JP5273037B2 - アセチレン性ヘテロアリール化合物 - Google Patents
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Description
本発明の化合物は、多様な疾患を治療するための薬剤組成物及び治療方法におけるその使用を可能にする広範囲の生物学的及び薬理学的活性を有する。そのような疾患としては、例えば、代謝異常、骨疾患(例、骨粗鬆症、ページェット病等)、炎症(リウマチ様関節炎を含む、とりわけ炎症性疾患)、並びにがん(充実性腫瘍と白血病とを含む、特にSrc又はkdrのような1種もしくは2種以上のキナーゼにより、又はAbl及びその突然変異物のようなキナーゼの異常調節(dysregulation)により媒介されるもの)が挙げられ、とりわけ、進行がん並びに1種もしくは2種以上の他の治療法に耐性又は治療抵抗性の症例を含む。
環Tは、1〜4個の窒素を含む置換又は非置換の6員ヘテロアリール環を表し;
環Aは、場合により1〜4個のRa基で置換されていてもよい5又は6員アリール又はヘテロアリール環を表し;
環Bは、場合により1〜5個のRb基で置換されていてもよい5又は6員アリール又はヘテロアリール環を表し;
L1は、NR1C(O)およびC(O)NR1から選ばれ;
RaおよびRbは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4、−OR2、−NR2R3、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−NR2C(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR2C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR3)YR2、−YP(=O)(YR4)(YR4)、−Si(R4)3、−NR2SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR2R3、及び−NR2SO2NR2R3よりなる群から選ばれ、ここで各Yは独立して単結合、−O−、−S−、又は−NR3−であり;
R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環(=ヘテロ環)基及びヘテロアリールから選ばれ;
或いは、NR2R3部分は、N、O及びS(O)rから選ばれた追加のヘテロ原子0〜2個を含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の5又は6員環であってもよく;
R4は、出てくる毎に独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ;
(a)X1はCH又はCRt1であり、ここでRt1はハロゲン、OR5、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、炭素結合型ヘテロアリール、又は炭素結合型複素環基であり、ここでR5はH、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;そして
(a)−1:X2はCRt2で、X3はNであるか;又は
(a)−2:X2はCRt2で、X3はCRt3であり、ここでRt2およびRt3は、それぞれ独立して、H又はRaから選ばれ、ただしX1がCHで、Rt3がHである場合には、Rt2は−C(O)OCH3、−C(O)OH、又はHではなく;又は
(a)−3:X2はNで、X3はCRt4又はNであり、ここで、Rt4は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−R2、−OR2、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR2C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR3)YR2、−YP(=O)(YR2)(YR2)、−Si(R4)3、−S(O)rR2、又は−SO2NR2R3であり;
或いは
(b)X1はN、X2はN又はCRt2、そしてX3はCRt3又はNであり;
上記(a)又は(b)において、或いは、Rt2及びRt3は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とO、N、S(O)r及びC(O)から選ばれた0〜3個のヘテロ原子とを含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の5又は6員環を形成していてもよく;ただし、X1がCHである場合には、Rt2とRt3は非置換フェニルを形成しておらず;
或いは
(c)X1はCRt、X2はN又はCRt2、そしてX3はN又はCRt3であり、ここでRtは、−CN、−NO2、−OR6、−NR2R3、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−NR2C(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR2C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR3)YR2、−YP(=O)(YR4)(YR4)、−Si(R4)3、−NR2SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR2R3、及び−NR2SO2NR2R3から選ばれ、ここでR6はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール又は複素環基であり;
(c)−1:Rt、Rt2、Rt3、Ra及びRbの少なくとも1つは、−YP(=O)(YR4)(YR4)、−Si(R4)3、又は−YC(=NR3)YR2置換基であるか、それを含んでおり;又は
(c)−2:RaおよびRtの少なくとも一方は、−NR2C(=S)OR2、−OC(=S)YR2、又は−C(=S)OR2置換基であるか、それを含んでおり;又は
(c)−3:Rb、Rt2及びRt3の少なくとも1つは、−NR2C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、又は−C(=S)YR2置換基であるか、それを含んでおり;又は
(c)−4:Rt2及びRt3は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とO、N、S(O)r及びC(O)から選ばれた0〜3個のヘテロ原子とを含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の5又は6員環を形成し;
或いは、RtとRt2は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とO、N、S(O)r及びC(O)から選ばれた0〜3個のヘテロ原子とを含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の5又は6員環を形成していてもよく;
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基のそれぞれは場合により置換されていてもよく;
mは0、1、2、3又は4であり;
pは0、1、2、3、4又は5であり;そして
rは0、1又は2である。
2.化合物の特定化された種類とそれらの用途、一般説明
本発明は、下記一般式Iで示される化合物、その互変異性体、又はその薬剤に許容される塩、水和物若しくは他の溶媒和物を包含する。
環Tは、1〜4個の窒素を含む置換又は非置換の6員ヘテロアリール環を表し;
環Aは、場合により1〜4個のRa基で置換されていてもよい5又は6員アリール又はヘテロアリール環を表し;
環Bは、場合により1〜5個のRb基で置換されていてもよい5又は6員アリール又はヘテロアリール環を表し;
L1は、NR1C(O)およびC(O)NR1から選ばれ;
RaおよびRbは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4、−OR2、−NR2R3、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−NR2C(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR2C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR3)YR2、−YP(=O)(YR4)(YR4)、−Si(R4)3、−NR2SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR2R3、及び−NR2SO2NR2R3よりなる群から選ばれ、ここで各Yは独立して単結合、−O−、−S−、又は−NR3−であり;
R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ;
或いは、NR2R3部分は、N、O及びS(O)rから選ばれた追加のヘテロ原子0〜2個を含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の5又は6員環であってもよく;
R4は、出てくる毎に独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ;
(a)X1はCH又はCRt1であり、ここでRt1はハロゲン、OR5、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、炭素結合型ヘテロアリール、又は炭素結合型複素環基であり、ここでR5はH、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり;そして
(a)−1:X2はCRt2で、X3はNであるか;又は
(a)−2:X2はCRt2で、X3はCRt3であり、ここでRt2およびRt3は、それぞれ独立して、H又はRaから選ばれ;又は
(a)−3:X2はNで、X3はCRt4又はNであり、ここで、Rt4は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−R2、−OR2、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR2C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR3)YR2、−YP(=O)(YR2)(YR2)、−Si(R4)3、−S(O)rR2、又は−SO2NR2R3であり;
或いは
(b)X1はN、X2はN又はCRt2、そしてX3はCRt3又はNであり;
上記(a)又は(b)において、或いは、Rt2及びRt3は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とO、N、S(O)r及びC(O)から選ばれた0〜3個のヘテロ原子とを含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の5又は6員環を形成していてもよく;ただし、X1がCHである場合には、Rt2とRt3は非置換フェニルを形成しておらず;
或いは
(c)X1はCRt、X2はN又はCRt2、そしてX3はN又はCRt3であり、ここでRtは、−CN、−NO2、−OR6、−NR2R3、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−NR2C(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR2C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR3)YR2、−YP(=O)(YR4)(YR4)、−Si(R4)3、−NR2SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR2R3、及び−NR2SO2NR2R3から選ばれ、ここでR6はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール又は複素環基であり;
(c)−1:Rt、Rt2、Rt3、Ra及びRbの少なくとも1つは、−YP(=O)(YR4)(YR4)、−Si(R4)3、又は−YC(=NR3)YR2置換基であるか、それを含んでおり;又は
(c)−2:RaおよびRtの少なくとも一方は、−NR2C(=S)OR2、−OC(=S)YR2、又は−C(=S)OR2置換基であるか、それを含んでおり;又は
(c)−3:Rb、Rt2及びRt3の少なくとも1つは、−NR2C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、又は−C(=S)YR2置換基であるか、それを含んでおり;又は
(c)−4:Rt2及びRt3は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とO、N、S(O)r及びC(O)から選ばれた0〜3個のヘテロ原子とを含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の5又は6員環を形成し;
