BRPI0710328A2 - composto da fórmula i, um tautomer da mesma, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou outro solvato do mesmo e método para o tratamento de cáncer em um mamìfero necessitado do mesmo e composição - Google Patents

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Xiaotian Zhu
Rajeswari Sundaramoorthi
Wei-Sheng Huang
Dong ZOU
Mathew Thomas
Jiwei Qi
Jan Antoinette C Romero
David C Dalgarno
William C Shakespeare
Tomi K Sawyer
Chester A Metcalf Iii
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Abstract

COMPOSTO DA FóRMULA I, UM TAUTOMER DA MESMA, OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL, HIDRATO OU OUTRO SOLVATO DO MESMO E MéTODO PARA O TRATAMENTO DE CáNCER EM UM MAMIFERO NECESSITADO DO MESMO E COMPOSIçãO. Esta invenção refere-se ao compostos da fórmula geral (I): na qual os grupos variáveis são como nela definidos, e para sua preparação e uso.

Description

"COMPOSTO DA FÓRMULA I, UM TAUTOMER DA MESMA, OU UM SALFARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, HIDRATO OU OUTRO SOLVATO DOMESMO E MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER EM UMMAMÍFERO NECESSITADO DO MESMO E COMPOSIÇÃO"
A proteína cinases representa uma grande família de proteínas que disputam acentral regulamentação de uma ampla variedade de processos celulares emantendo o controle sobre a função celuluar. Uma parcial, na Iimititica lista dareferida cinase, incluem abi, Akt, bcr-abl, Blk1 Brk, c-kit, c- met, c-src, CDK1,CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafi. CSK1EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Pak, fps, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4,FGFR5, Fgr, flt-1. Fps. Frk, Fyn, Hck. IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK1p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK and ap70. Anormal atividadeda proteína cinase tem sido relatata para várias enfermidades, atingindo doençasameaçadoras de morte, como psoráises para extremamente sérias doençascomo cânceres. Em vista deste grande número de proteínas cinases e amultidão de proteína cina relacionada à doenças, há uma sempre-existentenecessidadde de prover novas classes de compostos com aumentadaseletividade que sejam adequadas cp,p proteína cinase inibidoras eassim apropriadas no tratamento da proteína tirosina cinase relacionada à doenças.
Esta invenção concerne a uma mova família de compostos heteroaila acetilêncose seu uso no tratamento de cânceres, doenças ósseas, doenças metabólicas,doenças inflamatórias e outras doenças.
1. Descrição geral dos compostos da invenção
Os compostos desta invenção têm um amplo alcance de adequação biológica eatividades farmacológicas, permitindo seu uso em composições farmacêutccas emétodos para tratamento de doenças metabólicas, doenças ósseas (como porexemplo, osteoporosis, Doença de Paget, etc.), inflamação (incluindo artitresreumatóides, entre outras doenças inflamatórias) e câncer (incluindo sólidostumores e leucemias, especialmente aquelas mediadas por uma ou mais cinasecomo Src ou pela desregulagem de uma cinase como Abl e variantes mutantesda mesma), incluindo, entre outros, avançados casos e cados que sãoresistentes ou refratárops à um ou mais de outros tratamentos.Incluídos são os compostos da Fórmula I, tautomers da mesmma, ou um salfarcameuticamente aceitável, hidrato ou outro solvente do mesmo:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Onde
O Anel T representa anel heteroarila de 6 membros substituído ou insubstituívelcomprising 1-4 nitrogênios;
O Anel A representa um anel heteroarila de 5 ou 6 membros sendoopcionalmente substituído com 1-4 grupos Ra ;
O Anel B representa um anel heteroarila de 5 ou 5 membros sendiopcionalmente substituído com 1 -5 grupos Rb;L^1 é selecionado de NR1C(O) e C(O)NR1;
Em cada ocorrência, R^a e R^b são independentemente selecionados de um grupoconsitindo de halo, -CN, -NO2, -R^4. -OR^2, -NR^2R^3, -C(O)YR^2, -OC(O)YR^2, -NR^2C(O)YR^2, -SC(O)YR^2, -NR^2C(=S)YR^2, -OC(=S)YR^2, -C(=S)YR^2, -YC(=NR^3)YR^2, -YP(=O)(YR^4)(YR^4), -Si(R^4)3, -NR^2SO2R^2, -S(OyR^2, -SO2NR^2R^3 e-NR^2SO2NR^2R^3, onde Y é independentemente um elo de -O-, -S- or -NR^3-;R^1, R^2 e R^3 são independentemente selecionaddos de H, alquila, alcenila,alcinila, cicloalquila, cicloalcenila, cycloalenila, arila, heterociclila and heteroarila;alternativamente, NR^2R^3 poderá ser um anel de 5 ou 6 membros saturado,parcialmente saturado ou não saturado, que poderá ser opcionalmentesubstituído e contendo 0-2 addicionais hetero-átomos selecionados de Ν, Oand S(O)r;
cada ocorrência de R^4 sendo independentemente selecionada de alquila,alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heterociclila,heteroarila;(a) X1 sendo CH ou CR11 onde Rt2 for halo, OR5, alquila. alcenila, alcinila.cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, carbono ligado à heteroarila,carbono ligado à heterociclila; onde R5 é H, alquila, alcenila alcinila;e;(a)-1: X2 é CRt2 and X3 is N; ou (a)-2: X2 é CRt2 and X3 é CRt3 onde Rt2 and Rt3 são independentementeselecionados de H ou Ra, com a prescrição de que quanto X1 for CH and Rt3for H, Rt2 não será - C(O)OCH3, -C(O)OH or H ; ou
(a)-3: X2 e N and X3 é CRt4 ou N; onde Rt4 for H, halo, -CN, -NO2, -R2, -OR2, -C(O)YR2. -OC(O)YR2, -SC(O)YR2. -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2. -
YC(=NR3)YR2. -YP(=0)(YR2)(YR2), -Si(R4)3, -S(O)rR2. -SO2NR2R3;ou,
(b) X1 é N, X2 é N ou CRt2 and X3 sendo CRt3 ou N; e
em (a) ou (b), alternativamente Rt2 e Rt3 poderão formar juntamente com osátomos aos quais eles são anexados, um anel de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente saturado ou não saturado, compreendendo átomos de carbono e0-3 hetero-átomos selecio nados de O, N, S(O)r and C(O) e o referido anelsendo opcionalmente substituído com a prescrição de que quando X1 for CH, Rt2e Rt3 na forma um fenila insubstituível;ou,
(c) X1 é CRt1 X2 é N ou CRt2 e X3 é N ou CRt3, onde R1 é selecionado de -CN, -NO2, -OR6, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2. -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2. -NR2C(=S)YR2. -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=0)(YR4)(YR4). -Si(R4J3. -NR2SO2R2,
-S(O)rR21 -SO2NR2R3 e -NR2SO2NR2R3, onde R6 é cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heteroarila, ou heterociclila, e;
(c)-1: ao menos um de Rt1 Rt21 Rt3, Ra e Rb sendo ou contendo umYP(=0)(YR4)(YR4); um Si(R4)3 ou -YC(=NR3)YR2 substituinte; ou;
(c)-2: ao menso um de Ra and R1 semdo ou contendo um -NR2C(=S)OR2, -OC(=S)YR2. or - C(=S)OR2 substituinte, ou; (c)-3: ao menos um de Rb, Rt2 e Rt3 sendo ou contendo um -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, ou;-C(=S)YR2 substituinte, ou;c)-4: Rt2 e Rt3 formando juntamente com os átomos aos quais eles sãoanexados, um anel de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente saturado ou nãosaturada, compreendendp átomos de carbono, e 0-3 heteroátomos selecionadosde O, N, S(O)r e C(O); cujo anel é opcionalmente substituído; ealternativamente R1 e Rt2 podendo formar juntamente com os átomos, aos quaiseles são anexados um anel de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente saturadoou não saturado, compreedendo átomos de carbono e 0-3 heteroátomosselecionados de O, N, S(O)r e C(O)1 o anel sendo opcionalmente s ubstituído;cada um dos quinhões dos acima mencionados alquila, alcenila, alcinila,cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heteroarila e heterociclila sendoopcionalmente substituídos;
m sendo O, 1, 2, 3 or 4;
ρ sendo O, 1, 2, 3, 4 or 5;
r sendo O, 1 or 2.
As acima mencionadas definições são ainda elaboradas em e exemplificadasabaixo, e aplicadadas à todas subsequentes ocorrência exceto às extensõescontrariamente especificadas.
This invention inclui compostos da Formula I, tautomers da mesma, ou um salfarmaceuticamente aceitávelm hidrato ou outro solvato do mesmo:
2. Classes das características dos compostos e seus usos geralmenteonde:
<formula>formula see original document page 5</formula>
O Anel T representa um anel arila substituído ou insubstituível compreendendo1-4 nitrogênios;
O Anel A representa um anel arila ou heteroarila de sendo opcionalmentesubstituído com 1 -4 grupos Ra;
Formula IO Anel B representa um anel arila ou heteroarila ring de 5 ou 6 membros sendoopcionalmente substituí do com 1-5 grupos Rb;
L1 sendo selecionado de NR1C(O) e C(O)NR1;
Cada ocorrência de, Ra e Rb sendo independentemente selecionadas de umgru po consistindo de halo, -CN1 -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2,-YC(=NR3)YR2, -YP(=0)(YR4)(YR4), -Si(R4)3, -NR2SO2R2, -S(0)rR2, -SO2NR2R3 e-NR2SO2NR2R3, onde Y é independentemente um elo , - O-. -S- or -NR3-;R11 R2 e R3 sendo independentemente selecionados de H, alquila, alcenila,alcinila, cicloalquila, cicloalcenila, cycloalenila, arila, heterociclila e heteroarila;
Alternativamente , um quinhão de NR2R3 podendo ser um anel de 5 ou 6membros saturado, parcialmente saturado ou não saturado que poderá seropcionalmente substituído e contendo 0-2 addicionais hetero-átomosselecionados de Ν, O and S(O)r;
Cada ocorrência de R4 sendo independentemente selecionada de alquila,alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heterociclila,.heteroarila;
(a) X1 sendo CH ou CRt1 onde Rt1 é halo, OR5, alquila, alcenila, alcinila,cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, carbono ligado à heteroarila,carbono ligado à heterociclila; onde
R5 é H, alquila. alcenila alcinila; e;
(a)-1: X2 é CRt2 e X3 é N; ou;
(a)-2: X2 é CRt2 and X3 é CR0 onde R12 e Rt3 são independentementeselecionados de H ou Ra; ou;
(a)-3: X2 é N e X3 é CRt4 ou N; onde Rt4 é H, halo, -CN, -NO2, -R2, -OR2. -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2. -YC(=NR3)YR2. -YP(=0)(YR2)(YR2), -Si(R4)3, -S(O)rR2, -SO2NR2R3; ou,
(b) X1 é N, X2 é N ou CRt2 and X3 é CRt3 or N; e;
em (a) ou (b), alternativamente Rt2 e Rt3 podendo formar juntamente com osátomos com os quais eles são anexados, um anel de 5 ou 6 membro saturado ouparcialmente saturado ou não saturado, compreendendo átomos de carbono e0-3 hetero-àtomos selecionados de O, N1 S(O)r e C(O) e o referido anel sendoopcionalmente su bstituído com a prescrição de que quando X1 for CH, Rt2 e Rt3não formam um penila insubstituível, ou;(c) X1 é CRt1 X2 é N ou CRt2 e X3 é N ou CRt3 onde Rt é selecionado de -CN,-NO2, -OR6. -NR2R3. -C(O)YR2, -OC(O)YR2. -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2. -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2. -YP(=0)(YR4)(YR4). -Si(R4)3, -NR2SO2R2, -S(O)2, -SO2NR2R3 e -NR2SO2NR2R3, onde Rp é cicloalquila,cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heteroarila, ou heterociclila e;(c)-1 : ao menos um de Rt, Rt2, Rt3, Ra e Rb e ou contendo umYP(=0)(YR4)(YR4), um Si(R4)3 -YC(=NR3)YR2 substituinte, ou ;(c)-2: ao menos um de Ra e Rt sendo ou contendo um -NR2C(=S)OR2, -OC(=S)YR2, ou - C(=S)OR2 substituinte, ou;
(c)-3: ao menos um de Rb, Rt2 e Rt3 sendo ou contendo um -NR2C(=S)YR2. -OC(=S)YR2, ou-C(=S)YR2 substituinte; ou ;c)-4: Rt2 e Rt3 formando juntamente com os átomos as quais eles são anexados,um anel de 5 ou 6 membro saturado, parcialmente saturado ou não saturado,compreendendo átomos de carbono e 0-3 hetero-átomos selecionados de O, N,S(O)r and C(O),onde o anel é opcionalmente s ubstituído, e ;alternativamente Rt and Rt2 podendo formar juntamente com os átomos aosquais eles são anexado, um anel de 5 ou 6 membros saturado, parcialmentesaturado ou não saturado. Compreendendo átomos de carbono e 0-3heteroátomos selecionados de O, N, S(O)r ed C(O), o anem sendoopcionalmente substituído;
cada um dos acima mencionaados quinhões de alquila, alcenila, alcinila,cicloalquila, cicloalcenila. cicloalcinila, arila, heteroarila e heterociclila sãoopcionalmente substituídos;m sendo O, 1 , 2, 3 or 4;ρ sendo O, 1, 2, 3, 4 or 5;r sendo O, 1 or 2;
com a prescrição de que o composto não é nenhum dos seguintes:<formula>formula see original document page 8</formula>
Uma classe dos compostps que é de especila interesse para uso nesta invençãosáo os compostos da Fórmula I, como decritos acima na Parte 1, na qual X1 éCH ou CRt1; X3 é N; e X2 é CRt2.
Esta clase é illustrada pelos compostos da Fórmula I na qual ρ Anel T é umpirazina de um dos seguintes tipos :
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde Rt2 é selecionado de um grupo consistindo de H, halo, -CN1-NO2, -R2, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2. -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2,-OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP (=0) (YR4) (YR4), -Si(R4)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 e -NR2SO2NR2R31 onde Y e Rt1 são comopreviamente definidos.
Ilustrativos exemplos dos referidos componentes incluem aqueles nos quais oAnel T é qualquer de:<formula>formula see original document page 9</formula>
de especial interesse é uma sub-classe dos acima mencionados onde X1 é CH1X3 é N; e X2 é CRt2.
de especial interesse é outra classe de compostos da Fórmula I, como acimadescrito, na Parte 1, na qual X1 é CH ou CRt1, X2 é CRt2 e X3 é CRt3 com aprescrição de que o composto não é nenhum dos seguintes:
<formula>formula see original document page 9</formula>ou com a prescrição de que quando X1 é CH e Rt3 for H1 Rt2 não será -C(O)OCH3 ou -C(O)OH e quando X1 for CH, Rt3 e Rt2 não formam um anel feniainsubstituóvel.
Esta classe é ilustada pelos compostoda da Fórmula I na qual o Anel T é umpiradina de um dos seguintes tipos:
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde Rt1, Rt2 e Rt3 são como definidos acima na Parte 1.
Ilustrativos exemplos dos referidos compostos incluem aqueles nos quais o AnelT é qualquer de:
<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>
Em outras classes de interesse são os compostos da Fórmula I no qual X1 é CHou CRt1; X2 é N e X3 é CRt4 ou N.
Esta classe é ilustrada pelos compostos da Fórmula I, na qual o Anel T é umpirimidina ou um trizina dos seguintes tipos:
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde Rt4 e Rt1 são como previamente definidos.
Ilustrativos exemplos dos referidos compostos incluem aqueles nos quais o AnelT é qualquer dos seguintes:
<formula>formula see original document page 11</formula>
Também de especial interesse se inclui uma classe dos compostos da Fórmula I,nos quais X1 é N; X2 é N ou CRt2; e X3 é CRt3 ou N.
Esta classe é ilustrada pelos compostos da Fórmula I na qual o Anel T éselecionado dos seguintes tipos:<formula>formula see original document page 12</formula>
no qual Rt2 e Rt3 são como definidos na Parte 2.
Ilustrativos exemplos dos referidos compostos incluem aqueles no qual o Anel Té:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Outra classe de interesse inclui compostos da Fórmula I na qual X1 é CRt, X2 éN ou CRt2, X3 é N ou CRt3; no qual Rt, Rt2 and Rt3 are como definidospreviamente na parte 1; e
1. ao menos um de R11 Rt21 Rt3, Ra e Rb é ou contém YP(=0)(YR4)(YR4), Si(R4)3ou -YC(=NR3)YR2; ou
2. ao menos um de Ra e Rt é ou contém -NR2C(=S)OR2, -OC(=S)YR2, ou -C(=S)OR2; ou 3. ao menos um de Rb, Rt2 e Rt3 é ou contém -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2; ou-
C(=S)YR2.
Para esta classe de compostos, preferivelmente ao menos um de Rt, Rt2, Rt3, Rae Rb é ou contém YP(=O)(YR4)(YR4), Si(R4)3 ou -YC(=NR3)YR2.
Ilustrativos examplos desta classe incluem os seguintes compostos:
<formula>formula see original document page 12</formula>de especial interesse á uma sub-callse dos acima mencionados no qual X1 éCRt1 X2 é CRt2 e X3 é CRt3; no qual Rt é como previamente definido da parte 1 eno qual Rt2 e Rt3 poderão formar juntamente com os átomos aos quais eles sãoanexados, um anel de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente saturado ou nãosaturado, compreendendo átomos de carbono e 0-3 heteroátomos selecionadosde O, N1 S(0)rand C(O), o anel sendo opcionalmente substituído.Ilustrativos exemplos desta sub-clase inclui os seguintes compostos:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em várias incorporações desta classe e sub-classe, os seguintes poderãotambém ser aplicados:
1. ao menos um de Rt1 Rt2, Rt3, Ra e Rb sendo ou contendo YP(=0)(YR4) (YR4)1Si(R4)3 ou -YC(=NR3)YR2; ou
2. ao menos um de Ra e Rt sendo ou contendo -NR2C(=S)OR2. -OC(=S)YR2, ou -C(=S)OR2; ou
3. ao menos um de Rb, Rt2 e Rt3 sendo ou contendo -NR2C(=S)YR2. -OC(=S)YR2, ou - C(=S)YR2.
Um ilustrativo exemplo é:<formula>formula see original document page 14</formula>
de particular interesse é uma interessante sub-classe dos compostos da FórmulaIl e de todas as classes e sub-classe acima descritas que contenhma Rt2 e Rt31no qual Rt2 e Rt3, juntamente com os átomos ao quais eles são anexados,formam um anel de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente saturado ou nãosaturado (Anel E), contendo 0-3 heteroátomos selecionados de O, N, S(O)r eC(O), C(S), o Anel E sendo opcionalmente substituído com 1-4 quinhões Rp ,onde cada Rp é independentemente seleciomad de halo, =0, =S, -CNi -NO2, -R4,-OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, - OC(O)YR2, -NR2C(O)YR21 -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, - YC(=NR3)YR2. -YP(=0)(YR4)(YR4), -Si(R4)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 e - NR2SO2NR2R3, onde Y, r, R2 e R3são como previamente definidos na parte 1; com a prescrição que o compostonão é:
<formula>formula see original document page 14</formula>
e com a prescrição que quando X1 for CH1 Rt1 e Rt2 não formam um fenilainsibstituível.
Esta sub-classe é ilustrada pelos compostos da Fórmula II:<formula>formula see original document page 15</formula>
Fomiula II
Formula II na qual X1 é CR111 CRt1 CH ou N.
Ilustrativos exemplos dos referidos compostos incluem, mas não se limitamàqueles nos quais o sitema heteroarila bicíclico fundido formedo pelo Anel T epelo Anel E, é um dos seguintes tipos:
<formula>formula see original document page 15</formula>
in which s é O 1 , 2, 3 ou 4. Como em todas as classes, será entendido que onumbero total of substituintes R8 náo excede os normais valores viáveis. Assim,por exemplo, quando o Anel E for um anel fenila fundido com o Anel T, elepoderá opcionalmente ser substituído com 1 à 4 substituintes (ou seja s sendo1, 2, 3 ou 4), onde qunado o Anel E for um piralozola o u um imidazola fundidocom o Anel T, ele poderá opcionalmente ser substituído com um máximo de 2substituintes (ou seja, s sendo O, 1 or 2). Deverá também, ser entedido, quequando o Anel E for insubstituível os átomos de hidrogênio a não ser descritosestão presentes para encontrar o desejado valor. Os compostos de correnteinteresse incluem entre outros, os compostos da Fórmula Il nos quais X1 é CH.Outra classe de interesse inclue os compostos da Férmula II na qual X1 é N ou CR11.
Para as previamente descriras sub-classes dos compostos, como em todos oscompostos da invenção, o Anel A e Anel B são definidos como na parte 1:Iustrativos exemplos do substituído Anel A são:
<formula>formula see original document page 16</formula>
O Anel B representa uma anel arila de 5 ou 6 membros como previamenedefinido na Parte 1.
Ilustrativos exemplos do substituído Anel B são:
<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>
de especial interesse é outra classe de compostos da Fórmula I como acimadescrito na Parte 1 , na qual um dos substituints Rb é um anel de 5 ou 6membros (Anel C), o qual poderá ser heteroarila ou heterocíclico,compreendendo átomos de carbono e 1-3 hetero-átomos independentementeselecionados de O, N e S(O)r, o Aneç C sendo opcionalmente substituído porcarbono ou hetero-atomos com 1 à 5 substituintes Rc.
Esta classe é representada peços compostos da Fórmula III:
<formula>formula see original document page 17</formula>
na qual X1, X2, X3, Ra, Rb, m, L1, A e B são como acima definidos na parte 1; eRc, em cada ocorrência é selecionado de halo, -CN1 =0, =S, -NO2. -R4. -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OO(O)YR2, -NR2C(O)YR21 -Si(R4)3, -SC(O)YR2. -NR2C(=S)YR2. -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2 -YC(=NR3)YR2, -YP(=0)(YR4)(YO4)j -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 and -NR2SO2NR2R3, onde Y1 r, R2, R3 e R4 sãodefinidos previamente na Parte 1 ; t sendo O1 1 , 2, 3 or 4 e v sendo O, 1 , 2. 3,4, or 5.
Ilustrativos exemplos dos sistemas do Anel C incluem , mas não se limitam aosseguintes tipos:<formula>formula see original document page 18</formula>
na qual v e Rc são como definidos acima no qual o número total de substitu intesRc não excedem os normais valores.
Para esta sub-clase de compostos da fórmula Ill e para todos os compostosdesta invenção, o Anel T poderá ser selecionado de todas as classes e sub-classes previamente descritas.
Específicos, não-limitativos ilustrativos exemplos desta classe incluem osseguintes compostos:
<formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula>
na qual várias ilustraçpes [Anel A]-[L1]-.Anel B][Anel C] partes sãorepresentadas.
Os compostos de interesse incluem entre outros, os compostos da Fórmula Illna qual o Anel C is um anel heteroarila , insubstituível ou substituído com um oumais grupos Rc. De particular corrente interesse, são os compostos desta sub-classe na qual o Anel C é um anel imidazola. De adicional interesse são oscompostos desta sub-classe na qual o Anel C conduz um único mais baixoalcida (por exemplo alcila) (por exemplo metil) do grupo Rc. Os compostos decorrente interesse incluem entre entre outros , compostos da Fórmula III na qualX1 é CH1 CRt1 ou N.
Uma adicional característica da invenção relata compostos da Fórmula I, comodescrito na Parte 1, na qual um dos Rb substituintes é -[L2]— [Anel D]. Estaclasse é representada pelos compostos da Fórmula IV:<formula>formula see original document page 20</formula>
na qual X11 X2, X31 Ra, Rb, m, L1, A and B são como definidos acima na partel e;L2 é selecionado de (CH2)z, O(CH2)x, NR3(CH2)X. S(CH2), e(CH2)xNR3C(O)(CH2)x, e o quinhão conector L2 podendo ser incluído emqualquer direção;
D representa um anel heteroarila de 5 ou 6 membros, compreendendo átomosde carbono e 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de O, N eS(O)r, e D sendo opcionalmente s ubstituído com carbono ou com hetero-átomoscom 1 -5 grupos Rd ;
Rd, em cada ocorrência, sendo selecionado de halo, =0, =S, -CN, -NO2, -R4, -OR-NR2R3, -Si(R4)3, -C(O)YR21 -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR21 -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=0)(YR4)(YR4), -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 e -NR2SO2NR2R3, onde Y1 r, R2, R3 e R4 sãocomo previamente definidos na Parte 1; ew sendo O, 1 , 3, 4 or 5;χ sendo 0,1 , 2 or 3;ζ sendo 1 , 2, 3 or 4; andt sendo O, 1, 2, 3, or4.
Não-limitativos ilustrativos exemplo de quinhões de -[Anel B]-[L2]-[Anel D] emcompostos da Fórmula I e e, compostos levando quaisquer dos compostosdescritos em quaisquer das previamenet desertas sub-classes do Anel T, Anel Ae L1, incluem entre outros:<formula>formula see original document page 21</formula>
Específicos, não Iimitativos ilustrativos exemplos desta clase incluem osseguintes compostos:<formula>formula see original document page 22</formula>
Os compostos de interesse incluem entre outros, os compostos da Fórmula IV,na quaç ρ Anel D é um anel heterocíclico , como um anel piperazina ,opcionalmente substituodp cp, nitrogênio com Rd e L2 sendo -CH2. De particularcorrente interesse, sao os compostos desta sub-classe na qual Rd é uma baixaalquila substituída ou insubstituível baixa alquila (ou seja alquila de 1-6carbonos).
Outros compostos de interesse incluem entre outros, os compostos da FórmulaIV na qual o Aneç D é um anel heteroarila , insubstituível ou sunstituído com umou mais grupos R^d.
De especial interesse para uso nesta invenção são os compostoda das FórmulasI, II, Ill and IV nas quais os Anéis AeB são fenilas.
Ilustrativos, não Iimtativos exemplos desta sub-classe incluem os compostps dasfórmulas Ill- àto lll-f; IV-a à IV-e and ll-a à ll-b:<formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula>
na qual X1 é N, CH1 CRt1 e CRt e todas outras variáveis como definidas na parte1 e na qual (Rd)o-i representa O à 1 grupo Rd. Ondeo Anel D não for substituí doum átomo de hidrogênio substitui o representado grupo Rd , para encontrar odesejado valor como sendo óbvio para um praticante;
Uma particular classe de interesse inclue compostos das Fórmulas lll-a à lll-f naqual m é 1, t é 1, ν é 1, Ra e Rc são baixas alquilas(por exemplo, -CH3); Rb é isopropila ou -CF3, Rt2, Rt3 e Rt4quando presentes são Hi Rt1 quando presente sendo-(CH2)zC(=0)NH2, -(CH2)zC(=0)NH-Alquila -(CH2)zNHC(=0)alquila,-(CH2J2NH2, -(CH2)2NH-alquila. -(CH2)zN(AIquiIa)2, -(CH2)zheterociclila, -(CH2)iaFyl, -(CH2)zheteroarila na qual 2 é 1, 2, 3 ou 4 e alquila incluindoramificado (ou seja, não ramificado ou acíclico), grupos ramificados e alquilacícilos e alquila, arila, heteroarila, heterociclila sendo grupos que sãoopcionalmente substituídos.
Outro sub-conjunto de interesse inclue compostos das Fórmulas IV-a à IV-e nasquais m é 1 , t é 1 , Ra é um baixo alquila; Rb é isopropila ou -CF3, Rd sendobaixo alquila (por exemplo. -CH3) ou -H2CH2OH; Rt2, Rt3 e Rt4 quando presentessão H, Rt1 quando presente é-(CH2)zC(=0)NH2, -(CH2)zC(=0)NH-
Alquila, -(CH2)*NHC(=0)alquila, -(CH2)zNH2, -(CH2)zNH-alquila,
-(CHANfAlquila, -(CH2)zheterociclila, -(CH2)zarila, -(CH2)zheteroarila in which ζ is1, 2, 3 or 4 and alquila include straight (i.e. unbranched or acíclico), ramificado egrupos alquila cíclicos e alquila, arila, heteroarila, heterociclila que sãoopcionalmente substituídos.
Uma particular classe de interesse inclue compostos das Fórmulas lll-a, lll-c eIVb nas quais m é1,té1,vé1,Ra and Rc são baixos alquilas (por exemplo-CH3); Rb é isopropila ou -CF3; Rt3 e Rt4 quando presentes são H, Rt2 quandopresente é -(CH2)XC(=0)NH2| -(CH2)XC(=0)NH-Alky1, - (CH2)xNHC(=0)alquila,-(CH2)xNH2, -(CH2)xNH-alquila, -(CH2)xN(AIquiIa)2, -(CH2)xheteracidila,-(CH2)xarila, -(CH2)xheteroarila na qual χ é 0, 1 , 2, ou 3 e alquila incluindoramificado (direto) (ou seja, não ramificado ou acíclico), grupos ramificadosalquila cíclicos e grupos alquila, arila, heteroarila, heterociclila quw sãoopcionalmente substituídos.
Também, outras sub-classes de interesse são os compostos das Fórmulas I, Illor IV nas quais o Anel T é um piridina, pirimidina piridazina ou pirazinainsubstituíveis.Uma sub-cíasse de intererresse são os compostosda das Fórmulas II, ll-a e ll-bnas quais X1 é CH1 CRt1 ou N.
