuticas separadas, cada uma incluindo um dos inibidores de Raf em um inibidor de MEK de uma maneira sequencial, em que, por exemplo, o inibidor de Raf ou um inibidor de MEK é administrado primeiro e o outro em segundo lugar. Tal administração sequencial pode ser próxima em termos de tempo (por exemplo, simultânea) ou remota em termos de tempo.
[0063] Como usado no presente documento, os termos um” e
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21/89 uma e o e a e termos similares no contexto da descrição da invenção devem ser interpretados como abrangendo o singular e o plural, a não ser que indicado de outro modo no presente documento ou claramente contradito pelo contexto. Quando a forma plural for usada para compostos, sais e similares, deve ser interpretada como também significando um único composto, sal ou similar.
[0064] O termo ou é usado no presente documento para significar, e é usado indistintamente com, o termo e/ou, a não ser que o contexto indique claramente de outro modo.
[0065] Cerca de e aproximadamente geralmente significarão um grau aceitável de erro para a quantidade medida dada a natureza ou precisão das medições. Graus de erro exemplificativos estão dentro de 20 por cento (%), tipicamente, dentro de 10% e, mais tipicamente, dentro de 5% de um dado valor ou faixa de valores. Quando se descreve uma dosagem no presente documento como cerca de uma quantidade especificada, a dosagem real pode variar em até 10% da quantidade mencionada: este uso de cerca de reconhece que a quantidade precisa em uma dada forma de dosagem pode diferir ligeiramente de uma quantidade pretendida por várias razões sem afetar materialmente o efeito in vivo do composto administrado.
[0066] Quando se descreve uma dosagem no presente documento como uma quantidade especificada, isto é, sem o termo cerca de, a dosagem real pode variar em até 10% (preferencialmente até 5%) da quantidade mencionada: este uso reconhece que a quantidade precisa em uma dada forma de dosagem pode diferir ligeiramente de uma quantidade pretendida por várias razões sem afetar materialmente o efeito in vivo do composto administrado.
[0067] Os termos compreendendo e incluindo são usados no presente documento no seu sentido aberto e não limitativo a não ser que indicado de outro modo.
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[0068] Por uma combinação ou em combinação com não se pretende implicar que a terapia ou os agentes terapêuticos têm de ser fisicamente misturados ou administrados ao mesmo tempo e/ou formulados para administração em conjunto, embora estes métodos de administração estejam dentro do escopo descrito no presente documento. Um agente terapêutico nessas combinações pode ser administrado simultaneamente com, antes de ou subsequente a uma ou mais outras terapias ou agentes terapêuticos adicionais. Os agentes terapêuticos podem ser administrados em qualquer ordem. Em geral, cada agente será administrado a uma dose e/ou em um programa temporal determinado para esse agente. Será ainda apreciado que o agente terapêutico adicional utilizado nesta combinação pode ser administrado em conjunto em uma composição única ou administrado separadamente em diferentes composições. Em geral é esperado que os agentes terapêuticos adicionais utilizados em combinação sejam utilizados a níveis que não excedam os níveis aos quais são utilizados individualmente. Em algumas modalidades, os níveis utilizados em combinação serão menores do que aqueles utilizados como produtos terapêuticos de agente único.
[0069] As combinações da invenção têm funções terapêuticas ou protetoras ou ambas. Por exemplo, estas moléculas podem ser administradas a um sujeito humano, para tratar e/ou prevenir uma variedade de distúrbios, tais como cânceres, como descritos no presente documento.
[0070] Os termos combinação, combinação terapêutica ou combinação farmacêutica como usados no presente documento se referem a uma combinação fixa em uma forma unitária de dosagem única ou combinação não fixa ou um kit de partes para a administração combinada em que dois ou mais agentes terapêuticos podem ser administrados juntos, independentemente ao mesmo tempo ou separadamente
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23/89 dentro de intervalos de tempo, especialmente quando esses intervalos de tempo permitem que os parceiros de combinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, sinérgico.
[0071] O termo terapia de combinação refere-se à administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar uma afecção ou distúrbio terapêutico descrito na presente revelação. Tal administração engloba a coadministração desses agentes terapêuticos de um modo substancialmente simultâneo, tal como em uma formulação única que tem uma razão fixa de ingredientes ativos ou em formulações separadas (por exemplo, cápsulas e/ou formulações intravenosas) para cada ingrediente ativo. Além disso, tal administração engloba também uso de cada tipo de agente terapêutico de um modo sequencial ou separado, aproximadamente ao mesmo tempo ou em diferentes momentos. Independentemente dos ingredientes ativos serem administrados como uma formulação única ou em formulações separadas, os fármacos são administrados ao mesmo paciente como parte do mesmo ciclo de terapia. De qualquer forma, o regime de tratamento proporcionará efeitos benéficos no tratamento das afecções ou distúrbios descritos no presente documento.
[0072] Por uso terapêutico simultâneo, dentro do significado da presente invenção, entende-se uma administração de pelo menos dois ingredientes ativos pela mesma via e ao mesmo tempo ou substancialmente ao mesmo tempo.
[0073] Por uso separado, dentro do significado da presente invenção, entende-se, em particular, uma administração de pelo menos dois ingredientes ativos ao mesmo tempo ou substancialmente ao mesmo tempo por vias diferentes.
[0074] Por uso terapêutico sequencial entende-se a administração de pelo menos dois ingredientes ativos em tempos diferentes, a via de administração sendo idêntica ou diferente. Mais particularmente, por um
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24/89 método de administração entende-se de acordo com o qual a administração total de um dos ingredientes ativos é realizada antes de iniciar a administração do outro ou outros.
[0075] Os termos combinação fixa, dose fixa e formulação única, como usados no presente documento, referem-se a um único carreador ou veículo ou forma de dosagem formulada para a administração de uma quantidade, que seja conjuntamente terapeuticamente eficaz para o tratamento de câncer, de ambos os agentes terapêuticos a um paciente. O veículo único destina-se à administração de uma quantidade de cada um dos agentes em conjunto com quaisquer carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o veículo é um comprimido, cápsula, pílula ou emplastro. Em outras modalidades, o veículo é uma solução ou uma suspensão.
[0076] O termo combinação não fixa ou kit de partes significa que os agentes terapêuticos da combinação da invenção são ambos administrados a um paciente como entidades separadas simultânea, concomitante ou sequencialmente sem nenhum limite de tempo específico, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos dois compostos no corpo de um sujeito que necessita dos mesmos. O último também se aplica à terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
[0077] O termo farmaceuticamente aceitável, como usado no presente documento, refere-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do âmbito de bom julgamento médico, apropriados para contato com os tecidos de um sujeito, por exemplo, um mamífero ou ser humano, sem toxicidade, irritação ou resposta alérgica excessiva ou outros problemas ou complicações, condizentes com uma razão benefício/risco razoável.
[0078] Como usado no presente documento, o termo excipiente
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25/89 farmaceuticamente aceitável ou carreador farmaceuticamente aceitável inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardamento da absorção, sais, conservantes, fármacos, estabilizantes de fármaco, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, corantes e similares e combinações dos mesmos, como seria conhecido pelos especialistas na técnica. Exceto quando um carreador convencional qualquer for incompatível com o ingrediente ativo, o seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado.
[0079] O termo composição farmacêutica é definido no presente documento como se referindo a uma mistura ou solução contendo pelo menos um agente terapêutico a ser administrado a um sujeito, por exemplo, um mamífero ou ser humano, de modo a tratar uma doença ou afecção particular afetando o sujeito. As presentes combinações farmacêuticas pode ser formuladas em composições farmacêuticas adequadas para administração entérica ou parentérica, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios, ou ampolas. Se não for indicado de outro modo, os mesmos são preparados de uma maneira por si conhecida, por exemplo, por meio de vários processos convencionais de mistura, cominuição, compressão direta, granulação, revestimento com açúcar, dissolução, liofilização ou técnicas de fabricação prontamente aparentes aos especialistas na técnica. Será apreciado que o teor unitário de um parceiro de combinação contido em uma dose individual de cada forma de dosagem não precisa por si próprio constituir uma quantidade eficaz já que a quantidade eficaz necessária pode ser alcançada por administração de uma pluralidade de unidades de dosagem. A composição farmacêutica pode conter, de cerca de 0,1% a cerca de 99,9%, preferencialmente de cerca de 1% a
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26/89 cerca de 60% do(s) agente(s) terapêutico(s). Uma pessoa de habilidade comum na técnica pode selecionar um ou mais dos carreadores previamente mencionados no que diz respeito às propriedades particulares desejadas da forma de dosagem por experimentação rotineiro e sem encargo desnecessário. A quantidade de cada um dos carreadores usados pode variar dentro de faixas convencionais na técnica. As seguintes referências revelam técnicas e excipientes usados para formular formas de dosagem orais: The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edição, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); e Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20a edição, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003). Esses carreadores convencionais adicionais opcionais podem ser incorporados na forma de dosagem oral por incorporação do um ou mais carreadores convencionais na mistura inicial antes ou durante a granulação ou por combinação de um ou mais carreadores convencionais com grânulos compreendendo a combinação de agentes ou agentes individuais da combinação de agentes na forma de dosagem oral. Na última modalidade, a mistura combinada pode ser ainda misturada, por exemplo, através de um misturador em V, e subsequentemente comprimida ou moldada em um comprimido, por exemplo, um comprimido monolítico, encapsulada por uma cápsula ou colocada em um sachê.
[0080] As composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. Em determinadas modalidades, a dose unitária inclui um ou mais veículos de modo que cada veículo inclua uma quantidade eficaz de pelo menos um dos agentes terapêuticos em conjunto com carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a dose unitária é um ou mais comprimidos, cápsulas, pílulas, injeções, infusões, emplastros ou similares, ad
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27/89 ministrados ao paciente ao mesmo tempo. Como é conhecido pelos especialistas na técnica, a quantidade de ingrediente ativo por dose dependerá da afecção sendo tratada, da via de administração e da idade, peso e condição do paciente. Composições de dosagem unitária preferenciais são aquelas que contêm uma dose diária ou subdose, ou uma fração apropriada das mesmas, de um ingrediente ativo. Além disso, tais composições farmacêuticas podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.
[0081] As composições farmacêuticas da invenção podem incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz ou uma quantidade eficaz de um composto da invenção. O termo quantidade farmaceuticamente eficaz, quantidade terapeuticamente eficaz ou quantidade clinicamente eficaz de uma combinação de agentes terapêuticos é uma quantidade suficiente, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para fornecer uma melhora clinicamente significativa ou observável acima da linha de base de sinais e sintomas clinicamente observáveis dos distúrbios tratados com a combinação. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar de acordo com fatores tais como o estado da doença, idade, sexo e peso do indivíduo. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é também uma na qual quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais dos agentes terapêuticos são compensados por efeitos terapeuticamente benéficos. Uma dosagem terapeuticamente eficaz modula preferencialmente um parâmetro mensurável, tal como a taxa de crescimento tumoral ou progressão da doença de uma maneira desejada. A capacidade de um composto de modular um parâmetro mensurável pode ser avaliada em um sistema de modelo animal preditivo da eficácia em tumores humanos para ajudar a estabelecer níveis de dosagem e programas apropriados. Aiternativamente, esta propriedade de uma composição pode ser avaliada por análise da capacidade do com
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28/89 posto de modular um parâmetro indesejado usando ensaios in vitro conhecidos pelo praticante especialista.
[0082] O termo conjuntamente terapeuticamente ativo ou efeito terapêutico conjunto, como usado no presente documento, significa que os agentes terapêuticos podem ser fornecidos em conjunto, separadamente ou sequencialmente em intervalos de tempo que prefiram de modo que o sujeito, especialmente ser humano, a ser tratado, ainda mostre uma interação (efeito terapêutico conjunto) (preferencialmente sinérgica). Pode-se determinar se este é o caso, entre outras coisas, por acompanhamento dos níveis sanguíneos dos compostos, mostrando que ambos os compostos estão presentes no sangue do ser humano a ser tratado pelo menos durante determinados intervalos de tempo.
[0083] Como usado no presente documento, o termo agente é entendido como significando uma substância que produz um efeito desejado em um tecido, sistema, animal, mamífero, ser humano ou outro sujeito. Também é para ser entendido que um agente pode ser um composto único ou uma combinação ou composição de dois ou mais compostos.
[0084] O termo doença proliferai iva é preferencialmente um câncer.
[0085] Como usado no presente documento, o termo câncer refere-se a uma doença caracterizada pelo crescimento indesejado e descontrolado de células aberrantes. As células cancerosas podem se disseminar localmente ou através da corrente sanguínea e sistema linfático para outras partes do corpo. Como usado no presente documento, o termo câncer ou tumor inclui cânceres e tumores pré-malignos, bem como malignos. O termo câncer é usado no presente documento para significar um espectro amplo de tumores, incluindo todas as malignidades sólidas e hematológicas.
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[0086] Uma forma de dosagem oral” inclui uma forma de dosagem unitária prescrita ou destinada a administração oral.
[0087] Como usados no presente documento, os termos tratar, tratamento e tratando referem-se à redução ou melhoria da progressão, gravidade e/ou duração de um distúrbio, por exemplo, um distúrbio proliferativo, ou à melhoria de um ou mais sintomas, adequadamente de um ou mais sintomas discerníveis, do distúrbio resultando da administração de uma ou mais terapias. Em modalidades específicas, os termos tratar, tratamento e tratando” referem-se à melhoria de pelo menos um parâmetro físico mensurável de um distúrbio proliferativo, tal como o crescimento de um tumor, não necessariamente discernível pelo paciente. Em outras modalidades, os termos tratar, tratamento” e tratando referem-se à inibição da progressão de um distúrbio proliferativo, seja fisicamente por, por exemplo, estabilização de um sintoma discernível, fisiologicamente por, por exemplo, estabilização de um parâmetro físico ou ambos. Em outras modalidades, os termos tratar, tratamento e tratando referem-se à redução ou estabilização do tamanho tumoral ou contagem de células cancerosas.
[0088] Dentro do significado da presente descrição, o termo tratar também denota parar, retardar o início (isto é, o período antes da manifestação clínica de uma doença) e/ou reduzir o risco de desenvolvimento ou piora de uma doença. O termo proteger é usado no presente documento para significar prevenir, retardar ou tratar, ou todos, conforme apropriado, o desenvolvimento, continuação ou piora de uma doença em um sujeito, por exemplo, um mamífero ou ser humano.