或いは、RtとRt2は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とO、N、S(O)r及びC(O)から選ばれた0〜3個のヘテロ原子とを含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の5又は6員環を形成していてもよく;
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基のそれぞれは場合により置換されていてもよく;
mは0、1、2、3又は4であり;
pは0、1、2、3、4又は5であり;そして
rは0、1又は2であり;
ただし、該化合物は下記のものではない。
このような化合物の実例としては、環Tが次のいずれかである化合物が挙げられる。
このような化合物の実例としては、環Tが次のいずれかである化合物が挙げられる。
このような化合物の実例としては、環Tが次のいずれかである化合物が挙げられる。
2.Ra及びRtの少なくとも1つが、−NR2C(=S)OR2、−OC(=S)YR2、又は−C(=S)OR2であるか、それを含み;又は
3.Rb、Rt2、及びRt3の少なくとも1つが、−NR2C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、又は−C(=S)YR2であるか、それを含む。
1.Rt、Rt2、Rt3、Ra、及びRbの少なくとも1つが、−YP(=O)(YR4)(YR4)、−Si(R4)3、又は−YC(=NR3)YR2であるか、それを含み;又は
2.Ra及びRtの少なくとも1つが、−NR2C(=S)OR2、−OC(=S)YR2、又は−C(=S)OR2であるか、それを含み;又は
3.Rb、Rt2、及びRt3の少なくとも1つが、−NR2C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、又は−C(=S)YR2であるか、それを含む。
このような化合物の実例としては、それらに限られないが、環Tと環Eとにより形成される縮合二環ヘテロアリール環系が下記タイプのいずれかである化合物が挙げられる。
別の興味ある種類としては、一般式IIにおいてX1がN又はCRt1である化合物が挙げられる。
置換された環Aの実例は次の通りである。
この種類は下記一般式IIIで示される化合物により代表される。
この種類の制限を意図しない実例を具体的に示すと下記化合物を挙げることができる。
興味ある化合物として、とりわけ、一般式IIIにおいて環Cが、非置換又は1若しくは2以上のRc基で置換されたヘテロアリール環である化合物が挙げられる。現時点で特に興味あるのは、環Cがイミダゾール環である、この下位種の化合物である。興味ある別のものは、環Cが1個の低級アルキル(例、メチル)Rc基を有するこの下位種の化合物である。
本発明のさらなる側面は、パート1に記載した通りの一般式Iにおいて、Rb置換基の1つが−[L2]−[環D]である化合物に関する。この種類は次の一般式IVで示される化合物により代表される。
L2は、(CH2)z、O(CH2)x、NR3(CH2)x、S(CH2)x、及び(CH2)xNR3C(O)(CH2)xから選ばれ、ここで結合部分L2ははいずれの方向で含まれていてもよく;
環Dは、炭素原子と独立してN、O及びS(O)rから選ばれた1〜3個のヘテロ原子とを含有する、5又は6員環の複素環又はヘテロアリール環を表し、環Dは場合により炭素又はヘテロ原子上で1〜5個のRd基により置換されていてもよく;
Rdは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、=O、=S、−CN、−NO2、−R4、−OR2、−NR2R3、−Si(R4)3、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−NR2C(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR2C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR3)YR2、−YP(=O)(YR4)(YR4)、−NR2SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR2R3、及び−NR2SO2NR2R3から選ばれ、ここでY、r、R2、R3及びR4はパート1において既に定義した通りであり;そして
wは0、1、2、3、4又は5であり;
xは0、1、2又は3であり;
zは1、2、3又は4であり;そして
tは0、1、2、3又は4である。
本発明で使用するのに特に興味あるのは、環A及びBがフェニルである一般式I、II、III及びIVで示される化合物である。
興味ある1つの下位種は、一般式II、II−a及びII−bにおいて、X1がCH、CRt1、又はNである化合物である。
・分子量が質量単位1000未満、好ましくは750未満、より好ましくは600未満(溶媒和もしくは共結晶化種がある場合のその重量、塩である場合の対イオンの重量、又はプロドラッグ若しくは他の薬剤に許容される誘導体を形成するために付加された部分を含まずに);或いは
・野生型もしくは変異型(特に臨床に関連する変異型)キナーゼ、特にSrc、Yes、Lyn、又はLckのようなSrc族キナーゼ;VEGF−R1(Flt−1)、VEGF−R2(kdr)又はVEGF−R3のようなVEGF−R;PDGF−R;Ablキナーゼ又は興味ある他のキナーゼに対する阻害活性が、(任意の科学的に許容されるキナーゼ阻害検定を用いて測定した)IC50値で、1μM以下であり、IC50値は好ましくは500nM又はそれより良好、最適にはIC50値は250nM又はそれより良好;或いは
・ある特定のキナーゼに対する阻害活性のIC50値が、興味ある他のキナーゼに対するそのIC50値より少なくとも100倍は低い;或いは
・Src及びkdrの両方に対する阻害活性のIC50値がそれぞれに対して1μM又はそれより良好;或いは
・in vitroで維持されるがん細胞系に対する、又は科学的に許容されるがん細胞異種移植片モデルを用いた動物試験における、細胞毒性又は細胞増殖阻害効果(特に好ましいのは、培養K562細胞の増殖を、比較試験により測定してグリーベック(Gleevec)と少なくとも同等の高さの効力で、好ましくはグリーベックの少なくとも2倍の効力で、より好ましくはグリーベックの少なくとも10倍の効力で阻害する本発明の化合物である)。
本書を読むにあたって、特に指示がない限り、下記の情報及び定義があてはまる。また、特に指示がない限り、2つ出てくる記号が互いに同じでも異なっていてもよいことを単に示すためにスラッシュ又はダッシュ(')記号を使用する(例、R、R'、R”及びY、Y'、Y”)ことによって読者が時に気づかされるように、何回か出てくる官能基はすべて独立して選ばれる。
特に説明しない限り、ここに示した構造は、その構造の全ての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心に対してR配置とS配置の両方、を包含するものである。従って、本発明の化合物の単独の立体化学異性体並びにエナンチオマー(鏡像異性体)混合物及びジアステレオマー混合物が本発明の範囲内である。すなわち、本発明は、他の異性体を実質的に含まないそれぞれのジアステレオマー又はエナンチオマー(モル基準で90%超、好ましくは95%超が他の立体異性体を含まない)、並びにこのような異性体の混合物を包含する。
本発明の化合物は、放射化標識(放射性同位体標識)された形態でも存在しうる。すなわち、該化合物は、自然界に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を持つ1又は2以上の原子を含有していてもよい。水素、炭素、リン、フッ素及び塩素の放射性同位体としては、それぞれ3H,14C,32P,35S,43F,及び36Clが挙げられる。このような放射性同位体及び/又は他の原子の他の放射性同位体を含有する本発明の化合物も本発明の範囲内である。トリチウム化、すなわち、3Hと、炭素14、すなわち、14Cが、製造及び検出が容易であることから特に好ましい放射性同位体である。
当業者は、Rt、Rt1、Rt2、Rt3、Rt4、Ra、Rb、Rc、Rd、Re並びに環T、E、A、B、C及びDの各種の選択枝を含む化合物を包含する本発明の化合物の合成、回収及び特性決定に対して有用な合成戦略、保護基並びに他の材料及び方法の指針について、後述する実施例に含まれる情報と組み合わせて採用されうる、複素環及び他の関連する化学的変換、回収及び精製技術についての確立した文献を持っている。
反応式I:ソノガシラ・カップリング反応
反応式II:別のソノガシラ・カップリング反応
反応式III:4−エチニルイソキノリン又は8−エチニル−1,6−ナフチリジンの合成
反応式VII:3−エチニルピリジン又は5−エチニルピリミジンの調製
反応式XIは、環A及びBが共にフェニルであり、L1がNHC(O)であるW−[環A]−L1−[環B]中間体の典型的な合成を示す。
医薬用途;適応症
本発明は、キナーゼが関与している可能性のある疾患、かかる疾患の徴候、又はキナーゼが媒介する他の生理学的事象の作用を治療又は改善するのに有益となる生物学的性質を有する化合物を提供する。例えば、本発明の多くの化合物は、Src及びablのチロシンキナーゼ活性、とりわけ、がんの成長(増殖)、発生及び/又は転移を媒介すると考えられているチロシンキナーゼを阻害することが示された。本発明の多くの化合物はまた、とりわけK−562白血病細胞を含むがん細胞系に抗する強力なin vitro活性を有することが認められた。観察された効力は、K562細胞による慣用の増殖抑制検定において、グリーベックより10倍程度以上もより強力であった。
O'Dwyer et al., メシル酸イマチニブにより誘発される主な細胞遺伝的反応における慢性骨髄性白血病患者のフィラデルフィア染色体陰性異常クローンの証明 (Demonstration of Philadelphia chromosome negative abnormal clones in patients with chronic myelogenous leukemia during major cytogenetic responses iNCIuded by imatinib mesylate), Leukemia, 2003-3月; 17(3): 481-7;
Hochhaus et al., イマチニブ(STI571)治療に対する耐性の分子及び染色体でのメカニズム (Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy), Leukemia, 2002-11月; 16(11):2190-6;
O'Dwyer et al., 促進期CMLにおけるメシル酸イマニチブ(STI571)反応に及ぼすクローン発生の影響 (The impact of clonal evolution on response to imatinib mesylate (STI571) in accelerated phase CML), Blood 2002-09-01; 100(5): 1628-33;
Braziel et al., メシル酸イマニチブ治療慢性骨髄性白血病患者における血液病理学的及び細胞遺伝学的知見: 14ヶ月の経験 (Hematopathologic and cytogenetic findings in iminitib mesylate-treated chronic myelogenousleukemica patients: 14 months' experience), Blood, 2002-07-15; 100(2): 435-41;
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本発明の方法は、必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することからなる。
本発明の抗がん剤化合物は、好ましくは投与の容易さと投与量の均一さのために単位剤形の形態で処方される。ここで用いた「単位剤形」とは、治療される患者に適した抗がん剤の物理的に分かれている単位を意味する。普通そうであるように、本発明の化合物及び組成物の総日用量は、健全な医学的判断への通常の信頼性を用いて主治医により決定されよう。任意の個々の患者又は生体に対する具体的な治療有効投与量レベルは、治療される疾患の種類;その疾患の重症度;採用された具体的化合物の効力;採用された具体的組成物;患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事;投与の経路及び計画;その化合物の代謝及び/又は排泄の速度;治療期間;本発明の化合物の投与と組み合わせて又は同時に使用される薬剤;並びに医学分野で周知の同様な因子を包含する多様な因子に応じて変動しよう。
本発明の化合物は、治療のために遊離形態で存在することができ、或いは、適当であれば、薬剤に許容される塩又は他の誘導体として存在することもできる。ここで用いた用語「薬剤に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織との接触に使用するのに適していて、妥当な便益/危険比と釣り合っている塩を意味する。アミン、カルボン酸、リン酸エステルもしくは塩、並びに他の種類の化合物の薬剤に許容される塩は本技術分野において周知である。例えば、S.M. Berge et alは、ここに参考文献として援用する J. Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)において、薬剤に許容される塩について詳述している。塩は、本発明の化合物の単離及び精製中にその場で調製するか、又は遊離塩基もしくは遊離酸形態の本発明の化合物をそれぞれ適当な酸もしくは塩基と反応させることにより別に調製することができる。
