RU2774612C2 - Терапевтические комбинации, содержащие ингибитор raf и ингибитор erk - Google Patents
Терапевтические комбинации, содержащие ингибитор raf и ингибитор erk Download PDFInfo
- Publication number
- RU2774612C2 RU2774612C2 RU2019111662A RU2019111662A RU2774612C2 RU 2774612 C2 RU2774612 C2 RU 2774612C2 RU 2019111662 A RU2019111662 A RU 2019111662A RU 2019111662 A RU2019111662 A RU 2019111662A RU 2774612 C2 RU2774612 C2 RU 2774612C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- kras
- cancer
- mutant
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 137
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 108
- 101700007719 RAF1 Proteins 0.000 title claims abstract description 30
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 title description 21
- 101700069422 ZHX2 Proteins 0.000 title description 16
- 101710030209 lin-45 Proteins 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 265
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 137
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 110
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 claims abstract description 108
- 101700004551 BRAF Proteins 0.000 claims abstract description 62
- 102100004328 BRAF Human genes 0.000 claims abstract description 53
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 101700024891 EPHB2 Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 101700083887 MAPK1 Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 102100016115 RAF1 Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 80
- 102100009279 KRAS Human genes 0.000 claims description 68
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 55
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 53
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 39
- 230000002354 daily Effects 0.000 claims description 27
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 claims description 21
- 102200055464 BRAF V600E Human genes 0.000 claims description 17
- 102220053950 rs121913238 Human genes 0.000 claims description 13
- 102200006539 KRAS G12D Human genes 0.000 claims description 11
- 102200006531 KRAS G12V Human genes 0.000 claims description 11
- 102200006540 KRAS G12R Human genes 0.000 claims description 9
- 102200006538 KRAS G12C Human genes 0.000 claims description 8
- 102200006532 KRAS G13D Human genes 0.000 claims description 6
- 102200006562 HRAS A146T Human genes 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 102200006520 KRAS Q61L Human genes 0.000 claims 3
- 102100016823 MAPK1 Human genes 0.000 abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 34
- 102000038027 MAP kinase family Human genes 0.000 abstract description 29
- 108091007472 MAP kinase family Proteins 0.000 abstract description 29
- 108090000823 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 201000005244 lung non-small cell carcinoma Diseases 0.000 abstract description 5
- UEPXBTCUIIGYCY-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholin-4-ylpyridin-4-yl]-4-methylphenyl]-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2C=C(N=C(OCCO)C=2)N2CCOCC2)C(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 UEPXBTCUIIGYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 abstract 1
- 101700067074 MAPK Proteins 0.000 abstract 1
- 101710041325 MAPKAPK2 Proteins 0.000 abstract 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 abstract 1
- 101710024887 rl Proteins 0.000 abstract 1
- 101700045897 spk-1 Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 54
- 101710033922 KRAS Proteins 0.000 description 53
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 30
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 17
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 16
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 16
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 16
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 15
- 108009000509 MAPK Signaling Pathway Proteins 0.000 description 14
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 14
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 13
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 13
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 13
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 11
- 108020004532 RAS Proteins 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101710027479 MAP2K1 Proteins 0.000 description 9
- 102100006473 MAP2K1 Human genes 0.000 description 9
- 101700028785 MEK1 Proteins 0.000 description 9
- 101700053443 MKK1 Proteins 0.000 description 9
- 101700052154 MPK1 Proteins 0.000 description 9
- 102000001788 Proto-Oncogene Proteins c-raf Human genes 0.000 description 9
- 108010029869 Proto-Oncogene Proteins c-raf Proteins 0.000 description 9
- 101700009925 WNK1 Proteins 0.000 description 9
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 9
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 9
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 9
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 7
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 6
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 5
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 5
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 5
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 4
- 102100001119 NRAS Human genes 0.000 description 4
- 101710033916 NRAS Proteins 0.000 description 4
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000036823 Plasma Levels Effects 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 208000004548 Serous Cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N Thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 media Substances 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimercaptobutane-2,3-diol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 3
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 101710013972 PLSCR1 Proteins 0.000 description 3
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 3
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N Selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950010746 Selumetinib Drugs 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 3
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 3
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 3
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108040009258 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 3
- 230000000803 paradoxical Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 3
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 3
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000643 Adenine Drugs 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Natural products NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 2
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 2
- 108009000208 Ras Signaling Proteins 0.000 description 2
- 229940113082 Thymine Drugs 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative Effects 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 small molecule compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000391 smoking Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 2
- AUTOLBMXDDTRRT-JGVFFNPUSA-N (4R,5S)-dethiobiotin Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)N[C@@H]1CCCCCC(O)=O AUTOLBMXDDTRRT-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 1
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040005185 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-GAWUUDPSSA-N 9-β-D-XYLOFURANOSYL-ADENINE Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-GAWUUDPSSA-N 0.000 description 1
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- 230000036153 AUC TAU Effects 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-SXVXDFOESA-N Adenosine Natural products Nc1ncnc2c1ncn2[C@@H]3O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]3O OIRDTQYFTABQOQ-SXVXDFOESA-N 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 Bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 102100007290 CD274 Human genes 0.000 description 1
- 101710012053 CD274 Proteins 0.000 description 1
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N Doxycycline Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 229960003722 Doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 229940121643 EGFR tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108091007936 ERK family Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108091006093 GTPases Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100009283 HRAS Human genes 0.000 description 1
- 101710033925 HRAS Proteins 0.000 description 1
- 229960001438 IMMUNOSTIMULANTS Drugs 0.000 description 1
- 102200006541 KRAS G12S Human genes 0.000 description 1
- 102200007373 KRAS Q61H Human genes 0.000 description 1
- 229940022039 Keytruda Drugs 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase family Proteins 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 Lymphatic System Anatomy 0.000 description 1
- 102200030383 MAP2K1 K97R Human genes 0.000 description 1
- 101710027476 MAP2K2 Proteins 0.000 description 1
- 102100015877 MAP2K2 Human genes 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101710007431 NHLH1 Proteins 0.000 description 1
- 102100005399 NHLH1 Human genes 0.000 description 1
- 102200124923 NRAS Q61K Human genes 0.000 description 1
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 description 1
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 1
- 229940098444 Opdivo Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121655 PD-1 inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 Small Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental Effects 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011124 ex vivo culture Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002962 histologic Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulators Drugs 0.000 description 1
- 230000003344 immunostimulant Effects 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting Effects 0.000 description 1
- 230000001665 lethal Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 108010026276 pembrolizumab Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 102220197775 rs1057519695 Human genes 0.000 description 1
- 102220197841 rs1057519729 Human genes 0.000 description 1
- 102220197993 rs1057519808 Human genes 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 102000034377 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006008 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- JJGWLCLUQNFDIS-GTSONSFRSA-M sodium;1-[6-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCCC[C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1 JJGWLCLUQNFDIS-GTSONSFRSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики, в частности к лечению KRAS–мутантного NSCLC (немелкоклеточного рака легкого), BRAF-мутантного NSCLC, KRAS-мутантного рака поджелудочной железы, KRAS-мутантного колоректального рака (CRC) и KRAS-мутантного рака яичника. Для этого разработана фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор CRAF который представляет собой соединение A N-(3-(2-(2–гидроксиэтокси)-6-морфолинoпиридин-4-ил)-4–метилфенил)-2-(трифторметил)изоникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор ERK, который представляет собой соединение B 4-(3-амино-6-((1S,3S,4S)-3-фтор-4-гидроксициклогексил)пиразин-2-ил)-N-((S)-1-(3-бром-5-фторфенил)-2-(метиламино)этил)-2-фторбензамид или его фармацевтически приемлемую соль. Также раскрыты фармацевтическая композиция, применение фармацевтической комбинации и способ лечения. Группа изобретений обеспечивает создание комбинации соединения A и соединения B, объединение которых будет оптимизировать подавление передачи сигналов посредством MAPK в KRAS- и BRAF-мутантном NSCLC. Эта комбинация может также способствовать предотвращению возникновения устойчивости к комбинации ингибиторов BRAF и MEK (митоген-активируемой протеинкиназы) в BRAFV600E-мутантном NSCLC. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 ил., 6 табл., 6 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применению ингибитора RAF, в частности ингибитора c–RAF (C–RAF или CRAF), для лечения рака, который представляет собой солидную опухоль на поздней стадии, которая содержит изменения митоген–активируемой протеинкиназы (MAPK), как например KRAS–мутантные опухоли, и в частности KRAS–мутантный NSCLC (немелкоклеточный рак легкого), меланома, рак поджелудочной железы, колоректальный рак и рак яичника. В частности, оно относится к терапевтическим комбинациям с применением по меньшей мере одного ингибитора RAF для лечения форм рака.
Настоящее изобретение также относится к применению ингибитора ERK (ERKi) для лечения рака, особенно рака, характеризующегося мутацией KRAS, и в частности мутацией KRAS с приобретением функции, в том числе рака легкого (особенно NSCLC), меланомы, рака поджелудочной железы и рака яичника.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической комбинации, которая содержит (а) по меньшей мере один ингибитор ERK (ERKi) и (b) ингибитор Raf, который предпочтительно представляет собой ингибитор c–RAF (CRAF), который также может ингибировать b–Raf, где два соединения получают и/или применяют для одновременного, раздельного или последовательного введения для лечения пролиферативного заболевания, и к фармацевтической композиции, содержащей такую комбинацию; способу лечения субъекта, у которого имеется пролиферативное заболевание, предусматривающему введение указанной комбинации нуждающемуся в этом субъекту; применению такой комбинации для лечения пролиферативного заболевания и коммерческой упаковке, содержащей такую комбинацию. В настоящем изобретении указанное пролиферативное заболевание часто представляет собой солидную опухоль, которая содержит изменения митоген–активируемой протеинкиназы (MAPK), как например KRAS–мутантные опухоли, и в частности KRAS–мутантный NSCLC (немелкоклеточный рак легкого), меланома, рак поджелудочной железы, колоректальный рак и рак яичника. Как правило, как ингибитор CRAF, так и ингибитор ERK представляют собой низкомолекулярные соединения, и в частности настоящее изобретение относится к комбинациям соединения A и соединения B для применения, как описано в данном документе.
В частности, предусмотрена фармацевтическая комбинация, содержащая соединение A или его фармацевтически приемлемую соль и соединение B или его фармацевтически приемлемую соль. Эта фармацевтическая комбинация может быть особенно применима при лечении KRAS– или BRAF–мутантного NSCLC, в том числе прогрессирующего или метастатического KRAS– или BRAF–мутантного NSCLC.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Сигнальный путь RAS/RAF/MEK/ERK или MAPK является ключевым сигнальным каскадом, который управляет пролиферацией, дифференцировкой и выживаемостью клеток. Нарушение регуляции этого сигнального пути лежит в основе многих случаев онкогенеза. Нарушенная передача сигнала или недостаточная активация пути MAPK была продемонстрирована при многих типах опухолей, в том числе меланоме, раке легкого и поджелудочной железы, и может возникать посредством нескольких различных механизмов, в том числе активирующих мутаций в RAS и RAF. RAS представляет собой суперсемейство GTPаз и включает в себя KRAS (гомолог вирусного онкогена саркомы крысы Кирстена v–Ki–ras2), который представляет собой регулируемый сигнальный белок, который может быть включен (активирован) посредством различных одноточечных мутаций, которые известны как мутации с приобретением функции. Сигнальный путь MAPK часто мутирует при раке человека, при этом мутации KRAS и BRAF являются одними из наиболее частых (примерно 30%). Мутации RAS, в частности мутации с приобретением функции, были обнаружены в 9–30% всех форм рака, причем KRAS–мутации характеризуются наибольшей распространенностью (86%), за которыми следуют NRAS (11%) и в редких случаях HRAS (3%) (Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, et al. (2014), Nat Rev Drug Discov. Nov; 13(11):828–51.). Хотя селективные ингибиторы BRAF (BRAFi) и, в меньшей степени, ингибиторы MEK (MEKi) продемонстрировали хорошую активность в BRAF–мутантных опухолях, в настоящее время не существует каких–либо эффективных видов терапии для KRAS–мутантных опухолей (Cantwell–Dorris ER, O'Leary JJ, Sheils OM (2011) Mol Cancer Ther. Mar;10(3):385–94.).