Outra sub-classe de interesse são os compostos das Fórmulas II, ll-a e ll-b nasquais o Nale Y é um sistema de anel T heteroarila fundido 5/6 ou 6/6,opcionalmente substituído com Rp. De particular interesse, são os compostosnos quais Rp é halo, baixo alquila, alkoxila, amino, -NH-alquila, -C(O)NH- alquila,-NHC(0)-alkyl, -NHC(0)NH-alquila, -NHC(NH)-alquila( -NHC(NH)NH2, -NH(CH2)1- heteroarila, -NH(CH2)x-heterocycle, -NH(CH2)x-arila ou -(CH2)xC(0)NH2, nos quais χ é um integrante de 0-3 and alquila incluindoramificado (ou seja, não membrado e acílico ), grupos ramificados e gruposalquila e nos quais os grupos arila, heteroarila, heterociclila são opcionalmentesubstituídos.
Outras sub-classes de corrente interesse são os compostos das Fórmulas I, Illou IV nas quais o Anel T é um piridina monocílico , pirazina and pirimidinasubstituídos com Rt substituintes. De particular interesse, são os compostos nosquais Rt é selecionado de amino, -NH-alquila, -C(O)NH- alquila, -NHC(0 )-alky, -NHC(0)NH-alquila, -NHC(=NH)NH2, -NHC(=NH)alquila, -NH(CH2)x- heteroarila, -NH(CH2)x-heterocicle, -NH(CH2)x-arila ou -C(0)NH2, nos quais χ é um integrantede of 0-3 e alquila incluindo ramificado (ou seja não ramificado e acíclico),grupos ramificados e alquila cíclicos nos quais os grupos alquila, arila,heteroarila, heterociclila são opcionalmente su bstituídos e para esta sub-classede compostos, Ra é -NHC(=NH)NH2, ou -NHC(=NH)alquila ou Rb sendo oucontendo um P(=0)(R4)2 e/ou um Si(R4)3 substituintes.
Compostos desta invenção de particular interesse incluem aqueles com uma oumais das seguintes características:
- um peso molecular inferior à 1000, preferivelmente inferior à 750 e maispreferivelmente inferior à 600 unidades de massa s (não incluindo o pesp dequalquer espécie de solvato ou co-cristalizadas, de qualquer calculador de íon nocaso de um sal, ou de um quinhão adicionado para formar uma pró-droga ouourtro derivativo famaceuticamente aceitável); or
- atividade inibitória contra um tipo silvestre ou mutante (especialmente ummutante clinicamente relevante) cinase, especialmente um da famílis cinase Srccomo um Src, Yes, Lyn ou Lck; um VEGF-R como um VEGF-R1 (FIM), VEGF-R2(kdr), ou VEGF-R3; um PDGF-R; um cinase Abl ou outro cinase de interessecom um valor IC50 de 1 μΜ ou menos (como determinado usando qualquerteste de inibição de cinase farmaceuticamente aceitável), preferivemente comum IC50 de 500 nM ou melhor, e adequadamente com um IC50 valor de 250nM ou melhor; e
- atividade inibitória contra uma determinada cinase com um IC50 valor de aomenos de 100-reborda inferior à seus valores IC50 para outros cineses deinteresse; ou
- atividade inibitória contra ambos Src e kdr com um 1 μΜ ou melhot valor IC50contra cada um deles; ou
- a citotóxico ou efeito inibitório crescente de linhas de células cancerígenasmantidas in vitro, ou em esstudos animais usando modelos de xeno-enxerto decélulas cancerígenas cientificamente aceitáveis, (especialmente preferidos sãoos compostos da invenção que inibem a proliferação de células cultivadas K562com uma potência de ao menos iguais à Gleevec, preferivelmente com umapotência de ao menos duas vezes mais do que Gleevec, e mais preferivelmentecom uma potência de ao menos 10 vezes mais de Gleevec, como determinadopor estudos comparativos).
Também provida é uma composição compreendendo ao menos um composto dainvenção ou um sal, hidrato ou outro solvato do mesmo e ao menos umexcepiente ou aditivo farmaceuticamente aceitável. Referidas composiçõespoderão ser administradas à um indivíduo que necessite das mesmas para inibiro crescimento, desenvolvimento e/ou matastásis de cânceres, incluindo sólidostumores (como por exemplo de pulmão, tórax, pancreático, CNS e canceres decabeça e pescoço, entre outros) e várias forams de leucemia, incluindoleucemias e outros cânceres que são resistentes à outros tratamentos, incluindoaqueles que são resistente ao tratamento com Gleevec ou ou tro cinase inibidor,e geralmente para o tratamento de profilaxia ou doenças ou indesejáveiscondições mediadas por um ou mais cinases que sejam inibidas por umcomposto desta invenção. O método de tratamento de câncer desta invençãoenvolve a admistração ( como uma mono-terapia ou em combinação com umou mais outros agentes anti-câncer um ou mais agentes para a melhora dosefeitos colaterais, radiação, etc.) uma quantidade efetiva teurapeuticametne deum composto da invenção para um humano ou animal na necessidade ou nosentido de inibir, diminuir, ou reverter o crescimento, desenvolvidoento ouespalhamento do câncer, incluindo sólidos tumores ou outras formas of câncercomo leucemias, no recipiente. Referida administração constitui um método parao tratamento de profilaxia de doenças mediadas por um mais cinases ibinidaspor um dos revelados compostos ou um derivativo do mesmo farmaceuticamenteaceitável . "Administração" de um composto desta invenção inclue a liveração àum recipiente de um composto da maneira descrita aqui, ou um outro derivativofarmaceuticamente aceitável do mesmo, usando qualquer formulação adequadaou rota de administração como aqui discutido. Tipicamente o composto éadministrado uma ou mais veze por mes, freqüentemente uma ou mais vezespor semana, como por exemplo, diariamente, à cada 5 dias/semanda, etc. Oral eintravenosa administrações são de particular corrente interesse. A frase"derivativo farmaceuticamente aceitável ", como aqui usada, denota qualquersal, éster ou sal de qualquer éster farmaceutiamente aceitável do referidocomposto, ou de qualquer outra adução ou derivativo que destine-se àadministração à um paciente que seja capaz de prover (diretamente ouindiretamente) um composto diferetemente como aquie descrito, ou ummetabólito ou resíduo (MW >300) do mesmo.Derivativos farmaceuticamente aceitáveis incluem entre outros pró-drogas. Umapré-droga é um derivativo de um comsposto usualmente como significantereduzida atividade farmacológica, que contenha um adicional quinhão que sejasuscetível para a remoção in vivo produzindo a molécula parente como asespécies ativas farmacológicas . Um exemplo de uma pró-droga é um éstereque seja transpassado in vivo para produzir um composto de interesse. As pró-drogas de uma variedade de compostos, e materaisi e métodos para a derivaçãodos compostos parentes para criar as pró-drogas, são conhecisos e poderão seradaptados à presente invenção. Particularmente favoráveis derivativos e pró-drogas de um composto parente são aqueles derivativos e pró-drogas queaumentam a bio-viabiliade do composto quando administrado à um mamífero(por exemplo, pela permissão da acentuada absorção no sangue seguindo oraladministração) oo que acentue a liberação à um compartimento biológico deinteresse (como por exemplo cérebroi ou sistema linfático) relativo ao compostoparente. Preferidas pró-drofas incluem derivativos de um composto destainvenção com acentuada solubilidade aquosa ou transporte ativo através damembranda do intestino, relativa ao composto parente.Um importante aspecto desta invenção é um método para o tratamente decâncer em um indivíduo necessitando do mesmo, que compreenda aadministração ao indivíduo de uma quantidade efetiva de uma composiçãocontendo um composto desta invenção. Vários cânceres que poderão sertratados são aqui, incluem entre outros, câncers que são ou venham a se tornarresistentes à outro agente anti-câncer como Gleevec, lressa, Tarceva ou um dosoutros agentes aqui abordados. O tratameto poderá ser provido em combinaçãocom uma ou mais terapias do câncer, incluindo, cirurgia, radioterapia, terapiapróton isótopos abordados aqui. O tratamento poderá ser provido emcombinação com várias terapria do câncer (como por exemplo radiação-gama,feixe de nêutron, feixe de eléctron terapia de nêutron isótodos radioativossistemáticos, braquiterapia, etc.), terapia endócrina, modiciadores à resposta deterapias biológicass (cmo interferons, interleucinas, e necróse de fator tumoral(TNF) para nomear uma minoria de hipertermina. Crioterapia, agentes paraaternuar quaisquer efeitos adversos (como por exemplo antieméticos) e outrasdrogas câncer quimioterapêuticas do câncer.
Os outros agentes poderão ser administrados usando uma formulação, rota deadministração e tabela de dosagem da mesma ou diferente maneira da usadocom o composto desta invenção.
Referidas outras drogas, incluem mas não se limitam à um ou maisdos seguintes: um anticancer alquilatante anti-câncer ou agenteintercalador (por exemplo mecloretamina, clorambill, Ciclofosfamida, Melfalan,and Ifosfamida); anti-metabólito (como por exemplo, Metotrexato); purinaantagonisat or pirimidina antagonista (por exemplo, 6-Mercaptopurina, 5-Fluorouracil, Citarabile, and Gemcitabina); veneno patológico (como,Vimblastina, Vincristina, Vinorelbina and Paclitaxel); podofilotoxin (por exemplo,Etoposida, Irinot ecan, Topotecan); antibióticos (como, Doxorubicina, Bleomicinae Mitomicina); nitrosourea (como, Carmustina, Lomustina); íon inorgânico(como.,Cisplatina, Carboplatina, Oxaliplatina ou oxiplatina); enzima (como,Asparaginase); hormônio (como, Tamoxifen, Leuprolide, Flutamide e Megestrol);einibidor TOR (por exemplo, Sirolimus (rapamicina), Tensirolimus (CCI779),Everolimus (RAD001), AP23573 ou outros compostos revelados na PatenteNorte Americana No. 7,091,213; inibidor com alguma proteaser (como Velcade,ou outro inibidor com proteaser (ver, por exemplo , WO 02/096933) ou outro inibidor NF-kB , incluindo, por exemplo, um inibidor IkK ); outros inibidorescinases (coomo por exemplo, um inibidor de Src, BRC/Abl, kdr, flt3, aurora-2,cinase de sitas de glicogênio 3 ("GSK-3"), EGF-R cinase (por exemplo, Iressa,Tarceva, etc.), VEGF-R cinase, PDGF-R cinase, etc); an anticorpo solúvelreceptor ou outro receptor antagonista contra um receptor ou hormônio implicado em um câncerr (incluindo receptores como EGFR, ErbB2, VEGFR,PDGFR, e IGF-R; e agentes como Herceptina, Avastina, Erbitux, etc.). Para umamais compreensiva disciussão das atualizadas terapias de câncer verhttp://www.nci.nih.gov/, uma lista do FDA aprovada para drogas oncológicas emhttp. 7/www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe. htm, e o Manual Merck, Seventeenth Ed. 1999, o inteteriro conteúdo do qual á ora incorporado porreferência pelos Exemplos de outros agentes terapêuticos entre outros,Ziloprim, alemtuzmab, altretamina, amifostina, nastrozole, anticorposcontra específica-próstata membrana antigêna (como MLN-591, MLN591RL eMLN2704), trióxido arsênico, bexaroteno, bleomicina, bussulfan, capecitabina, Gliadel Wafer, celecoxibe, clorambucil, cisplatina-epinefrina gel, cladribina,citarabina liposomal, dautorubicina liposomal, daunorubicina, daunomicina,dexrazoxana, docetaxel, doxorubicina, Solução B Elliott, epirubicina,estramustina, etoposida fosfato, etoposida, exemestano, fludarabina, 5-FU,fulvestranto, gemcitabina, gemtuzumabe-ozogamicina, acetato de goserelina, hydroxiurea, idarubicina, idarubicina, Idamicina, ifosfamide, imatinibamesilato, irinotecano (ou outro inibidor topoisomerase, incluindo anticorposcomo MLN576 (XR11576)), letrozole, leucovorina, Ieucovorina levamisole,liposomal daunorubicina, melfalana, L-PAM, mesna, metotrexato, metoxsaleno,mitomicina C, mitoxantrone, MLN518 ou MLN608 (ou outros inibidores como o receptor tirosina de cinase flt-3 , PDFG-R or c-kit), itoxantrone, paclitaxel,Pegademase, pentostatina, porfimero sódio, Rituximab (RITUXAN®), talco,tamoxifeno, temozolamida, teniposida, VM-26, topotecano, toremifene, 2C4(ou outro anticorpo que interfira com HER2-mediado sinalizando), tretinoína,ATRA, valrubicina, vinorelbina, ou pamidronato, zoledronato ou pó outobisfosfonato.
Esta inveção ainda compreende a preparação de um composto de quaisquer dasFórmulas II II, III or IV oo de quaisquer outras sub-classe(ou seja. III-a à III-f, IV-a à IV-e e II-a à II-b) dos compostos desta invenção.
A invenção ainda compreende o uso de um composto da invenção, ou derivativofarmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento parao tratamento tanto preciso como crônico de um câncer, incluindo Ieucemias esólidos tumores, primários ou metásticos, incluindo cânceres como am algumlugar aqui mencionado e incluindo cânceres que são resistentes ou refratários àuma ou mais terapias. Os compostos desta invenção são adequados nafabricação de um medicamento anti-câncer. Os compostos da presente invençãos]ao também adequado na farbicação de um medicamento para aternuar ouprevir doenças através da inibição de um ou mais cinease como Src, kdr, abi.etc. Outras doenças que poderão ser tratadaso com um composto destainvenção incluem doenças metabólicas, doenças inflamatórias, e osteoporose eoutras doenças ósseas. Nos referidos cadso o composto desta invenção poderáser usado como uma mono-terapia ou podendo ser administrado em conjuntocom a administração de outra droga para a doença, com por exemplo, umbisfosfonato no caso de osteoporose ou outra doença relacionada aos ossos.Esta invenção ainda provê um composto de quaisquer das descritas classes ousub-classes, incluindo aqueles de quaisquer das fórmulas acima mencionadas,entre outras, preferivelmente em uma quantidade efetiva, em associaçãocom ao menos um condutor farmaceuticamente aceitável, adjuvante oudiluente.
Os compostos desta invenção s]ao ainda adequados como padrões e reagentespara caracterizar vários cinases, especialmente, mas não se limitando à cinasesda família kdr e Src , bem como para estudo ou exemplo a ser seguido dasreferidos cinases em fenômenos biológicos e patológicos, para estudi de trajetosde interprestação de sinal intra-celular mediados pelos referidos cinases, para acomparativa avaliação de novos cinases inibidores; e para o estu do de várioscânceres em linhas de células e modelos animais.
3. DefiniçõesNa leitura deste documento, a seguinte informação e definições se aplicam a nãoser que contrariamente indicadas. Em adição, todas as ocorrências de um grupofuncional são independentemente escolhidas, quando o leitor estiver em algumcasos lembrado pelo uso de uma marca grifada ou primária para indicarsimplesmente que as duas ocorrências poderão ser as mesmas ou diferentes{por exemplo, R, R1, R", or Y, Y', Y"etc).
O termo "Alquila" é intencionado para incluir Iinerar (ou seja desmebrado ouacíclico), ou grupos ramificados , cíclicos, ou policíclicos hidrocarbonosaromáticos, que são opcionalmente substituídos com um ou maisgrupos funcionais. A não ser contariamente especificado, grupos"alquila" contém de um à oito, e preferivelmente de um à sies átomos decarbono.
A alquilaCi.6 ,é tida para incluir C1, C2, C3, C4, C5, e grupos alquila C6. Baixoalquila refere-se à grupos alquila contendo de 1 à 6 átomos de carbono.Exempls de Alquila incluem, mas não se limitam à, metila, etial, n-propila,isopropila, ciclopropila, butila, isobutila , sec-butila, tert-butila, ciclobutila, pentila,isopentila, tert-pentila, ciclopentila, hexil, isohexila, ciclohexila, etc. Alquilapoderá ser substituída ou insubstituível, Ilustrativos grupos de alquila incluem,mas não se limitam à, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 2-fluoroetila, 3-fluoropropila, hidroximetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, benzila; benzilasubstituída, fenethila, substitudos de fenetila, etc.
O termo " 'Alcoxy" representa um sub-conjunto de alquila nom qual um grupoalquila como acima definido com o número indicado de carbonos anexadosatravés de uma ponte de oxigênio. Por exemplo, "alcoxy" refere-se à grupos O-alquila, onde o grupo alquila contém de 1 à 8 átomos de carbono de umaconfiguração linear, ramificada ou cíclica. Exemplos of "alcoxy" incluem, mas nãose limitam à, metoxila, etoxila n-propoxila i-propoxila t-butoxila, n-butoxila, s-pentoxila e outros similares.
O "HaloalquilaT é intencionado para incluir ambas cadeias linear e ramificada dehidrocarbono saturado tendo um ou mais carbonos substituídos com umHalogênio. Exemplos de haloalquila, incluem, mas não se limitam à,trifluorometila, triclorometila, pentafluoroetila e similares. O termo "alcenila" éintencionado a incluir cadeias de hidrocarbono de configuração linear,ramificada ou cíclica, tendo uma ou mais ligações de carbono-Carbono saturadoque poderá ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia ou ciclo.A menos que contrariamente especificao , "alcenila" refere-se à gruposusualmente tendo de dois à oito, freqüentemente de dois à seis átomos decarbono. Por exemplo, "alcenila" poderá ser referir à prop-2-enila, but-2-enila,but-3-enila, 2-metilaprop-2-enila, hex-2-enila, hex-5-enila, 2,3- dimetilabut-2-enila, e outros. Além disso. Os grupos alcenila poderão ser substituídos ouinsubstituíveis . O termo "alcinila" é intencionado para incluir cadeiras tanto deconfiguração linear, ramificada ou cíclcica, tendo uma tripla ligação de carbono-carbono que poderá ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Amenos que contrariamente especificado, os grupos "alcinila" se referem àgrupos tendo de dois à oito, preferivelmente de dois à seis carbonos. Exemplosde "alcinila" incluem, mas não se limitam à prop-2-enila, but-2-enila, but-3-enila,pent-2-enila, 3-metilapent-4-enila, hex-2- enila, hex-5-enila, etc. Além disso, osgrupos alcinila poderão ser substituídos ou insubstuíveis. O cicloalquila é umsub-conjunto de alquila incluindo quaisquer grupos estáveis dehidrocarbono cíclico ou policíclico de 3 à 13 átomos de carbono, todos saturados.
Exemplos de cada cicloalquila incluem, mas não se limitam à ciclopropila,norbomila, [2.2.2]biciclooctano,[4.4.0]biciclodecano, e outros, que, como no casode outros quinhões de alquila , poderão ser opcionalmente substituídos ouinsubstituíveis. O termo "cicloalquila" poderá ser usado de forma permutávelcom o termo "carbocicle".
Cicloalcenila is um sub-conjunto da alcenila e inclui quaisquer grupos estáveisde hidrocarbonos cíclico or policíclico de 3 à 13 átmos de carbono,preferivelmente de 5 à 8 átomos de carbono que contenham uma ou maisligações duplas de carbono-carbono saturado, podendo ocorrer em qualquerponto ao Iong do ciclo. Exemplos dos referidos cicloalcenila incluem , mas nãose limitam à ciclopentenila, ciclohexenila e outros.
Cicloalcinila é um sub-conjunto de alcinila incluindo quaiquer grupos de estávelhidrocarbono cíclico or policíclico de 5 à 13 átomos de carbono, que contenhamuma ou mais ligações triplas de carbono-carbono saturado que poderão ocorrerem qualuer ponto ao longo do ciclo. Como no caso de outro alcenila e quinhõesde alcinila, cicloalcenila e cicloalcenila e cicloalcilina poderão opcionalmenteserem substituídos.
"Heterociclo", "heterociclila, ou "heterocíclico" como usado dorvante se refere àsistemas de anéis nâo aromáticos teno de cinco à catorze anéie de átomo,preferivelmente e conco à dez, nos quais um ou mais anéis de carbono,preferivelmente um à quatro, são cada um substituídos por um heteroátomo,como N, O, or S.
Não-limitativos exemplos de anéis heterocíclico incluem 3-1 H-benzimidazol-2-um, (1 -substituído)- 2-oxo-benzimidazol-3-ila, 2-tetrahydrofuranila, 3-tetrahydrofuranila, 2-tetrahidrotiofenila, 3- tetrahidrotiofenila, 2-morfolinila, 3-morfolinila, 4-morfolinila, 2-tiomorfolinila, 3- tiomorfolinila, 4-tiomorfolinila, 1-pirolidinila , 2-pirolidonila, 3-pirplidinila, 1 -piperazinila, 2- piperazinila, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 4-thiazolidinila, diazolonila,N-substituído diazolonila, 1-ftatimidinila, benzoxanila, benzopirolidinila,benzopiperidinila, benzoxolanila, benzotiolanila, e benzotianila. Tambémincluídos dentro do escopo, o termo "heterociclila" ou "heterocíclico", comotambém aqui usado, é um grupo que contém um hetero-átomo, não aromáticocontendo o anel fundido à um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos,como em um indolinila, cromanila, fenantridinila, ou tetrahidroquinolinila, onde oradical ou ponto de fixação é o anel hetero-átomo nãp aromático. O termo"heterocicle", "heterociclila", or "heterocíclico" ser saturado ou parcialmente nãosaturado, também se refere à anéis que são opcionalmente substituídos.
O termo "arila" usado isolado uo como parte de uma maior quinhão como em"aralquila", "aralcoxila", or "arilaoxialquila", refere-se à grupos de anel aromáticostendo de seis à catorze anéis de átomos, como fenila, 1-nafphthalina, 2-naftalina, 1 -antracila, e 2-antracila. Um anel "arila" poderá conter um ou maissubstituintes. O termo "arila" poderá ser usado de forma interpermutável com otermo "anel arila ". "Arila" também inclui sistemas de anéis aromáticospolicíclicos nos quas um anel aromático é fundido em um ou mais anéis.
Exemplos não Iimitativos de adequados grupos de anéis arila incluem fenila,hydroxifenila, halofenila, alcoxifenila, dialcoxifenila, trialcoxifenila,alquilaenedioxifenila, naftalina, fenantrila, antrila, fenantro e outros, bem como 1-naftalina, 2-naftalina, 1-antracila and 2-antracila. Também incluído no escorpo dotermo "arila", está um grupo no qual um anel aromático é fundido à um ou maisanéis não aromáticos, como em um indanila, fenantridinila, or tetrahidronaftalina,onde o radical ou o ponto de fixação está no anel aromático. O termo"heteroarila" como aqui usado se refere à um heterocíclico estável, e quinhõesaromáticos polieterocíclicos tendo 5-14 anéis de átomos. Os gruposheteroarila poderão ser substituídos ou não substituídos e poderão compreenderum ou mais anéis. Exemplos de típicos anéis heteroarila incluem grupos deanéis de 5 membros monocíclicos como tieniia, pirolila, imidazolila, pirazolila,furila, isotiazolila, furazanila, isoxazolila, tiazolila e outros; grupos monocíclicosde 6 membros como piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila e outros;e grupos de anéis heterocíclico polycíclico como benzo[b]tienila, nafto[2,3-b]tienila, tiantrenila, isobenzofuranila, cromenila, xantenila, fenoxatienila,indolizinila, isoindolila, indolila, indazolila, purinila, isoquinolila, quinolila,ftalazinila, naftridinilal, quinoxalina), quinazolinilal, benzotiazole, benzimidazole,tetrahidroquinoline cinolinila, pteridinila, carbazolila, beta-carbolinila,fenantridinila, acrido inila, pterimidina, fenantrolinila, fenazinila, isotiazolila,fenotiazinila, fenoxazinila e outros, (ver por exemplo . Katritzky, Handbook ofHeterocíclico Chemistry). Além dos específicos exemplos de anéis heteroarilarings incluindo 2-furanila, 3-furanila, N-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila), 3-isoxazolila, 4- isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-oxadiazolila, 5-oxadiazolila, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila, 1- pirolila, 2-pirolila, 3-pirolila, 2-piTidila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 5- pirimidila, 3-piridazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 5-tetrazolila, 2-triazolila, 5-triazolila, 2-tienila, 3-tienila, carbazolila, benzimidazolila, benzotienila), benzofuranila, indolila,quinolinila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzooxazolila, benzimidazolila,isoquinolinila, indolila, isoindolila, acridinila, or benzoisoxazolila. Gruposheteroarila ainda incluem um grupo no qual um anel hetero-aromático é fundido àum ou mias anéis armomáticos ou não aromáticos, onde o radical ou o ponto defixação está no anel hetero-aromático.
