CN114615982A - 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼 - Google Patents

用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼 Download PDF

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Abstract

本公开涉及一种治疗有需要的受试者的胃肠道间质瘤的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的瑞普替尼或其药学上可接受的盐。

Description

用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年8月12日提交的U.S.S.N.62/885,797、2019年9月23日提交的U.S.S.N.62/904,198、2019年10月25日提交的U.S.S.N.62/926,281、2019年11月15日提交的U.S.S.N.62/936,018、2020年1月31日提交的U.S.S.N.62/968,927、2020年1月31日提交的U.S.S.N.62/968,945、2020年5月13日提交的U.S.S.N.63/023,921、及2020年5月13日提交的U.S.S.N.63/023,936的优先权，其中每一个内容均通过引用以其整体并入本文。
背景技术
胃肠道间质瘤(GIST)占所有胃肠道(GI)肿瘤的不到1％，但构成胃肠道最常见的间充质肿瘤和软组织肉瘤。它们发生在胃肠道的任何地方，但最常见于胃部(60％)或小肠(30％)，较少见于直肠、结肠或肠系膜。在美国，每年约有3300至6000个新的GIST病例被诊断出来。绝大多数病例是散发性的，年龄较大是公认的危险因素。在超过80％的所有原发胃肠道间质瘤中，发现了KIT与血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)突变。神经纤维瘤1型基因(NF1)与琥珀酸脱氢酶(SDH)复合物(SDHC)基因的改变以及SDHC启动子的甲基化改变，在未激活KIT或PDGFRA突变的情况下被描述为GIST致癌驱动因素，并与家族性综合征及遗传性综合征有关(NF1与Carney-Stratakis综合征)。
尽管肿瘤大小、位置、组织学亚型(梭形细胞、上皮样细胞和混和型)存在较大变异，但大约85％的GIST在2种受体酪氨酸激酶(TK)中的1种具有致癌突变：KIT或PDGFRA。这些TK的组成性激活在GIST致癌行为中发挥核心作用。GIST突变状态的早期表征在局部环境或转移环境中对于识别伊马替尼耐药突变(如一些原发KIT第17外显子突变，或PDGFRAD842V)或需要更高剂量伊马替尼的突变都很重要。缺乏KIT或PDGFRA突变的GIST患者通常不会从伊马替尼中受益，并且标准治疗算法大多不适用。然而，这些患者中可能存在其他突变，其中最大的组以SDH缺陷为代表，其通常与Carney或Carney-Stratakis-综合征相关。其他亚型在NF1(通常与1型神经纤维瘤病相关)或BRAF或KRAS具有突变。最近，带有NTRK异位的GIST类肿瘤的偶然性病例进一步扩大了分子亚型的范围。
在前酪胺酸激酶抑制剂(TKI)时代，GIST(常被归类为胃平滑肌肉瘤或平滑肌母细胞瘤)在不可知肉瘤试验的亚型中得到治疗且缺少有效的系统性治疗。然而对原癌基因KIT与PDGFRA的分子发病机制与驱动作用的更深入了解已经改变了局部疾病与转移性疾病的治疗。局部肿瘤与可切除肿瘤通过手术治疗，这仍然是治愈性治疗局部疾病的主要疗法。切除的高危险GIST通常使用伊马替尼辅助治疗，而低危险GIST仅通过手术治疗。中度危险GIST按个案进行管理。在晚期环境/转移性环境中，批准每天400mg的伊马替尼，在进展时剂量增加至800mg，并已显示在疾病控制上产生显著效果。伊马替尼耐药性的患者接受舒尼替尼治疗作为二线治疗，瑞戈非尼作为对舒尼替尼耐药或不耐受的三线治疗。
在诊断时，KIT基因突变发生在80％的GIST中，通常存在于外显子11，在外显子9中较少见。两种机转都会造成不依赖配体的受体激活，从而导致不受控制的细胞生长与转化。原发突变影响JM区域内的功能丧失突变，导致平衡向KIT的I型活性或开启状态构象转变，并远离KIT的II型无活性或关闭状态构象。外显子11原发突变是GIST中最常见的突变(约70％的病例)，在辅助环境或转移性环境中使用伊马替尼治疗获得显著益处，在辅助环境中实现了近90％的2年无复发存活期，在转移性环境中实现了中位无事件存活期将近2年。外显子9原发突变(在未接受过治疗的患者中)影响KIT的细胞外结构域，模拟由配体结合诱发的构象变化，并触发KIT受体同源二聚化。这种二聚化导致细胞内特定的信号通路激活，从而导致癌细胞增殖、存活以及耐药。虽然比外显子11突变少见，但外显子9突变(占新诊断病例的10％至15％)最常见于源自小肠的GIST。与外显子11突变不同，它们在辅助环境或转移性环境从伊马替尼中获益较少。
虽然与突变前驱动/TKI治疗时代相比，结果有显著改善，但并非所有患者都对伊马替尼有响应，大多数GIST患者最终对伊马替尼产生抗性，最常见的是由于KIT发生继发性突变。继发抗性突变通常发生在激酶的催化域中：1)在开关口袋(switch pocket)处，通常发生在KIT外显子13和4或PDGFRA外显子14和15中，并在空间上破坏药物结合或构象激活KIT；和2)在由KIT外显子17和18以及PDGFRA外显子18编码的活化环开关。活化环突变通过将激酶转变为活化的I型或启动状态构象，这种构象不太适合任何已批准的II型TKI药物结合。虽然在原发性GIST中不常见(占新确诊病例的1％至2％)，但外显子13、14和17突变通常是获得性伊马替尼抗性的原因，仅外显子17突变占近50％的获得性伊马替尼抗性病例，后来是舒尼替尼。需要一种可以广泛抑制临床相关KIT和PDGFRA突变的TKI。
【发明内容】
本文描述了治疗有需要的患者的胃肠道间质瘤的方法，包括向患者施用治疗有效量的瑞普替尼或其药学上可接受的盐。
例如，在一个实施方式中，本文描述了一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向所述患者施用100mg至300mg(例如150mg)的瑞普替尼，其中所述患者的肿瘤自先前一线施用伊马替尼进展，或者所述患者对先前一线施用伊马替尼不耐受。
例如，在一个实施方式中，本文描述了一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每向所述患者口服施用100mg至250mg(例如150mg)的瑞普替尼，其中所述患者的肿瘤自先前一线施用伊马替尼进展，或所述患者对先前一线施用伊马替尼不耐受。
在另一个实施方式中，本文描述了一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向患者口服施用100mg至600mg(例如100mg至250mg、例如150mg)的瑞普替尼，其中所述患者的肿瘤自先前一线施用伊马替尼进展，或所述患者对先前一线施用伊马替尼不耐受。
在另一个实施方式中，本文描述了一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向患者口服施用一片或多片包含瑞普替尼的片剂(例如，每片包含50mg至100mg的瑞普替尼的片剂)，其中所述患者的肿瘤自先前一线施用伊马替尼进展，或所述患者对先前一线施用伊马替尼不耐受。在一些实例中，所述片剂包含50mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述片剂包含75mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述片剂包含100mg的瑞普替尼。
在另一个实施方式中，本文描述了一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向所述患者口服施用一片或多片包含瑞普替尼的片剂(例如，每片包含50mg至100mg的瑞普替尼的片剂)，其中所述患者的肿瘤自先前一线施用伊马替尼、先前二线施用舒尼替尼和先前三线施用瑞戈非尼进展，或所述患者对先前一线施用伊马替尼、先前二线施用舒尼替尼和先前三线施用瑞戈非尼不耐受，或其中所述患者对伊马替尼、舒尼替尼和/或/或瑞戈非尼中的一种或多种有记录的不耐受。在一些实施方式中，所述片剂包含50mg的瑞普替尼。在一些实例中，所述片剂包含75mg的瑞普替尼。在一些实例中，所述片剂包含100mg的瑞普替尼。在另一个实施方式中，本文描述了一种治疗患有晚期胃肠道基质瘤的患者的方法，包括每天向患者口服施用100mg至250mg的瑞普替尼(例如150mg)，其中所述患者的肿瘤自一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼进展，或所述患者对一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼不耐受，或者其中所述患者对伊马替尼、舒尼替尼和/或瑞戈非尼中的一种或多种有记录的不耐受。
在另一个实施方式中，本文描述了一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向患者口服施用100mg至600mg的瑞普替尼(例如100mg至250mg、例如100mg至500mg、例如100mg至250mg、例如150mg)，其中所述患者的肿瘤自一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼进展，或所述患者对一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼不耐受，或者其中所述患者对伊马替尼、舒尼替尼和/或瑞戈非尼中的一种或多种有记录的不耐受。
在另一个实施方式中，本文描述了一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向所述患者口服施用一片或多片每片包含瑞普替尼的片剂(例如，每片包含50mg至100mg的瑞普替尼的片剂)，其中所述患者的肿瘤自一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼进展，或所述患者对一线施用伊马替尼、二线施用与舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼不耐受，或其中所述患者对伊马替尼、舒尼替尼和/或瑞戈非尼中的一种或多种有记录的不耐受。在一些实施方式中中，所述片剂包含50mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述片剂包含75mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述片剂包含100mg的瑞普替尼。
在另一个实施方式中，本文描述了一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向所述患者口服施用100mg至600mg的瑞普替尼(例如100mg至250mg、例如100mg至500mg、例如100mg至250mg、例如150mg、例如300mg)，其中在施用所述瑞普替尼之前，先前向患者施用至少两种酪胺酸激酶抑制剂。
在另一个实施方式中，本文描述了一种治疗患有期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天一次向所述患者口服施用150mg的瑞普替尼，其中在施用所述瑞普替尼之前，先前向所述患者施用至少两种酪胺酸激酶抑制剂。
在另一个实施方式中，本文描述了一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向患者口服使用一片或多片每片包含瑞普替尼的片剂，例如，每片包含50mg至100mg的瑞普替尼的片剂，其中在施用所述瑞普替尼之前，先前向所述患者施用至少两种酪胺酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，所述片剂包含50mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述片剂包含75mg的瑞普替尼。在一些实施方式中中，所述片剂包含100mg的瑞普替尼。
在另一个实施方式中，本文描述了一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天一次向患者口服施用150mg的瑞普替尼，其中在施用所述瑞普替尼之前，预先向所述患者施用三种或多种酪胺酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，在每天施用瑞普替尼至少4周后，使用mRECIST v1.1测量，所述患者具有至少5个月的无进展生存期。在一些实施方式中，每天一次向患者口服使用150mg的瑞普替尼包括向患者施用三片片剂，每片片剂包含50mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，三种或多种酪胺酸激酶抑制剂之一是伊马替尼。在一些实施方式中，预先向所述患者使用伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。
在另一个实施方式中，本文描述了一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向患者口服施用150mg的瑞普替尼，其中所述患者的肿瘤自一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼进展，或所述患者对一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼不耐受。
在另一个实施方式中，本文描述了一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天一次或两次向患者口服施用150mg的瑞普替尼，其中所述患者的肿瘤自先前一线施用伊马替尼进展，或所述患者对先前一线施用伊马替尼不耐受。
在另一个实施方式中，本文描述了一种用于在患有晚期胃肠道间质瘤的患者中实现由mRECIST 1.1确定的至少5个月的无进展生存期的方法，包括每天或每天两次向患者口服施用100、150、200、或300mg的瑞普替尼持续至少28天。
在另一个实施方式中，本文描述了一种用于在患有晚期胃肠道间质瘤的患者中实现由mRECIST 1.1确定的至少5个月的无进展生存期的方法，包括每天或每天两次向所述患者口服施用100、150、或200mg的瑞普替尼持续至少28天。