Новые данные о роли CRAF в опосредовании передачи сигналов KRAS и в развитии KRAS–мутантного немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) делают его подходящей мишенью для терапевтического вмешательства (Blasco RB, Francoz S, Santamaría D, et al (2011) c–Raf, but not B–Raf, is essential for development of K–Ras oncogene–driven non–small cell lung carcinoma. Cancer Cell. 2011 May 17;19(5):652–63.). Было показано, что CRAF способствует реактивации сигнального пути, опосредованной обратной связью, после лечения с помощью MEKi при KRAS–мутантных формах рака (Lito P, Saborowski A, Yue J, et al. (2014) Disruption of CRAF–Mediated MEK Activation Is Required for Effective MEK Inhibition in KRAS Mutant Tumors. Cancer Cell 25, 697–710., Lamba et al 2014). Кроме того, CRAF играет важную роль в опосредовании парадоксальной активации после лечения с помощью BRAFi (Poulikakos PI, Zhang C, Bollag G, et al. (2010), Nature. Mar 18; 464(7287):427–30., Hatzivassiliou et al 2010, Heidorn et al 2010). Таким образом, селективные ингибиторы всех форм RAF, которые эффективно ингибируют активность CRAF и BRAF, могут быть эффективными в блокировании развития BRAF–мутантных опухолей и опосредованного RAS–мутациями онкогенеза, а также могут снижать активацию по типу обратной связи. Описанное в данном документе соединение А является эффективным ингибитором как CRAF, так и BRAF.
Рак легкого представляет собой распространенный тип рака, который поражает мужчин и женщин по всему миру. NSCLC является наиболее распространенным типом (ориентировочно 85%) рака легкого, причем у примерно 70% из этих пациентов на момент постановки диагноза присутствует поздняя стадия заболевания (стадия IIIB или стадия IV). Приблизительно 30% опухолей NSCLC содержат активирующие мутации KRAS, и эти мутации связаны с устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназы EGFR (TKI) (Pao W, Wang TY, Riely GJ, et al. (2005) PLoS Med; 2(1): e17). Активирующие мутации KRAS также обнаружены при меланоме (British J. Cancer 112, 217–26 (2015)), раке поджелудочной железы (Gastroenterology vol. 144(6), 1220–29 (2013)) и раке яичника (British J. Cancer 99 (12), 2020–28 (2008)). Мутации BRAF наблюдались в не более чем 3% случаев NSCLC и также были описаны как механизм устойчивости при положительном по мутации EGFR NSCLC.
Непосредственное ингибирование KRAS оказалось труднодостижимым. На сегодняшний день нет утвержденных способов направленной терапии для пациентов с KRAS–мутантными формами рака, как например NSCLC. Таким образом, в медицине существует высокая нереализованная потребность для пациентов, страдающих KRAS–мутантным NSCLC, и для пациентов, страдающих BRAF–мутантным NSCLC. Существует необходимость в направленной терапии, которая была бы безопасной и/или хорошо переносимой. Терапия, которая приводит к продолжительным и устойчивым ответным реакциям в клинических условиях, также была бы полезной.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую комбинацию, которая содержит (a) ингибитор CRAF, который представляет собой соединение А,
или его фармацевтически приемлемую соль, и
(b) ингибитор ERK, который представляет собой соединение B,
или его фармацевтически приемлемую соль. Эта комбинация названа в данном документе как "комбинация по настоящему изобретению".
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую комбинацию, содержащую ингибитор киназы c–Raf, который представляет собой соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор ERK, который представляет собой соединение B или его фармацевтически приемлемую соль, как описано в данном документе, для одновременного, раздельного или последовательного (в любом порядке) введения для применения в лечении пролиферативного заболевания. В частности, настоящее изобретение относится к комбинации по настоящему изобретению для применения в лечении пролиферативного заболевания, характеризующегося активирующими мутациями в сигнальном пути MAPK и, в частности, одной или несколькими мутациями в KRAS или BRAF. В частности, настоящее изобретение относится к лечению KRAS–мутантного NSCLC (немелкоклеточного рака легкого), BRAF–мутантного NSCLC, KRAS–мутантного рака поджелудочной железы, KRAS–мутантного колоректального рака (CRC) и KRAS–мутантного рака яичника.
Соединение А представляет собой аденозинтрифосфат–конкурентный (ATP–конкурентный) ингибитор протеинкиназ BRAF (также называемой в данном документе b–RAF или b–Raf) и CRAF (также называемой в данном документе c–RAF или c–Raf). По всему тексту настоящего описания соединение A также упоминается как ингибитор c–RAF (или CRAF) или ингибитор киназы C–RAF/c–Raf.
Соединение A представляет собой N–(3–(2–(2–гидроксиэтокси)–6–морфолинoпиридин–4–ил)–4–метилфенил)–2–(трифторметил)изоникотинамид и представляет собой соединение следующей структуры:
В клеточных анализах соединение A продемонстрировало антипролиферативную активность в клеточных линиях, которые содержат множество мутаций, активирующих передачу сигнала посредством MAPK. In vivo обработка соединением А приводила к регрессии опухоли в нескольких KRAS–мутантных моделях, в том числе полученных из NSCLC Calu–6 (KRAS Q61K) и NCI–H358 (KRAS G12C). В совокупности, подавление сигнального пути MAPK in vitro и in vivo и антипролиферативная активность, наблюдаемые для соединения A в хорошо переносимых дозах, дают основания предполагать, что соединение A может характеризоваться противоопухолевой активностью у пациентов с опухолями, содержащими активирующие нарушения в сигнальном пути MAPK. Кроме того, соединение A является ATP–конкурентным ингибитором типа 2 как B–Raf, так и C–Raf, который удерживает карман киназы в неактивной конформации, уменьшая тем самым парадоксальную активацию, наблюдаемую при использовании многих ингибиторов B–Raf, и блокируя управляемые мутантным RAS передачу сигналов и пролиферацию клеток. Соединение А продемонстрировало эффективность в многочисленных человеческих линиях клеток MAPK–опосредованного рака и в отношении ксенотрансплантатных опухолей, представляющих собой модельные опухоли, несущие нарушения в онкогенах KRAS, NRAS и BRAF человека.
Соединение B является ингибитором регулируемых внеклеточными сигналами киназ 1 и 2 (ERK 1/2). Соединение B известно под названием 4–(3–амино–6–((1S,3S,4S)–3–фтор–4–гидроксициклогексил)пиразин–2–ил)–N–((S)–1–(3–бром–5–фторфенил)–2–(метиламино)этил)–2–фторбензамид и представляет собой соединение следующей структуры:
Было показано, что соединение B является активным в качестве средства для монотерапии в моделях различных солидных опухолей и было особенно эффективным при использовании в сочетании со вторым противораковым терапевтическим средством. Например, в моделях аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC), особенно трудно поддающейся лечению формы рака (5–летняя выживаемость для PDAC составляет 7% в соответствии с Cancers (Basel), vol. 8(4), 45 (April 2016)), соединение B в сочетании с несколькими различными противоопухолевыми средствами демонстрировало значительное уменьшение размеров опухоли и было более эффективным, чем ожидалось исходя из активности отдельных средств, являющихся компонентами определенных комбинаций. В частности, комбинации соединения B с соединением A продемонстрировали повышенную интенсивность и продолжительность ответной реакции опухоли по сравнению со средством для монотерапии на ксенотрансплантатной модели NSCLC человека Calu–6.
Таким образом, ожидается, что вертикальное ингибирование MAPK (митоген–активируемой протеинкиназы) при объединении ингибитора всех форм RAF, такого как соединение A, с ингибитором киназы ERK1/2, такого как соединение B, будет оптимизировать подавление передачи сигналов посредством MAPK в KRAS– и BRAF–мутантном NSCLC. Эта комбинация может также способствовать предотвращению возникновения устойчивости к комбинации ингибиторов BRAF и MEK (митоген–активируемой протеинкиназы) в BRAFV600E–мутантном NSCLC.
Соответственно, настоящее изобретение предусматривает композиции и способы, в которых применяется соединение B в комбинации с ингибитором RAF, и в частности с соединением A, для лечения солидных опухолей, в частности опухолей, которые экспрессируют мутации KRAS, в том числе NSCLC, и особенно KRAS–мутантный NSCLC, а также BRAF–мутантный NSCL, в том числе BRAFV600E–мутантный NSCLC.
В данном документе раскрыты фармацевтические комбинации, которые содержат (a) ингибитор c–RAF, такой как соединение A или его фармацевтически приемлемая соль, и (b) ингибитор ERK, такой как соединение B или его фармацевтически приемлемая соль, для одновременного, раздельного или последовательного введения для лечения пролиферативного заболевания, в частности солидной опухоли, которая содержит изменения митоген–активируемой протеинкиназы (MAPK), как например KRAS–мутантные опухоли и некоторые BRAF–мутантные опухоли. Таковые включают KRAS–мутантный NSCLC (немелкоклеточный рак легкого), BRAF–мутантный NSCLC (немелкоклеточный рак легкого), KRAS–мутантный и BRAF–мутантный NSCLC (немелкоклеточный рак легкого), KRAS–мутантный рак поджелудочной железы, KRAS–мутантный колоректальный рак (CRC) и KRAS–мутантный рак яичника. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую комбинацию по настоящему изобретению для применения в лечении BRAF V600–мутантной меланомы, в том числе рецидивирующей или рефракторной BRAF V600–мутантной меланомы. Также раскрыты фармацевтическая композиция, содержащая такую комбинацию; способ лечения субъекта, у которого имеется пролиферативное заболевание, предусматривающий введение такой комбинации нуждающемуся в этом субъекту; применение такой комбинации для лечения пролиферативного заболевания; и коммерческая упаковка, содержащая такую комбинацию. Другие признаки, цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и графических материалов, а также из формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фигуре 1A изображена эффективность соединения A и соединения B, применяемых по отдельности и совместно, в ксенотрансплантатных моделях опухоли Calu–6 NSCLC у мышей. Как указано, соединения вводили перорально либо один раз в сутки (qd), либо один раз в двое суток (q2d).
На фигуре 1B изображена продолжительность ответной реакции на обработки, показанные на фигуре 1А, демонстрируя тем самым, что комбинированные обработки превосходили любую обработку одним средством.
На фигуре 1C изображена переносимость обработок, приведенных на фигуре 1A, о чем свидетельствует изменение веса тела с течением времени.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Фармацевтическая комбинация по настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую комбинацию соединения A или его фармацевтически приемлемой соли и соединения B или его фармацевтически приемлемой соли. В предпочтительном варианте осуществления предусмотрена фармацевтическая комбинация по настоящему изобретению для применения в лечении пролиферативного заболевания, выбранного из KRAS–мутантного NSCLC (немелкоклеточного рака легкого), BRAF–мутантного NSCLC (в том числе BRAFV600E–мутантного NSCLC), KRAS–мутантного рака поджелудочной железы, KRAS–мутантного колоректального рака (CRC) и KRAS–мутантного рака яичника. Пациенты, которым фармацевтическая комбинации с большей вероятностью принесет пользу, включают пациентов с прогрессирующим или метастатическим заболеванием, например пациенты, страдающие NSCLC, с диагнозом прогрессирующий или метастатический KRAS– или BRAF–мутантный NSCLC, у которых он мог прогрессировать после получения стандартного лечения.
Ингибитор киназы CRAF
Ингибиторы киназы CRAF по настоящему изобретению включают соединение A. Соединение А раскрыто в качестве примера 1156 в WO2014/151616. В WO2014/151616 также описывается его получение и фармацевтические композиции, содержащие соединение A.
В предпочтительном варианте осуществления способов, видов лечения, комбинации и композиций, описанных в данном документе, ингибитор CRAF представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединение А характеризуется следующей структурой:
Соединение А (соединение А) также известно под названием N–(3–(2–(2–гидроксиэтокси)–6–морфолинопиридин–4–ил)–4–метилфенил)–2–(трифторметил)изоникотинамид.