Exemplos incluem tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, and pirido[3,4-d]pirimidinila, imidazo[1 ,2-a]pirimidila, imidazol[1 ,2- a]pirazinila, imidazol[1,2-a]piridm-ila, imidazol[1 ,2-c]pirimidila. pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazitila, pirazolo[1 ,5-cjpirimidila, imidazol[1 ,2-b]piridazinila, imidazol[1 ,5-a]pirimidila, pirazolo[1 ,5-b][1,2,4]triazina, quinolila, isoquinolila, quinoxalila, imidazotriazinila, pirolo[2,3-djpirimidila, triazolopirimidila, piridopirazinila. O termo "heteroarila" também serefere à anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroarila" poderáser usado interpermutavelmente com o termo "anel heteroarila" ou o termo"hetero-aromático". Como um grupo arila (incluindo uma parte arila de umaralquila, aralcoxila or arilaoxialquila e outros) ou um grupo heteroarila (incluindoa parte heteroarila de um heteroaralquila ou heteroarilalcoxila e outros) poderáconter um ou mais substituintes. Exemplos de adequados substituintes noátomo carbono não saturado de uma arila ou grupo heteroarila incluemhalogêncio (F, Cl, Br ou IJ1 alquila, alcenila, alcinila, -CN1 -R41 -OR21 -S(0)iR2,(wherein r é um integrante de O, 1 or 2), -SO2NR2R3. -NR2R31 -(CO)YR21 -Q(CO)YR21 -NR2(CO)YR21 -S(CO)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2,onde cada ocorrência de Y é independentemente- O-, -S-, -NR — , ouuma ligação química; -(CO)YR então inclui -C(=0)R2. -C(=0)0R2, e -C(=0)NR2R3. Adicionais substituintes incluem -YC(=NR3)Y'R2, -COCOR2, -COMCOR2 (onde M é u,1- 6 grupo carbono alquila ), -YP(=0)(YR4)(YR4)(incluindo entre outros -P(=0)(R4)2), -Si(R4)3, -N02, -NR2S02R2 and -NR2S02NR2R3. Para ilustrar mais os substituintes nos quais Y é -NR entãoinclui entre outros , - NR3C(=0)R2, -NR3C(=0)NR2R3, -NR3C(=0)0R2 e -NR3C(=NH)NR2R3. O substitu inte R4 é selecionado de alquila, alcenila, alcinila,cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heteroarila, heterociclila; R2 e R3substituintes em cada ocorrência são independentemente selecionados dehidrogênio, alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila,heteroarila, heterociclila, e os substituintes R2, R3 and R4 poderãopropriamnente serm substitídos ou insubstituíveis. Examples de substituintespermitidos em R2 , R3 e R4 incluem, entre outros amino, alquilaamino,dialquilaamino, aminocarbonila, halogênio, alquila, arila, heteroarila, carbocicle,heterocicle, alquilaaminocarbonila, dialquilaaminocarbonila,
alquilaaminocarbonilaoxy, dialquilaaminocarbonilaoxy, nitro, ciano, carboxila,alcoxicarbonila, alquilacarbonila, hidroxila, alkoxila e grupos haloalcoxila.Adicionais ilustrativos exemplos, incluem entre outros protegidos OH (comoacilaoxila), fenila, substituído fenila, -O-fenila, -(C)-(substituido) fenila, -benzila,substituído benzila, -O-fenetila (ou seja, O-(substituído) fenetila. Não-limitativasilustações de R2 R3 ou R4 substituídos incluem haloalquila e trihaloalquila,alcoxialquila, halofenila, -M-heteroarila, -M-heterocicle, -M-arila, -M-OR21 -M-SR2, -M-NR2R31 -M-OC(O)NR2R3 -M-C(=NR2)NR2R3, -M-C(=NR2)OR3, -M-P(O)R2R3,Si(R2)3, -M-NR2C(O)R3 -M-NR2C(O)OR2. -M-C(O)R21 -M-C(=S)R2, -M-C(=S)NR2R3, -M-C(O)NR2R3. -M-C(O)NR2-M-NR2R3. -M-NR2C(NR3JNR2R3 -M-NR2C(S)NR2R3 -M-S(O)2R31 -M-C(O)R31 -M-OC(O)R3, -MC(O)SR2, -M-S(O)2NR2R3, -C(O)-M-C(O)R2, -MCO2R2, -MC(=0)NR2R3, -M-C(=NH)NR2R3, and-M-OC(=NH)NR2R3 (onde M é um 1-6 grupo de carbono alquila). Alguns maisespecíficos exemplos incluem, mas não limitam à clorometila, triclorometila,trifluorometila, methoxietila, alkoxifenila, halofenila, -CH2-arila, -CH2- heterocicle,-CH2C(O)NH2, -C(0)CH2N(CH3J2, -CH2CH2OH, -CH2OC(O)NH2. -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NEt2, -CH2OCH3, -C(O)NH2, -CH2CH2-heterociclo, -C(=S)CH3, -C(=S)NH2, -C(=NH)NH2. -C(=NH)OEt, -C(0)NH-ciclopropila, C(O)NHCH2CH2-heterociclo,
-C(O)NHCH2CH20CH3, -C(O)CH2CH2NHCH3, -CH2CH2F, -C(O)C H2-heterocycle,-CH2C(O)NHCH3, -CH2CH2P(O)(CH3)z, Si(CH3)3 e outros. Um grupo heterocícliconão aromático alquila, alcenila, alcinila, alkoxy, haloalquila, cicloalquila,cicloalcenila, cicloalcinila poderá então ainda conter um ou mais substituintes.Exemplos de adequados substituintes nos referidos grupos incluem, mas não selimitam àqueçles listados acima para os átomos de carbono de um grupo arila ouheteroarila e em adição incluem os seguintes substituintes para um átomo decarbono saturado: =0, =S. =NH, =NNR2R3, =NNHC(O)R2, =NNHCO2R2, ou=NNHS02R , onde R e R3 em cada ocorrência são independentementehidrogênio, alquila, alcenila, alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloalcenila,cicloalcinila, arila, heteroarila, heterociclila. Ilustrativos exemplos de substituintesem um grupo heterocíclico ou grupo alifático, heteroalifático ou heterocíclicoincluem amino, alquilaamino, dialquilaamino, aminocarbonila, halogênio, alquila,alquilaaminocarbonila, dialquilaaminocarbonila, alquilaaminocarbonilaoxy,dialquilaaminocarbonilaoxy, alcoxila, nitro, -CN1 carboxy, alkoxicarbonila,alquilacarbonila, -OH, haloalkoxy, ou grupos haloalquila . Ilustrativossubstituintes e, um nitrogênio, como em um anel anel heterocícliso nãoaromático ou em um heteroarila incluem R41 -NR2R3, -C(=0)R2, -C(=0)0R2, -C(=0)SR2. -C(=0)NR2R3, - C(=NR2)NR2R3, -C(=NR2)OR2, -C(=NR2)R3, -COCOR2, -COMCOR2, -CN, -S02R3, S(O)R3, -P(O)(YR2XYR2)j -NR2SƟ2R3 e -NR2S02NR2R3, onde cada ocorrência de R4 é alquila, alcenila, alcinila,cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heteroarila e heterocicliia; cadaocorrência de R2 e R3 sendo independentemente hidrogênio, alquila, alcenila,alcinila, cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heteroarila and heterocicliia.When um sistema de anel (por exemplo, cicloalquila, heterocicliia, arila, ouheteroarila) é substituído com um número de substituintes variando dentro deum limite expressamente definido, será entendido que o número total dossubstituintes não venha a exceder os valores normais viáveis sob as condiçõesexistentes. Então, por exemplo um anel de fenila substituído com "p"substituintes (onde "p" alcança de O à 5) poderá ter de O à 5 substituintes, ondefor entendido que um anel piridinila substituído com "p" substituintes tem umnúmero de substituintes abrangendo de O à 4. O máximo m número desubstituintes que um grupo nos compostos da invenção poderão ser facilm entedeterminados. Também será entendido que "p" é O, ou seja, o sistema de anelnão é substituídong , átomos de hidrogênio a não ser não representados sãopresentes no local do substituinte. Esta invenção inclui somente aquelascombinações de substituintes e variáveis que resultem em um composto defixação estável. Um composto estábil ou composto de fixação estável é aqueleque tem suficiente estabilidade para permitir sua preparação e detecção.Preferidos composstos desta invenção são suficientemente estáveis de modoque não venham a ser substancialmente alterados quando mantidos à umatemperatura de 40° c ou menos, na ausência de umidade ou outras condiçõesreativas químicas por ao menos uma semana. Certos ccompostos destainvenção poderão existir em formas tautoméricas, incluindo esta invençãotoadas as formas tautpméricas desses compostos a não ser contrariamenteespecificados. A não ser que contrariamento estabelecido, as estruturas citadasaqui são principalmente para incluir todas as formas de isômereos estéreo-químicos da estrutura, ou seja das configurações ReS para cada centreoassimétrico. Assim sendo, isômereos estereo-químicos, bem como misturasdiastereoméricas e enatioméricas dos presentes compostos estão dentro doescopo da invenção. Assim esta invenção inclui cada diasteriêmetro ouenatiômetro substancialmente livres de outros isômeros (>90% e preferivelmentelivres de ou tros estéreo-isôemros em uma base molar) bem como na misturados referidos isômeros. Particulares isômeros óticos poderão ser obtidos pelaresolução de misturas racêmicos de acordo com convencionais processos, comopor exemplo pela formação de sais diasterereoisméricos, pelo tratamento comum ácido ótico ativo ou base. Exemplos de apropiados áciso são tartáricos,diacetilatartáricos, dibenzoilatartáticos, ditoluoilatartáricos e ácidoscanforsulfônico e a separação da mistura dos diastereoisiômeros pelacristalização seguida pela liberação das bases ativas óticas desses sais. Umdiferente processo de separação dos isômeros óticos envolve o uso de umacoluna de cromatografia quiral escolhida para maximizar a separação dosenantiômeros. Ainda outro método envolce a síntese de moléculasdiastereoisoméricas equivaletes pela reação dos compostos da invenção comum ácido puro oticamente em uma forma ativada ou com um isociananato purooticamente. Os diastereoisômeros sintéticos poderão ser separados por meiosconvencionais como cromatografia, destilação, cristalização ou sublimação eentão hidrolizados para liberar o composto puro enatiomericamente. Oscompostos ativos óticos da invenção poderão ser obtidos pelo uso de materiaisde início ativo. Esses isômeros poderão ser na forma de um ácido livre, umabase livre, um éster ou um sal. Os compostos desta invenção poderão exitir naforma radiorotulada, ou seja, os referidos compostos podendo conter um oumais átomos contendo massas atômicas ou número de massa diferente damassa atômica ou do número de massa ordinariamente encontrada na natureza.Radioisótopos de hidrogênio, carbono, fósforo, flúor e cloro incluem 3H, 14C1 32P,35S1 43F e 36Cl, respectivamente. Os compostos desta invenção que contenh amaqueles radioisótpos e/ou outros radioisótopos de outros átomos estaraão dentrodo escopo da invenção. Triciado, ou seja 3H, e carbono-14, isto é, 14C,radioisótopos são particularmente preferidos para essa fácil preparação edetecção. Compostos radiorotulados desta invenção poderão ser geramentepreparados por métodos nem conhecidos pelo estado da técnica.Convencinalmente os referidos compsotos radiorotulados poderão serpreparados pela realização de procedimentos ora revelados exceto pelasubstituição de um adequado reagente radiorotulado viável para um reagentenão rotulado.4. Sintética Visão Geral
o usuário tem uma literatura bem estabeledida do heterocíclico e outrasrelevantes transformações químicas, recuperação e purificação de tecnologaspara reter, e m combinação com a informação contida nos exemplos que segue,para orientação em estratégias sintéticas, grupos de proteção, e outrosmateriais e métodos adequados para a síntese, recuperação e caracterizaçãodos compostos desta invenção, incluindo compostos contendo as váriasescolhas para Rt, Rt1, Rt2, Rt3, Rt4, Ra .Rb, Rc1 Rd, R8 e os Anéis Τ, Ε, A, B, C equinhões D. Vários acessos sintéticos poderão ser usados para produzir oscompostos descritos aqui, incluindo aqueles acessos representadosesquematicamente abaixo. O usuário apreciará que os grupos de proteçãopoderão ser usados nesses acessos "Grupos de proteção", são quinhões quesão usados para temporariamente bloquear a reação química em um localpotencialmente reativo (como por exemplo, uma amina, hidroxila, tiol, aldeído,etc.) de modo que uma reação possa realizada seletivamente em outro local emum composto multifu ncional. Em preferidas incorporações, um grupo deproteção reage seletivamente em boa produção para dar um substrato protegidoque seja adequado para as reações planejadas; o grupo de proteção podendoser seletivamente removido em boa produção sem qualquer dificuldade,preferivelmente por agentes não tóxicos que não ataquem indevimanente outrosgrupos funcionais presentes; o grupo de proteção preferivelmente formando umderivativo separado rapidamente (mais preferivelmente sem a geração de novoscentros estereogênicos); e o grupo de proteção preferivelmente tendo ummínimo de funcionalidade adicional para evitar a complicação de adicionaislocais de reação. Uma ampla variedade de grupos de proteção e de estratégias,reagentes e condições para organizar e remove-las são conhecidas no estado datécnica. Ver, por exmplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" Third Ed.Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999. Paraadicional informação prática nas metodologias dos grupos de proteção(materiais, métodos e estratégia para a proteção de desproteção) e outrastransformações químicas sintéticas adequadas na proteção de compostos oradescritos. Ver em R. Larock, Comprehensive organic Transformations, VCHPublishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in OrganicSynthesis, 3rd. Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieserand Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); andL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organie Synthesis, John Wileyand Sons (1995). Os inteiros conteúdos dessas referências são aquiincorporados para referência. Também, poderão ser escolhidos reagentesenriquecidos por um desejado isótopo, como por exemplo, deutério no lugar dehidrogênio, para criar os compostos desta invenção contendo os referidosisótopo(s). Os compostos contendo deutério no lugar de hidrogêncio em uma oumais posições, ou contendo vários tipos de isótopos de C, Ν, P e O, sãoincluídos por esta invenção e poderão ser usados, por exemplo para estudo dadistribuição do metabolismo/tecido dos compostos ou para alterar a taxa oucaminho do metabolismo ou outros aspectos do fun cionamente biológico. Oscompostos desta invenção poderão ser sintetizados usando os métodos decritosabaixo, juntamente com métodos sintéticos cobhecidos no estado da técnica dequímica orgânica sintética, ou por uma variação da mesma, como aperciado porum especialista na matériar. Preferidos métodos incluem, mas nõa se limitamàqueles descritos abaixo. As reações são realizadas em um solvente apropriadopara os reagentes e materiais empregados e adequados para a transformação aser efetuada. Será entendido por um especialista no assunto , conhecedoor doestado da técnica no campo da síntese orgânica que a funcionalidade presentena molécula deverá ser consistente para as transformações propostas. Isto àsvezes requer algum julgamenti para modificar a ordem das etapas sintéticas oupara selecionado um particular esquema de processo com relação à outro nosentido de se obter o desejado compsoto da invenção. Um composto dapresente invenção deverá ser preparados como delineado no Esquema I aoEsquema XVIII e através dos métodos conhecidos pelo estado da técnica. Umpaládio catalizado Sonogashira acoplando a reação é usado para used paramontar o o "ponto mais alto" do Anel T com a parte mais "baixa" dos quinhões do[Anel A]-L1 [Anel B] como ilustrado nos Esquemas I e Il . No Esquema l,areação do acoplamento Sonogashira é realizada com um acetiêncico na "partemais alta"n acetyienic do Anel T e "na parte mais baixa" dos quinhões do [AnelA]-L1 -[Anel B] que tenham sido ativados pela presença de um grupo reativo WW; W é um iodeto,um brometo ou outro grupo reativo permitindo a desejadareação de acoplamento. As variáveis nos intermidiários [AnelA]-L^1 -[AnelB]como definadas previamente. Os anéis AeB sendo opcionalmente substituídoscom permitidos grupos R^a e R^b respectivamente.
Esquema I: Reação do Acoplamento Sonogashira
<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma alternativa reação do acoplamento é descrita no Esquema II, no qual oAnel T é ativadp pela presença de um grupo reativo W (como I ou Br) e acopadona "parte inferior" do acetiêncio do [Anel A]-L1 -[Anel B] sob similares condiçõesdo acoplamento do Paládio catalizado.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Esquema II: Reação Alternativa do Acoplamento Sonogashira
As condições do acoplamento Sonogashira descritas no Esquema I e II sãoaplicáveis plicable aos Anéis Ts heteroatila monocíclico e bicíclico e adequadopara sintetizar todos os compostos desta invenção invention. Várias ilustrativastentativas para preparações sintéticas para a preparação dos quinhões deacetilaênco do Anel T1 baseadas em transformações conhecidas, são ilustradasabaixo nos Esquemas III à VI::
Esquema III: Preparação de Etinilaisoquinolina-4 ou 1-Etinila-8, naftridina-6<formula>formula see original document page 43</formula>
Esquema IV: Preparação de Etinilacinolina-4
<formula>formula see original document page 43</formula>
Esquema V: Preparação de etinila-7-imidazil-3H[4,5-c]piridina
<formula>formula see original document page 43</formula>
Esquema VI: Preparação de Etinilaisoquinolina-4-substituída-C-8
<formula>formula see original document page 43</formula>
Esquemas Vll à Xl ilustram várias sínteses dos anéis T monocíclicoacetilaênico, como piridina, piridazina, pirimidina e pirazina.
Esquema VII: Preparação de etinilapiridina-3 ou or etinilapirimidina-5
<formula>formula see original document page 43</formula>
Esquema VIII: Preparação de etinilapiridazina-4
<formula>formula see original document page 43</formula>Esquema IX: Preparação de etinilapirazina-2
<formula>formula see original document page 44</formula>
Esquema X: Preparação de etinilapiridina-3 de substituído-5
Um especialista no assunto reconhecerá esses métodos para a preparação devários grupos de Anéis T acetilaênicos substituídos que são amplamenteaplicados à outros anés heteroarila bicíclicos e monocíclicos não mostrados.Os esquemas Xl à XVI abaixo representa a síntese dos compostos da fórmulaW- [AnelA]-L1-[AnelB] que são adequados na reação do acoplamen to descritanos Esquemas I e II.
Deverá ser aparente que os intermediários da fórmula: ^^^
São de particular interesse em sua reação de acoplamento com a "partesuperior" dos anéis heteroarila para a produção de compostos da presenteinvenção. Os grupos variáveis A, L11 e B são como previamente definidos esendo opcionalmente substituídos como ora descrito, onde W é I ou um gruporeativo alternativo permitindo a desejada reação de acoplamento. Ilustrações dosreferidos intermediários incluem entre outros, aqueles das seguintes estuturas:<formula>formula see original document page 45</formula>
onde as variáveis Ra, Rb, Rc e grupos Rd são como previamente definidos. Porexemplo,Ra em algumas incorporações é escolhido à partir de um halogênio, ouseja F ou um alquila, isto é, Me, entre outros, e RD em algumas incorporações éescolhido à partir de Cl, F, Me, t-butila, -CF3 ou -OCF3 entre outros. Esses eoutros compostos da fórmula W-[Anel A] — L1 — [Anel B] com os váriospermitidos substituintes são adequados para a preparação dos correspondentescompostos da invenção, como definidos em várias fórmulas, classes e sub-classes aqui reveladas. Algumas ilustrativas rotas sintéticas para a preparaçãode reagentes e intermediários representativos são apresentados abaixo:
O esquema Xl descreve uma ilustrativa síntese de W-[AnelA]-L1-[AnelB]intermediaros nos quais os Aneis A e B sao fenila, e L1 e NHC(O).
<formula>formula see original document page 45</formula>
Esquema Xl
O esqeuma Xll representa a síntese de uma variante dos acima mencionados noqual o Anel 6 é um piridina-2 e L 1 sendo C(O)NH (ous eja em outra orientação).<formula>formula see original document page 46</formula>
EsquemaXII
Os esquemas Xlll e XIV, abaixo, ilustram a síntese de W-[AnelA]-L1 [AnelB][Anel C] nos quais os anéis AeB são fenila e o Anel C é um anel heteroarila .Esses intermediários são adequados para a fabricação dos compostos daFórmula Ilk Mais especificamente o Esquema XIV descreve a preparação dosintermediários nos quais o Anel C é uma anel imidazola.
<formula>formula see original document page 46</formula>
EsquemaXIII
O esqumea XV descreve a preparação dos intermediários nos quais o Anel C éum pirrol ou um anel oxazol.
<formula>formula see original document page 46</formula>
Esquemaxiv
O esquema XV illustra a síntese de W-[AnelA]-L1-[AnelB] no qual os Anéis A eB são fenila e um substituinte Rb sendo L2-[Anel D], Esses intermediários sãoadequados para produzir os compostos da Fórmula IV na qual o anel D éumheterociclo, de 5 ou 6 membros conrtendo um ou dois heteroátomos.<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquema XV
Neste esquema, não Iimitativos exemplos dps substituintes Rb are são halo,como por exemplo grupos de baixa alquila, como isopropila, e grupos de baixaalquila substituídos, como CF3; and exemplos não Iimitativos do Anel D sendodimetilapirolidina-N,N-(hidroxietila-2)piperazina, e metilapiperazina-N.
De particular interesse são os compostos noos quais o substituinte Rb é fósforocontendo substituinte. O esqquema XVI illustra a síntese de um intermediário[AnelB]- L2-[AnelD], no qual o anel B é fenila substituído com P(=0)(CH3)2.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquema XVI
O esquema XVII illustra a síntese de um similar intermediário [AnelB]-L2-[AnelD],no qual o Anel B e um fenila substituído com Si(CH3)3.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquema XVII
Um especialista, conhecedor do estado da técnica reconhecerá esses métosospara a introdução de um silicone ou fósforo contendo um substituinte que sejaaplicável à outras posições do Anel B e podendo ser aplicável à silicone oufósforo substituintes no Anel A como ora mostrado.O fósforo contendo substituintpoderá também ser introduzido nos Anéis D ou C. Um exemplo deste tipo desubstituição pe ilustrado no Esquema XVIII no qual a síntese de umintermediário [AnelB]-L2-[AnelD] é representado. Similar pooduto químico poderáser usado para introduzir o Fósforo contente um substitu inte no Anel C.<formula>formula see original document page 48</formula>
Esquema XVIII
Os intermediários W-[Anel A]—L1— [Anel B], como aqueles apresentados nosvários esquma sintéticos acima mencionados, poderão ser reativos com umaAnel T acetialênico usando as condições do acoplamento Sonogashira descritasno Esquema Geral I. Um exemplo é representado abaixo no esquema XIX, noaqual o quinhão do Anel T 2-(5-etinilapizina-2- ila)acetamide é sujeito àscondições do acoplamento Sonogashira.
<formula>formula see original document page 48</formula>
Esquema XIX
Alternativamente,, W-[Anel A]— L1—[Anel B] poderão ser reaativos sob ascondições Sonogashira com trimetilasililaacetilaeno, antes do acopliamento comum iodo ou um Anel T iodo- ou um bromo- ativado como contrário ap descrito noEsquema geral II.
Um exemplo é representado no Esquma XX.<formula>formula see original document page 49</formula>
Em outras incorporações, as etapas poderão ser realizadas em uma diferenteordem. Por exemplo. A reação do acoplamento Sonogashira poderá ser usadapara conetar o Anel T ao Anel A ante da ligação da parte para o Anel B e/oo[Anel B]-[L2][Anel D] e/ou [Anel B]-[Anel C] como mostrado no Esquma XXI.
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em um exemplo não Iimitativo no qual os Anéis AeB são fenila e L1 é CONH1 oEsquema XXII descreve o acoplamento Sonogashira de um Anel T η acetilaênicocom ácido metilabenzóico-4-iodo 3 (um quinjão do Anel A) para gerar um [AnelT]-[Anel A] intermediário que então passar por um amido acoplando com umquinhão do Anel B opcionalmente substituído.
<formula>formula see original document page 49</formula>
Alternativamenre, como em outra ilustração do alcance do usuário das opçõesde montagem, o Anel A de ácido metilabenzóico-4-iodo-3 intermediário poderáser reativo em uma reação Sonogashira com trimetilasililaacetileno, wque apósa proteção de silila , poderá se tornar uma segunda reação do acoplamentoSonogashira com um ativado Anel T como ilustrado no Esquema XXIIII.
<formula>formula see original document page 50</formula>
Com os acessos sintéticos como os acima citados, combinados com osexemplos a seguir, adicional informação provida aqui e convencionais métodos emateriais, o usuário poderá estar habilitado para preparar uma completa gamados compostos ora descritos.
5. Usos, Formulações, Administração
Usos famacêuticos/lndicações
Esta invenção prove compostos tendo propriedades biológicas que os fazem deinteresse para tratamento ou para a melhora ssd doenças no qual cinasespoderão ser envolvidas sintomas das referidas doenças, ou o efeito de outroseventos fisiológicos mediados pelas cinases. Por exemplo, um número decompostos desta invenção tem sido mostrados para inibir a atividade cinasetirosina de Src e abi, entre outras cinase tiyrosinae que são intencionadaws paramediar o crescimento, desenvolvimento e/ou metástase do câncer. Um númerode compostos desta invenção tem ainda sidp encontados pára possuir atividadede potência in vitro contra linhas de células cancerígenas, incluindo entre outrascélulas de leucemia K-562 I. Observadas as potências tem somo muito 10-tecidomais poderoso do que Gleevec em convencionais ensaios anti-proliferação comas células K562 . Os referidos compostos são então de I nteresse para otratamento de cânceres, incluindos tanto cânceres primários como metástaticos ,incluindo sólidos tumores, bem como linfomas elIeucemias (incluindo CML, AMLand ALL), e incluindo cânceres que são resistentes à outras terapias. Incuindo asterapias envolvendo a administraçaõ de inibidores cinase como Gleevec,Tarceva or Iressa. Referidos cânceres incluem, entre outros cânceres de tórax,mams. Cervical, cólon, reto, pulmão, ovários, próstata, cabeça e pescoç, gastro-intestinal, bem como doenças como melanoma, múltiplo mielona, estroma,linfoma não Hodgkin, melanoma, cânceres gástricos e Ieucemias (como mielóidee leucemias linfícitias e mieilocíticas e linfoblásticas) incluindo caso que sejamresistente à uma ou outras terapias, incluindo entre outras, Gleevec, Tarceva orIressa. Resistência à vários agentes anti-câncer poderá levar à uma ou muitasmutações em um mediador ou efeito do câncer (por exemplo mutação em umacinase como Src oue câncer (e.g., mutation in a kinase such as Src or Abi) queccolbora com alteração na Abi, nas propriedads de ligação dos componentes,propriedades nas ligações de fosfato, nas propriedade de ligações das proteínas,auto-regulaçao ou outras características. Por exemplo, no caso e BCR-Abl, ocinase associado com leucemia mielóde crônica, resistente à Gleevec tem sidomapeado para uma variedade de mutações BCR/Abl que são ligadas à umavariedade de conseqüências, entre elas, impedimento estérico da ocupação dadroga no local ati vo do cinase, alteração no formato do procedimento P daligação de fosfato, efeitos na conformação do procedimento de ativaçãoconformation circundante aos locais ativos , e outros. Ver por exemplo Shah etal, 2002, Câncer Cell 2, 117 -125 e Azam e outros, 2003, Cell 112, 831 -843 andreferências citadas aqui para exemplos representativos de mutações em Bcr/Ablque colabora com a resistência droga. Ver também sa seguintes referênciaspara adicionais rences informaçõe sno BCR/Abl, seu exemplo de mecanismoem CML e resistência à droga conferidndo mecanismos e mutações: Kurzrock eoutros, Philadelphia leucemia de cromosomo Philadelphia positivo à partir debásicos mecanismos para terapêuticos meleculares, Ann Intern Med. 2003 May20;138(10):819-30; O1Dwyer et al., Demonstração de clones do cromosonna ofPhiladelphia negativo anormal em pacientes com leucemia mielógena durantemaiores respostas citogênicas induzidas por mesilato imatinibo. Leukemia. 2003Mar;17(3):481-7; Hochhaus et al., Molecular and chromosomal mechanisms ofresistance to imatinib (ST1571) therapy, Leukemia. 2002 Nov;16(11):2190-6;O1Dwyer et al.. O impacto da clonal evolução na resposta ao mesilato imatinibo(STI571) na acelerada fase CML. Blood. 2002 Sep 1 ; 100(5): 1628-33; Braziel etal., Hematopatológico e de encontros citogenéticos no mesilato imatinibo tratadoà pacientee com leucemia meilógena: 14 meses de experiencia. Blood. 2002 Ju115;100(2):435-41; Corbin et al., Análise da base estrutural da espicifidade dainibição da cinase Abl kinase por STI571. J Biol Chem. 2002 Aug30;277(35):32214-9; Wertheim et al.,BCR-ABL-defeitos da induzia adesão sãoindependentes da cinase tisosina. Blood. 2002 Jun 1 ;99(11 ):4122-30; Kantarjianet al., Hematológico e respostas citogências para mesilato imatinibo emleucemia mielógena crônica, N Engl J Med. 2002 Feb 28;346(9):645-52. Erratumin: N Engl J Med 2002 Jun 13;346(24):1923; Hochhaus et at., Raízes deresistência clínica à terapia do câncer STI-571. Science. 2001 Sep 21;293(5538):2163; Druker et al.. Atividade de um espcífico inibidor de cinasetirosina BCR-ABL na crise forte da leucemia mielóide crônica e leucemia10 lifoblástica agida com o cromosoma Philadelphia . N Engl J Med. 2001 Apr5;344(14):1038-42. Erratum in: N Engl J Med 2001 Jul 19;345(3):232; Mauro etal., Chronic myelogenous leukemia. Curr Opin Oncol. 2001 Jan;13(1):3-7.Review; Kolibaba et al., CRKL binding to BCR-ABL and BCR-ABL transformation.Leuk Lymphoma. 1999 Mar;33(1-2):119-26; Bhat et al.. Interactions of p62(dok)with p210(bcr-abl) and Bcr-Abl- associated proteins. J Biol Chem. 1998 Nov27;273(48):32360-8; Senechal et al.. Estruturais solicitações paara a finção daproteína de adaptação Crkl em células fibroblásticas e hematopoiéticas. MolCell Biol. 1998 Sep;18(9):5082-90; Kolibaba et al., Protein tyrosine kinases andcâncer. Biochim Biophys Acta. 1997 Dec 9;1333(3): F217-48. Review; Heaneyetal., Direct binding of CRKL to BCR-ABL is not required for BCR-ABLtransformation. Blood. 1997 Jan 1;89(1):297-306; Hallek et al.. A interação dacinase tirosina receptora 145c-kit com o cinase em células mielódes com210bcr/abl . Br J Haematol. 1996 Jul;94(1):5-16; Oda et al.. O domino SH2domain do ABL não pe requerido para fator de crescimento indepedente induzidopor BCR-ABL em uma linha de célula mielóde murina. Leukemia. 1995Feb;9(2):295-301; Carlesso et al.. Uso de uma temperatura-sensitiva mutantepara definir os efeitos biológicos da cinase tirsina p21 OBCR-ABL naproliferação de um fator dependente da linha de célula mielóide tirosina dacinase na proliferação de um fator- dependente da linha de célula mielóidemurina. Oncogene. 1994 Jan; 9(1 ):149-56.