本発明により、本書に記載した化合物(又はそのプロドラッグ、薬剤に許容される塩もしくは他の薬剤に許容されるに誘導体)のいずれかに記載の1種と、1種又は2種以上の薬剤に許容される担体又は賦形剤とを含有する組成物が提供される。これらの組成物は場合により1種又は2種以上の追加の治療剤をさらに含有していてもよい。或いは、本発明の化合物を、1種又は2種以上の他の治療計画(例、グリーベック又は他のキナーゼ阻害剤、インターフェロン、骨髄移植、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ビスホスホネート、サリドマイド、がんワクチン、ホルモン療法、抗体、放射線など)の投与又は適用と組み合わせて、必要な患者に投与してもよい。例えば、本発明の化合物との共同投与又は薬剤組成物中の共通含有のための別の治療剤は、別の1種又は2種以上の抗がん剤でもよい。
本発明は、本発明の活性な化合物を、1種又は2種以上の薬剤に許容される担体及び/又は希釈剤及び/又は佐剤(アジュバント)(これらをここでは「担体」材料と総称する)並びに所望により他の活性な成分と一緒に含有する種類の組成物もまた包含する。本発明の活性な化合物は、任意に適当な経路により、好ましくはそのような経路に適合した薬剤組成物の形態で、かつ目的とする治療に有効な用量で投与されうる。本発明の化合物及び組成物は、例えば、経口、粘膜、局所、直腸、吸入スプレーのような肺、又は血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内、及び輸注法を含む非経口の経路で、慣用の薬剤に許容される担体、佐剤及び賦形剤を含有する投与量単位の製剤(処方組成物)として投与されうる。
局所投与に適した処方組成物としては、皮膚を通した浸透に適した液体又は半液体製剤(例、擦剤[リニメント]、ローション、軟膏、クリーム、又はペースト)並びに眼、耳もしくは鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。本発明の化合物の有効成分の適当な局所用量は0.1〜150mgで、日に1〜4回、好ましくは1又は2回投与される。局所投与のためには、有効成分は製剤 (処方組成物) の0.001〜10%w/w、例えば、1〜2重量%の含有量でよい。含有量は処方組成物の10%w/wといった高さとすることもできるが、好ましくは5%w/w以下であり、より好ましくは0.1〜1%である。
この相は単に乳化剤から構成してもよいが、少なくとも1種の乳化剤と脂肪もしくは油又は脂肪と油の両方との混合物から構成してもよい。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含有させる。油と脂肪の両方を含有させることも好ましい。また、安定剤が共存又は共存していない乳化剤がいわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスが油及び脂肪と一緒に、クリーム処方組成物の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成することも好ましい。本発明の処方組成物に使用するのに適した乳化剤及び乳化安定剤としては、Tween 60、Span80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、二ステアリン酸グリセリルの単独使用、又はワックスとの併用、或いは他の本技術分野で周知の材料が挙げられる。
眼への局所投与に適した処方組成物は、有効成分を適当な担体、特に有効成分のための水性溶媒に溶解又は懸濁させた点眼剤も包含する。本有効成分は、かかる処方組成物中に0.5〜20%w/w、有利には0.5〜10%、特に約1.5%の濃度で存在することが好ましい。
薬剤の直腸投与のための座剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって直腸内で融解して薬剤を放出する、カカオバター及びポリエチレングリコール類のような適当な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。
本発明の薬剤組成物はリポソーム又はマイクロカプセル化技術を利用した処方も包含しうる。その各種の例が本技術分野で知られている。
本発明の化合物は唯一の有効薬剤成分として投与することもできるが、本発明の1種又は2種以上の他の化合物或いは1種又は2種以上の他の薬剤と組み合わせた併用剤として使用することもできる。組み合わせ(併用剤)として投与する場合、それら複数の治療剤は、同時に又は異なる時点で逐次的に投与される別個の組成物として処方することができ、或いはそれら治療剤を単一の組成物として投与することもできる。
別の態様では、本発明は、本発明に係る方法を便利かつ効果的に実施するためのキットに関する。一般に、薬剤パック又はキットは、本発明の薬剤組成物の1又は2以上の成分を満たした1又は2以上の容器を含んでいる。このようなキットは、特に錠剤又はカプセルのような固体経口剤形の供給に適している。この種のキットは好ましくは複数の単位剤形を含んでいて、それらの剤形の意図する使用順序に向けられたカードを含んでいてもよい。所望により、その剤形を投与することができる治療スケジュールの日にちを指定する、例えば、数字、字、もしくは他のマークの形態、又はカレンダーページを記憶援助具として提供することができる。場合によりかかる容器に組み合わせることができるのは、医薬品の製造、使用又は販売を規制する監督官庁により規定された形態の注意書きであり、この注意書きはヒト用医薬品の製造、使用又は販売官庁による認可事項を反映する。
得られた最終生成物に、HCl(ガス)を飽和させたMeOHを、溶解にちょうど十分な量だけ添加し、0℃に0.5〜1時間冷却した後、濾過し、得られた固体を、氷冷MeOH、次にEt2Oで洗浄し、得られた固体を減圧デシケータで乾燥すると、大分部の場合トリス塩酸塩が生成する。
N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−{[5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−3−イル]エチニル}ベンズアミドの合成:
DMSO(アルゴンで約10分間脱気ずみ)17 mL中の3−アミノ−5−ブロモベンゾトリフルオリド (4.0 g, 0.0167 mol)、8−ヒドロキシキノリン (0.362 g, 0.0025 mol)、CuI (0.476 g, 0.025 mol)、イミダゾール (1.36 g, 0.0199 mol)、及び炭酸カリウム (2.52g, 0.0183 mol) をアルゴン雰囲気下で120℃に15時間加熱した。HPLCは出発物質が存在しないことを示した。冷却した混合物に14%水酸化アンモニウム水溶液を添加し、これを室温で1時間撹拌した。水 (5 mL) 及びEtOAc (200 mL) を添加し、水層をEtOAc (3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサンで溶離)により精製すると、2.51 gの生成物が得られた。
3−ヨード−4−メチル安息香酸 (3.07 g, 0.0117 mol) に、塩化チオニル (10 mL)を加えて、2時間還流させた。過剰の塩化チオニルを慎重に除去し、得られた酸塩化物を2時間減圧乾燥した。この残渣を次いでDCM(無水、25 mL)中に溶解し、氷冷した。この冷却溶液にDCM中の3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン (3.46 g, 0.0152 mol) を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン (8.2 mL, 0.047 mol) を滴下した。これを室温で21時間撹拌した。析出した白色固体を濾過し、水洗し、乾燥すると、生成物4.65 gが得られた。濾液からも、濃縮及びシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサンで溶離) による精製後に追加の生成物を得ることができた。
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ヨード−4−メチルベンズアミド (5 g) 及びトリメチルシリルアセチレン (2.3 mL) をDMF中に溶解し、Ar下で30分間脱気した。Pd(PPh3)4 (0.61 g, 5 mol%)、CuI (0.15g, 7.5 mol%) 及びDIPEA (4 mL) を添加し、この混合物を密封管内で100℃に3時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をDCMに溶解し、セライトの短いパッド上で濾過し、10%NH4OHで洗浄した。濾液を濃縮し、THF (40 mL) とMeOH (16 mL) との混合溶媒中に再溶解した。K2CO3 (4.7 g) を添加し、混合物を3時間激しく撹拌した。過剰のK2CO3を濾去し、濾液をDCMで希釈し、水洗する。有機層を乾燥し、濃縮し、EtOAcの溶離系でクロマトグラフィー処理すると、純生成物 (3.3 g) が得られた。MS (M+H) 369。
3−ブロモ−5−カルボキシアルデヒドピリジン(5 g)及びピロリジン (4.48 mL) をアセトニトリルに溶解した。これにNaBH(OAc)3 (3.4 g) を30分間かけて少しずつ添加した。その後、AcOH (2.9 mL) を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。水を加え、EtOAc中に抽出し、乾燥し、EtOAcで溶離するシリカゲルの短いパッド上で精製すると、純生成物 (4 g) が得られた。
3−エチニチル−4−メチル・N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド (0.11 g, 0.29 mmol) 及び3−ブロモ−5−(1−ピロリジニルメチル)ピリジン (0.071 g, 0.29 mmol) をDMFに溶解し、Ar下で30分間脱気した。この混合物に、Pd(PPh3)4(0.017 g, 5 mol%)、CuI (0.004g, 7.5 mol%) 及びDIPEA (0.1 mL) を添加し、混合物を密封管内で100℃に3時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をDCMに再溶解し、セライトの短いパッド上で濾過した。得られた粗製濾液を濃縮し、まずEtOAcで、次にDCM-MeOH (9:1) で溶離するクロマトグラフィー処理にかけると、ほぼ純粋な生成物が得られたが、次のようにしてさらに精製した。まず、DCMに再溶解した後、Et2Oをゆっくり添加すると、沈殿が生じた。これを濾別し、過剰のEt2Oで洗浄し、減圧乾燥すると、純生成物がベージュ色の固体 (0.07 g) として得られた。MS (M+H) 529。
3−(ピロリジン−1−イルメチル)−5−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン:
DMF 3.8 mL中の3−ブロモ−5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン (0.76 mmol)、エチニルトリメチルシラン (0.91 mmol)、Pd(PPh3)4(0.038 mmol)、CuI (0.076 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン 0.26 mL (1.52 mmol) の混合物をN2雰囲気下、50℃に一晩加熱することができる。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (50%EtOAc/ヘキサンで溶離) により精製する。
THF 3.5 mL中の3−(ピロリジン−1−イルメチル)−5−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン (0.7 mmol) の溶液に、室温でフッ化テトラブチルアンモニウム (THF中1.0 M溶液) 1.05 mL (1.05 mmol) を添加する。この溶液を15分間撹拌し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (50%EtOAc/ヘキサンで溶離) により精製すると、生成物が得られる。
