CN103664960A

CN103664960A - 普纳替尼的制备方法

Info

Publication number: CN103664960A
Application number: CN201310680264.1A
Authority: CN
Inventors: 许学农
Original assignee: Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Hengtong innovation integrated housing assembly Co., Ltd
Priority date: 2013-12-13
Filing date: 2013-12-13
Publication date: 2014-03-26
Anticipated expiration: 2033-12-13
Also published as: CN103664960B

Abstract

本发明揭示了一种普纳替尼(Ponatinib，I)的制备方法，其制备步骤包括：以咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰氯(II)为原料，与4-甲基苯甲酸(III)发生傅克酰基化反应生成中间体3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(4-甲基苯甲酸-3-基)甲酮(IV)，所述中间体(IV)在碱性条件下与维梯烯试剂发生奥迈尔-爱莫斯反应得到中间体3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸(V)，中间体(V)与侧链4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(VI)酰胺化反应制得普纳替尼(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

Description

普纳替尼的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种普纳替尼的制备方法。

背景技术

Ponatinib是美国阿里亚德(Ariad)制药公司研发的第三代酪氨酸激酶抑制剂。因该化合物还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“普纳替尼”。2012年12月该药获得美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，商品名为Iclusig。用于治疗两种罕见白血病，即慢性粒细胞白血病(CML)和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)成年患者。

普纳替尼(Ponatinib)的化学名为：3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，其结构式为：

根据普纳替尼的分子结构，并采用逆向合成法，得出该化合物的合成应由三个主要的合成子A、B和C所组成，且合成的核心或难点是合成子A和B间的乙炔基耦合方法。至于合成子B和C间的酰胺化反应、合成子C中的4-甲基哌嗪基的引入方法及引入的先后次序，均属于常见的基本反应，为本领域一般人员所熟悉。

普纳替尼的制备方法，主要见于阿里亚德(Ariad)制药公司的原研国际专利第WO2007075869号、第WO2011053938号和第WO2012139027号的报道。其中核心思路即合成子A和B的乙炔基偶联是通过著名的芳基卤化物与端基炔间的Sonogashira反应来实现的，具体包括两条合成路线：

第一条路线是通过3-溴-咪唑并[1，2-b]哒嗪(合成子A)与三甲基硅基乙炔在三苯基膦钯及碘化亚铜的催化作用下，与碱性条件下发生Sonogashira反应生成3-乙炔基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。该端基乙炔与4-甲基-3-碘苯甲酸(合成子B)再次发生Sonogashira反应制得乙炔基偶联衍生物。该衍生物通过酰氯与合成子C形成酰胺键，从而制得普纳替尼。

第二条路线的不同就是先通过合成子B制备端基乙炔，再与3-溴(或碘)代-2-咪唑并[1，2-b]哒嗪发生Sonogashira反应生成乙炔基偶联衍生物，该衍生物先形成酰胺化合物，再与4-甲基哌嗪缩合最终制得普纳替尼。

考察上述两种合成路线，尽管乙炔基偶联衍生物的制备有所差别，但本质上都是Sonogashira反应来实现的。反应过程中要反复使用三苯基膦钯、碘化亚铜催化剂以及有机碱配体，制备成本高，反应时间长，收率也偏低，不利于工业化。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁、环保经济且适合工业化的普纳替尼的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种普纳替尼(I)的制备方法，

其制备步骤包括：以咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰氯(II)为原料，与4-甲基苯甲酸(III)发生傅克酰基化反应生成中间体3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(4-甲基苯甲酸-3-基)甲酮(IV)，所述中间体(IV)在碱性条件下与维梯烯试剂发生奥迈尔-爱莫斯反应得到中间体3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸(V)，中间体(V)与侧链4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(VI)酰胺化反应制得普纳替尼(I)。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

所述傅克酰基化反应的原料咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰氯(II)和4-甲基苯甲酸(III)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶0.85-1.0。。

所述傅克酰基化反应的催化剂为三氯化铝、三氟化硼、氯化锌、氯化锡、氯化铁、四氯化钛或五氯化铌，优选三氯化铝。

所述傅克酰基化反应的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、二硫化碳、乙二醇二甲醚或甲基叔丁基醚，优选二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。

所述奥迈尔-爱莫斯反应中的3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(4-甲基苯甲酸-3-基)甲酮(IV)与维梯烯试剂的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.3。

所述奥迈尔-爱莫斯反应所用的碱为六甲基二硅基胺基锂、二异丙基胺基锂、苯基锂、正丁基锂、4，4′-二(特丁基)联苯基锂、1-二甲基萘胺基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶基锂、氨基锂、六甲基二硅基胺基钠、二异丙基胺基钠、氨基钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢氧化钾，优选六甲基二硅基胺基锂、正丁基锂或氢氧化钾。

所述奥迈尔-爱莫斯反应的维梯烯试剂为二氯甲基膦酸二乙酯、氯甲基膦酸二乙酯、三氯甲基膦酸二乙酯、二氯甲基膦酸二甲酯或二氯甲基膦酸二苯酯，优选二氯甲基膦酸二乙酯或二氯甲基膦酸二甲酯。

所述奥迈尔-爱莫斯反应的溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯或二甲苯，优选四氢呋喃或甲苯。

所述奥迈尔-爱莫斯反应可以通过相转移催化剂来提高反应收率，所选相转移催化剂为四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、三甲基苄基溴化铵、三甲基苯基溴化铵或聚乙二醇。相转移催化剂的用量为主原料3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(4-甲基苯甲酸-3-基)甲酮(IV)的5％，优选聚乙二醇。

所述奥迈尔-爱莫斯反应的温度为-90℃至0℃，优选-78℃至-50℃。

相比于现有技术，本发明所涉及的普纳替尼(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和环保经济等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。