Novamente, se contempla que os compostos desta invenção tanto as mono-terapias e em combinação terapias, serão adequadas contra leucemias e outroscânceres que são resistentes à um ou mais agentes anti-câncer. Incluido aquelesque são resistentes no todo ou em parte para outros agentes anti-câncer,especialmente incluindo Gleevec e outros inibidores cinase, e especificamenteincluindo Ieucemias envolvendo uma ou mais mutações em BCR/Abl, dentro oufor a dp domínio do cinase, incluindo, mas não se limitando àqueles notados emquaisquer das acima referidas publicações. Ver em particular Azam et al. ereferência aqui citadas por exemplo das referidas mutações em BCR/Abl,incluindo, entre outras, mutações na fissura de ligação da droga, o procedimentoP de ligação do fosfato, o procedimento de ativação o conservado VAVK docinase chapa beta-3 sheet, à catálise hélice alf-1 do pequeno lóbulo N, a longahélice alfa-3 dentro do grande lóbulo C, e a região dentro do lóbulo C abaixo doprocedimento de ativação.Métodos Faramecêuticos
O método da invenção compreende a administração à um I ndivíduo quenecessita da mesma em uma qunatidade terapêutica efetiva de um composto dainvenção. Uma "quantidade terapêutica efetiva" e uma quantidade efetiva para amatança detetável ou inibição do crescimento ou espalhamento de célulasconcerígenas; o tamanho ou número de tumores; outra medida do nível, estágio,progressão ou severidae do câncer. A extaa quantidade requirida variará deindivíduo à indivíduo, dependendo da espécie, indade e condição geral doindivíduo, a severidade da coença, o particular agente anti-câncer, seu modo deadministração, combinação de tratamento com outras terapias, etc..O composto, ou a composição contedo o composto poderá ser administradausando q qualquer quantidade e qualquer tora de administração efetiva paramatar ou inibir o crescimento de tumores ou outras formas de câncer. Oscompostos anti-câncer da invenção são preferentemene formullados em formade unidade de dosagem para faciliar a administração uniforme da dosagem. Aexpressão " forma de unidade de dosagem" como aqui usado se refer à umaunidade discreta fisicamente do apropriado agente anti-câncer para o paciente aser tratado. Conforme e caso, o total diárioda dosagem dos compostos ecompiosições da presente invenção serão decidoso pelo atendente físocousando a dependência da rotina sob o julgamento médico. O específico nível dadose efetiva terapeuricamente para qualquer particular paciente our organismodependerpa de uma variedade de fatores incluindo a doença a ser tratada, aseveridade da doença, a potência do específico composto aplicado a idade, pesocorporal, saúde geral. Seixo e dieta do paciente, a rota e agenda deadministração, a taxa de metabolismo e/ou excreção do composto; a duração dotratamento, drogas usadas em combinação ou coincidentes com a admistraçãodo composto desta invenção; e outros fatores bem conhecidos no estado datécnica médica. Além disso, após a formulação com um apropriado condutoefarmaceuticamente aceitável em uma desejada dosagem, as composições destainvenção poderão ser administrada para humanos e outros animais, oralmente,retalmente, parentalmente, intrisisternamente, intravaginalmente,intraperitoneamente, topicamente (como por atalhos transdérmicos, pós,ungüento, ou comprimidos e drágeas) sublingual, bocal ou por spray nasal ouoral ucally, ou similar. A dose sistemática efetiva do composto tipicamente seráno limite de 0.01 à 500 mg do composto por kg do peso do corpo do paciente,preferivelmente de 0.1 à 125 mg/kg, e em algun casos de 1 à 25 mg/kg,administrado em única ou múltiplas doses.. Geralmente, o composto poderá seradministrado para pacientes com necessidade do referido tratamento em umadise diária de aproximadametne 50 à 2000 mg por paciente. A administraçãopoderás ser de uma ou múltiplas vezes diárias (ou em algum outro intervalomúltiplo diário ou em uma intermitente agenda. Por exemplo, o composto poderáser administrado ume ou mais vêzes por dia ou semanalmente (por exemplotoda segunda-feira indefinidamente ou por um período de semanas, por de 4 à10 semanas. Alternativamente, ela poderá ser administrada diariamente por umperíodo de dias (por exemplo 2 à 10 dias) seguido por um perído diário de 1 à 30dias) sem administração do composto, com aquele ciclo repetido indefinidametneou por um determinado númro de repetições, por exemplo de 4 à 10 ciclos.Como um exemplo, um composto da invenção poderá ser administradodiariamente por 5 dias, e então descontuniado por 9 dias, e então repetindo-seciclo indefinidamente ou para u total de 4 à 10 vezes. A quantidade do compostoque será efetiva no tratamento ou prevenção de uma particular doença oucondição dependerá da parte de conhecidos fatores afetando a dosagem dadroga. Em adição, testes in vitro poderão opcinalmente ser empregados paraajudar a identificar os limites adequados da dosagem. Um guia para efetivasdoses poderá ser extrapolado de curvas de resposta à dosagem derivadas desistemas de testes de modelos de animia in vitro. O preciso nível de dosagemdeverá ser determinado pelo atendente físico ou outro provedor de cuidados desaúde dependendo dos fatores conhecidos, incluindo rota de administração, e aidade, peso corporal, sexo e saúde geral do indivíduo; a natureza, serveridade eestágio clínico da doença; o uso (ounão) das terapis concominantes; a naturezae extensão da engenharia genética das células no paciente. Quandoadministrada para o tratamento ou inibição de um particular estado da doença, aefetiva dosagem do composto desta invenção poderá variar dependendo doparticular composto utilizado, o modo de administração, a condição e severidadeda mesma, a condição do tratamento, bem como os vários fatores físicosrelacionados aos indivíduos sob tratamento. Em muitos casos, satisfatóriosresultados, poderão ser obtidos quando o composto é administradoi em umadosagem diária de aproximadamente 0.01 mg/kg-500 mg/kg, preferivelmenteentre 0.1 e 125 mg/kg, e mais preferivelmente entre 1 e 25 mg/kg. As dosagendiárias apresentadas são esperadas para variar com a rota de administração.Assim, a dosagem paramental terá freqüentemente níveis de de aspereza de10% à 20% dos níveis da dosagem oral. Quando o composto desta invenção éusado como parte de um regime de combinação, as dosagens de cada um doscomponentes da combinação são administrados durante um desejado perído detratamento. Os componentes da combinação poderão ser administrados aomesmo tempo, ou como uma forma de dosagem unitária contendo amboscomponentes, ou como unidades separadas dos componentes; os componentesda combinação poderão também ser administrados em diferentes vezes duranteum perído de tratamento, ou um poderá ser administrado administered como umpré-tratamento para o outro.
Relação dos CompostosOs compostos da presente invenção poderão existir em formato livre paratratamento; pi qiando apropriados, como um sal farmaceuticamente aceitável ououtro derivativo. Como aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" serefere àqueles sais que são, dentro do escopo do julgamento médico, adequadospara uso em contato com ops tecidos dos humanoe e menores animias semindevida toxidade, irritação, resposta alérgica e outros, sendo comensuradoscom um razoável raio de benefício/risco. Os sais farmaceuticamente aceitáveisde aminos, ácidos carboxílicos, fosfonatos e outros tipso de compostos, sãomuito conhecidos no estado da técnica. Por exemplo,, S. M. Berge, e outros ,descevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. PharmaceuticalSciences, 66: 1-19 (1977), aqui incorporado por referência. Os saus poderãos erpreparados in situ durante a isolação e purificação dos compostos da I nvençãocom uma base adequada ou ácido, reagindo na base livre ou livre de ácido de um composto da invenção, com uma adequada base ou ácido, respectivamente.
Exemplos de sais em adição à ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis,são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos como ácidohidroclórico, ácido hidrobróimico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácidoperclórico ou ácidos orgânicos como acedo acético, ácido oxálico, ácidomaléico, ácido tartático, ácido cítrico, ácido sucínico, ou ácido malónico ou pelouso de outros métodos usados no estado da técnica como a permuta de íon.
Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, adipato, alginato, ascorbato,aspartato, bezenesulfonato, benzoato, sisulfasto, borato, butirato, canforato,canforsulfonato, citrato, ciclopentanepropionato, digluconato, dodecilasulfato,etanisulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato,hernisulfato. heptanoato, hexanoato, hidroiodido, 2-hidroxi-etanisulfonato,lactobionato, lactato, laurato, laurila, sulfato, malate, maleato, malonato,metanisulfonato, 2- naftalenisulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato,palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilapropionato, fosphato, picrato,pivalato, propionato, estearato, sucinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenisulfonato, undecanoato, sais valerato, e ouros. Representativos saismetálicos do solo alcanino ou alcalila, incleum sódio, lítio, potássio, cálcio,magnésio, amônia, amônia quaternária, e cátions amina fomados usandocalclculados de íons, como halido, hidróxido, sulfato carboxilato, fosfato, nitrato,sulfonanto de baixo alquila e sulfonado arila. Adicionalmente, como aqui usado,os "éster farmaceuticamente aceitáveis" se referem prefencialmente à ésters que hidrolizam in vivo e incluem aqueles que se desarranjam prontamento no corpohumano para deixar um composto parente ou um sal do mesmo. Adequadosgrupos éster ic=ncluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicosalifáticos aceitáveis, particularmente ácidos alcanóicos, alcenóicos,cicloalcanóicos, e alcanedióicos, nos quais cada alquila ou quinhão de alcenilavantajosamente não tem mais do que 6 átomos de carbono. Exemplos de éstersparticulares poderão ser formados com um grupo ácido carboxílico hidroxila doscompostos da invenção. Alé m disso, o termo "pró-drogas farmaceuticamenteaceitáveis" como aqui usado se refere àquelas pró-drogas dos compostos dainvenção que são, dentro do escopo da invenção do julgamento médico,adequadas para uso em contato com os tecidos dos humanos e pequenosanimais com indevida toxidade, irritação, resposta alérgica, e outras similares,comenduradas com um rasoável raio de risco/benefício e, efetivo para o usopretendido, bem como formas zwitteriônica, onde possível, dos composto dainvenção. O termo "pró-droga" se refere à compostos que são transferidos invivo para produzirem o composto parente da fórmula acima, por exemplo pelahidróliose no sangue. Ver por exemplo, T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs asNovel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, e Edward B.Roche, ed-.ioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press, 1987, ambos aqui icorporados por referência.Composições
As composições s]ao providas, as quais compreemde qualquer um doscompostos ora descritos (ou uma pró-droga, um sal farmaceuticamente aceitávelou outros derivados dos mesmos), e um ou mais condutores famaceuticamenteaceitáveis ou excipientes. Essas composições opcionalmente aindacompreendem um ou mais agentes terapêuticos. Alternativamente, umcomposto desta invenção, poderá ser administrado à uma paciente comnecessidade do mesmo eem cobinação com um ou mais regimes terapêuticos(por exemplo inibidores Gllecer ou outros inibidores cinase, interferon,transplante de medula óssea, inibidores transferase farnesila, inibidoresbisfosfonatos, talidomida, vacina contra o câncer, terapias hormonais, anti-corpos, radiação, etc.). Por exemplo, adicionais agentes terapêuticos para aadministração conjunta ou a inclusão em uma composição farmacêutica com umcomposto desta invenção, poderá ser outros ou mais agentes anti-câncer. Comoaqui descrito, os compostos da presente invenção compreendem um compostoda invenção juntamente com um condutor farmaceuticamente aceitável, quecomo aqui usado, inclui quaisquer de todos solventes e diluentes, ou outrosveículos, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes ativos de superfície,agentes isotônicos, agentes emulsificadores ou de dessidade, preservativos.Iigadores sólidos, lubrificantes e outros, como adequado para particular forma dedosagem desejada. Remington1S Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1075) revelam vários condutoresusados na formulação de composições farmacêuticas e técnicas conhecidaspara a preparação da mesma. Com excessão de insofar com o qualquer meiocondutor convencional é incompatível com os compostos da invenção, face àprodução de qualquer indesejável efeito biológico ou ao contrário interagindo demaneira nociva à saúde com qualquer outro componente (s) da composiçãofarmacêutica. Seu u so é contemplado para estar dentro do escopo destainvenção. Alguns exemplos de materiais que possam servir como condutoresfarmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam, à açúcares, comlactose, glicose e sacarose, amidos, como amido de milho e amido de batata,celulose e seus derivados como celulose de carboximetila de sódio, celuloseetila, e acetato de celulose; malte tragacanto em pó, gelatina, talco, excipientescomo manteiga de cacau e supositórios em cera, óleos como óleo de amendoim.Óleo de semtne de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de oliva,óleo de milho, óleo de soja, glicóis, como glicol propileno, ésteres como oleato deetila, Iaurato de etila, ágar, agentes isolantes como hidróxido de magnésio. Ehidróxido de alumínio, ácido algínico, água livre de pirogênio, salina isotônica.Solução de Ringer; álcool etila, e soluções isolantes de fosfato, bem como outroslubrificante compatíveis não tóxicos como sulfador de Iaurila de sódio e estereatode magnésio, bem como agentes colorantes, agentes removíeveis, agentesrevestidores, agentes perumados e agentes saboroso, preservativos eantioxidantes, que poderão também estar presentes na composição.Formulações
Esta invenção ainda inclui uma caísse de composições compreendendo oscompostos ativos desta invenção em asociação com um ou mais materialfarmaceuticamente aceitável, condutores e/ou dilunetes e/ou adjuvantes(coletivamente referidos como "maeriais condutores" , e se desejado, outrosingredientes ativos. Os compostos ativos da presente invenção poderão seradministrados por qualquer adequada rota, preferivelmente na forma de umacomposição farmaceuticamente aceitável, em dose efetiva para o tratamentopretendido. Os compostos e composições da presente invenção poderão ser, porexemplo, administrados oralmente, mucosamente, topicamente, retalmente,pulmonarmente, como por inalação por spray, ou parentemente incluindointravascularmente, intravenosamente, subcutaneamente, instramuscularmente, intrasternalmente, e por técnicas de infusão, em formulações de unidades dedosagem contendo condutores aceitáveis farmaceuticamente, adjuvantes eveículos. Os compostos ativos farmaceuticamente desta invenção poderão sreprocessados de acordo com os métodos convencionais de farmácia para aprodução de agentes medicinais para adminstração à pacientes. Incluindo humanos e outros mamíferos. Para oral administração, a composiçãofarmacêutica poderá ser na forma de, por exemplo. Um comprimido, cápsula,suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preferivelmente feita naforma de uma unidae de dosagem contendo uma particular quantidade doingrediente ativo. Exemplss das referidas unidades de dosagem são comprimidos ou cápsulas. Por exemplo, aquelas que poderão conter umaquantidade efetiva do ingrediente ativo de aproximadamente 1 às 2000 mg,preferivelmente de 1 à 500 mg, mais comumente de 5 à 200 mg. Umaadequada dose diária para um humano ou outro mamíferi poderá variardepedendo da condição do paciente e outros fatores, mas uma vez mais poderá ser determinada usando métodos rotineiros. A quantidade dos compostos queserão administrados e o regime de dosagem para o tratamentode u ma doençadependerão de uma variedade de fatores, incluindo idade, peso sexp econdições médicas do indivíduo, o tipo da doença, a severidade da doença, arota e a freqüência de adminitração, o regime de dosagem o o particular compoto empregado. Assim, a o regime de dosagem poderá variar muito, mas poderá serdeterminada roteiramente usando métodos padrões. Uma típica dose diáropestá no limite de 0.01 à 500 mg do composto por kg pelo peso do corpo,preferivelmentr entre 0.1 ed 125 mg/kg pelo peso do corpo e em alguns caosentre e e 25 mg/kg pelo peso do corpo. Como previamente mencionado, a dosagem diária poderá ser dada em uma administração ou poderá ser divididaentre 2, 3 4, ou mais administrações.
Para finalidade terapêuticas, os compostos ativos desta invenção, sãoordinariamente combinados em um ou mais adjuvantes, excipientes oucondutores apropriados à indicada rota de administração. Se administrados poros, os compostos poderão ser misturados com lactose, sacarose, polvilho deamido, éster de celulose, ácidos alcanóicos, ésters de alquila de celulose, talco,ácido esteárico, estearato de magnésio, oxido de magnésio, sais de sódio ecálcio de ácidos fosfóricos e sulfúricos, gelatina goma, alginato sódio,polivinilapirolidona e/ou álcool polivinila , e então capsulado para convenienteadministração. Referidas cápsulas poderão conter uma formulação movívelcontrolada podendo ser provida em uma dispersão de um composto ativo nacelulose hidroxipropylmetila. No caso de condições de pele, será preferívelaplicar uma preparação tópica dos compostos desta invenção, à area afetada deduas à quatro vezes ao dia. As formulações adequadas para administraçãotópica incluem preparações líquidas ou semi-líquidas adequadas parapenetração através da pele (por exemplo, Iinimen tos, loções ungüentos, cremesou pastas) e gôtas adequadas para administração aos olhos, ou nariz. Uma dosetípica do ingrediente ativo de um composto da invenção será de 01. mg à 150mg administrada uma à quatro vezes, preferivelmente de uma à duas veze aodia. Para administração tópica, o ingrediente ativo poderá compreender de0.001% à 10% w/w, por exemplo, de 1% à 2% pelo peso da formulação, apesardela poder compreender até 10% w/w, mas preferivelmente não mais do que5% w/w, e mais preferivelmente de 0.1 % à 1 % da formulação. Quandoformulado em um ungüento, os ingredientes ativos poderão ser empregados oucomo com parafina ou em ungüentos misturáveis em água. Alternativamente,os ingredientes ativos poderão ser formulados em um creme com baase emágua-óleo. Se desejado, a fase aquosa da base do creme poderá incluir, porexemplo, ao menos 30% w/w de um álcool polihidrico como glicol propileno, 1-butano, diol-3 manitol, sorbitol, glicerol, glicos poleetileno e misturas dosmesmos. A fomulação tópica poderá desejadamente incluir um composto queacentue a absorção ou penetraçaõ do ingrediente ativo atravé da pele ou deoutras áreas afetadas. Exemplos dos acentuadores da penetração dérmicaincluem dimetilasulfoxida a análogos relacionados. Os compostos destainvenção poderão também ser administrados por um dispositivo transdérmico.Preferivelmente, a administração transdérmicac será acompanhada de umemplastro ou do reservatório e membrana porosaa ou de uma variedrade dematriz sólida. Em qualquer caso, o agente ativo é liberado, continuamenteo doreservatório ou por micro-cápsulas através de uma membrana no adesivopermeável do agente ativo que esteja em contato com a pele ou mucos dorecipiente. Se o agente ativo for absorvido através da pele, um controlado epredeterminado fluxo do agente ativo será administrado ao recipiente. No casode micro-cápsulas, a agente encapsulador poderá funcionar como umamembrana. A fase oleosa das emulsões desta invenção poderão ser constituídasà partir de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Enquanto a fasepoderá compreender meramente um em emulsificador, ela poderá compreenderuma mistura de ao menos um emulsificador com uma gordura ou um óleo comambas, gordura e óleo. Preferivelmente, um emulsificador hidrofílico é incluídojuntamente com um emulsificador lipofílico que atua como um estabilizador. Eletambém será preferido para incluir tanto o óleo como uma gordura. Juntos, oemulsificador (es) com ou sem o estabilizador (es) produzirão a então chamdaemulsificação por cêra, e a cêra juntamente com o óleo e a godura formarão aentão chamada emulsificação com base em ungüento que forma a fase oleosadispersada nas formulações cremosas. Os emulsificadores e os estabilizadoresde emulsão, são adequados para o uso na formulação da presente invenção,que incluem Tween 60, Span 80, álcool cetostearila , alcohol miristila,monostearato glicerila, sulfato de sódio laurila, glycerila distearao de glicerilaisolado ou com uma cera, ou outros materiais conhecidos pelo estado da técnica.
A escolha dos adequados óleos e gorduras para a formulação é baseada noalcance das desejadas propriedades cosméticas, uma vez que a solubilidade docomposto ativo na maioria dos óleos justamente para ser usada em formulaçõesde emulsões farmacêuticas é muito baixa. Assim, o creme deverá serpreferivelmente não untoso, não tingido e produto lavável com adequadaconsistência para evitar o vazamento dos tubos ou outros recipientes. Cadeiaplena ou ramificada, mono ou dibásicos ésteres alquila, como os di-isoadipato,estearato isocetila , glicol propileno diéster de ácidos de coco gorduroso,miristato isopropila , oleato de decila, palmitato isopropila , estearato de butila ,etilahexila palmitato-2, or uma combinação de cadeias de ésteres plenos ouramificados poderá ser usada. Esses poderão ser usados isolados ou emcombinação dependendo das propriedades de utlização requeridas.Alternativamente, os lipídeos de lato ponto de fundição como a parafina brancasuave, ou outros óleos minerais poderão ser usados. As formulações adequadaspara administração tópica aos olhos incluem gotas onde os ingredientes ativossão dissolvidos ou suspensos em um condutor apropriado, especialmente umsolvente aquoso para ingredientes ativos. Os ingredientes ativos estãopreferentemente presentes nas referidas formulações em uma concentração de0.5 à 20%, vantajosamente de 0.5 à 10% e particularmente emaproximdamente 1.5% w/w. Formulações para administração paramental poderáser na forma aquosa ou não aquosa ou como soluções de injeção estérilisotônica não aquosa ou suspensões. Essas soluções e suspensões poderão serpreparadas à partir de pós ou grânulos estéreis usando um ou mais doscondutores ou diluente mencinados para uso nas formulações paraadministração oral ou pelo uso de outros agentes de dispersão úmidos ouagentes de suspensão. Os compostos poderão ser dissolvidos em água, glicolde polietileno, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo deamendoim, óleo de sésamo, álcool de benzizla, cloreto de sódio, gomatragacanto e/ou vários isolantes. Outros adjuvantes e modos de administraçãosão bem e amplamente com hecidos no estado da técnica famacêutica. Oingrediente ativo podeá ainda ser administrado por injeção, como umacomposição com adequados condutores incluindo salina, dextrose ou água, oucom ciclodextrina (ou seja Captisol), co-solvente de solubilização (isto é. Glicode propileno) ou solubilização micelar (isto é, i.e. Tween 80). A preparaçãoinjetável estéril poderá ser uma solução inetável ou suspensão em um diluenteparentalmente não tóxico ou solvente, por exemplo uma solução bu tanediol-3,1.Entre os veículos aceitáveis e solventes que poderão ser empregadosencontram-se água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotônico.Em adição, , óleos fixados estéreies, são convencionalmente emprefados comoum solvente ou meio de suspensão. Para esta finalidae qualquer óleo fixadobrando poderá ser empregado, incluindo os mono-sintéticos ou diglicéridos. Emadição, ácidos gordurosos como ácio oléico poderão ser usado na preparação deinjetáveis. Para administração pulmonar, poderá ser administrado umacomposição farmacêutica da na forma de aerosoç ou com um inalador incluindoaerosol em pó seco. Supositórios para administração retal da droga poderá serpreparado pela mistura da droga com adequdo excipiente nâo irritante comomanteiga de cacau e giclos de polietileno, que são sólidos em ordináriastemperaturas, mas líquido na temperatura retal e assim funidadas no reto deliberando a droga. As composiões farmacêuticas poderão estar sujeitas àconvencionais operações farmacêuticas como esterilização e/ou podendo conterconvencionais adjuvantes, como preservativos, estabilizadores, agentes úmidos,emsulsificadores, isolantes, etc.. Cápsulas e pílulas poderão adicionalmente serpreparadas com revestimento entérico. Referidas composições poderão aindacompreender adjuvantes como agentes úmidos, de sabor, colorantes ouperfumados. As composições famacêuticas desta invenção compreendem umcomposto da fórmula aqui descrita, ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma, um agente adicional selecionado de um agente inibidor cinase (pequenamolécula, poliptídeos, anti-copor, etc.), um imuno-supressor, um agente anti-câncer, uma gente anti-viral, um agente anti-inflamatório, u m agente anti-fungíco, antibiótico ou um anti-vascilar, composto jiper-proliferação ou qualquercondutor farmaceuticamente aceitável, adjuvante ou veículo. Alternativascomposições desta invenção, compreendem um composto das fórmulas aquidescritas, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um condutorfarmaceuticamente aceitável, adjuvante ou veículo. Referidas composiçõespoderão opcionalmente compreenderem um ou mais agentes terapêuticosadicionais, incluindo, por exemplo, agentes inibidores cinase (pequna molécula,poliptídeo, anti-corpo, etc.), imuno-supressores, agentes anti-câncer. Agentesanti-viral. Agentes anti-inflamatórios. Agentes antifungicidas, antibió ticos oucompostos de hiper-proliferação anti-vascular. O termo "condutor ou adjuvantefarmaceuticamente aceitável" se refere à um condutor ou adjuvante que poderá ser administrado à um paciente com um composto desta invenção, e que nãodestrua a atividade farmacológica do mesmo quando administrada em dosessuficientes para liberar uma quantidade terapêutica do composto. Condutoresfarmaceuticamente aceitávies, adjuvantes e veículos que poderjao ser usadosnas composições farmacêuticas da invenção incluem, mas não se limitam àpermutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistema deliberação de drogas auto-emulsificadoras (SEDDS) como surfactantes desucinato 1000 polietileneglico atocoferol-d esuch as d-atocopherolpolyetilaeneglycol usados em formas de dosagem farmacêutica como Tweensou outraz matrizes de liberação polimérica, soro de proteínas, como substânciasisoladoras de albumina como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássiomisturas de glicerida parcial de ácidos gordurosos vegetais, água, sais oueletrólitos como sulfato de protaminda, fosfato de hidrogênio de potássio, cloretode sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trisilicato de magnésio, iodo pirrolpolyvinila , celulose baseada em substâncias, glico de polietileno ,carboximetilacellulose de sódio, poli-acrilatos, ceras, polímeros de bloco depolioxipropileno-polietileno, glicol de polietileno e godura de lã . As ciclodextrinascomo as U-, P-, e ciclodextrina , ou derivados quimicamente modificados comohidroxialquilaciclodextrinas, incluindo 2 e 3-hidroxipropila-ciclodextrinas, ououtros derivativos solubilizados poderão ser também vantajosamente usadospara acentuar a liberação dos compostos da fórmulas aqui descritas. Ascomposições farmacêuticas poderão ser administradas oralmente em dosagemaceitável incluindo a forma, mas não se limitando à cápsulas, comprimidos,emulsões e suspensões e dispersões aquosas. No caso de comprimidos parauso oral, condutores que são comumente usados incluem Iactose e amido demilho. Agentes lubrificante, como estearato de magnésio , são tipicamenteadicionados. Para oral administração na forma de cápsula, adequados diluentesincluem lactose, e amido de milho seco. Quando as suspensões e/ou emulsõessão administradas oralmente, o ingrediente ativo poderá suspenso ou dissolvidoem fase oleosa combinada com os agentes de emulsificação e/ou suspensão. Sedesejado, certos agentes colorantes, adocicados e saborosos poderão seradicionados. As composições farmacêuticas poderão compreender formulaçõesultizando Iipossoma ou micro-encapsulação em vários exemplos que sãoconhecidos no estado da técnica. As composições farmacêuticas poderão seradministradas por aerosol η asai ou inalação. As referidas composições sãopreparadas de acordo coma a técnicas muito conhecidas no estado da técnicadas formulações farmacêuticas e poderão ser preparadas com soluções desalina, empregando álcool benzila ou outros preservativos adequadosm, bemcomo promotores de absorção para acentuar a bio-viabilidade, e outros agentesdispersantes ou solubilizantes que são também muito conhecidos no estado datécnica.Combinações
Enquanto os compostos da invenção podeem ser administrados como um únicoagente farmacêutico ativo, eles poderão também ser usados com um ou maisoutros compostos da invenção com um ou mais outros agentes. Quando administrado como uma combinação, os agentes terapêuticos poderão serformulados como composições separadas que são administradas ao mesmotempo ou seqüencialmente em diferentes tempos, ou agentes terapêuticos quepoderão ser dados como uma única composição. A frase "terapia decombinação", se refere ao uso de um composto desta invenção juntamente com outro agente farmacêutico, significa a co-administração de cada agente de umasubstancial simultâneua maneira, bem como em cada caso em um regime deque venha prover uma maneira seqüencial com efeitos benéficos da combinaçãoda droga. A co-administração inclui inter alia a liberação simultânea, como porexermplo em um único comprimido, ccápsula, injeção ou outra forma de dosagem tendo um raio fixado desses agentes ativos, bem como a simultânealiberação em múltiplas, separadas formas de dosagem para cada agente,respectivamente. Assim, a administração dos compostos da presente invençãopoderá se em conjunto com adicionais terapias conhecidas para um especialistaconhecedor do estado da técnica na prevenção ou tratamento de câncer, como terapi a de radiação ou agentes citostáticos, agentes citotóxicos, outros agentesanti-câncer e outras drogas para a melhora dos ssintomas do câncer ou efeitoscolaterais de quaisquer das drogas. Se formulado como uma dose fixada, osreferidos produtos da combinação empregam os compostos desta invenção,dentro dos limites das dosagens aceitáveis. Os compostos desta invenção poderão também ser administrados seqüencialmente com outros agentescititóxicos ou anti-câncer quando uma formulação em combinação forinapropriada. A invençãol não é limitada na seqüência da administraação; oscompostos desta invenção poderão serem administrados antes à,simultaneamente com, ou após a administraçãol de outro agente citotóxico anti-câncer. Correntemente, o tratamento padrão de tumores pirmários consiste de rytumors consists of surgical excision, when appropriate, followed by eitherradiation excisão cirúrgica ou quimioterapia, tipicamente adimistrada de formaintravenosa (IV). A típica quimioterapira consisite de outr agentes alquilatentesDNA , intercalando com agentes inibidores CDK ou toxinas micro-tubulares. Asdoses de quimioterapia usadas são abaixo das máximas doses toleraedasIimitandop as toxidades tipicamente incluídas, que incluem vômito, diarréia,perda de cebelos, neutropenia e outros. Há um grande número de agenes anti-neoplásticos viáveis no uso comercial, na avaliação clínica e desenvolvimentopré-clínico que poderão ser selecionados para o tratamento de câncer pelacombinaçao da droga quimioterápica, havendo muito maiores categorias deagentes anti-neoplásticos, notadamente, agentes tipo antibióticos, agentesalquilatentes. Antes anti-metabólicos. Agentes hormonais, agentes imunológicos,agentes tipo-interferon, e uma categoria generalizada de agentes. Uma primeirafamília de agentes anti-neoplastia que poderão ser usados em combinação comos compostos da presente invenção incluem agentes aanti-neopplasticosinibidores timidilato/tipo-anti-metabólito. Adequados agentes anti-neocplasticsoanti-metabólitos poderãos ser selecionados, mas não limitados de gruposconsistindo de fibrinogeno-FU-5, ácido acantifólico, aminotiadiazola, brequinarsódio, carmofur, CibaGeigy CGP-30694, ciclopentila citosina, estearato defosfato citarabine , conjugados de citarabina conjugates, Lilly DATHF, MerrelDow DDFC, dezaguanina, dideoxicitidina, dideoxiguanosina, didox, YoshitomiDMDC1 doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina,floxuridina, fludarabina phosphato, fluorouracil-5, N-(21-furanidila) fluorouracil,Daiichi Seiyaku FO-152, isopropila pirolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618,metobenzaprima, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880. NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-LambertPALA, pentostatina, piritrexima, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, TakedaTAC788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inibidores cinasetirosina, Taiho UFT and uricitina. Uma segunda família de agentes anti-neoplásticos que poderá ser usada em combinação com os compostos destainvenção consitem de agentes anti-neoplásticos tipo-alquilatantes. Adequadosagentes anti-neoplásticos do tipo alquilantantes poderão ser selecionados masnão limitado ao grupo consistindo de Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida , altretamina, anaxirone, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil,budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatina , carmustina, Chinotn-139, Chinoin-153, clorambucila, cisplatina, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558,Sanofi CY-233, ciplatata, Degussa D 384, Sumimoto DAC H P (Myr) 2,difenilaspiromustina, diplatina citostática, derivativos de Erba distamicina, ChugaiDWA- 2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, estramustina de sódiode fosfato, fotemustina, Unimed G Mi Chinoin GYKI-17230, hepsulfama,Iomuatina ipeoplatina ifosfamida, mafosfamida, mitolactolf Nippon Kayaku NK-121 , NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatina, Upjohn PCNU,prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKIine SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tina, Tanabe Seiyaku TA-077,tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatina e trimelamol. Uma terceirafamília de agentes anti-neoplásticos que poderão ser usados em combinaçãocom os compostos da presente invenção consisten e de agentges anti-neoplásticos tipo antibióticos. Adequados agentes anti-neoplásticos tipoantibióticos poderão ser selecionados , mas não limitados ao grupo consititndode Taiho 4181 -A, aclarubicina, actinomicina D, actinoramificadona, ErbamontADR-456, aeroplisinina derivativo, Ajinomoto AN II, Ajinomoto AN3, Nippon Sodaanisomicina, antraciclina, azino-micina-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859,Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BNY-25551 , Bristol-Myers BNY-26605IBristoIMyers BNY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina,briostatina-1, Taiho C-1027, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina ,daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko, DC89-AI, Kyowa Hakko DC92-B. ditrisarubicin B, ShionogiDOB-41, doxorubicina, doxorubicina-fibrinogeno, elsamicina-A, epirubicina,erbstatina, esorubicina, esperamicina-AI, esperamicina-Alb, ErbamontFCE21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina,gregatina-A, grincamicina , herbimicina, idarubicina, iludina, kazusamicina,cesarirodina, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa HakkoKT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American CyanamidLL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogarila, mitomicinia, mitoxantrona,SmithKIine M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina,pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina,rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM5887, SnowBrand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, esparsomicina , SSPharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutieal SS-7313B, SS PharmaeeutiealSS-9816B, steffimicina Β, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A,terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 e zorubieina. Uma quarta famíliade agentes anti-neoplasticos que poderão ser usados em combinação com emcombinação com fourth family of antineoplastic agents which may be used incombination com os agentes anti-neoplásticos consistem de uma famíliageneralizada de agentes anti-neoplásticos, incluindo agentes de interaçãotubular, inibidores Il topoisomerase, inibidores I, topoisomerase e agenteshormonais, selecionado, mas não limitados de um grupo consistidno de (xcaroteno, (X-arginina-difluorometila, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52,alstonina, amonafida, anfetinila, ansacrina, Angiostato, anquinomicina, anti-neoplaston A10, anti-neoplaston A2, anti-neoplaston A3, anti-neoplaston A5. ant-ineoplaston AS2-1 F Henkel APD, afidicoína glicinato, asparaginase, Avarol,bacarina, batracilaina, benflurono, benzotrito, Ipsen-Beaufour BIM-23015,bisantreno, BristoMyers BNY-40481 Vestar boron-10, bromofosfamida,Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, carmetizola hidrocloreto,Ajinomoto CDAF, clorosulfaquinoxalone, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100.Warner-Lambert CI-921, WarnerLambert CI-937, Warner-Lambert CI-941 ,Warner- Lambert CI958, clanfenur, claviridenone, ICN composto 1259, ICNcomposto 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11 , crisnatol, curaderm,citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, DABIS maleato, dacarbazina,dateliptina didemina-B, éter dihaematoporfirina , dihidrolenperona, dinalina,distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel eliprabina, acetato de eliptina EPMTC, os epotilones,ergotamina, etoposida, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704t nitrato degálioe, genkwadaftina, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolano NMF5N,hexadecilafosfocolina, Green Cross HO-221 , homoharringtonina, hidroxiurea,BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K- 76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110,American Cyanamid L-623, leuceregulina, clonidamina, Lundbeck LU 1121 LillyLY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarone, derivados de merocianilina metilaanilinoacridina, MolecularGenetics MGH 36, minactivina, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida,Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoila)amino ácidos, Nisshin Flour Milling N-021,N-acilatadp dehidroalanines, nafazatrom, Taisho NCU-190, nocodazolederivativo, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782,NCI NSC- 95580, ocreótido, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172,paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, WarnerLambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001 , ICRTpeptídeo D, piroxantrone, polihaematoporfirina, ácido polipreico, Efamol porfirinaprobimana, procarbazina, proglumida, Invitron protease nexin I, Tobishi RA-700,razoxane, Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, reteliptina, ácido retinóico ,Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKIine SK&F-104864,Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS. SeaPharm SP10094, spatol,espirociclopropane derivativos, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinone, Stipoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071,superóxide dismutase, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303,teniposida, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecan,Topostina, Teijin TT82, Kyowa Hakko UCN-01 , Kyowa Hakko UCN- 1028,ucraine, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina , vincristina, vindesina,vinestramicfa, vinorelbina, vintriptol, vinzolidita, witanolidas e Yamanouchi YM.