В клеточных анализах соединение A продемонстрировало антипролиферативную активность в клеточных линиях, которые содержат множество мутаций, активирующих передачу сигнала посредством MAPK. In vivo обработка соединением А приводила к регрессии опухоли в нескольких KRAS–мутантных моделях, включая полученные из NSCLC Calu–6 (KRAS Q61K) и NCI–H358 (KRAS G12C). В совокупности, подавление сигнального пути MAPK in vitro и in vivo и антипролиферативная активность, наблюдаемые для соединения A в хорошо переносимых дозах, дают основания предполагать, что соединение A может характеризоваться противоопухолевой активностью у пациентов с опухолями, содержащими активирующие нарушения в сигнальном пути MAPK. Кроме того, соединение A является ATP–конкурентным ингибитором типа 2 как B–Raf, так и C–Raf, который удерживает карман киназы в неактивной конформации, уменьшая тем самым парадоксальную активацию, наблюдаемую при использовании многих ингибиторов B–Raf, и блокируя управляемые мутантным RAS передачу сигналов и пролиферацию клеток. Соединение А продемонстрировало эффективность в многочисленных человеческих линиях клеток MAPK–опосредованного рака и в отношении ксенотрансплантатных опухолей, представляющих собой модельные опухоли, несущие нарушения в онкогенах KRAS, NRAS и BRAF человека.
Основываясь на механизме действия соединения A, доклинических данных и опубликованной литературе в отношении важности CRAF в регуляции сигнального пути MAPK, соединение A в сочетании с по меньшей мере одним другим ингибитором сигнального пути MAPK, таким как соединение B, может быть применимо в лечении пациентов с солидными опухолями на поздней стадии, у которых имеются изменения пути MAPK. Соединение А может применяться для лечения (например, одного или нескольких из уменьшения, ингибирования или задержки прогрессирования) пролиферативного заболевания, которое представляет собой солидную опухоль на поздней стадии, которая содержит изменения митоген–активируемой протеинкиназы (MAPK), как например KRAS–мутантные опухоли, и в частности опухоли, экспрессирующие по меньшей мере одну мутацию с приобретением функции RAS или RAF, в том числе рак легкого, NSCLC (немелкоклеточный рак легкого), рак яичника, рак поджелудочной железы, колоректальный рак или меланома, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
Ингибиторы ERK
Соединение ERKi, применяемое согласно настоящему изобретению в данном документе, как правило, представляет собой соединение B либо в свободной форме, либо в виде фармацевтически приемлемой соли.
Соединение B является ингибитором регулируемых внеклеточными сигналами киназ 1 и 2 (ERK 1/2). Это соединение раскрыто, а его получение и фармацевтические композиции, содержащие это соединение, описаны в опубликованной заявке согласно PCT на патент WO 2015/066188. Соединение B характеризуется следующей структурой:
В некоторых вариантах осуществления применяют хлористоводородную соль соединения B.
Варианты терапевтического применения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения (например, ингибированию, уменьшению, снижению тяжести или предупреждению) нарушения, например гиперпролиферативного состояния или нарушения (например, рака) у субъекта. Способ включает введение субъекту ингибитора ERK в комбинации с ингибитором c–RAF; в некоторых вариантах осуществления ингибитор c–RAF представляет собой соединение A, а ингибитор ERK представляет собой соединение B. В данном документе описаны подходящие дозировки и схемы введения для применения этих соединений в таких способах.
В некоторых вариантах осуществления пролиферативное нарушение представляет собой KRAS–мутантную опухоль, такую как опухоль, экспрессирующую по меньшей мере одну KRAS–мутацию с приобретением функции, как описано в данном документе, и в частности KRAS–мутантные формы рака, как например NSCLC (немелкоклеточный рак легкого). Включены опухоли, содержащие мутации BRAF, в том числе V600E и другие, например NSCLC, характеризующийся по меньшей мере одной мутацией V600E или другой мутацией BRAF, независимо от того, является ли она типичной или атипичной. Ингибитор CRAF для применения в способах, видах лечения и комбинациях, раскрытых в данном документе, является эффективным ингибитором по меньшей мере CRAF и необязательно также BRAF. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CRAF или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CRAF представляет собой соединение A или его фармацевтически приемлемую соль.
В случае если указанное количество дозы в данном документе описывают с использованием ‘приблизительно', фактическая доза может варьировать не более чем на 10%, например 5% от указанного количества, причем такое использование выражения ‘приблизительно' означает, что точное количество в данной лекарственной форме может незначительно отличаться от предполагаемого количества по разным причинам, что не оказывает существенного влияния на эффект, оказываемый вводимым соединением in vivo. Специалист поймет, что если в данном документе указана доза или дозирование терапевтического соединения, то это количество относится к количеству терапевтического соединения в его свободной форме.
Единичную дозу ингибитора CRAF можно вводить один раз в сутки, или два раза в сутки, или три раза в сутки, или четыре раза в сутки, при этом фактическая доза и время введения определяются по таким критериям, как возраст, вес и пол пациента; степень и тяжесть рака, подлежащего лечению; и решение лечащего врача.
В одном варианте осуществления соединение А получают для перорального введения и вводят перорально в дозе, составляющей 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг или 400 мг, доставляемой не более четырех раз в сутки, причем прогнозируется, что доза 100 мг один или два раза в сутки обеспечивает концентрацию в плазме крови у людей, которая может быть эффективной у людей, исходя из аллометрического масштабирования соответствующих уровней содержания в плазме у животных, и может вводиться доза, составляющая 200 мг не более четырех раз в сутки, для достижения большей эффективности, обеспечивая в то же время удовлетворительный терапевтический индекс. В некоторых вариантах осуществления соединение А вводят один раз в сутки в дозе, составляющей 100 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг или 400 мг. Аллометрическое масштабирование доклинических моделей указывает на то, что суточная доза соединения А, составляющая 300 мг или выше, которая может вводиться один раз в сутки или в виде двух, трех или четырех отдельных доз в течение суток в качестве монотерапии, должна обеспечивать терапевтический эффект по многим показаниям, включая солидные опухоли, которые содержат или экспрессируют мутации KRAS.
Ожидается, что в комбинациях по настоящему изобретению терапевтические дозы соединения А у этих субъектов будут ниже, поэтому при комбинированном лечении для таких субъектов обычно используют суточные дозы соединения А, составляющее 100 мг, 200 мг, 250 мг или 300 мг. Соответствующим образом, в комбинациях и способах по настоящему изобретению дозу, составляющую 100 мг, или 200 мг, или 250 мг, или 300 мг соединения А, вводят один раз в сутки.
В одном варианте осуществления соединение B получают для введения посредством пероральной доставки и может применяться в виде его гидрохлоридной соли. В некоторых вариантах осуществления соединение или его HCl соль просто инкапсулированы в фармацевтически приемлемый контейнер, такой как твердая или мягкая желатиновая капсула для перорального введения. Желатиновые капсулы можно получать с различными размерами доз для обеспечения адаптируемого введения; например, можно получать желатиновые капсулы, содержащие приблизительно 5 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 50 мг или приблизительно 100 мг соединения B или его HCl соли.
В комбинациях по настоящему изобретению и в вариантах терапевтического применения, описанных в данном документе, соединение А или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в суточной дозе, составляющей приблизительно 100 мг, или приблизительно 150 мг, или приблизительно 200 мг, или приблизительно 250 мг, в комбинации с соединением B или его фармацевтически приемлемой солью, которое можно вводить в суточной дозе, составляющей приблизительно 50 мг, или приблизительно 75 мг, или приблизительно 100 мг, или приблизительно 150 мг, или приблизительно 200 мг. Например, соединение А или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в общей дозе, составляющей приблизительно 100 мг соединения А один раз в сутки, и соединение В или его фармацевтически приемлемую соль в общей дозе, составляющей приблизительно 100 мг один раз в сутки, причем дозы предпочтительно назначают один раз в сутки. Пациенты, нуждающиеся в этом, могут также получать общую дозу, составляющую приблизительно 200 мг соединения A или его фармацевтически приемлемой соли один раз в сутки, и общую дозу, составляющую приблизительно 100 мг соединения B или его фармацевтически приемлемой соли один раз в сутки, причем дозы предпочтительно вводят один раз в сутки.
Соединение A и соединение B можно применять совместно в соответствии со способами, раскрытыми в данном документе. Два соединения можно вводить совместно или по отдельности в любом порядке, в зависимости от предполагаемой величины дозы и частоты введения, поскольку предполагается, что способы лечения по настоящему изобретению можно осуществлять в течение 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель или более 4 недель согласно тому, что лечащий врач будет считать целесообразным, и дополнительно руководствуясь описанными в данном документе способами для определения подходящих дозы и частоты введения. В способах и вариантах применения, раскрытых в данном документе, соединение A и/или соединение B можно вводить один раз в сутки в течение по меньшей мере пяти последовательных дней.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ уменьшения активности (например, роста, выживаемости или жизнеспособности или всего из перечисленного) гиперпролиферативной (например, раковой) клетки. В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способы и композиции с применением соединения B для лечения солидных опухолей, вводят или получают для введения по отдельности, одновременно или последовательно с ингибитором CRAF. Оно также предусматривает ингибитор CRAF для применения в лечении солидной опухоли, экспрессирующей мутацию с приобретением функции в сигнальном пути MAPK, такой как KRAS–мутантный NSCLC (немелкоклеточный рак легкого), BRAF–мутантный NSCLC (немелкоклеточный рак легкого), KRAS–мутантный и BRAF–мутантный NSCLC (немелкоклеточный рак легкого), KRAS–мутантный рак поджелудочной железы, KRAS–мутантный колоректальный рак (CRC) и KRAS–мутантный рак яичника и BRAF V600–мутантная меланома, где ингибитор CRAF вводят или получают для введения по отдельности, одновременно или последовательно с ингибитором ERK, таким как соединение B. Как правило, соединение B вводят перорально и вводят по отдельности, одновременно или последовательно с ингибитором CRAF, который также часто вводят перорально. Подходящие способы, пути введения, дозы и частота введения соединения А и соединения В для применения в этих способах и композициях описаны в данном документе.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает ингибитор ERK 1/2 для применения в лечении KRAS–мутантного NSCLC (немелкоклеточного рака легкого) и для применения в лечении BRAF–мутантного NSCLC, где ингибитор ERK 1/2 вводят или получают для введения по отдельности, одновременно или последовательно с ингибитором CRAF. Оно также предусматривает ингибитор CRAF для применения в лечении KRAS–мутантного NSCLC (немелкоклеточного рака легкого) и для применения в лечении BRAF–мутантного NSCLC, где ингибитор CRAF вводят или получают для введения по отдельности, одновременно или последовательно с ингибитором ERK 1/2. Как правило, ингибитор ERK 1/2 вводят перорально, и его можно вводить по отдельности или последовательно с ингибитором CRAF, который также вводят перорально. Подходящие способы, пути, дозы и частота введения ингибитора CRAF и ингибитора ERK 1/2 описаны в данном документе. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CRAF представляет собой соединение A; в некоторых вариантах осуществления ингибитор ERK 1/2 представляет собой соединение B.
Раскрытые в данном документе комбинации можно вводить совместно в одной композиции или вводить по отдельности в двух или более различных композициях, например в композициях или лекарственных формах, описанных в данном документе. Фармацевтические комбинации, описанные в данном документе, в частности фармацевтическая комбинация по настоящему изобретению, могут представлять собой продукт на основе свободной комбинации, т. е. комбинацию из двух или более активных ингредиентов, например соединения А и соединения B, которые вводят одновременно, по отдельности или последовательно в виде двух или более отдельных лекарственных форм. Введение терапевтических средств можно осуществлять в любом порядке. Первое средство и дополнительные средства (например, второе, третье средства) можно вводить посредством одного и того же пути введения или посредством разных путей введения.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение A и соединение B, необязательно также содержащее по меньшей мере одно, и необязательно более чем одно, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель. Такую композицию применяют для лечения солидной опухоли, как правило солидной опухоли, экспрессирующей мутацию KRAS или мутацию RAF, часто для лечения NSCLC, и в частности для лечения пациента, у которого имеется NSCLC, который характеризуется по меньшей мере одной мутацией KRAS, особенно мутацией с приобретением функции, такой как те, что описаны в данном документе.
