CN104250253B - 取代四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式为Ⅰ所示的取代四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用。做为一种抗肿瘤药物，本发明还提供了这类化合物的制备方法，以及含有它们的药物组合物，体外、体内的抗肿瘤作用研究结果和急性毒性研究结果，本发明得到的抗肿瘤药物取代苯并环酰胺类化合物，具有更优良的抗肿瘤活性和安全性，尤其是抗伊马替尼耐药的肿瘤，可在治疗白血病、胃肠道间质瘤、肺癌、结肠癌、卵巢癌及肾癌等肿瘤中的应用，因而治疗窗宽，所以在医药领域中作为抗肿瘤剂是非常有应用价值的。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，尤其涉及抑制肿瘤细胞生长、发挥抗肿瘤效果的取代四氢化萘酰胺类化合物和其药学上可接受的盐及制备方法及用途。
背景技术
伊马替尼竞争性抑制三磷酸腺苷(ATP)与胸苷激酶(TK)受体如KIT的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶活性相关的KIT突变(引起KIT受体活化)和野生型的KIT。其作用靶位主要有3种：Abelson(ABL)蛋白、KIT蛋白和血小板衍生生长因子(PDGF)受体。伊马替尼可通过功能获得性KIT突变引起不依赖干细胞因子的激活作用，来减少来自GIST的细胞系(GIST882)的激酶磷酸化，当浓度达到1μmol/L时，可完全抑制激酶磷酸化。
伊马替尼，2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)，2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。
其结构为：
伊马替尼有明显的不良反应，多数患者服用期间出现一些不良反应，但绝大多数属轻到中度。
在CML的临床试验过程中，因药物相关的不良反应而停药者，在α-干扰素治疗失败的慢性期患者中仅占1％，加速期中约占2％，急变期占5％。在GIST临床试验中，因药物相关的不良事件而停药者占3.4％。CML和GIST病人发生的不良反应相似，只有两种例外：GIST病人发生骨髓抑制较少，肿瘤内出血仅在GIST病人中观察到。在CML和GIST病人中，最常见报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心(50～60％)、呕吐、腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛及红斑，这些不良事件均容易处理。
所有研究中，均报告有浮肿和水潴留，发生率分别为47～59％和7～13％,其中严重者分别为1～3％和1～2％。大多数患者的浮肿表现为眶周和下肢浮肿。曾有青光眼的个别报告，与水潴留有关。也有胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的报告。这些事件通常可采用暂停使用伊马替尼、使用利尿剂或给予其它支持治疗而得以缓解。但是个别患者情况严重，甚至威胁生命。有1例急变期患者因并发胸水、充血性心力衰竭和肾功能衰竭的复杂临床情况而死亡。
当伊马替尼与高剂量的化疗药联合使用时，可发生一过性的肝毒性，如转氨酶升高及高胆红素血症。
近年来临床已经发现伊马替尼有明显的耐药作用，对伊马替尼不同的耐药机制可以解释为什么许多患者在CML发展期能获得部分或全部反应，然后又复发。对Ph+复发患者进行研究发现，耐药性的产生与BCR-ABL信号转导的再活化有关。BCR-ABL基因放大作用可能是处于晚期CML或ALL复发患者对伊马替尼耐药的机制。对人类Ph+细胞株的体外研究表明，BCR-ABI过量表达减少伊马替尼的摄取，包括P-糖蛋白的过量表达、过度降解或基因的代偿突变等都是对伊马替尼耐药的可能机制。较高的耐药发生率提示应发明具有抗耐药性的药物做为伊马替尼的二线药物。
目前伊马替尼已经出现了耐药性反应，伊马替尼耐药的定义为通过3个月治疗没有完全血液学反应，6个月没有细胞遗传学反应，12个月没有主要细胞遗传学反应，或响应消失。伊马替尼不耐受定义为大于7天4级血液毒性，3级或以上非血液学毒性，或持续2级毒性没有响应对于适当的管理和/或剂量调整。
在10％～20％伊马替尼治疗失败的CML病例，会检测到Bcr-Abl T315I突变。对当前所批准的CML治疗药物包括尼罗替尼和达沙替尼产生抗性几乎都会产生作用。ABL激酶域中315位苏氨酸突变为异亮氨酸，使gatekeeper周围的环境由亲水性变成疏水性。T315Igatekeeper突变导致伊马替尼结构中苯胺的H不能与苏氨酸中的O形成氢键，从而使T315I突变株产生对伊马替尼的耐药性。当前，针对该突变株的激酶抑制剂的研究成为一个热点。
Ariad公司研发的Ponatinib是一种2,6,9-三取代嘌呤衍生物类的激酶抑制剂，2012年获得美国FDA的批准，Ponatinib是ABL的强抑制剂(IC50≤1nmol/L)和ABL T315I的弱抑制剂(IC50＞5μmol/L)。这是因为T315I突变产生空间位阻，阻碍了抑制剂结构中嘌呤的N-9位置上的3-羟基-苯乙基与ABL的疏水口袋结合，但FDA目前已经终止Ponatinib的使用，主要是因为Ponatinib产生明显的凝血作用，至患者严重不良反应或死亡。
发明内容
为解决以上问题，本发明的目的是提供比伊马替尼和Ponatinib等具有更优良的抗肿瘤活性和安全性，及治疗窗宽、抗耐药性和安全性的抗肿瘤药物取代四氢化萘酰胺类化合物和其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供抗肿瘤药物取代四氢化萘酰胺类化合物和其药学上可接受的盐的制备方法及其应用。
本发明中，为改变患者出现的对伊马替尼产生的明显的耐药性，我们对其进行结构修饰，合成数十个种取代四氢化萘酰胺类化合物和其药学上可接受的盐，对其抗肿瘤活性进行研究，结果发现用下述通式[Ⅰ]、[Ⅱ]、[Ⅲ]、[Ⅳ]、[Ⅴ]和[Ⅵ]表示的化合物具有极其优良的抗肿瘤活性、稳定性和安全性，尤其是具有优异的抗耐药性。
取代四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，具有通式[Ⅰ]表示的结构：
式中：
R是含有取代基的乙基、乙烯基、乙炔基等；
R1是一个饱和环状氨基，所述的饱和环状氨基选自于哌啶基、取代或不取代的哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基、杂氮环丁烷基或吗啉基等；
X选自于碳、氧、硫；
D-E是含有酰胺结构的基团，所述的D为氨基或羰基，所述的E为羰基或氨基。
取代四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，具有通式[Ⅱ]表示的结构：
式中：
R1是一个饱和环状氨基，所述的饱和环状氨基选自于哌啶基、取代或不取代的哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基、杂氮环丁烷基或吗啉基；
R2是含氮的芳杂环，所述的含氮芳杂环选自于咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[4,5-b]嘧啶、4-氨基-噻吩并[3,2-d]吡啶、8-氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶、吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
X选自于碳、氧、硫；
a-b自于乙基、乙烯基、乙炔基等；
D-E是含有酰胺结构的基团，所述的D为氨基或羰基，所述的E为羰基或氨基。
上述的化合物及其药学上可接受的盐，X为氢，具有通式[Ⅲ]的结构：
式中：
R1是一个饱和环状氨基，所述的饱和环状氨基选自于哌啶基、取代或不取代的哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基、杂氮环丁烷基或吗啉基等；
R2是含氮的芳杂环，所述的含氮的芳杂环选自于咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[4,5-b]嘧啶、4-氨基-噻吩并[3,2-d]吡啶、8-氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶、吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。a-b选自于乙基、乙烯基、乙炔基等；