Alternativamente, os presentes compostos poderão também ser usados em co-terapias com outros agentes anti-neoplásticos. Como acemanan, aclarubicina,aldesleucina, alentuzumabe, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácidoaminolevulínico, anrubicina, ansacrina, anagrelida, anastrozole, ANCER,ancestina, ARGLABIN, trióxido arsênico BAM 002 (Novelos), bexarotene,bicaiutamida, braxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelixe, cladribina,clotrimazole, citarabine ocfosfato, DA 3030 (Dong-A), daclizumabe, denileucinadiftitox, deslorelina, dexrazoxane, dilazepe, docetaxel, docosanol, doxercalciferol,doxifluridina, doxorubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracil, HITdiclofenac, interferon alfa, daunorubicina, doxorubicina, tretinoína, edelfosina,edrecolomab eflomitina, emitefur, epirubicina, epoetina beta, etoposida fosfato,exemestane, exisulinda, fadrozole, filgrastima, finasteridae, fludarabina fosfato,formestano, fotemustina , nitrato de gálio, gencitabina, gentuzumabezogamicina, combinação de gimeracil/oteracil/tegafur glicopina, goserelina,heptaplatina, gonadotropina crônico humano, fetoproteína alfa fetal humano,ácido ibandrônico , idarubicina, (imiquimodo, interferon alfa, interferon alfa,natural, interferon alfa-2, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-NI,interferon alfa-n3, interferon alfaconi , interferon alf, natural, interferon beta,interferon beta-la, interferon beta-lb, interferon gama, natural interferon gama-la,interferon gama-lb, interleucina-l beta, iobenguane, irinotecano, irsogladina,lanreotide, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstima, sulfato de lentina,letrozole, Ieucocite alpha interferon, leuprorelina, Ievamisole + fluorouracil,liarozola, lobaplatina, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol,metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostima, mismacheda duplapadrão stranded RNA, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostima,nafarelina, naloxone + pentazocina, nartograstima, nedaplatina, nilutamida,noscapina, nova eritropoiesis proteína estimulante , NSC 631570 octreótido,oprelvequita, osaterone, oxaliplatina, axel, ácido pamidrônico, pegaspargase,peginterferon alfa-2b, pentosan sódioo poli-sulfato , pentostatin, picibanila,pirarubicina, anti-corpo policlonal antitimócito de coelho, glicol interferon alfa-2a,porfimere sódio, raloxifeno, raltitrexed, rasburicase, renium Re 186 etidronato, Rllretinamida, rituximabo, romurtida, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostims,sizofiran, sobuzoxane, sonermins, estrotiônio-89 cloreto, suramin, tasonermin,tazarotene, tegafur, temoporfin, temozolomide, teniposideoxido de tetraclorodeca , talidomida, timalfasina, tirotropiná alfa, topotecan,toremifeno, tositumomabo-iodito 131 , trastuzumabe, treosulfan, tretinoina,trilostane, trimetrexato, triptorelina, tumor necrose fator alfa, natural, ubenimex,vacina contra câncer de bexiga, vacina , Maruyama, vacina contra melanomaIisato,, valrubicina, verteporfina, vinorelbinae, VIRULIZIN, zinostatinaestimalamero, ou ácido zoledronico; abarelix; AE 941 (Aeterrra), ambamustina,antisense oligonucleotida, bcl-2 (Genta), APC 8015 (DendreoTT), cetuximabe,decitabina, dexaminoglutethimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800(Endorecherche), eniluracila, etanidazole, fenretinidel filgrastima SD01 (Amgen),fulvestrante, galocitabina, gastrina 17 immunogeno, HLA-B7 gene terapia (VicaI)1granulocito macrofage colonia fator estimulante , histamina dihidrocloreto,ibritumomabe tiuxetano, ilomastata, IM 862 (Cytran), interleucina iproxifene, LDI200 (Milkhaus), leridistima, lintuzumabe, CA 125 MAb (Biomira), câncer MAb(Japan Pharmaceutical Development), HER-2 and Fc MAb (Medarex), idiotipico105AD7 MAb (CRC Technology), idiotypic CEA MAb (Trilex). LYM iodine 131MAb (Tecniclone), polimorfico epitelial mucin-trium 90 MAb (Antisoma)1marimastate, menogaril, mitumomabr, motexafins, gadolino, MX 6 (Galderma),nelarabina, nolatrexede P 30 proteína, pegvisomante, pemetrexede,porfiromicina, prinomastate, RL 0903 (Shire), rubitecana, satraplatina, sódiofenilacetato, sparfosic acid, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN)y SU 6668(SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetrathiomolibidato, taliblastina, trombopoietina tinaetila etiopurpurina, tirapazamine, vacina contra câncer (Biomira), vacina contramelanoma (New York University), vacina contra melanoma (Sloan KetteringInstitute), vacina contra melanoma oncolisato vacina (New York MedicaiCollege), víral melanoma para células Iisatos (Royal Newcastle Hospital), orvalspodar.
Kits de Tratamento
Em outras incorporações, a presente invenção relata um kit paraconvenientemente e efetivamente preparar os métodos de acordo com apresente invenção. Em geral, o pacote farmacêutico ou kit compreende um oumais recipientes preenchidos com um ou mais dos ingredientes dascomposições farmacêuticas da invenção. Referidos kits são especialmenteapropriados para a liberação de formas orais sólidas como comprimidos oucápsulas. O referido kit preferencialmente inclui um número de unidade dedosagens, e poderá ainda incluir um cartão tendo as dosagens orientadas nosentido do seu intencionado uso. Se desejado, uma memória de auxílio poderáser provida, por exemplo na forma de letras, ou outros marcadores ou com umcalendário inseridos, designando os dias na agenda de tratamento no qual asdosagens poderão ser tomadas. Opcionalmente associado com os recipientespoderá estar uma bula na forma prescrita por uma agência governamentalreguladora da farbicação, uso ou venda do produto farmacêutico, que reflita aaprovação para administração humana. Os seguintes exemplos representativoscontém importante adicional informação, exemplificação e guia que poderá seradaptado à prática desta invenção em suas várias incorporações e equivalênciasda mesma. Esses exemplos são intencionados para auxiliar a ilustrar a invenção,e não intencionados para nem para limitarem o escopo da invenção. De fato,várias modificações da I nvenção e muitas outras incorporações da mesma, e madição àqueles mostrados e aqui descritgos, se tornarão aparentes para umaespecialista no assunto após a reveisão deste documento, incluindo os exemplosque seguem e as referências científicas e literatura de patentes aqui citada. Osconteúdos dessas referências são incorporados aqui por referência para ajudar ailustrar o estado da técnica. Em adição, para finalidades da invenção, oselementos químicos são indentificados de acordo com a Tabela Periódica dosElementos; versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75 Ed..Adicionalmente, os princípios gerais da química orgânica, bem como osquinhões funcionais e reatividade são descritos em "Organic Chemistry", ThomasSorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and Organic Chemistry",Morrison & Boyd (3d Ed),cujo inteiro conteúdo é ora incorporado por referência.
Exemplos
Alguns dos compostps descritos nos seguintes exemplos tem sido convertidos ;em um sal HCl. O procedimento geral ara a geração dos sais HCI salts édescrito abaixo:
Ao produto final foi adicionado justamente o suficiente de MeOH saturado comHCI (g) para disolver. E resfriar à O 0C por 0.5-1 h, filtrado, lavado à sólido comgelo, MeOH então Et2O, e o resultante sólido secado em um dessecador àvácuo para prover na maioria dos casos o sal tris HCI.
EXEMPLO 1
Síntese de Ν-Γ3-(1 H-imldazol-1-vla-5-(trifluorometililatfenila-4-metila-3-(r5-(pirolidilna-1-ilametila)pyridina-3-ila1etinila)benzamida:
<formula>formula see original document page 72</formula>
3-(1 H-imidazol-1 -ila)-5-(trifluorometila)anilina: Uma mistura de 3-Amino-5-bromobenzotrifluoreto (4.0 g, 0.0167 mol), 8-hidroxila quinolina (0.362 g, 0.0025mol), Cul (0.476 g, 0.025 mol), imidazole (1.36 g, 0.0199 mol), e carbonato depotássio (2.52 g, 0.0183 mol) em 17 mL de DMSO (misturado com argônio por-10 min) foi aquecido à 120°C sob uma atmosfera de argônio por 15 h; o HPLCindicou nenhum início de material. Uma solução aquosa de 14% de hidróxido deamônia foi adicionada à mistura resfriada e então agitada por 1 hora emtemperatura ambiente. Água (50 mL) e EtOAc (200 mL) foram adicionaos e acamada aquosa foi extraída com EtOAc (3x30mL). As combinadas camadasorgânicas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foipurificado por cromotografia com flash de gel de sílica (eluido comEtOAc/hexanos) para prover 2.51 g do produto.
N-(3-(1H-imidazol-1-ila)-5-(trifluorometila)fenila)-3-iodo-4-metilabenzamida:
Para 3-lodo-4-ácido metilabenzóico (3.07 g, 0.0117 mol) foi adicionado cloretode tionila (10 mL) e posto son refluxo por 2 h. O excesso do cloreto de tionilafoi cuidadosamente removido e o resultante cloreto ácido foi secado à vácuo por2 h. O resíduo foi então dissolvido em DCM (anhidro, 25 mL) e resfriado emgelo. Na solução resfriada foi adicionado 3-(1 H-imidazol-1-ila)-5-(trifluorometila)anilina 5 (3.46 g, 0.0152mol) em DCM seguido pela adiçãogradual de diisopropilaetilaamina (8.2 mL, 0.047 mol). Isto foi agitado àtemperartura ambiente por 21 h. O sólido branco que separou foi filtradop elavado com água e secado para prover 4.65 g do produto. Adicional produtopoderia ser obtido da filtragem seguinte da concentração e da purificação porcromatografia por flash de gel de sílica em EtOAc/hexanos.3-Etinila -4-metila N-[3-(1H-imidazol-1-ila)-5- triflurometila)fenila) benzamida:N-(3-(1 H-imidazol-1 -ila)-5-(trifluorometila)fenila)-3-iodo-4-metilabenzamida (5g)and trimetilasililaacetileno (2.3ml) foram dissolvidos em DMF misturado com Arpor 30mts. Pd(PPh3)4 (0.61 g. 5mol%), Cul (0.15g, 7.5mol%) e DIPEA (4ml) foramadicionados e a mistura foi aquecida em um tubo vedado à mixture was heatedin a seal tube at 100° C por 3hrs. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduodissolvido em DCM, filtrado sobre uma uma pequena almofada de celite elavado com 10% de NH4OH. A filtragem foi concentradad e novamentedissolvida em uma mistura de THF (40ml) e MeOH (16ml). O K2CO3 (4.7g) foiadicionado e a mitura foi agitada vigorosamente por 3hrs. O excesso do K2CO3foi removido por filtragem e a mesma foidiluída com DCM e lavada comágua.
A camada orgânica foi secada, concentrada e cromatografada com um sistemade eluição de EtOAc para prover o puro produto (3.3g), MS (M+H) 369.3-bromo-5-(pirolidina-1-ilametila)piridina: 3-bromo-5 carboxialdeída piridina(5g) and pirolidina (4.48ml) foram dissolvidos em acetonitrila. Para isto,NaBH(OAc)3 (3.4g) foi adicionado gradualemten em um perídoso de 30 min.Assim, AcOH (2.9ml) foi adicionado e a mistura da reação agitada emtemperatura ambiente por 3h. Água foi adicionadas e extraíd no EtOAc secandoe a purificação sobre uma curta almofada de gel de sílica eluindo com EtOAcfornecendo o puro produto (4g).
3-Etinila-5-(1 -pirolidinilametila)piridina-4-metila N-[3-(1H-imidazol-1-ila)-5-(trifluorometila)fenila]-3- triflurometila)fenila)benzamida: 3-Etinila- 4-metila N-[3-
(1 H-imioazol-1 -ila)-5-(trifluorometila)fenila]-3- triflurometila)fenila)benzamida(0.11 g, 0.29mmol) e 3-bromo-5-(1-pirolidinilametila)piridina (0.071 g, 0.29mmol)foi dissolvida em DMF e misturada com Ar por 30mts. Para a mistura Pd(PPh3J4(0.017g, 5mol%). Cul (0.004g, 7.5mol%) e DIPEA (0.1 ml) foram adicionados e amistura foi aquecida em um tubo vedaddo à 100°C por 3hrs. O solventge foievaporado sob vácuo, novamente dissolvido em DCM, e filtradno sobre umacurta almofada de celite. A resultante filtragem bruta foi concentrada ecromatografada eluinod primeiramente com h EtOAc e então com DCM-MeOH(9:1) para produzir quase o produto puro além da purificação ser alcançada pelanova dissolvição em DCM seguinda pela lenta adição de of Et2O fornecendo umprecipitado, que foi filtrado e lavado com excesso de Et2O secado sob vácuopara produzir o puro produto como u m sólido colorido bege (0.07g) MS (M+H)529.
Potencial Síntese Alternativa de N-[3-(1H-imidazol-1-ila)-5-(trifluorometila)phenilal-4-metila-3-([5-(pirolidina-1-ilametila)piridina-3-ila]etinila}Ibenzamida- 3-(pirolidina-1-ilametila)-5-[(trimetilasilila)etinila]piridina : Uma mistura de 3- bromo-5-(pirolidina-1-ilamethila) piridina (0.76 mmol), etinilatrimetilasilano (0.91 mmol), Pd(PPh3).)(0.038 mmol), Cul (o.076 mmol), e 0.26 mL (1.52 mmol) de diisopropilaetilaaminoem 3.8 mL de DMF poderá ser aquecida à 50°C por toda a noite sob umaatmosfera de N2. Em resfriamento em temperatura ambiente , a mistura dareação foi concentrada e o produto bruto purificado por cromatografia por gel desílica (eluída com 50% EtOAc/hexanos).3-Etinila-5-(pirolidina-1-ilametila)piridina: Para uma solução de 3-(pirolidina-1- ilametila)-5-[(trimetilasilila)etinila]piridina (0.7 mmol) em 3.5 mL de THF foiadicioanado 1.05 ml. (1.05 mmol) de fluoreto de tetrabutilaamônia (1 .OM in THF)em temperatura ambiente. A solução foi agitada por 15 min, concentrada e oproduto bruto pu rificado por cromatografia por flash de gel de sílica (eluída com50% EtOAc/hexanos) para prover o produto.
N-[ 3-(1 H-imidazol-1 -ila)-5-(trifluorometila)fenila]-4-metila-3-{[5-(pirolidina-1 -ilametila)piridina-3-ila]etinila}benzamida: Uma mistura de 3-Etinila-5-(pirolidina-1- ilametila)piridina (0.52 mmol), 0.245 g (0.52 mmol) de N-(3-(1 H-imidazol-1-ila)-5- (trifluorometila)fenila)-3-iodo-4-metilabenzamida (como acimapreparado). 0.030 g (0.026 mmol) de Pd(PPh3)4, 0.007 g (0.039 mmol) de Cul, e0.14 mL (0.78 mmol) de diisopropilaetilaamino em 3.0 mL de DMF foi agitadp emtemperatura ambiente por toda a noite sob uma atmosfera de N2. A mistura dareação foi então concentrada e o produto bruto purificado por cromatografia porflase de gel de sílica (eluída com 10% EtOAc/hexanos, então 0% EtOAc, então10% MeOH/EtOAc) para prover ρ produto titular.
Potential Síntese Alternativa #2 de A/-[3-(1 H-imidazol-1 -ila-5-(trifluorometila)fenila]- 4-metila-3-{[5-(pirolidina-1-ilametila)piridina-3-ila]etinila]benzamida:
3-(pirolidina-1-ilametila)-5-[(trimetilasilila)etinila]piridina poderá serpreparadp com previamente descrito. Em uma variação , a reação poderá aindaser preparada em THF invés de DMF. O produto bruto poderá também serpurificado por cromatografia da almofada de gel de sílica (eluída com acetatode etila/hexano) e um breve tratamento com carvão vegetal ativado (Darco)podendo ser preparado para ainda reduzir a contaminação com ρ produto homoacoplador.
3-Etinila-5"(pirolidina-1-ilametila)piridine: Para uma solução de 3-((trimetilasilila)- etinila)imidazol[1,2-a]pirazina (1.39 mol) em 10x do volume deacetato de Etila e 1.5x do volume do Methanol sendo adicionado duas vezes emeia ao equivalente de carbonato de potássio em temperatura ambiente e asolução sendo agitada por 1 hora. O carbonato de potássio foi filtrado e o fluxoorgânico foi lavado com água e com uma solução de cloreto de sódio saturado(duas ou mais vezes). As fases aquosas poderão ser combinadas e re-extraídascom acetato de etila. Os fluxos orgânicos poderão então ser combinados econcentrados sob vácio por aproximadamente 0.5L. Os sólidos poderão seprecipitarem na concentração. A pasta fluída foi resfrida, por exemplo àaproximadamente -5°C, armazenada por toda a noite, filtrada e lavada comaproximadamente 0.3L de acetato de etila resfriado. Os sólidos puderam entãoser secados sob vácio.
4-metila-3-{[5-(pirolidina-1 -ilametila)piridina-3-ila]etinila}ácido benzóico quepoderá ser preparado de maneira similar à descrita acima para a reaçãoSonogashira. 3-Etinila-5-(pirolidina-1-ilametila)piridina e 3-iodo-4-ácidometilabenzóico são usados como sócios acopladores. Alternativamente. Osolvente (DMF) poderá ser substituído por acetato de etila e a base (baseHunig) poderá ser substituíída por trietilaamino. O produto poderá ser isoladopela filtragem da mistura da reação bruta. O bolo filtrado é lavadoseqüencialmente com um solvente como acetato de etila e então com água, eentaão secado em um forno à vácuo. Adicional purificação poderá ser alcançadapela pasteurização dos sólidos na águ a ajustada para pH 3 com a adição deHCI concentrado. Após a filtagem e lavado em água, o produto poderá sersecado em um forno à vácuo.
N-[3-(1 H-imldazol-1 -ila)-5-(trifluorometila)fenila]-4-metila-3-{[5-(pirolidina-1 -ilametila)piridina-3-ila]etinila}benzamida: 4-metila-3-{[5-(pirolidina-1 -ilametila)piridina-3- ila]etinila} ácido benzóico (18 mmol) é dissolvidp em cloretode metileno (100 mL). Para esta solução foi adiciondo 3 equivalentes de 4-metilamorfolina (NMM) seguinda por 1.05 equivalentes de cloreto de oxalila.Após agitar em temperatura ambiente por 30 minutos, 0.8 equivalentes de 3-(1H- imidazol-1-ila)-5-(trifluorometila)anilina (como acima preparado) foiadicionado juntamente com 5 mole% de DMAP. Após inicialmente agitada emtemperatura ambiente, a mistura foi trazida por refluxo e agitada por toda a noite.Após 16 h um adicional de 0.2 equivalenets de anilina foi adicionada, trazendo acarga total à 1 equivalente. A mistura pode então ser agitada por adicionais 2horas, temperaada com água e as camadas separadas. A camada aquosa podeser exxtraída com cloreto de metileno (2 X 50 mL) e os combinados extratospuderam ser lavados com água. As camadas de cloreto de metileno combinadaspuderam então ser evaporadas e o resíduo dissolvido em 100 mL de acetato deetila (20 mL). Após aguardar por 1 h, o produto foi cristalizado. A mistura foiresfriada, à 0 °C, filtrada e o produto sólido foi lavado com acetato de etilaresfriado
EXEMPLO 2:
Síntese_de_4-metila-N-(4-[(4-metilapiperazina-1-ila)metila1-3-(trifluorometila)fenila)- 3-(pirimidina-5-iletinila)benzamida:
<formula>formula see original document page 77</formula>
5- Etinilapirimidina: 5-Bromopirimidina (8.0 g. 50.3 mmol), dissolvida em DMF(127 mL) e misturada com Argônio por for 0.5 h. À isto foi adicionadotrimetilasililaacetienoene (8.5mL, 64 mmol), Pd(Ph3P)4 (2.9 g, 2.5 mmol), Cul (0.71 g, 3.77 mmol) seguido porDIPEA (13 mL, 75.4 mmol) a a mistura sendo aquecida em um tubo vedado à100° C por toda a noite. No complementp (monitorado por HPLC), o solvente foiremovido sob alto vácuo, re-dissolvido em CH2CI2 e filtradp atravé de uma curtaIamofada de . A resultante filtragem bruta foi concentrada e cromatofrada eluindocom Hex-EtOAc (8:2) para produzir o produto puro (6.9 g). O resultante produtofoi tratado com TBAF (47 mL, 1M in THF) em THF (150 mL) por 0.3 h. Osolvente foi evaporado e o produto purificadp por eluição com Hex-EtOAc (8:2).1-(Bromometila)-4-nitro-2-(trifluorometila)benzeno:Uma suspensãp de 2-metila-5- nitrobenzotrifluoreto (3.90 g, 19 mmol), N-bromosucinimida (NBS, 3.56g, 20 mmol), 2,2'- azobis(2-metilapropionitrila) (AIBN1 94 mg, 0.6 mmol) em CCI4(40 mL) foi refluxada sob N2 por 16 h. O HPLC indicou ca. 50% de conversão.Mais NBS (10 mmol) e AIBN (0.6 mmol) foi adicionado e a mistura colocada sobrefluxo por outras 14 hs. O HPLC indicou ca. 80% de conversion. A mistura dareação foi resfriada e o sólido filtrado e lavado com EtOAc. A combinadafiltragem foi lavada com água e com NaHCO3, secad sobre Na2SO4, filtrada,concentrada em vapor rotativo e ainda secada sob vácuo. 1H NMR mostra oraio do desejado produto para não reativo 2-metila-5-nitrobenzotrifluoreto sendode 75:25. Este material não foi purificadp mas usado diretamente na próximaetapa.
1-Metila-4-(4-nitro-2-(trifluorometila)benzila)piperazina: Para uma solução debruto 1 -
(bromometila)-4-nitro-2-(trifluorometila)benzeno (13.33 mmol, 75% puro) emDCM (10 mL) foi adicionado Et3N (1.4 mL, 10 mmol) e 1-metilapiperazina (1.1mL, 10 mmol). Após agitar por 3 h em temperatura ambiente, uma soluçãoaquosa NaHCO3 foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. A combinadacamada orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada, e o resultanteresíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (eluída com 10%MeOH/DCM) para prover 2.21 g do produto como um óleo amarelo pálido.4-((4-Metilapiperazina-1 -ila)metila)-3-(trifluorometila)anilina: Uma suspensãode 1-metila-4-(4-nitro-2-(trifluorometila)benzila)piperazina (1.23 g, 4 mmol) ehidrosulfato de sódio (7.0 g, 85% puro de Aldrich, 40 mmol) em acetona e água(1 :1 ,20 mL) foi refluxado por 3 hs. No resfriamento, os componentes voláteis(principalmente acetona) foram removidos em vapor rotativo e a resultantemistura ficoo sujeita à filtragem. O sólido foi completamente lavado com EtOAc.A combinada filtragem foi extraída com n-BuOH (4x), e a combinada camadaorgânica foi lavada com solução aquosa saturada. NaHCO3, secada, (Na2SO4),filtrada, concentrada e o resíduo resultante sendo purificado pela cromatografiade gel de sílica (eluída com 5% de MeOH/DCM, MeOH sendo pré-saturado comgás amônia) para prover 0.71 g dp produto como um sólido amarelo pálido.3-lodo-4-metila-N-(4-((4-metilapiperazina-1-ila)metila)-3-(trifluorometila)fenila) Benzamida: 3-lodo-4-ácido cloreto benzóico (0.48 g, 1.7mmol), preparado à partir da reação do 3-iodo-4-ácido metilabenzóico e SOCI2(como previamente descrito), foi adicionado à uma solução de 4-((4-metilapiperazina-1-ila)metila)-3-(trifluorometila)anilina (0.47 g, 1.7 mmol), N,N-diisopropilaetilaamina (0.26 g, 2.0 mmol), e uma quantidade caralítica de DMAPem THF (10 mL). Após agitar em temperatura ambiente por 2 hs, areação foi temperada com água. O EtOAc foi adicionado e as camadasseparadas.
As combinadas camadas orgânicas foram concentradas e purificadas pelacromatografia de gel de sílica(eluída com 5% de MeOH/DCM, MeOH sendo pré-saturada com gás amônia) para prover 0.51 g do produto como um sólido nãobranco.