[0089] O termo sujeito” ou paciente, como usado no presente documento, pretende incluir animais, que são capazes de sofrer de ou serem afetados por um câncer ou qualquer distúrbio envolvendo, direta ou indiretamente, um câncer. Exemplos de sujeitos incluem mamíferos, por
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30/89 exemplo, seres humanos, símios, macacos, cães, vacas, cavalos, porcos, ovelhas, cabras, gatos, camundongos, coelhos, ratos e animais não humanos transgênicos. Em uma modalidade preferencial, o sujeito é um ser humano, por exemplo, um ser humano que sofre de, está em risco de sofrer de, ou é potencialmente capaz de sofrer de uma doença proliferativa, tal como câncer.
[0090] O termo inibição, inibidor ou antagonista inclui uma redução em um determinado parâmetro, por exemplo, uma atividade, de uma dada molécula ou via. Por exemplo, a inibição de uma atividade de uma quinase visada (Raf ou MEK) em 5%, 10%, 20%, 30%, 40% ou mais está inciuída por este termo. Assim, a inibição pode, mas não precisa, ser 100%.
[0091] Como usado no presente documento, sais (os quais se entende por ou sais do(s) mesmo(s) ou ou um sal do(s) mesmo(s)) podem estar presentes sozinhos ou em uma mistura com compostos livres da combinação da invenção, por exemplo, o inibidor de Raf Composto da fórmula (I) ou inibidor de Raf Composto da fórmula (II) ou inibidor de MEK, preferencialmente trametinibe, e são preferencialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, preferencialmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir de compostos da combinação da invenção com um átomo de nitrogênio básico, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades do composto e que tipicamente não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. O composto pode ser capaz de formar sais de adição de ácido em virtude da presença de um grupo amino.
[0092] Listas de sais adequados podem ser encontradas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em Handbook of Pharmaceutical
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Salts: Properties, Selection, and Use por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[0093] Para propósitos de isolamento ou purificação é também possivel usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, somente sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são utilizadas (onde aplicáveis na forma de preparações farmacêuticas), e estes são, portanto, preferenciais. Tendo em vista a relação íntima entre os novos compostos na forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos compostos novos, qualquer referência aos compostos livres deve ser entendida como se referindo também aos sais correspondentes, como apropriado e expediente. Os sais de compostos usados na combinação da invenção são preferencialmente sais farmaceuticamente aceitáveis; contraíons adequados formando sais farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na área. A menos que especificado de outro modo, ou claramente indicado pelo texto, referência a agentes terapêuticos úteis na combinação farmacêutica proporcionada no presente documento inclui tanto a base livre dos compostos como todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos.
[0094] Como usado no presente documento, o termo solvato refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (na presente invenção, trametinibe) ou um sal do mesmo e um solvente. Tais solventes para a finalidade da invenção não podem interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não são limitados a água, metanol, dimetilsulfóxido, etanol e ácido acético. Exemplos de solventes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, sem limitação, água, etanol e ácido acético.
[0095] O termo efeito sinérgico, como usado no presente docuPetição 870190108929, de 25/10/2019, pág. 75/140
32/89 mento, refere-se à ação de dois agentes, tais como, por exemplo, o inibidor de Raf Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um inibidor de MEK, preferencialmente trametinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o inibidor de Raf Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um inibidor de MEK, preferencialmente trametinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para produzir um efeito, por exemplo, retardamento da progressão sintomática de câncer ou seus sintomas, que é maior do que a simples adição dos efeitos de cada fármaco administrado sozinho.
[0096] Em uma modalidade, a combinação da invenção compreende (a) um composto inibidor de Raf selecionado do grupo que consiste em (i) Composto da fórmula (I)
(D.
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) Composto da fórmula (II)
(H), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de
MEK.
[0097] Em uma modalidade, a combinação da invenção compre ende (a) um inibidor de Raf Composto da fórmula (I)
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(Ο, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de
MEK.
[0098] Em uma modalidade, a combinação da invenção compreende (a) um inibidor de Raf Composto da fórmula (II)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de
MEK.
[0099] Em uma modalidade, a combinação da invenção compre ende (a) um inibidor de Raf Composto da fórmula (I)
0)ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de MEK selecionado do grupo compreendendo trametinibe, PD0325901, PD184352, Refametinibe, Cobimetinibe, AS-701255, AS-701173, Pimasertibe, RDEA436, RO4987655, RG 7167 e RG7420, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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[0100] Em uma modalidade, a combinação da invenção compre ende (a) um inibidor de Raf Composto da fórmula (II)
(H), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de
MEK selecionado do grupo compreendendo trametinibe, PD0325901,
PD184352, Refametinibe, Cobimetinibe, AS-701255, AS-701173, Pima sertibe, RDEA436, RO4987655, RG 7167 e RG7420, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0101] Em uma modalidade preferencial, a combinação da invenção compreende (a) um composto inibidor de Raf selecionado do grupo que consiste em (i) Composto da fórmula (I)
(D, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (il) Composto da fórmula (II)
(H), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) o inibidor de
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MEK trametinibe, ou urn sal ou solvate farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0102] Em uma modalidade muito preferencial, a combinação da invenção compreende (a) um inibidor de Raf Composto da fórmula (I)
(D.
ou um sal farmaceuticamente aceitávei do mesmo, e (b) o inibidor de MEK trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável (por exemplo, o solvato de dimetilsulfóxido) do mesmo.
[0103] Em outra modalidade preferencial, a combinação da invenção compreende (a) um inibidor de Raf Composto da fórmula (II)
(H), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) o inibidor de MEK trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0104] As combinações da invenção demonstraram maior profundidade e durabilidade da resposta tumoral em comparação a qualquer uma das terapias de agente único em linhagens celulares e modelos de xenoenxertos humanos, Calu-6 (veja os Exemplos), e podem ser, portanto, eficazes para o tratamento de doença proliferativa, particularmente um câncer. Assim, a invenção proporciona composições e métodos usando um inibidor de Raf selecionado do grupo que consiste em
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Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um inibidor de MEK e, em particular, com trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de tumores sólidos, particularmente tumores que abrigam uma ou mais alterações da via de MARK, por exemplo, cânceres mutantes em BRAF, mutantes em KRAS e mutantes em NRAS.
[0105] De preferência, esses agentes terapêuticos são administrados em dosagens terapeuticamente eficazes que, quando combinadas, fornecem um efeito benéfico. A presente invenção diz respeito, particularmente, a uma combinação da invenção útil para administração separada, simultânea ou sequencial a um sujeito que necessita da mesma para o tratamento de uma doença proliferativa. Alternativamente definida, a presente invenção diz respeito, particularmente, a uma combinação da invenção para uso no tratamento de uma doença proliferativa. [0106] A natureza da doença proliferativa é multifatorial. Sob determinadas circunstâncias, agentes terapêuticos com diferentes mecanismos de ação podem ser combinados. No entanto, apenas a consideração de qualquer combinação de agentes terapêuticos que têm diferentes modos de ação não resulta necessariamente em combinações com efeitos vantajosos.
[0107] Na presente invenção, se espera que a administração da combinação da invenção resulte em um efeito mais benéfico, por exemplo, um efeito antiproliferativo melhorado ou sinérgico, por exemplo, em relação a retardamento da progressão ou inibição da doença proliferativo ou seus sintomas, e talvez também outros efeitos benéficos, por exemplo, menos efeitos colaterais, por exemplo, melhor qualidade de vida ou, por exemplo, morbidade reduzida em comparação a qualquer monoterapia.
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[0108] Os agentes terapêuticos da combinação da invenção podem ser administrados de forma separada, simultânea ou sequencial a um sujeito que necessita dos mesmos. De preferência, esses agentes terapêuticos são administrados em dosagens terapeuticamente eficazes que, quando combinadas, fornecem um efeito benéfico. Portanto, em uma modalidade da presente invenção, a combinação da invenção é usada para o tratamento de uma doença proliferativa, particularmente um câncer.
[0109] Em uma modalidade, a doença proliferativa é um câncer. O termo câncer é usado no presente documento para significar um espectro amplo de tumores, incluindo todas as malignidades sólidas e he~ matológicas. O câncer pode estar em um estágio inicial, intermediário ou tardio. O câncer pode ser localmente avançado ou metastático.
[0110] O câncer a ser tratado pela terapia de combinação descrita no presente documento pode ter progredido após o padrão de tratamento ou ser um para o qual não existe terapia padrão eficaz.
[0111] O câncer a ser tratado pelas combinações descritas no presente documento pode não responder mais ao tratamento com inibidores de BRAF, tais como vemurafenibe, dabrafenibe e/ou inibidores de MEK, tais como coblmetinlbe e trametinibe. Por exemplo, o câncer pode ser melanoma, por exemplo, melanoma com mutação de BRAFV600 (incluindo mutação de BRAFV600E) que é refratário a tratamento com uma combinação de dabrafenibe e trametinibe ou que é refratário a tratamento com uma combinação de cobimetinbe e vemurafenibe. O CPCNP, por exemplo, com mutação de BRAFV600 (incluindo mutação de BRAFV600E), a ser tratado pelas combinações descritas no presente documento, pode ser refratário a tratamento com uma combinação de inibidores de BRAF, tais como dabrafenibe, e inibidores de MEK, tais como trametinibe.
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[0112] Em uma modalidade, o câncer é selecionado do grupo compreendendo melanoma, câncer pulmonar de células não pequenas (CPCNP), câncer colorretal (CCR), incluindo polipose associada ao MUTYH (PAM), adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP), câncer cervical e câncer ovariano.
[0113] Em uma modalidade, a doença proliferativa é câncer pulmonar de células nâo pequenas (CPCNP).
[0114] Em uma modalidade, a doença proliferativa é melanoma. [0115] Em uma modalidade, a doença proliferativa é câncer colorretal (CCR), incluindo polipose associada ao MUTYH (PAM).
[0116] Em uma modalidade, a doença proliferativa é adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP).
[0117] Em uma modalidade, a doença proliferativa é câncer cervical.
[0118] Em uma modalidade, a doença proliferativa é câncer ovariano.
[0119] A combinação da invenção é particularmente útil para o tratamento de uma doença proliferativa, tal como um câncer que abriga uma ou mais alterações da via de proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), tais como tumores mutantes em KRAS e tumores mutantes em NRAS e, particularmente, tumores que expressam pelo menos uma mutação de ganho de função de Ras, como descrita no presente documento, e/ou pelo menos uma mutação ganho de função de Raf, como descrita no presente documento.
[0120] Estão incluídos cânceres ou tumores que têm mutações de BRAF, incluindo V600D. V600E, V600K e outras, por exemplo, CPCNP que tem pelo menos uma mutação de BRAF do tipo V600E ou outro tipo, independentemente de ser típica ou atípica, isto é, CPCNP com mutação de BRAFV600E ou CPCNP com mutação de BRAF não V600E. A maioria das mutações de BRAF estão agrupadas em duas regiões: a alça P rica em glicina do lobo N e o segmento de ativação e regiões
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39/89 flanqueadoras. A mutação V600E tem sido detectada em uma variedade de cânceres e deve-se a uma substituição de timina por adenina no nucleotídeo 1799. Isto resulta na substituição de uma valina (V) por um glutamato (E) no códon 600 (agora chamado de V600E). O melanoma mutante em BRAF inclui melanoma com mutação de BRAFV600E e mutação de BRAFV600D.
[0121] Estão incluídos cânceres ou tumores mutantes em KRAS. O termo tumor ou câncer mutante em KRAS inclui qualquer tumor que exiba uma proteína KRAS mutada, em particular mutação de ganho de função de KRAS; especialmente qualquer mutante G12X, G13X, Q61X ou A146X de KRAS, onde X é qualquer aminoácido sem ser aquele ocorrendo naturalmente nessa posição. Por exemplo, uma mutação G12V significa que uma glicina é substituída por valina no códon 12. Exemplos de mutações de KRAS em tumores incluem Q61H, Q61K, G12V, G12C, G12D, G12R, G12S, G13D e A146T. Portanto, CPCNP mutante em KRAS inclui tumores que têm pelo menos uma mutação de KRAS correspondendo a G12X, G13X, Q61X ou A146X, particularmente CPCNP com pelo menos uma mutação de KRAS seledonada de Q61K, G12V, G12CeA146T. O câncer pode estarem um estágio inicial, intermediário ou tardio.
[0122] Os cânceres mutantes em KRAS incluem câncer ovariano com mutação de KRAS G12D; câncer colorretal com mutação de KRAS G12V ou G13D; CPCNP com mutação de KRAS Q61H, mutação de KRAS Q61K, mutação de KRAS G12C, mutação de KRAS G12S ou mutação de KRAS G12V; câncer pancreático com mutação de KRAS G12D, mutação de KRAS G12V ou mutação de KRAS G12R.
[0123] Estão incluídos cânceres ou tumores mutantes em NRAS. O termo tumor ou câncer mutante em NRAS inclui qualquer tumor que exiba uma proteína NRAS mutada, em particular mutação de ganho de função de NRAS; especialmente qualquer tumor com mutação de NRAS
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G13R, Q61K, Q61L, Q61R. Portanto, o melanoma mutante em NRAS inclui melanoma que tem pelo menos uma mutação de NRAS correspondendo a Q61K, Q61L ou Q61R. O câncer pode ser melanoma com mutação de NRAS QG13R. O câncer pode estar em um estágio inicial, intermediário ou tardio. O câncer pode ser localmente avançado ou metastático.
[0124] Em uma modalidade da invenção, o câncer é caracterizado por uma ou mais mutações em B-Raf.
[0125] Em outra modalidade, o câncer é resistente ou refratário ao padrão de tratamento.
[0126] Em outra modalidade, o câncer é resistente ou refratário a tratamento com um inibidor de B-Raf, por exemplo, dabrafenibe.
[0127] Em outra modalidade, o câncer é resistente ou refratário a tratamento com um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe.
[0128] Em outra modalidade, o câncer é resistente ou refratário a tratamento com um inibidor de B-Raf, por exemplo, dabrafenibe e um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe.
[0129] Em uma modalidade, o câncer é caracterizado por pelo menos uma mutação selecionada do grupo compreendendo proteínas BRAF e KRAS.
[0130] Em uma modalidade, o câncer é caracterizado por uma mutação selecionada do grupo que consiste em mutações de BRAF, NRAS, KRAS e suas combinações.
[0131] Em uma modalidade, a combinação da invenção está relacionada com um método de tratamento de uma doença proliferativa, particularmente um câncer.
[0132] A combinação da invenção pode ser especialmente útil no tratamento de CPCNP mutante em KRAS, câncer pancreático mutante em KRAS, câncer colorretal mutante em KRAS ou melanoma mutante em NRAS. Em uma modalidade preferencial, a doença proliferativa ou
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41/89 câncer a ser tratado é CPCNP mutante em KRAS. Em outra modalidade preferencial, a doença proliferativa ou câncer a ser tratado é melanoma mutante em NRAS.