在另一个实施方式中，本文描述了一种在每天或每天两次施用150mg的瑞普替尼的同时，治疗患有3级掌跖感觉丧失性红斑综合征(Grade 3palmer-plantarerythrodysesthia syndrome)的患者的方法，包括停止施用瑞普替尼持续至少7天或直到所述患者达到低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征，然后每天向所述患者施用100mg(如每天一次100mg)的瑞普替尼持续至少28天。
在另一个实施方式中，本文描述了一种在每天或每天两次施用150mg的瑞普替尼后，治疗患有2级掌跖感觉丧失性红斑综合征的患者的方法，包括a)停止施用瑞普替尼直到所述患者达到低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征或基线；b)如果在停止施用7天内所述患者从掌跖感觉丧失性红斑综合征中痊愈，则每天向所述患者施用150mg的瑞普替尼，或c)如果所述患者未痊愈，则每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼持续至少28天。
在另一个实施方式中，本文描述了一种治疗有需要的患者的胃肠道间质瘤的方法，其中所述患者同时接受CYP3A4抑制剂治疗，所述方法包括：每天一次或两次向所述患者口服施用100mg或150mg的瑞普替尼或其药学上可接受的盐，其中与施用瑞普替尼而无同时接受CYP3A4抑制剂治疗相比，在施用所述瑞普替尼和CYP3A4抑制剂时，在所述患者中提供增加的80％或更多的瑞普替尼血浆浓度曲线下面积(AUC0-inf)，因此所述患者发生不良事件的风险更高；和与未接受CYP3A4抑制剂治疗的患者相比，更频繁地监测所述患者的不良事件。
在另一个实施方式中，本文描述了一种治疗有需要的患者的胃肠道间质瘤的方法，其中所述患者同时接受质子泵抑制剂治疗，所述方法包括：每天一次或两次向所述患者口服施用100mg或150mg的瑞普替尼或其药学上可接受的盐；其中在施用瑞普替尼和质子泵抑制剂后，与施用瑞普替尼而无同时接受质子泵抑制剂治疗的患者相比，在患者的瑞普替尼血浆暴露方面没有提供临床显著差异。
在另一个实施方式中，本文描述了一种治疗有需要的患者的胃肠道间质瘤的方法，所述方法包括每天一次或两次向所述患者口服施用100mg或150mg的瑞普替尼或其药学上可接受的盐，其中在有食物或者无食物的情况下向所述患者施用瑞普替尼。
附图说明
图1描述了在实施例2中所述的接受瑞普替尼的患者和接受安慰剂的患者的无进展生存期(PFS)对应的生存概率图。
图2描述了在实施例2中所述的关于接受瑞普替尼的患者和接受安慰剂的患者的总生存期(OS)对应的生存概率图。
图3描述了表明接受瑞普替尼的患者、从安慰剂交叉到瑞普替尼的患者以及未交叉的患者的OS对应的生存概率图。
图4描述了每天一次接受150mg的瑞普替尼治疗的GIST患者的治疗线数(line ofTherapy)的PFS。
图5描述了在实施例2的研究中在150mg瑞普替尼QD下使用的通过EQ-VAS视觉量表的患者报告结果(图5A)和用于评估这些分数的评分相对于基线的变化(图5B)以及相应的患者百分比分布(图5C)。在本研究中，70名患者接受瑞普替尼，32名患者接受安慰剂。
图6描述了在实施例2的研究中使用的在150mg瑞普替尼QD下EORTC QLQ-C30身体功能问题(图6A)和响应的患者评分相对于基线的变化(图6B)以及相应的患者百分比分布(图6C)。服用瑞普替尼的患者的身体功能评分从基线平均提高至C2D1为1.6，而观察到的安慰剂患者从基线平均下降至C2D1为8.9(p＝0.004)。在本研究中，71名患者接受瑞普替尼，32名患者接受安慰剂。
图7描述了在实施例2的研究中使用的在150mg瑞普替尼QD下EORTC QLQ-C30角色功能问题(图7A)和响应的患者评分相对于基线的变化(图7B)以及相应的患者百分比分布(图7C)。在研究中，70名患者接受瑞普替尼，32名患者接受安慰剂。
图8描述了在实施例2的研究中在150mg瑞普替尼QD下响应于EORTC QLQ-C30的问题C29(“您在过去一周内如何评价整体健康状况？”)从1(“非常差”)到7(“优秀”)范围内患者评分相对于基线的变化(图8A)以及百分比分布(图8B)。在本研究中，70名患者接受瑞普替尼，32名患者接受安慰剂。
图9描述了在实施例2的研究中在150mg瑞普替尼QD下响应于EORTC QLQ-C30的问题C30(“您在过去一周内如何评价整体生活质量？”)从1(“非常差”)到7(“优秀”)范围内的患者评分相对于基线的变化(图9A)以及相应的患者百分比分布(图9B)。在本研究中，70名患者接受瑞普替尼，32名患者安慰剂。
图10描述在实施例2的研究中在150mg瑞普替尼QD下意向治疗人群从周期1第15天到周期15第1天不同时间点的EQ-VAS基线评分的平均变化。
图11A和图11B分别描述了在实施例2的研究中在150mg瑞普替尼QD下意向治疗人群从周期1第15天到周期15第1天在不同时间点的EORTC QLQ-C30角色功能和EORTC QLQ-C30身体功能基线评分的平均变化。
图12A和图12B分别描述了实施例2的研究中在150mg瑞普替尼QD下意向治疗人群从周期1第15天到周期15第1天在不同时间点的EORTC QLQ-C30问题C29响应和EORTC QLQ-C30问题C30响应中的基线评分的平均变化。
图13描述了在实施例2所述的研究中在150mg瑞普替尼QD下从安慰剂交叉到瑞普替尼的患者的示例性PFS数据。
图14A和图14B描述了在实施例2的研究中对剂量从150mg瑞普替尼QD升高到150mg瑞普替尼BID的患者在双盲期间与开放标签期间的无进展生存期(PFS)研究。图14C描述了这些PFS研究中的中位PFS数据和其他参数。
图15显示了在实施例2的研究中具有野生型KIT突变的患者的示例性PFS数据。
图16A和16B描述了在实施例2的研究中在150mg瑞普替尼QD下，基于具有原发性外显子11突变的患者或具有非外显子11突变的患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的数据。
图17A和17B描述了在实施例2的研究中在150mg瑞普替尼QD下，基于局域原发性外显子11突变或外显子9突变的患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的数据。
图18A和18B描述了在实施例2的研究中在150mg瑞普替尼QD下，基于具有原发性外显子11突变或原发性外显子9突变或其他突变、或野生型(KIT和PDGFRA)的患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的数据。
图19A和图19B分别描述了在实施例2的研究中，在双盲期间与开放标签期间具有特定原发性突变(外显子9或外显子11)且剂量从150mg QD瑞普替尼升高至150mg BID瑞普替尼的患者的无进展生存期(PFS)研究。
图20显示了在实施例2的研究中具有其他KIT突变和PGDFR突变的患者在150mg瑞普替尼QD下的示例性无进展生存期数据。
图21描述了在实施例2所述的研究中接受瑞普替尼相应的患者的脱发和PPES的中位首次出现和最差等级。
图22A描述了在实施例2所述的研究中，在有/无脱发的情况下，在接受瑞普替尼的患者中，身体功能患者报告的EORTC-QLQ-C30结果相对于基线的平均变化。图22B描述了在实施例2所述的研究中，在有/无脱发的情况下，在接受瑞普替尼的患者中，角色功能患者报告的EORTC-QLQ-C30结果相对于基线的平均变化。图22C描述了在实施例2所述的研究中，在有/无掌跖感觉丧失性红斑综合征的情况下，在接受瑞普替尼的患者中，身体功能患者报告的EORTC-QLQ-C30结果相对于基线的平均变化。图22D描述了在实施例2所述的研究中，在有/无掌跖感觉丧失性红斑综合征的情况下，在接受瑞普替尼的患者中角色功能患者报告的EORTC-QLQ-C30结果相对于基线的平均变化。
图23A描述了在实施例2所述的研究中，在有/没有脱发的情况下，在接受瑞普替尼的患者中整体健康状况患者报告的EORTC-QLQ-C30结果相对于基线的平均变化。图23B描述了在实施例2所述的研究中，在有/无脱发的情况下，在接受瑞普替尼的患者中整体生活质量患者报告的EORTC-QLQ-C30结果相对于基线的平均变化。图23C描述了在实施例2所述研究中，在有/无掌跖感觉丧失性红斑综合征的情况下，在接受瑞普替尼的患者中整体健康状况患者报告的EORTC-QLQ-C30结果相对于基线的平均变化。图23D描述了在实施例2所述的研究中，在有/无掌跖感觉丧失性红斑综合征的情况下，在接受瑞普替尼的患者患者中，生活质量患者报告的EORTC-QLQ-C30结果，相对于基线的平均变化。
图24A描述了在实施例2所述的研究中，在有/无毛发脱落情况下，接受瑞普替尼的患者中，健康状态(VAS)患者报告的EORTC-QLQ-C30结果相对于基线的平均变化。图24B描述了在实施例2所述的研究中，在有/无掌跖感觉丧失性红斑综合征的情况下，在接受瑞普替尼的患者中，健康状态(VAS)患者报告的EORTC-QLQ-C30结果相对于基线的平均变化。
图25A和图25B描述了剂量升高至150mg BID的受试者的示例性PFS、剂量升高前的PFS(PFS1)和升高后的PFS(PFS2)。
图26A至D描述了具有外显子9(图26A)、外显子11(图26B)、外显子13(图26C)或外显子17(图26D)KIT突变的患者亚组的示例性PFS比较。该示例性数据显示，与安慰剂相比，瑞普替尼在所有受评估的患者亚组中均显示出PFS益处。
图27显示了具有外显子9、11、13或17KIT突变的示性例二线和的三线患者的的PFS数据。数据显示，在二线和三线群体中，具有此类各种KIT突变的患者有类似的PFS。
详细说明
现在将更具体地描述本公开的特征及其他细节。此处收集了说明书、实施例和所附权利要求中使用的某些术语。这些定义应根据本公开的其余部分并且如本领域技术人员所理解的那样来阅读。除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。
定义
如本文所用，“瑞普替尼”是由下述结构表示的化合物，：
Figure BDA0003589517410000101
如本文所用，“舒尼替尼”是由下述结构表示的化合物：
Figure BDA0003589517410000111
如本文所用，“伊马替尼”是由下述结构表示的化合物：
Figure BDA0003589517410000112
如本文所用，“瑞戈非尼”是由下述结构表示的化合物：
Figure BDA0003589517410000113
如本文所使，“化合物A”是由下述结构表示的化合物，：
Figure BDA0003589517410000114
“个体”、“患者”或“受试者”在本文中可互换使用且包括任何动物，包括哺乳动物，包括小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物和人类。本文所描述的化合物可施用于哺乳动物，如人，但也可以施用于其他哺乳动物，如需要兽医治疗的动物，例如家用动物(例如狗、猫等)、农场动物(例如牛、羊、猪、马等)及实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。在本文所述方法中治疗的哺乳动物理想地是其中需要治疗本文所述的病症的哺乳动物，如人类。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指可存在于组合物中所使用的化合物中的酸性基团或者碱性基团的盐。包含在本发明组合物中本质上是碱性的化合物能够与各种无机酸及有机酸形成多种盐。可以用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成无毒酸加成盐的酸，即，含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于：苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲基磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
如本文所用，“治疗”包括引起病状、疾病、病症等的改善的任何作用，例如减轻、减少、调节或消除。
“治疗有效量”包括将引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的主题化合物的量。本文所述的化合物(例如瑞普替尼)以治疗有效量施用以治疗本文所述的病状，例如胃肠道间质瘤。或者，化合物的治疗有效量为实现所需治疗及/或预防作用所需的量，如导致预防或减少与病状相关的症状的量。
如本文所用，“AUC0-24h”是指本文所述化合物从时间零至24小时的血浆浓度-时间曲线下面积。如本文所用，“AUC0-无限时间”是指本文所述化合物从时间零至无限时间的血浆浓度-时间曲线下面积。如本文所用，“Cmax”是指本文所述化合物的最大血浆浓度。
可以使用药学上可接受的载体将本文所述化合物(例如瑞普替尼)配制成药物组合物并通过多种途径施用。在一些实施方式中，此类组合物用于口服施用。在一些实施方式中，配制用于口服施用的组合物以片剂形式提供。在一些实施方式中，此类组合物用于肠胃外(通过注射)施用(例如配制用于肿瘤位点(例如迷漫型巨细胞瘤)局部注射的组合物)。在一些实施方式中，此类组合物用于经皮施用。在一些实施方式中中，此类组合物用于局部施用。在一些实施方式中，此类组合物用于静脉内(IV)施用。在一些实施方式中，此类组合物用于肌肉内(IM)施用。此类药物组合物和制备它们的方法是本领域众所周知的。参见例如REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(A.Gennaro等人编,第19版,MackPublishing Co.,1995)。
治疗方法