3-(Pirimindila)-4-metila-N-(4-((4-metilapiperazina-1-ila)metila)-3-trifluorometila)fenila)benzamida: 3-lodo-4-metila-N-(4-(4-metilapiperazina-1 -ila)metila)- 3- (triflurometila) fenila )benzamida (2.5 g, 4.83 mmol) e 5-etinilapirimidina (0.55 g, 5.33 mmol) foram dissolvidas em DMF e misturadas emAr por 0.5 h. À isto foi adicionado Pd(Ph3P)4 (0.28 g, 0.24mmol), Cul ( 0.069 g,0.36 mmol) seguido por TEA (1.3 ml_, 9.96 mmol) a a mistura aquecida em umtubo vedado à 100° C for 3 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida,re-dissolvida em CH2CI2 e filtrada sobre uma curta almofada de celite. Aresultante filtragem bruta foi então concentrada e cromatografada eluindo comEtOAc e então com MeOH- DCM (1 :9) para forncere quase o produto puro.Adicional purificação foi alcançada pela nova dissolvição em DCM seguida pelalenta adição de Et2O para fornecer um precipitadp que foi filtrado e lavado com oexcesso de Et2O em wácuo seco para produzir o produto puro como sendo umsólido bege (1.8 g): MS (M + H)+ 494.
EXEMPLO 3:
Síntese de 3-(r5-(2-amino-2-oxoetila)piridina-3-ila1etinila)4-metila-N-(4-f(4-metilapiperazina-1-ila)metila1-3-(trifluorometila)fenila)benzamida:
5-Bromo 3-Piridineacetamida: (5-Bromo-piridina-3-ila)-acetonitrila (1 g, 5.1mmol) foi dissolvido em uma mistura de EtOH (20ml) e água (1.2ml). H2SO4(6.8ml) foi então adicionado à mistura e a misura aquecida à 110o C por 24hrs.O solvente foi removido sob vácuo, levado em EtOAc e lavado com a solução2N Na2CO3. A secagem e a evaporação deu um óleo bruto que foisuficientemente puro para a próxima etapa.
Alternativamente, o acima óleo bruto foi dissolvido em 7N NH3- MeOH (20ml) eagitado em RT por um fim de semana. O solvente foi evaporado e purificado por
uma coluna de flash eluindo com DCM-MeOH (95:5) para obter um materialcolorido amarelo (0.9g).
5-Etinila 3-Piridineacetamida: 5-Bromo 3-Piridineacetamida (0.9g, 4.2mmol) eacetileno Trimetilasilila (0.9ml, 8.4mmol) foram dissolvidos em DMF (21 ml).Pd(PPh3J4 ( 0.24g 5mol%), Cul ( 0.06g, 7.5mol%) e DIPEA (1.5ml) foramadicionadps e então a solução foi limpa com N2 for 15mts. A mistura da reaçãofoi aquecida à 90°C por 5hrs. O solvente foi removido sob vácuo e o resultanteresíduo foi cromatografado eluindo com DCM-MeOH (9:1) para produzir odejesado produto (1.3g). O acima produto (0.5 g) foi levado em uma mistura deMeOH (3.5ml) e THF (7.5ml). Ao sólido K2CO3 foi adicionado e a mistura foiagitada vigorosamente em temperatura ambiente por 4 horas. Os solventesforma evaporados e o produto bruto foi novamente dissolvido em DCM. Acamada orgânica foi lavada com água. O solvente foi removido e o resultantebruto por purificado eluindo com DCM-MeOH (9:1) para dar o puro produto(0.13g).
N-[4-[(4-metila-1-piperazinila)metila]-3-(trifluorometila)fenila]3-[(ethenila)3-piridineacetamida}-4-metila benzamide:5-Etinila 3-Piridineacetamida (0.046g,0.28mmol)and3-lodo-4-metila-N-(4-(4-metilapiperazin-1-ila)metila)-3-triflurometila)fenila)benzamida (como preparado no Exemplo 2: 0.14g,0.27mmol) foram dissolvidos em DMF(3ml). Pd(PPh3J4 (17mgs, 5mol%), Cul(4mgs, 7.5mol%) e DIPEA (98μΙ) foram adicionados e a solução foi limpa comN2 por 15mts. A mistura da reação foi aquecida à 90°C por 3hrs. O solvente foiremovido sob vácuo e o resíduo resultante foi cromatografado eluindo comDCM-MeOH (9:1 ) para produzir o desejado produto (0.13g). MS (M+H) 550.EXEMPLO 4
Potencial Síntese de 3-f1H-imidazoir4.5-clpiridina-7-iletinila)-4-metila-N-(4-[(4-metilapiperazina-1-ila)metilal-3-(trifluorometila)fenila)benzamida:
<formula>formula see original document page 80</formula>O composto título poderá ser sintetizado à partir de 7-etinila-1 H-imidazol[4,5-c]piridina e 3-iodo-4-metila-N-(4-((4-metilapiperazina-1-ila)metila)-3-(trifluorometila)fenila) benzamida de maneira similar àquela descrita para oExemplo 1.7-etinila-1 H-imidazo[4,5- c]piridina é preparado à partir de 7-bromo-1H-imidazol[4,5-c]piridina e etinlatrimetilasilano de acordo com os 2procedimentos de etapas omo descritos no Exemplo 1.
Potencial Síntese Alternativa de 3-(1H-imidazol[4,5-c]piridina-7-iletinila)-4-metila-N- {4-[(4-metilapiperazina-1-ila)metila]-3-
(trifluorometila)fenila}benzamida:3-(1H-imidazol[4,5-c]piridina-7-ileetinila)-4-metila-N-{4-[(4-metilapiperazina-1-ila)metila]-3-(trifluorometila)fenila}benzamidapodendo ser preparadp como uma síntese alternativa similar àquela descritano Exemplo 1 à 3-(1 H-imidazol[4,5-c]piridina-7-ilethinila)-4-ácido metilabenzóicoe 4-((4-metilapiperazina-1-ila)metila)-3-(trifluorometila)anilins (como preparado noExemplo 2). O 3-(1 H-imidazol[4,5-c]piridina 7-iletinila)-4-ácido metilabenzóico épreparadp de maneira similar àquele descrito no Exemplo 1, usando 7-etinila-1 H-imidazol[4,5-c]piridina e 3-iodo-4-ácido metilabenzóico como sócios acopladoresSonogashira.EXEMPLO 5
Potencial Síntese de N-r3-f2-rfdimetilaamino)metila-1H-imidazol-1-ila1-5-(trifluorometila)fenilal-4-metila-3-(1,6-naftiridina-8-iletinila)benzamida:
<formula>formula see original document page 81</formula>
O composto título poderá ser sintetizadp à partir de 8-etinila-1 ,6-naptiridina e N-(3-(2- ((dimetilaamino)metila)-1 H-imidazol-1 -ila)-5-(trifluorometila)fenila)-3-iodo-4-metilabenzamida de maneira similar àquela descrita no Exemplo 1. 8-etinila-1 ,6-naptiridina é preparadp à partir de 8-bromo-1 ,6-naptiridina e etinilatrimetilasilanode acordo com os procedimentos das 2 etapas descritas no Exemplo 1.1-(1 H-imidazol-2-ila)-N,N-dimetiIamethanamlna: Para um frasco de fundoarredondado com dois pescoços equipado com um condensador de refluxo e umfunil adicional equalizador de pressão, foi adicionadp 2-imidazolecarboxaldeída(6 g, 62.5 mmol) em MeOH (60 mL). Para esta suspensão (temparaturaambiente) foi adicionada uma solução de dimetilaamino (40% aquosa, 60 mL)em uma proporção de rápido escoamento (20 min). Após a adição sercompletada, o borohidrato sódio sólido (7 g, 186.8 mmol,) foiCAUTELOSAMENTE adicionado gradualmente por 45 min. A espuma ocorridaapós cada parte, e a temperatura interna pode ser mantida à -50 0C semresfriamento externo. A mistura da reação foi então aquecida à 65° C por 3 h eresfriada à temperatura ambiente por toda a noite. Os conteúdos da reaçãoforam concentrados em vácuo e o resíduo resultante foi levado em EtOAc (2 *30mL) lavado com salmoura e com CHCI3 (4 *100 mL). O extrato EtOAc foidescartado. O extrato CHCI3 foi secado sobre (NaSO4), filtrado, e concentradoem vácuo para dar 3.7 g do desejado produto como uma cera sólida.3-(2-((Dimetilaamino)metila)-1 H-imidazol-1 -ila)-5-(trifluorometila)anilina: 3-Amino-5-bromobenzotrifluoreto (6 g, 25 mmol) e 1-{1H-imidazol-2-ila)-N,N-dimetilamethanamina (3.7 g, 29.6 mmol) fora, dissolvidos em DMSO anidro(25mL). À isto foi adicionado Cul (0.95 g, 7.5 mmol), 8-hidroxilo quinolina (0.72g, 7.5 mmol) e K2CO3 (6.9 g, 50 mmol). A mistura foi agitada vigorosamente emisturada com N2 por 15 minutos. O frasco foi então equipado com umcondensador e aquecido à 120°C por 18 minutos. A resultante misturaheterogênea foi resfriada à temperatura ambiente, despejada em 14% aq.NH4OH (100 mL) e extraída com EtOAc (3*300ml). Os combinados extratosforam secados sobre NaSO4 e concentrados em vácuo. O resíduo foicromatografado sobre gel de sílica eluindo com with MeOH/DCM (5:95) parafornecer 3.5 g do desejado produto como um material colorido bronzeado : 285m/z (M+H).
N-(3-(2-((dimetilaamino)metila)-1H-imidazol-1-ila)-5-(trifluorometila)fenila)-3-iodo-4-metilabenzamida: 3-lodo-4-cloreto de metilabenzoila (2.2 g, 7.88mmol), dissolvido em THF anidro (13 mL), foi adicionado gradualmente à umasolução de 3-(2-((dimetilaamino)metila)- 1 H-imidazol-1-ila)-5-(trifluorometila)anilina (1.5 g, 5.5 mmol), DIPEA (2.1 mL, 11.8 mmol) em THF (30mL) à -5°C. A resultante solução foi agitada em temperatura ambiente por todaa noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo bru to foi dissolvido emCH2Cl2 e lavado com 1N NaOH. A camada orgânica foi então lavada com água esalmoura e então secada sobre NaSO4 antes de ser concentrada em vácuo. Oresíduo de cor marrom foi então triturado em uma mistura de hexanos/DCM paraprecipitar 1.4 g do desejado produto como um pó não branco: 529 m/z (M+H).
Potencial Síntese Alternativa de N-[3-{2-[(dimetilaamino)metila]-1 H-imidazol-1-ila}-5-(trifluorometila)fenila]-4-metila-3-(1,6-naftiridina-8-iletinila)benzamida: N-[3-{2-[(dimetilaamino)metila]-1H-imidazol-1-ila}-5-(trifluorometila)fenila]-4-metila-3-(1,6- naftiridina-8-iaetinila)benzamida poderá ser preparado como uma síntesealternativa similar àquela descrita no Exemplo 1 à partir de 4-metila-3-(1,6-naptiridina-8-iletinila)ácido benzóicp e 3-(2-((Dimetilaamino)metila)-1H-imidazol-1-ila)-5-(trifluorometila)anilina (como acima preparado). O 4-metila-3-(1,6-naftiridina-8-iletinila) ácidp benzócio é preparado de maneira simiar àqueladescrita no Exemplo 1 usando 8-etinila-1 ,6-naftiridina and 3-iodo-4-ácidometilabenzóico como sócios acopladores Sonogashira .
EXEMPLO 6
Potencial Síntese de 4-metila-N[3-(4-metila-1H-imidazol-1-ila)-5-(trifluorometila)fenila1-3-(piridina-3-iletinila1benzamida:
<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto título poderá ser sintetizado à partie de 3-etinilapiridina e 3-lodo-4-metila- N-(3-{4-metila-1 H-imidazol-1-ila)-5-{trifluorometila)fenila)benzamida demaneira similar àquela descrita no Exemplo 1. 3-etinilapiridina foi prepadd àpartir de 3-bromopiridina e etinilatrimetilasilano de acordo com as 2 etapas doprocedimento descrito no Exemplo 1.
3-(4-Metila-1 H-imidazol-1 -ila)-5-(trifluorometila)benzenamina: Umasuspensão de 3-bromo-5-(trifluorometila)anilina (4.8 g, 20 mmol), 4-metilaimidazole (1.97 g, 24 mmol), de carbonato de potássio (3.04 g, 22 mmol),Cul (0.57 g, 3 mmol), e 8-hidroxiquinolina (0.44 g, 3 mmol,) em seco DMSO (20ml_) em um tubo de pressão foi misturado por efervescência N2 na suspensãopor 10 minutos enquano era agitada. O tubo foi vedado compactamente. Amistura foi aquecida à 120 0C (temperatura na banheira de óleo) por 15 h. Amistura foi resfriada à 45- 50 0C e 14% aq. NH4OH (20 mL) foi adicionado. Amistura foi mantida nesta temperatura por 1 h. Após resfriar a temperaturaambiente, ágia e acetato de etila foram adicionados . A camada aquosa foiextraída com acetato de etila e as combinadas camadas orgânicas forampassadas através de uma curta coluna de gel de sílica para remover a maiorparte dos sais Cu verde/azul. A filtragem fopi secada sobre sulfato de sódio econcentrada em um vapor rotativo. O produto bruto foi recristalizado à partir doshexanos/EtOAc/, dando agulhas amarelas pálidas. O líquido mãe foi concentradoe o resídup purificado e, uma coluna de gel de sílica (5% metanol/cloreto demetileno), produzindo ujma segunda safra de agulhas amarelas pálidas.3-lodo-4-metila-N-(3-(4-metila-IH-imidazol-1-ila)-5-(trifluorometila)fenila)
Benzamlda: 3-lodo-4-metila ácido benzóico (2.62 g, 10 mmol) foi refluxado emSOCI2 (10 mL) por 1 h. Os componentes voláteis foram removidos em u m vaporrotativo e o resíduo foi dissolvido em benzeno (10 mL), concentrado parasecagem em um vapor rotativo e ainda secado sob vácuo. O resultante cloretode acila foi adicionado à uma solução de 3-(4-metila-1H-imidazol-1-ila)-5-(trifluorometila)benzenamina (2.46 g, 10.2 mmol), N.N-diisopropilaetilaamina(1.56 g, 12 mmol), e uma quantidade catalistica de DMAP em THF (20 mL).Após agitar em temperatura ambiente por 2 h, a reação foi temperada comágua. O EtOAc foi adicionado e as camadas separadas. As combinadascamadas orgânicas foram concentradas para secagen e usadas sem purificaçãona próxima etapa.
Potencial Síntese Alternativa de 4-metila-N-r3-(4-metila-1H-imidazol-1-ila-5-(trifluorometila)fenila1-3-(piridina-3-ileetinila)benzamida: 4-metila-N-[3-(4-metila-1 H- imidazol-1 -ila)-5-(trifluorometila)fenila]-3-(piridina-3-iletinila)benzamida poderá ser preparado em uma síntese alternativa similaràquela descrita no Exemplo 1 à partir de 4-metila-3-(piridina-3- iletinila) ácidobenzóico e 3-(4-Metila-1 H-imidazol-1-ila)-5-(trifluorometila)benzeneamina (comoacima preparado). O 4-metila1-3-(piridina-3-iletinila) ácido benzóico é preparadode maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 usando 3-etinilapiridina e 3-iodo-4-ácido metilabenzóico como sócios acopladores Sonogashira.
EXEMPLO 7:
Potencial Síntese de 3{[2-(2-amino-2-oxoetila)pirimidina-5-ila] etinila)-4-metila-N-[4-(trifluorometila)piridina-2-ila]benzamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto titular pdoerá ser feito como no Exemplo 1, usando 3-iodo-4-metila-N-{4- (trifluorometila)piridina-2-ila)benzamida e 2-(5-etinilapirimidina2-ila)acetamida. 2-(5- etilapirimidina2-ila)acetamidae é preparado à partir de 2-(5-bromopirimidina-2-ila)acetamida e etinitrimetilasilana de acordo com as 2 etapasdo procedimento descritas no exemplo 1.
EXEMPLO 8:
Potencial Síntese de N-(5-tert-butilaisoxazol-3-ila)-3-(isoauinolina-4-iletinila)-4-metilabenzamida:
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto titular poderá ser feito como no Exemplo 1 usando A/-(5-tert-butilaisoxazol-3- ila)-3-iodo-4-metilabenzamida e 4-etinilisoquinolina. 4-etinilaisoquinolina é preparadp à partir de 4-bromoisoquinolina eetinilatrimetilasilana de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1.
EXEMPLO 9:
Potencial Síntes de 3-(2.2'-bipridina-5-iletinilaM-metila-N-l4-r(4-metilapiperazina-1 - ila)metila1-3-( trifluorometila)fenila)benzamida
<formula>formula see original document page 86</formula>
5-etinila-2,2'-bipiridina (0.26 mmol) (preparado como no Exemplo 1 à partirde 5-bromo-2,2'-bipiridina e etiilatrimetilasilana), 3-iodo-4-metila-N-(4-((4-metilapiperazina-1 -ila)metila)-3- (trifluorometila)fenila)benzamida (0.2 mmol)(preparada como no Exemplo 2,
Pd[(PPh3)4] (11.6 mg, 5mol%), e Cul (2.9 mg, 7.5mmol%) sendo colocado emum septo de borracha . A mistura poderá passar por 3 ciclos devácuo/preenchimento com N2,e DMF (1.5 ml) e N, N- diisopropilaetilaamina (53ml, 0.3 mmol) é adicionado. A mistura é agitada em temperatura ambiente por r16 h, e a reação temperada com H2O. EtOAc e mais água poderão seradicionados para extração. A combinda camada orgânica é secada (Na2SO4),filtrada, concentrada, e o resultante resíduo sendo purificadp pela cromatografiade gel de sílica (eluente: 5% MeOH em cloreto de metileno. O MeOH é pré-saturadp co, gás amônia) para prover o composto titular.
Potencial Síntene Alternativa de 3-(2.2'-bipridina-5-iletinila)-4-metila-N-(4-(4-metilapiperazina-1-ila)metila1-3-(trifluorometila)fenila)benzamida: 3 (2,2-bipiridina-5-iletinila)-4-metila-N-{4-[(4-metilapiperazina-1-ila)metila]-3-(trifluorometila)fenila}benzamida poderá ser preparadpo em uma síntesealternativa similar aquela descrita no Exemplo 1, à partir de 3- (2,2'-bipiridina-5-iaetinila)-4-ácido metilabenzóico e 4-((4-metilapiperazina-1-ila)metila)-3-(trifluorometila)anilina (como preparado no Exemplo 2). O 3-(2,2'-bipiridina-5-iletinila)-4-ácido metilabenzóico é prepardo de maneira similar aqueça descritano Exemplo 1 usando 5- etinila-2,2'-bipiridina e 3-iodo-4-ácido metilabenzóicocomo sócios acopladores Sonogashira.EXEMPLO 10:
Potencial Síntese de N-r4(rf3R)-3-fdimetilamina)pirolidina-1-ila1metilal-3-(trifÍourometila)feniia1-4-metiia-3-(pirimiaina-5-iletinila)benzamina;
<formula>formula see original document page 87</formula>
5-[(trimetilasilila)etinila]pyrimidina: Uma mistu ra de f 5-bromoprimidina (0.186mol) etinilatrimetilasilana (21.89 g, 0.223 mol), Pd(PPh3)4 (10.73 g, 9.29 mmol).Cul (5.30 g, 0.028 mol), e diisopropilaetilaamina (32.4 ml_, 0.279 mol) em150 mLdeof DMF foi agitado em temperatura ambiente , sob uma atmosfera de N2, por1 h. A mi stura da reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado porcrom atografia por flash de gel de sílica (eluida com 0-5% MeOH/DC M).5-Etinilaprimidina: Para uma solução de 5-[(trimetilasilila)etinila]primidina(0.132 mol) em 200 mL de THF foi adicionado 145 mL (0.145 mol) de fluoretotetrabutilamônia (1.0M in THF) em temperatura ambiente. A solução foiagitadea por 15 min, concentrada, e o prduto bruto purificado por cromatiografiapor flash dé gel de sílica (eluída com 0-5% MeOH/DCM).1-(Bromometila)-4-nitro-2-(trifluorometila)benzeno: Uma suspensão de 2-metila-5- nitrobenzotrifluoreto (3.90 g, 19 mmol), A/-bromosucinimida (NBS, 3.56g, 20 mmol), e 2,2'-azobis(2-metilapropionitrila) (AlBN1 0.094 g, 0.6 mmol) em 40mL de CCI4 foi aqeucido e, refluxo sob N2 por 16 h. O HPLC indicou ca. 50% deconversão. Adicional NBS (10 mmol) e AIBN (0.6 mmol) foram adicionados e amistura foi aquecida em refluxo por outras 14 horas. O HPLC indicou ca. 80% deconversão; A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente , e o sólidofiltrado e lavado com h EtOAc. A filtragam combinada foi lavada com aq.NaHCO3, secada sobre r Na2SO4, filtrada,, concentrada em vapor rotativo eainda secada sob vácuo. 1H NMR indicou o raio do desejado produto para nãoreativo 2-metila-5- nitrobenzotrifluorida para ser 75:25. Este material foi usadodiretamente na próxima etapa.
(R)-N,N-Dimetila-1 -(4-nitro-2-(trifluorometila)benzila)pirlidina3-amino:Parauma solução de bruto 1-(bromometila)-4-nitro-2-(trifluorometila)benzeno (17.5mmol, 75% puro) em 40 mL de DCM foi adicionado Et3N (2.69 mL, 19.3 mmol) e(R)-(+)-3- (dimetilaamino)piroiidina (2.0 g, 17.5 mmol). Após agitar por toda anoite e, temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2, a solução da misturafoi concentrada, adicionada uma solução aquosa NaHCO3 (100 mL), e a misturaresultante extraída com DCM (4 χ 50 mL). A combinada camada orgânica foisecada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada, e o resíduo resultante pu rificadopor cromatografia de gel de sílica (eluída com 0-10% MeOH/DCM) para prover3.35 g do produto como um óleo amarelo.
(R)-1-(4-Amino-2-(trifluorometila)benzila)-N,N-dimetilapirolidina-3-amino:Para uma solução de (R)-N,N-dimetila-1-(4-nitro-2-(trifluorometila)benzila)pirolidina-3-amino (1.20 g, 3.79 mmol) em 20 mL de EtOHumedecido foi adicionado 0.26 g of Pd/C (10% Pd em C) e a mistura agitada emum aparelho Parr (vaso de reação da pressão purificado completamente comH2 e a pressão regulada à 45 psi completamente) por 2-3 h. A mistura da reaçãofoi filtrada através de uma pequena almofada de celite, lavada com EtOAc, e oscombinados orgânicos concentrados para prover uma quantitativa produção deum óleo amarelo claro. Este material foi usado diretamente na próxima etapa.(R)-N-(4-((3-(Dimetilaamino)pirolidina-1-ila)metila)-3-(trifluorometila)fenH3- iodo-4-metilabenzamida: Para uma resfriada (O0C) solução de (R)-1-(4-amino-2- (trifluorometila)benzila)-N,N-dimetila)pirolidina-3-amino (3.79 mmol) em14 mL DCM, sob uma atmosfera de N2, foi adicionado 3-lodo-4-cloreto demetilabenzoila (1.17 g, 4.17 mmol; CAS# 52107-98-9, preparadp à partir dareação de 3-iodo-4-ácido metilabenzóico e SOCI2) seguidp pela gradual adiçãode ˄/,˄/-diisopropilaetilaamina (2.64 mL, 15.2 mmol). Após agitar à temperaturaambiente por 1.5 h, a mistura da reação foi concentrada e o produto brutopurificado por cromatografia de gel de sílica (eluída com 0-8% MeOH/DCM;MeOH sendo pré- saturada com gás de amônia), para p'rover 0.71 g do produtocomo um óleo amarelo espesso.N-[4-{[(3R)-3-(dimetilaamino)pirolidina-1-ila]metila}-3-(trifluorometila)fenila]- 4-metila-3-(pirimidina-5-iletinila)benzamida: Uma mistura de 5-etinilapirimidina(0.34 mmol), 0.150 g (0.28 mmol) de(R)-N-(4-((3-(dimetilaamino)pirolidina-1-ila)metila)-3- (trifluorometila)fenila)-3-iodo-4-metilabenzamido, 0.016 g (0.014 mmol) de Pd(PPh3J4, 0.004 g (0.021 mmol) de Cul, e 0.09 mL (0.51 mmol) deN,N-diisopropilaetilamina em 3.5 mL de DMF e agitada em temperaturaambiente, sob uma atmosfera de N2, por 3 dias (reação pressionada para otérmino com adicionais equivalentes de reagentes e aquecidos à 80° C). Amistura da reação é concentrada e o produto bruto é purificado por cromatografia de gel de sícia (eluída com 0-10% MeOH/DCM; MeOH sendo pré-saturado comgás amônia) para prover o composto titular.
Potencial Síntese Alternativa de N-r4-fr(3R)-3-(dimetilaamino)pirolidina-1-ilalmetila)-3-(trlfluorometila)fenila1-4-metila-3-(pirimidina-5-ilethina)benzamida: N-[4-{[(3R)-3- (dimetilaamino)pirolidina-1-ila]metila}-3- (trifluorometila)fenila]-4-metila-3-(pirimidina-5- iletinila)benzamida podendo serpreparado como um a síntese alternativa similar aquela descrita no Exemplo 1 àpartir de 4-metila-3-(pirimidina-5-iletinila)ácido benzóico e (R)-1-(4-amino-2-(trifluorometila)benzila)-N,N-dimetilapirolidina-3-amino (cmo preparado acima 2).O 4-metila- 3-(pirimidina-5-ileetinila)ácido benzóico é preparado de maneira similar aquece descrita no Exemplo 1 usando 5-etinilapirimidina e 3-iodo-4-ácidometilabenzóico como sócios acopladores Sonogashira.
EXEMPLO 11
Potencial Síntese de N-re-rfe-aminoisoauinolinaM-ila]etinila]-4-metilafenila)-4-[(4-metilapiperazina-1-ila)metila]-3-(trifluorometila)benzamida:
<formula>formula see original document page 89</formula>O composto titular poderá ser sintetizado à partir de 4-etinilaisoquinolina-8-aminoe N-(3-iodo-4-metilafenila)-4-((4-metilapiperazina-1-ila)metila)-3-(trifluorometila)benzamido de iuma maneira similar àquela descrita no Exemplo1. 4-etinilaisoquinolina-8-amino é preparado à partir de 4- bromoisoquinolina-8-amino e etinilatrimetilasilana de acordo com as 2 etapas do procedimentodescrito no Exemplo 1.
N-(3-lodo-4-metilafenüa)-4-((4-metilapiperazina-ila)metila)-3-(trlfluorometila)benzamide: Para um frasco contendo 1.0 g (2.67 mmol) de 4-[(4-metila-1- piperazinila)metila]-3-(trifluorometila)-ácido benzóico (CAS #859027-02-4; preparado de acordo com Asaki1 T. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.(2006), 16, 1421-1425), 0.62 g (2.67 mmol) de 3- lodo-4-metilaanilina, 0.77 g (4.0mmol) de N-(3-dimetilaminopropila)-N'-etilacarbodimida hidrocloreto (EDAC), e0.43 g (3.2 mmol) de N-hidroxibenzotriazole monohydrato (HOBt 1 H2O) foiadicionado 5 ml de DCM e 5 mL de trietilaamina. A solução foi agitada emtemperatu ra ambiente sob uma atmosfera de N2 por 3 dias, e o produto brutoconcentrado e purificado por cromatografia de gel de sílica (eluída com 100% deEtOAc e 10% de MeOH/EtOAc), para prover 0.69 do produto como um sólidobranco.
EXEMPLO 12:
Potencial Síntese de N-(3-chloro-4-r(4-metilapiperazina-1-ila)metilafeniia)-4-metila- 3-Í1,6-naftiridina-8-ileetinila)benzamida:
<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto titular poderá ser sintetizado de acordo com o Exemplo 1, à partir de8-etinila-1,6- naftiridina e N-(3-chloro-4-((4-metilapiperazina-1 -ila)metila)fenila)-3-iodo-4-metilabenzamida. 8-etinila-1 ,6-naftiridinas preparados à partir de 8-bromo-1,6-naftiridina e etinilatrimetilasilana de acorod com a 2 etapas doprocedimento descrito no Exemplo 1.1-(Bromometila)-2-chloro~4-nitro-benzeno: Uma suspensão de 2-cloro-4-nitrotolueno (10.0 g, 58.3 mmol), A/-bromosucinimida (NBS, 10.9 g, 61.2 mmol),e 2,2"- azobis(2-metilapropionitrila) (A(BN, 0.29 g, 1.75 mmol) em 120 mL deCCl4 foi aquecida no refluxo sob uma atmosfera de N2 por 12 h. A mistura dareação foi resfriada em tempeeratura ambiente, e o sólido foi filtrado e lavadocom EtOAc. A combinada filtragem foi lavada com aq. NaHCO3, secada sobreNa2SO4, filtrada, concentrada em vapor rotativo e ainda secada sobvácuo.
1H NMR indicou o raio do produto desejado para um não reativo 2-cloro-4-nitrotolueno para ser 50:50. Este material foi usado diretamente na próximaetapa.
1-(2-Cloro-4-nitrobenzila)-4-metilapiperazina: Para uma solução de bruto 1-(bromometila)-2-chloro-4-nitro-benzeno (29.1 mmol; 50% puro) em 30 mL deDCM foi adicionado Et3N (4.2 mL, 30 mmol) e 1-metilapiperazina (3.4 mL, 30mmol). Após agitar por 3h em temperatura ambiente, aq. NaHCO3 foiadicionada e a mistura foi extraída com DCM. A combinada camada orgânica foisecada sobre Na2SO4, filtrada, oncentrada, e o resultante resíduo purificado porcromatografia de gel de sílica (eluída com 5% de MeOH/DCM) para prover 6.80g do produto como um óleo amarelo escuro.