Немелкоклеточный рак легкого (NSCLC)
Рак легкого представляет собой распространенный тип рака, который поражает мужчин и женщин по всему миру. Немелкоклеточная карцинома (NSCLC) является наиболее распространенным типом (ориентировочно 85%) рака легкого, причем у примерно 70% таких пациентов на момент постановки диагноза имеется поздняя стадия заболевания (стадия IIIB или стадия IV). В то время как рак легкого обычно связан с курением, некурящие также подвержены раку легкого, в частности NSCLC, причем постановка диагноза у некурящих часто затягивается из–за высокой ассоциации с курением, тем не менее 10–15% пациентов с раком легкого никогда не курили. В приблизительно 30% случаев NSCLC содержит активирующие мутации KRAS, и эти мутации связаны с устойчивостью к TKI EGFR (Pao W, Wang TY, Riely GJ et al (2005) PLoS Med; 2 (1): e17).
Способы иммунотерапии, которые разрабатываются в настоящее время, начали приносить значительную пользу пациентам с раком легкого, в том числе тем, для кого обычные методы лечения являются неэффективными. Недавно пембролизумаб (Keytruda®) и ниволумаб (Opdivo®), два ингибитора взаимодействия PD–1/PD–L1, были одобрены для применения при NSCLC. Однако результаты показывают, что многие пациенты, получавшие ингибиторы PD–1 в виде отдельного средства, не получают достаточного положительного эффекта от лечения.
Прямое ингибирование KRAS оказалось труднодостижимым, и KRAS–мутантный NSCLC остается неуловимой мишенью для терапии рака. На сегодняшний день нет утвержденных способов направленной терапии для пациентов с KRAS– или BRAF–мутантным NSCLC.
Мутации BRAF наблюдались в не более чем 3% случаев NSCLC и также были описаны как механизм устойчивости при положительном по мутации EGFR NSCLC (Paik PK, Arcila ME, Fara M, et al (2011). J Clin Oncol. May 20; 29(15):2046–51).
Рак яичника
Рак яичника является наиболее смертельной гинекологической формой рака и представляет собой гетерогенное заболевание, состоящее из совокупности различных гистологических и молекулярных подтипов с варьирующим прогнозом. Эпителиальный подтип составляет 90% случаев рака яичника.
Наиболее распространенным гистологическим подтипом эпителиального рака яичника является серозная карцинома, охватывающая от 60 до 70% случаев эпителиального рака яичника. Двухуровневая система классификации разделяет серозную карциному на серозную карциному низкой степени злокачественности (LGS) и серозную карциному высокой степени злокачественности (HGS), которые характеризуются разными молекулярными характеристиками, иммуногистохимическим профилем, эпидемиологическими особенностями и клиническим поведением. LGS–карцинома составляет до 10% случаев серозного эпителиального рака яичника, и карциномы яичника с KRAS– (до 40%) или BRAF–мутациями (2–6%) представляют собой преимущественно LGS–карциномы. LGS–карцинома является устойчивой к химическим воздействиям не только к средствам первой линии, но также и при лечении рецидивирующего заболевания.
Рак поджелудочной железы
Используемый в данном документе термин "рак поджелудочной железы" включает аденокарциному протоков поджелудочной железы (PDAC). PDAC является наиболее распространенным типом рака поджелудочной железы.
KRAS–мутантный рак и BRAF–мутантный NSCLC
Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую комбинацию, содержащую (а) ингибитор CRAF, который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) ингибитор ERK, который представляет собой соединение В или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении KRAS–мутантного NSCLC.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую комбинацию, содержащую (а) ингибитор CRAF, который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) ингибитор ERK, который представляет собой соединение В или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении KRAS–мутантного колоректального рака (CRC).
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую комбинацию, содержащую (а) ингибитор CRAF, который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) ингибитор ERK, который представляет собой соединение В или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении KRAS–мутантного рака яичника.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую комбинацию, содержащую (а) ингибитор CRAF, который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) ингибитор ERK, который представляет собой соединение В или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении KRAS–мутантного рака поджелудочной железы.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую комбинацию, содержащую (а) ингибитор CRAF, который представляет собой соединение А или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) ингибитор ERK, который представляет собой соединение В или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении BRAF–мутантного NSCLC.
Термин "BRAF–мутантная" опухоль или рак включает любую опухоль которая характеризуется мутировавшим белком BRAF. Примеры мутаций B–Raf включают без ограничения V600E и V600K. Большинство мутаций B–Raf сконцентрированы в двух областях: богатой глицином P–петле N–доли, а также сегменте активации и фланкирующих областях. Мутация V600E была выявлена при многих формах рака и обусловлена заменой тимина аденином в нуклеотиде 1799. Это приводит к тому, что валин (V) замещается глутаматом (E) в кодоне 600 (теперь называемом V600E).
Термин "KRAS–мутантная" опухоль или рак включает любую опухоль, которая характеризуется мутировавшим белком KRAS, в частности KRAS–мутацией с приобретением функции; в особенности, любой KRAS–мутант G12X, G13X, Q61X или A146X, где X представляет собой любую аминокислоту, отличную от той, которая естественно встречается в этом положении. Например, мутация G12V означает, что глицин замещен валином в кодоне 12. Примеры мутаций KRAS в опухолях включают Q61K, G12V, G12C и A146T. Таким образом, KRAS–мутантные NSCLC, CRC, рак яичника и рак поджелудочной железы включают без ограничения Q61K–, G12V–, G12C– и A146T–мутантный NSCLC, Q61K–, G12V–, G12C– и A146T–мутантный CRC, рак яичника или рак поджелудочной железы. Например, формы рака, подлежащие лечению с помощью комбинированной терапии, раскрытой в данном документе, включают рак легкого KRAS Q61K, рак яичника KRAS G12D, рак поджелудочной железы KRAS G12D и рак поджелудочной железы KRAS G12R.
Термин "BRAF–мутантная" опухоль или рак включает любую опухоль, которая характеризуется мутировавшим белком BRAF. Примеры мутаций B–Raf включают без ограничения V600E и V600K. Большинство мутаций B–Raf сконцентрированы в двух областях: богатой глицином P–петле N–доли, а также сегменте активации и фланкирующих областях. Мутация V600E была выявлена при многих формах рака и обусловлена заменой тимина аденином в нуклеотиде 1799. Это приводит к тому, что валин (V) замещается глутаматом (E) в кодоне 600 (теперь называемом V600E).
Формы рака, которые лечат с помощью фармацевтических комбинаций, описанных в данном документе, могут находиться на ранней, промежуточной или поздней стадиях.
Пути применения способов комбинированной терапии
В одном аспекте предусмотрен способ лечения (например, одно или несколько из уменьшения, ингибирования или замедления прогрессирования) пролиферативного заболевания, которое представляет собой солидную опухоль на поздней стадии, которая содержит одно или несколько изменений митоген–активируемой протеинкиназы (MAPK), как например KRAS–мутантная опухоль, и в частности KRAS–мутантный NSCLC (немелкоклеточный рак легкого), у субъекта. Способ предусматривает введение субъекту комбинации, раскрытой в данном документе (например, комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество ингибитора ERK 1/2 и терапевтически эффективное количество соединения А или его фармацевтически приемлемой соли).
Описанные в данном документе комбинации можно вводить субъекту системно (например, перорально, парентерально, подкожно, внутривенно, ректально, внутримышечно, внутрибрюшинно, интраназально, трансдермально или путем ингаляции или внутриполостной установки), местно или путем нанесения на слизистые оболочки, как например носа, горла и бронхов. В некоторых вариантах осуществления ингибитор ERK 1/2 для применения в таких комбинациях и способах вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления ингибитор CRAF для применения в комбинациях и способах по настоящему изобретению вводят перорально. При применении ингибитора ERK 1/2 и ингибитора CRAF в комбинации оба можно вводить перорально и можно вводить совместно (одновременно) или по отдельности в любом порядке в соответствии со схемами дозирования, определяемыми лечащим врачом, причем подходящие дозы и схемы дозирования раскрыты в данном документе.
Дополнительные варианты комбинированной терапии
В некоторых вариантах осуществления способы и композиции, описанные в данном документе, применяют в комбинации с одним или несколькими другими средствами для терапии рака, такими как молекулы антител, химиотерапия, другие средства противораковой терапии (например, средства направленной терапии, генная терапия, вирусная терапия, РНК–терапия c трансплантацией костного мозга, нанотерапия или онколитические лекарственные средства), цитотоксические средства, средства иммунотерапии (например, цитокины, иммуностимуляторы или средства иммунотерапии на основе клеток), хирургические процедуры (например, лампэктомия или мастэктомия) или лучевые процедуры или комбинация любого из вышеперечисленного. Дополнительная терапия может быть в форме адъювантной или неоадъювантной терапии. В некоторых вариантах осуществления дополнительная терапия представляет собой ферментный ингибитор (например, низкомолекулярный ферментный ингибитор) или метастатический ингибитор. Иллюстративные цитотоксические средства, которые можно вводить в сочетании с комбинацией по настоящему изобретению, включают антимикротубулиновые средства, ингибиторы топоизомераз, антиметаболиты, митотические ингибиторы, алкилирующие средства, антрациклины, алкалоиды барвинка, интеркалирующие средства, средства, способные нарушать путь передачи сигнала, средства, которые стимулируют апоптоз, ингибиторы протеосом и радиацию (например, местное облучение или общее облучение тела (например, гамма–облучение). В других вариантах осуществления дополнительная терапия представляет собой хирургическое вмешательство, или лучевую терапию, или их комбинацию. В других вариантах осуществления дополнительная терапия представляет собой терапию, направленную на одно или несколько из сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, ингибитора HSP90 или ингибитора тубулина.
В качестве альтернативы или в сочетании с вышеупомянутыми комбинациями способы и композиции, описанные в данном документе, можно вводить в сочетании с одним или несколькими из: иммуномодулятора (например, активатора костимулирующей молекулы или ингибитора ингибирующей молекулы, например молекулы иммунной контрольной точки); вакцины, например терапевтической противораковой вакцины; или других форм клеточной иммунотерапии.
Любую комбинацию и последовательность других терапевтических средств, процедур или приемов (например, как описано в данном документе) можно использовать в сочетании со способами лечения по настоящему изобретению. Композиции и комбинации по настоящему изобретению можно вводить перед другими способами лечения, одновременно с другими способами лечения, между циклами таких других способов лечения или во время ремиссии нарушения.
В данном документе раскрыты способы, комбинации и композиции, предусматривающие ингибитор ERK и/или ингибитор C–Raf для применения при лечении форм рака, особенно солидных опухолей, экспрессирующих по меньшей мере одну мутацию с приобретением функции в сигнальном пути MAPK.
Выбранные термины определены ниже и по всему тексту данной заявке.
Используемые в данном документе формы единственного числа относятся к одному или более чем одному (например, по меньшей мере к одному) грамматическому объекту формы.
Термин "или" используется в данном документе для обозначения и используется взаимозаменяемо с термином "и/или", если контекст явно не указывает на иное.
Термины "приблизительно" и "примерно" будут обычно означать приемлемую степень погрешности для измеряемого количества с учетом природы или точности измерений. Иллюстративные степени погрешности находятся в пределах 20 процентов (%), как правило в пределах 10%, и в большинстве случаев в пределах 5% от заданного значения или диапазона значений. В частности, когда доза упоминается как ‘приблизительное' определенное значение, то предполагается, что она включает диапазон около указанного значения, составляющий плюс или минус 10%. Как принято в данной области техники, дозы относятся к количеству терапевтического средства в его свободной форме. Например, в случае если упоминается доза, составляющая 100 мг соединения B, и соединение B применяется в качестве его гидрохлоридной соли, количество применяемого терапевтического средства эквивалентно 100 мг свободной формы соединения B.