本文描述了一种治疗有需要的患者的胃肠道间质瘤的方法。例如，本公开涉及一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向所述患者口服施用100mg或更多(例如100mg至5000mg、例如100mg至500mg、例如100mg至250mg、例如150mg)的瑞普替尼，其中所述患者的肿瘤自先前一线施用伊马替尼进展，或者所述患者对先前一线施用伊马替尼不耐受。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用110mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述病患施用120mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用130mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用140mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用150mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用200mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用250mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用300mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用350mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用400mg的瑞普替尼。在一些实施方中，所述方法包括每天向所述患者施用450mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用500mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用550mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用600mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用650mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用700mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用750mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用800mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用850mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用900mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用950mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用1000mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用150mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用200mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用250mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用300mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用350mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用400mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用450mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用500mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用550mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用600mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用650mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用700mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用750mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用800mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用850mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用900mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用950mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用1000mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用150mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用200mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用250mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用300mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用350mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用400mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用450mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用500mg的瑞普替尼。
在一些实施方式中，患者先前仅使用一线施用伊马替尼进行治疗，例如，在向患者施用瑞普替尼之前仅向患者施用伊马替尼而没有其他治疗化合物。例如，先前未曾向患者施用过舒尼替尼和/或瑞戈非尼，例如所述患者先前未曾接受过二线施用舒尼替尼疗法和/或三线施用瑞戈非尼疗法。
在一些实施方式中，所述患者在第一剂瑞普替尼之前的21天内，在长轴具有大于或等于1.0cm，或在长轴上具有大于或等于滑动厚度(slide thickness)两倍的非淋巴结肿瘤病变。预期的治疗方法包括以42天为周期施用瑞普替尼，其包括每天施用瑞普替尼而不施用舒尼替尼。在包括每天施用瑞普替尼的至少一个42天周期后，如使用mRECIST v1.1所测量的，所述患者可能具有无进展生存期。在一些实施方式中，与二线每天施用50mg的舒尼替尼持续四周，随后两周停止每天施用的42天周期相比，以每天施用瑞普替尼治疗的患者，具有显著的无进展生存期(例如约3个月无进展生存期或更久，例如约6个月无进展生存期)，其中所述患者的肿瘤自先前一线施用伊马替尼进展，或所述患者对先前一线施用伊马替尼不耐受。
使用瑞普替尼的预期治疗可治疗广谱的KIT和PDGFRA突变。例如，患者的肿瘤可能具有KIT外显子9突变、PDGFRA外显子18突变、PDGFRA外显子12突变、或PDGFRA外显子18活化环突变。例如，所述患者的肿瘤突变是PDGFRA D842V突变。
在一些实施方式中，患者的肿瘤具有选自下述的伊马替尼抗性突变：KIT外显子17活化环突变、KIT外显子18活化环突变、KIT外显子13突变、KIT外显子14突变、KIT外显子18突变、PDGFRA外显子12突变、PDGFRA外显子14突变、PDGFRA外显子15突变和PDGFRA外显子18活化环突变。例如，所述伊马替尼抗性突变是PDGFRA D842V突变。
在一些实施方式中，所述患者的肿瘤具有选自下述的伊马替尼抗性突变：KIT外显子13或14突变、PDGFRA外显子14或15突变、KIT17或18活化环突变和PDGFRA18活化环突变。例如，所述患者的肿瘤具有伊马替尼抗性KIT外显子17突变。
本文还描述了一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向所述患者口服使用100mg或更多(例如高达约600mg、例如高达约250mg、例如100mg或150mg)的瑞普替尼，其中所述患者的肿瘤自一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼进展，或所述患者对一线施用与伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼不耐受，或其中所述患者对伊马替尼、舒尼替尼和/或瑞戈非尼中的一种或多种有记载的不耐受。预期的治疗方法包括以42天为周期每天口服施用100mg、150mg或更多的瑞普替尼而不施用舒尼替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用110mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用120mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用130mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用140mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用150mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用200mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用250mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用300mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用350mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用400mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用450mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用500mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用550mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用600mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用650mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用700mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用750mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用800mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用850mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用900mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用950mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用1000mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用150mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用200mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用250mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用300mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用350mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用400mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用450mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用500mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用550mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用600mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用650mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用700mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用750mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用800mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用850mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用900mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用950mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用1000mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用150mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用200mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用250mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用300mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用350mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用400mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用450mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用500mg的瑞普替尼。
