CN103664787B - 炔杂芳环化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类具有炔杂芳环结构的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在制备药物中的应用。本发明的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物或前药以及包含其的药物组合物具有较好的抗肿瘤活性。

Description

炔杂芳环化合物及其应用
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一类具有炔杂芳环结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在制备药物中的应用。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶（PTKs）是一类能够催化多种蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。酪氨酸激酶（PTKs）大约占人体内的蛋白激酶的一半。它们在细胞内的信号传导通路中占据十分重要的地位，起着调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活部位均与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。
酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，竞争性结合酪氨酸激酶，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经有数种酪氨酸蛋白激酶抑制剂成功地得到了开发。
伊马替尼是第一个分子靶向的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗各种类型的癌症，并且还可以用于动脉粥样硬化、血栓形成、再狭窄或纤维变性的治疗。伊马替尼临床上使用的是其甲磺酸盐的形式，商品名为格列卫。伊马替尼竞争性抑制三磷酸腺苷（ATP）与胸苷激酶（TK）受体如KIT的结合位点，阻止TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶有关的KIT突变和野生型的KIT。其作用靶位主要有3种：ABL蛋白、KIT蛋白和血小板衍生生长因子(PDGF)受体。因此，其在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜白血病细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可以抑制血小板衍生生长因子（PDGF）的受体酪氨酸激酶以及干细胞因子(SCF)的受体酪氨酸激酶c-Kit，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。临床上其主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者、不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者；也用于治疗CD117阳性的胃肠道间质细胞瘤(GIST)。
伊马替尼的开发及临床使用开启了肿瘤分子靶向的新时代。但是长期服用伊马替尼，会产生耐药性，导致病情复发。随着伊马替尼在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出，部分CML病人对伊马替尼天然耐受（耐药）；另一部分病人开始用药时有反应，但在用药治疗过程中逐渐出现获得性耐药。获得性耐受（耐药）的主要原因是由于Bcr-Abl的点突变导致伊马替尼不能与Bcr-Abl结合而产生的。并且，已发现上百种Bcr-Abl点突变与伊马替尼耐药相关，其中15～20%的伊马替尼耐受患者存在T315I突变。伊马替尼耐药性的出现，激起了新一代酪氨酸激酶抑制剂的研发热潮。
Ariad公司研发的AP24534（如式A所示），比较好的解决了此类问题。研究显示，AP24534对T315I突变、耐二代TKI的CML患者有效，是具有Bcr-Abl和SRC多靶点的激酶抑制剂。其可作用于野生型细胞及T315I突变细胞，可抑制Bcr-Abl及其所有突变体，包括对各种治疗药物都耐受的T315I变异体，是一种广谱的Bcr-Abl抑制剂。
发明内容
本发明主要的目的是开发一类具有炔杂芳环结构的新型蛋白激酶抑制剂，具有Bcr-Abl和SRC多靶点，且能够对T315I突变耐药酶具有较好的活性的蛋白激酶抑制剂。
为了实现上述目的，第一方面，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-和-NHC(O)-；
Z选自(CH2)n和O，其中n选自0、1、2、3和4；
A选自取代或未取代的五元、六元和七元含氮杂环基；
R1选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、-NH2、卤素和-CN；
R2选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、-NH2、卤素和-CN；
B选自式代表的基团，
其中B’为5-7元含1-3个氮原子的饱和或不饱和的杂芳环；
R3选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、-NH2、卤素和-CN；
R5选自H、-NR6R7、-NHCOR8、-SO2R8、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、卤素、氧代、-CN、肼基和烷基取代的肼基，其中R6、R7独立选自H、烷基、4-甲基磺酰基苯胺基和4-氨基磺酰基苯胺基，R8选自H和烷基；
P选自1、2和3；
q选自1和2。
在一些优选的实施方案中，本发明提供上述通式I的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中A选自哌嗪基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、或取代的哌嗪基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基，其中所述取代选自烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、卤素、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基和-CN，优选地所述取代基选自C1-6烷基、羟基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、酰氨基、C1-6烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、卤素、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基和-CN。
在一些优选的实施方案中，本发明提供上述通式I的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中当Z为O时，A为吡啶基或被N-烷基取代的甲酰胺基取代的吡啶基，所述A优选为吡啶基、N-甲基烟酰胺基、N-乙基烟酰胺基、N-丙基烟酰胺基；更进一步地所述A优选为吡啶-4-基、N-甲基烟酰胺-4-基、N-乙基烟酰胺-4-基、N-丙基烟酰胺-4-基；当Z选自(CH2)n(其中n选自0、1、2和3)时，A选自吗啉基，硫代吗啉基，1H-咪唑基，4-甲基-1H-咪唑基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，以及被一个或多个氨基、C1-3烷基、双C1-3烷基氨基、单C1-3烷基氨基、羟乙基取代的哌嗪基、吡咯烷基和哌啶基，A更优选选自吗啉基、硫代吗啉基、1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-二甲氨基哌嗪基、4-甲基氨基哌嗪基、4-羟乙基哌嗪基、4-二甲氨基乙基哌嗪基、哌啶基、4-二甲氨基哌啶基、吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、(R)-3-氨基吡咯烷基、(S)-3-氨基吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、(R)-3-二甲氨基吡咯烷基、(S)-3-二甲氨基吡咯烷基、3-甲氨基甲基吡咯烷基和3-氨基-3-甲基吡咯烷基。
在另一些优选的实施方案中，本发明提供上述通式I的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中B’为5元、6元、或7元含2个或3个氮原子的杂芳环，例如吡唑、咪唑、三唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪，进一步地，B’为5元、6元或7元含2-3个氮原子的杂芳环，例如吡唑、咪唑、三唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪。
在进一步优选的实施方案中，本发明提供上述通式I的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，其中：
L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-和-NHC(O)-；
Z选自(CH2)n和O，其中n选自0、1、2和3；
当Z为O时，A为吡啶基或被N-烷基取代的甲酰胺基取代的吡啶基，A优选为吡啶基、N-甲基烟酰胺基、N-乙基烟酰胺基、N-丙基烟酰胺基；更进一步地所述A优选为吡啶-4-基、N-甲基烟酰胺-4-基、N-乙基烟酰胺-4-基、N-丙基烟酰胺-4-基；
当Z选自(CH2)n(其中n选自0、1、2和3)时，A选自吗啉基，硫代吗啉基，1H-咪唑基，4-甲基-1H-咪唑基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，以及被一个或多个氨基、C1-3烷基、双C1-3烷基氨基、单C1-3烷基氨基、羟乙基取代的哌嗪基、吡咯烷基和哌啶基，A更优选选自吗啉基、硫代吗啉基、1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-二甲氨基哌嗪基、4-甲基氨基哌嗪基、4-羟乙基哌嗪基、4-二甲氨基乙基哌嗪基、哌啶基、4-二甲氨基哌啶基、吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、(R)-3-氨基吡咯烷基、(S)-3-氨基吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、(R)-3-二甲氨基吡咯烷基、(S)-3-二甲氨基吡咯烷基、3-甲氨基甲基吡咯烷基和3-氨基-3-甲基吡咯烷基；
R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素和-CN，优选地R1选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、C1-3烷氧基、卤素取代的C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷氧基、-OH、-NH2、氟、氯、溴和-CN；
R2选自H、C1-3烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素和-CN，优选地R2选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素取代的C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷氧基、-OH、-NH2、氟、氯和-CN，更优选地R2选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氯甲基、氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、氯乙基、氟乙基、二氯乙基、二氟乙基、三氯乙基、三氟乙基、二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基、二氯乙氧基、二氟乙氧基、三氯乙氧基、三氟乙氧基、-OH、-NH2、氟、氯和-CN；