D-E是含有酰胺结构的基团，所述的D为氨基或羰基，所述的E为羰基或氨基。
上述的化合物及其药学上可接受的盐，X为氧，具有通式[Ⅳ]的结构：
式中：
R1是一个饱和环状氨基，所述的饱和环状氨基选自于哌啶基、取代或不取代的哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基、杂氮环丁烷基或吗啉基等；
R2是含氮的芳杂环，所述的含氮芳杂环选自于咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[4,5-b]嘧啶、4-氨基-噻吩并[3,2-d]吡啶、8-氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶、吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪等；
a-b自于乙基、乙烯基、乙炔基等；
D-E是含有酰胺结构的基团，所述的D为氨基或羰基，所述的E为羰基或氨基。
上述的化合物及其药学上可接受的盐，R1是取代的哌嗪基，具有通式[Ⅴ]的结构：
式中：
R2含有含氮的芳杂环，所述的含氮芳杂环选自于咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[4,5-b]嘧啶、4-氨基-噻吩并[3,2-d]吡啶、8-氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶、吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪等；R3独立地选自于氢原子、C1-6烷基、C2-6羟烷基、C2-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、酰基和羧酸酯；
a-b为选自于乙基、乙烯基、乙炔基等；
D-E是含有酰胺结构的基团，所述的D为氨基或羰基，所述的E为羰基或氨基。
上述的化合物及其药学上可接受的盐，R1是取代的哌嗪基，具有通式[Ⅵ]的结构：
式中：
R2含有含氮的芳杂环，所述的含氮芳杂环选自于咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[4,5-b]嘧啶、4-氨基-噻吩并[3,2-d]吡啶、8-氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶、吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪等；R3独立地选自于氢原子、C1-6烷基、C2-6羟烷基、C2-6卤代烷基、C1-6氰代烷基、酰基和羧酸酯等；a-b为选自于乙基、乙烯基、乙炔基等；
D-E是含有酰胺结构的基团，所述的D为氨基或羰基，所述的E为羰基或氨基。
上述的化合物及其药学上可接受的盐，所述的药学上可接受的盐可以由无机酸或有机酸制备，无机酸可以包括但不仅限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有机酸可以包括但不仅限于乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
上述的化合物及其药学上可接受的盐作为有效成分在制备抗肿瘤药物上的应用。所述的肿瘤包括：白血病、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、结肠癌、神经癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌及以上耐药癌症的治疗等。
一种药物组合物，包括上述的化合物及其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
本发明的有益效果是：本发明得到的抗肿瘤药物取代四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，具有更优良的抗肿瘤活性和安全性，可在治疗白血病、肺癌、结肠癌、卵巢癌及肾癌及其耐药癌症等肿瘤中的应用，抗癌谱广，治疗窗宽，所以在医药领域中作为抗肿瘤剂是非常有应用价值的。
具体实施方式
以下举出实施例，进一步具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。
下面将详细描述本发明的示例性实施方案。然而，这些实施方案仅为说明目的，并不旨在限制本发明的范围。
本发明化合物还包括药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱性基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不限于，碱性基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐。
药学上可接受的盐可以由无机或有机酸制备，无机酸可以包括但不仅限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有机酸可以包括但不仅限于乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
本文所用的“药学上可接受的载体”包括任何和全部的药学上的溶剂、分散介质、包衣、等渗和吸收延迟剂等，这样的介质和药剂用于药学活性物质，在本领域是众所周知的，除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，其在治疗组合物中的应用是可以预期的，补充的活性成分也可以并入组合物中。
本发明的药物组合物可口服、注射、喷雾吸入、皮肤外用、直肠用、鼻腔用、阴道用、腹腔用、或通过植入储液囊或透皮贴剂等用途而使用。
本发明重要方面是本发明可用于治疗涉及肿瘤疾病，包括：白血病、胃肠道间质瘤、肺癌、结肠癌、卵巢癌及肾癌等。
实施例1 3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘]苯甲酰胺(化合物1)的合成
1、6-芴甲氧羰酰胺基-萘满酮的合成
氮气保护下，在500毫升茄型瓶中加入6-氨基萘满酮(16.1克，0.1摩尔)、二氯甲烷溶液200毫升，吡啶(23.7克，0.3摩尔)，冰水浴下边搅拌边缓慢分次滴加芴甲氧羰酰氯(25.8克，0.1摩尔)。滴加完毕后升温至室温继续搅拌2小时。反应液加入200毫升水淬停，分出二氯甲烷相后用100毫升盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，真空减压浓缩后，硅胶柱层析分离得到产物32.5克，产率85％。MS:m/z 384([M+H]+).
2、1-羟基-6-芴甲氧羰酰胺基四氢化萘的合成
在100毫升茄型瓶中加入6-芴甲氧羰酰胺基-萘满酮(3.8克，10毫摩尔)、甲醇溶剂50毫升，硼氢化钠(0.2克，5毫摩尔)，室温下搅拌0.5小时后停止反应，将反应液减压浓缩后，加入乙酸乙酯50毫升溶解，并用饱和盐水50毫升洗涤。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机相，柱层析分离得到产物3.2克，产率83％。MS:m/z 386([M+H]+).
3、1-氯-6-芴甲氧羰酰胺基四氢化萘的合成
在100毫升茄型瓶中加入1-羟基-6-芴甲氧羰酰胺基四氢化萘(3.1克，8毫摩尔)、四氢呋喃溶剂50毫升，氯化亚砜(2.9克，24毫摩尔)，50℃下搅拌2小时后停止反应，将反应液减压浓缩后，加入乙酸乙酯50毫升溶解，并用5％碳酸氢钠水50毫升洗涤。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机相，柱层析分离得到产物2.9克，产率91％。MS:m/z 404([M+H]+).
4、1-(4-甲基哌嗪基)-6-芴甲氧羰酰胺基四氢化萘的合成
在100毫升茄型瓶中加入1-氯-6-芴甲氧羰酰胺基四氢化萘(2.4克，6毫摩尔)、碳酸钾(3.3克，24毫摩尔)、四氢呋喃溶剂40毫升，N,N-二甲基甲酰胺10毫升，N-甲基哌嗪(1.0克，10毫摩尔)40℃下搅拌4小时后停止反应，将反应液减压浓缩后，加入乙酸乙酯50毫升溶解，并用饱和食盐水50毫升洗涤3次。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机相，柱层析分离得到产物2.6克，产率93％。MS:m/z 468([M+H]+).
