CN110372705A - 新型取代苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用 - Google Patents

新型取代苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式为Ⅰ所示的新型取代苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用。本发明还提供了含有它们的药物组合物，和体外和体内的抗肿瘤作用结果和急性毒性研究，本发明得到的抗肿瘤药物新型取代苯甲酰胺类化合物，具有更优良的抗肿瘤活性和安全性，可在治疗白血病、肺癌、结肠癌、卵巢癌及肾癌等肿瘤中的应用，因而治疗窗宽，所以在医药领域中作为抗肿瘤剂是非常有应用价值的。

Description

新型取代苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方 法和应用
技术领域
本发明属于医药领域，尤其涉及抑制肿瘤细胞生长、发挥抗肿瘤效果的新型取代苯甲酰胺类化合物和其药学上可接受的盐及制备方法及用途。
背景技术
伊马替尼竞争性抑制三磷酸腺苷(ATP)与胸苷激酶(TK)受体如KIT的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶活性相关的KIT突变(引起KIT受体活化)和野生型的KIT。其作用靶位主要有3种：Abelson(ABL)蛋白、KIT蛋白和血小板衍生生长因子(PDGF)受体。伊马替尼可通过功能获得性KIT突变引起不依赖干细胞因子的激活作用，来减少来自GIST的细胞系(GIST882)的激酶磷酸化，当浓度达到1μmol/L时，可完全抑制激酶磷酸化。
伊马替尼，2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)，2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。
其结构为：
伊马替尼有明显的不良反应，多数患者服用期间出现一些不良反应，但绝大多数属轻到中度。在CML的临床试验过程中，因药物相关的不良反应而停药者，在α-干扰素治疗失败的慢性期患者中仅占1％，加速期中约占2％，急变期占5％。在GIST临床试验中，因药物相关的不良事件而停药者占3.4％。CML和GIST病人发生的不良反应相似，只有两种例外：GIST病人发生骨髓抑制较少，肿瘤内出血仅在GIST病人中观察到。在CML和GIST病人中，最常见报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心(50～60％)、呕吐、腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛及红斑，这些不良事件均容易处理。
所有研究中，均报告有浮肿和水潴留，发生率分别为47～59％和7～13％，其中严重者分别为1～3％和1～2％。大多数患者的浮肿表现为眶周和下肢浮肿。曾有青光眼的个别报告，与水潴留有关。也有胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的报告。这些事件通常可采用暂停使用伊马替尼、使用利尿剂或给予其它支持治疗而得以缓解。但是个别患者情况严重，甚至威胁生命。有1例急变期患者因并发胸水、充血性心力衰竭和肾功能衰竭的复杂临床情况而死亡。
当伊马替尼与高剂量的化疗药联合使用时，可发生一过性的肝毒性，如转氨酶升高及高胆红素血症。
近年来临床已经发现伊马替尼有明显的耐药作用，对伊马替尼不同的耐药机制可以解释为什么许多患者在CML发展期能获得部分或全部反应，然后又复发。对Ph+复发患者进行研究发现，耐药性的产生与BCR-ABL信号转导的再活化有关。BCR-ABL基因放大作用可能是处于晚期CML或ALL复发患者对伊马替尼耐药的机制。对人类Ph+细胞株的体外研究表明，BCR-ABI过量表达减少伊马替尼的摄取，包括P-糖蛋白的过量表达、过度降解或基因的代偿突变等都是对伊马替尼耐药的可能机制。较高的耐药发生率提示应发明具有抗耐药性的药物做为伊马替尼的二线药物。
目前伊马替尼已经出现了耐药性反应，伊马替尼耐药的定义为通过3个月治疗没有完全血液学反应，6个月没有细胞遗传学反应，12个月没有主要细胞遗传学反应，或响应消失。伊马替尼不耐受定义为大于7天4级血液毒性，3级或以上非血液学毒性，或持续2级毒性没有响应对于适当的管理和/或剂量调整。
在10％～20％伊马替尼治疗失败的CML病例，会检测到Bcr-Abl T315I突变。对当前所批准的CML治疗药物包括尼罗替尼和达沙替尼产生抗性几乎都会产生作用。ABL激酶域中315位苏氨酸突变为异亮氨酸，使gatekeeper周围的环境由亲水性变成疏水性。T315Igatekeeper突变导致伊马替尼结构中苯胺的H不能与苏氨酸中的O形成氢键，从而使T315I突变株产生对伊马替尼的耐药性。当前，针对该突变株的激酶抑制剂的研究成为一个热点。
Ariad公司研发的Ponatinib是一种2,6,9-三取代嘌呤衍生物类的激酶抑制剂，2012年获得美国FDA的批准，Ponatinib是ABL的强抑制剂(IC50≤1nmol/L)和ABL T315I的弱抑制剂(IC50＞5μmol/L)。这是因为T315I突变产生空间位阻，阻碍了抑制剂结构中嘌呤的N-9位置上的3-羟基-苯乙基与ABL的疏水口袋结合，但FDA目前已经终止Ponatinib的使用，主要是因为Ponatinib产生明显的凝血作用，至患者严重不良反应或死亡。
现有技术已公开了许多苯甲酰胺类衍生物作为Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，文献报道此类化合物具有抗增殖活性。例如：专利CN 102295635A公开了苯甲酰胺类衍生物，其制备方法及其在药物组合物中用于治疗白血病、肺癌、结肠癌、卵巢癌及肾癌等肿瘤中的应用。专利CN 104250253A公开了苯甲酰胺类衍生物，其制备方法及其在药物组合物在克服伊马替尼耐药性方面的用途。由于各种不同类型肿瘤的耐药性，迫切需要研发新的药物来攻克肿瘤。
发明内容
本发明的目的是提供比伊马替尼和Ponatinib等具有更优良的抗肿瘤活性和安全性，及治疗窗宽、抗耐药性和安全性的抗肿瘤药物新型取代苯甲酰胺类化合物和其药学上可接受的盐。
本发明涉及通式[I]所示的新型取代苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
R1是一个仲氨基，所述的仲氨基选自于二甲胺基、二乙胺基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、羟乙基哌嗪基、N-苯基哌嗪基、咪唑烷基或杂氮环丁烷基；
R2是含氮的芳杂环，所述的含氮的芳杂环选自于咪唑并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、4(吡啶-3-基)嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[4,5-b]嘧啶基、吡啶或咪唑并[1,2-a]吡嗪基；
A是一个五元芳杂环，所述的五元芳杂环选自于吡咯环、恶二唑环、噻吩环、呋喃环或三氮唑环；
B选自于亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基；
X选自于H、F、Cl、Br、CF3、OH或CN中的一种。
本发明优选涉及通式[I]所示的新型取代苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，
R1选自于二乙胺基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、羟乙基哌嗪基或N-苯基哌嗪基；
R2选自于咪唑并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基或4(吡啶-3-基)嘧啶基；
A选自于吡咯环、恶二唑环、噻吩环或呋喃环；
B选自于亚乙烯基或亚乙炔基；
X选自于H、F、CF3或CN中的一种；
本发明特别优选的下列通式[I]的新型取代苯甲酰胺类衍生物，包括其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中通式[I]所示的新型取代苯甲酰胺类衍生物及构型异构体可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸和苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式[I]的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
上述的化合物及其药学上可接受的盐作为有效成分在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
上述的化合物及其药学上可接受的盐作为有效成分在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的肿瘤包括：白血病、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、结肠癌、神经癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌及以上耐药癌症的治疗等。
一种药物组合物，包括上述的化合物及其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。作为优选，将组合物制成片剂、胶囊、颗粒剂、喷雾剂或注射剂的剂型。
本发明的有益效果是：本发明得到的抗肿瘤药物新型取代苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，具有更优良的抗肿瘤活性和安全性，可在治疗白血病、肺癌、结肠癌、卵巢癌及肾癌及其耐药癌症等肿瘤中的应用，抗癌谱广，治疗窗宽，所以在医药领域中作为抗肿瘤剂是非常有应用价值的。
具体实施方式
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线描述了本发明通式[I]的新型取代苯甲酰胺类衍生物的制备方法。
所有的原料都是通过如下合成路线描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过下述合成路线描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。下述合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400或者ARX-600测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
中间体b1的合成路线如下所示：
中间体g1-g6的合成路线如下，R1的官能团如权利要求书中基团所示：
化合物M1-M6的合成路线如下，R1的官能团如权利要求书中基团所示：
实施例1化合物M1的合成
1、中间体a1的合成