Термины "комбинация" или "в комбинации с" не предназначены для обозначения того, что терапия или терапевтические средства должны быть физически смешаны или введены в одно и то же время и/или составлены для доставки вместе, хотя эти способы доставки находятся в пределах объема, описанного в данном документе. Терапевтическое средство в этих комбинациях можно вводить одновременно с одним или несколькими дополнительными методами терапии или терапевтическими средствами, до или после них. Терапевтические средства или терапевтический протокол можно применять в любом порядке. Как правило, каждое средство будет вводиться в дозе и/или по временной схеме, определенным для этого средства. Кроме того, следует также принять во внимание, что дополнительное терапевтическое средство, применяемое в этой комбинации, можно вводить совместно в одной композиции или вводить по отдельности в разных композициях. В общем, ожидается, что дополнительные терапевтические средства, применяемые в комбинации, будут применяться при уровнях, которые не превышают уровни, при которых они применяются по отдельности. В некоторых вариантах осуществления уровни, используемые в комбинации, будут ниже уровней, применяемых в отношении лекарственных препаратов для монотерапии.
Используемый в данном документе термин "синергетический" относится к действию двух терапевтических средств, таких как, например, ингибитор c–RAF, представляющий собой соединение A, и ингибитор ERK 1/2, представляющий собой соединение B, проявляющих эффект, например, в отношении замедления симптоматического прогрессирования пролиферативного заболевания, в частности рака, или его симптомов, который сильнее, чем простая сумма эффектов каждого лекарственного средства, вводимого отдельно. Синергетический эффект может быть рассчитан, например, с применением подходящих способов, таких как способы, описанные в (Lehar et al 2009).
В вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство (например, ингибитор CRAF) вводят в терапевтической или ниже терапевтической дозе относительно уровня дозы отдельно взятого средства. В определенных вариантах осуществления концентрация второго терапевтического средства, которая требуется для достижения ингибирования, например ингибирования роста или уменьшения размеров опухоли, является более низкой в случае, когда второе терапевтическое средство, например ингибитор ERK 1/2, применяют или вводят в комбинации с первым терапевтическим средством, в отличие от случая, когда второе терапевтическое средство вводят отдельно. В некоторых вариантах осуществления концентрация или доза первого терапевтического средства, которая необходима для достижения ингибирования, например ингибирования роста, является более низкой в случае, когда первое терапевтическое средство вводят в комбинации со вторым терапевтическим средством, в отличие от в случая, когда первое терапевтическое средство вводят отдельно. В некоторых вариантах осуществления в комбинированной терапии концентрация или доза второго терапевтического средства, которая необходима для достижения ингибирования, например ингибирования роста, является более низкой, чем терапевтическая доза второго терапевтического средства в качестве монотерапии, например ниже на 10–20%, 20–30%, 30–40%, 40–50%, 50–60%, 60–70%, 70–80% или 80–90%. В некоторых вариантах осуществления в комбинированной терапии концентрация или доза первого терапевтического средства, которая необходима для достижения ингибирования, например ингибирования роста, является более низкой, чем терапевтическая доза первого терапевтического средства в качестве монотерапии, например ниже на 10–20%, 20–30%, 30–40%, 40–50%, 50–60%, 60–70%, 70–80% или 80–90%.
Термины "ингибирование", "ингибитор" или "антагонист" включают снижение определенного параметра, например активности данной молекулы или сигнального пути. Например, данный термин включает ингибирование активности целевой киназы (CRAF или ERK 1/2) на 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или более. Таким образом, ингибирование может, но не обязательно должно составлять 100%.
Термин "рак" относится к заболеванию, которое характеризуется нежелательным и неконтролируемым ростом аберрантных клеток. Раковые клетки могут распространяться локально или через кровоток и лимфатическую систему в другие части тела. Используемые в данном документе термины "рак" или "опухоль" включают предраковые, а также злокачественные формы рака и опухолей.
Используемые в данном документе термины "лечить", "лечение" и "осуществление лечения" относятся к уменьшению или ослаблению прогрессирования, тяжести и/или длительности нарушения, например пролиферативного нарушения, или уменьшению проявления одного или нескольких симптомов (предпочтительно одного или нескольких явных симптомов) нарушения в результате применения одного или нескольких средств для терапии. В конкретных вариантах осуществления термины "лечить", "лечение" и "осуществление лечения" относятся к уменьшению по меньшей мере одного измеряемого физического параметра пролиферативного нарушения, такого как рост опухоли, необязательно явного для пациента. В других вариантах осуществления термины "лечить", "лечение" и "осуществление лечения" относятся к ингибированию прогрессирования пролиферативного нарушения либо с физической точки зрения, например, посредством стабилизации явного симптома, физиологической точки зрения, например посредством стабилизации физического параметра, либо с обоих точек зрения. В других вариантах осуществления термины "лечить", "лечение" и "осуществление лечения" относятся к снижению или стабилизации размера опухоли или количества раковых клеток.
Фармацевтические композиции и наборы
Режимы дозирования корректируют для обеспечения оптимальной требуемой ответной реакции (например, терапевтической ответной реакции). Например, можно вводить один болюс, можно вводить несколько разделенных доз в течение некоторого времени, или дозу можно пропорционально уменьшать или увеличивать в соответствии с потребностями терапевтической ситуации.
Единичная дозированная форма, применяемая в данном документе, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для субъектов, подлежащих лечению; при этом каждая единица содержит заранее заданное количество активного соединения, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Параметры единичных дозированных форм по настоящему изобретению продиктованы и непосредственно зависят от (a) уникальных характеристик активного соединения и конкретного терапевтического эффекта, который должен быть достигнут, и (b) ограничений, свойственных в данной области техники в отношении составления такого активного соединения для лечения чувствительности у индивидуумов.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут включать "терапевтически эффективное количество" или "профилактически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению. "Терапевтически эффективное количество" относится к количеству, эффективному в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения требуемого терапевтического результата. Терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от таких факторов, как стадия заболевания, возраст, пол и вес индивидуума. Терапевтически эффективное количество также является таким, в котором любые токсические или вредные эффекты ингибитора CRAF и/или ингибитора ERK 1/2 перевешиваются терапевтически полезными эффектами. "Терапевтически эффективная доза" предпочтительно модулирует измеряемый параметр требуемым образом, например скорость роста опухоли, на по меньшей мере приблизительно 20%, более предпочтительно на по меньшей мере приблизительно 40%, еще более предпочтительно на по меньшей мере приблизительно 60% и даже еще более предпочтительно на по меньшей мере приблизительно 80% по сравнению с субъектами, не подвергавшимися лечению. Способность соединения требуемым образом модулировать измеряемый параметр, например в случае рака, может быть оценена на модельной системе животного, прогнозирующей эффективность в опухолях человека, для содействия установлению подходящих уровней и схем дозирования. В качестве альтернативы это свойство композиции может быть оценено путем изучения способности соединения модулировать нежелательный параметр с использованием анализов in vitro, известных специалисту–практику.
"Профилактически эффективное количество" относится к количеству, эффективному в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения требуемого профилактического результата. Как правило, поскольку профилактическую дозу применяют у субъектов до или на более ранней стадии заболевания, то профилактически эффективное количество будет меньше, чем терапевтически эффективное количество.
Также в объем настоящего изобретения входит набор, содержащий одно или несколько соединений, описанных в данном документе. Набор также может включать один или несколько других элементов: инструкцию по применению; другие реагенты для применения с соединением(–ями); устройства или другие материалы для подготовки соединения к введению, такие как контейнер для смешивания; фармацевтически приемлемые носители и устройства или другие материалы для введения субъекту, как например шприц.
Комбинации по настоящему изобретению обладают терапевтическими, или защитными, или и теми и другими функциями и могут применяться in vivo или ex vivo. Например, эти молекулы можно вводить в клетки в культуре in vitro или ex vivo или человеку для лечения, предупреждения и/или диагностики ряда нарушений, таких как формы рака, как описано в данном документе.
Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение предусматривает способ повышения эффективности противоракового соединения путем применения его в комбинации с другим противораковым соединением, в частности способ с применением соединения A совместно с соединением B для обеспечения повышенной эффективности, которую невозможно безопасно достичь путем введения аналогичных доз любого из соединений в виде отдельного средства. Эти комбинации особенно применимы для лечения форм рака, экспрессирующих одну или несколько мутаций с приобретением функции в сигнальном пути MAPK, в частности мутации в генах RAS и/или Raf.
ПРИМЕРЫ
Приведенные ниже примеры изложены в целях облегчения понимания настоящего изобретения, но не предназначены и не должны толковаться как ограничивающие его объем каким–либо образом.
Пример 1. N–(3–(2–(2–гидроксиэтокси)–6–морфолинопиридин–4–ил)–4–метилфенил)–2–(трифторметил)изоникотинамид
Соединение А (соединение А) представляет собой морфолинзамещенное биарильное соединение следующей структуры:
Соединение A представляет собой пример 1156 в опубликованный заявке согласно PCT WO2014/151616. Получение соединения А, фармацевтически приемлемых солей соединения А и фармацевтических композиций, содержащих соединение А, также описано в РСТ–заявке, например, см. страницы 739–741.
Пример 1A
Определение in vitro активности Raf
Все ферменты RAF и субстрат, представляющий собой каталитически неактивный белок MEK1, были получены своими силами с применением общепринятых способов. Субклонировали кДНК CRAF в виде полноразмерного белка с активирующими мутациями Y340E и Y341E в бакуловирусный экспрессионный вектор для экспрессии в клетках насекомых Sf9. Субклонировали кДНК h14–3–3 типа дзета в бакуловирусный экспрессионный вектор для экспрессии в клетках насекомых Sf9. Клетки Sf9, совместно экспрессирующие оба белка, лизировали, и подвергали хроматографии с иммобилизованным никелем, и элюировали имидазолом. Применяли вторую колонку (StrepII–связывающую колонку), и элюировали дестиобиотином. Белковые метки удаляли с применением фермента Prescission, и белок дополнительно очищали с применением проточной стадии для удаления меток.
C–Raf FL относится к полноразмерному белку C–Raf.
В качестве субстрата RAF применяли полноразмерный MEK1 с инактивирующей мутацией сайта связывания ATP K97R. кДНК MEK1 вместе с N–концевой (his)6–меткой субклонировали в вектор для экспрессии в E. Coli. Субстрат MEK1 очищали от лизата E. Coli с помощью никель–аффинной хроматографии с последующим анионным обменом. Конечный препарат MEK1 биотинилировали (Pierce EZ–Link Sulfo–NHS–LC–Biotin) и концентрировали.
Материалы для анализа
Аналитический буфер: 50 мМ Трис, pH 7,5, 15 мМ MgCl2, 0,01% бычий сывороточный альбумин (BSA), 1 мМ дитиотреитол (DTT).
Останавливающий буфер: 60 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), 0,01% Tween® 20.
b–Raf(V600E), активный;
биотинилированный Mek с подавленной киназной активностью;
набор для выявления Alpha Screen (доступный от PerkinElmer™, № 6760617R);
антитело к фосфо–MEK1/2 (доступно от Cell Signalling Technology, Inc. № 9121);
384–луночные малообъемные аналитические планшеты (планшеты White Greiner®).
Условия анализа
b–Raf(V600E), примерно 4 пМ;
c–Raf, примерно 4 нМ;
биотинилированный Mek с подавленной киназной активностью, примерно 10 нМ;
ATP, 10 мкМ для BRAF(V600E) и 1 мкМ для CRAF;
время предварительной инкубации с соединениями составляло 60 минут при комнатной температуре;
время реакции составляло 1 или 3 часа при комнатной температуре.
Протокол анализа
Raf и биотинилированный Mek с подавленной киназной активностью объединяли при 2X конечных концентрациях в аналитическом буфере (50 мМ Трис, рН 7,5, 15 мМ MgCl2, 0,01% BSA и 1 мМ DTT) и вносили по 5 мл на лунку в аналитические планшеты (белые 384–луночные аналитические планшеты Greiner, № 781207), содержащие 0,25 мл 40Х тестируемого соединения, ингибирующего киназу Raf, разбавленного в 100% DMSO. Планшет инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре.