3-Chloro-4-((4-metilapiperazina-ila)metila)anilina: Para uma solução de 1-(2-cloro-4- nitrobenzila)-4-metilapiperazina (0.96 g, 3.6 mmol) em MeOH/água (4:1,50 ml.) foi adicionad 1.80 g (33.7 mmol) de NH4CI e 1.47 g (26.3 mmol) de Fe póe a mistura awuecida e, refluxo sob uma atmosfera de N2 por 2 h (HPLC indicounenhum progresso). À isto foi adicionado 4 mL de ácido acético glacila e amistura sendo aquecida no refluxo por adicinal 2 hs. A mistura da reação foiresfriada em temperatura ambiente, filtrada, e concentrada. O resíduio porfracionado entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHCO3, aseparada camada aquosa foi extraída com EtOAc, e os compostos orgânicoslavados com salmoura e secados sobre over Na2SO4. Na concentração, oproduto bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica (eluída com 5-7%de MeOH/DCM; o gel de sílica gel desativado com 1% de trietilaamina/DCM)para prover 0.53 g do produto.
EXEMPLO 13:Potencial Síntese de 3-(cinolina-4-iletinila)-N=f3-ciclopropila-4-r(4-metilapiperazina-1 -ila)metilalfenila)-4-metilabenzamida:
<formula>formula see original document page 92</formula>
O composto titular poderá ser sintetizado à partir de 4-etinilacinolina e N-(3-ciclopropila- 4-((4-methilapiperazina-1 -ila)metila)fenila)-3-iodo-4-metilabenzamidade uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1 (nitro redução realizadade maneira similar àquela descrita no Exemplo 10; 0.25M emMeOH/10%AcOH). 4-etinilacinolina é preparado à partir de 4- bromocinolina eetinilatrimetilasilana de acordo com as 2 etapas do procedimento descrito noExemplo 1.
1-(2-Cyclopropila-4-nitrobenzila)-4-metilapiperazina: Uma mistura de 1 -(2-bromo-4- nitrobenzila)-4-metilapiperazina (0.94 g, 3.0 mmol), 0.77 g (9.0 mmol)de ácido ciclopropilaboônico, 0.067 g (0.30 mmol) def Pd(OAc)2, 2.87 g (13.5mmol) de K3PO4, e 0.168 g (0.60 mmol) de triciclohexilafosfina em 18 mL detolueno/água (5:1 ) foi aquecido em refluxo sob uma atmosfera de N2 por 19 h. Amistura da reação foi concentrada e o produto bruto pu rificad por cromatografiade gel de sílica (eluída com 5% de MeOH/DCM; MeOH foi pré- saturado comgás de amônia) para prover 0.80 g do produto.EXEMPLO 14:
Potencial Síntese de 3-(cinolina-4-iletinila)-N-4-(r4-(2-hidroxietila)piperazina-1 - ila1metila)-3-(trifluorometila)fenila1-4-metilabenzamida:
<formula>formula see original document page 92</formula>O composto titular poderá ser sintetizado à partir de 4-ethiilacinolina e N-(4-((4-(2-hodroxietila)piperazina-1-ila)metila)-3-(trifluorometila)fenila)-3-iodo-4-metilabenzamida de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1.
EXEMPLO 15:
Potenciai Síntese de 4-metila-N-r4-(piperazina-1-ilemetila)-3-(trifluormetila)fenila]-3-(pirazina-2-iletinia)benzamida:
<formula>formula see original document page 93</formula>
O composto titular poderá ser sintetizado à partir de 2-etinilapirazina e tert-butila4-(4-(3-iodo-4-metilabenzamido)-2-(trifluorometila)benzila)piperazina-1-carboxilato de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 1. Seguida daproteção usando MeOH/HCI saturado (g), o produto poderá ser obtido como umsal HCl. 2-etinilapirazina. é preparado à partir de 2-bromopirazina eetinilatrimetisilana de acordo com 2 etapas do procedimento descrito no Exemplo 1.
EXEMPLO 16:
Potencial Síntese de 3-r(5-aminopiridina-3-ila)etiniia1-4-metila-N-ríf4-metilapiperazina-1-ila)metila1-3-(trifluorometila)fenila)benzamida:
<formula>formula see original document page 93</formula>
O composto titular poderá ser feito como no exemplo 1 usando 3-iodo-4-metila-N-{4-(4-metilapiperazina-1 -ila)metila)-3-(triflurometila)fenila)benzamida e 5-etinilapiradina-3- amino. 5-etinilapiridina-3-amino é preparado à ártir de 5-bromopiridina-3-amino e etinilatrimethisilana de acordo com 2 etapas doprocedimento descrito no Exemplo 1.
EXEMPLO 17:
Potencial Síntese de N-[4-({4-[(dimetilafosforila)metilalpiperazina-1-ila}metila)-3- (trifluorometila)fenila]-4-metila-3-[(2-oxo-1.4-dihidro-2H-piridoi[2.3-d][1.3]oxazina-6-ila)tetinilabenzamida:
<formula>formula see original document page 94</formula>
tert-butila 4-[(dimetilafosforila)metila]piperazina-1-carboxilato: Formaldeído(0.954 g, 31.8 mmole, 1.2 eq. 37% WT em água), óxido de dimetilafosfano (2.25g, 28.8 mmole, 1.09 eq.) e fert-butila piperazina-1 -carboxilato (14.93 g, 26.5mmole, 1.0 eq.) foram dissolvidos em 20 mL de álcool etila anidro. A mistura dareação foi vedada em um tubo com atmosfera N2 e agitada à 90° Celsius portoda a noite. A mistura da reação foi enão resfriada à temperatura ambiente eroto-evaporada para remover os componentes voláteis. O óleo amarelo espessoobtido foi purificado através de uma coluna cromatográfica (seqüência de eluiçãode: 100% hexano - 10% EtOAc/hexano -100 % EtOAc - 10%MeOH/EtOAc/sat.NH3) para produzir 1.01 g do desejado composto como umsólido branco. MS (LC/MS): 299.2 [M+Na]1-[(dImetilafosforila)metila]piperazina:tert-butila-4[(dimetilafosforila)metila]piperazina-1-carboxilato (1.01 g, 3.66 mmole) foidissolvido em 7 mL de diclorometano anidro. À 0 ºC, 7 mL de TFA:DCM=1 :1 asolução doi adicionada em 3 partes. A mistura da reação foi agitada nestatemperatura por 15 minutos antes de outro 3.5 mL de TFA ser adicionado, eentão continuado para mexer em temperatura ambiente por 2 horas. Oscomponentes voláteis foram evaporados e se produziu o óleo amarelo claro. Amistura bruta doi direta,mente realizada das próximas etapas. MS (LC/MS):199.2 [M+Na]
1-[(dimetilafosforila)metila]-4-[4-nitro-2-(trifluorometila)benzila]piperazina:1-[(dimetilafosforila)metila]piperazina (3.6 mmol) foi dissolvido em 20 mL dediclorometano anidro. Trietilamina (4.04g, 11 eq.) foi cuidadosamenteadicionado. A temperatura da solução da reação chegou à 30°C antes de refriarà temperatura ambiente após 5 minutos. Após 1- (bromometila)-4-nitro-2-(trifluorometila)benzeno (60 peso %, 3.88g, 7.9mmol, 2.2 eq) foi adicionado emuma parte, a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 30minutos sob a proteção N2 . Após os componentes voláteis serem evaporados, amistura da reação foi purifica por via de uma coluna cromatográfica para dar ocomposto título como um sólido amarele claro (740mg). MS (LC/MS): 378.3 [M-].31 P-NMR (300MHz. CDCl3): 42.8.
4-({4-[(dimetilafosforila)metila]piperazina-1-ila}metila)-3-(trifluorometila)anilina: Paládio (10 peso %) em carbono ativado (peso , 450mg) foi adicionado à uma ssolução de 1 -[(dimetilafosforila)metila]-4-[4-nitro-2-(trifluorometila)benzila]piperazina (740mg, 1.95mmol) em 25 mL de álcool etila .A suspensão da reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (30 psi.)por 3 horas. A mistura da reação foi então filtrada através de uma pequenaalmofada de celite. A almofada de celite foi lavada com 10 mL de ácool etila portrês vezes. As frações orgânicas foram cobinadas e evaporadas para remover ρsolven te e dar o desejado composto como um sólido amarelo claro (1.10 gbruto).
N-[4-({4-[(dimetilafosforila)metila]piperazina-1-ila}metila)-5-(trifluorometila)fenila]-3-iodo-4-metilabenzamida: 4-({4-[(dimetilafosforila)metila]piperazina-1-ila)metila)-5-(trifluorometila)anilina (sólidoamarelo, 3.66 mmole, 1.0 eq.) foi dissolvido em 15 mL de diclorometano anidro.3-iodo-4cloreto de metilabenzoila (1.58 grams, 5.64 mmole, 1.54 eq.) foiadicionado em uma parte. À 0°C, sob a proteção N2, o disopropiletila amino (2.4mL. 14.0 mmolle, 3.8 eq.) foi adicionado gradualmente por 3 minutos. A misturada reação foi agitada à O0C sob N2 por 30 minutos. Ela foi evaporada pararemover a maioria dos componentes voláteis. O resíduo foi purificado por via deuma coluna cromatográfica (seqüência de evolução: 100% de diclorometano -1% de MeOH/diclorometano/sat.NH3 - 10% de MeOH/diclorometano/sat.NH3).40 mg de óleo amarelo claro foi obtido e identificado como o desejado iodeto. MS(LC/MS): 592.3 [M-].N-[4-({4-[(dimetilafosforila)metila]piperazin-1-ila}metila)-3-(trifluorometilafenila]-4-metila-3-[(trimetilasilila)ethenila]benzamida:N-[4-({4
dimetilafosforila)metila]piperazina-1-ila}metila)-3-(tΓifluorometila)pheπila4-metilabenzamida (5 mmol), Pd[(PPh3)]4 (289 mg, 0.25 mmol), Cul (71 mg,0.375 mmol) é colocado em um frasco cirúrgico. O frasco é sujeito à 3 ciclos devácuo-preechimento com N2. Na mistura é adicionadoN.N-diisopropilaetilaamina(1.1 mL, 6 mmol) anidro, , DMF (5 mL), etrimetilasililaacetileno (0.92 mL, 6.5 mmol). Esta solução é agitada emtemperatura ambiente por 24 h. Água e EtOAc são adicionaos à mistura dareação para facilitar aa extração. As copmbinadas camadas orgânicas sãosecadas sobre Na2SO4, filtradas, e então concentradas em um vapor rotativo e oproduto bruto purificado por uma colun a de gel de sílica (eluente: 5% de MeOHem CH2CI2j e MeOH sendo pré-saturado cm gás de amônia).N-[4-({4-[(cfimetilafosforila)metila]piperazina-1 -ila}metila)-3-(trifluorometila)fenila]-3-ethenila-4-metilabenzamide: Para uma solução de N-[4-{{4- [(dimetilafosforila)metila]piperazina-1-ila}metila)-3-(trifluorometila)fenila]-4-metila-3- [(trimetilasilila)ethynyt]benzamida (4.1 mmol) em THF (15 mL) éadicionado 5 mL de TBAF em THF (1.0M). Após agitat em temperaturaambiente por 1 h, a mistura é fracionada entre H2O e EtOAc. As combinadascamadas orgânicas são secadas sobre Na2SO4, filtradas, e então concentradasem um vapor rotativo e o resíduo sendo purificado por uma coluna de gel desílica (eluente: 10% de MeOH em CH2CI2l e MeOH sendo pré- saturado comgás de amônia).
7-Bromo-4H-piridol[3,2-b][1,4]oxazina-3-uma: Para uma solução de 2H-piridol[3,2- b][1 ,4]oxazina-3-umae (0.75 g, 5 mmol) em DMF (18 mL) foivagarosamente adicionado NBS (1.07 g, 6 mmol) sob N2. A mistura foi agitadaem temperatura ambiente por 16 h. O HPLC indicou 75% de conversion. MaisNBS (0.53 g, 3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 24 hs. Água(5 mL) foi adicionada e o frasco da reação foi resfriadp; P sólido branco separadofoi filtrade e lavado com EtOAc, H2O, Et2O, e secado sob vácu o na presença deP2O5 e então usado diretamente na próxima etapa (687 mg, 60%).Potencial Síntese de N-r4-f(4-rfdimetilafosforila)metilalpiperazina-1-ila^metila)-3-ftrifluorometilatfenila1-4-metila-3-[(2-oxo-1.4-dihidro-2H-piridol[2-3-din,3]oxazina-6-ila)etinila]benzamida: Λ/-[ 4-({4-[(dimetilafosforila)metila]piperazina-1-ila}methila)-3-(trifluorometila)fenila]-3-etinila-4-metilabenzamida (0.22 mmol), 7-bromo-4H- piridol[3,2-b][1 ,4]oxazina-3-uma (45.8 mg, 0.2 mmol), Pd[(PPh3)]4 (11.6 mg, 0.01 mmol), Cul (2.9 mg,0.015mmol) é colocado em um frasco coberto com um septo de borracha. Este frascoé sujeito à 3 ciclos de vaco-preenchimento com N2. À esta mistura é adicionadoN1N- diisopropilaetilamina (0.1 mL, 0.6 mmol) anidro e DMF (1.0 mL). Aresultante solução é agitada à 80°C por 24 h. Após a mistura da reação serresfriada, água EtOAc são adicionados para facilitar a extração. As combinadascamadas orgânicas são secadas sobre r Na2SO4, filtradas, e então concentradasem um vapor rotativo e o resíduo purificado por uma coluna de gel de sílica(eluente: 10% de 10% MeOH em CH2Cl2, MeOH sendo pré-saturado com gásNH3).
EXEMPLO 18
Potencial Síntese de 3-<T5-f2-amino-2-oxoetilalpirazina-2-ilaletinila-N-f4-r(4-metilapiperazina-1-ila)metila1-3-(trifluorometila)fenila} benzamida:
<formula>formula see original document page 97</formula>
O composto titular poderá ser preparado como no Exemplo 1, usando 2-(5-bromopirazina-2-ila) acetamida e 3-etinila-4-metila-N-[4-(4-metila-piperazina-1-ilemetila)-3-trifluorometila- fenila]-benzamida.EXEMPLO 19:Potencial Síntese de 3-fí6-fcetilamino)piridina-iletinila)-4-metila-N-(4-metilapiperazina-1-ila)metila1-3-(trimetilasilila)fenila)benzamida:
<formula>formula see original document page 97</formula>Este composto poderá ser feito de modo similar como descrito na síntesealternativa do exemplo 1 usando 3-{[6-(acetilamino)piridina-3-ila]etinila}-4-ácidometilabenzóico e 4-[(4- metilapiperazina-1-ila)metila]-3-(trimetilasilila)anilina.Etila-iodo-4-metilabenzoato: para uma solução de 3-iodo-4-ácidometilabenzóico (1.5g, 5.7mmol) em 25ml de ethanol foi gotejado em 0.5ml deconcentrado ácido sulfúrico. A reação foi refluxada por toda a noite. O TLC(Acetato de Etila/Hexano 1 :10) indicou o fainal da esterilização; O extra etanolfoi evaporado e o resíduo foi dissolvido em 30ml de diclorometano, que foilavado com água (10ml) e salmoura 10ml), secado e evaporado para um óleoespesso. Um sókido branco foi obtido após a secagem sob vácuo (1.56g, em95% de produção).
Etila 3-{[6-(acetilamino)piridina-3-ila]etinila}-4-metilabenzoato: Uma misturade etila 3-iodo-4-metilabenzoato (845mg, 2.9mmol, 08eq), N-(5-etinilapiridina-2-ila)acetamida (3.5mmol, 1.0eq), Pd(PPh3)4 (51 mg, 0.044mmol), Cul (20.4mg,O.Hmmol), e N1N- diisopropilaetilaamina (0.8ml, 4.4mmol) em 2ml de DMF éaquecuda à 55°C (banheira de óleo) por 1 hr sob nitrogênio. Após resfriar àtemperatura ambiente , o solvente é evaporado e DCM [e adicionado paradissolver o resíduo. A solução é lavada com água e salmoura, secada eevaporatda e o materila bruto é cromatografado com CombiFIash (DCM/MeOH).3-{[6-(acetilamino)piridina-3-ila]etinila}-4-ácido metilabenzóico : Etila 3-{[6-(acetilamino)piridina-3-ila]etinila}-4-metilabenzoato (0.68mmol) em 5ml de etanolé resfriado à 0°C. Para esta solução foi gotejado 3ml_ de 1M NaOH. A hidróloseé agitada nesta temperatura por 2 h e em temperatura ambiente por 3 h. Osolvente (étanol) é evaporado, e mais água é adicionada para dissolver o sólido.A solução clara é lavada cp, éter por duas vezes e então tratada com 2M HCIpara pH 6. O precipitado é filtrado, lavado com ágia e éter, e secado paraproporcionar o produto. A filtragem (pH 6) foi extraída com DCM, secada eevaporada para obter adicional qantidade do produto hidrolizado.tert-Butila (3-bromo-4-metilafenila)carbamato: Para uma solução de 3-bromo-4-metilanilina (5.23 g, 28.1 mmol) e BoC2O ( 6.13 g, 28.1 mmol) em CH2CI2 (20ml.) foi adicionado Et3N (2.84 g, 28.1 mmol). A solução foi agitada emtemperatura ambiente por 2 hrs. Água foi adicionada à mistura da reação. Acombinada fase orgânica da extração foi secada (Na2SO4), filtrada, concentradae o resultante resíduo foi purificado por cromatografia por flash de gel de sílica(eluido com 20% de EtOAc em Hexanos) para dar o desejado produto como umsólido branco (6.59 g, 82%).
tert-butila [4-metila-3-(trimetilasilila)fenila](trimetilasilila)carbamato: Parauma agitada solução de tert-butila (3-bromo-4-metilafenila)carbamato (2.86 g, 10mmol) em THF ( 20 mL) foi adicionado n-BuLi (2.5 M em hexanos, 8.8 mL, 22mmol) à -78°C e a solução foi agitada nesta temperatura por outros 30 min. Ocloreto de trimetilasilila (2.39 g, 22 mmol) foi adicionado à -78°C e a mistura dareação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada em temperatura ambientepor 1 hr. A reação foi temperada com H2O. EtOAc e mais água foramadicionados para extração. A combinada camada orgânica foi secada (Na2SO4),filtrada, concentrada, e o resíduo resultanted foi purificado por cromatografia porflash de gel de sílica (eluido com 20% de EtOAc em Hexanos) para dar odesejado produto como um sólido branco ( 3.33 g, 95%).tert-Butila(4-bromometila-34rimetilasililafenila)trimetilasililacarbamato:Uma suspensão de tert-butila [4-metila-3-(trimetilasilila)fenila](trimetilasilila)carbamato (3.00 g, 8.55 mmol), N-bromosucinimida (NBS, 1.59 g, 8.97 mmol), 2,2'-azobis(2-metilapropionitrila)(AlBN1 42 mg, 0.26 mmol) em CCI4 (40 mL) foi refluxada sob N2 por 16 h. Amistura da reação foi resfriada; hexanos (100 mL) foram adicionados e o sólidofoi filtradda e lavado com EtOAc. A combinada lavagem foi filtrada e lavada comágua e com aq. NaHCO3, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vaporrotativo e aionda secadda sob vácuo. Este material não foi purificado na próximaetapa (-80%).tert-butila {4-[(4-metilapiperazina-1 -ila)metila]-3-(trimetilasilila)fenila}carbamato: Para um solução do bruto tert-butila (4-bromometila-3-trimetilasililafenila) trimetilasililacarbamato (2.57 g, 5.98 mmol) em THF (10 mL)foi adicionado Et3N (1.3 mL, 8.97 mmol) e 1-metilapiperazina (1.1 mL, 8.92mmol). Após agitar por 1 h em temperatura ambiente , aq. NaHCO3 foiadicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A combinada camada orgânicafoi secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e o resíduo resultante foipurificado por cromatografia de gel de sílica (eluída com with 5% de MeOH/DCM)para prover o produto como um óleo amarelo pálido (1.60 g, 71%).4-(4-Metilapiperazina-1-ilametila)-3-trimetilasililanilina: Para uma solução detert-butila [4-(4-metila-1 -piperazinila)metila]-3-trimetilasililafenilacarbamato (1.50g, 3.98 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado TFA (15 mL) à O0C. A mistura foientão agitada em temperatura ambiente por 1 hr. Os componentes voláteisforam removidos em vapor rotativo e o resíduo foi fracionado entre DCM e aq.NaHCO3. A combinada fase orgânica foi secada (Na2SO4)1 filtrada, concentrada,e o resíduo resuiltante purificad por cromatografia de flash de gel de sílicafeluídacom 5% de MeOH (pré-saturado com NH3) em DCM] para dar o desejadoproduto como um sólido amarronzado (0.98 g, 89%).
3-{[6-(acetHamina)piridina-3-ila]etinila}-4-metila-N-{4-[(4-metilapiperazina-1-ila)metila]-3-(trimetilasilila)fenila}benzamida: Para uma solução de 3-{[6-(acetilamina)piridina- 3-ila]etinila}-4-metila ácido benzóico (0.22 mmol) em secapiridina (5 mL) sendo adicionado 4-(4-metilapiperazina-1-ilametila)-3-trimetilasililanilina ( 60 mg, 0.22 mmol) e EDCI ( 62 mg, 0.325 mmol). A misturaresultante foi agitada em temperatura ambiente por toda a noite. O solvente éremovido em vapor rotativo e o resíduo fracionado entre DCM e aq. NaHCO3. Ascombinadas camadas orgânicas à partir da extração s]ao secadas (Na2SO4),filtradas, concentradas, e o resíduo resultante purificado por cromatogaria poflash de geí de sílica [eluida com de 5% MeOH (pré-saturado com NH3) em DCM]para dar o desejado produto.
EXEMPLO 20: Avaliação Biológica dos Compostos
Os compostos desta invenção são avaliados em uma variedade de testes paradeerminar suas atividades biológicas. Por exemplo, os compostos da invençãopoderão ser testadps para suas habiliadades para inibir vários proteínas cinasesde interesse. Alguns dos compostos testados exibiram potente atividadadenanomolar contra as seguintes cinases: Abi, Abl T315I, Src e FGFR. Além disso,algins desses compostos foram separados para atividade anti-proliferativa emcélulas BAF3 cells transfectadas com ou Bcr-Abl tipo silvestre ou por Bcr-AblT315I mutante e demonstrada a atividade no limite de 1-100 nM.
Os compostos poderão também ser avaliados em sua toxidadaes ou efeitosinibitórios crescentes em células tumoroas de interesse, como descrito abaixoem maiores detalhes e mostrado acima para Iaguns representativos compostosVer por exemplo, WO 03/000188, pags.115 - 136, cujo inteiro teor é incorporadoà presente por referência. Algums compostos representativos desta invençãosão representados abaixo:<table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table>
Inibição à Cinase
Mais especificamente, os compostos aqui desccritos são separados para aatividade da inibição da cinase como se segue. As cinases adequadas para usono seguinte protocolo incluem, mas não se limitam à: Abi, Lck, Lyn, Src, Fyn1Syk, Zap-70, ltk, Tec, Btk. EGFR, ErbB2, Kdr, Fltl, Flt-3, Tek, c-Met, InsR, e AKT.
As cinases são re expressadas tanto pelo domínio da cinaseed como pelasconstruções da plena dimensões fundidas para glutationa S-transferase (GST)ou proteínas de fusão rotualadas como poli-Histidina tanto em E. coli ou sistemasde Express]ap Baculovirus-High Five . Eles são purificados por próximahomogeneidade por afinidade cromatográdica como previamente descrito (Lehret al., 1996; Gish et al., 1995). Em algumas instâncias as cinases são co-expressada ou misturadas com purificados ou parcialmente purificadospoliptídeos ante da medição da atividade.
A atividade da cinae e inibição poderão ser medidas por protocolosestabelecidos (ver por exemplo Braunwalder et al., 1996). Em alguns casos, Insuch cases, a transferência de 33PO4 à partir de ATP para substratos sintéticospoly(Glu, Tyr) 4:1 ou poly(Arg, Ser) 3:1 anexados à superfície bioativa dasmicro-placas é tida como uma medida da atividade da enzima. Aós um períodode incubação , a quantidade de fosfato transferido é medida pela peimeira lavagem da placa com 0.5% de ácido fosfórico, adicionando um líquidocintilante, e então calculando em um detector de cintilação líquida. O IC50 édeterminado pela concentração do composto que causa 50% de redução na quantidade de 33P incorporado na ligação do substrato à placa. Em um método nóstemos usado, a cinase ativada é incubada com um substrato peptídeo biotinilatado (contendo tirosina ) com ou sem a presença de um composto destainvenção. Após o período de incubação da análise da cinase, o inibidor doexcesso da cinase é adicionado para destruir a reação da cinase juntamentecom um anticorpo fosfotirosina rotulado Europium (Eu-Ab) e Aloficocianina-Estreptavidina (SA-APC). O substrato peptídeo biotinilatado )com ou sem Tirosina fosforilatada) em solução liga ao SA-APC através da ligação Biotina-Avidina. O Eu- Ab liga somente o substrato com a tirosina fosforilatada. Quandoa solução for excitada à 615nm, há uma transferência de energia do Europiumao APC qu ando eles estiverem em proximidade (ou seja anexados à mesmamolécula do peptídeo substrato fosforilatdo e biotinilatado). O APC então fluoresce em uma dimensão de onda de 665nm. A excitação e a emissãoocorrem em uma placa Ieitota Wallac Victor2 onde a placa é lidafluorometricamente e absorções em 615 e 665nm são registradas. Esses dadoss]ao então processado pelo processador da placa Excel que clacula os IC50sdos compostos AP pela converssão da fluorescê nas quantidades de substrato fosforilatado feitos e determinando a concentração do composto AP que seriasolicitado para inibir ρ desenvolvimento do substrato fosforilatado por 50%(IC50). Outros métodos confiáveis na transferência do fosfato ao peptídeo ousubstrato de polipeptídeo contendo tirosina, serina, treonina ou histidinaisoladas, em combinação uma com a outra, ou em combinação dom outrosamino ácidos, em solução ou imobilizador (isto é, na faase sólida) são tambémadequados. Por exemplo, a transferência do fosfato à um peptídeo poderátambém ser detectada usando a proximidade de cintilação, PolarizaçãoFluorescente e fluorescência resolvida por tempo homogêneo. Alternativamente,a atividade da cinase poderá ser medida usando métodos baseados emanticorpos nos quais um anticorpo ou poliptídeo é u sado como um reagentepara detectar o poliptídep alvo fosforilatado polypeptide. Para adicionalinformação experimental nas referidas metodologias de análise, ver por exemplo, Braunwalder et al., 1996, Anal. Biochem. 234(l):23; Cleaveland et al., 1990,Anal Biochem. 190(2):249 Gish et al. (1995). Protein Eng. 8(6):609 Kolb et al.(1998). Drug Discov. Toda V. 3:333 Lehr et al. (1996). Gene 169(2):27527 - 87Seethala et al. (1998). Anal Biochem. 255(2):257 Wu et al. (2000). Os valoresIC50 no baixo Ii mite nanomolar tem sido observados para compostos destainvenção contra vários cinases, incluindo, Src, Abl and kdr.
Análises baseadas em células
Certos compostos desta invenção tem sido também demonstrados cytotóxicosou com efeitos inibitórios no crescumento de tumores e outras linhas de cálulascancerígenas e então poderão sere adequados no tratamento de câncer e outrasodoenças proliferativas das células. Os compostos são analisados para atividadeanti-tumor usando testes in vio e in vitro que são muito conhecidas para umespecialista no estado da técnioca relativa à matéria. Geralmente, iniciaisseparações dos compostos para para indentificar drogas candidatas anti-câncersão realizadas nos testes celulares. Os compostos indentificados como tendoativiidade anti-proliferaativa nos referidos testes celulares poderão então sersubseqüentemente analisados em inteiros organismos para atividade anti-tumoral e toxidade. Geralmente falando, as telas baseadas em células poderãoser realizada mais rapidamente e com efetivo baixo custo relativo aos testes queusam inteiros organismos. Para propósitos desta invenção, os termos "anti-tumor" e "anti-câncer" poderão ser usados alternadamente. Métodos baseadosem células para a medição da atividade antiproliferativa são muito conhecidos epoderão ser usados para caracterização comparativa dos compostos destainvenção. Em geral, a proliferação de células e testes de viabilidade de célulassão designados para prover um sinal detectável quando as células sãometabolicamente ativas.Os compostos poderão ser testados para atividadeantiproliferativa pela medição de qualquer decréscimo observado na atividademetabólica das células após a exposição das células para o composto.
