CN104130188A - 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备方法，其先将式(III)化合物与氯化铝反应，得到式(II)化合物；式(II)化合物在硼氢化钠与步骤i)中所用氯化铝的共同作用下进行还原反应，得到式(I)化合物。本发明还公开了一种制备式(V)化合物或其盐的方法，先以对氯苯乙腈和2-氯丙酸为原料，在羧酸活化试剂的存在下，反应生成式(Ⅳ)化合物；式(Ⅳ)化合物在还原剂作用下进行还原反应得到式(V)化合物。与相有技术相比，本发明的方法具有成本更低、操作方便、生产安全、收率高等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓及其中间体的制备方法。
背景技术
5-羟色胺是重要的中枢系统抑制性神经递质，通过对下丘脑腹内侧核和外侧区的作用，使患者产生饱感，进而减少食物的摄取，达到减轻体重的目的。其中5-HT2C受体亚型与抑制食欲具有密切的关系。
氯卡色林是作用于中枢神经系统抑制食欲的药物，于2005年由美国艾尼纳制药公司开发研制，其特异性靶点是5-HT2C，对于控制食欲有很强的作用，而对于5-HT2A或者5-HT2B受体则没有作用，这两个受体分别与心血管疾病和引起幻觉相关。
由于目前所有文献报道的氯卡色林的合成制备路线中均未使用不对称合成技术，都是在最后阶段对本发明所制备的目标化合物式Ⅰ化合物进行拆分才得到氯卡色林，所以式Ⅰ化合物是合成氯卡色林过程中最重要的中间体。
目前为止，专利文献中已有报道的具有潜在工业价值的氯卡色林及其中间体的相关合成路线以及工艺见下：
路线一：
在专利WO2005/019179中公开了路线一所述路线，先以对氯苯乙胺与2-氯丙酰氯反应后得式Ⅲ化合物，由式Ⅲ化合物在三个当量氯化铝催化下熔融发生傅克反应生成式Ⅱ化合物，纯化后再利用硼烷四氢呋喃络合物还原制备式Ⅰ化合物的方法。该方法所用氯化铝当量过大，工业放大后不利于处理，对环境也不友好，该路线具有较大的改进空间。
路线二：
在专利WO2005/019179中同时公开了路线二所述路线，式Ⅲ化合物先利用硼烷四氢呋喃络合物还原得式Ⅴ化合物后，再用1.5个当量左右的氯化铝关环获得式Ⅰ化合物。
路线三：
专利WO2007/120517中公开了路线三所述路线，以对氯苯乙醇为原料，用三溴化磷进行溴化后再与异丙醇胺反应得到相应的产物，再用氯化亚砜氯化制得式Ⅴ化合物，用氯化铝关环得式Ⅰ化合物。该路线使用了三溴化磷，工业使用较危险且污染也大。
路线四：
专利WO2008/070111中公开了路线四所述路线，以对氯苯乙酸替代路线三中对氯苯乙醇为原料，其与异丙醇胺进行缩合后再还原，之后经过类似路线三步骤得到终产物。该路线所用缩合试剂为硼酸，苯硼酸，缩合反应需要长时间分水，对水分要求高，生产周期长。
路线五：
专利CN103333111A中公布了路线五所述路线，该路线又以对氯苯乙酸酯替代对氯苯乙酸为原料，与异丙醇胺进行酰胺化反应，再经氯化，还原，成环反应得到式Ⅰ化合物。该路线所用原料对氯苯乙酸酯不是常用工业原料，不易大量获取，成本较高。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的不足，提供一种成本更低、操作方便、生产安全、收率高的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种制备式(I)化合物或其盐的方法，其包括如下步骤：
i)：式(III)化合物与氯化铝反应，得到式(II)化合物；
ii)：式(II)化合物在硼氢化钠与步骤i)中所用氯化铝的共同作用下进行还原反应，得到式(I)化合物；
其反应过程为：
在步骤i的反应结束后，不对式(II)化合物(8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓-2-酮)进行分离纯化，而将其直接用于步骤ii的反应中。