将3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪(36.64g,0.186mol)，Pd(pph3)4(10.73g,9.29mmol)，CuI(5.30g,0.028mmol)和DIPEA(32.4mL,0.279mol)加入到N,N二甲基甲酰胺(150mL)中，氮气保护下，加入三甲硅基乙炔(21.89g,0.223mol)，室温反应1h，将反应液倒入200mL水中，乙酸乙醋萃取(100mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得产物28.22g，产率71％，MS(ESI)m/z(％):216.3[M+H]+。
2、中间体b1的合成
将中间体a1(28.38g,0.132mol)和K2CO3(36.43g,0.264mol)加入到MeOH(150mL)中，室温反应0.5h，浓缩反应液，粗产物柱层析硅胶分离得产物16.88g，产率89％，MS(ESI)m/z(％):144.2[M+H]+。
3、中间体c1的合成
将原料4-硝基苯胺(3.45g,0.025mol)，2,5-二甲氧基四氢呋喃(3.96g,0.30mol)和FeCl3(0.1g,0.38mmol)加入到水(50mL)中，100℃反应4h，将反应液冷却至室温，抽滤，得固体3.92g，产率83.5％，MS(ESI)m/z(％):189.2[M+H]+。
4、中间体d1的合成
将中间c1(7.3g,0.039mol)溶于EtOH(50mL)中，加入Pd/C(0.73g,6.93mmol)，N2H4H2O(19.5g,0.039mol)，室温反应0.5h，抽滤，将滤液倒入200mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析硅胶分离得产物5.04g，产率82.1％，MS(ESI)m/z(％):159.2[M+H]+。
5、中间体e(三碘四甲基苯甲酰氯)的合成
将三碘四甲基苯甲酸(10g,0.038mol)加入到SOCl2(50mL)中，80℃下反应2h，减压蒸出多余SOCl2，静置后得白色固体10.05g，产率93.5％，MS(ESI)m/z(％):280.5[M+H]+。
6、中间体f1的合成
将中间体d1(3.16g,0.02mol)，DMAP(0.05g,0.4mmol)，DIPEA(5.16g,0.04mol)，加入THF(20mL)中，0℃下滴加用10mL THF溶解的三碘四甲基苯甲酰氯(6.17g,0.022mol)，室温反应2.5h，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，乙酸乙醋萃取(100mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得灰白色固体5.67g，产率70.6％，MS(ESI)m/z(％):403.2[M+H]+。
7、中间体g1的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(二乙胺)(0.16g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温下反应0.5h，加入中间体f 1(0.6g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.46g，产率63.5％，，MS(ESI)m/z(％):488.3[M+H]+。
8、化合物M1的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g1(0.25g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.19g，产率73.5％，MS(ESI)m/z(％):503.2[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.59–8.39(m,1H),8.09(d,J＝18.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(dd,J＝8.8,4.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.23(s,1H),3.52(s,1H),2.63(s,1H),2.50(d,J＝6.8Hz,1H),0.93(t,J＝6.9Hz,1H).
实施例2化合物M2的合成
1、中间体g2的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(四氢吡咯)(0.16g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温下反应0.5h，加入中间体f 1(0.6g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.44g,产率61.7％,MS(ESI)m/z(％):486.2[M+H]+。
2、化合物M2的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g2(0.24g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(ph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.25g，产率78.8％，MS(ESI)m/z(％):501.2[M+H]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.56–8.40(m,2H),8.09(d,J＝17.9Hz,2H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.25(dd,J＝17.3,14.4Hz,2H),3.65(d,J＝67.3Hz,2H),2.59(d,J＝49.7Hz,7H),1.76(s,4H).
实施例3化合物M3的合成
1、中间体g3的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(吗啉)(0.20g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温反应0.5h，加入中间体f1(0.6g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.45
g，产率61.5％，MS(ESI)m/z(％):502.2[M+H]+。
2、化合物M3的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g3(0.25g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.23g，产率78.5％，MS(ESI)m/z(％):517.2[M+H]+,539.2[M+Na]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.54–8.39(m,2H),8.10(d,J＝30.6Hz,2H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.85(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(dd,J＝9.0,4.3Hz,1H),6.85(s,1H),6.22(dd,J＝11.1,8.1Hz,2H),3.65(t,J＝3.9Hz,4H),3.33(s,2H),2.63(s,3H),2.42(s,4H).
实施例4化合物M4的合成
1、中间体g4的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(4-甲基哌啶)(0.22g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温反应0.5h，加入中间体f1(0.6g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.47g，产率61.3％，MS(ESI)m/z(％):514.2[M+H]+。
2、化合物M4的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g4(0.26g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.20g，产率78.4％，MS(ESI)m/z(％):529.3[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.50(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),8.15–8.06(m,2H),8.00(dd,J＝9.1,1.5Hz,2H),7.84(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.60(d,J＝6.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),6.88–6.79(m,1H),6.22(d,J＝12.7Hz,2H),2.85(d,J＝10.7Hz,2H),2.66(s,3H),1.90(s,2H),1.58(d,J＝12.0Hz,3H),1.36–1.13(m,4H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例5化合物M5的合成
1、中间体g5的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(N-甲基哌嗪)(0.23g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温反应0.5h，加入中间体f1(0.6g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.49g，产率64.3％，MS(ESI)m/z(％):515.2[M+H]+。
2、化合物M5的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g5(0.26g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.21g，产率78.6％，MS(ESI)m/z(％):554.5[M+Na]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝4.2Hz,1H),8.09(d,J＝4.4Hz,3H),8.00(d,J＝9.1Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.15(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),6.84(d,J＝17.2Hz,1H),6.22(d,J＝12.4Hz,2H),3.35(s,2H),2.67–2.30(m,14H),1.32–1.20(m,2H).