Реакцию киназной активности Raf инициировали добавлением 5 мл на лунку 2X ATP, разбавленного в аналитическом буфере. Через 3 часа (b–Raf(V600E)) или 1 час (c–Raf). Реакции останавливали и фосфорилированный продукт измеряли с использованием антитела к p–MEK кролика (Cell Signaling, № 9121) и набора для выявления Alpha Screen IgG (ProteinA) (PerkinElmer № 6760617R) путем добавления 10 мл на лунку смеси нагруженных антителами гранул (разбавление 1:2000) и гранул для определения (разбавление обоих типов гранул в пропорции 1:2000) в останавливающем буфере для гранул (25 мМ EDTA, 50 мМ Трис, рН 7,5, 0,01% Tween20). Добавления осуществляли в темных условиях для защиты гранул для определения от воздействия света. Крышку помещали на верхнюю часть планшета, и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем люминесценцию считывали на приборе PerkinElmer Envision. Концентрацию каждого соединения для 50% ингибирования (IC 50) рассчитывали с помощью нелинейной регрессии с использованием программного обеспечения для анализа данных XL Fit.
При применении вышеописанных анализов соединение А демонстрировало ингибирующую эффективность, как указано ниже.
Соединение А представляет собой ингибитор типа II, ингибирующий как b–Raf, так и c–Raf.
Соединение | IC–50 (мкM) b–Raf | IC–50 (мкM) c–Raf FL |
Соединение A | 0,00073 | 0,00020 |
Пример 1B
Соединение А характеризуется активностью в отношении многочисленных линий раковых клеток человека, которые экспрессируют мутации в сигнальном пути МАРК, как показано в нижеследующей таблице. Следует обратить внимание, что активность является особенно сильной в отношении клеточных линий, которые содержат по меньшей мере одну мутацию в BRAF или RAS.
Таблица 1. Эффект соединения А в отношении пролиферации в панели линий раковых клеток человека
Клеточная линия | IC 50 [мкМ] | Тип опухоли | BRAF | RAS |
A375 | 0,24 | Меланома | V600E | WT |
WM2664 | 0,45 | Меланома | V600D | WT |
IPC298 | 0,25 | Меланома | WT | NRAS Q61L |
HeyA8 | 0,21 | Яичника | G464E | KRAS G12D |
HCT116 | 0,47 | Колоректальная | WT | KRAS G13D |
Calu–6 | 1,5 | NSCLC | WT | KRAS Q61K |
HuP–T4 | 0,65 | Поджелудочной железы | WT | KRAS G12V |
PSN1 | 0,68 | Поджелудочной железы | WT | KRAS G12R |
TCC–PAN2 | 0,42 | Поджелудочной железы | WT | KRAS G12R |
NCI–H2073 | 18,2 | NSCLC | WT | WT |
HCC827 | >20 | NSCLC | WT | WT |
PC3 | >20 | Предстательной железы | WT | WT |
Различные опухолевые клеточные линии обрабатывали титрами доз соединения А в течение 72 ч., и пролиферацию клеток определяли с применением люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter–Glo™. |
Пример 1C
Для исследования активности соединения A в BRAF V600–мутантных клетках меланомы, устойчивых к ингибиторам BRAF и/или MEK, оценивали антипролиферативную активность соединения A в механистических моделях, полученных из клеточной линии A375 меланомы BRAF V600, экспрессирующей мутации MEK1/2, NRAS или вариант сплайсинга BRAF. Эти мутации, как было продемонстрировано как в доклинических исследованиях, так и в клинических образцах, вызывают устойчивость к ингибиторам BRAF и/или MEK. Эффекты соединения A в отношении ингибирования роста в исходной клеточной линии A375 и ее производных, экспрессирующих различные мутантные аллели, по сравнению с эффективностью ингибитора BRAF вемурафениба и ингибитора MEK селуметиниба приведены ниже. Мутации обеспечивали устойчивость как к ингибиторам BRAF, так и к ингибиторам MEK, что приводило к более чем 50–кратному увеличению значений IC50. В то же время, резистентные модели с устойчивостью, тем не менее, были чувствительны к соединению А, характеризуясь только 2–3–кратным увеличением IC50. Эти данные свидетельствуют в пользу применения соединения А у пациентов с меланомой BRAF V600, которые стали невосприимчивыми к ингибиторам BRAF и/или MEK.
Антипролиферативный эффект соединения A в отношении механистических моделей A375, устойчивых к ингибиторам BRAF и MEK
Клеточная линия | IC 50 соединения A [мкМ] | IC 50 вемурафениба [мкМ] | IC 50 селуметиниба [мкМ] |
A375 | 0,42 | 0,066 | 0,036 |
A375/BRAFp61–V600E | 0,72 | 8,51 | >10 |
A375/MEK1 Q56P | 1,15 | 9,62 | 5,35 |
A375/MEK1 C121S | 1,14 | 8,7 | 2,33 |
A375/MEK1 E203K | 1,05 | 5,58 | 1,81 |
A375/MEK2 Q60P | 1,12 | 5,28 | 4,84 |
A375/NRAS Q61K | 0,95 | 9,38 | 5,5 |
Клеточные линии A375 были сконструированы для индуцибельной экспрессии моделей устойчивости после обработки доксициклином. Затем клетки обрабатывали серийными разведениями соединения A, вемурафениба или селуметиниба в течение 72 часов для оценки антипролиферативной активности. Пролиферацию клеток определяли с применением люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter–Glo™ и рассчитывали как процент относительно контроля с DMSO. |
Пример 1D
Соединение А составляли с гидроксипропилметилцеллюлозой/гипромеллозой, коллоидным диоксидом кремния, микрокристаллической целлюлозой, поливинилпирролидоном/повидоном и стеаратом магния и формировали в таблетки, содержащие приблизительно 50 мг соединения А. Определенное количество таблеток, достаточное для достижения требуемой дозы, вводили субъектам натощак один раз в сутки. Субъектов обрабатывали при дозах, составляющих 100 мг один раз в сутки или 200 мг один раз в сутки. Серийные образцы крови для оценки PK собирали не более чем через 48 часов после введения первой дозы соединения А (цикл 1, день 1) и не более чем через 24 часа после введения многократных доз (цикл 1, день 15). Максимальные концентрации в плазме крови (Cmax), составляющие 447 нг/мл и 889 нг/мл, достигали в течение 4 часов после введения однократной дозы, составляющей 100 мг, и однократной дозы, составляющей 200 мг, соответственно. Среднее содержание в плазме крови на протяжении интервала между введением доз, составляющем 24 часа (AUCtau), на 1–й день дозирования составило 5679 нг⋅ч./мл и 10019 нг⋅ч./мл после введения доз соединения А, составляющих 100 мг и 200 мг, соответственно. По расчетам, период полувыведения у пациентов составлял около 23–24 часов. Дозировка, составляющая 100 мг один раз в сутки, приводила к незначительному накоплению соединения А в плазме крови с коэффициентом накопления, составляющим 1,8. На основании этих данных была составлена схема дозирования с частотой один раз в сутки. Поскольку данное исследование продолжается, то все представленные данные считаются предварительными.
Пример 2. Противоопухолевая активность соединения А в моделях KRAS–мутантного NSCLC
Модель H358
Опухоленесущих самок SCID–мышей NCI–H358 бежевого цвета, n=8 на группу, рандомизировали на 3 группы через 14 дней после инокуляции опухолевых клеток со средним объемом опухоли, находящимся в диапазоне 259,44–262,47 мм3.
Животным во время курса обработки вводили пероральную дозу либо среды–носителя, либо соединения А в количестве 30 мг/кг или 200 мг/кг один раз в сутки в течение 14 последовательных дней при объеме дозирования, составляющем 10 мл/кг веса тела животного. Объемы опухолей измеряли с помощью цифрового штангенциркуля 3 раза в неделю, а вес тела каждого животного регистрировали на протяжении курса обработки.
Модель Calu6
Самок голых мышей, несущих опухоль Calu6, n=6 на группу, рандомизировали на группы обработки на 17–й день после имплантации опухоли, когда средний объем опухоли составлял 180 мм3. Обработки соединением А начинали на 17–й день и продолжали в течение 16 дней. Объем дозирования составлял 10 мл/кг. Объемы опухолей измеряли во время рандомизации и затем два раза в неделю в течение всего периода проведения исследования.
Модель H727
Самок голых мышей, несущих опухоль NCI–H358, n=8 на группу, рандомизировали на 2 группы со средним объемом опухоли в пределах 275,74 мм3. Животным во время курса обработки вводили пероральную дозу либо среды–носителя, либо соединения А в количестве 100 мг/кг один раз в сутки в течение 14 последовательных дней при объеме дозирования, составляющем 10 мл/кг веса тела животного. Объемы опухолей измеряли с помощью цифрового штангенциркуля 3 раза в неделю, а вес тела каждого животного регистрировали на протяжении курса обработки. Как показано на фигурах 1A, 1B и 1C, соединение А в качестве отдельно взятого средства продемонстрировало активность в моделях NSCLC KRASmt.
В клеточных анализах соединение A продемонстрировало антипролиферативную активность в клеточных линиях, которые содержат множество мутаций, активирующих передачу сигнала посредством MAPK. Например, соединение А ингибировало пролиферацию клеточной линии немелкоклеточного рака легкого Calu–6 (KRAS Q61K), колоректальной клеточной линии HCT116 (KRAS G13D со значениями IC50 в диапазоне от 0,2 до 1,2 мкМ. In vivo обработка соединением A приводила к опухолевой регрессии в нескольких человеческих KRAS–мутантных моделях, в том числе ксенотрансплантатах на основе полученных из NSCLC Calu–6 (KRAS Q61K) и NCI–H358 (KRAS G12C). Во всех случаях противоопухолевые эффекты являлись дозозависимыми и хорошо переносимыми, о чем свидетельствовало отсутствие значительной потери веса тела. Модель Calu–6 проявляла чувствительность к соединению А при имплантации как у голых мышей, так и у голых крыс с регрессией, наблюдаемой при дозах 100, 200 и 300 мг/кг один раз в сутки (QD) у мышей и 75 и 150 мг/кг QD у крыс. Остановку роста опухоли в этой модели наблюдали при 30 мг/кг QD и 35 мг/кг QD у мышей и крыс соответственно. Регрессию также наблюдали во второй модели NSCLC человека NCI–H358 при дозе, составляющей 200 мг/кг QD у мышей, и в ксенотрансплантате рака яичника человека hey–A8 при дозе, составляющей всего лишь 30 мг/кг QD у мышей. Кроме того, данные исследования эффективности фракционирования дозы в ксенотрансплантатах Calu–6 продемонстрировали, что при разных уровнях дозирования соединение А, дозированное QD и фракционированное дважды в сутки (BID), демонстрировало аналогичные уровни противоопухолевой активности. Эти результаты свидетельствуют в пользу апробирования режимов дозирования QD или BID в клинической практике. В совокупности, подавление сигнального пути MAPK и антипролиферативная активность in vitro и in vivo, наблюдаемые для соединения А в хорошо переносимых дозах, дают основание предполагать, что соединение А может характеризоваться противоопухолевой активностью у пациентов с опухолями, содержащими активирующие нарушения в сигнальном пути MAPK, и поэтому, в частности, может быть применимо в качестве отдельного средства или в комбинации со вторым средством, таким как ингибитор, влияющий на другой участок сигнального пути MAPK, для лечения пациентов с NSCLC, имеющих мутации KRAS. Было показано, что соединение A в качестве отдельного средства характеризуется активностью против различных других видов рака, которые экспрессируют мутации с приобретением функции в сигнальном пути MAPK, например в RAS или RAF, в том числе рака яичника, рака поджелудочной железы и меланомы, и в модельных системах было показано, что оно является более эффективным в отношении этих состояний в случае применения в комбинации с ингибитором ERK, таким как соединение B.
Пример 3
Соединение B представляет собой ингибитор ERK 1/2. Соединение раскрыто и его получение описано в опубликованной заявке согласно РСТ на патент WO2015/066188.
В некоторых вариантах осуществления это соединение применяют в виде его гидрохлоридной соли.