本发明中的式Ⅲ化合物可按现有方法制备，例如参照WO 2005/019179已经公布的方法，本领域的技术人员可以通过对氯苯乙胺与2-氯丙酰氯在诸如三乙胺这样的缚酸剂作用下利用一般的成酰胺反应方便制得式Ⅲ化合物，同样利用公布的方法可以进一步纯化得到式Ⅲ化合物。
在步骤i的反应中，具体是将式(III)化合物(2-(4-氯苯基)乙基-N-2-氯丙酰胺)加热熔融并在氯化铝作用下关环反应得到式Ⅱ化合物(8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓-2-酮)。其中氯化铝与式(III)化合物的摩尔比为2.5:1～1:1，优选2:1～1.6:1，进一步优选1.8:1。该步骤中的反应温度120℃～180℃，优选140℃～160℃，进一步优选150℃～160℃，最优选150℃左右。该步骤中的反应时间为5～12h，优选6～10h。步骤i的反应中无需加入其他反应溶剂。
步骤i经过不同投料比以及条件优化研究，发现该步骤收率稳定，约在65％左右。可根据该步反应稳定的参数计算步骤ii所需的投料。
在步骤ii的反应中，式(II)化合物在硼氢化钠与氯化铝共同作用下，或者进一步地在三甲基氯硅烷的作用下，进行还原反应。该步骤中，式Ⅱ化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:4～1:0.5，优选1:2.5～1:1.5，进一步优选1:2。
在步骤ii的反应中，可进一步加入催化量的三甲基氯硅烷以显著提高反应收率，其中三甲基氯硅烷与硼氢化钠的摩尔量比为0.05:1～1:1，优选0.05:1～0.2:1；实验发现，三甲基氯硅烷用量过大也会严重影响终产物收率。步骤ii中还原反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种或几种，优选1,2-二氯乙烷或四氢呋喃。根据步骤ii中所选溶剂的不同，反应进行的温度范围也有所变化，一般情况下其反应温度控制在35℃～120℃，优选40℃～120℃，进一步优选40℃～80℃，更进一步优选70℃～80℃；实验发现，适宜的反应温度会极大地提高产品收率。在以优选溶剂四氢呋喃或者1,2-二氯乙烷进行反应时候，步骤ii中还原反应的温度控制在40℃～80℃。本步骤的反应时间为6h～48h，优选为12h～36h。
后处理过后得到式(I)化合物粗品，可以溶于诸如乙醚的溶剂中通过加入氯化氢气体来制备其盐酸盐或者以达到分离纯化的目的。进一步的，式(I)化合物或式(I)化合物的粗品可以与酸或酸性气体反应制备式(I)化合物的盐，具体的酸或酸性气体可采用常见的有机酸或无机酸；其中无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸或高氯酸等，有机酸包括但不限于乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
本发明针对背景技术的路线一的工艺中的不足，对其进行改进。原WO 2005/019179制备式Ⅱ化合物所用傅克反应时使用了相当于式Ⅲ化合物3个当量的氯化铝，放大后的大量铝盐存在会造成后处理得极大不便利，本发明在原方法基础上经过研究发现只需加入1.6～2.1个当量氯化铝即得达到同样效果，减少了大约一半的氯化铝用量，节省了成本同时降低后处理难度。
另一方面，原方法利用硼烷-四氢呋喃络合物作为还原剂还原式Ⅱ化合物，该硼烷试剂虽然也已应用于工业化合成，由于价格及安全性其在工业上运用并不广泛。本申请中采用硼氢化钠与路易斯酸配伍使用作为还原剂可以得到与硼烷相当的还原效果，成本上却大为减少，生产过程也更加安全。同时，尤其需要指出的是在本方法中，由于步骤i傅克反应中已经应用氯化铝，在还原步骤中无需额外添加任何氯化铝，可以直接利用体系中剩余的参与步骤i的氯化铝，而傅克反应后体系也只需简单处理不需对环合产物进一步分离纯化即可直接进行还原，使得原本后处理大为简化。