5、1-(4-甲基哌嗪基)-6-氨基四氢化萘的合成
氮气保护下，在100毫升茄型瓶中加入1-(4-甲基哌嗪基)-6-芴甲氧羰酰胺基四氢化萘(2.3克，5毫摩尔)、含20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液50毫升，室温下搅拌1小时后停止反应，将反应液加入乙酸乙酯100毫升，并用饱和食盐水100毫升洗涤3次。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机相，柱层析分离得到产物1.2克，产率98％。MS:m/z 246([M+H]+).
6、3-碘-4-甲基-苯甲酰氯的合成
二氯亚砜(8.2毫升，112.5毫摩尔)加入到3-碘-4-甲基-苯甲酸(18.5克，75毫摩尔)的100毫升氯仿溶液中，60℃下搅拌反应16小时。减压浓缩溶剂，多余的二氯亚砜用30毫升甲苯共沸除去，得到产物19.5克，93％产率，可直接用于下一步反应。
7、3-碘-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘]苯甲酰胺的合成
氮气保护下，在100毫升茄型瓶中加入3-碘-4-甲基-苯甲酰氯(0.96克,3.4毫摩尔)，1-(4-甲基哌嗪基)-6-氨基四氢化萘(0.8克，3.4毫摩尔)，N,N二异丙基乙基胺(0.52克，4.0毫摩尔)和催化当量的4-二甲胺基吡啶、四氢呋喃溶剂50毫升，室温下搅拌反应2小时，加入水淬停反应。减压浓缩出四氢呋喃后，加入乙酸乙酯50毫升萃取，有机相分离并用饱和食盐水30毫升洗涤。无水硫酸钠干燥有机相后，减压浓缩，柱层析硅胶分离得到产物1.5克，产率90％。MS:m/z 490([M+H]+).
8、3-(2-三甲基硅基-乙炔基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
氮气保护下，在500毫升茄型瓶中加入3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪(36.78克，0.186摩尔)、三甲基乙炔基硅(21.89克，0.223摩尔)，四(三苯基磷)钯(10.73克，9.29毫摩尔)、碘化亚铜(5.30克，0.028摩尔)、二异丙基乙基胺(32.4毫升，0.279摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺150毫升室温下搅拌反应1小时，反应液用200毫升乙酸乙酯、200毫升饱和食盐水萃取，分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得产物28.46克。产率：71％。
9、3-乙炔基-咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成
500毫升茄型瓶中加入3-(2-三甲基硅基-乙炔基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪(28.46克，0.132摩尔)，四氢呋喃200毫升，室温搅拌下加入四丁基氟化铵(145毫升，0.145摩尔)的1.0M的四氢呋喃溶液。搅拌反应15分钟后，浓缩反应液，粗产物柱层析硅胶提纯得到产物17.84克，产率95％。MS:m/z 144([M+H]+).
10、3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘]苯甲酰胺(化合物1)的合成
氮气保护下，在50毫升茄型瓶中加入3-乙炔基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.51克，3.4毫摩尔)、3-碘-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘]苯甲酰胺(1.4克，2.8毫摩尔)，四(三苯基磷)钯(0.16克，0.14毫摩尔)、碘化亚铜(0.04克，0.21毫摩尔)、二异丙基乙基胺(0.9毫升，5.1毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺20毫升，在80℃下搅拌反应48小时，反应液用100毫升乙酸乙酯、100毫升饱和食盐水萃取，分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得产物1.0克。产率71％。MS:505m/z(M+H).1H-NMR(DMSO‐d6):δ1.35-2.54(m,17H),2.61(s,3H),4.80(t,J＝4.2HZ,1H),7.39(dd,J＝4.5,9.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(dd,J＝1.9,8.0Hz,1H),8.06(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),8.21(d,J＝1.7Hz,2H),8.23(s,1H),8.25(dd,J＝1.5,9.2Hz,1H),8.72(dd,J＝1.5,4.4Hz,1H),10.54(s,1H).
11、3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘]苯甲酰胺枸橼酸盐的合成
室温下，在50毫升茄型瓶中加入3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘]苯甲酰胺(504毫克，1毫摩尔)，枸橼酸(202毫克，1.05毫摩尔)，无水乙醇15毫升，升温至80℃回流搅拌半小时后，自然冷却至室温，有固体析出，过滤，用5毫升冷乙醇洗后，过滤，用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体产物571毫克，产率82％。
实施例2 3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-色满]苯甲酰胺(化合物2)的合成
1、7-芴甲氧羰酰胺基-4-色满酮的合成
氮气保护下，在500毫升茄型瓶中加入搅拌棒、7-氨基色满酮(16.3克，0.1摩尔)、二氯甲烷溶液200毫升，吡啶(23.7克，0.3摩尔)，冰水浴下边搅拌边缓慢分次滴加芴甲氧羰酰氯(25.8克，0.1摩尔)。滴加完毕后升温至室温继续搅拌2小时。反应液加入200毫升水淬停，分出二氯甲烷相后用100毫升盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，真空减压浓缩后，柱层析分离得到产物34.1克，产率88％。MS:m/z 386([M+H]+).
2、4-羟基-7-芴甲氧羰酰胺基色满的合成
在100毫升茄型瓶中加入7-芴甲氧羰酰胺基-4-色满酮(3.1克，8毫摩尔)、甲醇溶剂50毫升，硼氢化钠(0.30克，8毫摩尔)，室温下搅拌0.5小时后停止反应，将反应液减压浓缩后，加入乙酸乙酯50毫升溶解，并用饱和盐水50毫升洗涤。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机相，柱层析分离得到产物3.0克，产率97％。MS:m/z 388([M+H]+).
3、4-氯-7-芴甲氧羰酰胺基色满的合成
在100毫升茄型瓶中加入4-羟基-7-芴甲氧羰酰胺基色满(2.7克，7毫摩尔)、四氢呋喃溶剂50毫升，氯化亚砜(2.86克，24毫摩尔)，50℃下搅拌2小时后停止反应，将反应液减压浓缩后，加入乙酸乙酯50毫升溶解，并用5％碳酸氢钠水50毫升洗涤。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机相，柱层析分离得到产物2.7克，产率96％。MS:m/z 406([M+H]+).
4、4-(4-甲基哌嗪基)-7-芴甲氧羰酰胺基色满的合成
在100毫升茄型瓶中加入4-氯-7-芴甲氧羰酰胺基色满(2.8克，7毫摩尔)、碳酸钾(2.9克，21毫摩尔)、四氢呋喃溶剂40毫升，N,N-二甲基甲酰胺10毫升，N-甲基哌嗪(1.00克，10毫摩尔)40℃下搅拌4小时后停止反应，将反应液减压浓缩后，加入乙酸乙酯50毫升溶解，并用饱和食盐水50毫升洗涤3次。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机相，柱层析分离得到产物2.7克，产率82％。MS:m/z 470([M+H]+).