[0133] Em uma modalidade, é proporcionado no presente documento um método para o tratamento de câncer em um sujeito que necessita do mesmo, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica da invenção compreendendo (a) um inibidor de Raf selecionado do grupo que consiste em (i) Composto da fórmula (I), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) Composto da fórmula (II), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de MEK. Em uma modalidade preferencial, o inibidor de MEK é trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0134] Em uma modalidade, é proporcionado no presente documento um método para o tratamento de câncer em um sujeito que necessita do mesmo por administração simultânea, separada ou sequencial a um sujeito que necessita da mesma de uma combinação da invenção em uma quantidade que seja conjuntamente terapeuticamente eficaz contra a referida doença proliferativa, compreendendo (a) um inibidor de Raf selecionado do grupo que consiste em (i) Composto da fórmula (I), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) Composto da fórmula (II), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de MEK. Em uma modalidade preferencial, o inibidor de MEK é trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0135] Em uma modalidade adicional, a presente invenção está particularmente relacionada com um método de tratamento de um câncer abrigando uma ou mais alterações na via de proteína quinase ativada
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42/89 por mitógeno (MAPK). Em uma modalidade, a presente invenção está relacionada com um método de tratamento de um câncer que é caracterizado por pelo menos uma mutação selecionada do grupo compreendendo proteínas BRAS, NRAS e KRAS. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se ao uso da combinação da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa, particularmente um câncer. Em uma modalidade, a combinação da invenção é para uso na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[0136] Em uma modalidade adicional, a presente invenção referese ao uso da combinação da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de um câncer caracterizado por mutação de ganho de função na via de MAPK.
[0137] Em uma modalidade, a combinação ou composição, ou ambas, proporcionadas no presente documento exibem um efeito sinérgico. [0138] Assim, em um aspecto, a invenção pode proporcionar um método de intensificação da eficácia de um composto anticâncer ao utiHzá-lo em combinação com outro composto anticâncer, particularmente um método de uso de um inibidor de Raf selecionado do grupo que consiste em (i) Composto da fórmula (I), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) Composto da fórmula (II), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em conjunto com um inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para fornecer eficácia intensificada não seguramente atingível por administração de doses similares de qualquer um dentre o Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o Composto (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o Inibidor de MEK como um agente único (monoterapia).
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[0139] Um benefício adicional pode ser que doses mais baixas dos agentes terapêuticos da combinação da invenção possam ser usadas, por exemplo, de modo que as dosagens possam ser não apenas frequentemente mais baixas, mas também aplicadas menos frequentemente, ou possam ser usadas de modo a diminuir a incidência de efeitos colaterais observados com um dos parceiros de combinação sozinho. Isto é de acordo com os desejos e necessidades dos pacientes a serem tratados.
[0140] Em algumas modalidades, o composto inibidor de Raf selecionado do grupo que consiste em (i) Composto da fórmula (I), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) Composto da fórmula (II), como definido no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou o inibidor de MEK, preferencialmente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser administrados em uma dose terapêutica ou mais baixa do que a terapêutica em relação a um nível de dose de agente único. Em determinadas modalidades, a concentração ou dosagem do agente terapêutico que é necessária para alcançar a inibição, por exemplo, inibição do crescimento ou diminuição do tumor, é menor quando o outro agente terapêutico é usado ou administrado em combinação com o primeiro agente terapêutico do que quando cada agente terapêutico é administrado individualmente. Em determinadas modalidades, em uma terapia de combinação, a concentração ou dosagem de um agente terapêutico que é necessária para atingir a inibição, por exemplo, inibição do crescimento, é menor do que a dose terapêutica como uma monoterapia, por exemplo, 10-20%, 2030%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, ou 80-90% menor.
[0141] Na determinação de uma interação sinérgica entre um ou mais componentes, a faixa ótima para o efeito e faixas de doses abso
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44/89 lutas de cada componente para o efeito podem ser definitivamente medidas por administração dos componentes em diferentes doses e faixas de razões p/p a pacientes que necessitam de tratamento. No caso de seres humanos, a complexidade e custo da realização de estudos clínicos em pacientes pode tomar o uso desta forma de avaliação como modelo primário de sinergia pouco prático. No entanto, a observação de sinergia em determinados experimentos (veja, por exemplo, o Exemplo 2 e o Exemplo 6) pode prever o efeito em outras espécies, e modelos animais existentes podem ser usados para quantificar ainda um efeito sinérgico. A observação de sinergia em uma espécie pode prever o efeito em outras espécies e com o uso de modelos animais, como descrito no presente documento, um efeito sinérgico pode ser medido e os resultados de tais estudos podem também ser usados para prever faixas de razões de doses eficazes e as doses absolutas e concentrações plasmáticas necessárias em outras espécies pela aplicação de métodos farmacocinéticos/farmacodinâmicos (FC/FD). Correlações estabelecidas entre modelos tumorais e efeitos observados no homem sugerem que a sinergia em animais pode ser demonstrada, por exemplo, por modelos de xenoenxerto ou em linhagens celulares apropriadas. Pode ser demonstrado por modelos de teste estabelecidos que uma combinação da invenção resulta nos efeitos benéficos descritos no presente documento. O especialista na técnica é totalmente capaz de selecionar um modelo de teste relevante para provar tais benefícios. A atividade farmacológica da combinação da invenção pode, por exemplo, ser demonstrada em um estudo clínico ou em um procedimento de teste in vivo ou in vitro como essencialmente descrito no presente documento. [0142] A administração da combinação inclui a administração da combinação em uma única formulação ou forma de dosagem unitária, administração dos agentes individuais da combinação de forma simul
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45/89 tânea, mas separada, ou administração dos agentes individuais da combinação de forma sequencial por qualquer via adequada. Os parceiros de combinação individuais da combinação da invenção podem ser administrados de forma separada em momentos diferentes durante o ciclo de terapia, ou de forma sequencial em qualquer ordem ou de forma simultânea em formas de combinação únicas ou divididas, por exemplo, de forma simultânea ou em quantidades conjuntamente terapeuticamente eficazes, preferencialmente em quantidades sinergicamente eficazes, por exemplo, em dosagens diárias ou intermitentes (isto é, não diariamente) correspondendo às quantidades descritas no presente documento.
[0143] O Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso nos métodos, tratamentos, combinações e composições revelados no presente documento são inibidores potentes de BRAF e CRAF. Em algumas modalidades, o Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por via oral. Em uma modalidade, o Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado a uma dose de cerca de 50 a 1200 mg (por exemplo, por dia). O Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado a uma dosagem unitária de cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, cerca de 500 mg, cerca de 550 mg, cerca de 600 mg, cerca de 650 mg, cerca de 700 mg, cerca de 750 mg, cerca de 800 mg, cerca de 850 mg, cerca de 900 mg, cerca de 950
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46/89 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1050 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1150 mg ou cerca de 1200 mg. A dosagem unitária do Composto da fórmula (I), ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrada uma vez diariamente, ou duas vezes diariamente, ou três vezes diariamente, ou quatro vezes diariamente, com a dosagem e momento de administração exatos determinados por critérios tais como a idade, peso e sexo do paciente; a extensão e gravidade do câncer a ser tratado; e a avaliação do médico assistente. De preferência, a dosagem unitária do Composto da fórmula (I) ou Composto da fórmula (II) é administrada uma vez diariamente. Em outra modalidade preferencial, a dosagem unitária do Composto da fórmula (I) ou Composto da fórmula (II) é administrada duas vezes diariamente. [0144] O inibidor de MEK como parte da combinação de acordo com a presente invenção será administrado a um sujeito que necessita do mesmo em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[0145] Em uma modalidade preferencial, o inibidor de MEK trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, administrado como parte da combinação de acordo com a presente invenção em um sujeito que necessita do mesmo será uma quantidade selecionada de cerca de 0,125 mg a cerca de 10 mg por dia; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 0,25 mg a cerca de 9 mg por dia; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 0,25 mg a cerca de 8 mg; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 0,5 mg a cerca de 8 mg por dia; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 0,5 mg a cerca de 7 mg por dia; adequadamente, a quantidade será selecionada de cerca de 1 mg a cerca de 5 mg por dia; adequadamente, a quantidade será cerca de 1 mg ou 2 mg por dia. Em uma modalidade preferencial, o trametinibe, ou
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47/89 um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado a uma dose diária de 0,5 mg, 1 mg ou 2 mg por dia.
[0146] Quando doses ou dosagens são mencionadas no presente documento, a quantidade mencionada refere-se à quantidade do agente terapêutico. Por exemplo, quando uma dosagem de 2 mg de trametinibe é administrada, e o trametinibe é administrado em um comprimido contendo dimetilsulfóxido de trametinibe, o comprimido conterá dimetilsulfóxido de trametinibe equivalente a 2 mg de trametinibe.
[0147] Em algumas modalidades, o trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por via oral. Em uma modalidade, o trametinibe é preparado para administração por via oral e pode ser usado na forma solvatada em dimetilsulfóxido. Em algumas modalidades, o composto é preparado em forma de comprimido para administração oral. Os comprimidos podem ser produzidos em uma variedade de dosagens para administração flexível.
[0148] A dosagem unitária de trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrada uma vez diariamente, ou duas vezes diariamente, ou três vezes diariamente, ou quatro vezes diariamente. A dose diária total de trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, o solvato de dimetilsulfóxido, pode ser administrada uma ou duas vezes por dia.
[0149] Por exemplo, como parte da terapia de combinação, o Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em uma dose diária total de cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 800 mg e o trametinibe, por exemplo, na forma de solvato de dimetilsulfóxido, pode ser administrado em uma dose diária total de cerca de 1,0 ou 2,0 mg. A dose diária do Composto da fórmula (I) pode ser administrada uma ou duas vezes
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48/89 por dia. Portanto, uma dose de cerca de 200 mg do Composto da fórmula (I) pode ser administrada duas vezes por dia (dose diária total de cerca de 400 mg) e uma dose de cerca de 1,0 mg ou cerca de 2,0 mg de trametinibe pode ser administrada uma vez por dia. Alternativamente, uma dose de cerca de 200 mg do Composto da fórmula (I) pode ser administrada duas vezes por dia (dose diária total de cerca de 400 mg) e uma dose de cerca de 1,0 mg ou cerca de 2,0 mg de trametinibe pode ser administrada duas vezes por dia.
[0150] O Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um inibidor de MEK, preferencialmente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um inibidor de MEK, preferencialmente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser usados juntos de acordo com métodos revelados no presente documento. Os dois compostos podem ser administrados juntos ou separadamente, dependendo da quantidade de dosagem e frequência de administração pretendidas, pois é contemplado que os tratamentos da invenção possam ser continuados durante 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas ou mais de 4 semanas, conforme considerado apropriado pelo médico assistente e, além disso, conforme orientado usando métodos descritos no presente documento para a determinação de uma dosagem e frequência de administração adequadas. A frequência da dosagem pode variar dependendo do composto usado e a afecção particular a ser tratada. Em geral, o uso da dosagem mínima que é suficiente para fornecer terapia eficaz é preferencial e pode ser determinado por critérios tais como a idade, peso e sexo do paciente; a extensão e gravidade do câncer a ser tratado; e a avaliação de um médico assistente. Os pacientes podem geralmente
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49/89 ser monitorados em relação à eficácia terapêutica usando ensaios adequados para a afecção sendo tratada, os quais serão familiares às pessoas de habilidade comum na técnica.
[0151] As razões, dosagens individuais e combinadas e concentrações ótimas dos parceiros de combinação da combinação da invenção (isto é, o Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo) que fornecem eficácia sem toxicidade são baseadas na cinética da disponibilidade dos agentes terapêuticos em visar sítios e uma variedade de fatores, incluindo, mas sem limitação, o grau de avanço da doença; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo; o momento e via de administração; e outras medicações que o indivíduo esteja tomando. As dosagens ótimas podem ser estabelecidas usando testes rotineiros e procedimentos que são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, um único bolo pode ser administrado, várias doses divididas podem ser administradas ao longo do tempo ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida ou aumentada como indicado pelas exigências da situação terapêutica.
[0152] Os agentes terapêuticos da combinação da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada. Será apreciado que a via preferencial pode variar dependendo, por exemplo, da condição do recipiente da combinação e do câncer a ser tratado. Será também apreciado que cada um dos agentes terapêuticos pode ser administrado pela mesma via ou vias diferentes e que os agentes terapêuticos, por exemplo, o Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o Composto da
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50/89 fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser combinados juntos em uma composição farmacêutica.
[0153] O Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, podem ser usados juntos como descrito no presente documento. Os dois agentes terapêuticos da combinação da invenção podem ser administrados juntos (simultaneamente), sequencialmente ou separadamente.
[0154] Além disso, não importa se os compostos são administrados na mesma forma de dosagem, por exemplo, um composto pode ser administrado por via tópica e o outro composto pode ser administrado por via oral. Adequadamente, ambos os agentes terapêuticos são administrados por via oral.
[0155] Portanto, em uma modalidade, uma ou mais doses do Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma ou mais doses do Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administradas de forma simultânea, sequencial ou separada com uma ou mais doses de um inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0156] Em uma modalidade, múltiplas doses do Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou múltiplas doses do Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administradas de forma simultânea, sequencial ou separada com múltiplas doses de um inibidor de MEK, adequadamente
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51/89 trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0157] Em uma modalidade, múltiplas doses do Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou múltiplas doses do Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administradas de forma simultânea, sequencial ou separada com uma dose de um inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. [0158] Em uma modalidade, uma dose do Composto da fórmula (I), ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma dose do Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada de forma simultânea, sequencial ou separada com múltiplas doses de um inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0159] Em uma modalidade, uma dose do Composto da fórmula (I), ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma dose do Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada de forma simultânea, sequencial ou separada com uma dose de um inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0160] Em todas as modalidades acima, o Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado primeiro ou o inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado primeiro.
[0161] Embora seja possível que, para uso em terapia, o inibidor de Raf selecionado do grupo compreendendo (i) Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/ou o
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52/89 inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou urn sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, possam ser administrados como o produto químico bruto, é possível apresentar o ingrediente ativo como uma composição farmacêutica. Assim, em uma modalidade, é proporcionada no presente documento uma composição farmacêutica compreendendo (a) um composto inibidor de Raf selecionado do grupo que consiste em Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende ainda um ou mais diluentes, excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis. O(s) carreador(es), diluente(s) ou excipiente(s) devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação, capazes de formulação farmacêutica, e não prejudiciais ao recipiente dos mesmos. Tais elementos das composições farmacêuticas utilizados podem ser apresentados em combinações farmacêuticas separadas ou formulados juntos em uma composição farmacêutica. As combinações reveladas no presente documento podem ser administradas juntas em uma composição única ou administradas separadamente em duas ou mais composições diferentes, por exemplo, composições ou formas de dosagem como descritas e os componentes podem ser administrados como a mesma formulação ou como formulações separadas, sozinhos, por exemplo, como indicado acima, ou em combinação com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis por qualquer via adequada.