B选自式代表的基团，
其中B’为5-7元含2-3个氮原子的饱和或不饱和的杂芳环；
R3选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-OH、-NH2、氟、氯和-CN；
R5选自H、-NR6R7、-NHCOR8、-SO2R8、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-OH、卤素、氧代、-CN、肼基和C1-6烷基取代的肼基，其中R6、R7独立选自H、C1-6烷基、4-甲基磺酰基苯胺基和4-氨基磺酰基苯胺基，R8选自H和C1-6烷基，优选地R5选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素取代的C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷氧基、C1-3烷基酰氨基、C1-3烷基氨基、-OH、卤素、氧代、-CN、肼基和C1-3烷基取代的肼基；
P为1或2；
q为1。
另一方面，本发明提供一种通式（I）化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-和-NHC(O)-；
Z选自(CH2)n和O，其中n选自0、1、2、3和4；
A选自取代或未取代的五元、六元和七元含氮杂环基；
R1选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、-NH2、卤素和-CN；
R2选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、-NH2、卤素和-CN；
B选自以下结构：
其中R3选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、-NH2、卤素和-CN；
R4为-NH2；
R5选自H、-NR6R7、-NHCOR8、-SO2R8、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、卤素、-CN、肼基和烷基取代的肼基，其中R6、R7独立选自H、烷基、4-甲基磺酰基苯胺基和4-氨基磺酰基苯胺基，R8选自H和烷基；
P选自1、2和3；
q选自1和2。
同时，本发明还涉及通式（Ⅰ）化合物及其药学可接受的盐，其中所述的药学可接受的盐为与下列酸形成的盐：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、磺酸、草酸、酒石酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸、葡萄糖酸、苹果酸、棕榈酸、三氟乙酸、氨基酸。
第三方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的通式（I）的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物或前药，和药学上可接受的载体。
第四方面，本发明涉及一种通式（Ⅰ）化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物或前药在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用。所述的肿瘤包括白血病、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、组织细胞淋巴癌、胃肠间质瘤、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌、皮肤癌、上皮细胞癌、骨肉瘤等。
本发明的“烷基”是指直链或支链的饱和烃基，优选为C1-6烷基，进一步优选为C1-5烷基，更优选为C1-3烷基，合适的C1-3烷基为甲基、乙基、丙基或环丙基。
本发明的“烷氧基”是指烷基-O-，优选为C1-6烷氧基，进一步优选为C1-5烷氧基，更优选为C1-3烷氧基，合适的C1-3烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
本发明的“卤素取代的烷基”是指至少被一个卤素取代的烷基，优选为卤素取代的C1-6烷基，进一步优选为卤素取代的C1-5烷基，更优选为卤素取代的C1-3烷基，合适的卤素取代的C1-3烷基为氯甲基、氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、氯乙基、氟乙基、二氯乙基、二氟乙基、三氯乙基或三氟乙基。
本发明的“卤素取代的烷氧基”是指至少被一个卤素取代的烷氧基，优选为卤素取代的C1-6烷氧基，进一步优选为卤素取代的C1-5烷氧基，更优选为卤素取代的C1-3烷氧基，合适的卤素取代的C1-3烷氧基为二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基、二氯乙氧基、二氟乙氧基、三氯乙氧基或三氟乙氧基。
本发明的“五元、六元、七元含氮杂环基”是指取代或未取代的具有至少一个环，总环原子数为五个、六个、七个且含有至少一个氮原子的饱和、部分饱和和完全不饱和的杂环基团。本发明的含氮杂环基还可以另外含有其它杂原子，例如O、S。优选地，所述“五元、六元、七元含氮杂环基”为吗啉基、硫代吗啉基、1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基，所述的哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基可以被一个或多个氨基、C1-3烷基、双C1-3烷基氨基、单C1-3烷基氨基、羟乙基取代，所述的吡啶基可以被N-烷基取代的甲酰胺基取代。优选地，所述的被N-烷基取代的甲酰胺基取代的吡啶基为N-甲基烟酰胺基、N-乙基烟酰胺基、N-丙基烟酰胺基；更进一步优选地，所述的吡啶基为吡啶-4-基，所述的被N-烷基取代的甲酰胺基取代的吡啶基为N-甲基烟酰胺-4-基、N-乙基烟酰胺-4-基或N-丙基烟酰胺-4-基。合适的基团包括吗啉基、硫代吗啉基、1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、N-甲基烟酰胺基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-二甲氨基哌嗪基、4-甲基氨基哌嗪基、4-羟乙基哌嗪基、4-二甲氨基乙基哌嗪基、哌啶基、4-二甲氨基哌啶基、吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、(R)-3-氨基吡咯烷基、(S)-3-氨基吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、(R)-3-二甲氨基吡咯烷基、(S)-3-二甲氨基吡咯烷基、3-甲氨基甲基吡咯烷基、3-氨基-3-甲基吡咯烷基。
本文中所使用的术语“5-7元含1-3个氮原子的饱和或不饱和的杂芳环”是指饱和的、部分不饱和的或全部不饱和5-7元含1-3个氮原子的杂芳族环系，尤其是指5-7元含2-3个氮原子饱和的和部分不饱和的杂芳环，例如吡唑、咪唑、三唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪。在本文中，所述“5-7元含1-3个氮原子的饱和或不饱和的杂芳环”被稠合到苯环上。
本发明的“溶剂合物”在常规意义上是指溶质（如活性化合物、活性化合物的盐）和溶剂（如水）组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂合物通常被称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明的“立体异构体”是指化合物的R或S构型。因此，单个立体化学异构体以及本发明的对应异构体的混合物在本发明的范围内。
本发明的“化学保护的形式”是指其中一个或多个反应性官能团被保护以防止发生不需要的化学反应，也就是被保护或保护基形式的化合物。通过保护反应性官能团可以进行涉及其它未保护的反应性官能团的反应而不会影响被保护的基团；保护基通常在随后的步骤中除去，而基本上不会影响分子的剩余部分。
本发明的“前药”是指在生物体中的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成通式（Ⅰ）的化合物，也就是说，通过酶的氧化、还原、水解等转化成通式（Ⅰ）的化合物；以及通过胃酸等的水解反应等转化成通式（Ⅰ）的化合物等。
本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本文所述的化合物（或其对应的异构体、前药、溶剂合物、药学可接受的盐或其化学的保护形式）和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂的混合物。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。所述组合物通常用于治疗和/或预防由一种或多种激酶介导的疾病或不希望的病症，所述的激酶被本发明的化合物抑制。
本发明“药学上可接受的载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含任何和所有的溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。
本发明的“赋形剂”指加入到药物组合物中以进一步给予化合物的惰性物质。赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇。
本发明的“在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用”是指可以抑制癌症的生长、发展和/或转移，主要向所需要的人或动物给药治疗有效剂量的本发明的化合物以抑制、减慢或逆转受治疗者中癌症的生长、发展或扩撒，所述的肿瘤包括实体瘤，如乳腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、结肠癌、胰腺癌、CNS和头颈癌，和多种形式的白血病和其他如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、组织细胞淋巴癌、胃肠间质瘤、前列腺癌、鼻咽癌、皮肤癌、上皮细胞癌。
本发明的“药学可接受的衍生物”是指所述化合物的任何药学可接受的盐、酯、或该酯的盐、或任何其他加成产物或衍生物，药学上可接受的衍生物也包括前药。本发明的化合物可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对Bcr-Abl，c-Kit，PDGF等蛋白酶产生抑制作用。因此，本发明的化合物可用于制备治疗肿瘤等过度增殖性疾病。本发明的化合物可以与一种或几种已知的治疗或改进相似病症的其它药物进行联用。
除非另有说明，与本发明化合物进行药物联用的药物包括但不限于：酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、c-kit抑制剂、c-Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、VEGF抗体、EGF抗体、HIV蛋白激酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂等。
联用的药物或活性成分包括但不限于干扰素、阿伦磷酸、阿柔比星、铂类药物、卡培他滨、柔红霉素、5-氟胞苷、甲磺酸伊马替尼等。
在本发明的优选实施方案中：上述通式(I)中的基团各自独立地优选为以下定义：
L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-和-NHC(O)-；
Z选自(CH2)n和O，其中n选自0、1、2和3；