在一些实施方式中，治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向所述患者口服施用100mg或更多(例如高达约600mg、例如100mg至250mg、例如100mg至500mg、例如100mg至250mg、如150mg)的瑞普替尼，其中考虑了先前已向所述患者施用至少两种酪胺酸激酶抑制剂。预期的治疗方法包括以42天为周期每天口服使用100mg、150mg或更多的瑞普替尼而不施用舒尼替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用110mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用120mg的瑞普替尼。在一些具体实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用130mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用140mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用150mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用200mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用250mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用300mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用350mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用400mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用450mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用500mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用550mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用600mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用650mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用700mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用750mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用800mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用850mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用900mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用950mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用1000mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包含每天一次向所述患者施用100mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用150mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用200mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用250mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用300mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用350mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用400mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天向所述患者施用450mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用500mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用550mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用600mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用650mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用700mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用750mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用800mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用850mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用900mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用950mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天一次向所述患者施用1000mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用150mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用200mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用250mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用300mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用350mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用400mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用450mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，所述方法包括每天两次向所述患者施用500mg的瑞普替尼。在一些实施方式中，先前已向所述患者施用两种单独的酪胺酸激酶抑制剂，每种抑制剂选自伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、瓦他拉尼、克雷诺拉尼及其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，每种酪胺酸激酶抑制剂独立地选自伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。在一些实施方式中，每种酪胺酸激酶抑制剂独立地选自甲磺酸伊马替尼、苹果酸舒尼替尼和瑞戈非尼。
在本文所述方法的一些实施方式中，向所述患者口服施用一片或多片包含瑞普替尼的片剂。例如，所公开的方法包括治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向所述患者口服施用一片或多片包含瑞普替尼的片剂(例如，每片包含50mg至100mg的瑞普替尼)，其中所述患者的肿瘤自先前一线施用伊马替尼进展，或所述患者对先前一线施用伊马替尼不耐受。在一些实施方式中，向所述病患施用一片包含瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，向所述患者施用一片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，每天一次向所述患者施用一片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，向所述患者施用两片每片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，每天一次向所述患者施用两片每片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，向所述患者施用三片每片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，每天一次向所述患者施用三片每片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，向所述患者施用四片每片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，每天一次向所述患者施用四片每片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，向所述患者施用五片每片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，每天一次向所述患者施用五片每片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，向所述患者施用六片每片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，每天一次向所述患者施用六片每片包含50mg的瑞普替尼的片剂。
另外，所公开的方法包括治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向所述患者口服施用一片或多片每片包含瑞普替尼的片剂(例如，每片包含50mg至100mg的瑞普替尼的片剂)，其中所述患者的肿瘤自一线施用与伊马替尼、第二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼进展，或所述患者对一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼不耐受，或其中所述患者对伊马替尼、舒尼替尼和/或瑞戈非尼中的一种或多种有记载的不耐受。在一些实施方式中，向所述患者施用一片包含瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，向所述患者施用一片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，每天一次向所述患者施用一片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，向所述患者施用两片每片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，每天一次向所述患者施用两片每片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，向所述患者施用三片每片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，每天一次向所述患者施用三片每片包含50mg瑞普替尼的片剂。
在一些实施方式中，提供了治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向所述患者口服施用一片或多片每片包含瑞普替尼的片剂，例如，每片包含50mg至100mg的瑞普替尼的片剂，其中在施用所述瑞普替尼之前，已先向所述患者施用至少两种酪胺酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，向所述患者施用一片包含瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，向所述患者施用一片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，每天一次向所述患者施用一片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，向所述患者施用两片每片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，每天一次向所述患者施用两片每片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，向所述患者施用三片每片包含50mg瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，每天一次向所述患者施用三片每片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，先前已向所述患者施用两种单独的酪胺酸激酶抑制剂，每种选自伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、瓦他拉尼、克雷诺拉尼及其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，每种酪胺酸激酶抑制剂独立地选自伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。在一些实施方式中，每种酪胺酸激酶抑制剂独立地选自甲磺酸伊马替尼、苹果酸舒尼替尼和瑞戈非尼。