[0162] Forma unitária de dosagem, como usada no presente documento, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para os sujeitos a serem tratados: cada unidade contém uma quantidade predeterminada de composto ativo (por exemplo,
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Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo) calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carreador farmacêutico necessário. A forma de dosagem unitária também pode ser uma combinação fixa.
[0163] A dosagem eficaz de cada um dos parceiros de combinação pode exigir administração mais frequente de um dos agentes terapêuticos em comparação ao outro agente terapêutico na combinação. Portanto, de modo a permitir dosagem apropriada, os produtos farmacêuticos embalados podem conter uma ou mais formas de dosagem que contêm a combinação de compostos, e uma ou mais formas de dosagem que contêm um dos agentes terapêuticos da combinação da invenção, mas não o outro agente terapêutico da combinação da invenção.
[0164] Quando os parceiros de combinação, que são utilizadas na combinação da invenção, são aplicados na forma como comercializada como fármaco único, sua dosagem e modo de administração podem estar de acordo com a informação fornecida no folheto informativo da embalagem do respectivo fármaco comercializado, a não ser que mencionado de outro modo.
[0165] Portanto, de modo a permitir dosagem apropriada, os produtos farmacêuticos embalados podem conter uma ou mais formas de dosagem que contêm a combinação de agentes, e uma ou mais formas de dosagem que contêm um dos agentes terapêuticos da combinação, mas não o outro agente terapêutico da combinação.
[0166] Também dentro do escopo da invenção está um kit de combinação compreendendo, como agentes terapêuticos, a combinação da invenção para administração simultânea, separada ou sequencial como
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54/89 descrita no presente documento, junto com um ou mais elementos adicionais: instruções de uso; outros reagentes para uso com a combinação da invenção; dispositivos ou outros materiais para a preparação do composto para administração, tal como um recipiente para mistura; carreadores farmaceuticamente aceitáveis; e dispositivos ou outros materiais para administração a um sujeito, tal como uma seringa.
[0167] Pelo termo kit de combinação ou kit de partes, como usado no presente documento, entende-se a composição ou composições farmacêuticas que são usadas de acordo com a invenção. Quando ambos os compostos são administrados simultaneamente, o kit de combinação pode conter o Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma única composição farmacêutica, tal como um comprimido, ou em composições farmacêuticas separadas. Quando o Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, não são administrados simultaneamente, o kit de combinação conterá o Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o inibidor de MEK, adequadamente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em composições farmacêuticas separadas em uma embalagem única ou em composições farmacêuticas separadas em embalagens separadas.
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[0168] Em uma modalidade da invenção, o kit de partes compreendendo os seguintes componentes: (a) um composto inibidor de Raf selecionado do grupo que consiste em (i) Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com excipientes, diluentes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis, e (ii) Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com excipientes, diluentes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis; e (b) um inibidor de MEK, preferencialmente trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com excipientes, diluentes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis, em que os componentes são fornecidos em uma forma que é adequada para administração sequencial, separada e/ou simultânea. O kit de combinação pode também ser fornecido com instruções, tais como instruções referentes à dosagem e administração. Tais instruções referentes à dosagem e administração podem ser do tipo que é fornecido a um médico, por exemplo, por um rótulo de produto de fármaco, ou podem ser do tipo que é fornecido por um médico, tais como instruções para um paciente.
[0169] Outras características, objetivos e vantagens da invenção serão aparentes a partir da descrição e desenhos, e a partir das reivindicações.
[0170] Os seguintes Exemplos ilustram a invenção descrita acima; não são, no entanto, destinados a limitar de forma alguma o escopo da invenção. Os efeitos benéficos da combinação farmacêutica da presente invenção podem ser também determinados por outros modelos de teste conhecidos como tal pelo especialista da técnica pertinente. EXEMPLOS
[0171] Os Exemplos abaixo são apresentados para auxiliar no entendimento da invenção, mas não se destinam a limitar, e não devem ser interpretados como limitando, de forma alguma, o escopo.
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Exemplo 1: N-(3-(2-(2-hidroxietóxi)-6-morfolinopiridin-4-il)-4-metilfenil)2-(trifluorometil)isonicotinarnida
[0172] O Composto da fórmula (I) é um composto de biarila substituído com morfolina da seguinte estrutura
Composto (I)
[0173] O Composto da fórmula (I) é o Exemplo 1156 no pedido PCT publicado WO2014/151616, os conteúdos do qual são incorporados por referência.
Exemplo 1A
[0174] O Composto da fórmula (I) é um inibidor do tipo II de tanto bRaf como c-Raf.
Tabela 1. Concentração para metade da Inibição máxima (CI-50) do Composto da fórmula (I) em b-Raf e c-Raf
| Composto | CI-50 de b-Raf (pm) | CI-50 de c-Raf FL (μΜ) |
| Composto da fórmula (1) | 0,00073 | 0,00020 |
Exemplo 1B
[0175] O Composto da fórmula (I) exibe atividade em numerosas linhagens celulares de câncer humano que expressam mutações na via de MAPK, como mostrado na Tabela a seguir. A atividade é particularmente forte em linhagens celulares que abrigam pelo menos uma mutação em BRAF ou RAS.
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Tabela 2. Efeito do Composto da fórmula (I) na proliferação em um painel de linhagens celulares de câncer humano.
| Linhagem Celular | CI50 [μΜ] | Tipo de Tumor | BRAF | RAS |
| A375 | 0,24 | Melanoma | V600E | Tipo selvagem |
| WM2664 | 0,45 | Melanoma | V60QD | Tipo selvagem |
| IPC298 | 0,25 | Melanoma | Tipo selvagem | NRAS Q61L |
| HeyA8 | 0,21 | Ovariano | G464E | KRAS G12D |
| HCT116 | 0,47 | Colorretal | Tipo selvagem | KRAS G13D |
| Calu-6 | 1,5 | CPCNP | Tipo selvagem | KRAS Q61K |
| HuP-T4 | 0,65 | Pancreático | Tipo selvagem | KRASG12V |
| PSN1 | 0,68 | Pancreático | Tipo selvagem | KRASG12R |
| TCC-PAN2 | 0,42 | Pancreático | Tipo selvagem | KRASG12R |
| NCI-H2073 | 18,2 | CPCNP | Tipo selvagem | Tipo selvagem |
| HCC827 | >20 | CPCNP | Tipo selvagem | Tipo selvagem |
| PC3 | >20 | Prostático | Tipo selvagem | Tipo selvagem |
| Diferentes linhagens celulares tumorais foram tratadas com titulações de dose do Composto da fórmula (I) durante 72 h e a proliferação celular foi determinada usando o ensaio de viabilidade celular luminescente CelITiter-GIo™. |
Exemplo 1C
[0176] Para investigar a atividade do Composto da fórmula (I) em células de melanoma com mutação de B-Raf V600 refratárias para inibidores de B-Raf e/ou MEK, foi avaliada a atividade antiproliferative do Composto da fórmula (I) nos modelos mecanísticos derivados da linhagem celular de melanoma B-Raf V600 A375 expressando mutações de MEK1/2, NRAS ou uma variante de splicing de BRAF. Foi demonstrado tanto em estudos pré-clínicos como em amostras clínicas que essas mutações conferem resistência a inibidores de B-Raf e/ou MEK. Os efeitos de inibição de crescimento do Composto da fórmula (I) na linhagem celuiar genitora A375 e seus derivados expressando os vários alelos mutantes, em comparação com a eficácia do inibidor de B-Raf vemurafenibe e o inibidor de MEK selumetinibe, estão resumidos abaixo. As mutações conferem resistência a inibidores de tanto B~Raf como MEK, resultando em aumentos de mais de 50 vezes dos valores de CI50. Em
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58/89 contraste, os modelos resistentes ainda eram sensíveis ao Composto da fórmula (I), com um aumento de apenas 2 a 3 vezes da CI50. Esses dados apoiam 0 uso do Composto da fórmula (I) em pacientes com melanoma B-Raf V600 que se tornaram refratários a inibidores de B-Raf e/ou MEK.
Tabela 3. O efeito antiproliferativo do Composto da fórmula (I) em modelos mecanísticos de A375 resistentes a inibidores de BRAF e MEK
| Linhagem Celular | Ciso [μΜ] do Composto Ciso de vemu- Ciso de selumetinibe [pM] | ||
| da fórmula (I) | rafenibe [pM] | ||
| A375 | 0,42 | 0,066 | 0,036 |
| A375/BRAFp61-V600E | 0,72 | 8,51 | >10 |
| A375/MEK1 Q56P | 1,15 | 9,62 | 5,35 |
| A375/MEK1 C121S | 1,14 | 8,7 | 2,33 |
| A375/MEK1 E203K | 1,05 | 5,58 | 1,81 |
| A375/MEK2 Q60P | 1,12 | 5,28 | 4,84 |
| A375/NRAS Q61K | 0,95 | 9,38 | 5,5 |
Linhagens celulares A375 foram modificadas para expressarem de forma induzida modelos de resistência após tratamento com doxiciclina. As células foram então tratadas com diluições em série do Composto da fórmula (I), vemurafenibe ou selumetinibe durante 72 horas para avaliar a atividade antiprollferativa. A proliferação celular foi determinada usando o ensaio de viabilidade celular luminescente CelITiter-Gio™ e calculada como porcentagem em relação ao controle de DMSO.
Exemplo 1D
[0177] O Composto da fórmula (I) foi formulado para dosagem oral em comprimidos contendo cerca de 50 mg do Composto da fórmula (I) de acordo com princípios bem conhecidos na técnica. Um número de comprimidos suficiente para fornecer uma dosagem desejada foi administrado uma vez diariamente a sujeitos em jejum. Os sujeitos foram tratados nas doses de 100 mg uma vez por dia, ou 200 mg uma vez por dia. Amostras sanguíneas seriadas para avaliações de farmacoclnética (FC) foram coletadas até 48 horas após a primeira dose do Composto da fórmula (I) (Ciclo 1 Dia 1), e até 24 horas após múltiplas doses (Ciclo 1 Dia 15). Dados preliminares disponíveis são os seguintes. Concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) de 447 ng/mL e 889 ng/mL foram
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59/89 atingidas dentro de 4 horas após administração de uma única dose de 100 mg e uma única dose de 200 mg, respectivamente. A exposição plasmática média ao longo do intervalo de dose de 24 horas (ASCtau) no dia 1 da dosagem foi 5679 h.ng/mL e 10019 h.ng/mL após as doses de 100 mg e 200 mg do Composto da fórmula (I), respectivamente. A meia-vida é calculada como sendo cerca de 23 a 24 horas em pacientes. A dosagem uma vez diariamente de 100 mg resultou em uma ligeira acumulação do Composto da fórmula (I) no plasma, com uma razão de acumulação de 1,8. Com base nesses dados, foi estabelecido um programa de dosagem de uma vez por dia.
Exemplo 2: Atividade antitumoral do Composto da fórmula (I) em modelos de CPCNP mutante em KRAS
[0178] Em ensaios à base de células, o Composto da fórmula (I) tem demonstrado atividade antiproliferativa em linhagens celulares que contêm uma variedade de mutações que ativam a sinalização de MAPK. Por exemplo, o Composto da fórmula (I) inibiu a proliferação da linhagem celular de câncer pulmonar de células não pequenas Calu~6 (KRAS Q61K) e linhagem celular colorretal HCT116 (KRAS G13D) com valores de Ciso variando de 0,2 a 1,2 μΜ.
[0179] A atividade do Composto da fórmula (I) foi testada /n vivo em vários modelos de xenoenxerto. Como mostrado nas Figuras 1 a 4, 0 Composto da fórmula (I) apresentou atividade de agente único em modelos de câncer pulmonar mutante em KRAS.
[0180] Modelo Calu6 (CPCNP mutante em KRAS(Q61 K)):
Camundongos Calu6 portando tumores nus fêmeas, n ~ 8 por grupo, foram randomizados em grupos de tratamento quando 0 volume tumoral médio era 324 mm3. O tratamento com 0 Composto da fórmula (I) foi Iniciado no Dia 15 pós-implante de xenoenxerto. Os animais foram administrados uma dose oral do veículo, Composto da fórmula (I) a 15 mg/kg duas vezes por dia (bid), 30 mg/kg uma vez por dia
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60/89 (qd), 50 mg/kg bid, 100 mg/kg bid, 200 mg/kg qd ou 300 mg/kg em dias alternados (q2d) durante 13 dias consecutivos a um volume de dosagem de 10 mL/kg de peso corporal do animal durante o ciclo de tratamento. Os volumes tumorais foram coletados aquando da randomização e duas vezes semanalmente posteriormente durante a duração do estudo usando paquímetro digital (Figura 1). Uma ligeira perda de peso corporal foi observada nos grupos de tratamento de 200 mg/kg qd (4% de perda de peso corporal) e 300 mg/kg q2d (9% de perda de peso corporal).
[0181] Modelo H358 (CPCNP mutante em KRAS(G12C)):
Camundongos NCI-H358 portando tumores fêmeas bege SCID, n “· 8 por grupo, foram randomizados em 3 grupos 14 dias pósinoculaçâo de células tumorais com um volume tumoral médio de 261 mm3.
[0182] Os animais foram administrados uma dose oral do veículo, Composto da fórmula (I) a 30 mg/kg ou 200 mg/kg diariamente durante 14 dias consecutivos a um volume de dosagem de 10 mL/kg de peso corporal do animal durante o ciclo de tratamento. Os volumes tumorais foram medidos com paquímetro digital 3 vezes por semana e os pesos corporais de todos os animais foram registrados ao longo do ciclo de tratamento (Figura 2). Uma ligeira perda de peso corporal foi observada nos grupos de tratamento de 30 mg/kg (4% de perda de peso corporal) e 200 mg/kg (6% de perda de peso corporal).
[0183] Modelo de XTP HLUX1156- CPCNP mutante em KRAS (G12C):
Camundongos fêmeas nus portando tumores de xenoenxerto de câncer pulmonar primário derivado de paciente HLUX1156, n = 6 por grupo, foram randomizados em 2 grupos com um volume tumoral médio de 262 mm3. O tratamento foi iniciado no Dia 38 pós-implante
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61/89 de xenoenxerto. Os animais foram administrados uma dose orai do veículo ou Composto da fórmula (I) a 100 mg/kg diariamente durante 14 dias consecutivos a um volume de dosagem de 10 mL/kg de peso corporal do animal durante o ciclo de tratamento. Os volumes tumorais foram medidos com paquímetro digital 2 vezes por semana e os pesos corporais de todos os animais foram registrados ao longo do ciclo de tratamento (Figura 3). O tratamento foi bem tolerado conforme julgado pela ausência de perda de peso corporal significativa.