当Z为O时，A为吡啶基或被N-烷基取代的甲酰胺基取代的吡啶基，所述A优选为吡啶基、N-甲基烟酰胺基、N-乙基烟酰胺基、N-丙基烟酰胺基；更进一步地所述A优选为吡啶-4-基、N-甲基烟酰胺-4-基、N-乙基烟酰胺-4-基、N-丙基烟酰胺-4-基；
当Z选自(CH2)n(其中n选自0、1、2和3)时，A选自吗啉基，硫代吗啉基，1H-咪唑基，4-甲基-1H-咪唑基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，以及被一个或多个氨基、C1-6烷基、双C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基、羟乙基取代的哌嗪基、吡咯烷基和哌啶基，优选被一个或多个氨基、C1-3烷基、双C1-3烷基氨基、单C1-3烷基氨基、羟乙基取代的哌嗪基、吡咯烷基和哌啶基，A更优选选自吗啉基、硫代吗啉基、1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-二甲氨基哌嗪基、4-甲基氨基哌嗪基、4-羟乙基哌嗪基、4-二甲氨基乙基哌嗪基、哌啶基、4-二甲氨基哌啶基、吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、(R)-3-氨基吡咯烷基、(S)-3-氨基吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、(R)-3-二甲氨基吡咯烷基、(S)-3-二甲氨基吡咯烷基、3-甲氨基甲基吡咯烷基和3-氨基-3-甲基吡咯烷基；
R1优选选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素和-CN；R1进一步优选选自H、C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素取代的C1-5烷基、卤素取代的C1-5烷氧基、-OH、-NH2、卤素和-CN；R1更优选选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素取代的C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；其中所述卤素优选为氟或氯；
R2优选选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素和-CN；R2进一步优选选自H、C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素取代的C1-5烷基、卤素取代的C1-5烷氧基、-OH、-NH2、卤素和-CN；R2更优选选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素取代的C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素和-CN；其中所述卤素优选为氟或氯；
B选自以下结构：
其中R3优选选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素和-CN；R3进一步优选选自H、C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素取代的C1-5烷基、卤素取代的C1-5烷氧基、-OH、-NH2、卤素和-CN；R3更优选选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素取代的C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素和-CN；其中所述卤素优选为氟或氯；
R4为-NH2；
R5选自H、-NR6R7、-NHCOR8、-SO2R8、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN、肼基和C1-6烷基取代的肼基；R5优选选自H、-NR6R7、-NHCOR8、-SO2R8、C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素取代的C1-5烷基、卤素取代的C1-5烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN、肼基和C1-5烷基取代的肼基；R5更优选选自H、-NR6R7、-NHCOR8、-SO2R8、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素取代的C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、-CN、肼基和C1-3烷基取代的肼基；所述卤素优选为氟或氯；其中R6、R7独立地优选选自H、C1-6烷基、4-甲基磺酰基苯胺基和4-氨基磺酰基苯胺基，R6、R7独立地进一步优选选自H、C1-5烷基、4-甲基磺酰基苯胺基和4-氨基磺酰基苯胺基，更优选选自H、C1-3烷基、4-甲基磺酰基苯胺基和4-氨基磺酰基苯胺基；R8优选选自H和C1-6烷基，R8进一步优选选自H和C1-5烷基，更优选选自H和C1-3烷基；
P优选选自1、2和3；
q优选选自1和2。
在另一个实施方案中，本发明还提供但不限于以下具体化合物：
为了完成本发明的化合物的制备，本发明采用如下技术方案：
代表性的中间体和化合物制备的一些说明性合成路线如下所示：
1、L为-C(O)NH-的化合物的合成路线：
其中：TMSA为三甲基硅烷基乙炔，R1、R2、Z、A和B如上所述定义。
合成过程简述如下：
步骤1：化合物（3）的制备
化合物（2）与化合物（1）在碱性条件如三乙胺下，室温反应可以得到化合物（3）。
步骤2：化合物（4）的制备
化合物（3）、Pd(PPh3)2Cl2、CuI，在碱性及惰性气体保护下，与三甲基硅烷基乙炔，进行sonogashira反应，可以得到化合物（4）。
步骤3：化合物（5）的制备
步骤2所得物在碳酸钾条件下，脱保护可以得到化合物（5）。
步骤4：化合物（6）的制备
步骤3所得物、B-Br、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和Et3N,在惰性气体保护下发生sonogashira反应，得到目标物，即化合物（6）。
2、L为-NHC(O)-的化合物的合成路线：
其中：TMSA为三甲基硅烷基乙炔，R1、R2、Z、A和B如上所述定义。
制备过程同L选自-C(O)NH-的化合物的合成路线。
3、L为-NHC(O)NH-的化合物的合成路线：
步骤1：化合物（3”）的制备
R1取代的3-碘苯胺与三光气和ClCH2CH2Cl反应得到化合物（1”），得到的化合物（1”）和化合物（2”）在碱性条件如三乙胺下，室温反应可以得到化合物（3”）。
步骤2：化合物（4”）的制备
化合物（3”）、Pd(PPh3)2Cl2、CuI，在碱性及惰性气体保护下，与三甲基硅烷基乙炔，进行sonogashira反应，得到化合物（4”）。
步骤3：化合物（5”）的制备
步骤2所得物在碳酸钾条件下，脱保护可以得到化合物（5”）。
步骤4：化合物（6”）的制备
步骤3所得物、B-Br、Pd(PPh3)2Cl2、、三环己基磷、Cs2CO3、DBU(8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)及DMF在惰性气体保护下发生sonogashira反应，得到目标物，即化合物（6”）。
其中：TMSA为三甲基硅烷基乙炔，R1、R2、Z、A和B如上所述定义。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。
实施例1：3-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
步骤1：3-碘-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
在反应器中加入4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺（2.27g,8.3mmol）、3-碘-4-甲基-苯甲酰氯（10mmol）、15ml四氢呋喃、10ml三乙胺，室温搅拌4小时。反应结束，用饱和NaHCO3溶液洗涤，乙酸乙酯和水萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂。残留物经硅胶柱纯化，得黄色油状物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.39(s,1H,N-H),8.29(s,1H,Ar-H),7.88(d,1H,Ar-H),7.86(s,1H,Ar-H),7.75(d,1H,Ar-H),7.73(d,1H,Ar-H),7.28(d,1H,Ar-H),3.62(s,2H,PhCH2),2.60(b,8H,4×-CH2),2.47(s,3H,-CH3),2.31(s,3H,-CH3)。
步骤2：3-三甲基硅烷基乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
将3-碘-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺（3.1g,6.1mmol）、Pd(PPh3)2Cl2（426mg,0.61mmol）、CuI（231mg,1.21mmol）置于反应器中，加入甲苯30ml作溶剂，三乙胺1ml维持碱性环境。惰性气体保护下，向该混合物中加入三甲基硅烷基乙炔（3.0g,30.3mmol），58℃搅拌24小时。反应结束，向反应混合物中加入乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，加入无水Na2SO4干燥。减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化得黄色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.30(s,1H,N-H),7.86(s,1H,Ar-H),7.83(d,1H,Ar-H),7.72(s,1H,Ar-H),7.55(d,1H,Ar-H),7.41(d,1H,Ar-H),7.24(d,1H,Ar-H),3.60(s,2H,PhCH2),2.48(b,8H,4×-CH2),2.45(s,3H,-CH3),2.28(s,3H,-CH3),0.26(s,9H,3×-CH3)。
步骤3：3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
步骤2所得物(1.59g,3.3mmol)、碳酸钾(1.82g,13.2mmol)、20ml甲醇混合于反应器中，惰性气体保护下，室温搅拌3小时。反应结束，旋转蒸发仪上除去甲醇，加入乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，加入无水Na2SO4干燥。然后将该有机溶液在旋转蒸发仪上浓缩，残留物经硅胶柱纯化得到黄色油状液体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.47(s,1H,N-H),8.19(s,1H,Ar-H),8.08(s,1H,Ar-H),8.04(d,1H,Ar-H),7.91(d,1H,Ar-H),7.70(d,1H,Ar-H),7.47(d,1H,Ar-H),4.50(s,1H,≡CH),3.56(s,2H,PhCH2),2.50(s,3H,-CH3),2.36(b,8H,-4×CH2),2.15(s,3H,-CH3)。
步骤4：3-((3-氨基-1H-吲唑-4-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
在10ml封管中加入步骤3所得物(126mg,0.3mmol)、4-溴-3-氨基-1H-吲唑(59mg,0.3mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(63mg,0.006mmol)、CuI(18mg,0.09mmol)，1ml Et3N、5ml DMF，惰性气体保护下，80℃搅拌反应8小时。反应结束，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化得到白色固体。