实施例6化合物M6的合成
1、中间体g6的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(羟乙基哌嗪)(0.29g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温反应0.5h，加入中间体f1(0.6g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.54g，产率66.3％，MS(ESI)m/z(％):545.5[M+H]+。
2、化合物M6的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g6(0.27g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol),DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h,将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.22g，产率79.6％，MS(ESI)m/z(％):560.2[M+H]+,1HNMR(600MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),8.63(d,J＝3.4Hz,1H),8.24(s,1H),8.09(dd,J＝32.7,16.9Hz,3H),7.93(dd,J＝31.8,8.2Hz,3H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.19–6.05(m,2H),3.56(s,2H),2.65(s,3H),2.48(s,7H),1.08(d,J＝6.1Hz,5H).
化合物M7-M12的合成路线如下，R1的官能团如权利要求书中基团所示：
实施例7化合物M7的合成
1、中间体c2的合成
将原料2-氟-4-硝基苯胺(3.9g,0.025mol)，2,5-二甲氧基四氢呋喃(3.96g,0.30mol)和FeCl3(0.1g,0.38mmol)加入到水(50mL)中，100℃反应4h，将反应液冷却至室温，抽滤，得固体4.26g，产率83.7％，MS(ESI)m/z(％):207.1[M+H]+。
2、中间体d2的合成
将中间c2(8.03g,0.039mol)溶于EtOH(50mL)中，加入Pd/C(0.73g,6.93mmol)，N2H4H2O(19.5g,0.039mol)，室温反应0.5h，抽滤，将滤液倒入200mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析硅胶分离得产物7.53g，产率80.1％，MS(ESI)m/z(％):177.1[M+H]+。
3、中间体f2的合成
将中间体d2(3.52g,0.02mol)，DMAP(0.05g,0.4mmol)，DIPEA(5.16g,0.04mol)，加入THF(20mL)中，0℃下滴加用10mL THF溶解的三碘四甲基苯甲酰氯(6.17g,0.022mol)，室温反应2.5h，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，乙酸乙醋萃取(100mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得灰白色固体5.91g，产率70.3％，MS(ESI)m/z(％):421.2[M+H]+。
4、中间体g7的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(二乙胺)(0.16g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温反应0.5h，加入中间体f2(0.63g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.49g，产率65.3％，MS(ESI)m/z(％):505.3[M+H]+。
5、化合物M7的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g7(0.25g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.19g，产率73.8％，MS(ESI)m/z(％):421.2[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝3.1Hz,1H),8.18(s,1H),8.08(d,J＝19.9Hz,2H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(dd,J＝12.5,6.3Hz,2H),7.48–7.40(m,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),6.73(s,1H),6.24(dd,J＝15.2,12.2Hz,2H),3.44(s,2H),2.65(s,3H),2.42–2.24(m,4H),0.82(t,J＝6.9Hz,6H).
实施例8化合物M8的合成
1、中间体g8的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(四氢吡咯)(0.16g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温反应0.5h，加入中间体f2(0.63g,1.5mmol)，35℃反应4h,反应完毕，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.49g，产率65.6％，MS(ESI)m/z(％):504.3[M+H]+。
2、化合物M8的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g8(0.26g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h,将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.21g，产率76.8％，MS(ESI)m/z(％):519.2[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.49(d,J＝3.3Hz,1H),8.12(s,1H),8.05(s,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.89–7.78(m,2H),7.50(t,J＝8.4Hz,1H),7.41(dd,J＝15.5,8.3Hz,2H),7.13(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),6.74(s,1H),6.26(d,J＝3.1Hz,2H),3.50(s,2H),2.63(s,3H),2.41(s,4H),1.69(s,4H).
实施例9化合物M9的合成
1、中间体g9的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(四氢吡咯)(0.16g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温反应0.5h，加入中间体f2(0.63g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.49g，产率65.6％，MS(ESI)m/z(％):520.3[M+H]+。
2、化合物M9的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g9(0.26g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol),DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.21g，产率76.8％，MS(ESI)m/z(％):529.3[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝4.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.09(d,J＝28.9Hz,2H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(dd,J＝12.4,6.3Hz,2H),7.48(t,J＝8.3Hz,1H),7.41(d,J＝6.2Hz,2H),7.14(dd,J＝9.0,4.3Hz,1H),6.77(s,1H),6.24(dd,J＝13.7,10.7Hz,2H),3.54(s,4H),3.35(s,2H),2.64(d,J＝1.7Hz,3H),2.29(s,4H).
实施例10化合物M10的合成
1、中间体g10的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(N-甲基哌嗪)(0.23g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温下反应0.5h，加入中间体f2(0.63g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.47g，产率61.6％，MS(ESI)m/z(％):533.3[M+H]+。
2、化合物M10的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g10(0.27g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol),DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.24g，产率84.8％，MS(ESI)m/z(％):548.3[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝4.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.09(d,J＝6.5Hz,2H),8.00(d,J＝9.1Hz,1H),7.84(dd,J＝16.0,9.8Hz,2H),7.48–7.34(m,3H),7.15(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.23(d,J＝17.6Hz,2H),3.39(s,2H),2.65(s,3H),2.59–2.26(m,11H).
实施例11化合物M11的合成
1、中间体g11的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(N-苯基哌嗪)(0.36g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温下反应0.5h，加入中间体f2(0.63g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.73g，产率81.9％，MS(ESI)m/z(％):595.2[M+H]+。
2、化合物M11的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g11(0.29g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.22g，产率74.8％，MS(ESI)m/z(％):610.2[M+H]+.
实施例12化合物M12的合成
1、中间体g12的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(N-甲基高哌嗪)(0.26g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温反应0.5h，加入中间体f2(0.63g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.53g，产率64.9％，MS(ESI)m/z(％):547.2[M+H]+。
2、化合物M12的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g12(0.27g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol),DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.18g，产率64.8％，MS(ESI)m/z(％):562.2[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.49(d,J＝3.0Hz,1H),8.17(d,J＝1.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.99(dd,J＝9.1,1.2Hz,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.87(dd,J＝11.8,1.9Hz,1H),7.52–7.45(m,1H),7.41(t,J＝12.9Hz,1H),7.35–7.28(m,1H),7.14(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.21(dd,J＝17.8,14.8Hz,2H),3.58(s,2H),3.03(d,J＝75.3Hz,2H),2.66(t,J＝17.3Hz,8H),2.48(t,J＝6.4Hz,2H),1.90(s,2H),1.25(s,2H).