[0184] Modelo H727- CPCNP mutante em KRAS(G12V):
Camundongos fêmeas nus Foxnl portando tumores NCIH727, n ™ 8 por grupo, foram randomizados em 2 grupos com um volume tumoral médio de 275 mm3. O tratamento foi iniciado no Dia 21 pós-implante de xenoenxerto. Os animais foram administrados uma dose oral do veículo ou Composto da fórmula (I) a 100 mg/kg diariamente durante 14 dias consecutivos a um volume de dosagem de 10 mL/kg de peso corporal do animal durante o ciclo de tratamento. Os volumes tumorais foram medidos com paquímetro digital 3 vezes por semana e os pesos corporais de todos os animais foram registrados ao longo do ciclo de tratamento (Figura 4). Uma ligeira perda de peso corporal foi observada no grupo de tratamento de 100 mg/kg (4,5% de perda de peso corporal).
[0185] A atividade antitumoral foi determinada por avaliação da porcentagem de volume tumoral nos grupos de tratamento versus aquele no grupo tratado com veículo (% de T/C) ou porcentagem de regressão tumoral em comparação ao volume inicial (% de regressão). In vivo, o tratamento com o Composto da fórmula (I) resultou em regressão tumoral em vários modelos mutantes em KRAS humanos incluindo os xenoenxertos Calu-6 (KRAS Q61K) e NCI-H358 (KRAS G12C) derivados de CPCNP. Em todos os casos, os efeitos antitumorais foram dependentes da dose. O modelo Calu-6 era sensível ao Composto da fórmula (I) com
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62/89 regressão tumoral observada nas doses de 50 mg/kg e 100 mg/kg duas vezes diariamente (BID) e 100 e 200 mg/kg uma vez diariamente (QD) e 300 mg/kg uma vez em dias alternados (Q2D) em camundongos. Regressão foi também observada em um segundo modelo de CPCNP humano, NCI-H358, na dose de 200 mg/kg QD. Além do mais, os dados de um estudo de eficácia do fracionamento de doses em xenoenxertos de Calu-6 demonstraram que, em diferentes níveis de dosagem, o Composto da fórmula (I) doseado QD e fracionado duas vezes por dia (BID) mostrou níveis similares de atividade antitumoral. Estes resultados apoiam a exploração de regime de dose QD ou BID na clínica.
[0186] Coletivamente, a supressão da via de MAPK e atividade an~ tiproliferativa in vitro e in vivo observadas para o Composto da fórmula (I) a doses bem toleradas sugerem que o Composto da fórmula (I) pode ter atividade antitumoral em pacientes com tumores abrigando lesões ativadoras na via de MAPK e, em particular, pode, portanto, ser útil como um agente único ou em combinação com um segundo agente, tal como um inibidor que afeta uma etapa diferente da via de MAPK, para o tratamento de pacientes com CPCNP abrigando mutações de KRAS. Foi demonstrado que o Composto da fórmula (I) tem atividade como um agente único contra vários outros cânceres que expressam mutações de ganho de função na via de MAPK, por exemplo, em RAS ou RAF, incluindo câncer ovariano, câncer pancreático e melanoma.
Exemplo 2: Efeitos sinérgicos de uma combinação do Composto da fórmula (I) e trametinibe no crescimento celular
[0187] Os efeitos da combinação do Composto da fórmula (I) e o inibidor de MEK1/2 trametinibe na proliferação e sinalização em melanoma mutante em NRAS, CPCNP mutante em KRAS, ACDP mutante em KRAS e CCR mutante em KRAS foram testados como segue.
[0188] O kit de Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente CelITiter-GIo® (CTG) (Promega, Madison, Wl, E.U.A.) mede a quantidade de
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ATP presente em um poço após Hse das células. O ATP liberado após lise é medido em uma reação enzimática que inclui Luciferase e seu substrato Luciferina. A quantidade de luz emitida é proporcional à quantidade de ATP, a qual, por sua vez, é proporcional ao número de células vivas no poço. Esse ensaio é utilizado para determinar a proporção de células viáveis após tratamento com o fármaco.
[0189] As linhagens celulares de melanoma mutante em NRAS e linhagens celulares de CPCNP mutante em KRAS foram mantidas em meio apropriado.
| Linhagem Celular | Mutação | Meios | Tipo de câncer |
| Calu-6 | KRaSQ61K | EMEM+10% de SFB | CPCNP |
| A549 | KRASG12S | F12+10% de SFB | CPCNP |
| HCC-2108 | KRASQ61H | RPMI+10% de SFB | CPCNP |
| NCI-H2122 | KRASG12C | RPMI+10% de SFB | CPCNP |
| NCI-H23 | KRASG12C | RPMI+10% de SFB | CPCNP |
| NCI-H358 | KRASG12C | RPMI+10% de SFB | CPCNP |
| NCI-H2030 | KRASG12C | RPMI+10% de SFB | CPCNP |
| Hs 944.T | nrasQ61K | RPMI+10% de SFB | Melanoma |
| IPC-298 | NRASQ61L | RPMI+10% de SFB | Melanoma |
| MEL-JUSO | NRASQ51L | RPMI+10% de SFB | Melanoma |
| MM127 | NRASG13R | RPMI+10% de SFB | Melanoma |
| MM415 | NRASQ61L | RPMI+10% de SFB | Melanoma |
| MM485 | NRASQ61R | RPMI+10% de SFB | Melanoma |
| SK-MEL-2 | nrasO61r | EMEM+10% de SFB | Melanoma |
*RPMI: Meio de Roswell Park Memorial Institute.
SFB: Salina Fetal Bovina
EMEM: Meio essencial mínimo de Eagle
[0190] No caso de linhagens de melanoma mutantes em NRAS, combinações foram avaliadas em uma matriz completa usando concentrações do Composto da fórmula (I) variando de 0,002 a 10 μΜ e concentrações de trametinibe variando de 1,52E-4 a 1 μΜ. No caso de linhagens de CPCNP mutantes em KRAS, combinações foram avaliadas
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64/89 em uma matriz completa ou em uma matriz com formato de tabuleiro de xadrez usando concentrações do Composto da fórmula (I) variando de 0,014 a 10 μΜ e concentrações de trametinibe variando de 0,004 a 2,7 μΜ. Determinou-se se a combinação era sinérgica ou não em uma linhagem celular particular usando o valor de sinergia (VS) e o índice de combinação (IC) em tamanhos de efeitos de inibição de 50 por cento (IC50) (Lehar et al., 2009). Um sumário desses valores para cada linhagem celular é mostrado na Tabela abaixo.
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Tabela: Sumário dos valores de sinergia e valores IC50 do Composto da fórmula (I) x trametinibe
| Linhagem celular | Tipo de câncer | KRAS Mutação | Valor de smergia de Loewe | Erro do valor de sinergia de Loewe | Erro do ICsc. | Determinação de sinergia | |
| Hs 944.T | Melanoma | NRASQ61K | 3,48 | 0,13 | 0,34 | 0,06 | Sinergia |
| IPC-298 | Melanoma | NRAS'261L | 4,22 | 0,20 | 0,40 | 0,16 | Sinergia |
| MEL-JUSO | Melanoma | NRASQ61L | 5,44 | 0 18 | 0,31 | 0 05 | Sinergia |
| MM127 | Melanoma | NRASG13R | 6,28 | 0,33 | 0,30 | 0,04 | Sinergia |
| MM415 | Melanoma | NRASQ61L | 2,69 | 0,11 | 0,29 | 0,04 | Sinergia |
| MM485 | Melanoma | NRASQ51R | 3,85 | 0,12 | 0,38 | 0,17 | Sinergia |
| SK-MEL-2 | Melanoma | nrasQ61R | 6,58 | 0,11 | 0,11 | 0,03 | Sinergia |
| SK-MEL-30 | Melanoma | NRASQ61K | 4,18 | 0,12 | 0,00 | 0,00 | Sinergia |
| A549 | CPCNP | KRAS'3125 | 5,65 | 0,26 | 0,42 | 0,06 | Sinergia |
| Calu-6 | CPCNP | KRAS'261 K | 6,12 | 0,15 | 0,16 | 0,02 | Sinergia |
| HCC-2108 | CPCNP | KRASQ61H | 4,16 | 0,12 | 0,64 | 0,05 | Sinergia |
| NCI-H2122 | CPCNP | KRAS'3120 | 6,67 | 0,18 | 0,34 | 0,02 | Sinergia |
| NCI-H23 | CPCNP | KRAS'312C | 2,59 | 0,12 | 0,41 | 0,11 | Sinergia |
| NCI-H358 | CPCNP | KRAS'312C | 2 17 | 0 06 | 0 28 | 0 04 | Sinergia |
| NCI-H2030® | CPCNP | KRAS'3120 | 0,83 | 0,06 | 0,62 | 0,03 | Nenhuma sinergia/ aditividade |
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Linhagem celular provavelmente não dependente de MARK pois também não foi observado efeito em tratamento com agente único.
[0191] Os estudos foram repetidos usando modelos de ACDP e CCR mutantes em KRAS e os seguintes resultados
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Tabela: Sumário dos valores de sinergia e valores IC50 do Composto da fórmula I x trametinibe em ACDP e CCR KRASmut
| Linhagem celular | Tipo de câncer | Mutação de KRAS | Valor de sinergia de Loewe | Erro do valor de sinergia de Loewe | Bllllllll | Erro do ICso | Determinação de sinergia |
| HCC-56 | CCR | KRASGi2V | 3,12 | 0,16 | 0,88 | 0,07 | Sinergia |
| HCT 116 | CCR | KRASG13D | 5,57 | 0,15 | 0,39 | 0,03 | Sinergia |
| HCT-15 | CCR | KRASG13D | 6,27 | 0,34 | 0,16 | 0,05 | Sinergia |
| SK-CO-1 | CCR | KRASG12V | 2,34 | 0,13 | 0,36 | 0,04 | Sinergia |
| CFPAC-1 | ACDP | KRASGi2V | 3,65 | 0,23 | 0,09 | 0,02 | Sinergia |
| HPAF-II | ACDP | KRASG12D | 4,94 | 0,18 | 0,44 | 0,05 | Sinergia |
| HUP-T4 | ACDP | KRASG12V | 4,21 | 0,15 | 0,00 | 0,00 | Sinergia |
| MIA PaCa-2 | ACDP | KRASG12C | 3,65 | 0,06 | 0,46 | 0,02 | Sinergia |
| PSN1 | ACDP | KRASGi2R | 7,51 | 0,07 | 0,27 | 0,01 | Sinergia |
| QGP1 | ACDP | KRASG12V | 1,55 | 0,07 | 0,42 | 0,03 | Aditivos/sinergia |
| SU.86.86 | ACDP | KRASG12D | 3,44 | 0,21 | 0,55 | 0,05 | Sinergia |
| TCC-PAN2 | ACDP | KRASG12R | 3,34 | 0,12 | 0,00 | 0,00 | Sinergia |
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[0192] Uma orientação geral para interpretação dos escores/valores é fornecida na Tabela abaixo.
| Parâmetros de combinação | Descrição do efeito |
| VS > 3,0 e melhor I.C. > 0,5 | Sinergia |
| VS > 2,0 e melhor I.C. < 0,5 | Sinergia |
| VS > 2,0 e melhor I.C. > 0,5 | Aditivos/sinergia |
| VS > 1,0, mas < 2,0, e melhor I.C. < 0,5 | Âditivos/sinergia |
| VS < 1,0 e melhor I.C. < 0,5 | Aditivos |
[0193] Como demonstrado nas Tabelas acima, o Composto da fórmula (I) e trametinibe têm efeitos sinérgicos no crescimento celular em linhagens celulares mutantes em KRAS e NRAS. A combinação do Composto da fórmula (I) e trametinibe foi moderadamente a fortemente sinérgica em todas menos uma das linhagens celulares testadas. Nesta linhagem celular de CPCNP, NCI-H2030, na qual nenhuma sinergia/aditividade foi observada, a ausência de resposta a agente único para o Composto da fórmula (I) ou trametinibe é provavelmente devido ao fato de que esse modelo não é dependente de MAPK.
[0194] A combinação do Composto da fórmula (I) e trametinibe foi moderadamente a fortemente sinérgica em todas as células de melanoma mutante em NRAS, ACDP mutante em KRAS, CCR mutante em KRAS testadas. A combinação do Composto da fórmula (I) e trametinibe foi moderadamente a fortemente sinérgica em 14 das 15 linhagens celulares de CPCNP mutante em KRAS testadas.
[0195] No exemplo de NCI-H2122, que mostrou a sinergia mais forte das linhagens de CPCNP mutante em KRAS testadas, a matriz de excesso de Loewe exibe uma diferença de > 40% entre o modelo de aditividade de dose de Loewe e valores observados em doses baixas do Composto da fórmula (I) e trametinibe (0,041 a 0,37 μΜ do Composto
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68/89 da fórmula (I) e 0,11 μΜ de Trametinibe). De fato, o Composto da fórmula (I) como agente único tem pouca ou nenhuma atividade nessas doses baixas, com valores de inibição máxima < 30% abaixo da dose de 1 μΜ, mas a combinação com trametinibe nas mesmas doses do Composto da fórmula (I) tem sinergia significativa (com excesso de Loewe > 40%).
[0196] Em SK-MEL-2, que teve a sinergia mais forte de todas as linhagens celulares de melanoma NRAS testadas, há sinergia significativa em doses baixas tanto de trametinibe como do Composto da fórmula (I) (0,002 a 0,371 μΜ do Composto da fórmula (I) e 0,000152 a 0,001 μΜ de Trametinibe). Nas duas doses mais baixas de trametinibe (0,000152 a 0,000457 μΜ de Trametinibe), há uma forte sinergia com doses do Composto da fórmula (I) variando de 0,014 a 0,124 μΜ, resultando em efeitos antiproliferativos em concentrações nas quais nenhuma ou pouca atividade de agente único é observada.
Q Composto da fórmula (I) e trametinibe inibem biomarcadores farmacodinâmicos em linhagens celulares mutantes em KRAS e NRAS [0197] Para sondar o mecanismo responsável pelos efeitos antiproliferatives sinérgicos da combinação do Composto da fórmula (I) e trametinibe, os efeitos dessa combinação na sinalização de MAPK foram investigados por análise de Western blot. Células foram tratadas com doses de agente único e combinação do Composto da fórmula (I) (300 nM) e trametinibe (3 nM) durante 4 ou 24 horas. Como comparação adicional com as doses de combinação, células foram também tratadas com doses de agente único 10 vezes mais altas de 3000 nM e 30 nM para o Composto da fórmula (I) e trametinibe, respectivamente.