1HNMR(300MHz,MeOD)δ:8.17(d,1H,J=1.8Hz,Ar-H),8.14(s,1H,J=1.8Hz,Ar-H),8.00(d,1H,J=9.6Hz,Ar-H),7.89(q,1H,J1=8.1Hz,J2=1.8Hz,Ar-H),7.75(d,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.47(d,1H,J=8.1Hz,Ar-H),7.35(s,1H,Ar-H),7.33(d,1H,J=4.8Hz,Ar-H),7.23(q,1H,J1=6.0Hz,J2=1.8Hz,Ar-H),3.75(s,2H,PhCH2),3.30-2.70(b,8H,4×-CH2),2.82(s,3H,-CH3),2.64(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=547.3(计算值：547.2)。
实施例2：3-((喹唑啉-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与6-溴喹唑啉制备，得到目标化合物，类白色固体。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.54(s,1H,Ar-H),9.67(s,1H,Ar-H),9.35(s,1H,Ar-H),8.47(d,1H,J=1.5Hz,Ar-H),8.24(d,1H,J=1.5Hz,Ar-H),8.21(d,1H,J=1.5Hz,Ar-H),8.17(q,1H,J1=8.5Hz,J2=1.5Hz,Ar-H),8.08(d,1H,J=8.5Hz,Ar-H),8.06(s,1H,-NH),7.96(q,1H,J1=8.0Hz,J2=1.5Hz,Ar-H),7.71(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.56(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),3.57(s,2H,PhCH2),2.62(s,3H,-CH3),2.50-2.36(b,8H,4×-CH2),2.17(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=544.3(计算值：544.2)。
实施例3：3-((喹唑啉-7-基)乙炔基)4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与7-溴喹唑啉制备，得到目标化合物，白色固体。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.40(s,1H,Ar-H),9.36(s,1H,-NH),8.20(s,1H,Ar-H),8.14(s,1H,Ar-H),8.07(s,1H,Ar-H),7.93(s,1H,Ar-H),7.92(s,1H,Ar-H),7.89(s,1H,Ar-H),7.81-7.84(m,1H,Ar-H),7.76(s,1H,Ar-H),7.74(s,1H,Ar-H),7.39-7.41(m,1H,Ar-H),3.66(s,2H,PhCH2),2.63(s,3H,-CH3),2.58(b,8H,4×-CH2),2.39(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=544.3(计算值：544.2)。
实施例4：3-((喹唑啉-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与5-溴喹唑啉制备，得到目标化合物，白色粘稠物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.94(s,1H,Ar-H),9.42(s,1H,Ar-H),8.13(s,1H,Ar-H),8.08(d,1H,J=7.8Hz,Ar-H),7.99(s,1H,-NH),7.96(d,1H,J=7.2Hz,Ar-H),7.95(s,1H,Ar-H),7.92(s,1H,Ar-H),7.91(d,1H,J=4.5Hz,Ar-H),7.85(q,1H,J1=11.1Hz,J2=1.8Hz,Ar-H),7.80(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.46(d,1H,J=8.1Hz,Ar-H),3.67(s,2H,PhCH2),2.70(s,3H,-CH3),2.70-2.40(b,8H,4×-CH2),2.36(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=544.3(计算值：544.2)。
实施例5：3-((5-氟-2-氨基喹唑啉-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与2-氨基-5-氟-7-溴喹唑啉制备，得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.28(s,1H,-NH),8.08(d,1H,J=1.8,Ar-H),7.91(s,1H,Ar-H),7.89(d,1H,J=8.3Hz,Ar-H),7.86(s,1H,Ar-H),7.81(q,1H,J1=8.0Hz,J2=1.9Hz,Ar-H),7.78(d,1H,J=8.6Hz,Ar-H),7.54(s,1H,Ar-H),7.40(d,1H,J=8.1Hz,Ar-H),7.01(d,1H,J=9.7Hz,Ar-H),5.41(d,2H,-NH2),3.63(s,2H,PhCH2),2.60(s,3H,-CH3),2.54-2.48(b,8H,4×-CH2),2.33(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=577.3(计算值：577.2)。
实施例6：3-((2-甲氨基喹唑啉-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与2-甲基氨基-7-溴喹唑啉制备，得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.95(s,1H,-NH),8.02(s,1H,Ar-H),7.93(d,1H,J=8.5Hz,Ar-H),7.92(s,1H,Ar-H),7.87(s,1H,Ar-H),7.82(s,1H,Ar-H),7.80(d,1H,J=8.1Hz,Ar-H),7.73-7.66(bs,1H,-NH),7.64(d,1H,J=8.2Hz,Ar-H),7.40(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.33(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),5.30(s,1H,-NH),3.71(s,2H,PhCH2),3.13(d,3H,J=5.0Hz,-CH3),2.90-2.60(b,8H,4×-CH2),2.62(s,3H,-CH3),2.54(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=573.3(计算值：573.3)。
实施例7：3-((5-氟-2-甲氨基喹唑啉-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与2-甲氨基-5-氟-7-溴喹唑啉制备，得到目标化合物。
ESI-MS m/z:[M+H]+=591.3(计算值：591.2)
实施例8：3-((2-乙酰氨基喹唑啉-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与2-乙酰氨基-7-溴喹唑啉制备，得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.74(s,1H,-NH),10.56(s,1H,-NH),9.52(s,1H,Ar-H),8.24(s,1H,Ar-H),8.22(s,1H,Ar-H),8.13(d,1H,J=8.5Hz,Ar-H),8.11(d,1H,J=9.5Hz,Ar-H),7.99(s,1H,Ar-H),7.97(d,1H,J=12.0Hz,Ar-H),7.73(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.71(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.56(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),3.65(s,2H,PhCH2),2.62(s,3H,-CH3),2,50(s,3H,-CH3),2.70-2.30(b,8H,4×-CH2),2.30(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=601.3(计算值：601.2)。
实施例9：3-((4-氧-3,4-二氢喹唑啉-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
用同根据实施例1步骤4的方法，步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与7-溴喹唑啉-4(3H)-酮制备，得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.53(s,1H,-NH),8.22(d,1H,J=5.3Hz,Ar-H),8.21(d,1H,J=5.6Hz,Ar-H),8.14(s,1H,Ar-H),8.13(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),8.07(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.94(q,1H,J1=8.0Hz,J2=1.9Hz,Ar-H),7.80(d,1H,J=1.4Hz,Ar-H),7.71(d,1H,J=7.7Hz,Ar-H),7.61(q,1H,J1=8.2Hz,J2=1.5Hz,Ar-H),7.54(d,1H,J=8.2Hz,Ar-H),3.57(s,2H,PhCH2),2.59(s,3H,-CH3),2.45-2.30(b,8H,4×-CH2),2.16(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=560.2(计算值：560.2)。
实施例10：3-((5-氟-2-乙酰氨基喹唑啉-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与2-乙酰氨基-5-氟-7-溴喹唑啉制备，得到目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.92(s,1H,-NH),10.56(s,1H,-NH),9.63(s,1H,Ar-H),8.22(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),8.22(d,1H,J=9.0Hz,Ar-H),8.06(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.98(d,1H,J=6.8Hz,Ar-H),7.84(s,1H,Ar-H),7.72(d,1H,J=8.8Hz,Ar-H),7.60(d,1H,J=10.7Hz,Ar-H),7.56(d,1H,J=8.8Hz,Ar-H),3.57(s,2H,PhCH2),2.61(s,3H,-CH3),2.50-2.20(b,8H,4×-CH2),2.30(s,3H,-CH3),2.18(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=619.3(计算值：619.2)