5、4-(4-甲基哌嗪基)-7-氨基色满的合成
氮气保护下，在100毫升茄型瓶中加入4-(4-甲基哌嗪基)-7-芴甲氧羰酰胺基色满(2.3克，5毫摩尔)、含20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液50毫升，室温下搅拌1小时后停止反应，将反应液加入乙酸乙酯100毫升，并用饱和食盐水100毫升洗涤3次。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机相，柱层析分离得到产物1.1克，产率89％。MS:m/z 248([M+H]+).
6、3-碘-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-色满]苯甲酰胺的合成
氮气保护下，在100毫升茄型瓶中加入3-碘-4-甲基-苯甲酰氯(0.96克,3.4毫摩尔)，4-(4-甲基哌嗪基)-7-氨基色满(0.83克，3.4毫摩尔)，N,N二异丙基乙基胺(0.52克，4.0毫摩尔)和催化当量的4-二甲胺基吡啶、四氢呋喃溶剂50毫升，室温下搅拌反应2小时，加入水淬停反应。减压浓缩出四氢呋喃后，加入乙酸乙酯50毫升萃取，有机相分离并用饱和食盐水30毫升洗涤。无水硫酸钠干燥有机相后，减压浓缩，柱层析硅胶分离得到产物1.43克，产率86％。MS:m/z 492([M+H]+).
7、3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-色满]苯甲酰胺(化合物2)的合成
氮气保护下，在50毫升茄型瓶中加入3-乙炔基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.51克，3.4毫摩尔)、3-碘-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-色满]苯甲酰胺(1.37克，2.8毫摩尔)，四(三苯基磷)钯(0.16克，0.14毫摩尔)、碘化亚铜(0.04克，0.21毫摩尔)、二异丙基乙基胺(0.9毫升，5.1毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺20毫升，在80℃下搅拌反应48小时，反应液用100毫升乙酸乙酯、100毫升饱和食盐水萃取，分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得产物1.12克。产率79％。MS:507m/z(M+H).
1H-NMR(DMSO‐d6):δ1.45-2.47(m,13H),2.64(s,3H),4.31(m,2H),4.78(t,J＝4.2HZ,1H),7.36(dd,J＝4.5,9.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(dd,J＝1.9,8.0Hz,1H),8.11(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),8.18(d,J＝1.7Hz,2H),8.22(s,1H),8.25(dd,J＝1.5,9.2Hz,1H),8.62(dd,J＝1.5,4.4Hz,1H),10.34(s,1H).
8、3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-色满]苯甲酰胺枸橼酸盐的合成
室温下，在50毫升茄型瓶中加入3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-色满]苯甲酰胺(506毫克，1毫摩尔)，枸橼酸(202毫克，1.05毫摩尔)，无水乙醇15毫升，升温至80℃回流搅拌半小时后，自然冷却至室温，有固体析出，过滤，用5毫升冷乙醇洗后，过滤，用无水乙醇重结晶，得淡黄色固体产物558毫克，产率80％。
实施例3 3-([咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(吗啉基)-四氢化萘]苯甲酰胺(化合物3)的合成
1、1-(吗啉基)-6-芴甲氧羰酰胺基四氢化萘的合成
在100毫升茄型瓶中加入1-氯-6-芴甲氧羰酰胺基四氢化萘(3.22克，8毫摩尔)、碳酸钾(3.31克，24毫摩尔)、四氢呋喃溶剂40毫升，N,N-二甲基甲酰胺10毫升，N-甲基哌嗪(1.00克，10毫摩尔)40℃下搅拌4小时后停止反应，将反应液减压浓缩后，加入乙酸乙酯50毫升溶解，并用饱和食盐水50毫升洗涤3次。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机相，柱层析分离得到产物3.27克，产率90％。MS:m/z 455([M+H]+).
2、1-(吗啉基)-6-氨基四氢化萘的合成
氮气保护下，在100毫升茄型瓶中加入1-(吗啉基)-6-芴甲氧羰酰胺基四氢化萘(3.18克，7毫摩尔)、含20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液50毫升，室温下搅拌1小时后停止反应，将反应液加入乙酸乙酯100毫升，并用饱和食盐水100毫升洗涤3次。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机相，柱层析分离得到产物1.49克，产率92％。MS:m/z 233([M+H]+).
3、3-碘-4-甲基-[N-5-(吗啉基)-四氢化萘]苯甲酰胺的合成
氮气保护下，在100毫升茄型瓶中加入3-碘-4-甲基-苯甲酰氯(0.96克,3.4毫摩尔)，1-(吗啉基)-6-氨基四氢化萘(0.79克，3.4毫摩尔)，N,N二异丙基乙基胺(0.52克，4.0毫摩尔)和催化当量的4-二甲胺基吡啶、四氢呋喃溶剂50毫升，室温下搅拌反应2小时，加入水淬停反应。减压浓缩出四氢呋喃后，加入乙酸乙酯50毫升萃取，有机相分离并用饱和食盐水30毫升洗涤。无水硫酸钠干燥有机相后，减压浓缩，柱层析硅胶分离得到产物1.25克，产率77％。MS:m/z 477([M+H]+).
4、3-(2-三甲基硅基-乙炔基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶的合成
氮气保护下，在500毫升茄型瓶中加入3-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶(36.64克，0.186摩尔)、三甲基乙炔基硅(21.89克，0.223摩尔)，四(三苯基磷)钯(10.73克，9.29毫摩尔)、碘化亚铜(5.30克，0.028摩尔)、二异丙基乙基胺(32.4毫升，0.279摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺150毫升室温下搅拌反应1小时，反应液用200毫升乙酸乙酯、200毫升饱和食盐水萃取，分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得产物28.22克，产率71％。
5、3-乙炔基-咪唑并[1,2-a]嘧啶的合成
500毫升茄型瓶中加入3-(2-三甲基硅基-乙炔基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶(28.38克，0.132摩尔)，四氢呋喃200毫升，室温搅拌下加入四丁基氟化铵(145毫升，0.145摩尔)的1.0M的四氢呋喃溶液。搅拌反应15分钟后，浓缩反应液，粗产物柱层析硅胶提纯得到产物16.88克，产率89％。MS:m/z 144([M+H]+).
6、3-([咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(吗啉基)-四氢化萘]苯甲酰胺(化合物3)的合成
氮气保护下，在50毫升茄型瓶中加入3-乙炔基-咪唑并[1,2-a]嘧啶(0.49克，3.4毫摩尔)、3-碘-4-甲基-[N-5-(吗啉基)-四氢化萘]苯甲酰胺(1.33克，2.8毫摩尔)，四(三苯基磷)钯(0.16克，0.14毫摩尔)、碘化亚铜(0.04克，0.21毫摩尔)、二异丙基乙基胺(0.9毫升，5.1毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺20毫升，在80℃下搅拌反应48小时，反应液用100毫升乙酸乙酯、100毫升饱和食盐水萃取，分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得产物1.06克。产率77％。MS:492m/z(M+H).