在另一个具体实施方式中，本文描述了治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天一次向所述患者口服施用150mg的瑞普替尼，其中在施用所述瑞普替尼之前，已先向所述患者施用三种或更多种酪胺酸激酶抑制剂。在一些实施方式中，其中在每天施用瑞普替尼至少4周后，如使用mRECIST v1.1测量的，所述患者具有至少5个月的无进展生存期。在一些实施方式中，每天一次向所述患者口服施用150mg的瑞普替尼包括向所述患者施用三片每片包含50mg的瑞普替尼的片剂。在一些实施方式中，所述三种或更多种酪胺酸激酶抑制剂中的一种为伊马替尼。在一些实施方式中，先前已向所述患者施用伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。
在一些实施方式中，如果所述患者在施用瑞普替尼后患有3级掌跖感觉丧失性红斑综合征，则所述方法进一步包括a)停止施用瑞普替尼持续至少7天或直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征，然后每天向所述患者施用100mg(例如每天一次100mg)的瑞普替尼持续至少28天。
在一些实施方式中，如果所述患者在施用瑞普替尼后患有2级掌跖感觉丧失性红斑综合征，则所述方法进一步包括a)停止施用瑞普替尼持续至少7天或直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征或基线；b)如果于停止施用7天内所述患者从掌跖感觉丧失性红斑综合征痊愈，则每天向所述患者施用150mg的瑞普替尼，或c)如果所述患者未痊愈，则每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼持续至少28天。
在另一个实施方式中，本文描述了治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向所述患者口服施用150mg的瑞普替尼，其中所述患者的肿瘤自一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼进展，或所述患者对一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼不耐受。
在一些实施方式中，如果所述患者在施用瑞普替尼后患有3级掌跖感觉丧失性红斑综合征，则所述方法进一步包括a)停止施用瑞普替尼持续至少7天或直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征，然后每天向所述患者施用100mg(如每天一次100mg)的瑞普替尼持续至少28天。
在一些实施方式中，如果所述患者在施用瑞普替尼后患有2级掌跖感觉丧失性红斑综合征，则所述方法进一步包括a)停止施用瑞普替尼直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征或基线；b)如果于停止施用7天内所述患者所述患者从掌跖感觉丧失性红斑综合征痊愈，则每天向所述患者施用150mg的瑞普替尼，或c)如果所述患者未痊愈，则每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼持续至少28天。
在另一个具体实施方式中，本文描述了治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天一次或两次向所述患者口服施用150mg的瑞普替尼，其中所述患者的肿瘤自先前一线施用伊马替尼进展，或所述患者对先前一线施用伊马替尼不耐受。在一些实施方式中，如果所述患者在施用瑞普替尼后患有3级掌跖感觉丧失性红斑综合征，则所述方法进一步包括a)停止施用瑞普替尼持续至少7天或直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征，然后每天向所述患者施用100mg(例如每天一次100mg)的瑞普替尼持续至少28天。在一些实施方式中，如果所述患者在施用瑞普替尼后患有3级掌跖感觉丧失性红斑综合征，则所述方法进一步包括a)停止施用瑞普替尼持续至少7天或直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征，然后每天向所述患者施用100mg(例如每天一次100mg)的瑞普替尼持续至少28天。在一些实施方式中，如果所述患者在施用瑞普替尼后患有2级掌跖感觉丧失性红斑综合征，则所述方法进一步包括a)停止施用瑞普替尼直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征或基线；b)如果于停止施用7天内所述患者从掌跖感觉丧失性红斑综合征痊愈，则每天向所述患者施用150mg的瑞普替尼，或c)如果所述患者未痊愈，则每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼持续至少28天。在一些实施方式中，如果所述患者在施用瑞普替尼后患有选自关节痛或肌肉痛的3级不良病症，则所述方法进一步包括：a)停止施用瑞普替尼直到所述患者具有低于或等于1级不良病症，然后每天向所述患者施用100mg(例如每日一次100mg)的瑞普替尼持续至少28天。在一些实施方式中，如果所述患者在施用瑞普替尼后患有3级高血压，则所述方法进一步包括停止施用瑞普替尼，直到所述患者的血压得到控制，如果所述患者的血压低于或等于1级，则每天向所述患者施用150mg的瑞普替尼；或如果所述患者的血压高于1级，则每天向所述患者施用100mg(例如每天一次100mg)的瑞普替尼。
在另一个实施方式中，本文描述了一种用于在患有晚期胃肠道间质瘤的患者中实现由mRECIST 1.1确定的至少5个月无进展生存期的方法，包括每天一次或两次向所述患者口服施用100、150、200或300mg的瑞普替尼持续至少28天。在一些实施方式中，已向所述患者施用至少一种先前的激酶抑制剂。在一些实施方式中，已向所述患者施用至少三种先前的激酶抑制剂。在一些实施方式中，所述至少一种先前的激酶抑制剂为伊马替尼。在一些实施方式中，包括每天一次或两次向所述患者口服施用100、150或200mg的瑞普替尼持续至少4个月。
在另一个实施方式中，本文描述了一种用于在患有晚期胃肠道间质瘤的患者中实现由mRECIST 1.1确定的至少5个月无进展生存期的方法，包括每天或每天两次向所述患者口服使用100、150、或200mg的瑞普替尼持续至少28天。在一些实施方式中，已向所述患者施用至少一种先前的激酶抑制剂。在一些实施方式中，已向所述患者施用至少三种先前的激酶抑制剂。在一些实施方式中，所述至少一种先前的激酶抑制剂为伊马替尼。在一些实施方式中，包含每天或每天两次向所述患者口服施用100、150或200mg的瑞普替尼持续至少4个月。
在另一个实施方式中，本文描述了一种在每天或每天两次施用150mg的瑞普替尼的同时，治疗患有3级掌跖感觉丧失性红斑综合征的患者的方法，包括停止施用瑞普替尼持续至少7天或直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征，然后每天向所述患者施用100mg(如每天一次100mg)的瑞普替尼持续至少28天。
在另一个实施方式中，本文描述了一种在每天或每天两次施用150mg的瑞普替尼后，治疗患有2级掌跖感觉丧失性红斑综合征的方法，包括a)停止施用瑞普替尼直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征或基线；b)如果于停止施用7天内所述患者从掌跖感觉丧失性红斑综合征痊愈，则每天向所述患者施用150mg的瑞普替尼，或c)如果所述患者未痊愈，则每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼持续至少28天。
在另一个实施方式中，本文描述了一种治疗有需要的患者的胃肠道间质瘤的方法，其中所述患者同时接受CYP3A4抑制剂治疗，所述方法包括：每天一次或两次向所述患者口服施用100mg或150mg的瑞普替尼或其药学上可接受的盐，其中与施用瑞普替尼而无同时接受CYP3A4抑制剂治疗相比，在施用所述瑞普替尼和CYP3A4抑制剂时，在所述患者中提供增加的80％或更多的瑞普替尼血浆浓度曲线下面积(AUC0-inf)，因此所述患者发生不良事件的风险更高；与未接受CYP3A4抑制剂治疗的患者相比，更频繁地监测所述患者不良事件。在一些实施方式中，如果所述患者患有3级掌跖感觉丧失性红斑综合征不良事件，则所述方法进一步包括a)停止施用瑞普替尼持续至少7天或直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征，然后每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼持续至少28天。在一些实施方式中，如果所述患者在施用瑞普替尼后患有2级掌跖感觉丧失性红斑综合征，则所述方法进一步包括a)停止施用瑞普替尼直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征或基线；b)如果于停止施用7天内所述患者从掌跖感觉丧失性红斑综合征中痊愈，则每天向所述患者施用150mg的瑞普替尼，或c)如果所述患者未痊愈，则每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼持续至少28天。在一些实施方式中，所述CYP3A4抑制剂选自伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素和茚地那韦。在一些实施方式中，所述CYP3A4抑制剂为伊曲康唑。在一些实施方式中，先前已向所述患者施用一种或多种酪胺酸激酶抑制剂，每种抑制剂选自伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、瓦他拉尼、克雷诺拉尼和其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本文描述了一种治疗有需要的患者的胃肠道间质瘤的方法，其中所述患者同时接受质子泵抑制剂治疗，所述方法包括：每天一次或两次向所述患者口服施用100mg或150mg的瑞普替尼或其药学上可接受的盐；其中在施用瑞普替尼和质子泵抑制剂后，与施用瑞普替尼而无同时接受质子泵抑制剂的患者相比，在患者的瑞普替尼血浆暴露方面没有提供临床显著差异。在一些实施方式中，所述质子泵抑制剂选自泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑和右旋兰索拉唑。在一些实施方式中，所述质子泵抑制剂为泮托拉唑。在一些实施方式中，所述患者同时接受每天一次40mg的质子泵抑制剂治疗。
在另一个实施方式中，本文描述了一种治疗有需要的患者的胃肠道间质瘤的方法，所述方法包括每天一次或两次向所述患者口服施用100mg或150mg的瑞普替尼或其药学上可接受的盐，其中在有食物或者无食物的情况下向所述患者施用瑞普替尼。在一些实施方式中，所述食物包含高脂肪餐(如本文中所述的高脂肪餐)。
在一些实施方式中，瑞普替尼的治疗功效通过使用实体瘤反应评价标准(RECIST)进行独立放射学检查后患者的无进展生存期确定。在一些实施方式中，瑞普替尼的治疗功效通过使用修改后的实体瘤的反应评价标准(mRECIST)进行独立放射学审查后的患者的无进展生存期确定。在一些实施方式中，瑞普替尼的治疗功效通过使用mRECIST进行独立放射学检查后的患者的客观反应率(ORR)、肿瘤进展时间(TTP)或总生存期(OS)确定。在一些实施方式中，瑞普替尼的治疗功效通过基于研究者评估的无进展生存期确定。在一些实施方式中，瑞普替尼的治疗功效通过根据欧洲癌症研究和治疗组织癌症生活质量问卷30项(EORTC-QLQ-C30)和EuroQol 5-维5-级(EQ-5D-5L)问卷的患者的生活质量确定。在一些实施方式中，瑞普替尼的治疗功效通过所述患者的疾病控制率确定。在一些实施方式中，瑞普替尼的治疗功效通过患者的响应持续时间确定。
在用瑞普替尼治疗的至少一个月、两个月(例如42天或更多天)后，所述患者可能具有如使用mRECIST v1.1测量的无进展生存期。作为另一个实例，与安慰剂相比，在每天施用瑞普替尼至少4周后和/或例如在每天施用瑞普替尼至少4周后，所述患者可能具有至少5或6个月的无进展生存期期，将疾病进展风险或死亡风险显著降低了85％。
在一些实施方式中，其中所述患者在第一剂瑞普替尼之前的21天内具有至少一个根据修改的RECIST 1.1版的可测量的肿瘤病变。在一些实施方式中，所述患者在第一剂瑞普替尼之前的21天内在长轴上具有大于或等于1.0cm，或在长轴上具有大于或等于滑动厚度两倍的非淋巴结肿瘤病变。
在一些实施方式中，所述患者的肿瘤具有KIT外显子9突变、PDGFRA外显子18突变、PDGFRA外显子12突变或PDGFRA外显子18活化环突变。例如，所述患者的肿瘤突变是PDGFRAD842V突变。
在一些实施方式中，所述患者的肿瘤具有选自下述的伊马替尼抗性、舒尼替尼抗性和/或瑞戈非尼抗性突变：KIT外显子17活化环突变、KIT外显子18活化环突变、KIT外显子13突变、KIT外显子14突变、KIT外显子18突变、PDGFRA外显子12突变、PDGFRA外显子14突变、PDGFRA外显子15突变和PDGFRA外显子18活化环突变。例如，所述抗突变是PDGFRA D842V突变。
在一些实施方式中，所述患者的肿瘤具有选自下述的耐药性(drug resistant)突变：KIT外显子13或14突变、PDGFRA外显子14或15突变、KIT外显子17或18活化环突变和PDGFRA外显子18活化环突变。例如，所述肿瘤具有耐药性KIT外显子17突变。
剂量调整
由于患者所经历的不良事件，可以在本文中所述的施用瑞普替尼的方法中进行剂量调整。在一些实施方式中，所述剂量调整是剂量中断。在一些实施方式中，所述剂量调整是永久停止给药。在一些实施方式中，所述剂量调整是剂量减少。在一些实施方式中，向患者施用的瑞普替尼的剂量从每天一次150mg(例如每片包含50的mg瑞普替尼的三片片剂)减少到每天一次100mg(例如每片包含50mg的瑞普替尼的两片片剂)。在一些实施方式中，向患者施用的瑞普替尼的剂量从每天一次的150mg(例如每片包含50mg的瑞普替尼的三片片剂)减少到每天一次的50mg(例如包含50mg的瑞普替尼的一片片剂)。在一些实施方式中，所述不良反应是选自由手足皮肤反应(如掌跖感觉丧失性红斑综合征)、高血压、关节痛和肌痛。