[0198] Em ambas as linhagens celulares de melanoma mutante em NRAS (IPC-298 e MM415) e CPCNP mutante em KRAS (NCI-H23 e NCI-H358) examinadas, o tratamento de células com a combinação do Composto da fórmula (I) e trametinibe foi superior a qualquer um dos
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69/89 agentes únicos sozinhos na supressão da via, conforme julgado por maior supressão de níveis de pMEK1/2 e pERK1/2 na combinação em comparação a qualquer um dos tratamentos com agente único. Além do mais, a supressão gerada pela combinação de dose baixa foi superior àquela que podia ser atingida em níveis 10 vezes mais altos do Composto da fórmula (I), e similar, mas ligeiramente menos robusta, àquela que foi observada para os níveis mais altos de trametinibe. Portanto, o tratamento combinado do Composto da fórmula (I) e trametinibe resultou em uma supressão altamente sinérgica da sinalização de MAPK. Exemplo 3: Atividade antitumoral in vivo da combinação do Composto da fórmula (I) com trametinibe.
[0199] Como descrito abaixo, observou-se que o tratamento combinado com o Composto da fórmula (I) e trametinibe resultou em maior profundidade e durabilidade da resposta tumoral em comparação a qualquer um dos agentes únicos em modelos de xenoenxertos de melanoma mutante em NRAS e ACDP, CCR e CPCNP mutantes em KRAS humanos. Portanto, a atividade de combinação do Composto da fórmula (I) e trametinibe provavelmente atingirá respostas maiores e mais duráveis em pacientes cujos cânceres abrigam uma via de MAPK ativada. Atividade antitumoral de uma combinação do Composto da fórmula (I) e um inibidor de MEK em modelos de câncer de CPCNP mutante em KRAS
[0200] A atividade antitumoral de uma combinação do Composto da fórmula (I) e um inibidor de MEK em tumores de CPCNP Calu-6 de modelos de CPCNP mutante em KRAS foi estabelecida em camundongos fêmeas nus. Quando os tumores atingiram cerca de 250 mm3, os camundongos foram randomizados de acordo com o volume tumoral em grupos de tratamento (n = 7). O tratamento foi iniciado no Dia 10 pósimplante de xenoenxerto. A atividade antitumoral foi determinada no dia
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70/89 pós-implante de células tumorais: 17 dias pós-iniciação do tratamento.
[0201] Os agentes de teste foram administrados por via oral uma vez diariamente (qd) ou uma vez em dias alternados (q2d) nos níveis de dose indicados nas Figuras 5 e 6 a um volume de dosagem de 10 mL/kg de peso corporal do animal durante o ciclo de tratamento. O agente único foi administrado durante 28 dias, e a combinação do Composto da fórmula (I) e trametinibe foi administrada durante 56 dias. Os volumes tumorais foram medidos com paquímetro digital 2 vezes por semana e os pesos corporais de todos os animais foram registrados ao longo do ciclo de tratamento.
[0202] A atividade antitumoral, mudança média do volume tumoral, porcentagem média de mudança do peso corporal e sobrevivência 17 dias pós-iniciação do tratamento (27 dias pós-implante) são relatadas na Tabela abaixo.
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Tabela: Eficácia antitumoral e tolerabilidade do Composto da fórmula (I) e trametinibe no modelo de xenoenxerto de tumor subcutâneo de CPCNP humano Calu-6 em camundongos no dia 27 pós-implante
| Fármaco | Dose (mg/kg) e programa | % de T/C | % de regressão tumoral | Mudança do volume tumoral (mm3) Média+/EPM | Mudança do peso corporal (%) Média+/~ EPM | Sobrevivência (sobreviventes /total de camundongos) |
| Veículo | - | 1086,91 ±112,22 | 6,19 ± 0,93 | 7/7 | ||
| Composto da fórmula (I) | 30 qd | 26* | 282,92 ± 91,55 | -2,26 ± 0,89 | 7/7 | |
| Trametinibe | 0,3 qd | 36 | 395,32 ± 36,43 | -1,55 ± 1,04 | 7/7 | |
| Trametinibe | 0,3 q2d | 53 | 574,17 + 30,67 | 1,71+1,01 | 7/7 | |
| Composto da fórmula (I) + Trametinibe | 30 qd + 0,3 qd | 4Ί** | -107,68 ± 21,01 | -2,49 ± 1,60 | 7/7 | |
| Composto da fórmula (íj + Trametinibe | 30 qd + 0.3 q2d | 13** | -33,86 ± 10,09 | -3,43 + 0,93 | 7/7 |
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Veículo: Não tratado qd: uma vez por dia q2d: em dias alternados
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[0203] O experimento foi avaliado no dia 27 do estudo. * p-0,0039 (o grupo tratado com o Composto da fórmula (I) a 30 mg/kg qd versus o grupo tratado com veículo), p<0,0001 (o grupo tratado com o Composto da fórmula (I) a 30 mg/kg qd + trametinibe a 0,3 mg/kg qd, e o grupo tratado com o Composto da fórmula (I) a 30 mg/kg qd + trametinibe a 0,3 mg/kg q2d versus o grupo tratado com veículo) (teste de comparação múltipla de Dunn e ANOVA de uma via).
[0204] O Composto da fórmula (I) a uma dose de 30 mg/kg qd atingiu T/C de 26%, enquanto o trametinibe a uma dose de 0,3 mg/kg qd ou 0,3 mg/kg q2d atingiu T/C de 36% e T/C de 53%, respectivamente, 17 dias pós-dosagem. A combinação do Composto da fórmula (I) a uma dose de 30 mg/kg qd com trametinibe a uma dose de 0,3 mg/kg qd ou 0,3 mg/kg q2d atingiu regressões de 41% e 13%, respectivamente, 17 dias pós-dosagem (Figura 5).
[0205] Para avaliar quantitativamente o tempo até progressão tumoral entre grupos, o dia em que os tumores ultrapassaram um limite de corte arbitrário de 700 mm3 em volume foi anotado. Novamente, a combinação do Composto da fórmula (I) com quaiquer uma das doses de trametinibe alcançou atividade antitumoral aumentada estatisticamente significativa em comparação aos agentes únicos. Enquanto os tumores em camundongos que receberam doses do Composto da fórmula (I) e trametinibe como agentes únicos progrediram sob tratamento, a combinação do Composto da fórmula (I) e trametinibe juntos manteve regressões tumorais por mais tempo do que a monoterapia - com atividade antitumoral significativa 28 dias pós-dosagem (38 dias pós-implante tumoral) em comparação aos agentes únicos.
[0206] Todos os grupos de tratamento foram também bem tolerados com perda mínima de peso corporal durante o período do estudo. Além da maior profundidade de resposta, a combinação do Composto da fórmula (I) e trametinibe também resultou em uma maior durabilidade da
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[0207] Tabela: Eficácia antitumoral e tolerabilidade do Composto da fórmula (I) e trametinibe no modelo de xenoenxerto de tumor subcutâneo de CPCNP humano Calu-6 em camundongos no dia 38 pós-implante
| Fármaco | Dose(mgZkg) e programa | % de T/C | % de regressão tumoral | Mudança no volume tumoral (mm3) Média+/EPM | Mudança no peso corporal (%) Média+/- EPM | Sobrevivência (sobreviventes/total) | Dia até volume tumoral Mediano ~ 700 mm3 |
| Veículo | - | ||||||
| Composto da fórmula (Ί) | 30 qd | 76 | 1040,54 ± 194,73 | 2,72 ± 0,66 | 7/7 | 31 | |
| trametinibe | 0,3 q2d | 100 | 1364,31 + 107,51 | 2,75 ± 1,93 | 7/7 | 24 | |
| trametinibe | 0,3 qd | 70 | - | 961,52 ± 39,00 | 2,51 ± 1,48 | 7/7 | 27 |
| Composto da fórmula (1) + trametinibe | 30 qd + 0,3 q2d | 14* | 195,78 ± 28,15 | 2,57 ± 2,88 | 7/7 | 45 | |
| Composto da fórmula (1) + trametinibe | 30 qd + 0,3 qd | ?** | -44,63 ± 17,46 | 2,59 ± 1,50 | 7/7 | 59 |
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Veículo: Não tratado qd: uma vez por dia q2d: em dias alternados
A % de T/C foi calculada usando o grupo de trametinibe a 0,3 mg/kg q2d como um controle
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[0208] O experimento foi avaliado no dia 38 do estudo. * p-0,0041 (o grupo tratado com o Composto da fórmula (I) a 30 mg/kg qd + trametinibe a 0,3 mg/kg q2d versus o grupo tratado com trametinibe a 0,3 mg/kg q2d), **p<0,0001 (o grupo tratado com o Composto da fórmula (I) a 30 mg/kg qd + trametinibe a 0,3 mg/kg qd versus o grupo tratado com trametinibe a 0,3 mg/kg q2d) (teste de comparação múltipla de Dunn e ANOVA de uma via).
Atividade antitumoral de uma combinação do Composto da fórmula (I) e um inibidor de MEK em modelos de câncer colorretal mutante em KRAS [0209] Tumores de câncer colorretal (CCR) (KRAS G13D) HCT116 foram estabelecidos em camundongos fêmeas nus. Quando os tumores atingiram cerca de 230 mm3, os camundongos foram randomizados de acordo com o volume tumoral em grupos de tratamento (n = 6). O tratamento foi iniciado no Dia 14 pós-implante de xenoenxerto. A atividade antitumoral foi determinada no dia 31 pós-implante de células tumorais (o último dia dos camundongos tratados com veículo).
[0210] Os agentes de teste foram administrados por via oral uma vez diariamente (qd) ou uma vez em dias alternados (q2d) nos níveis de dose indicados na Figura 16 (A) a um volume de dosagem de 10 mL/kg de peso corporal do animal durante o ciclo de tratamento. Os volumes tumorais foram medidos com paquímetro digital 2 vezes por semana e os pesos corporais de todos os animais foram registrados ao longo do ciclo de tratamento. O Composto da fórmula (I) a uma dose de 100 mg/kg qd atingiu T/C de 30%, enquanto o trametinibe a uma dose de 0,3 mg/kg qd atingiu T/C de 44%, 17 dias pós-dosagem. A combinação do Composto da fórmula (I) a uma dose de 100 mg/kg qd com trametinibe a uma dose de 0,3 mg/kg q2d atingiu uma regressão de 26%, 17 dias pós-dosagem (Figura 16). No dia 24 pós-implante tumoral, um camundongo foi sacrificado devido a perda de peso corporal aumentada. No dia 31, o último dia do tratamento com veículo, os camundongos
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75/89 tratados com o Composto da fórmula (I) tinham uma perda de peso corporal combinada de 4%; os camundongos tratados com trametinibe exibiram uma perda de peso corporal de 3,5%, e os camundongos tratados com a combinação do Composto da fórmula (I) e trametinibe apresentaram uma perda de peso corporal de 9%.
Atividade antitumoral de uma combinação do Composto da fórmula (I) e um inibidor de MEK em modelos de câncer de ACDP
[0211] Tumores de ACDP (KRASG12D) derivado de paciente 2043 foram estabelecidos em camundongos fêmeas nus. Quando os tumores atingiram cerca de 230 mm3, os camundongos foram randomizados de acordo com o volume tumoral em grupos de tratamento (n = 6). O tratamento foi iniciado no Dia 52 pós-implante de xenoenxerto. A atividade antitumoral foi determinada no dia 73 pós-implante de células tumorais. [0212] Os agentes de teste foram administrados por via oral uma vez diariamente (qd) ou uma vez em dias alternados (q2d) nos níveis de dose indicados na Figura 17 A a um volume de dosagem de 10 mL/kg de peso corporal do animal durante o ciclo de tratamento. Os volumes tumorais foram medidos com paquímetro digital 2 vezes por semana e os pesos corporais de todos os animais foram registrados ao longo do ciclo de tratamento. O Composto da fórmula (I) a uma dose de 100 mg/kg qd atingiu T/C de 55%, enquanto o trametinibe a uma dose de 0,3 mg/kg qd atingiu T/C de 32%, 21 dias pós-dosagem. A combinação do Composto da fórmula (I) a uma dose de 100 mg/kg qd com trametinibe a uma dose de 0,3 mg/kg q2d atingiu uma regressão de 35%, 21 dias pós-dosagem (Figura 17). No dia 66 pós-implante tumoral, um camundongo foi sacrificado devido a perda de peso corporal aumentada. No dia 73, o último dia do tratamento de combinação, os camundongos tratados com o Composto da fórmula I tinham uma perda de peso corporal combinada de 0,6%; os camundongos tratados com trametinibe
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76/89 exibiram um ganho de peso corporal de 0,3%, e os camundongos tratados com a combinação do Composto da fórmula I e trametinibe apresentaram uma perda de peso corporal de 9,6%.
[0213] Atividade antitumoral de uma combinação do Composto da fórmula (I) e um inibidor de MEK em modelos de câncer de melanoma [0214] A atividade antitumoral da combinação do Composto da fórmula (I) e um inibidor de MEK em vários xenoenxertos de melanoma mutante em NRAS humano foi estudada como se segue.
(i) Modelos de melanoma SKMEL30
[0215] Tumores de melanoma (NRASQ61K) SKMEL30 foram estabelecidos em camundongos fêmeas nus. Os tratamentos foram administrados a um volume de dose de 10 mL/kg. Os camundongos foram randomizados em grupos de tratamento (n =9) no dia 12 após implante tumoral, quando o volume tumoral médio era 190 mm3. A atividade antitumoral foi determinada no dia 34 pós-implante de células tumorais: 22 dias pós-iniciação do tratamento.
[0216] Os agentes de teste foram administrados por via oral uma vez diariamente (qd) ou duas vezes diariamente (bid) nos níveis de dose indicados na Figura 18 a um volume de dosagem de 10 mL/kg de peso corporal do animal durante o cicio de tratamento. Os volumes tumorais foram medidos com paquímetro digital 2 vezes por semana e os pesos corporais de todos os animais foram registrados ao longo do ciclo de tratamento. No dia 34, o último dia que o grupo tratado com veículo estava no estudo, o tratamento com o Composto da fórmula (I) resultou em regressão tumoral de 5%, enquanto 0,3 mg/kg qd de Trametinibe resultou em T/C de 8%. A combinação do Composto da fórmula (I) com trametinibe a 0,15 mg/kg qd resultou em atividade antitumoral ainda aumentada de regressão tumoral de 48% em comparação ao grupo tratado com veículo (Figura 18). Todos os grupos de tratamento foram bem
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77/89 tolerados com perda mínima de peso corporal durante o período do estudo. Os grupos de agente único receberam doses continuamente durante o período do estudo; no grupo de combinação do Composto da fórmula I e Trametinibe, um período curto de folga da dosagem com Trametinibe apenas (dia 28 até o dia 31) foi fornecido, após o qual a combinação completa foi reiniciada até ao final do estudo.