В 3–дневном анализе пролиферации соединение B продемонстрировало устойчивое ингибирование роста клеток со значениями IC50, составляющими менее 1 мкМ, в подгруппе клеточных линий, содержащих мутации KRAS, в том числе клеточной линии рака легкого Calu6 (KRAS Q61K), клеточной линии рака яичника HeyA8 (KRAS G12D, клеточных линиях рака поджелудочной железы AsPC–1 (KRAS G12D) и PSN1 (KRAS G12R).
Пример 4. Эффект комбинации соединения A и соединения B в отношении KRAS–мутантных клеточных линий
Эффект комбинации соединения A и соединения B в отношении пролиферации оценивали in vitro на панели из четырнадцати (14) KRAS–мутантных клеточных линий, полученных из NSCLC (4), колоректального рака (CRC) (4) и аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC) (6).
Посредством набора для люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter–Glo® (CTG) (Promega, Мэдисон, Висконсин, США) измеряли количество ATP, присутствующего в лунке после лизиса клеток. ATP, высвобождаемый при лизисе, измеряли в ходе ферментативной реакции, которая включала в себя люциферазу и ее субстрат люциферин. Количество излучаемого света пропорционально количеству ATP, которое в свою очередь пропорционально количеству живых клеток в лунке. Этот анализ применяли для определения доли жизнеспособных клеток после обработки лекарственным средством.
Реагенты, используемые для анализа CTG, в том числе 14 клеточных линий, среды и плотности клеток, описаны в таблицах ниже.
Клетки высевали в дублированных группах в соответствии с информацией, приведенной в таблице ниже, при 50 мкл/лунка в белых 384–луночных планшетах для культивирования тканей (№ 3707, Corning, Нью–Йорк, США). На следующий день соединения разбавляли в DMSO в планшете для соединений (№ 788876, Greiner, Монро, Северная Каролина, США) с получением 7–точечной серии разбавлений 1:3 (в 1000 раз превышающую необходимые конечные концентрации). Соединения вносили в планшеты с клетками для достижения разбавления 1:1000 с применением акустического дозатора (ATS100, EDC Biosystems, Калифорния, США). Например, одна лунка планшета для соединений содержала 10 мМ соединения A, и посредством переноса 50 нл соединения в 50 мкл клеток достигали конечной концентрации, составляющей 10 мМ, для данного соединения в данной лунке. В разделе 2.3 изложена схема и значения концентрации сетки комбинаций, которая была создана в аналитических планшетах авторов настоящего изобретения с применением ATS100. Затем аналитические планшеты возвращали в увлажненный инкубатор с CO2 при 37°C.
После 5 дней инкубации соединений в каждую лунку добавляли по 25 мкл/лунка реагента для определения жизнеспособности CTG (общий объем 75 мкл), и через 15 минут инкубации при комнатной температуре планшеты считывали на считывающем устройстве для микропланшетов с применением 0,1–секундного протокола считывания люминесценции с низким пределом чувствительности (Envision, Perkin Elmer, Хопкингтон, Массачусетс, США).
Данные нормализовали относительно среднего значения для необработанных лунок (обработанных только DMSO) для данной рассматриваемой клеточной линии. Затем значения вычитали из 1 и умножали на 100 для получения % ингибирования. Затем нормализованные данные подгоняли к кривым с применением регрессионной логистической модели подбора кривой по четырем параметрам (4PL) с помощью коммерческого программного обеспечения (HELIOS). Значения IC50 (полумаксимальной ингибирующей концентрации) получали для кривых для отдельного средства, где соединение ингибировало рост клеток на 50%.
Таблица. Реагенты и материалы для анализа
Реагент
Белые полистироловые планшеты для тканевых культур (384) | ||
Черный COC–планшет для соединений (384) | ||
Мемориальный институт Розуэлла Парка (среда): Среда (RPMI): | ||
Среда Хэма F12 | ||
Среда МакКоя 5А | ||
Минимальная питательная среда Игла (EMEM) | ||
0,05% трипсин–EDTA | ||
100% фетальная бычья сыворотка (FBS) | ||
Фосфатно–солевой буферный раствор | ||
DMSO | ||
Реагент для определения жизнеспособности CellTiter–Glo® |
Таблица. Среды и значения густоты посева для клеточных линий
Клеточная линия | Мутация | Среды | Тип рака | Густота посева (384 лунки, 50 мкл/лунка) |
HCT–15 | KRASG13D | RPMI+10%FBS | CRC | 400 |
SK–CO–1 | KRASG12V | EMEM+10%FBS | CRC | 1500 |
HCC–56 | KRASG12V | RPMI+10%FBS | CRC | 3000 |
HCT116 | KRASG12D | McCoy's+10%FBS | CRC | 200 |
Calu–6 | KRASQ61K | EMEM+10%FBS | NSCLC | 1000 |
A549 | KRASG12S | F12+10%FBS | NSCLC | 200 |
HCC–2108 | KRASQ61H | RPMI+10%FBS | NSCLC | 600 |
NCI–H2122 | KRASG12C | RPMI+10%FBS | NSCLC | 800 |
HUP–T4 | KRASG12V | EMEM+10%FBS | PDAC | 700 |
HPAF–II | KRASG12D | EMEM+10%FBS | PDAC | 1000 |
SU.86,86 | KRASG12D | RPMI+10%FBS | PDAC | 500 |
CFPAC–1 | KRASG12V | DMEM+10%FBS | PDAC | 900 |
TCC–PAN2 | KRASG12R | RPMI+10%FBS | PDAC | 1000 |
PSN1 | KRASG12R | RPMI+10%FBS | PDAC | 200 |
Во всех случаях комбинации оценивали в отформатированной в шахматном порядке матрице с применением концентраций соединения A в диапазоне от 0,014 до 10 мкМ и концентраций соединения B в диапазоне от 0,011 до 8,0 мкМ. Являлась ли комбинация синергетической в отношении конкретной клеточной линии или нет, определяли с помощью двух параметров синергии; показатель синергии и показатель аддитивности (CI) при уровне ингибирования, составляющем 50 или 75 процентов (Lehar et al. 2009).
Комбинация соединения А и соединения В характеризовалась умеренной или сильной синергией в 7/14 протестированных клеточных линиях. Краткое описание этих значений для каждой клеточной линии показано в таблице ниже.
Таблица. Краткое описание показателей синергии и значений CI
50
для комбинации соединения A и соединения B
Общее руководство по интерпретации показателей/значений приведено в таблице ниже.
Таблица. Интерпретация активности комбинации
В группе протестированных клеточных линий синергия преимущественно наблюдалась в моделях, полученных из линий NSCLC и PDAC, причем модели Calu–6 (KRASQ61K) и HUPT4 (KRASG12V) являлись наиболее восприимчивыми для двух линий соответственно.
Пример 5. Соединение А в комбинации с соединением В в ксенотрансплантатной модели заболевания
Опухоли Calu–6 NSCLC приживляли бестимусным самкам мышей с помощью подкожной инъекции 10 миллионов клеток в 50% Matrigel™ в боковую область каждой мыши. Когда опухоли достигли приблизительно 250 мм3, мышей рандомизировали в соответствии с объемом опухоли на группы обработки (n=7). Тестируемые средства вводили перорально один раз в сутки (qd) или один раз в двое суток (q2d) при указанных уровнях доз. На A–B) приведены объемы опухолей в группах обработки относительно количества дней после рандомизации. На C) приведено среднее процентное изменение веса тела от исходного. Данные для этих обработок показаны на фигурах 1А, 1В и 1С.
Комбинированная обработка соединением A и соединением B приводила к увеличению интенсивности и продолжительности ответной реакции опухоли по сравнению с любым отдельным средством в ксенотрансплантате Calu–6 NSCLC человека. Соединение А, вводимое в дозе 30 мг/кг qd, достигало 26% Т/С, в то время как соединение В, вводимое в дозе 75 мг/кг q2d или 50 мг/кг qd, достигало 4% Т/С и 22% регрессии соответственно через 17 дней после дозирования. Объединение соединения А, вводимого в дозе 30 мг/кг в сутки, с соединением В, вводимым в дозе 50 мг/кг в сутки или 75 мг/кг в сутки, достигало 66% и 51% регрессии соответственно через 17 дней после дозирования. В дополнение к повышенной интенсивности ответной реакции комбинация соединения A и соединения B также приводила к увеличению продолжительности ответной реакции. В то время как опухоли у мышей, которым вводили соединение А и соединение В в виде отдельных средств, прогрессировали при лечении, совместная комбинация соединения А и соединения В (независимо от дозы соединения В) поддерживала регрессию опухоли через 42 дня после дозирования. В совокупности, эти данные предполагают, что комбинированное лечение соединением A и соединением B может достигать более сильных и более продолжительных ответных реакций у пациентов с активированным сигнальным путем MAPK из–за мутаций с приобретением функции в сигнальном пути MAPK. Кроме того, такие результаты свидетельствуют в пользу потенциального исследования применения прерывистого дозирования соединения B в комбинации с соединением A. Тестируемые комбинации были хорошо переносимы, о чем свидетельствовало отсутствие потери веса тела.
Пример 6. Фаза I исследования по подбору дозы соединения A у взрослых пациентов с солидными опухолями на поздней стадии, содержащими изменения сигнального пути MAPK, отдельно или в сочетании с соединением B
Соединение А в качестве отдельного средства
Рекомендуемая начальная доза и режим приема соединения А как отдельного средства в настоящем исследовании составляет 100 мг QD перорально исходя из доклинических данных о безопасности, переносимости, данных PK/PD, полученных в доклинических исследованиях, а также прогноза исследуемого эффективного диапазона дозы для человека. Можно применять начальные дозы, составляющие 100 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг или 400 мг; предварительные данные свидетельствуют о том, что начальная доза, составляющая 250 мг один раз в сутки, может быть эффективной в отношении солидных опухолей. Для максимальной гибкости дозирования соединение А можно получать в виде 50 мг и/или 100 мг таблеток для перорального введения. Предложенный состав для клинического применения соединения A включает соединение A в сочетании с одним или несколькими вспомогательными веществами, выбранными из гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромеллозы), коллоидного диоксида кремния, микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона (повидона) и стеарата магния, и может быть получен в форме таблеток для перорального введения, соответственно содержащих 50 мг или 100 мг соединения А.
Предварительные уровни доз для осуществления повышения дозы можно найти в таблице ниже.
Таблица. Уровни предварительных доз для соединения А
Уровень дозы (DL) | Предложенная суточная доза* | Увеличение предыдущей дозы |
–1** | 50 мг | –50% |
1 (начальная доза) | 100 мг | (начальная доза) |
2 | 200 мг | 100% |
3 | 400 мг | 100% |
4 | 800 мг | 100% |
5 | 1200 мг | 50% |
*В ходе исследования можно добавлять дополнительные и/или промежуточные уровни доз, в том числе дозы, не входящие в диапазон предварительных доз, указанных в данной таблице. **Уровень дозы –1 представляет терапевтические дозы для пациентов, нуждающихся в снижении дозы относительно начального уровня дозы. |
В части исследования с расширением дозы пациенты в группе с соединением А, применяемым в качестве отдельного средства, получали соединение А в соответствии с рекомендуемой дозой и режимом, выбранными на основании данных повышения дозы. Ожидается, что такая доза будет безопасной и переносимой у взрослых пациентов по всем показаниям, включенным в исследование.
Клинический режим для данного испытания, впервые проводимого на человеке, представляет собой непрерывную схему дозирования соединения A один раз в сутки. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что схема QD является эффективной и переносимой. В ксенотрансплантатах Calu6 аналогичные уровни эффективности достигались либо с использованием QD, либо с использованием фракционированных режимов BID, свидетельствуя о том, что эффективность связана с общим воздействием. Прогнозирование PK и прогнозирование периода полувыведения (~9 ч.) у человека также дает основания предполагать, что эффективное воздействие может достигаться при использовании дозирования QD.