DMF 3.0 mL中の3−エチニル−5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン (0.52 mmol)、N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ヨード−4−メチルベンズアミド (上で調製) 0.245 g (0.52 mmol)、Pd(PPh3)4 0.030 g(0.026 mmol)、CuI 0.007 g (0.039 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン 0.14 mL (0.78 mmol) の混合物をN2雰囲気下、室温で一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (10%EtOAc/ヘキサン、次に100%EtOAc、次に10%MeOH/EtOAcで溶離) により精製すると、標題生成物が得られる。
3−(ピロリジン−1−イルメチル)−5−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン:
本化合物は既に述べたようにして調製できる。1つの変法として、反応をDMFの代わりにTHF中で実施することができる。粗生成物はシリカゲルパッドクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンで溶離)により精製することもでき、活性炭(Darco)による短時間処理を実施してホモ結合生成物による汚染のさらなる低減を助けることもできる。
3−((トリメチルシリル)−エチニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン (1.39 mol) を10倍量の酢酸エチル及び1.5倍量のメタノールに溶解した溶液に、室温で2.5当量の炭酸カリウムを加え、この溶液を1時間撹拌する。炭酸カリウムを濾去し、有機層を水と飽和塩化ナトリウム溶液 (2回以上) で洗浄する。水層を合わせて酢酸エチルで再抽出することができる。次に有機層を合わせ、約0.5 Lまで減圧濃縮する。濃縮後に固体を析出させることができる。生じたスラリーを、例えば約−5℃に冷却し、一晩貯蔵し、濾過し、約0.3 Lの冷酢酸エチルで洗浄する。この固体をその後、減圧乾燥することができる。
この化合物は、ソノガシラ反応について上述したのと同様に調製することができる。3−エチニル−5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジンと3−ヨード−4−メチル安息香酸を結合相手成分として使用する。また、溶媒(DMF)を酢酸エチルに代えることができ、塩基(ヒューニッヒ塩基)をトリエチルアミンに代えることができる。生成物は粗製反応混合物の濾過により単離することができる。濾過ケーキを、順に酢酸エチルのような溶媒、次に水で洗浄し、次に減圧オーブン内で乾燥する。さらに精製するために、この固体を濃HClの添加によりpH 3に調整された水中にスラリー化してもよい。濾過と水洗後に生成物を減圧オーブン内で乾燥することができる。
4−メチル−3−{[5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−3−イル]エチニル}安息香酸 (18 mmol) を塩化メチレン (100 mL) に溶解する。この溶液に、3当量の4−メチルモルホリン (NMM)、次に1.05当量の塩化オキサリルを添加する。室温で30分間撹拌した後、0.8当量の3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン (上で調製) を5モル%のDMAPと一緒に加える。まず室温で撹拌した後、混合物を還流状態とし、一晩撹拌する。16時間後、追加の0.2当量の上記アニリン化合物を添加し、合計添加量を1当量にする。この混合物をその後、さらに2時間撹拌し、水を加えて反応を停止させ、分液することができる。水層を塩化メチレン (2×50 mL) で抽出することができ、合わせた抽出液を水洗することができる。合わせた塩化メチレン層を次いで蒸発させることができ、残渣を100 mLの酢酸エチル (20 mL) に溶解する。1時間放置後、生成物を結晶化させる。混合物を例えば0℃に冷却し、濾過し、固体生成物を冷酢酸エチルで洗浄する。
4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)ベンズアミドの合成:
DMF (127 mL) に溶解した5−ブロモピリミジン (8.0 g, 50.3 mmol) をアルゴンで0.5時間脱気した。これにトリメチルシリルアセチレン (8.5 mL, 64 mmol)、Pd(PPh3)4 (2.9 g, 2.5 mmol)、CuI (0.71g, 7.5 mol%)、次いでDIPEA (13 mL, 75.4 mmol) を加え、この混合物を密封管内で100℃に一晩加熱した。反応完了後 (HPLCで監視)、溶媒を高真空下で除去し、CH2Cl2中に再溶解し、セライトの短いパッドで濾過した。得られた粗製濾液を濃縮し、Hex-EtOAc (8:2) で溶離するクロマトグラフィーにかけて、純生成物 (6.9 g) を得た。得られた生成物をTHF (150 mL) 中のTBAF (47 mL, THF中1 M) で0.3時間処理した。溶媒を蒸発させ、生成物をHex-EtOAc (8:2) で溶離するクロマトグラフィーにより精製した。
CCl4(40 mL) 中の2−メチル−5−ニトロベンゾトリフルオリド (3.90 g,19 mmol)、N−ブロモスクシンイミド (NBS, 3.56 g, 20 mmol)、及び2,2'−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル) (AIBN, 94 mg, 0.6 mmol)の懸濁液を、N2下16時間還流させた。HPLCは約50%の転化率を示した。追加のNBS (10 mmol) 及びAIBN (0.6 mmol) を加え、混合物をさらに14時間還流させた。HPLCは約80%の転化率を示した。この反応混合物を冷却し、固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。合わせた濾液をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し、さらに減圧乾燥した。1H NMRは目的生成物と未反応の2−メチル−5−ニトロベンゾトリフルオリドとの比率が75:25であることを示した。この材料を精製せずにそのまま次工程に使用した。
DCM (10 mL) 中の粗製1−(ブロモメチル)−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン (13.33 mmol, 純度75%) の溶液に、Et3N (1.4 mL, 10 mmol) 及び1−メチルピペラジン (1.1 mL, 10 mmol) を加えた。室温で3時間撹拌した後、NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (10%MeOH/DCMで溶離) により精製して、淡黄色油状物の生成物2.21 gを得た。
アセトン及び水(1:1, 20 mL)中の1−メチル−4−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン (1.23 g, 4 mmol) 及びヒドロ亜硫酸ナトリウム (7.0 g, 純度85%、Aldrich製, 40 mmol) の懸濁液を3時間還流させた。冷却後、揮発性成分 (主にアセトン) を回転蒸発器で除去し、得られた混合物を濾過にかけた。濾別された固体をEtOAcでよく洗浄した。合わせた濾液をn-BuOH (4倍量) で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (5%MeOH/DCMで溶離、MeOHはアンモニアガスで前飽和した) で精製すると、淡黄色固体の生成物0.71 gが得られた。
3−ヨード−4−メチル安息香酸とSOCl2との反応 (既に説明の通り) から調製された3−ヨード−4−メチルベンゾイルクロリド (0.48 g, 1.7 mmol) を、THF (10 mL) 中の4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン (0.47 g, 1.7 mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン (0.26 g, 2.0 mmol)、及び触媒量のDMAPの溶液に添加した。室温で2時間撹拌した後、反応を水で停止させた。EtOAcを加えて分液した。合わせた有機層を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー (5%MeOH/DCMで溶離、MeOHはアンモニアガスで前飽和) で精製すると、オフホワイト色の固体生成物0.51 gが得られた。
3−ヨード−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド (2.5 g, 4.83 mmol) 及び5−エチニルピリミジン (0.55 g, 5.33 mmol) をDMF中に溶解し、Ar下で0.5時間脱気した。これに、Pd(PPh3)4(0.28 g, 0.24 mmol)、CuI (0.069g, 0.36 mmol)、次いでTEA (1.3 mL, 9.96 mmol) を加え、この混合物を密封管内で100℃に3時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、CH2Cl2に再溶解し、セライトの短いパッド上で濾過した。得られた粗製濾液を次いで濃縮し、まずEtOAcで、次にMeOH-DCM (1:9) で溶離するクロマトグラフィー処理にかけると、ほぼ純粋な生成物が得られた。これを次のようにしてさらに精製した。まず、DCMに再溶解した後、Et2Oをゆっくり添加すると、沈殿が生じた。これを濾別し、過剰のEt2Oで洗浄し、減圧乾燥すると、純生成物がベージュ色固体 (1.8 g) として得られた。MS (M+H)+ 494。
3−{[5−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピリジン−3−イル]エチニル}−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドの合成:
EtOH (20 mL) と水 (1.2 mL) との混合溶媒中に (5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−アセトニトリル (1 g, 5.1 mmol) を溶解した。次いで、この混合物にH2SO4(6.8 mL) を添加し、混合物を約110℃に24時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcにとり、2N Na2CO3水溶液で洗浄した。乾燥及び蒸発後に、次工程に対して十分に純粋な粗製油状物が得られた。
5−ブロモ・3−ピリジンアセトアミド (0.9 g, 4.2 mmol) 及びトリメチルシリルアセチレン (0.9 mL, 8.4 mmol) をDMF (21 mL) に溶解した。Pd(PPh3)4(0.24 g, 5 mol%)、CuI (0.06g, 7.5 mol%) 及びDIPEA (1.5 mL) を添加し、生じた溶液を15分間N2でパージした。反応混合物を90℃に5時間加熱した。
5−エチニル・3−ピリジンアセトアミド (0.046 g, 0.28 mmol) 及び3−ヨード−4−メチル−N−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(実施例2で調製、0.14 g, 0.27 mmol)をDMF (3 mL) に溶解した。Pd(PPh3)4 (17 mg, 5 mol%)、CuI (4 mg, 7.5 mol%) 及びDIPEA (98μL) を添加し、生じた溶液を15分間N2でパージした。反応混合物を90℃に3時間加熱した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をDCM-MeOH (9:1) で溶離するクロマトグラフィーにかけると、目的生成物 (0.13 g) が得られた。MS (M+H) 550。
3−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルエチニル)−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドの可能な合成:
3−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルエチニル)−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドは、3−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルエチニル)−4−メチル安息香酸と、4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)アニリン(実施例2で調製)とから実施例1に記載したのと同様の別の合成法により調製することもできる。3−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルエチニル)−4−メチル安息香酸は、7−エチニル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンと3−ヨード−4−メチル安息香酸とをソノガシラ・カップリングの反応相手に用いて実施例1に記載したのと同様の方法で調製される。