化合物M13-M17的合成路线如下，R1的官能团如权利要求书中基团所示：
实施例13化合物M13的合成
1、中间体c3的合成
将原料4-硝基苯胺(3.45g,0.025mol)，2,5-二甲氧基四氢呋喃(3.96g,0.30mol)和FeCl3(0.1g,0.38mmol)加入到水(50mL)中，100℃反应4h，将反应液冷却至室温，抽滤，得固体3.92g，产率83.5％，MS(ESI)m/z(％):189.2[M+H]+。
2、中间体d3的合成
将中间c3(7.3g,0.039mol)溶于EtOH(50mL)中，加入Pd/C(0.73g,6.93mmol)，N2H4H2O(19.5g,0.039mol)，室温下反应0.5h，抽滤，将滤液倒入200mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析硅胶分离得产物5.04g，产率82.1％,MS(ESI)m/z(％):159.2[M+H]+。
3、中间体f3的合成
将中间体d3(3.16g,0.02mol)，DMAP(0.05g,0.4mmol)，DIPEA(5.16g,0.04mol)，加入THF(20mL)中，0℃下滴加用10mL THF溶解的三碘四甲基苯甲酰氯(6.17g,0.022mol)，室温下反应2.5h,加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，乙酸乙醋萃取(100mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得灰白色固体5.67g，产率70.6％，MS(ESI)m/z(％):403.3[M+H]+。
4、中间体g13的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(二乙胺)(0.16g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温下反应0.5h，加入中间体f 3(0.6g,1.5mmol)，35℃下反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.48g，产率63.9％，MS(ESI)m/z(％):488.3[M+H]+。
5、化合物M13的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g13(0.25g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.19g，产率73.5％，MS(ESI)m/z(％):503.2[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝111.5Hz,1H),8.47(d,J＝3.8Hz,1H),8.11(t,J＝7.4Hz,2H),7.94(dd,J＝10.7,5.5Hz,2H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.48–7.32(m,2H),7.12(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.29(s,1H),6.24(t,J＝3.1Hz,1H),3.66(d,J＝10.8Hz,2H),2.61(d,J＝6.1Hz,7H),1.00(t,J＝7.0Hz,6H).
实施例14化合物M14的合成
1、中间体g14的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(四氢吡咯)(0.16g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温反应0.5h，加入中间体f 3(0.6g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.43g，产率61.5％，MS(ESI)m/z(％):486.2[M+H]+。
2、化合物M14的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g14(0.24g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(ph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.27g，产率78.9％，MS(ESI)m/z(％):501.2[M+H]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),8.47(d,J＝3.8Hz,1H),8.15(d,J＝1.4Hz,1H),8.08(s,1H),8.00–7.82(m,4H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),6.93–6.82(m,1H),6.35(s,1H),6.25(t,J＝3.2Hz,1H),3.77(s,2H),2.75(d,J＝35.3Hz,4H),2.62(s,3H),1.87(s,4H).
实施例15化合物M15的合成
1、中间体g15的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(4-甲基哌啶)(0.22g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温下反应0.5h，加入中间体f3(0.6g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.49g，产率61.7％，MS(ESI)m/z(％):514.2[M+H]+。
2、化合物M15的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g15(0.26g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.18g，产率78.1％，MS(ESI)m/z(％):529.3[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝4.1Hz,2H),8.20–8.02(m,2H),8.00–7.91(m,2H),7.85(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.37(ddd,J＝23.4,15.7,7.8Hz,3H),7.11(dd,J＝9.0,4.3Hz,1H),6.88(s,1H),6.23(dd,J＝6.5,3.6Hz,2H),3.46(s,2H),2.89(d,J＝10.9Hz,2H),2.62(s,3H),1.98(s,2H),1.59(d,J＝12.1Hz,2H),1.36–1.09(m,4H),0.87(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例16化合物M16的合成
1、中间体g16的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(N-甲基哌嗪)(0.23g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温反应0.5h，加入中间体f3(0.6g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.48g，产率64.1％，MS(ESI)m/z(％):515.2[M+H]+。
2、化合物M16的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g16(0.26g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.23g，产率78.9％，MS(ESI)m/z(％):530.3[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.48(dd,J＝4.3,1.4Hz,1H),8.28(d,J＝9.7Hz,1H),8.06(dd,J＝15.3,13.6Hz,3H),7.97(d,J＝9.1Hz,1H),7.83(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(t,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(dt,J＝22.5,11.2Hz,1H),6.93–6.82(m,1H),6.32–6.11(m,2H),3.41(s,2H),2.58(d,J＝64.9Hz,11H),2.32(s,3H).
实施例17化合物M17的合成
1、中间体g17的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(羟乙基哌嗪)(0.29g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温反应0.5h，加入中间体f3(0.6g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.59g，产率67.3％，MS(ESI)m/z(％):515.5[M+H]+。
2、化合物M17的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g17(0.27g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.22g，产率79.6％，MS(ESI)m/z(％):560.3[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝18.1Hz,1H),8.39(d,J＝3.7Hz,1H),8.04–7.96(m,2H),7.92(s,1H),7.85(d,J＝9.1Hz,1H),7.75(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(ddd,J＝24.0,16.1,7.9Hz,3H),7.03(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),6.79(s,1H),6.14(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),3.51(t,J＝5.2Hz,2H),3.32(d,J＝10.8Hz,3H),2.56–2.34(m,12H).
化合物M18-M20的合成路线如下，R1的官能团如权利要求书中基团所示：
实施例18化合物M18的合成
1、中间体c4的合成
将4-溴硝基苯(5g,0.025mol)，2-噻吩硼酸(3.2g,0.025mol)，Pd(OAC)2(0.17g,0.75mmol)，三乙烯二胺(0.17g,1.5mmol)和Cs2CO3(24.45g,0.075mol)加入到N,N二甲基甲酰胺(50mL)中，110℃反应4h，将反应液倒入200mL水中，析出固体，抽滤得粗产物，柱层析硅胶分离得白色固体4.13g，产率81.32％，MS(ESI)m/z(％):206.2[M+H]+。
2、中间体d4的合成
将中间c4(8g,0.039mol)溶于EtOH(50mL)中，加入Pd/C(0.73g,6.93mmol)，N2H4H2O(19.5g,0.039mol)，室温反应0.5h，抽滤，将滤液倒入200mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析硅胶分离得产物5.83g，产率85.3％，MS(ESI)m/z(％):176.2[M+H]+。
3、中间体f4的合成
将中间体d4(5.25g,0.03mol)，DMAP(0.73g,6mmol)，DIPEA(7.74g,0.06mol)，加入THF(50mL)中，0℃下滴加用10mL THF溶解的三碘四甲基苯甲酰氯(9.26g,0.033mol)，室温下反应2.5h，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，乙酸乙醋萃取(100mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得灰白色固体9.75g，产率77.6％，MS(ESI)m/z(％):419.2[M+H]+。
4、中间体g18的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(吗啉)(0.19g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温下反应0.5h，加入中间体f 4(0.63g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.49g，产率63.3％，MS(ESI)m/z(％):519.2[M+H]+。
5、化合物M18的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g18(0.26g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol),DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.21g，产率77.5％，MS(ESI)m/z(％):532.2[M-H]-,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.54–8.44(m,1H),8.07(dd,J＝9.8,5.9Hz,3H),7.99(dd,J＝9.1,1.2Hz,1H),7.83(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.19–7.06(m,2H),6.88(d,J＝3.2Hz,1H),3.74(t,J＝4.4Hz,4H),3.71(s,2H),2.64(s,3H),2.54(s,4H).