(ü) Modelo de melanoma mutante em NRAS 20667
[0217] Tumores de melanoma (NRASQ61R) derivado de paciente 20667 foram estabelecidos em camundongos fêmeas nus. Quando os tumores atingiram cerca de 300 mm3, os camundongos foram randomizados de acordo com o volume tumoral em grupos de tratamento (n = 7). O tratamento foi iniciado no Dia 17 pós-implante de xenoenxerto. A atividade antitumoral dos agentes únicos foi determinada no dia 34 pósimplante tumoral, enquanto a atividade antitumoral da combinação entre o Composto da fórmula (I) e trametinibe foi determinada no dia 48 pósimplante de células tumorais.
[0218] Os agentes de teste foram administrados por via oral uma vez diariamente (qd) ou duas vezes diariamente (bid) nos níveis de dose indicados na Figura 19 a um volume de dosagem de 10 mL/kg de peso corporal do animal durante o ciclo de tratamento. Os volumes tumorais foram medidos com paquímetro digital 2 vezes por semana e os pesos corporais de todos os animais foram registrados ao longo do ciclo de tratamento. O Composto da fórmula (I) a uma dose de 100 mg/kg qd atingiu T/C de 87%, enquanto o trametinibe a uma dose de 0,3 mg/kg qd atingiu T/C de 82%, 17 dias pós-dosagem. A combinação do Composto da fórmula (I) a uma dose de 50 mg/kg bid com trametinibe a uma dose de 0,3 mg/kg qd atingiu uma regressão de 68%, 31 dias pós-dosagem (Figura 19). Todos os grupos de tratamento foram bem tolerados com perda mínima de peso corporal durante o período do estudo.
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78/89 (Hi) Modelo de melanoma mutante em NRAS 21124
[0219] Tumores de melanoma (NRASQ61H) derivado de paciente 21124 foram estabelecidos em camundongos fêmeas nus. Quando os tumores atingiram cerca de 300 mm3, os camundongos foram randomizados de acordo com o volume tumoral em grupos de tratamento (n =5). O tratamento foi iniciado no Dia 45 pós-implante de xenoenxerto. A atividade antitumoral foi determinada no dia 66 pós-implante de células tumorais.
[0220] Os agentes de teste foram administrados por via oral uma vez diariamente (qd) ou duas vezes diariamente (bid) nos níveis de dose indicados na Figura 20 a um volume de dosagem de 10 mL/kg de peso corporal do animal durante o ciclo de tratamento. Os volumes tumorais foram medidos com paquímetro digital 2 vezes por semana e os pesos corporais de todos os animais foram registrados ao longo do ciclo de tratamento. O Composto da fórmula (I) a uma dose de 100 mg/kg qd atingiu T/C de 10%, enquanto o trametinibe a uma dose de 0,3 mg/kg qd atingiu T/C de 54%, 17 dias pós-dosagem. A combinação do Composto da fórmula (I) a uma dose de 50 mg/kg bid com trametinibe a uma dose de 0,0375 mg/kg qd atingiu uma regressão de 40%, 21 dias pósdosagem (Figura 20). Todos os grupos de tratamento foram bem tolerados sem nenhuma perda de peso corporal durante o período do estudo, (iv) Modelo de melanoma mutante em NRAS 20864
[0221] Tumores de melanoma (NRASQ61H) derivado de paciente 20864 foram estabelecidos em camundongos fêmeas nus. Quando os tumores atingiram cerca de 300 mm3, os camundongos foram randomizados de acordo com o volume tumoral em grupos de tratamento (n =5). O tratamento foi iniciado no Dia 19 pós-implante de xenoenxerto. A atividade antitumoral dos agentes únicos foi determinada no dia 33 pósimplante tumoral, enquanto a atividade antitumoral da combinação entre o Composto da fórmula (I) e trametinibe foi determinada no dia 55 pós
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79/89 implante de células tumorais.
[0222] Os agentes de teste foram administrados por via oral uma vez diariamente (qd) ou duas vezes diariamente (bid) nos níveis de dose indicados na Figura 21 a um volume de dosagem de 10 mL/kg de peso corporal do animal durante o ciclo de tratamento. Os volumes tumorais foram medidos com paquímetro digital 2 vezes por semana e os pesos corporais de todos os animais foram registrados ao longo do ciclo de tratamento. O Composto da fórmula (I) a uma dose de 50 mg/kg bid atingiu T/C de 30%, enquanto o trametinibe a uma dose de 0,3 mg/kg qd atingiu T/C de 84%, 14 dias pós-dosagem. A combinação do Composto da fórmula (I) a uma dose de 50 mg/kg bid com trametinibe a uma dose de 0,0375 mg/kg qd atingiu uma regressão de 12%, 36 dias pósdosagem (Figura 21). No dia 33, 2 camundongos no grupo de combinação foram sacrificados para estudos farmacodinâmicos, e a eficácia foi realizada com n -3 para o restante do estudo. Todos os grupos de tratamento foram bem tolerados com perda mínima de peso corporal durante o período do estudo.
[0223] Coletivamente, esses dados sugerem que o tratamento combinado com o Composto da fórmula (I) e trametinibe pode atingir respostas maiores e mais duráveis em pacientes com a via de MAPK ativada devido a mutações de ganho de função na via de MAPK. Algumas das doses de combinação testadas apresentaram ligeira perda de peso corporal (até 10%), no entanto, a maioria das doses de combinação testadas foram bem toleradas conforme julgado por perda mínima de peso corporal.
Exemplo 3: Estudo de fase I do Composto da fórmula (I) sozinho e em combinação com trametinibe em pacientes adultos com tumores sólidos avançados abrigando alterações da via de MAPK
[0224] A dose inicial recomendada e regime do Composto da fórmula (I) como agente único nesse estudo é 100 mg uma vez por dia (QD)
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80/89 por via oral com base na segurança pré-clínlca, dados de tolerabilidade, dados farmacocinéticos (FC) e/ou farmacodinâmicos (FD) em estudos pré-clínicos, bem como projeção de faixa de dose eficaz humana exploratória de modo a minimizar a exposição a níveis de fármaco potencialmente tóxicos e ao mesmo tempo limitar o número de pacientes que possam receber doses inativas.
[0225] São antecipadas doses iniciais de 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg ou 400 mg; dados preliminares sugerindo que uma dose inicial de 250 mg uma vez por dia (QD) pode ser eficaz em tumores sólidos. Para máxima flexibilidade de dosagem, o Composto da fórmula (I) pode ser preparado na forma de comprimidos de 50 mg e/ou 100 mg para administração oral. Demonstrou-se que o regime QD é eficaz e tolerado em estudos pré-clínicos. Em xenoenxertos de Calu6, foram alcançados níveis de eficácia similares com regimes QD ou fraclonados duas vezes por dia (BID), sugerindo que a eficácia está relacionada com a exposição global. A FC humana prevista e a meia-vida prevista (~9 h) também sugerem que exposição eficaz pode ser alcançada com dosagem QD.
[0226] O escalonamento da dose do Composto da fórmula (I) em combinação com um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, começará com um regime de dosagem identificado para o Composto da fórmula (I) como um agente único: a dose inicial do Composto da fórmula (I) pode ser mais baixa do que a dose de agente único. A seleção desta dose deverá, portanto, minimizar a exposição a níveis de fármaco potencialmente tóxicos e ao mesmo tempo limitar o número de pacientes que possam receber doses baixas demais para proporcionar boa eficácia. O inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe, será administrado a uma dose fixa de 2 mg que é a dose de agente único recomendada.
[0227] Na parte de expansão da dose, os pacientes no braço de
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81/89 combinação serão tratados à dose e regime recomendados para a combinação de fármacos com base nos dados de escalonamento da dose. [0228] Nos estudos de combinação, uma dose diária de 400 mg do Composto da fórmula (I) QD e uma dose diária de 1 mg de trametinibe ou uma dose diária de 400 mg do Composto da fórmula (I) e uma dose diária de 2 mg de trametinibe são antecipadas. A dose diária do Composto da fórmula (I) pode ser preferencialmente administrada duas vezes diariamente, enquanto a dose diária de trametinibe administrada uma vez diariamente. Outras doses tais como na Tabela abaixo podem ser também administradas.
Tabela: Níveis de dose da combinação do Composto da fórmula (I) e trametinibe
Dose diária para o Composto da fórmula (I)* Dose diária para trametinibe*
| 100 mg | 0,5mg, 1,0 mg, 1,5 mg ou 2,0 mg |
| 200 mg | 0,5mg, 1,0 mg, 1,5 mg ou 2,0 mg |
| 400 mg | 0,5mg, 1,0 mg, 1,5 mg ou 2,0 mg |
| 800 mg | 0,5mg, 1,0 mg, 1,5 mg ou 2,0 mg |
| 1200 mg | 0,5mg, 1,0 mg, 1,5 mg ou 2,0 mg |
*As doses diárias do Composto da fórmula (I) ou trametinibe, ou ambos, podem ser administradas uma ou duas vezes diariamente.
[0229] Além disso, uma dosagem eficaz pode ser determinada por monitoramento de biomarcadores que são indicativos de inibição da via de MAP quinase. Em particular, DUSP6 (fosfatase 6 de especificidade dupla) é um biomarcador conhecido para essa via, e se demonstrou que níveis de DUSP6 in vivo diminuem em um sujeito recebendo uma dosagem do Composto da fórmula (I) que está associada a níveis plasmáticos eficazes do Composto da fórmula (I). Portanto, a DUSP6 pode ser usada como um biomarcador farmacodinâmico em sujeitos tratados com o Composto da fórmula (I), seja como agente único ou em combinação com um inibidor de MEK.
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82/89
Exemplo 4: N-(2-metil-5'-morfolino-64(tetra-hidro-2H-piran-4-il)0xi)[S^-bipiridinj-S-iO-S^trifluorometiObenzamida
[0230] O Composto da fórmula (II) é um composto de biarila substituído com morfolina da seguinte estrutura
X ,.hk <y
Composto (II)
[0231] O Composto da fórmula (II) é um inibidor de B-Raf e C-Raf. O composto é descrito e sua preparação descrita no exemplo 131 no pedido de patente PCT publicado WO2014/151616.
Exemplo 4A
[0232] O Composto da fórmula (II) é um inibidor do tipo II de B-Raf e C-Raf tanto mutadas como do tipo selvagem.
Tabela 5. Concentração para metade da inibição máxima (CI-50) do Composto da fórmula (II) em B-Raf, B-Raf V600E e C-Raf
| Alvo | Ciso de inibição da atividade de quinase [mM] | % de ligação ao alvo a 1 mM |
| BRAF | 0,0015 | 99,7 |
| brafV600E | 0,001 | 99,9 |
| CRAF | 0,0004 | 99,8 |
Exemplo 4Β
[0233] Ο Composto da formula (II) exibe atividade em numerosas linhagens celulares de câncer humano que expressam mutações na via de MAPK, como mostrado na Tabela a seguir. A atividade é particular mente forte em linhagens celulares que abrigam pelo menos uma mutação em BRAF ou RAS.
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Tabela 6. Efeito do Composto da fórmula (II) na proliferação em um painel de linhagens celulares de câncer humano.
| Linhagem celular | Cko de dabrafenibe [mM] | CI50 do composto da fórmula (II) [mM] | Alteração de B-Raf/ Ras |
| A375 | 0,003 | 0,13 | Mutante em BRaf |
| ÍPC-298 | 0,27 | 0,07 | Mutante em NRas |
| Calu-6 | 23 | 1,4 | Mutante em KRas |
| HCT116 | 17 | 0,98 | Mutante em KRas |
| Diferentes linhagens celulares tumorais foram tratadas com titulações de dose do Composto da fórmula (II) durante 5 dias e a proliferação celular foi determinada usando o ensaio de viabilidade celular luminescente CelITiter-GIo™. |
Exemplo 4C
[0234] A atividade do Composto da fórmula (II) e dabrafenibe em linhagens celulares abrigando mutações de BRAFV600, NRAS ou KRAS foram comparadas (Figura 7). Em células A375, tanto dabrafenibe como o Composto da fórmula (II) inibiram a fosforilação de MEK e ERK até quase completamente a 0,05 e 0,5 μΜ, respectivamente. Em contraste, nas três linhagens celulares abrigando uma mutação de NRAS ou KRAS, o tratamento com dabrafenibe a 0,05 e 0,5 μΜ resultou em um aumento da fosforilação de MEK e ERK, e apenas a 5 μΜ exibiu inibição modesta. Em comparação, o Composto da fórmula (II) exibiu inibição dependente da dose da fosforilação de MEK e ERK sem ativação aparente da via em todos os três modelos mutantes em RAS (ativação mínima de pMEK em IPC-298 e HCT116) (Figura 7). A capacidade do Composto da fórmula (II) de inibir a sinalização da via foi comparável em células abrigando diferentes mutações de RAS e aquelas com a mutação de BRAF V600, atingindo inibição quase completa de pMEK e pERKa 0,5 μΜ.
[0235] A atividade antiproliferativa do Composto da fórmula (II) e dabrafenibe nessas linhagens celulares foi também investigada (Figura 8). Consistente com os dados de sinalização, dabrafenibe apresentou a
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84/89 atividade antiproliferativa mais potente em células BRAFVS00E A375 (Cbo = 0,003 μΜ), aproximadamente 100x menos potente em células NRASmut IPC-298 (CI50 “ 0,27 μΜ), e muito pouca atividade nas duas linhagens celulares KRASmuí (CI50 23 μΜ para Calu-6, CI50 ™ 17 μΜ para HCT116). Em contraste, 0 Composto da fórmula (II) apresentou menor deslocamento da dose de CI50 em modelos de RASmu1 em comparação ao modelo de BRAFmut e exibiu inibição do crescimento dependente da dose em todas as linhagens celulares examinadas, com valores de CI50 de 0,13 μΜ, 0,07 μΜ, 1,4 μΜ e 0,98 μΜ em A375, IPC-298, Caiu-6 e HCT116, respectivamente.