N−[3−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾール−1−イル}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−(1,6−ナフチリジン−8−イルエチニル)ベンズアミドの可能な合成:
還流冷却器と均圧滴下漏斗とを取り付けた二口丸底フラスコに、MeOH (60 mL) 中の2−イミダゾールカルボキシアルデヒド (6 g, 62.5 mmol) を入れた。この懸濁液 (室温)に、ジメチルアミン溶液 (40%水溶液、 60 mL) を速い滴下速度 (20分) で添加した。添加終了後、固体のホウ水素化ナトリウム (7 g, 186.8 mmol) を45分かけて少しずつ慎重に添加した。添加ごとに泡立ちが起こった。内部温度は、外部冷却を使用せずに約50℃を保持するようにした。反応混合物を次いで65℃に3時間加熱し、一晩かけて室温に放冷した。反応の内容物を減圧濃縮し、得られた残渣をEtOAc (2×30 mL) にとり、食塩水で洗浄し、CHCl3 (4×100 mL) で抽出した。EtOAc抽出液を捨てた。CHCl3抽出液はNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、ワックス様固体として目的生成物3.7 gが得られた。
3−アミノ−5−ブロモベンゾトリフルオリド (6 g, 25 mmol) 及び1−(1H−イミダゾール−2−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン (3.7 g,29.6 mmol) を、無水DMSO (25 mL) に溶解した。これに、CuI (0.95 g, 7.5 mmol)、8−ヒドロキシキノリン (0.72 g, 7.5 mmol)、及びK2CO3 (6.9g, 50 mmol) を加えた。この混合物を激しく撹拌し、N2下で15分間脱気した。フラスコに次いで冷却器を取り付け、120℃に18時間加熱した。得られた不均質混合物を室温に冷却し、14%NH4OH水溶液 (100 mL) 中に投入し、EtOAc (3×300 mL) で抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMeOH/DCM (5:95) で溶離するシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると、黄褐色物質として目的生成物3.5 gが得られた。m/z (M+H) 285。
約5℃のTHF (30 mL) 中の3−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾール−1−イル}−5−(トリフルオロメチル)アニリン (1.5 g, 5.5 mmol)、DIPEA (2.1 mL, 11.8 mmol) の溶液に、無水THF (13 mL) にとかした3−ヨード−4−メチルベンゾイルクロリド (2.2 g, 7.88 mmol) を滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製残渣をCH2Cl2に再溶解し、1N NaOHで洗浄した。有機層を次いで水、次に食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥してから減圧濃縮した。得られた褐色残渣を次いでヘキサン/DCMの混合物で摩砕して、目的生成物1.4 gをオフホワイト色粉末として析出させた。m/z (M+H) 529。
N−[3−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾール−1−イル}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−(1,6−ナフチリジン−8−イルエチニル)ベンズアミドは、4−メチル−3−(1,6−ナフチリジン−8−イルエチニル)安息香酸と3−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾール−1−イル}−5−(トリフルオロメチル)アニリン(上で調製)とから、実施例1に記載したのと同様の別の合成法により調製することもできる。4−メチル−3−(1,6−ナフチリジン−8−イルエチニル)安息香酸は、8−エチニル−1,6−ナフチリジンと3−ヨード−4−メチル安息香酸とをソノガシラ・カップリングの反応相手に用いて実施例1に記載したのと同様の方法で調製される。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(ピリジン−3−イルエチニル)ベンズアミドの可能な合成:
圧力管に収容した乾燥DMSO (20 mL) 中の3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)アニリン (4.8 g, 20 mmol)、4−メチルイミダゾール (1.97 g, 24 mmol)、炭酸カリウム (3.04 g, 22 mmol)、CuI (0.57 g, 3 mmol)、及び8−ヒドロキシキノリン (0.44 g, 3 mmol) の懸濁液を、この懸濁液に撹拌しながらN2を10分間吹き込むことによって脱気した。圧力管をしっかり密封した。この混合物を120℃ (油浴温度) に15時間加熱した。混合物を45〜50℃に冷却し、14%NH4OH水溶液 (20 mL) を加えた。混合物をこの温度に1時間保持した。室温に冷却後、水と酢酸エチルとを加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を短いシリカゲルカラムに通して、緑/青色の銅塩の大部分を除去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。得られた粗生成物をEtOAc/ヘキサンから再結晶させると、純粋な淡黄色針状結晶が得られた。母液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラム (5%メタノール/塩化メチレン) で精製すると、淡黄色針状結晶がさらに得られた。
3−ヨード−4−メチル安息香酸 (2.62 g, 10 mmol) をSOCl2 (10 mL) 中で1時間還流させた。揮発性成分を回転蒸発器で除去し、残渣をベンゼン (10 mL) に溶解し、回転蒸発器で濃縮乾固し、さらに減圧乾燥した。得られたアシル塩化物を、THF (20 mL) 中の3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン (2.46 g,10.2 mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン (1.56 g, 12 mmol)、及び触媒量のDMAPの溶液に添加した。室温で2時間撹拌した後、反応を水で停止させた。EtOAcを加えて分液した。合わせた有機層を濃縮乾固し、精製せずに次工程に使用した。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(ピリジン−3−イルエチニル)ベンズアミドは、4−メチル−3−(ピリジン−3−イルエチニル)安息香酸と、3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(上で調製)とから実施例1に記載したのと同様の別の合成法により調製することもできる。4−メチル−3−(ピリジン−3−イルエチニル)安息香酸は、3−エチニルピリジンと3−ヨード−4−メチル安息香酸とをソノガシラ・カップリングの反応相手に用いて実施例1に記載したのと同様の方法で調製される。
3−{[2−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピリミジン−5−イル]エチニル}−4−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ベンズアミドの可能な合成:
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(イソキノリン−4−イルエチニル)−4−メチルベンズアミドの可能な合成:
3−(2,2'−ビピリジン−5−イルエチニル)−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドの可能な合成:
3−(2,2'−ビピリジン−5−イルエチニル)−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドは、3−(2,2'−ビピリジン−5−イルエチニル)−4−メチル安息香酸と、4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)アニリン (実施例2で調製)とから実施例1に記載したのと同様の別の合成法により調製することもできる。3−(2,2'−ビピリジン−5−イルエチニル)−4−メチル安息香酸は、5−エチニル−2,2'−ビピリジンと3−ヨード−4−メチル安息香酸とをソノガシラ・カップリングの反応相手に用いて実施例1に記載したのと同様の方法で調製される。
N−[4−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル}−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)ベンズアミドの可能な合成:
DMF 150 mL中の5−ブロモピリミジン (0.186 mol)、エチニルトリメチルシラン (21.89 g, 0.223 mol)、Pd(PPh3)4(10.73 g, 9.29 mmol)、CuI (5.30 g, 0.028 mol)、及びジイソプロピルエチルアミン (32.4 mL, 0.279 mol) の混合物をN2雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (0〜5% MeOH/DCMで溶離) により精製した。
THF 200 mL中の5−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン (0.132 mol) の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム (THF中1.0 M) 145 mL (0.145 mol) を室温で加えた。得られた溶液を15分間撹拌し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (0〜5% MeOH/DCMで溶離) により精製した。
CCl4(40 mL) 中の2−メチル−5−ニトロベンゾトリフルオリド (3.90 g,19 mmol)、N−ブロモスクシンイミド (NBS, 3.56 g, 20 mmol)、及び2,2'−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル) (AIBN, 0.094 g, 0.6 mmol)の懸濁液を、N2下16時間還流加熱した。HPLCは約50%の転化率を示した。追加のNBS (10 mmol) 及びAIBN (0.6 mmol) を加え、混合物をさらに14時間還流加熱した。HPLCは約80%の転化率を示した。この反応混合物を冷却し、固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。合わせた濾液をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し、さらに減圧乾燥した。1H NMRは目的生成物と未反応の2−メチル−5−ニトロベンゾトリフルオリドとの比率が75:25であることを示した。この材料をそのまま次工程に使用した。
DCM 40 mL中の粗製1−(ブロモメチル)−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン (17.5 mmol, 純度75%) の溶液に、Et3N (2.69 mL, 19.3 mmol) 及び(R)−(+)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン (2.0 g, 17.5 mmol) を加えた。N2雰囲気下、室温で一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮し、NaHCO3水溶液 (100 mL) を加え、得られた混合物をDCM (4×50 mL) で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜10%MeOH/DCMで溶離) により精製して、黄色油状物の生成物3.35 gを得た。
湿EtOH 20 mL 中の(R)−N,N−ジメチル−1−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−アミン (1.20 g, 3.79 mmol) の溶液にPd/C (C担持10%Pd) 0.26 gを加え、この混合物をパー (Parr) 装置 (H2で十分パージされた圧力反応容器、圧力は常時45 psiに調節) 内で2〜3時間振盪した。反応混合物をセライトの小パッドで濾過し、EtOAcで洗浄し、合わせた有機層を濃縮して定量的収率で淡黄色油状物を得た。この材料を次工程にそのまま使用した。