实施例19化合物M19的合成
1、中间体g19的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(4-甲基哌啶)(0.22g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温反应0.5h，加入中间体f 4(0.63g,1.5mmol)，35℃反应4h,减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.49g，产率61.3％，MS(ESI)m/z(％):531.4[M+H]+。
2、化合物M19的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g19(0.26g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.19g，产率72.8％，MS(ESI)m/z(％):546.2[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.49(dd,J＝4.3,1.4Hz,1H),8.07(dd,J＝10.1,8.5Hz,3H),7.99(dd,J＝9.1,1.4Hz,1H),7.83(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(t,J＝13.5Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4,3.9Hz,2H),6.87(s,1H),3.73(s,2H),2.64(s,3H),2.04(s,2H),1.63(d,J＝11.9Hz,3H),1.41–1.22(m,4H),0.93(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例20化合物M20的合成
1、中间体g20的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(N-甲基哌嗪)(0.23g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温下反应0.5h，加入中间体f 4(0.63g,1.5mmol)，35℃反应4h,减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.52g，产率65.3％，MS(ESI)m/z(％):532.4[M+H]+。
2、化合物M20的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g20(0.27g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃下反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.20g，产率72.1％，MS(ESI)m/z(％):547.2[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝4.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.08–7.83(m,3H),7.74(t,J＝14.0Hz,1H),7.68–7.42(m,4H),7.34(t,J＝23.2Hz,1H),7.14–6.98(m,2H),6.80(d,J＝3.2Hz,1H),3.64(s,2H),2.73–2.07(m,11H),1.18(s,3H).
化合物M21-M25的合成路线如下，R1的官能团如权利要求书中基团所示：
实施例21化合物M21的合成
1、中间体c5的合成
将4-溴硝基苯(5g,0.025mol)，2-呋喃硼酸(2.8g,0.025mol)，Pd(OAC)2(0.17g,0.75mmol)，三乙烯二胺(0.17g,1.5mmol)和Cs2CO3(24.45g,0.075mol)加入到N,N二甲基甲酰胺(50mL)中，110℃反应4h，将反应液倒入200mL水中，析出固体，抽滤得粗产物，柱层析硅胶分离得白色固体4.01g，产率84.86％，MS(ESI)m/z(％):190.2[M+H]+。
2、中间体d5的合成
将中间体c5(7.37g,0.039mol)溶于EtOH(50mL)中，加入Pd/C(0.73g,6.93mmol)，N2H4H2O(19.5g,0.039mol)，室温下反应0.5h，抽滤，将滤液倒入200mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析硅胶分离得产物5.03g，产率81.2％，MS(ESI)m/z(％):160.2[M+H]+。
3、中间体f5的合成
将中间体d5(4.77g,0.03mol)，DMAP(0.73g,6mmol)，DIPEA(7.74g,0.06mol)，加入THF(50mL)中，0℃下滴加用10mL THF溶解的三碘四甲基苯甲酰氯(9.26g,0.033mol)，室温下反应2.5h，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，乙酸乙醋萃取(100mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得灰白色固体8.75g，产率72.4％，MS(ESI)m/z(％):404.2[M+H]+。
4、中间体g21的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(二乙胺)(0.16g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温反应0.5h，加入中间体f 5(0.6g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.49g，产率66.9％，MS(ESI)m/z(％):489.3[M+H]+。
5、化合物M21的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g21(0.24g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.18g，产率72.9％，MS(ESI)m/z(％):504.3[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝3.9Hz,1H),8.34(s,1H),8.06(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),6.55(d,J＝2.9Hz,1H),6.28(d,J＝2.4Hz,1H),3.78(s,2H),2.68–2.56(m,7H),1.15(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例22化合物M22的合成
1、中间体g22的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(四氢吡咯)(0.16g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温反应0.5h，加入中间体f 5(0.6g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.48g，产率66.5％，MS(ESI)m/z(％):487.3[M+H]+。
2、化合物M22的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g22(0.24g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃下反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.19g，产率79.1％，MS(ESI)m/z(％):502.2[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.19(s,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,2H),7.98(d,J＝9.1Hz,1H),7.83(d,J＝6.4Hz,1H),7.73–7.64(m,4H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.16–7.11(m,1H),6.56(s,1H),6.35(s,1H),3.82(s,2H),2.76(s,3H),2.64(s,4H),1.35–1.16(m,4H).
实施例23化合物M3的合成
1、中间体g23的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(4-甲基哌啶)(0.22g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温反应0.5h，加入中间体f 5(0.6g,1.5mmol)，35℃反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.54g，产率70.5％，MS(ESI)m/z(％):515.4[M+H]+。
2、化合物M23的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g23(0.26g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.22g，产率83.1％，MS(ESI)m/z(％):530.3[M+H]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.51–8.45(m,1H),8.27(s,1H),8.11–8.04(m,2H),7.96(dd,J＝9.1,1.1Hz,1H),7.86–7.79(m,1H),7.69(dd,J＝33.0,8.6Hz,4H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),6.55(d,J＝3.2Hz,1H),6.29(d,J＝3.1Hz,1H),3.65(s,2H),2.97(d,J＝11.3Hz,2H),2.63(s,3H),2.10(t,J＝11.0Hz,2H),1.64(d,J＝11.5Hz,2H),1.38–1.28(m,3H),0.92(d,J＝5.9Hz,3H).
实施例24化合物M24的合成
1、中间体g24的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(N-甲基哌嗪)(0.22g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温下反应0.5h，加入中间体f 5(0.6g,1.5mmol)，35℃下反应4h，减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.57g，产率74.5％，MS(ESI)m/z(％):516.4[M+H]+。
2、化合物M24的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g24(0.26g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃下反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.23g，产率85.2％，MS(ESI)m/z(％):531.3[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝3.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.12–8.02(m,2H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.83(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.68(dd,J＝28.2,8.7Hz,4H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),6.55(d,J＝3.2Hz,1H),6.29(d,J＝3.2Hz,1H),3.63(s,2H),2.85–2.35(m,11H),2.31(s,3H).
实施例25化合物M25的合成
1、中间体g25的合成
将甲醛(0.07g,2.25mmol)，R1(羟乙基基哌嗪)(0.29g,2.25mmol)加入冰乙酸(10mL)中，室温下反应0.5h，加入中间体f5(0.6g,1.5mmol)，35℃下反应4h,减压蒸出冰乙酸，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得白色固体0.62g，产率76.1％，MS(ESI)m/z(％):546.4[M+H]+。
2、化合物M25的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g25(0.27g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃下反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.24g，产率85.4％，MS(ESI)m/z(％):583.3[M+Na]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.53–8.42(m,2H),8.08(d,J＝21.0Hz,2H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.69(dd,J＝48.5,8.4Hz,4H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.11(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),6.55(d,J＝2.9Hz,1H),6.29(d,J＝2.8Hz,1H),3.66–3.59(m,4H),2.58(dd,J＝17.2,12.2Hz,13H).