此外，经过实验后发现，在此还原条件中额外加入催化当量的三甲基氯硅烷可以进一步提高步骤ii的产率，使得总收率也提高。
该工艺实施后将两步合计收率由原文献报道的37％大幅度提高至55％，通过同一氯化铝组分同时参与两步反应而节约近一半的氯化铝用量，减少了一步反应产物的分离纯化，大幅度降低了操作的难度。
本发明还包括另一种一种制备式(V)化合物或其盐的方法，其包括如下步骤：
a)：以对氯苯乙腈和2-氯丙酸为原料，在羧酸活化试剂的存在下，反应生成式(Ⅳ)化合物；
b)：式(Ⅳ)化合物在还原剂作用下进行还原反应得到式(V)化合物；
该方法进一步还可以包括如下步骤c)：式(V)化合物采用现有的反应路线和方法即可得到式(I)化合物。
在步骤a中，以对氯苯乙腈和2-氯丙酸为原料，在羧酸活化试剂的存在下，反应生成式Ⅳ化合物；其中羧酸活化试剂选自三氟甲磺酸酐，甲磺酸酐，对甲苯磺酸酐，三甲基氯硅烷或者以上任意种试剂的混合物。优选的羧酸活化试剂为三氟甲磺酸酐。羧酸活化试剂与对氯苯乙腈的摩尔比为0.1:1～2:1，优选0.25:1～1:1。
本发明在实验中发现，步骤a中添加催化剂有利于该步反应产率提高，同时减少了副反应的产生。
在步骤a中，向反应中加入催化剂，催化剂选自氯化锌、氯化铝、四氯化锡、氯化钴、氯化铁、氯化亚铁、氯化镁、氯化钯、氯化镍、三甲基氯硅烷中的一种或几种。所加催化剂与对氯苯乙腈的摩尔比为1:1～0.1:1。
在步骤a中，2-氯丙酸与对氯苯乙腈的摩尔比为1:1～10:1，优选1.5:1～5:1。
步骤a的反应温度为-10℃～120℃，优选0℃～75℃。
对于式Ⅳ化合物，在小量制备时，可以使用柱层析方法可以快速达到分离纯化目的，在大量制备时，可以利用良性溶剂与非良性溶剂以一定比例混合来析晶的方法达到纯化目的，操作方便且较柱层析方法节约成本。
步骤b:式Ⅴ化合物的制备
以式Ⅳ化合物为原料，其在还原剂的作用下还原得到式Ⅴ化合物。
步骤b中所述还原剂包括硼烷、二烷基硼烷、碱金属三烷基硼氢化物、碱金属铝氢化物、碱金属三烷氧基铝氢化物、二烷基铝氢化物或H2，其中可任选地存在还原助剂。
步骤b中二酰亚胺类化合物的还原，根据已有文献的报道，可以利用氢化铝锂或者有机硼试剂进行还原，由于前者在工业应用中具有较高的危险性，故本发明未予以考虑。
步骤b所用还原剂还可以选自硼烷四氢呋喃络合物或硼烷二甲硫醚络合物。
步骤b中，还原剂可采用硼氢化钠或硼氢化钾，且其中存在还原助剂，还原助剂选自氯化铝、氯化锌、氯化镁、四氯化钛、氯化钴、氯化镍、氯化钯、氯化铁、氯化亚铁、碘、三甲基氯硅烷中的一种或多种。
步骤b中，还原剂与式Ⅴ化合物的摩尔比为1:1～10:1，优选1:1～6:1；
步骤b中，任一一种还原助剂与式Ⅴ化合物的摩尔比为1:1～20:1，优选为1:10:1。
步骤b中，反应温度为40℃～110℃；优选60℃～80℃。
步骤b在有机溶剂中进行，反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种或几种，优选1,2-二氯乙烷或四氢呋喃。
进一步的，式(V)化合物或式(V)化合物的粗品可以与与酸成盐或与碱成盐。一般情况下，与酸成盐是通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸或高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、奎宁等。
在制得式(V)化合物后，可按现有技术进一步制备式(I)化合物，例如以获得式Ⅴ化合物后参考WO2007/120517以该化合物盐酸盐或者参考CN103333111中直接以该化合物在氯化铝作用下进行傅克反应即可关环制得式Ⅰ化合物。