1H-NMR(DMSO‐d6):δ1.35-2.54(m,10H),2.62(s,3H),3.56(m,4H),4.65(t,J＝4.2HZ,1H),7.08(dd,J＝4.5,9.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(dd,J＝1.9,8.0Hz,1H),8.11(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),8.18(d,J＝1.7Hz,2H),8.23(s,1H),8.28(dd,J＝1.5,9.2Hz,1H),8.65(dd,J＝1.5,4.4Hz,1H),10.77(s,1H).
7、3-([咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(吗啉基)-四氢化萘]苯甲酰胺盐酸盐的合成
室温下，在50毫升茄型瓶中加入3-([咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(吗啉基)-四氢化萘]苯甲酰胺(491毫克，1毫摩尔)，2毫升乙醇稀释浓盐酸(105毫克，1.05毫摩尔)，无水乙醇15毫升，升温至80℃回流搅拌半小时后，自然冷却至室温，有固体析出，过滤，用5毫升冷乙醇洗后，过滤，用无水乙醇重结晶，得黄色固体产物395毫克，产率75％。
实施例4 3-(咪唑并[4,5-b]吡啶-6-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(咪唑基)-色满]苯甲酰胺(化合物4)的合成
1、4-(咪唑基)-7-芴甲氧羰酰胺基色满的合成
在100毫升茄型瓶中加入4-氯-7-芴甲氧羰酰胺基色满(3.24克，8毫摩尔)、碳酸钾(3.31克，24毫摩尔)、四氢呋喃溶剂40毫升，N,N-二甲基甲酰胺10毫升，N-甲基哌嗪(1.00克，10毫摩尔)40℃下搅拌4小时后停止反应，将反应液减压浓缩后，加入乙酸乙酯50毫升溶解，并用饱和食盐水50毫升洗涤3次。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机相，柱层析分离得到产物3.14克，产率90％。MS:m/z 438([M+H]+).
2、4-(咪唑基)-7-氨基色满的合成
氮气保护下，在100毫升茄型瓶中加入4-(咪唑基)-7-芴甲氧羰酰胺基色满(3.06克，7毫摩尔)、含20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液50毫升，室温下搅拌1小时后停止反应，将反应液加入乙酸乙酯100毫升，并用饱和食盐水100毫升洗涤3次。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机相，柱层析分离得到产物1.34克，产率89％。MS:m/z 216([M+H]+).
3、3-碘-4-甲基-[N-5-(咪唑基)-色满]苯甲酰胺的合成
氮气保护下，在100毫升茄型瓶中加入3-碘-4-甲基-苯甲酰氯(0.96克,3.4毫摩尔)，4-(咪唑基)-7-氨基色满(0.73克，3.4毫摩尔)，N,N二异丙基乙基胺(0.52克，4.0毫摩尔)和催化当量的4-二甲胺基吡啶、四氢呋喃溶剂50毫升，室温下搅拌反应2小时，加入水淬停反应。减压浓缩出四氢呋喃后，加入乙酸乙酯50毫升萃取，有机相分离并用饱和食盐水30毫升洗涤。无水硫酸钠干燥有机相后，减压浓缩，柱层析硅胶分离得到产物1.11克，产率71％。MS:m/z 460([M+H]+).
4、6-(2-三甲基硅基-乙炔基)-咪唑并[4,5-b]吡啶的合成
氮气保护下，在500毫升茄型瓶中加入6溴咪唑并[4,5-b]吡啶(36.64克，0.186摩尔)、三甲基乙炔基硅(21.89克，0.223摩尔)，四(三苯基磷)钯(10.73克，9.29毫摩尔)、碘化亚铜(5.30克，0.028摩尔)、二异丙基乙基胺(32.4毫升，0.279摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺150毫升室温下搅拌反应1小时，反应液用200毫升乙酸乙酯、200毫升饱和食盐水萃取，分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得产物29.99克，产率75％。
5、6-乙炔基-咪唑并[4,5-b]吡啶的合成
500毫升茄型瓶中加入6-(2-三甲基硅基-乙炔基)-咪唑并[4,5-b]吡啶(28.38克，0.132摩尔)，四氢呋喃200毫升，室温搅拌下加入四丁基氟化铵(145毫升，0.145摩尔)的1.0M的四氢呋喃溶液。搅拌反应15分钟后，浓缩反应液，粗产物柱层析硅胶提纯得到产物17.18克，产率91％。MS:m/z 144([M+H]+).
6、3-(咪唑并[4,5-b]吡啶-6-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(咪唑基)-色满]苯甲酰胺(化合物4)的合成
氮气保护下，在50毫升茄型瓶中加入6‐乙炔基‐咪唑并[4,5‐b]吡啶(0.49克，3.4毫摩尔)、3‐碘‐4‐甲基‐[N‐5‐(咪唑基)‐色满]苯甲酰胺(1.29克，2.8毫摩尔)，四(三苯基磷)钯(0.16克，0.14毫摩尔)、碘化亚铜(0.04克，0.21毫摩尔)、二异丙基乙基胺(0.9毫升，5.1毫摩尔)和N,N‐二甲基甲酰胺20毫升，在80℃下搅拌反应48小时，反应液用100毫升乙酸乙酯、100毫升饱和食盐水萃取，分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得产物0.93克。产率70％。MS:475m/z(M+H).
1H‐NMR(DMSO‐d6):δ2.07(m,2H),2.56(s,3H),4.21(m,2H),4.64(t,J＝4.8HZ,1H),6.86(d,J＝5.6HZ,1H),7.24(d,J＝5.6HZ,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(m,1H),7.66(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(m,1H),7.82(dd,J＝1.8,8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(dd,J＝1.8,8.9Hz,1H),8.14(s,1H),8.32(s,1H),8.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.87(br,1H).
7、3-(咪唑并[4,5-b]吡啶-6-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(咪唑基)-色满]苯甲酰胺硫酸盐的合成
室温下，在50毫升茄型瓶中加入3-(咪唑并[4,5-b]吡啶-6-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(咪唑基)-色满]苯甲酰胺(474毫克，1毫摩尔)，2毫升乙醇稀释的浓硫酸(105毫克，1.05毫摩尔)，无水乙醇15毫升，升温至80℃回流搅拌半小时后，自然冷却至室温，有固体析出，过滤，用5毫升冷乙醇洗后，过滤，用无水乙醇重结晶，得淡红色固体产物407毫克，产率71％。
实施例5 3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙基)-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-色满]苯甲酰胺(化合物5)的合成
1、3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙基)-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-色满]苯甲酰胺的合成
在高压反应器中加入3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙基)-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-色满]苯甲酰胺(0.51克，1毫摩尔)，10％钯碳100毫克，N,N-二甲基甲酰胺溶剂20毫升，氢气催化下，28psi条件下反应72小时后过滤，滤液用50毫升水、50毫升二氯甲烷萃取，分出有机相后继续用饱和食盐水30毫升洗2次，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析硅胶分离得到产物0.40克，产率79％。MS:511m/z(M+H).