实施例一：

于干燥的三颈反应瓶中加入4-甲基苯甲酸(III)(13.6g，0.1mol)和1，2-二氯乙烷200mL，0℃和搅拌下分批加入三氯化铝(26.6g，0.2mol)，滴加咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰氯(II)(20.1g，0.11mol)的1，2-二氯乙烷100mL溶液。升温至50-60℃反应5小时，TLC检测反应结束。降至室温，加入1M的稀盐酸淬灭反应，过滤，滤液用依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水及纯水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩，所得粗品用甲苯和正己烷(2∶1)重结晶得类白色固体3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(4-甲基苯甲酸-3-基)甲酮(IV)22.1g，收率78.1％。

实施例二：

于干燥三颈反应瓶中加入3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(4-甲基苯甲酸-3-基)甲酮(IV)(2.83g，10mol)和四氢呋喃50mL，干冰丙酮降温至-78℃。氮气保护下依次滴加六甲基二硅基胺基锂(2.0g，，12mmol)和二氯甲基膦酸二乙酯(2.4g，，11mmol)的四氢呋喃25mL溶液，保持-78℃下反应30分钟后，缓慢升温至0℃，继续反应1小时。再次降温至-78℃，搅拌下滴加正丁基锂(14mL，22mmol)，30分钟内升温至0℃，继续搅拌反应40分钟，TLC检测反应。加入水20mL，淬灭反应。用乙醚萃取三次，合并有机相，依次用水、稀盐酸和水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，残留物加入去离子水，室温搅拌结晶。过滤，所得粗品用丙酮和水(1∶3)重结晶，得到白色固体3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸(V)2.62g，收率93.9％。

实施例三：

于干燥三颈反应瓶中加入3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(4-甲基苯甲酸-3-基)甲酮(IV)(2.83g，10mol)和甲苯50mL，干冰丙酮降温至-78℃。氮气保护下依次滴加六甲基二硅基胺基锂(2.0g，，12mmol)和二氯甲基膦酸二乙酯(2.4g，，11mmol)的四氢呋喃25mL溶液，保持-78℃下反应30分钟后，缓慢升温至0℃，继续反应1小时。加入聚乙二醇(PEG-400)0.25g和氢氧化钾(1.23g，22mmol)，室温反应12小时，TLC检测反应。加入水20mL，淬灭反应。用乙醚萃取三次，合并有机相，依次用水、稀盐酸和水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，残留物加入去离子水，室温搅拌结晶。过滤，所得粗品用丙酮和水(1∶3)重结晶，得到白色固体3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸(V)2.49g，收率89.2％。

实施例四：

由中间体3-(2-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸(V)与侧链4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(VI)酰胺制备普纳替尼(I)可参考国际专利第WO2007075869号中的描述：于反应瓶中加入3-(2-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸(V)(2.79g，10mmol)和亚硫酰氯10mL，升温回流反应3小时，减压除去过量的亚硫酰氯，所得酰氯真空干燥3小时。将所得酰氯溶于干燥二氯甲烷25mL中，冷却至0℃，加入4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(VI)(3.55g，13mmol)和缚酸剂二异丙基乙胺(7mL，40mmol)，室温反应3小时，TLC检测反应。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过柱层析(乙酸乙酯/甲醇)得白色固体普纳替尼(I)4.65g，收率为87.1％。

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种普纳替尼(I)的制备方法，

其特征在于其包括如下制备步骤：以咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰氯(II)为原料，与4-甲基苯甲酸(III)发生傅克酰基化反应生成中间体3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(4-甲基苯甲酸-3-基)甲酮(IV)，所述中间体(IV)在碱性条件下与维梯烯试剂发生奥迈尔-爱莫斯反应得到中间体3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸(V)，中间体(V)与侧链4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(VI)酰胺化反应制得普纳替尼(I)。

2.如权利要求1所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述傅克酰基化反应的原料咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰氯(II)和4-甲基苯甲酸(III)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5。

3.如权利要求2所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述傅克酰基化反应的催化剂为三氯化铝、三氟化硼、氯化锌、氯化锡、氯化铁、四氯化钛或五氯化铌。

4.如权利要求2所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述傅克酰基化反应的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、二硫化碳、乙二醇二甲醚或甲基叔丁基醚。

5.如权利要求1所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述奥迈尔-爱莫斯反应中的3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(4-甲基苯甲酸-3-基)甲酮(IV)与维梯烯试剂的投料摩尔比为1∶1-2。

6.如权利要求5所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述奥迈尔-爱莫斯反应所用的碱为六甲基二硅基胺基锂、二异丙基胺基锂、苯基锂、正丁基锂、4，4′-二(特丁基)联苯基锂、1-二甲基萘胺基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶基锂、氨基锂、六甲基二硅基胺基钠、二异丙基胺基钠、氨基钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢氧化钾。

7.如权利要求5所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述奥迈尔-爱莫斯反应的维梯烯试剂为二氯甲基膦酸二乙酯、氯甲基膦酸二乙酯、三氯甲基膦酸二乙酯、二氯甲基膦酸二甲酯或二氯甲基膦酸二苯酯。

8.如权利要求5所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述奥迈尔-爱莫斯反应的溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯或二甲苯。

9.如权利要求5所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述奥迈尔-爱莫斯反应可以通过相转移催化剂来提高反应收率，所选相转移催化剂为四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、三甲基苄基溴化铵、三甲基苯基溴化铵或聚乙二醇；相转移催化剂的用量为主原料3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(4-甲基苯甲酸-3-基)甲酮(IV)的5％。

10.如权利要求5所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述奥迈尔-爱莫斯反应的温度为-90℃至0℃。