化合物M26-M30的合成路线如下，R1的官能团如权利要求书中基团所示：
实施例26化合物M26的合成
1、中间体h的合成
将4-硝基苯甲酸乙酯(9.75g,0.05mol)和N2H4H2O(3.75g,0.075mol)加入到EtOH(50mL)中，升温至70℃反应4h，反应完毕，将滤液倒入200mL水中，二氯甲烷萃取(100mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体8.1g，产率89.2％，MS(ESI)m/z(％):182.1[M+H]+。
2、中间体i的合成
将中间体h(7.24g,0.04mol)和氯乙酸(3.72g,0.04mol)加入到POCl3(20mL)中，升温至回流反应6h，反应完毕，减压浓缩后倒入200mL冰水中，有固体析出，过滤，滤饼水洗，干燥后从乙醇/水中重结晶，得白色固体7.58g，产率79.3％，MS(ESI)m/z(％):240.6[M+H]+。
3、中间体j1的合成
将中间体i(2g,8.37mmol)，K2CO3(3.46g,25.11mmol)和二乙胺(0.92g,12.56mmol)加入到N,N二甲基甲酰胺(15mL)中，升温至50℃反应4h，将滤液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体2.1g，产率87.3％，MS(ESI)m/z(％):277.2[M+H]+。
4、中间体k1的合成
将中间体j1(2.79g,0.01mol)溶于EtOH(50mL)中，加入Pd/C(0.2g,1.78mmol)，N2H4H2O(5.1g,0.01mol)，室温下反应0.5h，抽滤，将滤液倒入200mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析硅胶分离得产物2.49g，产率80.2％，MS(ESI)m/z(％):247.2[M+H]+。
5、中间体g26的合成
将中间体k1(2.46g,0.01mol)，DMAP(0.24g,2mmol)，DIPEA(2.58g,0.02mol)，加入THF(20mL)中，0℃下滴加用10mL THF溶解的三碘四甲基苯甲酰氯(3.09g,0.011mol)，室温下反应2.5h，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，乙酸乙醋萃取(100mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得灰白色固体3.71g，产率75.4％，MS(ESI)m/z(％):492.2[M+H]+。
6、化合物M26的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g26(0.25g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃下反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.19g，产率73.9％，MS(ESI)m/z(％):506.2[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝3.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.16–8.04(m,4H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.84(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.42(t,J＝9.7Hz,1H),7.14(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),4.00(s,2H),2.70–2.65(m,4H),2.65(s,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,6H).实施例27化合物M27的合成
1、中间体j2的合成
将中间体h(2g,8.37mmol)，K2CO3(3.46g,25.11mmol)和四氢吡咯(0.89g,12.56mmol)加入到N,N二甲基甲酰胺(15mL)中，50℃反应4h，将滤液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体1.9g，产率82.9％，MS(ESI)m/z(％):275.2[M+H]+。
2、中间体k2的合成
将中间体j2(2.74g,0.01mol)溶于EtOH(50mL)中，加入Pd/C(0.2g,1.78mmol)，N2H4H2O(5.1g,0.01mol)，室温下反应0.5h，抽滤，将滤液倒入200mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析硅胶分离得产物2.09g，产率85.6％，MS(ESI)m/z(％):245.2[M+H]+。
3、中间体g27的合成
将中间体k2(2.44g,0.01mol)，DMAP(0.24g,2mmol)，DIPEA(2.58g,0.02mol)，加入THF(20mL)中，0℃下滴加用10mL THF溶解的三碘四甲基苯甲酰氯(3.09g,0.011mol)，室温下反应2.5h，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，乙酸乙醋萃取(100mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得灰白色固体3.83g，产率78.4％，MS(ESI)m/z(％):490.2[M+H]+。
4、化合物M27的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g27(0.24g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃下反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.18g，产率73.2％，MS(ESI)m/z(％):504.2[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.48(d,J＝3.1Hz,1H),8.10(t,J＝43.5Hz,4H),7.92(d,J＝8.1Hz,3H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(s,1H),3.98(s,2H),2.71(s,4H),2.60(s,3H),1.84(s,4H).
实施例28化合物M28的合成
1、中间体j3的合成
将中间体h(2g,8.37mmol)，K2CO3(3.46g,25.11mmol)和吗啉(1.09g,12.56mmol)加入到N,N二甲基甲酰胺(15mL)中，50℃反应4h，将滤液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体2.1g，产率86.6％，MS(ESI)m/z(％):291.2[M+H]+。
2、中间体k3的合成
将中间体j3(2.9g,0.01mol)溶于EtOH(50mL)中，加入Pd/C(0.2g,1.78mmol)，N2H4H2O(5.1g,0.01mol)，室温反应0.5h，抽滤，将滤液倒入200mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析硅胶分离得产物2.19g，产率84.2％，MS(ESI)m/z(％):261.2[M+H]+。
3、中间体g28的合成
将中间体k3(2.6g,0.01mol)，DMAP(0.24g,2mmol)，DIPEA(2.58g,0.02mol)，加入THF(20mL)中，0℃下滴加用10mL THF溶解的三碘四甲基苯甲酰氯(3.09g,0.011mol)，室温反应2.5h，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，乙酸乙醋萃取(100mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得灰白色固体3.62g，产率71.7％，MS(ESI)m/z(％):505.2[M+H]+。
4、化合物M28的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g28(0.25g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.19g，产率73.9％，MS(ESI)m/z(％):520.2[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.50(dd,J＝4.3,1.3Hz,1H),8.16(s,1H),8.13–8.03(m,4H),8.00(dd,J＝9.2,1.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.84(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),3.88(s,2H),3.80–3.72(m,4H),2.71–2.58(m,7H).