现有公布的氯卡色林的工艺路线大多以酰胺类化合物为中间体，主要是通过对氯苯乙胺与2-氯丙酰氯反应制得，或者通过对氯苯乙酸，对氯苯乙酸酯与异丙醇胺反应制备。本发明在第二种反应路线中，通过实验发现，以工业基础原料对氯苯乙腈和2-氯丙酸在一定的活化剂的作用下可以直接反应可以制得具有类似骨架的二酰亚胺类中间体式Ⅳ化合物，该中间体同样可以经过还原与成环反应进而制得式Ⅰ化合物。实现此转化所用的原料对氯苯乙腈和2-氯丙酸较其他现有公开的路线中所用基本原料都更为基础与廉价。该化合物的纯化也无需柱层析，可以通过结晶大规模制得，操作简单方便，有利于工业化的大量制备。式Ⅳ化合物作为一种用于制备式Ⅰ化合物的新的中间体，具有原料来源广泛与低廉，操作简便，易于大规模制备等优点。
附图说明
图1为实施例制备的式Ⅰ化合物核磁图谱。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1、式I化合物的制备：
将1.5g式Ⅲ化合物(6.09mmol)与1.63g氯化铝(12.19mmol)放置于500mL三颈瓶中，加热到150℃熔融搅拌反应8小时后停止反应。待制备式Ⅱ化合物的反应体系冷却至室温，冰浴下加入60mL处理过的无水四氢呋喃溶解部分反应物，搅拌五分钟后，冰浴下加入0.21g硼氢化钠(5.72mmol)，搅拌五分钟，加热至60℃搅拌反应48小时。
反应结束后，冰浴条件下，缓慢逐滴加冰水淬灭反应，加入10mL5％稀盐酸搅拌半小时，加入80mL乙酸乙酯稀释体系，振荡静置分层后，分取水相，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至9～10，用60mL乙酸乙酯萃取水相后，该有机相依次用50mL×2饱和碳酸氢钠，50mL×2饱和酒石酸钾钠溶液，50mL饱和食盐水洗，最后有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析DCM:MeOH(10:1)分离得到产物式Ⅰ化合物0.33g，两步收率合计27.6％。
实施例2、式I化合物的制备：
将1.5g式Ⅲ化合物(6.09mmol)与1.46g氯化铝(10.97mmol)放置于500mL三颈瓶中，加热到150℃熔融搅拌反应8小时后停止反应。待制备式Ⅱ化合物的反应体系冷却至室温，冰浴下加入60mL处理过的无水四氢呋喃溶解部分反应物，搅拌五分钟后，冰浴下加入0.58g硼氢化钠(15.26mmol)，搅拌五分钟，加热至60℃搅拌反应36小时。
反应结束后，冰浴条件下，缓慢逐滴加冰水淬灭反应，加入10mL5％稀盐酸搅拌半小时，加入80mL乙酸乙酯稀释体系，振荡静置分层后，分取水相，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至9～10，用60mL乙酸乙酯萃取水相后，该有机相依次用50mL×2饱和碳酸氢钠，50mL×2饱和酒石酸钾钠溶液，50mL饱和食盐水洗，最后有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析DCM:MeOH(10:1)分离得到产物式Ⅰ化合物0.47g，两步收率合计39.4％。
实施例3、式I化合物的制备：
将2.00g式Ⅲ化合物(8.13mmol)与1.63g氯化铝(12.19mmol)放置于500mL三颈瓶中，加热到150℃熔融搅拌反应8小时后停止反应。待制备式Ⅱ化合物的反应体系冷却至室温，冰浴下加入40mL1,2-二氯乙烷溶解部分反应物，搅拌五分钟后，冰浴下加入0.79g硼氢化钠(20.99mmol)，搅拌五分钟，加热至60℃搅拌反应20小时。
反应结束后，冰浴条件下，缓慢逐滴加冰水淬灭反应，加入10mL5％稀盐酸搅拌半小时，加入80mL乙酸乙酯稀释体系，振荡静置分层后，分取水相，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至9～10，用60mL乙酸乙酯萃取水相后，该有机相依次用50mL×2饱和碳酸氢钠，50mL×2饱和酒石酸钾钠溶液，50mL饱和食盐水洗，最后有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析DCM:MeOH(10:1)分离得到产物式Ⅰ化合物0.43g，两步收率合计27.0％。