在一些实施方式中，根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.03版对不良反应进行分级(例如基线、1级、2级、3级或4级)。在一些实施方式中，所述剂量调整是由于2级不良事件导致的剂量中断(例如至少7天的剂量中断)。在一些实施方式中，如果不良事件在第一时间段内(如7天内)降低至1级或基线，则在剂量中断之前以相同剂量水平继续给药。在一些实施方式中，如果不良事件在第一时间段后(例如7天后)降低至1级或基线，则在剂量中断之前以减少的剂量水平继续给药。在一些实施方式中，如果不良事件在第一时间段后(如28天后)降低至1级或基线，但在第二时间段后仍维持在1级或基线，则将减少的剂量水平重新升高至剂量中断之前的剂量水平。在一些实施方式中，剂量调整是由于3级不良事件导致的剂量中断(例如至少7天至最多28天的剂量中断)。在一些实施方式中，在剂量中断后以减少的水平继续给药。在一些实施方式中，所述剂量调整是由于4级不良事件(例如4级高血压)导致的永久停止给药。
可对患者施用额外治疗以响应不良事件或防止不良事件发生。在一些实施方式中，向患有不良皮肤反应的患者(例如手足皮肤反应，例如掌跖感觉丧失性红斑综合征)施用局部组合物(例如润肤剂)以治疗不良皮肤反应。在一些实施方式中，基于不良皮肤反应的严重性(例如2级、3级不良皮肤反应，例如1级、2级或2级手足皮肤反应，例如1级、2级或3级掌跖感觉丧失性红斑综合征)向患者施用局部组合物(例如润肤剂)。在一些实施方式中，所述局部组合物(例如润肤剂)在瑞普替尼剂量中断期间施用于所述患者。在一些实施方式中，所述局部组合物(如润肤剂)在与一定剂量的瑞普替尼(例如减少剂量的瑞普替尼)同时施用于所述患者。
也可以根据本文所述的方法在向患者施用瑞普替尼之前或期间施用额外的治疗以预防或改善不良事件。在一些实施方式中，在施用瑞普替尼之前和/或期间向所述患者施用局部组合物(例如润肤剂)以预防或改善不良皮肤反应(例如手足皮肤反应，例掌跖感觉丧失性红斑综合征)的发作。
实施例
实施例1.开放标签的随机研究以比较瑞普替尼与舒尼替尼在先前接受伊马替尼治疗的晚期GIST患者的功效。
研究设计.将大约358名符合条件的患者以1:1的比例随机分成两组，其中一组经历每天以150mg的剂量接受瑞普替尼(179名患者)的连续42天周期；另一组在42天的周期中每天以50mg的剂量接受舒尼替尼剂量4周，随后停药2周(179名患者)。
鉴于GIST的突变驱动的自然史以及继发性突变和对一线与二线TKI耐药性出现之间的充分描述的关系，这项研究的结果将评估瑞普替尼与舒尼替尼相比作为伊马替尼治疗后GIST患者的二线治疗。
所述研究的主要端点是通过盲态独立中心评估(BICR)使用修改后的实体瘤反应评价标准1.1版(mRECIST v1.1)评估瑞普替尼的无进展生存期(PFS)。关键的次要功效端点包括通过BICR使用mRECIST v1.1和OS对ORR进行评估。
统计分析.PFS定义为随机化到首次记载疾病进展或因不论任何原因导致的死亡的日期之间的时间，并基于主要端点进行BICR评估。OS定义为自随机化到因任何原因导致的死亡的日期之间的时间。使用Kaplan-Meier方法总结95％CI的OS和PFS，从Cox回归模型得到风险比的点估计。客观反应定义为通过BICR使用mRECIST v1.1评估的CR或PR。
实施例2.随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心研究以评估瑞普替尼与安慰剂相比在先前已接受包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗的晚期GIST患者中的安全性、耐受性和功效。
本研究为随机(2:1)、双盲、安慰剂对照、国际多中心研究，以评估瑞普替尼与安慰剂相比在先前已接受至少包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗的129名晚期GIST患者中的安全性、耐受性和功效。患者以2:1比例随机分配为每天一次施用150mg的瑞普替尼或安慰剂。主要功效端点为通过独立放射学审查使用修改后的实体瘤的反应评价标准(RECIST)确定的无进展生存期(PFS)。通过独立放射学审查使用修改后的RECIST确定的次要端点包括客观反应率(ORR)、肿瘤进展时间(TTP)与总生存期(OS)。
结果.这项研究实现了改善PFS的主要端点，其由盲态独立中心放射学审查使用修改后的实体瘤的反应评价标准(RECIST)1.1版所确定。
相较于安慰剂对照组的1.0个月(4.1周)，瑞普替尼展现了6.3个月(27.6周)的中位PFS，与安慰剂相比，疾病进展或死亡的风险显著降低了85％(HR为0.15，p<0.0001)。瑞普替尼的6个月的PFS率为51％(95％CI:39.4,61.4)，安慰剂则为3.2％(95％CI:0.2,13.8)。接受瑞普替尼的患者和安慰剂的患者的PFS对应的生存概率图示于图1中。
对于由盲态独立评估中心放射学审查使用修改后的RECIST 1.1版所确定的客观反应率(ORR)的关键次要端点，瑞普替尼显示出9.4％ORR，而安慰剂为0％(p值＝0.0504)，这在统计上不具有显著性差异。与安慰剂相比，本研究中瑞普替尼在次要端点总生存期(OS)上显现出临床意义的改善(中位数OS为15.1个月对6.6个月，HR＝0.36，名义p值＝0.0004；瑞普替尼12个月的OS率为65.4％(95％CI:51.6,76.1)，安慰剂12个月的OS率为25.9％(95％信赖区间:7.2,49.9))；然而，由于ORR未达到统计显著性，因此并未正式进行OS的假设检验。接受瑞普替尼的患者和安慰剂的患者的OS对应的生存概率图示于图2中。根据预先指定的端点的分层检验程序，除非ORR检验具有统计学意义，否则无法正式进行OS的假说检验。安慰剂组的OS数据包括服用安慰剂的患者，这些患者在疾病进展后交叉接受瑞普替尼治疗。表明接受瑞普替尼的患者、从安慰剂交叉到瑞普替尼的患者以及未交叉的患者的OS对应的生存概率的图和附加数据示于图3中。表明接受瑞普替尼的患者、从安慰剂交叉到瑞普替尼的患者以及未交叉的患者的PFS对应的生存概率示于图13中。此外，与接受安慰剂的患者相比，更多接受瑞普替尼的患者的疾病稳定(SD)持续12周(分别为40[47.1％]对2[4.5％])以及更少的PD(分别为16[18.8％]对28[63.6％])。大部分接受瑞普替尼的疾病稳定(SD)的患者值得注意，因为无进展被认为是GIST治疗获益的重要标志。和许多其他晚期实体瘤不同，无进展(不论是部分反应(PR)或SD)可预测晚期患者的PFS和OS获益。
从安慰剂成功交叉的患者的肿瘤小于未交叉患者(目标病灶最大直径中位数总和为119.4mm对183.3mm)。此外，交叉患者的中位年龄高于未交叉患者(68.0岁对58.0岁)，其中没有人的基线东部肿瘤协作组(ECOG)评分为2，而未交叉组有3名患者的ECOG评分为2。相对于分别在最初瑞普替尼组观察的中位PFS为27.6周以及在最初安慰剂组观察的中位PFS为4.1周，交叉患者的中位PFS为20.0周[95％CI,8.0–NE]。相对于最初随机分配到瑞普替尼患者的中位OS为15.1个月以及未交叉的接受安慰剂的患者的中位OS为1.8个月，交叉患者的中位OS为11.6个月。与最初分配到瑞普替尼的患者的安全特性相比，在交叉期间的TEAE表明没有安全性问题。
瑞普替尼一般耐受性良好，不良事件结果与先前提交的1期研究结果的数据一致。在瑞普替尼组有42名(49％)患者发生3级或4级治疗出现的不良事件(TEAE)，而安慰剂组有19名(44％)患者。在瑞普替尼组中3级或4级TEAE>5％的患者为贫血(9％；n＝8)、腹痛(7％；n＝6)和高血压(7％；n＝6)。在安慰剂组中3级或4级TEAE>5％的患者为贫血(14％；n＝6)。表1列出了与安慰剂组相比，瑞普替尼组的TEAE>15％。
表1.向病患施用瑞普替尼或安慰剂的治疗出现的不良事件。
Figure BDA0003589517410000291
Figure BDA0003589517410000301
在表1中，(1)表示包括128名患者的安全群体。一位患者被随机分配到安慰剂组，但并未接受研究药物。
患者报告的结果
患者报告的结果通过提供视觉模拟量表(VAS)的EQ-5D-5L和提供身体功能和角色功能量表的EORTC QLQ-C30进行评估。EQ-5D-5L VAS(或EQ-VAS)在垂直视觉模拟量表上记录受访者当前的整体健康状况，并提供患者对整体健康状况的感知的定量测量。在接受150mg QD瑞普替尼或安慰剂的28天周期内报告了这些患者的结果。
图5描述了通过EQ-VAS的患者报告结果，显示出用于评估分数的视觉量表(图5A)、评分相对于基线的变化(图5B)和相应的患者百分比分布(图5C)。服用瑞普替尼的患者EQ-VAS评分从基线平均提高至循环2，第1天(C2D1)为3.7，而观察到的安慰剂患者平均从基线下降至C2D1为8.9(p＝0.004)。70名患者接受瑞普替尼，32名患者接受安慰剂。
EORTC QLQ-C30是对癌症患者治疗功能和治疗症状的评估，且不针对于任何癌症。EORTC QLQ-C30为30道问题加上一个整体健康状况，包括5个功能性量表、3个症状量表和一个整体健康状况。
图6描述了EORTC QLQ-C30身体功能问题(图6A)、响应的患者评分相对于基线的变化(图6B)和相应的患者百分比分布(图6C)。服用瑞普替尼的患者身体功能评分从基线平均提高至C2D1为1.6，而观察到的安慰剂患者从基线平均下降至C2D1为8.9(p＝0.004)。71名患者接受瑞普替尼，32名患者接受安慰剂。
图7描述了EORTC QLQ-C30角色功能问题(图7A)、响应的患者评分相对于基线的变化(图7B)和相应的患者百分比分布(图7C)。服用瑞普替尼的患者的角色功能评分从基线平均提高至C2D1为3.5，而观察到的安慰剂患者从基线下降至C2D1为17.1(p＝0.001)。70名患者接受瑞普替尼，32名患者接受安慰剂。
图8描述了响应于EORTC QLQ-C30的问题C29(“您在过去一周内如何评价整体健康状况？”)从1(“非常差”)到7(“优秀”)范围内患者评分相对于基线的变化(图8A)以及相应的患者百分比分布(图8B)。瑞普替尼组的C29评分提高了0.20，而安慰剂组下降了0.78(p＝0.001)。70名患者接受瑞普替尼，32名患者接受安慰剂。
图9描述了响应于EORTC QLQ-C30的问题C30(“您在过去一周内如何评价整体生活质量？”)从1(“非常差”)到7(“优秀”)范围内患者评分相对于基线的变化(图9A)以及相应的患者百分比分布(图9B)。瑞普替尼组的评分提高了0.28，而安慰剂组下降了0.76(p＝0.001)。70名患者接受普替尼，32名患者接受安慰剂。
图10描述了意向治疗人群从周期1第15天到周期15第1天不同时间点的EQ-VSA基线评分的平均变化。图11A和图11B分别描述了意向治疗人群从周期1第15天到周期15第1天在不同时间点的EORTC QLQ-C30角色功能和EORTC QLQ-C30身体功能基线评分的平均变化。图12A和图12B分别描了意向治疗人群从周期1第15天到周期15第1天不同时间点的EORTCQLQ-C30问题C29响应和EORTC QLQ-C30问题C30响应中基线评分的平均变化。
开放标签阶段与剂量增加
将在研究双盲阶段期间疾病进展的患者的剂量升高至150mg BID瑞普替尼，并继续以150mg QD剂量或在研究开放标签阶段中断剂量。表8显示了在双盲阶段数据截止时间点与开放标签阶段数据截止时间点接受150mg QD瑞普替尼的患者的比较。表8中的数据表明，初次双盲分析后9个月的数据显示瑞普替尼组的mOS有所改善，且mPFS相似。
在本研究中，在疾病进展的开放标签阶段，至少有31名病患的剂量升高至150mgBID瑞普替尼。这些患者在双盲期间和开放标签期间的PFS研究结果分别描述在图14A和图14B中，图14C描述中位PFS数据。
野生型(KIT和PDGFRA)突变
以150mg的瑞普替尼QD进一步评估具有野生型KIT或PDGFRA突变的患者的PFS数据。具有这些野生型KIT和PDGFRA突变的患者的PFS数据显示于图15中。
额外的突变分析
在150mg的瑞普替尼QD下基于具有原发性外显子11突变的患者或具有非外显子11突变的患者的无进展生存期PFS和总生存期(OS)的数据显示于图16A(PFS)和16B(OS)中。数据显示不管原发突变如何，无论是原发性外显子11突变还是非外显子11原发性突变，与安慰剂相比，GIST患者从瑞普替尼获得相似的益处。
在150mg的瑞普替尼QD下基于具有原发性外显子11突变的患者或具有原发性外显子9突变的患者的无进展生存期PFS和总生存期(OS)的数据显示于图17A(PFS)和17B(OS)中。数据显示，不论原发性突变如何，与安慰剂相比，外显子11和外显子9的GIST患者均从瑞普替尼获得相似的益处。
此外，基于具有原发性外显子11突变或原发性外显子9突变或其他突变、以及野生型(KIT和PDGFRA)的患者在150mg的瑞普替尼QD下的无进展生存期PFS和总生存期(OS)的数据显示于图18A(PFS)和19B(OS)中。
在双盲期间与开放标签期间具有特定原发性突变(外显子9或外显子11)且剂量升高至150mg BID瑞普替尼的患者的PFS研究分别显示于图19A和19B中。
此外，图20显示了在实施例2的研究中具有其他KIT突变和PGDFR突变的患者在150mg瑞普替尼QD的示例性无进展生存期数据。
图26A至D描述了具有外显子9(图26A)、外显子11(图26B)、外显子13(图26C)或外显子17(图26D)KIT突变的患者亚组的示例性PFS比较。该示例性数据显示，与安慰剂相比，瑞普替尼在所有评估的患者亚组中均显示出PFS益处。
实施例3.瑞普替尼在具有二线至四线加上GIST的患者的临床研究结果。
结果.表2列出了178名每天以>100mg的剂量接受瑞普替尼的GIST患者的数据。所述表包括研究者根据最佳反应评估的客观反应率(ORR)、疾病控制率(DCR)与中位无进展生存期(mPFS)，所有这些均由实体瘤反应评价标准(RECIST)1.1版确定。
表2.瑞普替尼的结果/临床研究
Figure BDA0003589517410000331
在表2中，(1)表示整体患者人数(n＝178)，其与在ESMO 2018上呈现的先前数据相同；基于额外数据清理，二线和四线/大于等于四线的各一名患者被重新分类为三线患者；(2)指中位治疗持续时间为：二线＝44周，三线＝48周，四线＝46周，大于等于四线＝29周；(3)指包括选择将患者内剂量从150mg QD升高至150mg BID的60名患者；(4)指患者人数，其包括60名四线的患者。
瑞普替尼一般耐受性良好，更新的不良事件与先前呈现的GIST患者的1期数据一致。>5％患者的3级或4级治疗出现的不良事件(TEAE)为脂肪酶增加(18％；n＝33)、贫血(11％；n＝20)、高血压(7％；n＝13)及腹痛(6％；n＝11)。13％的患者(n＝24)经历了导致研究治疗终止的TEAE，17％的患者(n＝31)经历了导致剂量减少的TEAE，49％的患者(n＝88)经历了导致研究药物中断的TEAE。
表3列出了每天用>100mg瑞普替尼治疗的GIST患者的TEAE>10％。