实施例29化合物M29的合成
1、中间体j4的合成
将中间体h(2g,8.37mmol)，K2CO3(3.46g,25.11mmol)和4-甲基哌啶(1.23g,12.56mmol)加入到N,N二甲基甲酰胺(15mL)中，50℃反应4h，将滤液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体2.2g，产率86.7％，MS(ESI)m/z(％):303.2[M+H]+。
2、中间体k4的合成
将中间体j4(3.1g,0.01mol)溶于EtOH(50mL)中，加入Pd/C(0.2g,1.78mmol)，N2H4H2O(5.1g,0.01mol)，室温下反应0.5h，抽滤，将滤液倒入200mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析硅胶分离得产物2.31g，产率82.8％，MS(ESI)m/z(％):273.2[M+H]+。
3、中间体g29的合成
将中间体k4(2.7g,0.01mol)，DMAP(0.24g,2mmol)，DIPEA(2.58g,0.02mol)，加入THF(20mL)中，0℃下滴加用10mL THF溶解的三碘四甲基苯甲酰氯(3.09g,0.011mol)，室温反应2.5h，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，乙酸乙醋萃取(100mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得灰白色固体3.72g，产率72.5％，MS(ESI)m/z(％):518.2[M+H]+。
4、化合物M29的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g29(0.26g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.22g，产率79.1％，MS(ESI)m/z(％):532.3[M+H]+,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.48(d,J＝4.1Hz,1H),8.21–8.01(m,4H),7.91(d,J＝8.2Hz,3H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(dd,J＝8.9,4.3Hz,1H),3.86(s,2H),2.96(d,J＝11.1Hz,2H),2.61(s,3H),2.19(t,J＝11.2Hz,2H),1.65(d,J＝12.5Hz,2H),1.35–1.15(m,3H),0.92(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例30化合物M30的合成
1、中间体j5的合成
将中间体h(2g,8.37mmol)，K2CO3(3.46g,25.11mmol)和N-甲基哌嗪(1.23g,12.56mmol)加入到N,N二甲基甲酰胺(15mL)中，50℃反应4h，将滤液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得白色固体2.1g，产率86.3％，MS(ESI)m/z(％):304.3[M+H]+。
2、中间体k5的合成
将中间体j5(3.1g,0.01mol)溶于EtOH(50mL)中，加入Pd/C(0.2g,1.78mmol)，N2H4H2O(5.1g,0.01mol)，室温反应0.5h，抽滤，将滤液倒入200mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析硅胶分离得产物2.33g，产率82.9％，MS(ESI)m/z(％):274.3[M+H]+。
3、中间体g30的合成
将中间体k5(2.7g,0.01mol)，DMAP(0.24g,2mmol)，DIPEA(2.58g,0.02mol)，加入THF(20mL)中，0℃下滴加用10mL THF溶解的三碘四甲基苯甲酰氯(3.09g,0.011mol)，室温反应2.5h，加饱和Na2CO3溶液将反应夜pH调至8-9，乙酸乙醋萃取(100mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得灰白色固体3.82g，产率72.9％，MS(ESI)m/z(％):519.3[M+H]+。
4、化合物M30的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g30(0.26g,0.5mmol)，中间体b1(0.093g,0.65mmol)，Pd(pph3)4(0.029g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，55℃反应4.5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.22g，产率82.2％，MS(ESI)m/z(％):531.2[M-H]-,1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.53–8.47(m,1H),8.16(s,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,4H),8.00(dd,J＝9.1,1.4Hz,1H),7.88–7.82(m,3H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),3.91(s,2H),2.85–2.44(m,11H),2.34(s,3H).
化合物M31-M33的合成路线如下，R1的官能团如权利要求书中基团所示：
实施例31化合物M31的合成
1、中间体a2的合成
将5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(36.64g,0.186mol)，Pd(pph3)Cl2(3.25g,4.65mmol)，CuI(5.30g,0.028mmol)和DIPEA(32.4mL,0.279mol)加入到N,N二甲基甲酰胺(150mL)中，氮气保护下，加入三甲硅基乙炔(21.89g,0.223mol)，室温反应1h，将反应液倒入200mL水中，乙酸乙醋萃取(100mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得产物29.3g，产率73.7％，MS(ESI)m/z(％):216.3[M+H]+。
2、中间体b2的合成
将中间体a2(28.38g,0.132mol)和K2CO3(36.43g,0.264mol)加入到MeOH(150mL)中，室温反应0.5h，浓缩反应液，粗产物柱层析硅胶分离得产物15.93g，产率84.7％，MS(ESI)m/z(％):144.1[M+H]+。
3、化合物M31的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g2(0.25g,0.5mmol)，中间体b2(0.093g,0.65mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.018g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃反应6h将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.19g，产率73.4％，MS(ESI)m/z(％):501.2[M+H]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.28(s,1H),8.20–7.97(m,3H),7.77(dd,J＝44.1,7.9Hz,3H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),6.82(s,1H),6.27(d,J＝29.2Hz,2H),3.62(s,2H),2.58(d,J＝18.2Hz,8H),1.77(s,3H).
实施例32化合物M32的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g4(0.26g,0.5mmol)，中间体b2(0.093g,0.65mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.018g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃下反应6h将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.21g，产率77.4％，MS(ESI)m/z(％):529.3[M+H]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.25(d,J＝25.6Hz,2H),8.15(s,1H),8.06(s,1H),7.79(dd,J＝38.6,7.3Hz,3H),7.54(d,J＝6.8Hz,2H),7.38(d,J＝7.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.24(s,2H),3.44(s,2H),2.59(s,3H),1.95(s,4H),1.29(d,J＝42.3Hz,4H),0.89(d,J＝5.1Hz,4H).
实施例33化合物M33的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g5(0.26g,0.5mmol)，中间体b2(0.093g,0.65mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.018g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃反应6h将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.21g，产率78.9％。
化合物M34-M36的合成路线如下,R1的官能团如权利要求书中基团所示：
实施例34化合物M34的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g8(0.25g,0.5mmol)，中间体b2(0.093g,0.65mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.018g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃反应6h将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.19g，产率73.9％，MS(ESI)m/z(％):519.2[M+H]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.48(s,1H),8.26(s,1H),8.11(d,J＝23.8Hz,2H),7.95(d,J＝12.3Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(s,1H),6.50(s,1H),6.32(s,1H),3.91(s,2H),2.59(s,3H),1.87(s,4H),1.25(s,4H).
实施例35化合物M35的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g10(0.27g,0.5mmol)，中间体b2(0.093g,0.65mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.018g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃反应6h将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.21g，产率74.8％，MS(ESI)m/z(％):548.3[M+H]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.38(s,1H),8.25(s,1H),8.14(s,1H),8.03(s,1H),7.81(d,J＝12.8Hz,2H),7.47(t,J＝8.3Hz,1H),7.39(dd,J＝24.3,8.1Hz,2H),6.75(s,1H),6.23(d,J＝16.8Hz,2H),3.36(s,2H),2.58(s,3H),2.31(d,J＝65.3Hz,8H),1.37–1.07(m,3H).