实施例11：3-((2-氨基喹唑啉-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与2-氨基-7-溴喹唑啉制备，得到目标化合物，类白色粘稠固体。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.02(s,1H,Ar-H),8.04(d,1H,J=1.5Hz,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.92(d,1H,J=8.5Hz,Ar-H),7.88(s,1H,Ar-H),7.81(q,1H,J1=6.5Hz,J2=1.8Hz,Ar-H),7.76(s,1H,Ar-H),7.71(d,1H,J=8.5Hz,Ar-H),7.69(d,1H,J=8.5Hz,Ar-H),7.40(q,1H,J1=8.5Hz,J2=1.8Hz,Ar-H),7.39(q,1H,J1=8.5Hz,J2=1.5Hz,Ar-H),5.26(s,2H,-NH2),3.69(s,2H,PhCH2),2.90-2.60(b,8H,4×-CH2),2.62(s,3H,-CH3),2.48(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=559.3(计算值：559.2)。
实施例12：3-((4-甲基氨基喹唑啉-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与4-甲基氨基-7-溴喹唑啉制备，得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.53(s,1H,-NH),8.51(s,1H,Ar-H),8.42(d,1H,J=4.4Hz,Ar-H),8.24(d,1H,J=8.6Hz,Ar-H),8.22(d,1H,J=1.6Hz,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.06(d,1H,J=8.2Hz,Ar-H),7.95(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.87(s,1H,-NH),7.71(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.68(d,1H,J=8.5Hz,Ar-H),7.54(d,1H,J=8.2Hz,Ar-H),3.57(s,2H,PhCH2),3.02(d,3H,J=4.4Hz,-CH3),2.60(s,3H,-CH3),2.40(b,4H,2×-CH2),2.36(b,4H,2×-CH2),2.17(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=573.3(计算值：573.3)。
实施例13：3-((4-氨基喹唑啉-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与4-氨基-7-溴喹唑啉制备，得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.58(s,1H,Ar-H),9.93(s,1H,-NH),8.44(s,1H,Ar-H),8.29(d,1H,J=8.6Hz,Ar-H),8.23(s,1H,Ar-H),8.23(s,1H,Ar-H),8.12(d,1H,J=8.5Hz,Ar-H),7.96(d,2H,J=8.0Hz,2×-NH2),7.86(s,1H,Ar-H),7.71(d,1H,J=8.6Hz,Ar-H),7.66(d,1H,J=8.6Hz,Ar-H),7.55(d,1H,J=8.2Hz,Ar-H),3.67(s,2H,PhCH2),3.12-2.80(b,8H,4×-CH2),2.75(s,3H,-CH2),2.60(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=559.3(计算值：559.2)。
实施例14：3-((4-甲基氨基喹唑啉-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
先用实施例1步骤1至3的方法，可以制备3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺。
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与4-甲基氨基-7-溴喹唑啉制备，得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.53(s,1H,Ar-H),8.52(s,1H,Ar-H),8.42(d,1H,J=4.5Hz,-NH),8.24(d,1H,J=8.5Hz,Ar-H),8.22(d,1H,J=1.5Hz,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.07(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.95(q,1H,J1=8.0Hz,J2=1.5Hz,Ar-H),7.87(s,1H,-NH),7.72(d,1H,J=8.5Hz,Ar-H),7.68(q,1H,J1=8.5Hz,J2=1.5Hz,Ar-H),7.54(d,1H,J=8.5Hz,Ar-H),4.34(s,1H,-OH),3.58(b,2H,-CH2),3.50(s,2H,PhCH2),3.02(d,3H,-CH3),2.60(s,3H,-CH3),2.50(b,2H,-CH2),2.50-2.30(b,8H,-CH2)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=603.3(计算值：603.2)。
实施例15：3-((2-甲基氨基喹唑啉-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
同实施例14，用3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与2-甲基氨基-7-溴喹唑啉制备，得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.95(s,1H,-NH),8.02(d,1H,J=1.6Hz,Ar-H),7.91(d,1H,J=9.4Hz,Ar-H),7.90(s,1H,Ar-H),7.87(s,1H,Ar-H),7.82(s,1H,Ar-H),7.80(q,1H,J1=8.0Hz,J2=1.8Hz,Ar-H),7.75(d,1H,J=8.5Hz,Ar-H),7.64(d,1H,J=8.2Hz,Ar-H),7.40(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),7.33(q,1H,J1=8.2Hz,J2=1.2Hz,Ar-H),5.30(m,1H,-OH),3.67-3.70(m,4H,2×-CH2),3.13(d,3H,J=5.1Hz,-CH3),2.62-2.67(m,10H,5×-CH2),2.62(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=603.3(计算值：603.2)。
实施例16：3-((喹唑啉-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
同实施例14，用3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与5-溴喹唑啉制备，得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.92(s,1H,Ar-H),9.40(s,1H,Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),8.07(s,1H,-NH),8.06(d,1H,J=8.3Hz,Ar-H),7.92(d,1H,J=7.2Hz,Ar-H),7.92(d,1H,J=7.2Hz,Ar-H),7.89(d,1H,J=9.5Hz,Ar-H),7.89(s,1H,Ar-H),7.84(q,1H,J1=8.0Hz,J2=1.8Hz,Ar-H),7.78(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.43(d,1H,J=8.0Hz,Ar-H),5.30(s,1H,-OH),3.65(s,2H,PhCH2),3.63(t,2H,J=5.2Hz,-CH2),2.68(s,3H,-CH3),2.58(t,2H,J=5.0Hz,-CH2),2.65-2.50(b,8H,-CH2)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=574.3(计算值：574.2)。
实施例17：3-((喹唑啉-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-硫代吗啉-1,1-二氧基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的制备
首先根据实施例1步骤1至3的方法，可以制备3-乙炔基-4-甲基-N-(4-硫代吗啉-1,1-二氧基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺。
然后，根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-(4-硫代吗啉-1,1-二氧基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺与5-溴喹唑啉制备，得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):10.58(s,1H,-NH),9.95(s,1H,Ar-H),9.43(s,1H,Ar-H),8.37(d,1H,Ar-H),8.24(d,1H,Ar-H),8.07-8.12(m,4H,Ar-H),7.98(dd,1H,Ar-H),7.80(d,1H,Ar-H),7.58(d,1H,Ar-H),3.78(s,2H,PhCH2),3.13(d,4H,-CH3),2.906(d,4H,-CH3),2.68(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=579.2（计算值579.1）。
实施例18：3-((喹唑啉-5-基)乙炔基)-4-甲基-(R)-N-[4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
采用实施例1步骤1至3的方法，可以制备3-乙炔基-4-甲基-(R)-N-[4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺。
采用实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-(R)-N-[4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与5-溴喹唑啉制备，得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):10.55(s,1H,-NH),9.95(s,1H,Ar-H),9.43(s,1H,Ar-H),8.37(d,1H,Ar-H),8.27(m,1H,Ar-H),8.06-8.12(m,4H,Ar-H),7.99(d,1H,Ar-H),7.71(d,1H,Ar-H),7.56(d,1H,Ar-H),3.69(q,2H,-CH2),2.73-2.76(m,1H,-CH),2.68(s,3H,-CH3),2.64-2.68(m,1H,-CH),2.57-2.62(m,1H,-CH),2.34-2.67(m,1H,-CH),2.10(s,6H,-CH3),1.84-1.89(m,H,-CH),1.75-1.77(m,1H,-CH2-),1.63-1.66(m,1H,-CH)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=558.3（计算值558.2）。