1H-NMR(DMSO‐d6):δ1.54-2.38(m,17H),2.65(s,3H),4.33(m,2H),4.67(t,J＝4.2HZ,1H),7.08(dd,J＝4.5,9.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(dd,J＝1.9,8.0Hz,1H),8.11(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,2H),8.30(s,1H),8.35(dd,J＝1.5,9.0Hz,1H),8.77(dd,J＝1.5,4.4Hz,1H),10.44(s,1H).
2、3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙基)-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-色满]苯甲酰胺甲磺酸盐的合成
室温下，在50毫升茄型瓶中加入3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙基)-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-色满]苯甲酰胺(510毫克，1毫摩尔)，甲磺酸(101毫克，1.05毫摩尔)，无水乙醇15毫升，升温至80℃回流搅拌半小时后，自然冷却至室温，有固体析出，过滤，用5毫升冷乙醇洗后，过滤，用无水乙醇重结晶，得黄色固体产物485毫克，产率80％。
实施例6 3-(咪唑并[4,5-b]吡啶-6-乙烯基)-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘]苯甲酰胺(化合物6)的合成
1、6-乙烯基-咪唑并[4,5-b]吡啶的合成
氮气保护下，100毫升茄型瓶中加入6-溴咪唑并[4,5-b]吡啶(4.53克，23毫摩尔)、四(三苯基磷)钯(1.58克，1.4毫摩尔)、碘化亚铜(0.53克，2.8毫摩尔)和60毫升1，4-二氧六环溶剂，边搅拌边缓慢加入三丁基乙烯基锡(8.3毫升，0.027摩尔)，加完后继续回流搅拌10小时后停止反应。溶液冷却后加入饱和氟化钙水溶液70毫升和乙酸乙酯70毫升，继续搅拌4小时后，分离出有机相并用饱和食盐水50毫升洗涤，再次分离有机相后加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液柱层析硅胶分离得产物2.87克，产率86％。
2、3-(咪唑并[4,5-b]吡啶-6-乙烯基)-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘]苯甲酰胺(化合物6)的合成
氮气保护下，在50毫升茄型瓶中加入6-乙烯基-咪唑并[4,5-b]吡啶(0.50克，3.4毫摩尔)、3-碘-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘]苯甲酰胺(1.37克，2.8毫摩尔)，醋酸钯(0.05克，0.2毫摩尔)、三苯基磷(0.10克，0.4毫摩尔)、二异丙基乙基胺(0.9毫升，5.1毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺20毫升，在80℃下搅拌反应48小时，反应液用100毫升乙酸乙酯、100毫升饱和食盐水萃取，分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得产物0.94克。产率66％。MS:507m/z(M+H).
1H-NMR(DMSO‐d6):δ1.32-2.74(m,17H),2.62(s,3H),4.77(t,J＝4.2HZ,1H),6.88(d,J＝8.1HZ,1H),7.16(d,J＝8.1HZ,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(m,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(m,1H),7.84(dd,J＝1.8,8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(dd,J＝1.8,8.9Hz,1H),8.21(s,1H),8.32(s,1H),8.57(d,J＝1.5Hz,1H),8.82(br,1H).
实施例7 3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-氨基-3-乙烯基)-4-甲基-[N-5-(吗啉基)-色满]苯甲酰胺(化合物7)的合成
1、3-碘-4-甲基-[N-5-(吗啉基)-色满]苯甲酰胺的合成
氮气保护下，在100毫升茄型瓶中加入3-碘-4-甲基-苯甲酰氯(0.96克,3.4毫摩尔)，4-(吗啉基)-7-氨基色满(0.80克，3.4毫摩尔)，N,N二异丙基乙基胺(0.52克，4.0毫摩尔)和催化当量的4-二甲胺基吡啶、四氢呋喃溶剂50毫升，室温下搅拌反应2小时，加入水淬停反应。减压浓缩出四氢呋喃后，加入乙酸乙酯50毫升萃取，有机相分离并用饱和食盐水30毫升洗涤。无水硫酸钠干燥有机相后，减压浓缩，柱层析硅胶分离得到产物1.43克，产率88％。MS:m/z 479([M+H]+).
2、3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-氨基-3-乙烯基)-4-甲基-[N-5-(吗啉基)-色满]苯甲酰胺(化合物7)的合成
氮气保护下，在50毫升茄型瓶中加入3-乙烯基-8-氨基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.51克，3.4毫摩尔)、3-碘-4-甲基-[N-5-(吗啉基)-色满]苯甲酰胺(1.34克，2.8毫摩尔)，醋酸钯(0.05克，0.2毫摩尔)、三苯基磷(0.10克，0.4毫摩尔)、二异丙基乙基胺(0.9毫升，5.1毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺20毫升，在80℃下搅拌反应48小时，反应液用100毫升乙酸乙酯、100毫升饱和食盐水萃取，分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得产物1.10克。产率77％。MS:510m/z(M+H).
1H-NMR(DMSO‐d6):δ1.62-2.21(m,8H),2.57(s,3H),3.68(m,4H),4.20(m,2H),4.67(t,J＝4.2HZ,1H),5.87(br,2H),6.61(d,J＝7.4Hz,1H),6.97-7.06(m,3H),7.43(s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.85‐8.11(m,5H),8.36(s,1H),8.42(d,J＝1.3Hz,1H),8.50(s,1H),8.67(s,1H),10.93(s,1H).
实施例8 3-(吡啶-2-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(4-氟乙基-哌嗪基)-四氢化萘]苯甲酰胺(化合物8)的合成
1、1-(4-氟乙基-哌嗪基)-6-芴甲氧羰酰胺基四氢化萘的合成
在100毫升茄型瓶中加入1-氯-6-芴甲氧羰酰胺基四氢化萘(3.22克，8毫摩尔)、碳酸钾(3.31克，24毫摩尔)、四氢呋喃溶剂40毫升，N,N-二甲基甲酰胺10毫升，N-(2-氟乙烷基)哌嗪(1.32克，10毫摩尔)40℃下搅拌4小时后停止反应，将反应液减压浓缩后，加入乙酸乙酯50毫升溶解，并用饱和食盐水50毫升洗涤3次。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机相，柱层析分离得到产物3.51克，产率88％。MS:m/z 500([M+H]+).
2、1-(4-氟乙基-哌嗪基)-6-氨基四氢化萘的合成
氮气保护下，在100毫升茄型瓶中加入1-(4-氟乙基-哌嗪基)-6-芴甲氧羰酰胺基四氢化萘(3.49克，7毫摩尔)、含20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液50毫升，室温下搅拌1小时后停止反应，将反应液加入乙酸乙酯100毫升，并用饱和食盐水100毫升洗涤3次。分出有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩有机相，柱层析分离得到产物1.63克，产率84％。MS:m/z278([M+H]+).