表3.每天施用100mg的瑞普替尼的患者的治疗出现的不良事件。
Figure BDA0003589517410000341
Figure BDA0003589517410000351
在表3中，(1)指包括一名仅参与1期研究的食物效应部分的患者；(2)表示实施皮肤科皮肤(dermatology skin)试验以更好地评估皮肤病变。
实例例4.向二线至四线加上GIST的患者施用150mg QD瑞普替尼的临床研究结果。
呈现了在28天周期内以150mg QD瑞普替尼作为起始剂量治疗GIST患者的1期研究的升高和扩展阶段的功效和安全性结果。每2周期以当地研究者评估的实体瘤反应评价标准1.1版(RECIST 1.1)进行评估，在扩展组中按照RECIST 1.1进展的患者被允许将剂量升高至150mg BID。
在升高与扩展阶段中的142名GIST患者用150mg QD剂量治疗。治疗线数的患者数量如下：31名二线患者、28名三线患者和83名≥四线患者。135名患者(95.1％)患有KIT突变GIST，7名患者(4.9％)患有PDGFRA突变GIST。
接受150mg QD瑞普替尼GIST患者的治疗线数的功效结果呈现于表4中。例如，仅确认的完全反应(CR)、部分反应(PR)、疾病稳定和疾病进展呈现于表4中。表4的客观反应率数据与CR+PR患者的比例有关。表4的中位PFS数据指按治疗线数，根据研究者评估的无进展生存期。治疗线数的PFS图也显示在图4中。
表4：接受150mg QD瑞普替尼的患者的治疗线数的功效。
Figure BDA0003589517410000361
Figure BDA0003589517410000371
在表4中：a在150mg QD剂量组的GIST患者中，有64名受试者剂量升高至150mgBID。CR，置信区间；CR，完全反应；NE，无法估计；ORR，客观反应率；PFS，无进展生存期；PR，部分反应；SD，标准偏差。当地(研究者)反应评估。
在剂量升高至150mg BID的受试者中，评估在剂量升高之前的PFS(PFS1)与之后的PFS(PFS2)，并分别显示于图25A和25B中。数据支持了，无论采用哪治疗线路，患者在剂量升高至150mg BID后通过研究者评估获得了额外的临床益处。
突变分析
图27显示了具有外显子9、11、13或17KIT突变的示例性二线和三线患者的PFS数据。数据显示，在二线和三线群体中，具有此类各种KIT突变的患者有类似的PFS。
实施例5.由于不良反应而对瑞普替尼进行剂量调整的方案。
如果由于不良反应需要对瑞普替尼进行剂量调整，则采用用下述方案：以50mg(一片片剂)为增量减少剂量；瑞普替尼的最低推荐剂量为50mg，每天一次。针对不良反应的瑞普替尼剂量减少总结于表5。
表5：针对不良反应的推荐剂量减少
剂量等级 剂量
推荐的起始剂量 150mg，每天一次
首次剂量减少 减少至100mg，每天一次
二次剂量减少(最低推荐剂量) 减少至50mg，每天一次
对于某些毒性，将减少、中断或终止给药。详见表6的剂量调整指南。
表6：瑞普替尼的推荐剂量调整
Figure BDA0003589517410000372
Figure BDA0003589517410000381
Figure BDA0003589517410000391
实施例6.瑞普替尼的安全性以及脱发和掌跖感觉丧失性红斑综合征(PPES)对患者报告结果的影响。
描述了瑞普替尼的安全性以及脱发和掌跖感觉丧失性红斑综合征(PPES)对在实施例2所述研究中治疗的患者的患者报告结果(PROs)的影响。实例2之试验中，瑞普替尼在实施例2的试验中具有良好的整体安全性与耐受性特征。当根据脱发和PPES进行分层时，病患报告的功能、整体健康和整体生活质量的评估随者时间的推移保持不变。对于脱发和PPES，其发作与最严重程度几乎同时发生，表明这些事件通常不会逐渐恶化。总体而言，这些结果表明脱发和PPES是可控的，并且瑞普替尼治疗抵消了与这些AEs相关的任何负面影响。
病患报告结果(PRO)使用EuroQol 5D(EQ 5D 5L)和欧洲癌症研究和治疗组织癌症生活质量问卷(EORTC QLQ C30)的问题进行评估。
广义估计方程式(GEE)模型用于统计分析，其中：跨访问的重复测量模型，其结果为5个PRO中的1个；模型仅适用于瑞普替尼患者；对于脱发患者，排除周期1和周期2以解释脱发发作的中位时间；协变量为性别、脱发/PPES(有/无)以及基线东部肿瘤协作组(ECOG)评分；当AE没有结束日期时，将其适当地编码为延长至双盲期间最后一次访问。
在瑞普替尼组中，最常见的治疗出现的不良事件(TEAE)为脱发(51.8％)，最常见3级/4级TEAE为贫血(9.4％)。脱发的最高严重程度分类为2级，因此，任一组的患者均无3级/4级脱发。在瑞普替尼组中，女性比男性的脱发略微常见(56.8％对43.2％)。在瑞普替尼组中，有21.2％的患者报告了PPES；没有患者有3级PPES(3级为PPES最高严重程度分类)。没有报告脱发或PPES的严重不良事件。在瑞普替尼组中，分别有7.1％、23.5％和5.9％的患者经历了因导致剂量减少、剂量中断或死亡的TEAE，而安慰剂组为2.3％、20.9％和23.3％。在接受瑞普替尼的患者中，中位最差等级脱发在中位首次出现后不久发生(图21)。在接受瑞普替尼的患者中，中位首次出现和最差PPRS等级是同时发生的(图21)。
表7显示了服用瑞普替尼的患者中脱发和PPES之间与5个PRO测量的相关的GEE分析总结。在重复测量分析中，脱发患者的5个PRO有逐渐改善的趋势(表7)。脱发的存在与更好的自我报告的整体生活质量有相关(表7)。这在P<0.01具有统计学意义，但未超过有意义变化的域值。PPES和5个PRO测量之间没有相关性(表7)。
表7.在服用瑞普替尼的患者中脱发和PPES之间与5个PRO测量的相关的GEE分析总结。
Figure BDA0003589517410000401
至10周期第1天的纵向图显示，对于接受瑞普替尼治疗的患者出现脱发或PPES以及未出现的患者，5个PRO的平均变化趋势与基线类似(图22A、22B、22C、22D、23A、23B、23C、23D、24A、与24B)。
表8.双盲和开放标签数据截止时间段的比较。
Figure BDA0003589517410000411
实施例7.瑞普替尼和化合物A与强效CYP3A抑制剂的研究。
同时施用150mg QD瑞普替尼和强效CYP3A抑制剂会增加瑞普替尼和其活性代谢物(化合物A)的暴露，这可能会增加不良反应的风险。同时施用瑞普替尼和伊曲康唑(强效CYP3A抑制剂，也是P-gp抑制剂)使瑞普替尼的Cmax增加36％，AUC0-inf增加99％，并且也使化合物A的AUC0-inf增加99％，而其Cmax没有变化。
实施例8.瑞普替尼与质子泵抑制剂的研究。
评估了质子泵抑制剂对瑞普替尼暴露的影响。当瑞普替尼与质子泵抑制剂泮托拉唑同时施用时，未观察到瑞普替尼和化合物A的血浆暴露有临床显著差异。尽管瑞普替尼具有pH依赖性溶解度，但同时施用40mg QD泮托拉唑和150mg QD瑞普替尼不会影响瑞普替尼的暴露。
实例9.食物对瑞普替尼和化合物A暴露的影响研究。
评估了高脂肪早餐对瑞普替尼和化合物A暴露的影响。高脂肪膳食分别包括约150、250和500至600卡路里的蛋白质、碳水化合物和脂肪。在以150mg剂量与高脂肪膳食一起施用瑞普替尼后，瑞普替尼的AUC0至24h和Cmax分别高出30％和22％。对于代谢物化合物A，AUC0至24h和Cmax分别高出47％和66％。根据暴露-反应分析，食物效应不被认为具有临床意义。因此，瑞普替尼可以在每天大约同一时间在有或没有食物的情况下服用。
等同物
仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够来确定本文具体描述的特定实施例的许多等同物。此类等同物皆在包含在所附的权利要求范围内。

Claims (85)

1.一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向所述患者口服施用100mg至300mg的瑞普替尼，其中所述患者的肿瘤自先前一线施用伊马替尼进展，或者所述患者对先前一线施用伊马替尼不耐受。
2.一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向所述患者口服施用100mg至600mg的瑞普替尼，其中所述患者的肿瘤自先前一线施用伊马替尼进展，或者所述患者对先前一线施用伊马替尼不耐受。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中每天向所述患者施用150mg的瑞普替尼。
4.如权利要求2所述的方法，其中每天向所述患者施用500mg的瑞普替尼。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中每天一次向所述患者施用150mg的瑞普替尼。
6.如权利要求2所述的方法，其中每天两次向所述患者施用150mg的瑞普替尼。
7.如权利要求2所述的方法，其中每天两次向所述患者施用250mg的瑞普替尼。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述患者先前仅用所述一线施用伊马替尼进行治疗。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述患者先前未接受过二线施用舒尼替尼治疗和/或三线施用瑞戈非尼治疗。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述患者在第一剂瑞普替尼之前的21天内，在长轴上具有大于或等于1.0cm，或在长轴上具有大于或等于滑动厚度两倍的非淋巴结肿瘤病变。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中施用瑞普替尼为42天周期，包括每天施用瑞普替尼而不施用舒尼替尼。
12.如权利要求11所述的方法，其中在至少一个42天周期后，所述患者具有如使用mRECIST v1.1测量的无进展生存期。
13.如权利要求11或12所述的方法，其中与二线每天施用50mg的舒尼替尼持续四周，随后两周停止每天施用的42天周期相比，所述患者具有显著的无进展生存期，其中所述患者的肿瘤自先前一线施用伊马替尼进展，或所述患者对先前一线施用伊马替尼不耐受。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述肿瘤具有KIT外显子9突变、PDGFRA外显子18突变、PDGFRA外显子12突变或PDGFRA外显子第18活化环突变。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述突变为PDGFRA D842V突变。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述肿瘤具有选自下述的伊马替尼抗性突变：KIT外显子17活化环突变、KIT外显子18活化环突变、KIT外显子13突变、KIT外显子14突变、KIT外显子18突变、PDGFRA外显子12突变、PDGFRA外显子14突变、PDGFRA外显子15突变和PDGFRA外显子18活化环突变。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述伊马替尼抗性突变为PDGFRA D842V突变。
18.如权利要求16或17所述的方法，其中所述肿瘤具有选自下述的伊马替尼抗性突变：KIT外显子13或14突变、PDGFRA外显子14或15突变、KIT外显子17或18活化环突变和PDGFRA外显子18活化环突变。
19.如权利要求15至18中任一项所述的方法，其中所述肿瘤具有伊马替尼抗性KIT外显子17突变。
20.一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括对每天向所述患者口服施用100mg至250mg的瑞普替尼，其中所述患者的肿瘤自一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼、及三线施用瑞戈非尼进展，或所述患者对一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼不耐受，或其中所述患者对伊马替尼、舒尼替尼和/或瑞戈非尼中的一种或多种有记载的不耐受。
21.一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向所述患者口服施用100mg至600mg的瑞普替尼，其中所述患者的肿瘤自一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼进展，或所述患者对一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼不耐受，或其中所述患者对伊马替尼、舒尼替尼和/或瑞戈非尼中的一种或多种有记载的不耐受。
22.如权利要求20或21所述的方法，其中每天向所述患者施用150mg的瑞普替尼。
23.如权利要求21所述的方法，其中每天向所述患者施用500mg的瑞普替尼。
24.如权利要求20或21所述的方法，其中每天一次向所述患者施用150mg的瑞普替尼。
25.如权利要求21所述的方法，其中每天两次向所述患者施用150mg的瑞普替尼。
26.如权利要求21所述的方法，其中每天两次向所述患者施用250mg的瑞普替尼。
27.如权利要求20至26中任一项所述的方法，其中在第一剂瑞普替尼之前的21天内，所述患者具有至少一个根据修改的RECIST 1.1版的可测量的肿瘤病变。
28.如权利要求20至27中任一项所述的方法，其中所述患者在第一剂瑞普替尼之前的21天内在长轴上具有大于或等于1.0cm，或在长轴上具有大于或等于滑动厚度两倍的非淋巴结肿瘤病变。
29.如权利要求20至28中任一项所述的方法，其中所述肿瘤具有KIT外显子9突变、PDGFRA外显子18突变、PDGFRA外显子12突变或PDGFRA外显子18活化环突变。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述突变为PDGFRA D842V突变。
31.如权利要求20至30中任一项所述的方法，其中所述肿瘤具有选自下述的伊马替尼抗性、舒尼替尼抗性和/或瑞戈非尼抗性突变：KIT外显子17活化环突变、KIT外显子18活化环突变、KIT外显子13突变、KIT外显子14突变、KIT外显子18突变、PDGFRA外显子12突变、PDGFRA外显子14突变、PDGFRA外显子15突变和PDGFRA外显子18活化环突变。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述抗性突变为PDGFRA D842V突变。