DCM 14 mL 中の(R)−1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン (3.79 mmol) の冷 (0℃) 溶液に、N2雰囲気下で、3−ヨード−4−メチルベンゾイルクロリド (1.17 g, 4.17 mmol; CAS#52107-98-9、3−ヨード−4−メチル安息香酸とSOCl2との反応から調製) を添加し、次にN,N−ジイソプロピルエチルアミン (2.64 mL,15.2 mmol) を滴下した。室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜8%MeOH/DCMで溶離、MeOHはアンモニアガスで前飽和) で精製すると、粘稠な黄色油状物の生成物0.71 gが得られた。
DMF 3.5 mL中の5−エチニルピリミジン (0.34 mmol)、(R)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ヨード−4−メチルベンズアミド 0.150 g (0.28 mmol)、Pd(PPh3)4 0.016 g (0.014 mmol)、CuI 0.004 g (0.021 mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.09 mL (0.51 mmol) の混合物を、N2雰囲気下、室温で3日間撹拌する (反応試薬をさらに追加し、80℃に加熱して反応を完了に押し進める)。得られた反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜10%MeOH/DCMで溶離、MeOHはアンモニアガスで前飽和) で精製すると、標題化合物が得られる。
N−[4−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル}−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)ベンズアミドは、4−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)安息香酸と(R)−1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン (上で調製) とから、実施例1に記載したのと同様の別の合成法により調製することもできる。4−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)安息香酸は、5−エチニルピリミジンと3−ヨード−4−メチル安息香酸とをソノガシラ・カップリングの反応相手に用いて実施例1に記載したのと同様の方法で調製される。
N−{3−[(8−アミノイソキノリン−4−イル)エチニル]−4−メチルフェニル}−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの可能な合成:
4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)安息香酸 (CAS# 859027-02-4; Asaki T. et al., Bioorg. Med. Lett. (2006), 16, 1421-1425に準じて調製) 1.0 g (2.67 mmol)、3−ヨード−4−メチルアニリン0.62 g (2.67 mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩 (EDAC) 0.77 g (4.0 mmol)、及びN−ヒドロキシベンゾトリアゾール一塩酸塩 (HOBt・H2O) 0.43 g (3.2 mmol) を入れたフラスコに、DCM 5 mL及びトリエチルアミン5 mLを添加した。この溶液をN2雰囲気下、室温で3日間撹拌し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (100%EtOAc、次に10%MeOH/EtOAcで溶離) により精製すると、白色固体として生成物0.69 gが得られた。
N−{3−クロロ−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−4−メチル−3−(1,6−ナフチリジン−8−イルエチニル)ベンズアミドの可能な合成:
CCl4120 mL 中の2−クロロ−4−ニトロトルエン (10.0 g, 58.3 mmol)、N−ブロモスクシンイミド (NBS, 10.9 g, 61.2 mmol)、及び2,2'−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル) (AIBN, 0.29 g, 1.75 mmol) の懸濁液を、N2雰囲気下で12時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、析出固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。合わせた濾液をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し、さらに減圧乾燥した。1H NMRは目的生成物と未反応の2−クロロ−4−ニトロトルエンとの比率が50:50であることを示した。この材料をそのまま次工程に使用した。
DCM 30 mL中の粗製1−(ブロモメチル)−2−クロロ−4−ニトロベンゼン (29.1 mmol, 純度50%) の溶液に、Et3N (4.2 mL, 30 mmol) 及び1−メチルピペラジン (3.4 mL, 30 mmol) を加えた。室温で3時間撹拌した後、NaHCO3水溶液を加え、得られた混合物をDCM で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (5%MeOH/DCMで溶離) により精製して、濃黄色油状物の生成物6.80 gを得た。
MeOH/水 (4:1, 50 mL) 中の1−(2−クロロ−4−ニトロベンジル)−4−メチルピペラジン (0.96 g, 3.6 mmol) の溶液に、NH4Cl 1.80 g (33.7 mmol)及びFe末1.47 g (26.3 mmol) を添加し、この混合物をN2雰囲気下で2時間還流加熱した (HPLCがそれ以上の反応進行を示さなかった)。これに、氷酢酸4 mLを加え、混合物をさらに2時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、分液した水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (5〜7%MeOH/DCMで溶離、シリカゲルは1%トリエチルアミン/DCMで失活させた) により精製して、生成物0.53 gを得た。
3−(シンノリン−4−イルエチニル)−N−{3−シクロプロピル−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−4−メチルベンズアミドの可能な合成:
トルエン/水 (5:1) 18 mL中の1−(2−ブロモ−4−ニトロベンジル)−4−メチルピペラジン (0.94 g, 3.0 mmol)、シクロプロピルホウ酸0.77 g (9.0 mmol)、Pd(OAc)2 0.067 g (0.30 mmol)、K3PO4 2.87 g (13.5 mmol)、及びトリシクロヘキシルホスフィン0.168 g (0.60 mmol) の混合物を、N2雰囲気下で19時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (5%MeOH/DCMで溶離、MeOHはアンモニアガスで前飽和) で精製すると、生成物0.80gが得られた。
3−(シンノリン−4−イルエチニル)−N−[4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチルベンズアミドの可能な合成:
4−メチル−N−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(ピラジン−2−イルエチニル)ベンズアミドの可能な合成:
3−[(5−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドの可能な合成:
N−[4−({4−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−[(2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−6−イル)エチニル]ベンズアミドの可能な合成:
ホルムアルデヒド (0.954 g, 31.8 mmol, 1.2 eq, 37wt%水溶液)、ジメチルホスファンオキシド (2.25 g, 28.8 mmol, 1.09 eq)、及びピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル (14.93 g, 26.5 mmol, 1.0 eq) を無水エチルアルコール20 mLに溶解した。反応混合物をN2雰囲気でシール管に封入し、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を次いで室温に冷却し、回転蒸発器を用いて揮発性成分を除去した。得られた淡黄色の粘稠油状物をカラムクロマトグラフィー (溶離順序:100%ヘキサン−10%EtOAc/ヘキサン−100%EtOAc−10%MeOH/EtOAc/飽和NH3) により精製すると、白色固体の目的生成物1.01 gが得られた。MS (LC/MS): 299.2 [M+Na]。
4−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル (1.01 g, 3.66 mmol) を無水ジクロロメタン7 mLに溶解した。0℃で、TFA:DCM=1:1溶液7 mLを3回に分けて添加した。反応混合物をこの温度で15分間撹拌した後、追加の3.5 mLのTFAを添加し、次いで室温での撹拌を2時間続けた。揮発性成分を蒸発させると、淡黄色油状物が得られた。この粗製混合物をそのまま次工程に送った。MS (LC/MS): 199.2 [M+Na]。
1−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン (3.6 mmol) を無水ジクロロメタン20 mLに溶解した。トリエチルアミン (4.04 g, 11 eq) を慎重に加えた。反応溶液温度を30℃に上げた後、5分後に室温に冷却した。1−(ブロモエチル)−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン (60重量%, 3.88 g, 7.9 mmol, 2.2 eq) を一度に加えた後、反応混合物をN2保護下、室温で30分間撹拌した。揮発性成分を蒸発させた後、反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色固体の標題化合物 (740 mg) が得られた。MS (LC/MS): 378.3 [M-]。31P-NMR (300 MHz, CDCl3): 42.8。
エチルアルコール25 mL中の1−[(ジメチルホスホリル)メチル]−4−[4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル]ピペラジン (740 mg, 1.95 mmol) の溶液に、活性炭に担持したパラジウム (10 wt%) (湿潤、450 mg) を添加した。この反応懸濁液を水素雰囲気 (30 psi) 下で3時間撹拌した。反応混合物を次いでセライトの短いパッドを通して濾過した。セライトパッドを10 mLのエチルアルコールで3回洗浄した。有機分を合わせて、溶媒を蒸発除去すると、目的化合物が淡黄色固体 (1.10 g、粗製)として得られた。
4−({4−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン (黄色固体、3.66 mmol, 1.0 eq) を15 mLの無水ジクロロメタンに溶解した。3−ヨード−4−メチルベンゾイルクロリド (1.58 g,, 5.64 mmol, 1.54 eq) を一度に加えた。N2保護下、0℃で、ジイソプロピルエチルアミン (2.4 mL, 14.0 mmol, 3.8 eq) を3分間かけて滴下した。反応混合物をN2下、0℃で30分間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発させて大部分の揮発性成分を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (溶離順序:100%ジクロロメタン−1%MeOH/ジクロロメタン/飽和NH3−10%MeOH/ジクロロメタン/飽和NH3) で精製した。淡黄色油状物40 mgが得られ、目的のヨウ化物であると同定された。MS (LC/MS): 592.3 [M-]。