实施例36化合物M36的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g11(0.30g,0.5mmol)，中间体b2(0.093g,0.65mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.018g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃反应6h将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.26g，产率83.7％。
化合物M37-M40的合成路线如下，R1的官能团如权利要求书中基团所示：
实施例37化合物M37的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g14(0.24g,0.5mmol)，中间体b2(0.093g,0.65mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.018g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃反应6h将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.18g，产率72.9％。
实施例38化合物M38的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g15(0.26g,0.5mmol)，中间体b2(0.093g,0.65mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.018g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃反应6h将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.19g，产率71.3％。
实施例39化合物M39的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g16(0.26g,0.5mmol)，中间体b2(0.093g,0.65mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.018g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃反应6h将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.21g，产率78.7％。
实施例40化合物M40的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g17(0.27g,0.5mmol)，中间体b2(0.093g,0.65mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.018g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃反应6h将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.21g，产率76.9％。
化合物M41-M45的合成路线如下，R1的官能团如权利要求书中基团所示：
实施例41化合物M41的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g26(0.25g,0.5mmol)，中间体b2(0.093g,0.65mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.018g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃反应6h将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.18g，产率70.1％，MS(ESI)m/z(％):506.2[M+H]+。
实施例42化合物M42的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g27(0.24g,0.5mmol)，中间体b2(0.093g,0.65mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.018g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃反应6h将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.19g，产率76.9％，MS(ESI)m/z(％):532.3[M+H]+,554.3[M+Na]+。
实施例43化合物M43的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g28(0.25g,0.5mmol)，中间体b2(0.093g,0.65mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.018g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃反应6h将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.2g，产率78.2％，MS(ESI)m/z(％):520.2[M+H]+。
实施例44化合物M44的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g29(0.26g,0.5mmol)，中间体b2(0.093g,0.65mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.018g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃反应6h将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.27g，产率75.4％，MS(ESI)m/z(％):532.2[M+H]+。
实施例45化合物M45的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g30(0.26g,0.5mmol)，中间体b2(0.093g,0.65mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.018g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃反应6h将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.19g，产率73.8％，MS(ESI)m/z(％):533.2[M+H]+。
化合物M46的合成路线如下:
实施例46化合物M46的合成
1、中间体b3的合成
将3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪(9.9g,0.05mol)，Pd(pph3)4(2.89g,2.5mmol),乙烯基硼酸频哪醇酯(8.47g,0.055mol)和Na2CO3溶液(2M)(23mL,0.05mol)加入到1,4-二氧六环(150mL)中，氮气保护下，升温至100℃反应1h，将反应液倒入200mL饱和NH4Cl水溶液中，乙酸乙醋萃取(100mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得产物5.1g，产率70.5％。
2、化合物的M46的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g5(0.26g,0.5mmol)，中间体b3(0.093g,0.65mmol)，Pd(0Ac)2(0.018g,0.025mmol)，三苯基膦(0.26g,0.1mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃反应5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.19g，产率70.8％，MS(ESI)m/z(％):532.3[M+H]+。
化合物M47的合成路线如下:
实施例47化合物M47的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g10(0.27g,0.5mmol)，中间体b3(0.093g,0.65mmol)，Pd(0Ac)2(0.018g,0.025mmol)，三苯基膦(0.26g,0.1mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃反应5h，将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.21g，产率74.6％。
化合物M48-M50的合成路线如下，R1的官能团如权利要求书中基团所示：
实施例48化合物M48的合成
1、中间体a4的合成
将5-溴-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(36.64g,0.186mol)，Pd(pph3)Cl2(3.25g,4.65mmol)，CuI(5.30g,0.028mmol)和DIPEA(32.4mL,0.279mol)加入到N,N二甲基甲酰胺(150mL)中，氮气保护下，加入三甲硅基乙炔(21.89g,0.223mol)，室温反应1h，将反应液倒入200mL水中，乙酸乙醋萃取(100mL×3)分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得产物28.5g，产率71.6％，MS(ESI)m/z(％):215.3[M+H]+。
2、中间体b4的合成
将中间体a4(28.25g,0.132mol)和K2CO3(36.43g,0.264mol)加入到MeOH(150mL)中，室温反应0.5h，浓缩反应液，粗产物柱层析硅胶分离得产物15.73g，产率83.8％，MS(ESI)m/z(％):143.1[M+H]+。
3、化合物M48的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g2(0.25g,0.5mmol)，中间体b4(0.092g,0.65mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.018g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃反应6h将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.21g，产率81.7％，MS(ESI)m/z(％):500.2[M+H]+,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.28(s,1H),8.20–7.97(m,4H),7.77(dd,J＝44.1,7.9Hz,3H),7.51(d,J＝7.9Hz,2H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),6.82(s,1H),6.27(d,J＝29.2Hz,2H),3.62(s,2H),2.58(d,J＝18.2Hz,8H),1.77(s,3H).
实施例49化合物M49的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g4(0.26g,0.5mmol)，中间体b4(0.092g,0.65mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.018g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃下反应6h将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.21g，产率78.7％，MS(ESI)m/z(％):528.2[M+H]+。
实施例50化合物M50的合成
在三颈烧瓶中加入中间体g5(0.26g,0.5mmol)，中间体b4(0.092g,0.65mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.018g,0.025mmol)，CuI(0.007g,0.038mmol)，DIPEA(0.19g,1.5mmol)，DMF(15mL)，氮气保护下，80℃下反应6h反应完毕,将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)分出有机相后水洗涤三次，饱和食盐水洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离得白色固体0.19g，产率71.2％，MS(ESI)m/z(％):529.2[M+H]+。
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的上式[Ⅰ]的含新型取代苯甲酰胺类衍生物进行了体外抑制人慢性髓系白血病细胞K562、人慢性髓系白血病耐药细胞K562/G01、人胃肠道间质瘤细胞GIST-882、人胃肠道间质瘤耐药细胞GIST-1210活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制人慢性髓系白血病细胞K562、人慢性髓系白血病耐药细胞K562/G01、人胃肠道间质瘤细胞GIST-882、人胃肠道间质瘤耐药细胞GIST-1210活性结果，以Imatinib和Ponatinib为阳性对照(见表1)。
表1
从表1可以清楚地看出，本发明所要保护的通式[Ⅰ]的化合物具有良好的体外抗肿瘤活性。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (9)

1.新型取代苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其特征在于，具有通式[I]的结构通式:
其中，
R1选自二甲胺基、二乙胺基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、羟乙基哌嗪基、N-苯基哌嗪基、咪唑烷基或杂氮环丁烷基；
R2选自咪唑并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、4(吡啶-3-基)嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[4,5-b]嘧啶基、吡啶或咪唑并[1,2-a]吡嗪基；
A选自吡咯环、恶二唑环、噻吩环、呋喃环或三氮唑环；
B选自亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基；
X选自H、F、Cl、Br、CF3、OH或CN。
2.根据权利要求1所述的新型取代苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其特征在于，
R1选自二乙胺基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、羟乙基哌嗪基或N-苯基哌嗪基；
R2选自咪唑并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基或4(吡啶-3-基)嘧啶基；
A选自吡咯环、恶二唑环、噻吩环或呋喃环；
B选自亚乙烯基或亚乙炔基；
X选自H、F、CF3或CN。
3.根据权利要求2所述的新型取代苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，其特征在于，具有如下的结构式：
4.一种药物组合物，其特征在于，以权利要求1-3任一项所述的新型取代苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药作为活性成分与药学上可接受的载体组合制成。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，将组合物制成片剂、胶囊、颗粒剂、喷雾剂或注射剂的剂型。
7.权利要求1-3任一项所述的新型取代苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
8.权利要求1-3任一项所述的新型取代苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤是：白血病、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、结肠癌、神经癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌。
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