实施例19：3-((喹唑啉-5-基)乙炔基)-4-甲基-(S)-N-[4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
用实施例1步骤1至3的方法，可以制备3-乙炔基-4-甲基-(S)-N-[4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺。
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-(S)-N-[4-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与5-溴喹唑啉制备，得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:10.56(s,1H,N-H),9.95(s,1H,Ar-H),9.43(s,1H,Ar-H),8.37(d,1H,Ar-H),8.21(d,1H,Ar-H),8.12(t,1H,Ar-H),8.10(d,1H,Ar-H),8.09(t,1H,Ar-H),8.07(t,1H,Ar-H),7.98(dd,1H,Ar-H),7.71(d,1H,Ar-H),7.58(d,1H,Ar-H),3.69(dd,2H,-CH2),2.68(s,3H,-CH3),2.64-2.68(m,2H,-CH),2.57-2.62(m,1H,-CH),2.14(s,6H,-CH3),1.91(m,2H,-CH2-),1.77(m,1H,-CH2-),1.66(m,1H,-CH2-)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=558.2（计算值558.2）。
实施例20：3-((喹唑啉-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
用实施例1步骤1至3的方法，可以制备3-乙炔基-4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]苯甲酰胺。
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与5-溴喹唑啉制备，得到目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:10.78(s,1H,N-H),9.94(s,1H,Ar-H),9.43(s,1H,Ar-H),8.40(d,1H,Ar-H),8.34(s,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),8.19(t,1H,Ar-H),8.10(d,1H,Ar-H),8.09(s,1H,Ar-H),8.08(t,1H,Ar-H),8.02(dd,1H,Ar-H),7.74(s,1H,Ar-H),7.59(d,1H,Ar-H),7.49(s,1H,Ar-H),2.68(s,3H,-CH3),2.19(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=512.3（计算值512.2）。
实施例21：3-(喹喔啉-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[(4-((N,N-二甲氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
用实施例1步骤1至3的方法，可以制备3-乙炔基-4-甲基-N-[(4-((N,N-二甲氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺。
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[(4-((N,N-二甲氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与5-溴喹喔啉制备，得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):10.56(s,1H,-NH),9.95(s,1H,Ar-H),9.43(s,1H,Ar-H),8.37(d,1H,Ar-H),8.22(d,1H,Ar-H),8.06-8.12(m,4H,Ar-H),7.98(dd,1H,Ar-H),7.74(d,1H,Ar-H),7.58(d,1H,,Ar-H),3.56(s,2H,PhCH2),2.82(d,2H,-CH2),2.68(s,3H,-CH3),2.17(s,6H,-CH3),2.02-2.14(m,1H,-CH),1.99(t,2H,-CH2),1.73(d,2H,-CH2),1.40(m,2H,CH2)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=572.3（计算值572.2）。
实施例22：3-((2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与5-溴-2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑制备，可得到目标化合物。
ESI-MS m/z:[M+H]+=561.6（计算值561.2）。
实施例23：3-(喹喔啉-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与6-溴喹喔啉制备，可得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ(ppm):10.53(d,1H,NH),9.02(d,1H,Ar-H),8.99(d,1H,Ar-H),8.33(s,1H,Ar-H),8.25(d,1H,Ar-H),8.22(d,1H,Ar-H),8.17(d,1H,Ar-H),8.07(dd,1H,Ar-H),8.02(dd,1H,Ar-H),7.96(dd,1H,Ar-H),7.71(d,1H,Ar-H),7.55(d,1H,Ar-H),3.57(s,2H,PhCH2),2.62(s,3H,-CH3),2.40(s,4H,-CH2),2.34(s,4H,-CH2),2.16(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=544.3（计算值544.2）。
实施例243-((喹唑啉-5-基)乙炔基)-4-氟-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
同实施例20，3-乙炔基-4-氟-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与5-溴喹唑啉制备，得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:10.82(s,1H,N-H),9.94(s,1H,Ar-H),9.45(s,1H,Ar-H),8.53(dd,1H,Ar-H),8.30(s,1H,Ar-H),8.21(t,1H,Ar-H),8.16(d,1H,Ar-H),8.15(t,1H,Ar-H),8.12(t,1H,Ar-H),8.10(t,1H,Ar-H),8.08(t,1H,Ar-H),7.76(s,1H,Ar-H),7.66(t,1H,Ar-H),7.50(s,1H,Ar-H),2.19(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=516.1（计算值516.2）。
实施例25：3-((喹唑啉-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-氟苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-氟苯基]苯甲酰胺与5-溴喹唑啉制备，可得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:10.56(s,1H,-NH),9.94(s,1H,Ar-H),9.43(s,1H,Ar-H),8.36(d,1H,Ar-H),8.25(d,1H,Ar-H),8.00-8.11(m,3H,Ar-H),7.52-7.76(m,2H,Ar-H),7.32-7.37(m,1H,Ar-H),7.16(m,1H,Ar-H)，2.60(s,3H,-CH3),2.33-2.41(m,8H,-CH2),2.18(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=494.2（计算值494.2）。
实施例26：3-((4-甲氨基喹唑啉-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基]苯甲酰胺与4-甲氨基-7-溴喹唑啉制备，可得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:10.23(s,1H,N-H),8.50(s,1H,Ar-H),8.40(d,1H,Ar-H),8.22(d,1H,Ar-H),8.05(d,1H,Ar-H),7.92(d,2H,Ar-H),7.71(dd,1H,Ar-H),7.66(dd,1H,Ar-H),7.45(d,2H,Ar-H),7.33(d,1H,Ar-H),3.54(s,2H,-CH2),3.02(d,3H,-CH3),2.49(s,3H,-CH3)，2.36(m,8H,-CH2),2.16(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=505.2（计算值505.3）。
实施例27：3-((2-氨基喹唑啉-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与2-氨基-5-溴喹唑啉制备，可得到目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:10.54(s,1H,N-H),9.45(s,1H,Ar-H),8.30(d,1H,Ar-H),8.21(d,1H,Ar-H),8.07(dd,1H,Ar-H),7.96(dd,1H,Ar-H),7.71-7.75(m,2H,Ar-H),7.56(d,1H,Ar-H),7.50(t,2H,Ar-H)，7.02(s,2H,N-H),3.57(s,2H,-CH2),2.64(d,3H,-CH3),2.38(m,8H,-CH2),2.17(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=559.3（计算值559.2）。
实施例28：3-((2-甲基氨基喹唑啉-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[(4-((4-甲基)哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤4的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N-[(4-((4-甲基)哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺与2-甲氨基-5-溴喹唑啉制备，可得到目标化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:10.55(s,1H,N-H),9.44(s,1H,N-H),8.31(d,1H,Ar-H),8.22(d,1H,Ar-H),8.07(dd,1H,Ar-H),7.96(dd,1H,Ar-H),7.75(d,1H,Ar-H),7.72(d,1H,Ar-H),7.58(s,1H,Ar-H),7.55(s,1H,Ar-H),7.52(d,1H,Ar-H),7.49(d,1H,Ar-H),3.57(s,2H,-CH2),2.92(d,6H,-CH3),2.64(s,3H,-CH3),2.37(m,8H,-CH2),2.16(s,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=573.2（计算值573.6）。