3、3-碘-4-甲基-[N-5-(4-氟乙基-哌嗪基)-四氢化萘]苯甲酰胺的合成
氮气保护下，在100毫升茄型瓶中加入3-碘-4-甲基-苯甲酰氯(0.96克,3.4毫摩尔)，1-(4-氟乙基-哌嗪基)-6-氨基四氢化萘(0.94克，3.4毫摩尔)，N,N二异丙基乙基胺(0.52克，4.0毫摩尔)和催化当量的4-二甲胺基吡啶、四氢呋喃溶剂50毫升，室温下搅拌反应2小时，加入水淬停反应。减压浓缩出四氢呋喃后，加入乙酸乙酯50毫升萃取，有机相分离并用饱和食盐水30毫升洗涤。无水硫酸钠干燥有机相后，减压浓缩，柱层析硅胶分离得到产物1.52克，产率86％。MS:m/z522([M+H]+).
4、3-(吡啶-2-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(4-氟乙基-哌嗪基)-四氢化萘]苯甲酰胺(化合物8)的合成
氮气保护下，在50毫升茄型瓶中加入2-乙炔基-吡啶(0.35克，3.4毫摩尔)、3-碘-4-甲基-[N-5-(4-氟乙基-哌嗪基)-四氢化萘]苯甲酰胺(1.46克，2.8毫摩尔)，四(三苯基磷)钯(0.16克，0.14毫摩尔)、碘化亚铜(0.04克，0.21毫摩尔)、二异丙基乙基胺(0.9毫升，5.1毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺20毫升，在80℃下搅拌反应48小时，反应液用100毫升乙酸乙酯、100毫升饱和食盐水萃取，分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得产物1.07克。产率77％。MS:497m/z(M+H).
1H-NMR(DMSO‐d6):δ1.25-2.57(m,18H),2.62(s,3H),4.77(t,J＝4.2HZ,1H),7.38(dd,J＝4.5,9.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(d,J＝1.7Hz,2H),8.24(s,1H),8.29(dd,J＝1.5,9.2Hz,1H),8.77(d,J＝4.4Hz,1H),10.77(s,1H).
实施例9 3-([1,2b]哒嗪-3-乙基)-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘]苯甲酰胺(化合物9)的合成
3-([1,2b]哒嗪-3-乙基)-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘]苯甲酰胺的合成
在高压反应器中加入3-([1,2b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘]苯甲酰胺(0.50克，1毫摩尔)，10％钯碳100毫克，N,N-二甲基甲酰胺溶剂20毫升，氢气催化下，28psi条件下反应72小时后过滤，滤液用50毫升水、50毫升二氯甲烷萃取，分出有机相后继续用饱和食盐水30毫升洗2次，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱层析硅胶分离得到产物0.43克，产率85％。MS:509m/z(M+H).
1H-NMR(DMSO‐d6):δ1.28-2.74(m,21H),2.81(s,3H),4.67(t,J＝4.2HZ,1H),7.32(dd,J＝4.5,9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(dd,J＝1.9,8.0Hz,1H),8.10(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),8.18(d,J＝1.7Hz,2H),8.23(s,1H),8.25(dd,J＝1.5,9.2Hz,1H),8.75(dd,J＝1.5,4.4Hz,1H),10.65(s,1H).
实施例10 N-[3-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-苯基]-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘-2-酰胺(化合物10)的合成
1、N-(3-碘-4-甲基-苯基)-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘-2-酰胺的合成
氮气保护下，在100毫升茄型瓶中加入3-碘-4-甲基-苯胺(0.79克，3.4毫摩尔)，1-(4-甲基哌嗪基)-6-羧基四氢化萘(0.93克，3.4毫摩尔)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.77克，4毫摩尔)、N,N二异丙基乙基胺(0.52克，4.0毫摩尔)和催化当量的4-二甲胺基吡啶、四氢呋喃溶剂50毫升，室温下搅拌反应2小时，加入水淬停反应。减压浓缩出四氢呋喃后，加入乙酸乙酯50毫升萃取，有机相分离并用饱和食盐水30毫升洗涤。无水硫酸钠干燥有机相后，减压浓缩，柱层析硅胶分离得到产物1.45克，产率87％。MS:m/z 490([M+H]+).
2、N-[3-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-苯基]-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘-2-酰胺(化合物10)的合成
氮气保护下，在50毫升茄型瓶中加入3-乙炔基-[1,2-a]吡嗪(0.49克，3.4毫摩尔)、N-(3-碘-4-甲基-苯基)-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘-2-酰胺(1.37克，2.8毫摩尔)，四(三苯基磷)钯(0.16克，0.14毫摩尔)、碘化亚铜(0.04克，0.21毫摩尔)、二异丙基乙基胺(0.9毫升，5.1毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺20毫升，在80℃下搅拌反应48小时，反应液用100毫升乙酸乙酯、100毫升饱和食盐水萃取，分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得产物0.96克。产率68％。MS:505m/z(M+H).
1H-NMR(DMSO‐d6):δ1.30-2.61(m,17H),2.68(s,3H),4.84(t,J＝4.2HZ,1H),7.37(dd,J＝4.5,9.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),8.06(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),8.23(d,J＝1.7Hz,2H),8.26(s,1H),8.35(dd,J＝1.5,9.2Hz,1H),8.73(dd,J＝1.5,4.4Hz,1H),10.48(s,1H).
实施例11 N-[3-([1,2-a]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基-苯基]-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘-2-酰胺(化合物11)的合成
N-[3-([1,2-a]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基-苯基]-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘-2-酰胺的合成
氮气保护下，在50毫升茄型瓶中加入3-乙炔基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.51克，3.4毫摩尔)、3-碘-4-甲基-[N-5-(4-甲基哌嗪基)-四氢化萘]苯甲酰胺(1.37克，2.8毫摩尔)，四(三苯基磷)钯(0.16克，0.14毫摩尔)、碘化亚铜(0.04克，0.21毫摩尔)、二异丙基乙基胺(0.9毫升，5.1毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺20毫升，在80℃下搅拌反应48小时，反应液用100毫升乙酸乙酯、100毫升饱和食盐水萃取，分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得产物1.09克。产率77％。MS:505m/z(M+H).
1H-NMR(DMSO‐d6):δ1.35-2.54(m,17H),2.61(s,3H),4.80(t,J＝4.2HZ,1H),7.39(dd,J＝4.5,9.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),8.06(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),8.22(d,J＝1.7Hz,2H),8.23(s,1H),8.23(dd,J＝1.5,9.2Hz,1H),8.72(dd,J＝2.0,4.4Hz,1H),10.73(s,1H).