N−[4−({4−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−ヨード−4−メチルベンズアミド (5 mmol)、Pd(PPh3)4 (289 mg, 0.25 mmol)、及びCuI (71 mg, 0.375 mmol) をシュレンク・フラスコに入れる。フラスコに減圧/N2再充填のサイクルを3回受けさせる。この混合物に、無水N,N−ジイソプロピルエチルアミン (1.1 mL, 6 mmol)、DMF (5 mL)、及びトリメチルシリルアセチレン (0.92 mL, 6.5 mmol) を加える。この溶液を室温で24時間撹拌する。反応混合物に水とEtOAcを加えて、抽出を促進する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過した後、回転蒸発器で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム (溶離剤: 5%MeOH/CH2Cl2中、MeOHはアンモニアガスで前飽和) により精製する。
THF (15 mL) 中のN−[4−({4−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−[(トリメチルシリル)エチニル]ベンズアミド (4.1 mmol) の溶液に、THF中のTBAF (1.0 M) 5 mLを添加する。室温で1時間撹拌した後、混合物をH2OとEtOAcとの間で分配する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過した後、回転蒸発器で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム (溶離剤: 10%MeOH/CH2Cl2中、MeOHはアンモニアガスで前飽和) により精製する。
DMF (18 mL) 中の2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン (0.75 g, 5 mmol) の溶液に、NBS (1.07 g, 6 mmol) をN2下でゆっくり加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。HPLCは75%の転化率を示した。追加のNBS (0.53 g, 3 mmol) を加え、混合物をさらに24時間撹拌した。水 (5 mL) を加え、反応フラスコを冷却した。析出した白色固体を濾別し、EtOAc、H2O、Et2Oで洗浄し、P2O5の存在下で減圧乾燥した後、次工程にそのまま使用した (687 mg、60%)。
N−[4−({4−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−エチニル−4−メチルベンズアミド (0.22 mmol)、7−ブロモ−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン (45.8 mg,0.2 mmol)、Pd(PPh3)4(11.6 mg, 0.01 mmol)、及びCuI (2.9 mg, 0.015 mmol) を、ゴム栓を嵌めたバイアルに入れる。このバイアルに減圧/N2再充填サイクルを3回受けさせる。この混合物に、無水N,N−ジイソプロピルエチルアミン (0.1 mL、0.6 mmol) 及びDMF (1.0 mL) を加える。得られた溶液を80℃で24時間撹拌する。反応混合物を冷却した後、水及びEtOAcを加えて抽出を促進する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過した後、回転蒸発器で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム (溶離剤: 10%MeOH/CH2Cl2中、MeOHはアンモニアガスで前飽和) により精製する。
3−{[5−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピラジン−2−イル]エチニル}−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドの可能な合成:
3−{[6−(アセチルアミノ)ピリジン−3−イル]エチニル}−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリメチルシリル)フェニル}ベンズアミドの可能な合成:
エタノール25 mL中の3−ヨード−4−メチル安息香酸の溶液に、濃硫酸0.5 mLを滴下した。反応液を一晩還流させた。TLC (酢酸エチル/ヘキサン1:10) はエステル化の完了を示した。過剰のエタノールを蒸発させ、残渣をジクロロメタン30 mLに溶解した。この溶液を水 (10 mL) 及び食塩水 (10 mL) で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粘稠油状物を得た。減圧乾燥後に白色固体が得られた (1.56 g, 収率95%)。
DMF 2 mL中の3−ヨード−4−メチル安息香酸エチル (845 mg, 2.9 mmol, 0.8 eq)、N−(5−エチニルピリジン−2−イル)アセトアミド (3.5 mmol, 1.0 eq)、Pd(PPh3)4 (51 mg, 0.044 mmol)、CuI (20.4 mg, 0.11 mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン (0.8 mL, 4.4 mmol) の混合物を窒素下で55℃ (油浴温度) に1時間加熱する。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、DCMを添加して残渣を溶解させる。得られた溶液を水と食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、生じた粗製材料をCombiFlash (フラッシュクロマトグラフィー) (DCM/MeOH) によりクロマトグラフィー精製する。
エタノール5 mL中の3−{[6−(アセチルアミノ)ピリジン−3−イル]エチニル}−4−メチル安息香酸エチル (0.68 mmol) を0℃に冷却する。この溶液に1M NaOH 3 mLを滴下する。加水分解反応混合物をこの温度で2時間、次に室温で3時間撹拌する。溶媒 (エタノール) を蒸発させ、追加の水を加えて固体を溶解させる。得られた透明な溶液をエーテルで2回洗浄した後、2M HClで滴定してpH 6にする。析出した沈殿を濾別し、水とエーテルで洗浄し、乾燥すると、生成物が得られる。濾液 (pH 6) をDCMで抽出し、乾燥し、蒸発させると、さらに加水分解生成物が得られる。
CH2Cl2(20 mL) 中の3−ブロモ−4−メチルアニリン (5.23 g, 28.1 mmol)及びBoc2O (6.13 g, 28.1 mmol) の溶液に、Et3N (2.84 g, 28.1 mmol) を加えた。この溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた。抽出からの有機層を合わせて乾燥し (Na2SO4)、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン中20%EtOAcで溶離) により精製すると、白色固体の目的生成物 (6.59 g, 収率82%) が得られた。
THF (20 mL) 中の(3−ブロモ−4−メチルフェニル)カルバミン酸tert−ブチル (2.86 g, 10 mmol) の撹拌された溶液に、−78℃でn-BuLi (ヘキサン中2.5 M, 8.8 mL, 22 mmol) を加え、溶液をこの温度でさらに30分間撹拌した。塩化トリメチルシリル (2.39 g, 22 mmol) を−78℃で添加し、反応混合物をその後室温まで昇温させて、室温で1時間撹拌した。H2Oで反応を停止させた。抽出のためにEtOAcと追加の水を加えた。合わせた有機層を乾燥し (Na2SO4)、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン中20%EtOAcで溶離) で精製すると、白色固体の目的生成物 (3.33 g, 収率95%) が得られた。
CCl4(40 mL) 中の[4−メチル−3−(トリメチルシリル)フェニル](トリメチルシリル)カルバミン酸tert−ブチル (3.00 g, 8.55 mmol)、N−ブロモスクシンイミド (NBS, 1.59 g, 8.97 mmol)、及び2,2'−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル) (AIBN, 42 mg, 0.26 mmol) の懸濁液を、N2雰囲気下16時間還流させた。反応混合物を冷却し、ヘキサン (100 mL) を加えて、析出した固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。合わせた濾液をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し、さらに減圧乾燥した。この材料を精製せずに、そのまま次工程に使用した (約80%純度)。
THF (10 mL) 中の粗製 (4−ブロモメチル−3−トリメチルシリルフェニル)トリメチルシリルカルバミン酸tert−ブチル (2.57 g, 5.98 mmol) の溶液に、Et3N (1.3 mL, 8.97 mmol) 及び1−メチルピペラジン (1.1 mL, 8.92 mmol) を添加した。室温で1時間撹拌した後、NaHCO3水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (5% MeOH/DCMで溶離) により精製すると、淡黄色油状物の生成物 (1.60 g, 収率71%) が得られた。
DCM (15 mL) 中の[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−トリメチルシリルフェニルカルバミン酸tert−ブチル (1.50 g, 3.98 mmol) の溶液に、0℃で、TFA (15 mL) を添加した。混合物を次いで室温で1時間撹拌した。揮発性成分を回転蒸発器で除去し、残渣をDCMとNaHCO3水溶液との間で分配した。抽出からの有機層を合わせて乾燥し (Na2SO4)、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー [DCM中5%MeOH (NH3で前飽和)で溶離] により精製すると、褐色固体の目的生成物 (0.98 g, 収率89%) が得られた。
乾燥ピリジン (5 mL) 中の3−{[6−(アセチルアミノ)ピリジン−3−イル]エチニル}−4−メチル安息香酸 (0.22 mmol) の溶液に、4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−3−トリメチルシリルアニリン (60 mg, 0.22 mmol) 及びEDCl (62 mg, 0.325 mmol) を加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を回転蒸発器で除去し、残渣をDCMとNaHCO3水溶液との間で分配する。抽出からの有機層を合わせて乾燥し (Na2SO4)、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー [DCM中5%MeOH (NH3で前飽和)で溶離] により精製すると、目的生成物が得られる。
化合物の生物学的評価
本発明の化合物は、それらの生物学的活性を測定するために多様な検定(アッセイ)により評価される。例えば、本発明の化合物を、興味ある各種プロテインキナーゼを阻害するそれらの能力について試験することができる。試験した化合物の一部は、下記キナーゼに対して強力なナノモル活性を示した:Abl、Abl T315I、Src、及びFGFR。さらに、これらの化合物のいくつかは、野生型Bcr−Abl又はBcr−Abl T315I変異株のいずれかが形質移入されたBAF3細胞における抗増殖活性についてスクリーニングしたところ、1〜100nMの範囲内の活性が実証された。
より具体的には、本書に記載した化合物は次のようにしてキナーゼ阻害活性についてスクリーニングされる。下記のプロトコルに用いるのに適したキナーゼとしては、それらに制限されないが、次のものが挙げられる:Abl,Lck,Lyn,Src,Fyn,Syk,Zap−70,ltk,Tec,Btk,EGFR,ErbB2,Kdr,Flt1,Flt−3,Tek,c−Met,InsR及びAKT。
細胞系検定:
本発明の或る種の化合物はまた、腫瘍又は他のがん細胞系に対する細胞毒性又は増殖阻害効果があることも実証されたので、がん及び他の細胞増殖型の疾患の治療に有用である可能性がある。化合物は、当業者には周知のin vivo又はin vitro検定を用いて抗腫瘍活性について検定される。一般に、抗がん薬候補を見つけるための化合物の初期スクリーニングは細胞検定により行われる。このような細胞系検定において抗増殖活性を有すると認められた化合物は、次いで、抗腫瘍活性と毒性に対して完全生体を使ってその後の検定を受けることができる。一般に、細胞系スクリーニングは、完全生体を使う検定に比べてより迅速かつ低コストで行うことができる。本発明の目的にとって、「抗腫瘍」活性と「抗がん」活性の用語は互換可能に使用される。