实施例29：3-((喹唑啉-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-(2-(N-甲基甲酰胺基)吡啶-4-氧基)苯基]苯甲酰胺的制备
步骤1：3-碘-4-甲基-N-N-[4-(2-(N-甲基甲酰胺基)吡啶-4-氧基)苯基]苯甲酰胺的制备
同实施例1步骤1的方法，使用4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基烟酰胺与3-碘-4-甲基-苯甲酰氯制备标题化合物。
步骤2：3-三甲基硅烷基乙炔基-4-甲基-N-[4-(2-(N-甲基甲酰胺基)吡啶-4-氧基)苯基]苯甲酰胺的制备
同实施例1步骤2的方法，使用步骤1所得物和3-三甲基硅烷基乙炔制备标题化合物。
步骤3：3-乙炔基-4-甲基-N–[4-(2-(N-甲基甲酰胺基)吡啶-4-氧基)苯基]苯甲酰胺的制备
同实施例1步骤3的方法，以步骤2所得物为原料，制备标题化合物。
步骤4：3-(喹唑啉-5-基)乙炔基)-4-甲基-N–[4-(2-(N-甲基甲酰胺基)吡啶-4-氧基)苯基]苯甲酰胺的制备
根据实施例1步骤4的方法，以步骤3所得物为原料，制备目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:10.58(s,1H,-NH),9.95(s,1H,Ar-H),9.43(s,1H,Ar-H),8.37(d,1H,Ar-H),8.36(d,1H,Ar-H),8.24(d,1H,Ar-H),8.06-8.11(m,3H,Ar-H),7.99(dd,1H,Ar-H),7.68(d,1H,Ar-H),7.46(d,2H,Ar-H),7.042-7.06(m,2H,Ar-H),6.93-6.95(m,1H,Ar-H),6.90(s,1H,-NH),3.00(d,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=514.2(计算值：514.2)。
实施例30：3-((4-甲基氨基喹唑啉-7-基)乙炔基)-4-甲基-N–[[4-(2-(N-甲基甲酰胺基)吡啶-4-氧基)苯基]苯甲酰胺的制备
同实施例29的方法，使用3-乙炔基-4-甲基-N–[4-(2-(N-甲基甲酰胺基)吡啶-4-氧基)苯基]苯甲酰胺与4-甲氨基-7-溴喹唑啉，可得目标化合物。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:10.44(s,1H,N-H),8.75(d,1H,Ar-H),8.52(s,1H,Ar-H),8.51(s,1H,Ar-H),8.25(d,1H,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),7.95(d,1H,Ar-H),7.93(d,3H,Ar-H),7.87(s,1H,Ar-H),7.69(d,1H,Ar-H),7.54(d,1H,N-H),7.41(d,1H,Ar-H),7.24(d,2H,Ar-H),7.17(dd,1H,N-H),3.02(d,3H,-CH3),2.79(d,3H,-CH3),2.61(d,3H,-CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=543.3(计算值：543.2)。
实施例31：N-[3-((喹唑啉-7-基)乙炔)-4-甲基]苯基-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基)-基]脲的制备
步骤1：N-(3-碘-4-甲基苯基)-N’-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基)脲的制备
于100mL圆底烧瓶中，加入三光气(1.04g，3.5mmol)和ClCH2CH2Cl(20mL)，室温搅拌至三光气完全溶解，体系呈现无色透明状；将反应体系移至冰盐浴下搅拌，慢慢滴加3-碘-4-甲基苯胺(1.64g,7mmol)的ClCH2CH2Cl(20mL)溶液，体系呈现黄色乳浊状。滴加完毕后，室温搅拌4h后，TLC监测反应完毕后，加入Et3N(1.43g，14mmol)室温搅拌0.5h，再加入4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺(1.87g，7mmol)，室温搅拌室温反应16h后，TLC监测和LC-MS监测原料完全反应。减压蒸馏除去挥发性物质，乙酸乙酯（30mL×3）和H2O（30mL）萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥有机相，浓缩，柱层析纯化得黄色固体。
ESI-MS m/z:[M+H]+=533.2。
步骤2：N-(4-甲基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯基)-N’-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基)脲的制备
于100mL三颈瓶中，加入步骤1所得物((1.06g，2.0mmol)、CuI(0.19g，0.1mmol)、Pd(PPh3)Cl2(0.35g，0.5mmol)及DMF(10mL)，惰性气体保护下加入Et3N(0.52g，4.0mmol)和三甲基硅基乙炔(0.98g，10mmol)，80℃搅拌反应16后，将体系降温至室温，抽滤，乙酸乙酯（50mL×3）和H2O（50mL）萃取，饱和食盐水反萃取有机相，合并有机相，无水Na2SO4干燥，柱层析纯化得到乳白色固体。
步骤3N-(3-乙炔基-4甲基苯基)-N’-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基）脲的制备
于50mL圆底烧瓶中，加入步骤2所得物(0.836g，1.7mmol)、K2CO3(0.704g，5.1mmol)及MeOH（20mL）室温搅拌4h。减压蒸馏挥发性物质，乙酸乙酯（50mL×3）和H2O（50mL）萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，得黄色固体。
步骤4N-[3-((喹唑啉-7-基)乙炔)-4-甲基]苯基-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基)-基]脲的制备
在50ml封管中加入步骤3所得物(108mg,0.25mmol)、7-溴喹唑啉(62mg，0.30mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.4mg,0.02mmol)、三环己基磷（10mg，0.04mmol）、Cs2CO3(49mg，0.15mmol)、DBU(6d)及DMF(5mL)，Ar2保护，80℃搅拌48h，停止加热，体系冷却至室温，抽滤，乙酸乙酯（30mL×3）和H2O（30mL）萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析纯化，得到目标化合物，白色粘稠物。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.28(m,2H,2×Ar-H),8.10(s,1H,Ar-H),8.03(s,1H,N-H),7.93(s,1H,N-H),7.79–7.77(d,1H,Ar-H),7.59–7.45(m,5H,5×Ar-H),7.19–7.17(m,1H,Ar-H),7.05–7.03(d,1H,Ar-H),3.48(s,2H,PhCH2),2.40–2.36(m,11H,CH3,4×-CH2),2.25(s,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=559.3（计算值559.6）。
实施例32:N-[3-((3-氨基-1H-吲唑-4-基)乙炔基)-4-甲基]苯基-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲的制备
根据实施例31的方法，N-(3-乙炔基-4-甲基)苯基-N’-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]脲与3-氨基-4-溴-1H-吲唑制备，可得目标化合物。
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:11.78(s,1H,N-H),9.04(s,1H,Ar-H),8.83(s,1H,N-H),7.96(s,1H,N-H),7.73–7.72(d,1H,Ar-H),7.63–7.61(d,1H,Ar-H),7.41–7.39(m,1H,Ar-H),7.34–7.33(d,1H,Ar-H),7.29–7.26(t,2H,Ar-H),7.17–7.16(d,1H,Ar-H),5.13(s,2H,NH2),3.53(s,2H,NCH2),2.45(s,3H,CH3),2.38–2.20(m,8H,NCH2CH2N),2.16(s,3H,CH3)。
MS:m/z[M+H]+562.3，计算值：562.2。
实施例33:化合物体外细胞活性评价
本实施例采用MTT法检测本发明以上实施例制备的化合物对细胞的体外抑制活性。使用伊马替尼和AP24534作为对照。伊马替尼参照中国专利CN1043531C中描述的方法制得并通过氢谱和质谱鉴定，AP24534购于中国上海新阔化学科技有限公司。
所使用的细胞包括K562白血病细胞，Saos-2人成骨肉瘤细胞，Ovcar-3人卵巢癌细胞，MDA-MB-231人乳腺癌细胞，均购于南京凯基生物科技发展有限公司。
实验原理：其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。
实验方法：
1．收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，使细胞浓度在1×105个左右，分别接种到96孔板的中，每孔100μl。
2置37℃、5%CO2培养箱中培养使细胞贴壁。
3．加入不同浓度的药物（药物要经过适当处理，如溶解性，除菌等），时间依据实验需要，一般为48小时。
4．小心吸去上清液，PBS轻轻洗涤，再次弃上清。
5．每空加入180μl新鲜RPMI1640培养液，再加入20μlMTT溶液（5mg/ml,即0.5%MTT），继续培养4h。
6．终止培养，小心吸去孔内培养液。
7．每孔加入150μl二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶充分溶解。
8．在酶联免疫检测仪490nm处测量各孔的吸光值。
9．计算IC50值，实验结果见下表1：
表1
“——”表示未测试
实施例34:部分化合物ABL1(T315I)酶活性评价
本实验测试本发明实施例制备的化合物对ABL(T315I)激酶活性的抑制，使用伊马替尼作为对照。
使用商购的人源ABL T315I突变酶（Human ABL1(T315I)，active，目录号#14-522，Millipore公司，美国）测试ABL(T315I)酪氨酸激酶活性。按厂商说明书进行激酶活性测定。肽底物（Peptide substrate）为Abltide(EAIYAAPFAKKK)，购于美国Millipore公司。离子交换层析滤纸P81（ion exchange filter paper）购于英国Whatman公司。[γ-33P]ATP购于PerkinElmer公司。
操作过程：本发明的化合物从1μM开始分别3倍连续稀释，共10个浓度(50.8pM,152.0pM,457.0pM,1.37nM,4.12nM,12.3nM,37.0nM,111.0nM,333.0nM和1.0μM)。每孔加入5.0μM Abltide，然后加入人源T315I突变酶。室温下加入[γ-33P]ATP，终浓度为1.0μM，反应120分钟。将20μl等分试样转移到P81离子交换层析纸上。然后层析纸用0.75%磷酸溶液充分洗涤3次，再用丙酮洗涤一次。最后，进行γ-33P放射性测定。结果见下表2：
表2BL1(T315I)酶活性数据
化合物 IC50(nM）
实施例1 6.48
实施例3 4.51
实施例4 2.30
实施例9 5.80
实施例12 31.68
实施例13 9.50
实施例16 12.36
实施例18 21.73