[0236] Um experimento similar com 0 Composto da fórmula (I) também demonstrou que 0 Composto da fórmula (I) produziu resultados similares (veja a tabela abaixo).
| CI50 de pERK de monômero de BRAFV600E [μΜ] | CI50 de pERK de monômero de 2o sítio de dímero de RAF do tipo selvagem (WT) [μΜ] | Razão de inibição de dímero/monômero | |
| Dabrafenibe | 0,005 | 3 | 600 |
| Composto da fórmula (1) | 0,059 | 0,078 | 1,3 |
[0237] Esses dados demonstram que 0 Composto da fórmula (I) e 0 Composto da fórmula (II) exibem um modo de inibição distinto da classe de inibidores de monômero de RAF. Sua atividade de inibição de tanto monômeros como dímeros de RAF sugere que deverá ser eficaz no tratamento de tumores abrigando mutações de BRAF ou RAS, em contraste a dabrafenibe que improvavelmente será eficaz em tumores mutantes em RAS.
Exemplo 4D
[0238] A atividade antiproliferativa do Composto da fórmula (II) foi analisada em um painel vasto de modelos de linhagens celulares de cânceres humanos geneticamente caracterizados. A atividade do Com
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85/89 posto da fórmula (II) foi comparada àquela de dabrafenibe em 357 linhagens celulares com mutações de BRAF, KRAS ou NRAS, ou do tipo selvagem para tanto BRAF como RAS (Figura 9). Cada ponto de dados representa o valor CI50 do inibidor em uma linhagem celular após 3 dias de tratamento. Usando uma CI50 de inibidor de 5 μΜ como valor de corte, o número de linhagens sensíveis (CI50 < 5 μΜ) e insensíveis (CI50 > 5 μΜ) foi indicado dentro de cada grupo genético para o Composto da fórmula (II) e dabrafenibe. Por exemplo, o Composto da fórmula (II) apresenta atividade antiproliferativa em linhagens celulares cancerosas que abrigam mutação que nâo seja V600 com ou sem uma mutação de KRAS co-ocorrente, incluindo a linhagem celular de câncer ovariano Hey-A8 (KRASG12D/BRAFG464E, Ciso = 0,63 μΜ), a linhagem celular de câncer de mama MDA-MB-231 (KRASG13D/BRAFG464V, Ciso = 3,4 μΜ) e a linhagem celular de câncer pulmonar NCI-H1666 (BRAFG466V, Ciso ” 3,97 μΜ). Em comparação, 0 inibidor de monômero de BRAF dabrafenibe teve CI50 > 30 μΜ em todos os três modelos de linhagens celulares. Os dados foram analisados com um teste exato de Fisher para avaliar se a sensibilidade de linhagens celulares ao tratamento com inibidor era significativamente aumentada no grupo mutante em comparação às linhagens celulares do tipo selvagem. No caso do Composto da fórmula (II), as linhagens celulares abrigando mutações de B-Raf, KRAS ou N-Ras exibiram sensibilidade slgnificatlvamente aumentada em comparação àquelas que são do tipo selvagem, com valores de p de 3,09x10‘17, 1,19x10'4 e 1,26x10‘6, respectivamente. As razões de chances são 28,9, 4,6 e 10,6, respectivamente. Em comparação, maior sensibilidade a dabrafenibe foi apenas significativa em linhagens celulares abrigando mutações de B-Raf, mas não com mutações de KRAS ou NRas, com valores de p de 1,9x10’15, 0,11 e 0,25, respectivamente.
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Exemplo 5: Atividade antitumoral do Composto da fórmula (II) em modelos de CPCNP mutante em KRAS
[0239] Tanto a inibição da sinalização como a eficácia antitumoral do Composto da fórmula (II) foram investigadas no modelo de Calu-6 mutante em KRAS in vivo. Xenoenxertos tumorais de Calu-6 foram gerados por implante de células em Matrigel™ a 50% por via subcutânea no flanco direito de camundongos nus fêmeas (6 a 8 semanas de idade). Os camundongos portando tumores foram randomizados em grupos de tratamento e tratados com uma única dose oral do Composto da fórmula (II) em uma faixa ampla de doses (de 10 a 200 mg/kg). Tecidos tumorais foram então coletados em múltiplos pontos temporais pós-dose para medir níveis de MEK1/2 fosforilada e total usando a plataforma MesoScale Discovery (MSD) ou RNAm de DUSP6 por PCR quantitativo (qPCR). Como mostrado na Figura 10, o tratamento com o Composto da fórmula (II) resultou em inibição da fosforilação de MEK de uma maneira dependente da dose em termos de tanto grau como duração. O Composto da fórmula (II) a tanto 100 como 200 mg/kg foi capaz de suprimir MEK fosforilada (pMEK) em mais de 50% por mais de 16 horas. Subsequentemente, a eficácia antitumoral do Composto da fórmula (II) foi avaliada no mesmo modelo de xenoenxerto tumoral (Figura 11). Animais portando tumores receberam doses de veículo, o Composto da fórmula (II) a 10, 30, 100 ou 200 mg/kg, administradas por via oral todos os dias (qd) durante 19 dias. A atividade antitumoral foi determinada por avaliação da porcentagem de volume tumoral nos grupos de tratamento versus aquele no grupo tratado com veículo (% de T/C) ou porcentagem de regressão tumoral em comparação ao volume inicial (% de regressão). O volume tumoral e pesos corporais foram coletados aquando da randomização e duas vezes por semana durante a duração do estudo. O volume tumoral foi determinado por medição com paquímetro e cal
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87/89 culado usando uma fórmula elipsoidal modificada, onde o volume tumoral (VT) (mm3) = [((I x w2) x 3,14159))/6], onde I é o eixo mais longo do tumor e w é perpendicular a I. Em linha com a inibição de pMEK, o tratamento com o Composto da fórmula (II) resultou em atividade antitumoral dependente da dose partindo de 30 mg/kg (Figura 11). O tratamento com 30 mg/kg do Composto da fórmula (II) resultou em uma T/C de 52%, enquanto o tratamento a 100 e 200 mg/kg resultou em regressões tumorais de 47% e 88%, respectivamente, em linha com a inibição de via mais durável nos dois níveis de dose mais altos.
[0240] Para avaliar ainda mais a atividade antitumoral do Composto da fórmula (II), foi realizado um rastreamento de larga escala in vivo da eficácia do Composto da fórmula (II) em 23 modelos de xenoenxertos derivados de pacientes (XDP) com câncer pulmonar de células não pequenas (CPCNP) (Figura 12). A resposta tumoral é apresentada como gráfico de cachoeira de melhor porcentagem média de mudança de volume tumoral com tratamento com o Composto da fórmula (II), e para os tumores é indicado o tipo de mutação de BRAF ou RAS. O Composto da fórmula (II) a uma dose de 60 mg/kg ou 200 mg/kg (▼) diariamente resultou em inibição do crescimento tumoral em um subconjunto de tumores de XDP de CPCNP, em que os tumores abrigando mutação de B-Raf, N-Ras ou KRAS, eram enriquecidos entre os melhores respondedores. Um dos tumores mutantes em B-Raf, HLUX1323, abriga uma mutação D594N que se demonstrou que ativa sinalização mediada por dimerização de Raf e o Composto da fórmula (II) resultou em uma diminuição do tumor de 26% nesse modelo. Esses dados corroboram ainda a eficácia anticancerosa do Composto da fórmula (II) em células cancerosas mutantes em tanto Ras como B-Raf como resultado da sua atividade seletiva em inibir monômeros ou dímeros de Raf e a sinalização de MEK/ERK oncogênica.
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Exemplo 6: Efeito sinérgico do Composto da fórmula (II) com um inibidor de MEK
[0241] A inibição do crescimento de células HPAF-II (mutantes em KRAS) foi medida após tratamento com Composto da fórmula (II) ou trametinibe como agente único, ou com os dois em combinação, para uma faixa ampla de doses. Isobologramas e valores de sinergia foram gerados para avaliar a atividade de combinação. Como mostrado na Figura 13, o Composto da fórmula (II) em combinação com trametinibe teve um efeito sinérgico na inibição do crescimento de células HPAF-II, com um valor de sinergia de Loewe de 11,1.
[0242] Para avaliar o efeito do tratamento de combinação na inibição da sinalização versos qualquer um dos agentes sozinhos, camundongos nus portando tumores de xenoenxerto de HPAF-II foram tratados com uma dose única do Composto da fórmula (II) a 100 mg/kg, trametinibe a 0,3 mg/kg ou os dois Inibidores combinados. Os níveis de RNAm de DUSP6, como uma medida da atividade da via, foram determinados em amostras tumorais coletadas em múltiplos pontos temporais pós-dose. Como mostrado na Figura 14, o tratamento com o Composto da fórmula (II) resultou em inibição de 83% de DUSP6 em 4 horas (h) pós-dose em comparação ao controle de veículo, no entanto, essa inibição não foi durável como demonstrado pelos níveis aumentados de DUSP6 em 16 e 24 h pós-dose. Similarmente, o tratamento com trametinibe resultou em uma inibição parcial e transiente de DUSP6. Em contraste, a combinação do Composto da fórmula (II) e trametinibe resultou em uma inibição de DUSP6 mais prolongada, apresentando mais de 80% de inibição até mesmo 16 horas pós-dose. A eficácia antitumoral dos diferentes tratamentos no mesmo modelo de xenoenxerto tumoral foi avaliada: Animais portando tumores receberam doses de veículo, o Composto da fórmula (II) a 100 mg/kg qd, trametinibe a 0,3 mg/kg qd ou uma combinação de ambos durante 10 dias (Figura 15). Em linha com
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89/89 a inibição de DUSP6, o tratamento com a combinação do Composto da fórmula (II) e trametinibe resultou em maior atividade antitumoral do que qualquer um dos agentes únicos sozinhos, resultando em uma regressão de 33% em comparação a T/C de 40% ou T/C de 54% para o Composto da fórmula (II) ou trametinibe, respectivamente (Figura 15). Coletivamente, esses dados sugerem que o tratamento combinado com o Composto da fórmula (II) e trametinibe atinge respostas maiores e mais duráveis em pacientes com a via de MAPK ativada devido a mutações de ganho de função na via de MAPK. Espera-se também que o Composto da fórmula (I) em combinação com trametinibe atinja respostas maiores e mais duráveis do que qualquer um dos tratamentos sozinhos, resultando em maior atividade antitumoral em pacientes com a via de MAPK ativada devido a mutações de ganho de função na via de MAPK. INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[0243] Todas as publicações, patentes e números de Acesso mencionados no presente documento são deste modo incorporados por referência na sua totalidade como se cada publicação ou patente individual fosse especificamente e individualmente indicada como estando incorporada por referência.
EQUIVALENTES
[0244] Embora modalidades específicas da invenção em questão tenham sido discutidas, o relatório descritivo acima é ilustrativo e não restritivo. Muitas variações da invenção se tomarão aparentes aos especialistas na técnica após revisão deste relatório descritivo e das reivindicações abaixo. O escopo total da invenção deve ser determinado por referência às reivindicações, em conjunto com o seu escopo total de equivalentes, e ao relatório descritivo, em conjunto com tais variações.
Claims (34)
1. Combinação farmacêutica, caracterizada por compreen- der um inibidor de Raf que é o Composto da fórmula (!)
(D, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um inibidor de MEK.
2. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação
1, caracterizada pelo fato de que o inibidor de MEK é selecionado do grupo compreendendo trametinibe, PD0325901, PD184352, Refametinibe, Cobimetinibe, AS-701255, AS-701173, Pimasertibe, RDEA436,
R04987655, RG 7167 e RG7420, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de MEK é trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação
3, caracterizada pelo fato de que trametinibe está na forma de um solvato de dimetilsulfóxido.
5. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que é para administração simultânea, sequencial ou separada.
6. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que é uma combinação fixa.
7. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma
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2/5 das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que é uma combinação não fixa.
8. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender a combinação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
9. Uso de uma combinação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de um câncer.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o câncer expressa uma mutação de MAPK ou em que o câncer é mutante em NRAS ou mutante em K-RAS.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma, câncer pulmonar de células não pequenas (CPCNP), câncer colorretal (CCR), câncer ovariano, câncer cervical ou adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP).
12. Uso, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer colorretal (CCR).
13. Uso, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer pulmonar de células não pequenas (CPCNP).
15. Uso, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer colorretal (CCR) que é polipose associada ao MUTYH (PAM).
16. Uso, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer cervical.
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3/5
17. Uso, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer ovariano.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é um adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP).
19. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 18, caracterizado pelo fato de que o câncer é definido por uma mutação selecionada do grupo que consiste em mutações de BRAF, NRAS, KRAS e combinações das mesmas.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em CPCNP (câncer pulmonar de células não pequenas) mutante em KRAS, melanoma mutante em NRAS, câncer ovariano mutante em KRAS e câncer pancreático mutante em KRAS (por exemplo, adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP) mutante em KRAS).
21. Uso de uma combinação farmacêutica compreendendo Composto da fórmula (I)
(D, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de um câncer.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma mutante em N-RAS.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o câncer é CPCNP.
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24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o CPCNP é CPCNP mutante em KRAS, CPCNP mutante em BRAF ou CPCNP tanto mutante em KRAS como mutante em BRAF.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o CPCNP é definido por uma mutação de BRAF V600E ou uma mutação de BRAF não V600E.
26. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 25, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer avançado ou metastático.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o câncer é um melanoma com mutação de BRAF V600 ou CPCNP com mutação de BRAF V600, opcionalmente em que o melanoma não está respondendo mais ao tratamento com um inibidor de BRAF, por exemplo, dabrafenibe ou vemurafenibe, e/ou um inibidor de MEK, por exemplo, trametinibe ou cobimetinibe.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma com mutação de BRAF V600 que é resistente ao tratamento com uma combinação de dabrafenibe e trametinibe ou ao tratamento com uma combinação de vemurafenibe e cobimetinibe.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o câncer é CPCNP com mutação de BRAF V600 que é resistente ao tratamento com uma combinação de dabrafenibe e trametinibe.
30. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 27, caracterizado pelo fato de que o câncer, por exemplo, CPCNP ou melanoma, progrediu após o padrão de tratamento ou é um para o qual não existe terapia padrão eficaz.
31. Composto, caracterizado por apresentar a fórmula (I)
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(D, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em uma terapia de combinação com trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
32. Trametinibe, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em uma terapia de combinação com Composto da fórmula (I)
à.v (0, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
33. Kit, caracterizado por compreender, como agentes terapêuticos, a combinação, como definida na reivindicação 1 ou 21, para administração simultânea, separada ou sequencial, junto com um ou mais elementos adicionais: instruções de uso; outros reagentes para uso com a referida combinação; dispositivos ou outros materiais para a preparação do composto para administração, tal como um recipiente para mistura; carreadores farmaceuticamente aceitáveis; e dispositivos ou outros materiais para administração a um sujeito, tal como uma seringa.
34. Invenção, caracterizada por qualquer uma das suas modalidades ou categorias de reivindicações abrangidas pela matéria iniclalmente descrita no pedido de patente ou nos seus exemplos aqui apresentados.
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