实施例12 N-[3-([1,2-a]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基-苯基]-5-(4-甲基哌嗪基)-色满-2-酰胺(化合物12)的合成
1、N-(3-碘-4-甲基-苯基)-5-(4-甲基哌嗪基)-色满-2-酰胺的合成
氮气保护下，在100毫升茄型瓶中加入3-碘-4-甲基-苯胺(0.79克，3.4毫摩尔)，5-(4-甲基哌嗪基)-2-羧基色满(0.94克，3.4毫摩尔)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.77克，4毫摩尔)、N,N二异丙基乙基胺(0.52克，4.0毫摩尔)和催化当量的4-二甲胺基吡啶、四氢呋喃溶剂50毫升，室温下搅拌反应2小时，加入水淬停反应。减压浓缩出四氢呋喃后，加入乙酸乙酯50毫升萃取，有机相分离并用饱和食盐水30毫升洗涤。无水硫酸钠干燥有机相后，减压浓缩，柱层析硅胶分离得到产物1.32克，产率79％。MS:m/z 492([M+H]+).
2、N-[3-([1,2-a]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基-苯基]-5-(4-甲基哌嗪基)-色满-2-酰胺(化合物12)的合成
氮气保护下，在50毫升茄型瓶中加入3-乙炔基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.51克，3.4毫摩尔)、N-(3-碘-4-甲基-苯基)-5-(4-甲基哌嗪基)-色满-2-酰胺(1.37克，2.8毫摩尔)，四(三苯基磷)钯(0.16克，0.14毫摩尔)、碘化亚铜(0.04克，0.21毫摩尔)、二异丙基乙基胺(0.9毫升，5.1毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺20毫升，在80℃下搅拌反应48小时，反应液用100毫升乙酸乙酯、100毫升饱和食盐水萃取，分出有机相后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析硅胶分离得产物0.98克。产率69％。MS:507m/z(M+H).
1H-NMR(DMSO‐d6):δ1.75-2.53(m,13H),2.61(s,3H),4.25(m,2H),4.47(t,J＝4.2HZ,1H),7.36(dd,J＝4.2,9.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(dd,J＝1.9,8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),8.18(d,J＝1.7Hz,2H),8.23(s,1H),8.25(dd,J＝1.5,9.2Hz,1H),8.72(d,J＝4.2Hz,1H),10.51(s,1H).
实施例13化合物1-12的药效学试验
以实施例1至实施例12提供的12个受试样品，表示了如以下药效学试验所示的优良抗肿瘤作用。
选择不同类型的Abl激酶，使用成熟的Z'-莱特酶分析法(Z′-Lyte assay.)测定。用三个FDA批准的Bcr-Abl的抑制剂[伊马替尼(Imtinib)、尼罗替尼(Nilotinib)和达沙替尼(Dasatinib)]作为阳性对照，以验证筛选条件。
12种抑制剂进行了直接比较测定，如表1-3所示，在相同实验条件下，伊马替尼有效抑制Bcr-Abl激酶活性为110.03nM，这数据与报道data.However的IC50值相近，证明试验筛选条件适合样品的测定。
化合物1-12均显示出对Bcr-Abl野生型和耐药型的活性，但化合物1-3活性更好，其中化合物1对T315I突变型的IC50值是0.27nM；化合物2对T315I突变型的IC50值是0.23nM.均好于3个对照药品。
①具有通式[IV]的7种化合物的酶抑制活性研究见表1(Table1)
Table1.Inhibitory Activity of the Designed Compounds against Abl andDifferent Mutants Abll inhibition(IC50，nM)
AThekinase inhibitory activities ware determined using the FRET-basedZ′-Lyte assay.The datarepresent the mean values of three indpendentaxperimerts.bReported data.34
②具有通式[V]的5种化合物的酶抑制活性研究 见表2(Table2)
Table2.Inhibitory Activity ofthe Designed Compounds against Abl andDifferent Mutants Abll inhibition(IC50，nM)
The kinase inhibitory activities were-datermined using the FRET-basedZ′-Lyte assay.The data represent the mean values of three in dependentexperiments.
③美国FDA批准的3个Bcr-Abl抑制剂见表3(Table3)
Table3.Inhibitory Activity of the Three FDA-approved Bcr-Ablinhibitors against Abl and Different MutantsAbll inhibition(IC50，nM)
The kinase inhibitory activities were determined using the FRET-basedZ′-Lyte assay.The data represent the mean values of three independentexperiments.
实施例13化合物1、2枸橼酸盐的安全性试验(急性毒性)
化合物1枸橼酸盐对循环系统有一定的毒性，其LD50为1598.6mg/kg，95％的可信限为1246.3mg/kg～1847.9mg/kg，毒性靶器官主要为肝脏。
化合物2枸橼酸盐对循环系统有一定的毒性，其LD50为1267.1mg/kg，95％的可信限为1040.3mg/kg～1501.9mg/kg，毒性靶器官主要为肝脏。
如上述药理试验结果表明，本发明化合物显示了优良的抗肿瘤作用，作为抗肿瘤剂，对于预防、治疗疾病，特别是处置伊马替尼耐药的癌是有效的。将本发明的化合物用于这样的用途时，可制成含有本发明化合物的有效量和药学容许的载体或赋形剂的制剂。
Claims (9)
1.取代四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于具有通式[Ⅱ]的结构：
式中：
R1是一个饱和环状氨基，所述的饱和环状氨基选自于哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基、杂氮环丁烷基或吗啉基；
R2是含氮的芳杂环，所述的含氮的芳杂环选自于咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[4,5-b]嘧啶、4-氨基-噻吩并[3,2-d]吡啶、8-氨基-咪唑并[1,2-a]吡啶、吡啶或咪唑并[1,2-a]吡嗪；
a-b选自于亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基；
X选自于碳、氧或硫；
D-E是酰胺结构的基团，当D为氨基时，E为羰基；当D为羰基时，E为氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于具有通式[Ⅲ]的结构：
式中：R1、R2、a-b、D-E如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于具有通式[Ⅳ]的结构：
式中：R1、R2、a-b、D-E如权利要求1中所定义。
4.取代四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于具有通式[Ⅴ]的结构：
式中：R2、a-b、D-E如权利要求1中所定义；
R3独立地选自于氢原子、C1-6烷基、C2-6羟烷基、C2-6卤代烷基、C1-6氰代烷基。
5.取代四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于具有通式[Ⅵ]的结构：
式中：R2、a-b、D-E如权利要求1中所定义；
R3独立地选自于氢原子、C1-6烷基、C2-6羟烷基、C2-6卤代烷基、C1-6氰代烷基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于药学上可接受的盐由无机酸或有机酸制备，所述的无机酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述的有机酸是乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或水杨酸。
7.权利要求1-5任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物上的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述的肿瘤是：白血病、胃肠道间质瘤、肺癌、肝癌、结肠癌、神经癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌。
9.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1-5任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
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| CN103664960A (zh) * | 2013-12-13 | 2014-03-26 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 普纳替尼的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Discovery of a Series of 2,5-Diaminopyrimidine Covalent Irreversible Inhibitors of Bruton’s Tyrosine Kinase with in Vivo Antitumor Activity;Xitao Li，等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20140610;第57卷(第12期);第5112-5128页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104250253A (zh) | 2014-12-31 |
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