实施例20 43.50
实施例21 24.30
实施例23 6.00
AP24534 1.00
伊马替尼 >1000
以上实验结果表明，本发明的化合物对T315I突变酶的IC50显著优于伊马替尼，与AP24534在相当的数量级，具有强效的抑制T315I突变酶的能力。
实施例35:部分化合物对Bcr-Abl阳性体外细胞活性评价
1.1化合物
每个化合物用DMSO溶解至10mM后，用完全培养基稀释至50μM，然后用含0.1%DMSO的完全培养基稀释至10μM后，依次10倍稀释，共10个浓度。同时使用伊马替尼为阳性对照。
1.2细胞
MEG-01人成巨核细胞白血病细胞、KU812人外周血嗜碱性白细胞：购自美国ATCC公司。
1.3试剂
二甲基亚砜（Dimethyl sulfoxide，DMSO），购于美国Sigma公司；
发光法细胞活力检测试剂盒（Luminescent Cell Viability Assay Kit），购于美国Promega公司，
Cell Titer-GloSubstrate和Cell Titer-GloBuffer，购于美国Promega公司；
IMEM培养基（IMEM medium），购于美国Gibco公司；
RPMI1640培养基（RPMI 1640medium），购于美国Gibco公司；
青霉素/链霉素（Pen/Strep），购于美国Gibco公司；
胎牛血清（Fatal bovine serun，FBS），购于美国Gibco公司；
0.25%含EDTA胰酶（0.25%Trypsin-EDTA），购于美国Gibco公司；
10cm细胞培养皿（10cm cell culture dish），购于美国Corning公司；
50mL离心管（50mL centrifuge tube），购于美国Corning公司；
384孔平底透光白板（384Well Flat Clear Bottom White），购于美国Corning公司；
磷酸盐缓冲液（Phosphate Buffered Saline，PBS），每周配制。
1.4仪器
自动聚焦荧光多功能酶标仪（PHERAstar Plus），购于德国BMG Labtech公司。
2.实验方法：
3.3细胞活力测试方法
1)收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度至1×105个/ml，384孔板每孔加入40μl细胞悬液，每孔细胞数为4×103个/孔。边缘孔用无菌PBS填充；
2)加入10μl的5×浓度梯度的药物。空白对照加入10μl含0.5%DMSO的培养基，使得其中的DMSO浓度为0.1%。
3)细胞在37℃/5%CO2培养箱中孵育；
4)加药72h后加入30μL发光法细胞活力检测试剂混合液；
5)37℃/5%CO2培养箱中孵育10min；低转速离心后在PHERAstar酶标仪上测定化学发光值；
6)细胞活力（Cell Viability）=（RLU样品/RLU阴性）×100%，其中RLU样品为加药孔RLU（相对光单位）值，RLU阴性为不加药孔RLU值（即同等浓度DMSO处理的细胞对照），采用GraphpadPrism4.0数据处理软件四参数逻辑拟合模块进行处理数据计算IC50。IC50值表示与未加化合物处理组相比，化合物抑制50%细胞生长对应的化合物浓度。实验结果见以下表3。
表3
根据数据可以看出，本发明的化合物对Bcr-Abl阳性细胞株的活性远远好于伊马替尼，具有较强的抑制作用。
从以上实验结果可以得出，本发明的化合物对没有突变的白血病细胞具有非常好的效果，尤其对Bcr-Abl阳性细胞株有较强的抑制作用，并且还能够显著抑制T315I突变酶，因此是广谱的Bcr-Abl抑制剂。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (21)

1.通式(I)的化合物或其药学可接受的盐，
其中：
L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-和-NHC(O)-；
Z选自(CH2)n和O，其中n选自0、1、2、3和4；
A选自哌嗪基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、或取代的哌嗪基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基，其中所述取代基选自C1-6烷基、羟基、羟C1-6烷基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、酰氨基、C1-6烷基酰氨基、卤素、卤素取代的C1-6烷基和-CN；
R1选自H、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、-OH、-NH2、卤素和-CN；
R2选自H、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、-OH、-NH2、卤素和-CN；
B选自式代表的基团，
其中B’选自吡唑、咪唑、三唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪；
R3选自H、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、-OH、-NH2、卤素和-CN；
R5选自H、-NR6R7、-NHCOR8、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、-OH、卤素和氧代，其中R6、R7独立选自H和C1-6烷基，R8选自H和C1-6烷基；
p选自1、2和3；
q选自1和2。
2.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中：
L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-和-NHC(O)-；
Z选自(CH2)n和O，其中n选自0、1、2、3和4；
R1选自H、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、-OH、-NH2、卤素和-CN；
R2选自H、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、-OH、-NH2、卤素和-CN；
B选自以下结构：
R3选自H、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、-OH、-NH2、卤素和-CN；
R4为-NH2；
R5选自H、-NR6R7、-NHCOR8、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、-OH、卤素和-CN，其中R6、R7独立选自H和C1-6烷基，R8选自H和C1-6烷基；
p选自1、2和3；
q选自1和2。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，当Z为O时，A为吡啶基或被N-C1-6烷基取代的甲酰胺基取代的吡啶基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，当Z选自(CH2)n时，A选自吗啉基、硫代吗啉基、1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、或被一个或多个氨基、C1-6烷基、双C1-6烷基氨基、单C1-6烷基氨基、羟乙基取代的哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学可接受的盐，其中A选自吗啉基、硫代吗啉基、1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-二甲氨基哌嗪基、4-甲基氨基哌嗪基、4-羟乙基哌嗪基、4-二甲氨基乙基哌嗪基、哌啶基、4-二甲氨基哌啶基、吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、(R)-3-氨基吡咯烷基、(S)-3-氨基吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、(R)-3-二甲氨基吡咯烷基、(S)-3-二甲氨基吡咯烷基、3-甲氨基甲基吡咯烷基和3-氨基-3-甲基吡咯烷基。
6.根据权利要求1-5之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R1选自H、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基和卤素。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R1选自H、C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基和卤素。
8.根据权利要求1-5之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R2选自H、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基和卤素。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R2选自H、C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基和卤素。
10.根据权利要求1-5之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R3选自H、C1-6烷基和卤素。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R3选自H、C1-3烷基和卤素。
12.根据权利要求1-5之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R5选自H、-NR6R7、-NHCOR8和C1-6烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R5选自H、-NR6R7、-NHCOR8和C1-3烷基。
14.根据权利要求1-5之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R6、R7独立选自H和C1-6烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R6、R7独立地选自H和C1-3烷基。
16.根据权利要求1-5之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R8选自H和C1-6烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学可接受的盐，其中R8选自H和C1-3烷基。
18.根据权利要求1-5之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中所述的化合物为选自以下的化合物：
19.根据权利要求1至5之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其中所述药学可接受的盐为与下列酸形成的盐：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、磺酸、草酸、酒石酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸、葡萄糖酸、苹果酸、棕榈酸、三氟乙酸或氨基酸。
20.一种药物组合物，其包含权利要求1至19之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐，和药学上可接受的载体。
21.权利要求1-19之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或权利要求20的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。
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