Comumente usados métodos incluem, a medição da integridade da membrana(como uma medida da viabilidade da célula) (por exemplo usando exclusão azultripano)ou a mnedição da síntese do DNA (por exemplo pela medição daincorporação do BrdU ou 3H-timidina). Alguns métodos para analisar aproliferação da célula usam um reagente que é convertido em um compostodurante a proliferação da célula. Particularmente compostos preferidos são ossais tetrazólio e incluem sem limitação MTT (3-(4, 5-dimetilatiazole-2-ila)-2,5-brometo difenilatetrazólio; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), MTS (3-(4,5-dimetilatiazole-2- ila)-5-(3-carboximetoxifenila)- 2-(4-sulfofenila)-2H-tetrazólio),XTT (2,3-bis(2-Methxila- 4-nitro-5-sulfofenila)-2H-tetrazólio-5-carboxanilida), INT,NBT, e NTV (Bernas et al. Biochim Biophys Acta 1451( 1 ):73-81 , 1999).Preferidas análises utilzando sais tetrazólio detectam a proliferação da célulapela detecção do produto da conversão enzimática dos sais tetrazólio nosderivativos da formazan azul que são prontamente detectados por métodosespectroscópicos (Mosman. J. Immunol. Methods. 65:55-63, 1983). Geralmente,métodos preferidos para analisa a proliferação da célula envolvem a incubaçãode células em um desejado crescimento médio com e sem os compostos aserem testados. As condições de crescimento para várias células eucarióticas eprocarióticas são muito conhecidas por um especialista conhecedor do estado datécnica.(Ausubel et al. Current Protocols in Molecular Biology. Wiley and Sons.1999; Bonifacino et al. Current Protocols in Cell Biology. Wiley and Sons. 1999ambos ora incoporados por referêcia. Para detectar a proliferação da célula, ossais tetrazólio são adicionados às células cultivadas incubadas para pemitir aconversão enzimática ap produto detectado pelas células ativas. As células sãoprocessadas, e a densidade ótica das células é determinada para mediar aquantidade dos derivativos de formazan. Além disso, kits comercialmente viáveisincluindo reagentes e protocolos são vibilizados , por por Promega Corporation(Madison, Wl), Sigma- Aldrich (St. Louis, MO), and Trevigerr (Gaithersburg, MD).Mais especificamente, a análise da proliferação da célula que nós correntementerealizamos é usando um kit de análise de Proliferação de Célula em UmaSolução Aquosa CeIITiter 96 (Promaga, Cat#G3581). Este teste é um métodocolorimétrico para determinar o número de células vivas em proliferação ouanálise citotóxicas. O teste uiiiizando os sais tetrazólio detectam a proliferaçãoda célula pela detecção do produto da conversão enzimática dos sais tetrazólionos derivativos formazan azul, que poderão ser mediodos pela absorção em 490nm em u ma placa leitora , Wallac ViCtOr2V (PerkinEImer).
Um exemplo de um teste baseado em célula é mostrado abaixo. As linhasusadas na análise são e Ba/F3, uma linha de célula murino pro-B, que tem sidoestavelmente transfectada com plena dimensão do tipo silvestre Bcr-Abl ou Bcr-Abl com várias mutações no domínio da cinase (incluindo as construções T351I, Y253F, E255K, H396P, M351T, etc). A linha de célula parental Ba/F3 é usadacomo controle. Essas células foram obtidas por Brian J. Druker (Howard HughesMedicai lnstitute, Oregon Health and Science University, Portland1 Oregon1 USA).
A célula Ba/F3 expressando os mutantes Bcr-Abl ou Bcr-Abl foram mantidas emum crescimento médio PRMI 1640 com 200 μΜ L-gultamina, 10% de FCS1penicilina (200U/ml), e estreptomicina (200 gg/ml). As células Parental Ba/F3foram cultivadas na mesma média suplementada com 10 ng/ml IL-3. As célulasParental BaIFZ (suplementadas com IL-3) ou as células Ba/F3 expressando WTou o mutante Bcr-Abl são incrustadas em duplicata em 1x104 celulas/nascentesem 96 placas nascentes com os compostos em diferentes concentrações namédia. Os compostos são primeiramente dissolvidos e diluídos em DMSO pelapreparação da diluição 4-dobras; próximos iguais volumes dos compostos comDMSO são transferidos para a média e então transferidas para as picas decélulas. As concentrações do composto final se iniciam à partir de 10 μΜ à 6nM. DMSO no mesmo percentula é usado como controle. Após o composto serincubado com células por 3 dias, o número de células ativas é medido se usandoo kit de Proliferação de célula Com Uma Solução Aquosa CeIITiter. Basicamente,os sais tetrazólio são adicionados às células cultivadas incubadas para permitir aconversão enzimática ao produto detectado pelas células ativas. As células sãoprocessadas, e a densidade ótica das células é determinada para medir aquantidade dos derivativos formazan. Istp significa +/- que SD são geradas dasnascentes duplicadas e reportadas como percentual de absorção de controle; OsIC50s são calculados em curvas melhores fixadas usando um software MicorsoftExcel. Em adição, uma ampla variedade de tipos de células poderão ser usadaspara separar os compostos para a atividade antiproliferativa , incluindo asseguintes linhas de células, entre outas :COLO 205 (câncer de cólon ), DLD-1(câncer de cólon), HCT-15 (câncer de cólon ), HT29 (câncer de cólon ), HEP G2(Hepatoma), K-562 (Leucemia), A549 (Pulmão), NCI-H249 (Pulmão), MCF7(Mamário), MDA- MB-231 (Mamário), SAOS-2 (Osteosarcoma), OVCAR-3(Ovário), PANC-1 (Pâncreas), DU-145 (Próstata), PC-3 (Próstata), ACHN(Renal), CAKM (Renal), MG-63 (Sarcoma). Enquanto a linha de célula preferível é a mamária, células de mais baixa ordemeucarótica como germes poderão também ser usadas para separar oscompostos. Preferidas linhas de células mamárias são derivadas de humanos,ratos, camundongos, coelhos, macacos, hamsters, e porcos gineus. Uma vezque as linhas de células desses organismos são bem estudadas e caracterizadas. Entretanto outras células também poderão ser usadas.Adequadas linhas de células mamárias freqüentemente são derivadas detumores. Por exemplo, os seguintes tipos de células tumorais poderão ser fontesde células para a cultura de células: melanoma, leucemia mielóide, carcinomasdo pulmão, mama, ovários, cólon, rim, próstata, pâncreas e testes), cardiomiócitos, células endoteliais, céluas efiteliais, linfócitos (célula-T e célulla-B). eosinófilos, células íntimas vasculares, hepatócitos, leucócitos incluindoleucócitos mono-neclear, células tronco como haemopoética, neural, pele, puImão, rim, fígado e células tronco miócito ( para uso na separação para fatoresde difenciação), osteoclastos, condrócitos e outras células de tecido conectivo, ceratinócitos, melanócitos, células do fígado, células do rim, e adipócitos.Exemplos não Iimitaitivos de linhas de células mamárias que tem sidoamplamente usadas, por pesquiasores incluem HeLa, NIH/3T3, HT1080, CHO,COS-1 , 293T, WI-38 e CV1/EBNA-1. Outros testes celulares poderão serusados de modo confiável na reportação do gene para detectar metabolicamentecélulas ativas. Exemplos não Iimitativos de sistemas de expressão de geneincluem proteína fluorescente verde (GFP), e luciferase. Como u m exemplo douso do GFP para separar drogas anti-tumor em potencial, Sandman et al.(Chem Biol. 6:541-51; aqui incoporado por referência) usou células HeLacontendo uma variante induzível do GFP para detectar compostos que inibam aexpressão do GFP1 e assim inibir a proliferação da célula. Compostosidentificados pelas referidas análises de células como tendo atiividade deproliferação anti-célula são então testados para atividade anti-tumor emorganismo in teiros. Preferivelmente, os organismos são mamários. Sistemamamários bem caracterizados para estudo do câncer incluem roedores comoratos e camundongos. Tipicamente, um tumor de interesse é transplantado emum camundongo tgendo uma habilidade reduzida para montar uma resposta imune ao tumor para reduzir a possibilidade de rejeição. O referido camundongoinclui, por exemplo camundongo desprovio (atímico) e SCID (imunodeficiênciacombinada severa) do camundongo. Outros camundongos transgênicos como ocamundongo contendo oncogene poderá ser usado nas presentes análises (verpor exemplo, USP 4,736,866 e USP 5,175,383). Para uma revisão e discussãono uso dos modelos de roedores para testes de drogas anti-tumor ver Kerbel(Câncer Metastasis Rev. 17:301-304, 1998-99). Em geral, os tumores deinteresse são implantados em um organismo de teste preverivemente de formasubcutânea. O organismo contendo o tumor é tratado com doses dos compostoscandidatos anti-tumor. O tamanho do tumor é periodicament medido paradetermar os efeitos do composto testado no tumor. Alguns tipos de tumor sãoimplantados em locais outros que em locais subcutâneos (por exemplo locaisintraperitoniais) e a sovrevivência é medida como o ponto final. Parâmetros paraserem analisados com exibição rotineira incluem difentes modelos de tumor erotas de drogas, e quantidades de dosagem e agenda. Para uma revisão do usodo camudongo em compostos de detecção anti-tumor ver Corbett et al. (InvestNew Drugs. 15:207-218, 1997; incorporado aqui por referência).
EXEMPLO 32: Composições farmacêuticas
Representativas formas de dosagem parmacêutica dos compostos destainvenção (o ingrediente ativo sendo referido como "Composto") são providaspara uso terapêutico ou profilático em humanos:
(a) Comprimido I mg/comprimido
Composto 100
Lactose Ph.Eur 182.75
Sódio Croscarmelose 12.0Pasta de amido de milho (5% w/v paste) 2.25
Estearato de magnésio 3.0
(b) Comprimido Il mg/comprimido
Composto 50
Lactose Ph.Eur 223.75
Sódio Croscarmelose 6.0
Amidodemilho 15.0
Polivinilapifolidona (5% w/v pasta) 2.25
Estearato de magnésio 3.0
(c) Comprimido Ill mg/comprimido
Composto 1.0
Lactose Ph.Eur 93.25
Sódio Croscarmelose 4.0
Pasta de amido de milho (5% w/v pasta) 0.75
Estearato de magnésio 1.0 - 76
(d) Cápsula mg/cápsula
Composto 10
Laetose Ph.Eur 488.5
Magnésio 1.5
(e) Injeção I (50 mg/ml)
Composto 5.0% w/v
1M Solução de hidróxido de sódio 15.0% v/v
0. IM Ácido hidroclórico (para ajuste do pH à 7.6)
Glieo de polietileno 400 4.5% w/v
Água para inejção em 100%
(f) Injeção Il (10 mg/ml)
Composto 1 -0% W/v
Fosfato de sódio BP 3.6% w/v<table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table>
Nota: Essas formulações poderão ser preparadas usando convencionaisprocedimentos muito conhecidops no estado da técnica farmacêutica. Oscomprmidos (a)-(c) poderão ser entericamente revestidos por meiosconvencinais, se desejado para prover um revestimento de ftalatado acetato decelulose por exemplo. As formulções aerosol (h)-(k) poderão ser usadas emconjunto com padrão, medido e, dispensadores aerosol de doses, e os agentesde suspensão triolato sorbitan e Iecitina de soja podendo ser substituídos poruma agente de suspensão alternativo como monoleato sorbitan, sesquiolato,polisrobato 80, oleato poliglicerol ou ácido oléico.

Claims (27)

1. "COMPOSTO DA FÓRMULA I, UM TAUTOMER DA MESMA, OU UMSAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, HIDRATO OU OUTRO SOLVATODO MESMO:<formula>formula see original document page 119</formula>caracterizado por o Anel T representar um anel heteroarila de 6 membrossubstitído ou não s ubstituído, compreeendendo 1-4 nitrogênios;O Anel A representa um anel heteroarila ou arila de 5 ou 6 membros sendoopcionalmente substituído ou com 1 -4 grupos Ra ;O Anel B representa um anel heteroarila ou arila de 5 ou 6 membrosopcioalmente sendo substituídos com s 1-5 grupos Rb;L1 ser selecionado de NR1C(O) and C(O)NR1;Em cada occorrência , Ra and Rb sendo independentementes selecionados deum grupo consistindo de halo, -CN, -NO2. -R41 -OR2. -NR2R3, -C(O)YR21 -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2. -OC(=S)YR2. -C(=S)YR2.-YC(=NR3)YR2, -YP(=0)(YR4)(YR4), -Si(R4)3. -NR2SO2R2. -S(OJrR2. -SO2NR2R3 e-NR2SO2NR2R3, onde Y é independentemente um elo - O-, -S- or -NR3-;R1, R2 and R3 sendo independentemente selecionados de H, alquila, alcenila,alcinila, cicloalquila, cicloalcenila, cycloalinila, arila, heterociclila e heteroarila;Alternativamente, um quinhão de NR2R3 podendo ser um anel de 5 ou 6membos saturado, parcialmente saturado ou não saturado, que poderá seropcionalmente substituído e contendo 0-2 addicionais hetero-átomosselecionados de Ν, O and S(O)r;cada ocorrência de R4 sendo independentemente selecionada de alquila,alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heterocicilila,heteroarila;(a) X1 sendo CH ou CRt1 onde Rt1 é halo, OR5, alquila, alcenila, alcinila,cycloalcila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, carbono ligado à heteroarilacarbonoligado à heterociclila; onde R5 é H, alquila, alcenila alcinila; e;(a)-1 : X2 sendo CRt2 e X3 sendo N; ou(a)-2: X2 sendo CRt2 e X3 sendo CRt3 onde Rt2 e Rt3 sãondependentementeselecionados de H ou Ra, com a prescrição que quando X1 for CH e Rt3 for H, Rt2não será - C(O)OCH3, -C(O)OH ou, H ; ou(a)-3: X2 sendo N e X3 sendo CRt4 ou N; onde Rt4 é H1 halo, -CN, -NO2, -R2, -OR2, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -SC(O)YR21 -NR2C(=S)YR2, -OCf=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=0)(YR2)(YR2), -Si(R4)3l -S(O)rR2, -SO2NR2R3;OU,(b) X1 sendo N1 X2 sendo N ou CR2 e X3 sendo CRt3 ou N; eem (a) ou (b), alternativamente Rt2 e Rt3 podendo formar juntamente com osátomos que sãoo anexados, um anel de 5 ou 6 membtos saturado, parcialmentesaturado, ou não saturado, compreendendo átomos de carbono de 0-3 hetero-átomos selecionados de O, N, S(O)1, e C(O) o referido anel sendoopcionalmente substituído com with a prescrição de que quando X1 for CH, Rt2 eRt3 não forman um fenila insubstituível;ou,(c) X1 sendo CRt, X2 sendo N ou CRt2 e X3 sendo N ou CRt3, onde Rt éselecionado de -CN, -NO2, -OR6, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2,-SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2. -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR4)(YR4)1 -Si(R4)3. -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 e -NR2SO2NR2R3,onde R6 é cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heteroarila, ouheterociclila, e;(c)-1: ao menos um de Rt, Rt2, Rt3, Ra e Rb sendo ou contendo umYP(=0)(YR4)(YR4), um Si(R4)3 ou -YC(=NR3)YR2 substituinte ; ou(c)-2: ao menos um de Ra and Rt sendo ou contendo um -NR2C(=S)OR2, -OC(=S)YR2, ou - C(=S)OR2 substituinte; ou(c)-3: ao menos um de Rb, Rt2 e Rt3 sendo ou contendo um -NR2C(=S)YR2 -OC(=S)YR2 ou -C(=S)YR2 substituinte; ou(c)-4: Rt2 e Rt3 formando juntamente com os átomos aos quais eles são enxados,um anel de 5 ou 6 membros saturado, parcilamente saturado ou não saturado,compreedendo átomos de carbono e 0-3 heteroátomos selecionados de O, N,S(O)r and C(O), onde ρ anel é opcionalmente substituído; ealternativamente Rt e Rt2 podendo formar juntamente com os átomos quais elesanexados, um anel de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente satuarado ou nãosaturado, compreendendo átomos de carbono e 0-3 hetero-átomos selecionadosde O, N, S(O)r e C(O), o anel sendo opcionalmente substituído;cada um dos acima mencionados quinhçoes de alquila, alcenila, alcinila,cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heteroarila e heterociclila sãoopcionalmente substituídos;m sendo 0. 1 , 2, 3 or 4;ρ sendo O, 1 , 2, 3, 4 or 5;r sendo Oi 1 or 2.
2. COMPOSTO DA FÓRMULA I, UM TAUTOMER DO MESMO OU UMSAL FARMACEUTICAMENTEACEITÁVEL, HIDRATO OU OUTRO SOLVATODO MESMO":<formula>formula see original document page 121</formula>caracterizado porO Anel T representar um anel heteroarila de 6 membros, compreeneendo 1 -4nitrogênios;O Anel A representar um anel heteroarila ring de 5 ou 6 membros sendoopcionalmente substitutuído com 1-4 grupos Ra;O Anel B representar um anel heteroarila de 5 ou 6 membros e sendoopcionalmente substituído com 1-5 grupos Rb;L1 ser selecionado de NR1C(O) e C(O)NR1;Em cada ocorrência, Ra e Rb sendo independentemente selecionados de umgrupo consistindo de halo, -CN, -NO2, -R4, -OR2. -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2,-NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, 5 -NR2C(=S)YR2. -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=O) (γp.4) (YR4)1 -Si(R4)3l-NR2SO2R2. -S(O)rR2, -SO2NR2R3 ed-NR2SO2NR2R31 onde Y é independentemente um elo - O-, -S- or -NR3-;R1, R2 and R3 são independentemente selecionados de H, alquila, alcenila,alcinila, cicloalquila, 10 cicloalcenila, cycloaienila, arila, heterociclila andheteroarila;Alternativamente, um quinhão de NR2R3 poderá ser um anel de 5 ou 5 membrossaturado, parcialmente saturado ou não saturado, que poderá ser opcionalmentesubstitupido e contendi 0-2 adicionais heteroátomos selecionados de Ν, O eS(O)r;cada ocorrência of R4 sendo independentemente selecionada de alquila,alcenila, alcinila, 5 cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heterociclila,heteroarila;(a) X1 sendo CH or CRt1 onde Rt1 é halo, OR5, alquila, alcenila, alcinila,cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, carbono ligado à heteroarila, carbonoligado à heterociclila; onde R5 é H, alquila, alcenila alcinila; e;(a)-1 : X2 sendo CRt2 e X3 sendo N; ou(a)-2: X2 sendo CRt2 ed X3 sendo CRt3 onde Rt2 e Rt3 sendo independentementeselecionados de H or Ra; ou(a)-3: X2 sendo N e X3 sendo CRt4 ou N; onde Rt4 é H, halo, -CN, -NO2, -R2, -OR2, -C(O)YR21 -OC(O)YR2, -SC(O)YR2. -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, 5 -YC(=NR3)YR2, -YP(=O)(YR2)(YR2)1 -Si(R4)3, -S(O)rR2, -SO2NR2R3;ou,(b) X1 sendo N, X2 sendo N ou CRt2 e X3 sendo CRt3 ou N;e in (a) ou (b), alternativamente Rt2 e Rt3 podendo formar juntamente com osátomos que são anexados à um anel de 5 ou 6 mebros saturado, parcialmentesaturado ou não saturado, compreendendo átomos de carbono e 0-3heteroátomos selecionados de O1 N, S(O)r e C(O) e o referido anel sendoopcionalmente substituído com a prescrição de que quando X1 for CH, Rt2 e Rt3não formam um fenila substituído;ou,(c) X1 sendo CRt, X2 sendo N ou CRt2 e X3 sendo N ou CRt3, onde Rt éselecionado de -CN1 5 -NO2, -OR61 -NR2R31 -C(O)YR21 -OC(O)YR21 -NR2C(O)YR21 -SC(O)YR21 -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, YP(=0)(YR4)(YR4), -Si(R4)3, -NR2SO2R2; -S(O)rR2, -SO2NR2R3 e-NR2SO2NR2R31 onde R6 é cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila,heteroarila, ou heterociclila e;(c)-1: ao menos um de Rt, Rt2, R 3, Ra e Rb sendo ou contendo um YP(=0)(YR4)(YR4)1 um Si(R4)3 ou -YC(=NR3)YR2 substituinte; ou(c)-2: ao menois um de Ra e Rt sendo ou contendo um -NR2C(=S)OR2. -OC(=S)YR2, ou - C(=S)OR2 substituinte ; ou(c)-3: ao menos um de Rb1 Rt2 e Rt3 sendo ou contendo um -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, ou -C(=S)YR2 substituinte. ou(c)-4: Rt2 e Rt3 formando juntamente com os átomos aos quais eles sãoanexados, um anel de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente saturado ou nãosaturado, compreendendo átomos de carbono e 0-3 hetero-átomosselecionados de O, N, S(O)r e C(O), onde o anel é optcinalmente substituído; ealternativamente Rt e Rt2 poderá o formar juntamente com os átomos aos quaisserá anexado um anel de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente saturado ounão saturado, compreendendo átomos de carbono e 0-3 hetero-átomosselecionados de O, N. S(O)r e C(O), o anel sendo opcionalmente substituído;cada um dos acima mencionados quinhões de alquila, alcenila, alcinila,cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heteroarila and heterociclila seendoopcionalmente substituídos;m sendo O, 1, 2, 3 or 4;ρ sendo O1 1 , 2, 3, 4 or 5;r sendo O, 1 or 2;com a prescrição de que o composto na seja:<formula>formula see original document page 124</formula>
3. "COMPOSTO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por:X1 ser CH ou CRt1;X2 ser CRt2;X3 ser N.
4. "COMPOSTO", de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por:X1 ser CH orCRt1;X2 ser CRt2;X3 ser CRt3.
5. "COMPOSTO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por:X1SerCHorCRt1;X2 ser N;X3 ser CRt4 ou N.
6. "COMPOSTO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por:X1 ser CRt1 or N;X2 ser CRt2;X3 ser CRt3 or N.
7. "COMPOSTO", de acordo com a reivinidicação 2, tendo a fórmula II:<formula>formula see original document page 125</formula>caracterizado por:X1 ser N, CRt1 CRt1 or CH;E ser um anel de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente saturado ou nãosaturadp. Compreendendo átomos de carbono e 0-3 hetero-átomos selecionadosde O, N, S(O)r e C(O), C(=S) e o referido anel ser opcionalmente substituído comR8;Cada ocorrência de R8 sendo independentemete selecionada de um gruposelecionado consistindo de halo, =0, =S, -CN1 -NO2. -R4, -OR2, -NR2R3. -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2. -SC(O)YR2, - NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=0)(YR4)(YR4)1 -Si(R4)3, - NR2SO2R2. -S(OyR2, -SO2NR2R3 e -NR2SO2NR2R3, onde Y é independently um elo, - O-, -S- or -NR3-;R2 e R3 sendo independentemente selecionados de H, Iquila, alcenila, alcinila,cicloalquila, cicloalcenila, cycloalenila, arila, heterociclila and heteroarila;Alternativamente, um quinhão de NR2R3 poderá ser um anel de 5 ou 6membros saturado, parcialmente saturadi ou não saturadom que poderá seropcionalmente substituído e contendo 0-2 adicionais hetero-átomos selecionadosde N. OandS(O)r;cada ocorrência de R4 sendo independentemente selecionada de alquila,alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heterociclila,heteroarila;cada um dos acima mencionados quinhões de alquila, alcenila, alcinila,cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heteroarila and heterociclila sendoopcionalmente substituídos;s sendois O, 1 , 2, 3 or 4;r sendo O, 1 , or 2.
8. "COMPOSTO", de acordo com a reivindicação 7 , caracterizado por X1 serCH.
9. "COMPOSTO", de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por X1 serCRt1 ou N.
10. "COMPOSTO", de acordo com as reivindicações 1,2, 3, 5, 6e 7, tendo aFórmula III:<formula>formula see original document page 126</formula>caracterizado porO Anel C representar um anel heterocíclico ou anel heteroarila , compreendendoátomos de carbono e 1 -3 hetero-átomos selecionados de O, N e S(O)1 and sendooptcionalmente substituído por carbono ou hetero-átoms(s) com 1-5 grupos Rc;Rc, em cada ocorrência, sendo independentemente selecionado de um grupoconsistindo de halo, =0, =S1 -CN1 -NO2, -R4, -OR2, -NR2R31 -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2,-YC(=NR3)YR2, -YP(=0)(YR4)(YR4), -Si(R4)3, -NR2SO2R2. -S(O)nR2, -SO2NR2R3 e-NR2SO2NR2R3, onde Y é independentemente um elo, O-, -S- ou -NR3-;R2 e R3 são independentemente selecinados de H, alquila, alcenila, alcinila,cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heterocíclico and heteroarila;Alternativamente , um quinhão deNR2R3 podendo ser um anel de 5 ou 6membros, saturado, parcialmente saturado ou não saturado, que poderá seropcionalmente substituído e contendo 0-2 adicinais hetero-átomos selecionadosde Ν, O and S(O)r;Cada ocorrência de R4 sendo independently selected from alquila, alcenila,alcinila, cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heterocíclico and heteroarila;each um dos quinhões dos acima mencionados alquila, alcenila, alcinila,cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heteroarila e heterocycle éopcionalmente substituído;v sendo 0,1,2,3,4, or 5 et sendo 0, 1, 2, 3, ou 4.
11. "COMPOSTO", de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por oAnel C ser um anen heteroarila substituído ou insubstituível.
12. "COMPOSTO", de acordo com a reinvindicação 11, caracterizado por oAnel C ser uma anel imidazole substituído ou insubstituível.
13. "COMPOSTO", de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por serselecionado pela seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 127</formula>
14. "COMPOSTO", de acordo com a reivindicação 12, tendo a seguintefórmula:<formula>formula see original document page 128</formula>caracterizado por X1 ser selecionado de CH, CRt1, N, CRt.
15. "COMPOSTO", de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por X1ser selecionado de CH1 CRt1 or N.
16. "COMPOSTO", de acordo com as reivindicações 1 , 2, 3, 5, 6 e 7 tendo aFórmula IV:<formula>formula see original document page 128</formula>caracterizado por:O Anel D representar um anel heterocíclico or heteroarila de 5 ou 6 membros,compreendendo átomos de carbono e 1-3 heteroátomos independentementeselecionados de from N, O, S(0)i, e sendo opcionalmenete substitiuído com 1-grupos RdL2 ser (CH2Jz, O(CH2)x, NR3(CH2)x, S(CH2)x or (CH2)xNR3C(O)(CH2)x e aunidade de conexão podendo ser usada em qualquer direção;Rd, em cada ocorrência, sendo selecionado de um grupo consistindo de halo,=0, =S, -CN, -NO2, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(O)YR2, -OC(O)YR2, -NR2C(O)YR2, -SC(O)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=0)(YR4)(YR4), -Si(R4)3, -NR2SO2R2, -S(O)rR2, -SO2NR2R3 and -NR2SO2NR2R3, onde Y is independentemente um elo -O-, -S- ou-NR3-;R2 and R3 são independentemente selecionados de H , alquila, alcenila, alquinila,cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heterocíclico and heteroarila;Alternativamente, um qu inhão de NR2R3 poderá ser um anel de 5 ou 6membros saturado, parcialmente saturado ou não saturado, que poderá seropcionalmente substituído e contendo 0-2 adicionais heteroátomos selecionadosde N1OandS(O)r;cada ocorrência de R4 sendo independentemente selecionada de alquila,alcenila, alcinila, cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heterocíclico andheteroarila;cada um dos quinhões dos acima mencionados alquila, alcenila, alcinila,cicloalquila, cicloalcenila, cicloalcinila, arila, heteroarila and heterocicle isopcionalmente substituído;w sendo selecionado de O, 1 , 2, 3, 4 or 5;χ sendo O, 1 , 2 or 3;ζ sendo 1, 2, 3 or 4; et sendo O, 1, 2, 3, or4.
17. "COMPOSTO", de acordo com reivindicação 16, caracterizado por o AnelD ser um heteroarila substituído ou insubstituível.
18. "COMPOSTO", de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por oAnel D ser um anel piperazine substituído ou insubstituível e L2 ser CH2.
19. "COMPOSTO", de acordo cpm a reivindicação 18, caracterizado por serselecionado da seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 130</formula>
20. "COMPOSTO", de acordo com a reivindicaço 18, tendo a seguintefórmula:<formula>formula see original document page 130</formula>caracterizado por X1 ser selecionado de CH, CRt1, N, CRt.
21. "COMPOSTO", dee acordo com a reivindicação 21, caracterizado por X1ser selecionado de CH, CRt1 or N.
22. "MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER EM UM MAMÍFERONECESSITADO DO MESMO", caracterizado por compreender a administraçãoao mamífero de uma efetiva quantidade terapêutica do composto dasreivindicações 1, 2, 3, 5, 6 e 7, ou de um sal farmceuticamente aceitável, solvatoou hidrato do mesmo..
23. "MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER EM UM MAMÍFERONECESSITADO DO MESMO", caracterizado por compreender a administraçãoao mamífero de uma efetiva quantidade terapêutica do composto dareivindicação 10, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvarto ou hidratodo mesmo.
24. "MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER EM UM MAMÍFERONECESSITADO DO MESMO", caracterizado por compreender a administraçãoao mamífero de uma efetiva quantidade terapêutica do composto dareivindicação 16, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvarto ou hidratodo mesmo.
25. "COMPOSIÇÃO", caracterizada por compreender o composto dasreivindicações 1, 2, 3, 5, 6 e 7, ou de um sal farmaceuticamente aceitável,solvarto ou hidrato do mesmo.
26. "COMPOSIÇÃO", caracterizada por compreender o composto dareivindicação 10; or um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato domesmo e condutor farmaceuticamente aceitável, diluente ou veículo.
27. "COMPOSIÇÃO", caracterizada por compreender o composto dareivindicação 16, ou um sal aceitável famaceuticamente, solvato ou hidrato domesmo, e um condutor aceitável farmaceuticamente, diluente ou veículo.
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