薬剤組成物:
下記に例示するような本発明の化合物の代表的な製剤剤形 (本発明の化合物である有効成分を単に「化合物」という)が、ヒトにおける治療及び予防用に提供される。
化合物 100
乳糖 (欧州薬局方) 182.75
クロスカルメロースナトリウム 12.0
コーンスターチペースト (5% w/v ヘ゜ースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0。
化合物 50
乳糖 (欧州薬局方) 223.75
クロスカルメロースナトリウム 6.0
コーンスターチ 15.0
ポリビニルピロリドン (5% w/v ヘ゜ースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0。
化合物 1.0
乳糖 (欧州薬局方) 93.25
クロスカルメロースナトリウム 4.0
コーンスターチペースト (5% w/v ヘ゜ースト) 0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0〜76。
化合物 10
乳糖 (欧州薬局方) 488.5
マグネシウム 1.5。
化合物 5.0% w/v
1M 水酸化ナトリウム溶液 15.0% w/v
0.1M 塩酸 (pH 7.6に調整する量)
ポリエチレングリコール400 4.5% w/v
注射用蒸留水を加えて 100%。
化合物 1.0% w/v
リン酸ナトリウムリBP 3.6% w/v
0.1M 水酸化ナトリウム溶液 15.0% w/v
注射用蒸留水を加えて 100%。
化合物 0.1% w/v
リン酸ナトリウムリBP 2.26% w/v
クエン酸 0.38% w/v
ポリエチレングリコール400 3.5% w/v
注射用蒸留水を加えて 100%。
化合物 10.0
ソルビタントリオレエート 13.5
トリクロロフルオロメタン 910.0
ジクロロジフルオロメタン 490.0。
化合物 0.2
ソルビタントリオレエート 0.27
トリクロロフルオロメタン 70.0
ジクロロジフルオロメタン 280.0
ジクロロテトラフルオロエタン 1094.0。
化合物 2.5
ソルビタントリオレエート 3.38
トリクロロフルオロメタン 67.5
ジクロロジフルオロメタン 1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン 191.6。
化合物 2.5
大豆レクチン 2.7
トリクロロフルオロメタン 67.5
ジクロロジフルオロメタン 1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン 191.6。
化合物 40 mg
エタノール 300 μL
水 300 μL
1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン 50 μL
プロピレングリコールを加えて 1 mL。
Claims (18)
- 下記一般式I、一般式III又は一般式IVで示される化合物、その互変異性体、又はその薬剤に許容される塩、水和物若しくは他の溶媒和物:
環Tは、X 1 、X 2 及びX 3 により規定されるヘテロアリール環であり;ここで
(a)X 1 はCH又はCR t1 であり、そして
(a)−1:X 2 はCR t2 で、X 3 はNであるか;又は
(a)−2:X 2 はCR t2 で、X 3 はCR t3 であるか;又は
(a)−3:X 2 はNで、X 3 はCR t4 又はNであり、
或いは
(b)X 1 はNであり、そして
(b)−1:X 2 はCR t2 で、X 3 はCR t3 であるか;又は
(b)−2:X 2 はCR t2 で、X 3 はNであり;
或いは
(c)X 1 はCR t であり、そして
(c)−1:X 2 はNで、X 3 はCR t3 であるか;又は
(c)−2:X 2 はCR t2 で、X 3 はN又はCR t3 であり;
R t は、H;−C(=O)NH 2 若しくは−NH 2 で置換されたアルキル;−NH−C(=O)−アルキル;ピリジル;−NH=N(H)−NH−CN;−NH=N(H)−OH;−NH 2 で置換されたフェニル;及びピロリジニルから選ばれるか;又はR t はR t2 及びそれらが結合している原子と一緒になって、炭素原子とO及びNから選ばれた0〜3個のヘテロ原子とを含有する、場合によりオキソで置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の5又は6員環を形成し;但し、R t がR t2 及びそれらが結合している原子と一緒になって環を形成している場合には、R b 又はR d の少なくとも一方は−YP(=O)(YR 4 )(YR 4 )、Si(R 4 ) 3 又は−YC(=NH)NH 2 であり、ここでYは独立してアルキル又は単結合であり;
R t1 は−C(=O)NH 2 で置換されたアルキルであり;
R t2 およびR t3 は、独立して、H;−NH 2 ;ピロリジニル、−C(=O)NH 2 若しくは−NH(アルキル)で置換されたアルキル;及び−NH 2 で置換されたピロリジニルから選ばれるか;又はR t2 及びR t3 は、それらが結合している原子と一緒になって、炭素原子と0〜3個の窒素原子とを含有する、場合により−NH 2 、−NH−C(=O)NH 2 ;−NH−C(=O)アルキル、−C(O)O−アルキル又は−NH=N(H)−NH 2 で置換されていてもよい不飽和の5又は6員環を形成し;但し、X 1 がCHである場合には、R t2 とR t3 は非置換フェニルを形成していない;
R t4 はHであり;
環Aは、フェニル、フラニル又はチアゾリルであり;
R a は、独立して、アルキル又はハロゲンであり;
L 1 は、NR 1 C(O)およびC(O)NR 1 から選ばれ;
R 1 はHであり;
環Bは、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル又はチアゾリルであり;
R b は、独立して、3個までのハロゲン若しくは−C(=NH)NH 2 で場合により置換されていてもよいアルキル;ハロゲン;シクロアルキル;−O−アルキル−N(アルキル) 2 ;−NH−アルキル−C(=O)NH−アルキル;又は−Si(R 4 ) 3 であり;
R 4 はアルキルであり;
環Cは、イミダゾリルであり;
R c は、独立して、−NR 2 R 3 で場合により置換されていてもよいアルキル;又は−CNであり;
R 2 及びR 3 は、独立してアルキルであるか;又は、R 2 及びR 3 は、それらが結合している窒素と一緒に複素環基を形成し;
環Dは、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ホモピペラジニル、又はモルホリノであり;
R d は、独立して、場合によりハロゲン、ヒドロキシ又は−P(=O)(アルキル) 2 から独立して選ばれた置換基で置換されていてもよいアルキル;−NR 2 R 3 ;オキソ;又はヒドロキシであり;
L 2 は、(CH 2 ) z 又はO(CH 2 ) x であり;
mは0又は1であり;
pは1又は2であり;
tは1であり;
vは0又は1であり;
wは0又は1であり;
xは0であり;
zは1であり;
ただし、該化合物は下記のものではない。
- X1がCH又はCRt1であり;
X2がCRt2であり;
X3がNである、
請求項1記載の化合物。 - X1がCH又はCRt1であり;
X2がCRt2であり;
X3がCRt3である、
請求項1記載の化合物。 - X1がCH又はCRt1であり;
X2がNであり;
X3がCRt4又はNである、
請求項1記載の化合物。 - X1 がNであり;
X2がCRt2であり;
X3がCRt3又はNである、
請求項1記載の化合物。 - X1がCH、CRt1又はNである、請求項6記載の化合物。
- 化合物N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−{[5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−3−イル]エチニル}ベンズアミド、又はその薬剤に許容される塩、水和物若しくは他の溶媒和物。
- 化合物4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)ベンズアミド、又はその薬剤に許容される塩、水和物若しくは他の溶媒和物。
- 化合物3−{[5−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピリジン−3−イル]エチニル}−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド、又はその薬剤に許容される塩、水和物若しくは他の溶媒和物。
- 化合物3−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7−イルエチニル)−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド、又はその薬剤に許容される塩、水和物若しくは他の溶媒和物。
- 化合物N−[3−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾール−1−イル}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−(1,6−ナフチリジン−8−イルエチニル)ベンズアミド、又はその薬剤に許容される塩、水和物若しくは他の溶媒和物。
- 下記よりなる分から選ばれた化合物、又はその薬剤に許容される塩、水和物若しくは他の溶媒和物:
4−メチル−N−[3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(ピリジン−3−イルエチニル)ベンズアミド;
3−{[2−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピリミジン−5−イル]エチニル}−4−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ベンズアミド;
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(イソキノリン−4−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド;
3−(2,2'−ビピリジン−5−イルエチニル)−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド;
N−[4−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]メチル}−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−(ピリミジン−5−イルエチニル)ベンズアミド;
N−{3−[(8−アミノイソキノリン−4−イル)エチニル]−4−メチルフェニル}−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−{3−クロロ−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−4−メチル−3−(1,6−ナフチリジン−8−イルエチニル)ベンズアミド;
3−(シンノリン−4−イルエチニル)−N−{3−シクロプロピル−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}−4−メチルベンズアミド;
3−(シンノリン−4−イルエチニル)−N−[4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル}−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチルベンズアミド;
4−メチル−N−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(ピラジン−2−イルエチニル)ベンズアミド;
3−[(5−アミノピリジン−3−イル)エチニル]−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド;
N−[4−({4−[(ジメチルホスホリル)メチル]ピペラジン−1−イル}メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−[(2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−6−イル)エチニル]ベンズアミド;
3−{[5−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピラジン−2−イル]エチニル}−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド;及び
3−{[6−(アセチルアミノ)ピリジン−3−イル]エチニル}−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリメチルシリル)フェニル}ベンズアミド。
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