33.如权利要求31或32所述的方法，其中所述肿瘤具有选自下述的耐药性突变：KIT外显子13/14突变、PDGFRA外显子14或15突变、KIT外显子17或18活化环突变和PDGFRA外显子18活化环突变。
34.如权利要求20至33中任一项所述的方法，其中所述肿瘤具有耐药性KIT外显子17突变。
35.如权利要求20至34中任一项所述的方法，其中施用瑞普替尼为42天周期，包括每天施用瑞普替尼而不施用舒尼替尼。
36.如权利要求35所述的方法，其中在至少一个42天周期后，所述患者具有如使用mRECIST v1.1测量的之无进展生存期。
37.如权利要求20至36中任一项所述的方法，其中在每天施用瑞普替尼至少4周后，与安慰剂相比，所述患者具有至少5个月或6个月的无进展生存期期。
38.一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向所述患者口服施用一片或多片包含瑞普替尼的片剂，其中所述患者的肿瘤自先前一线施用伊马替尼进展，或所述患者对先前一线施用伊马替尼不耐受。
39.如权利要求38所述的方法，其中每天一次向所述患者施用三片包含50mg的瑞普替尼的片剂。
40.如权利要求38所述的方法，其中每天一次向所述患者施用两片各包含50mg的瑞普替尼的片剂。
41.如权利要求38所述的方法，其中每天一次向所述患者施用一片包含50mg的瑞普替尼的片剂。
42.一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向所述患者口服施用一片或多片包含瑞普替尼的片剂，其中所述患者的肿瘤自一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼进展，或所述患者对一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼不耐受，或其中所述患者对伊马替尼、舒尼替尼和/或瑞戈非尼中的一种或多种有记载的不耐受。
43.如权利要求42所述的方法，其中每天一次向所述患者施用三片片剂，每片片剂包含50mg的瑞普替尼。
44.如权利要求42所述的方法，其中每天一次向所述患者施用两片片剂剂，每片片剂包含50mg的瑞普替尼。
45.如权利要求42所述的方法，其中每天一次向所述患者施用一片片剂，所述片剂包含50mg的瑞普替尼。
46.一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向所述患者口服施用100mg至600mg的瑞普替尼，其中在施用瑞普替尼之前，先前向所述患者施用至少两种酪胺酸激酶抑制剂。
47.一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天一次向所述患者口服施用150mg的瑞普替尼，其中在施用瑞普替尼之前，先前向所述患者施用至少两种酪胺酸激酶抑制剂。
48.一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的病患提供所述的方法，包括每天向所述患者口服施用一片或多片各包含瑞普替尼的片剂，例如，各包含50mg至100mg的瑞普替尼的片剂，其中在施用瑞普替尼之前，先前向所述患者施用至少两种酪胺酸激酶抑制剂。
49.如权利要求48所述的方法，其中每天一次向所述患者施用三片片剂，每片片剂包含50mg的瑞普替尼。
50.如权利要求46至49中任一项所述的方法，其中先前已向所述患者施用两种单独的酪胺酸激酶抑制剂，每种选自伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、瓦他拉尼、克雷诺拉尼及其药学上可接受的盐。
51.一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天一次向所述患者口服施用150mg的瑞普替尼，其中在施用瑞普替尼之前，先前向所述患者施用三种或更多种激酶抑制剂。
52.如权利要求51所述的方法，其中在每天施用瑞普替尼至少4周后，使用mRECISTv1.1测量，所述患者具有至少5个月的无进展生存期。
53.如权利要求51或52所述的方法，其中每天一次向所述患者口服施用150mg的瑞普替尼包含向所述患者施用三片片剂，每片片剂包含50mg的瑞普替尼。
54.如权利要求51至53中任一项所述的方法，其中所述三种或更多种激酶抑制剂中的一种为伊马替尼。
55.如权利要求51至54中任一项所述的方法，其中先前向所述患者施用伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。
56.如权利要求51至55中任一项所述的方法，其中如果所述患者在施用瑞普替尼后患有3级掌跖感觉丧失性红斑综合征，则所述方法进一步包括a)停止施用瑞普替尼持续至少7天或直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征，然后每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼持续至少28天。
57.如权利要求51至55中任一项所述的方法，其中如果所述患者在施用瑞普替尼后患有2级掌跖感觉丧失性红斑综合征，则所述方法进一步包括a)停止施用瑞普替尼直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征或基线；b)如果在停止施用7天内所述患者从掌跖感觉丧失性红斑综合征中痊愈，则每天向所述患者施用150mg的瑞普替尼或c)如果所述患者未痊愈，则每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼持续至少28天。
58.一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天向所述患者口服施用150mg的瑞普替尼，其中所述患者的肿瘤自一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼进展，或所述患者对一线施用伊马替尼、二线施用舒尼替尼和三线施用瑞戈非尼不耐受。
59.如权利要求58所述的方法，其中如果所述患者在施用瑞普替尼后患有2级掌跖感觉丧失性红斑综合征，则所述方法进一步包括a)停止施用瑞普替尼持续至少7天或直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征，然后每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼持续至少28天。
60.如权利要求58所述的方法，其中如果所述患者在施用瑞普替尼后患有2级掌跖感觉丧失性红斑综合征，则所述方法进一步包括a)停止施用瑞普替尼直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征或基线；b)如果在停止施用7天内所述患者从掌跖感觉丧失性红斑综合征中痊愈，则每天向所述患者施用150mg的瑞普替尼或c)如果所述患者未痊愈，则每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼持续至少28天。
61.一种治疗患有晚期胃肠道间质瘤的患者的方法，包括每天一次或两次向所述患者口服施用150mg的瑞普替尼，其中所述患者的肿瘤自先前一线施用伊马替尼进展，或所述患者对先前一线施用伊马替尼不耐受。
62.如权利要求61所述的方法，其中如果所述患者在施用瑞普替尼后患有3级掌跖感觉丧失性红斑综合征，则所述方法进一步包括a)停止施用瑞普替尼持续至少7天或直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征，然后每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼持续至少28天。
63.如权利要求3至20中任一项所述的方法，其中如果所述患者在施用瑞普替尼后患有3级掌跖感觉丧失性红斑综合征，则所述方法进一步包括a)停止施用瑞普替尼持续至少7天或直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征，然后每天向所述患者施用与100mg的瑞普替尼持续至少28天。
64.如权利要求3至20中任一项所述的方法，其中如果所述患者在施用瑞普替尼后患有2级掌跖感觉丧失性红斑综合征，则所述方法进一步包括a)停止施用瑞普替尼直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征或基线；b)若在停止施用7天内所述患者从掌跖感觉丧失性红斑综合征中痊愈，则每天向所述患者施用150mg的瑞普替尼或c)如果所述患者未痊愈，则每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼持续至少28天。
65.如权利要求3至20中任一项所述的方法，其中如果所述患者在施用瑞普替尼后患有选自关节痛或肌肉痛的3级不良病症，则所述方法进一步包括：a)停止施用瑞普替尼直到所述患者具有低于或等于1级不良病症，然后每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼持续至少28天。
66.如权利要求3至20中任一项所述的方法，其中如果所述患者在施用瑞普替尼后患有3级高血压，则所述方法进一步包括停止施用瑞普替尼，直到所述患者的血压得到控制，如果所述患者的血压低于或等于1级，则每天向所述患者施用150mg的瑞普替尼，或如果所述患者的血压高于1级，则每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼。
67.一种用于在患有晚期胃肠道间质瘤的患者中实现由mRECIST 1.1确定的至少5个月的无进展生产期的方法，包括每天或每天两次向所述患者口服施用100、150、200或300mg的瑞普替尼持续至少28天。
68.如权利要求67所述的方法，其中已向所述患者施用至少一种先前的激酶抑制剂。
69.如权利要求67至68中任一项所述的方法，其中已向所述患者施用至少三种先前的激酶抑制剂。
70.如权利要求68或69所述的方法，其中所述至少一种先前的激酶抑制剂为伊马替尼。
71.如权利要求67至70中任一项所述的方法，包含每天或每天两次向所述患者口服使用100、150或200mg的瑞普替尼持续至少4个月。
72.一种在每天或每天两次施用150mg的瑞普替尼同时，治疗患有3级掌跖感觉丧失性红斑综合征的患者的方法，包括停止施用瑞普替尼持续至少7天或直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征，然后每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼持续至少28天。
73.一种在每天或每天两次施用150mg的瑞普替尼后，治疗患有2级掌跖感觉丧失性红斑综合征的患者的方法，包括a)停止施用瑞普替尼直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征或基线；b)如果在停止施用7天内所述患者从掌跖感觉丧失性红斑综合征痊愈，则每天向所述患者施用150mg的瑞普替尼或c)如果所述患者未痊愈，则每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼持续至少28天。
74.一种治疗有需要的患者的胃肠道间质瘤的方法，其中所述患者同时接受CYP3A4抑制剂治疗，所述方法包括：
每天一次或两次向所述患者口服使用100mg或150mg的瑞普替尼或其药学上可接受的盐，且其中与施用瑞普替尼而无同时接受CYP3A4抑制剂治疗相比，在施用所述瑞普替尼和CYP3A4抑制剂后，在所述患者中提供增加的80％或更多的瑞普替尼血浆浓度曲线下面积(AUC0-inf)，因此所述患者发生不良事件的风险更高；和
与未接受CYP3A4抑制剂治疗的患者相比，更频繁地监测所述患者的不良事件。
75.如权利要求74所述的方法，其中如果所述患者患有2级掌跖感觉丧失性红斑综合征不良事件，则所述方法进一步包括a)停止施用瑞普替尼持续至少7天或直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征，然后每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼持续至少28天。
76.如权利要求75所述的方法，其中如果所述患者在施用瑞普替尼时患有2级掌跖感觉丧失性红斑综合征，则所述方法进一步包括a)停止施用瑞普替尼直到所述患者具有低于或等于1级掌跖感觉丧失性红斑综合征或基线；b)如果在停止施用7天内所述患者从掌跖感觉丧失性红斑综合征中痊愈，则每天向所述患者施用150mg的瑞普替尼，或c)如果所述患者未痊愈，则每天向所述患者施用100mg的瑞普替尼持续至少28天。
77.如权利要求74至76中任一项所述的方法，其中所述CYP3A4抑制剂选自伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素和茚地那韦。
78.如权利要求74至77中任一项所述的方法，其中所述CYP3A4抑制剂为伊曲康唑。
79.如权利要求74至78中任一项所述的方法，其中先前已向所述患者施用一种或多种酪胺酸激酶抑制剂，每种选自伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、瓦他拉尼、克雷诺拉尼和其药学上可接受的盐。
80.一种治疗有需要的患者的胃肠道间质瘤的方法，其中所述患者同时接受质子泵抑制剂治疗，所述方法包括：每天一次或两次向所述患者口服施用100mg或150mg的瑞普替尼或其药学上可接受的盐；其中在施用瑞普替尼和质子泵抑制剂后，与施用瑞普替尼而无同时接受质子泵抑制剂治疗的患者相比，在患者的瑞普替尼血浆暴露方面没有提供临床显著差异。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述质子泵抑制剂选自泮托拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑和右旋兰索拉唑。
82.如权利要求80或81所述的方法，其中所述质子泵抑制剂为泮托拉唑。
83.如权利要求80至82中任一项所述的方法，其中所述患者每天一次同时接受40mg的所述质子泵抑制剂治疗。
84.一种治疗有需要的患者的胃肠道间质瘤的方法，所述方法包含每天一次或两次向所述患者口服施用100mg或150mg的瑞普替尼或其药学上可接受的盐，其中在有食物或无食物的情况下向所述患者施用瑞普替尼。
85.如权利要求83所述的方法，其中所述食物包含高脂肪膳食。
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