Кроме того, эффективную дозировку можно определить с помощью отслеживания биомаркеров, указывающих на ингибирование сигнального пути MAP–киназы. В частности, DUSP6 (фосфатаза 6 с двойной специфичностью) является известным биомаркером для данного сигнального пути, и было показано, что уровни DUSP6 in vivo снижаются у субъекта, получающего дозу соединения A, что ассоциируют с эффективными уровнями соединения A в плазме крови. DUSP6 может применяться в качестве фармакодинамического биомаркера у субъектов, получающих соединение А либо в виде отдельного средства, либо в комбинации с другим терапевтическим средством.
Соединение A в комбинации с соединением B
Соединение B может применяться в виде его гидрохлоридной соли. Для целей тестирования его можно вводить перорально либо в составе с одним или несколькими вспомогательными веществами, либо в виде одного соединения, содержащегося в фармацевтически приемлемой капсуле, такой как мягкая или твердая желатиновая капсула, или смешанного с подходящей средой для введения через желудочный зонд.
Повышение дозы соединения А в комбинации с соединением В начинали с режима дозирования, определенного для соединения А в качестве отдельного средства: начальная доза соединения А была ниже, чем его доза при применении в качестве отдельного средства. Таким образом, выбор этой дозы должен минимизировать воздействие потенциально токсичных уровней лекарственного средства, сокращая при этом количество пациентов, которые могли бы получать дозы, слишком низкие для обеспечения надлежащей эффективности.
Режим дозирования соединения А был таким же, как и выбранный для соединения А в виде отдельного средства. В случае, если обе схемы для соединения А в виде отдельного средства будут изучаться в ходе части исследования с расширением дозы отдельного средства, один предпочтительный режим будет выбран для комбинации исходя из всех доступных данных, включая данные о безопасности и воздействии. Решение об изменении режима дозирования для соединения А в группе комбинированной терапии на более поздней стадии может быть принято на основе получаемых данных.
Соединение B вводили при уровне дозировки, прогнозируемом для обеспечения воздействия, достаточного для обеспечения эффективного подавления опухоли, исходя из активности в доклинических моделях. Исходя их доклинического тестирования, эффективность, по–видимому, определяется временем сохранения концентрации выше эффективного уровня в плазме крови, таким образом, в одном варианте осуществления дозу можно определять путем отслеживания уровней соединения В в плазме крови. Согласно прогнозированию требуемый минимальный остаточный уровень в плазме крови для обеспечения эффективности составляет приблизительно 600 нМ, или приблизительно 350 нг/мл; соответственно, дозировку и режим (частоту) введения можно определять, руководствуясь целью поддержания концентрации соединения В в плазме выше данного минимального остаточного уровня в плазме крови в течение по меньшей мере суток, или по меньшей мере недели, или в течение цикла лечения, такого как 1, 2, 3 или 4 недели, как будет сочтено целесообразным лечащим врачом.
Клиническим режимом для данного испытания являлась непрерывная схема дозирования один раз в сутки для соединения A и соединения B.
Это дополнительно подтверждалось предварительными результатами, полученными в ходе клинических испытаний. Было показано, что субъект с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), получавший 1200 мг QD соединения А, проявлял частичную ответную реакцию, составляющую –35%, в соответствии с критериями оценки ответной реакции при солидных опухолях (RECIST).
В части с расширением дозы пациентов в группе комбинированной терапии лечили в соответствии с рекомендуемыми дозой и режимом дозирования для комбинации лекарственных средств исходя из данных о повышении дозы. Для обеспечения подходящей гибкости дозирования соединение B можно получать в форме желатиновых капсул, содержащих различные количества соединения B (необязательно в виде его гидрохлорида), как например дозы, составляющие приблизительно 5 мг, 20 мг, 50 мг или 100 мг на желатиновую капсулу.
Пациентов в группе комбинированной терапии можно лечить соединением А в суточной дозе, составляющей приблизительно 100 мг, или приблизительно 150 мг, или приблизительно 200 мг, или приблизительно 250 мг, и соединением В в суточной дозе, составляющей приблизительно 50 мг, или приблизительно 75 мг, или приблизительно 100 мг. Например, пациентам можно вводить общую дозу соединения A, составляющую приблизительно 100 мг в сутки, и общую дозу соединения B, составляющую приблизительно 100 мг в сутки, причем дозы предпочтительно вводить один раз в сутки. Пациенты могут также получать общую дозу, составляющую приблизительно 200 мг соединения A в сутки, и общую дозу, составляющую приблизительно 100 мг соединения B в сутки, причем дозы предпочтительно вводят один раз в сутки.
Пациенты, получающие комбинированную терапию, включают пациентов с NSCLC, например взрослых пациентов с прогрессирующим или метастатическим KRAS–мутантным или BRAF–мутантным (например, BRAF V600E–мутантным) NSCLC. Такие пациенты могут характеризоваться прогрессированием после проведения стандартного лечения, или для них не существует эффективной стандартной терапии.
Эффективность испытания может быть оценена путем измерения общей частоты ответной реакции (ORR), частоты контроля заболевания (DCR), продолжительности ответной реакции (DOR), выживаемости без прогрессирования (PFS) согласно версии RECIST 1.1 и общей выживаемости (OS).
ЭКВИВАЛЕНТЫ
Хотя были обсуждены конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, приведенное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Многие вариации настоящего изобретения будут очевидны для специалистов в данной области техники после ознакомления с настоящим описанием и нижеприведенной формулой изобретения. Полный объем настоящего изобретения должен определяться посредством ссылки на пункты формулы изобретения наряду с полным объемом их эквивалентов, а также описанием наряду с такими вариациями.
Claims (28)
1. Фармацевтическая комбинация для применения в лечении KRAS-мутантного NSCLC (немелкоклеточного рака легкого), BRAF-мутантного NSCLC, KRAS-мутантного рака поджелудочной железы, KRAS-мутантного колоректального рака (CRC) и KRAS-мутантного рака яичника, где фармацевтическая комбинация содержит
(i) ингибитор CRAF, который представляет собой соединение A,
или его фармацевтически приемлемую соль;
и
(ii) ингибитор ERK, который представляет собой соединение B,
или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где ингибитор CRAF или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор ERK или его фармацевтически приемлемая соль вводятся по отдельности, одновременно или последовательно.
3. Фармацевтическая композиция для применения в лечении KRAS-мутантного NSCLC (немелкоклеточного рака легкого), BRAF-мутантного NSCLC, KRAS-мутантного рака поджелудочной железы, KRAS-мутантного колоректального рака (CRC) и KRAS-мутантного рака яичника, содержащая фармацевтическую комбинацию по п. 1 или п. 2 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
4. Фармацевтическая комбинация по п. 1 или 2 или фармацевтическая композиция по п. 3, где опухоль или рак экспрессирует по меньшей мере одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из RAF-мутаций V600E, V600D и G464E и RAS-мутаций A146T, Q61L, Q61K, G12D, G12C, G13D, G12V и G12R.
5. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1-4 или фармацевтическая композиция по п. 3 или 4, где ингибитор CRAF или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в суточной дозе, составляющей приблизительно 100 мг, или приблизительно 150 мг, или приблизительно 200 мг, или приблизительно 250 мг.
6. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1-5 или фармацевтическая композиция по любому из пп. 3-5, где ингибитор ERK или его фармацевтически приемлемая соль вводятся в дозе, составляющей приблизительно 50 мг в сутки, или приблизительно 75 мг в сутки, или приблизительно 100 мг в сутки.
7. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1–4 или фармацевтическая композиция по п. 3 или 4, где (i) соединение A вводится в суточной дозе, составляющей 100 мг (например, один раз в сутки), и соединение B вводится в дозе, составляющей 100 мг (например, один раз в сутки).
8. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1-4 или фармацевтическая композиция по п. 3 или 4, где соединение A вводится в суточной дозе, составляющей 200 мг (например, один раз в сутки), и соединение B вводится в дозе, составляющей 100 мг (например, один раз в сутки).
9. Применение фармацевтической комбинации, включающей ингибитор CRAF, который представляет собой соединение A,
или его фармацевтически приемлемую соль, и
ингибитор ERK, который представляет собой соединение B
или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения пролиферативного заболевания, которое выбрано из группы, состоящей из KRAS-мутантного NSCLC (немелкоклеточного рака легкого), BRAF-мутантного NSCLC, KRAS-мутантного рака поджелудочной железы, KRAS–мутантного колоректального рака (CRC) и KRAS-мутантного рака яичника.
10. Применение по п. 9, где пролиферативное заболевание представляет собой рак, который экспрессирует по меньшей мере одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из RAF–мутаций V600E, V600D и G464E и RAS–мутаций A146T, Q61L, Q61K, G12D, G12C, G13D, G12V и G12R.
11. Способ лечения пролиферативного заболевания, которое выбрано из группы, состоящей из KRAS-мутантного NSCLC (немелкоклеточного рака легкого), BRAF-мутантного NSCLC, KRAS-мутантного рака поджелудочной железы, KRAS-мутантного колоректального рака (CRC) и KRAS-мутантного рака яичника, включающей введение фармацевтической комбинации, содержащей эффективное количество ингибитора ERK, который представляет собой соединение B,
или его фармацевтически приемлемой соли и эффективное количество ингибитора CRAF, который представляет собой соединение A,
или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Способ по п. 11, где пролиферативное заболевание представляет собой рак, который экспрессирует по меньшей мере одну мутацию, выбранную из группы, состоящей из RAF-мутаций V600E, V600D и G464E и RAS-мутаций A146T, Q61L, Q61K, G12D, G12C, G13D, G12V и G12R.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662396504P | 2016-09-19 | 2016-09-19 | |
US62/396,504 | 2016-09-19 | ||
PCT/IB2017/055641 WO2018051306A1 (en) | 2016-09-19 | 2017-09-18 | Therapeutic combinations comprising a raf inhibitor and a erk inhibitor |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019111662A RU2019111662A (ru) | 2020-10-19 |
RU2019111662A3 RU2019111662A3 (ru) | 2020-11-26 |
RU2774612C2 true RU2774612C2 (ru) | 2022-06-21 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014151616A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Novartis Ag | Biaryl amide compounds as kinase inhibitors |
WO2015066188A1 (en) * | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Novartis Ag | Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors |
WO2015126490A1 (en) * | 2013-12-04 | 2015-08-27 | Mark Edward Nichols | System and methods for data point detection and spatial modeling |
WO2016038581A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Novartis Ag | Compounds and compositions as raf kinase inhibitors |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014151616A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Novartis Ag | Biaryl amide compounds as kinase inhibitors |
EA201591727A1 (ru) * | 2013-03-14 | 2016-05-31 | Новартис Аг | Соединения биариламида в качестве ингибиторов киназы |
WO2015066188A1 (en) * | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Novartis Ag | Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors |
WO2015126490A1 (en) * | 2013-12-04 | 2015-08-27 | Mark Edward Nichols | System and methods for data point detection and spatial modeling |
WO2016038581A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Novartis Ag | Compounds and compositions as raf kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WHITTAKER S. R. et al., Combined pan-RAF and MEK inhibition overcomes multiple resistance mechanisms to selective RAF inhibitors, Author Manuscript Published Online, 2015, p.1-30. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220008426A1 (en) | Therapeutic combinations comprising a c-raf inhibitor | |
AU2019204938B2 (en) | Mdm2 inhibitors and combinations thereof | |
Razak et al. | A phase II trial of dacomitinib, an oral pan-human EGF receptor (HER) inhibitor, as first-line treatment in recurrent and/or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck | |
KR102641827B1 (ko) | 병용 요법 | |
JP6911019B2 (ja) | Egfr−tki耐性を獲得した肺癌の治療薬 | |
US11406627B2 (en) | Combinations of MDM2 inhibitors with inhibitors of ERK for treating cancers | |
RU2774612C2 (ru) | Терапевтические комбинации, содержащие ингибитор raf и ингибитор erk | |
US20230056604A1 (en) | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer | |
WO2023049363A1 (en) | Sotorasib and afatinib for treating cancer comprising a kras g12c mutation | |
WO2021165849A1 (en) | Therapeutic combinations comprising a raf inhibitor for use in treating braf mutant nsclc | |
RU2815400C2 (ru) | Комбинированная терапия |