实施例4、式I化合物的制备：
将2.00g式Ⅲ化合物(8.13mmol)与1.63g氯化铝(12.19mmol)放置于500mL三颈瓶中，加热到150℃熔融搅拌反应8小时后停止反应。待制备式Ⅱ化合物的反应体系冷却至室温，冰浴下加入20mL1,2-二氯乙烷溶解部分反应物，搅拌五分钟后，冰浴下加入0.79g硼氢化钠(20.99mmol)以及0.09mL三甲基氯硅烷(1.05mmol)，搅拌五分钟，加热至70℃搅拌反应20小时。
反应结束后，冰浴条件下，缓慢逐滴加冰水淬灭反应，加入10mL5％稀盐酸搅拌半小时，加入80mL乙酸乙酯稀释体系，振荡静置分层后，分取水相，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至9～10，用60mL乙酸乙酯萃取水相后，该有机相依次用50mL×2饱和碳酸氢钠，50mL×2饱和酒石酸钾钠溶液，50mL饱和食盐水洗，最后有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析DCM:MeOH(10:1)分离得到产物式Ⅰ化合物0.89g，两步收率合计55.9％。
实施例5、式I化合物的制备：
将2.00g式Ⅲ化合物(8.13mmol)与1.63g氯化铝(12.19mmol)放置于500mL三颈瓶中，加热到150℃熔融搅拌反应8小时后停止反应。待制备式Ⅱ化合物的反应体系冷却至室温，冰浴下加入20mL1,2-二氯乙烷溶解部分反应物，搅拌五分钟后，冰浴下加入0.40g硼氢化钠(10.49mmol)以及0.09mL三甲基氯硅烷(1.05mmol)，搅拌五分钟，加热至70℃搅拌反应22小时。
反应结束后，冰浴条件下，缓慢逐滴加冰水淬灭反应，加入10mL5％稀盐酸搅拌半小时，加入80mL乙酸乙酯稀释体系，振荡静置分层后，分取水相，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至9～10，用60mL乙酸乙酯萃取水相后，该有机相依次用50mL×2饱和碳酸氢钠，50mL×2饱和酒石酸钾钠溶液，50mL饱和食盐水洗，最后有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析DCM:MeOH(10:1)分离得到产物式Ⅰ化合物0.86g，两步收率合计54.1％。
实施例6、式I化合物的制备：
将2.00g式Ⅲ化合物(8.13mmol)与1.63g氯化铝(12.19mmol)放置于500mL三颈瓶中，加热到150℃熔融搅拌反应8小时后停止反应。待制备式Ⅱ化合物的反应体系冷却至室温，冰浴下加入20mL1,2-二氯乙烷溶解部分反应物，搅拌五分钟后，冰浴下加入0.40g硼氢化钠(10.49mmol)以及0.90mL三甲基氯硅烷(10.49mmol)，搅拌五分钟，加热至40℃搅拌反应22小时。
反应结束后，冰浴条件下，缓慢逐滴加冰水淬灭反应，加入10mL5％稀盐酸搅拌半小时，加入80mL乙酸乙酯稀释体系，振荡静置分层后，分取水相，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至9～10，用60mL乙酸乙酯萃取水相后，该有机相依次用50mL×2饱和碳酸氢钠，50mL×2饱和酒石酸钾钠溶液，50mL饱和食盐水洗，最后有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析DCM:MeOH(10:1)分离得到产物式Ⅰ化合物0.25g，两步收率合计15.7％。
实施例7、式I化合物的制备：
将2.00g式Ⅲ化合物(8.13mmol)与1.63g氯化铝(12.19mmol)放置于500mL三颈瓶中，加热到150℃熔融搅拌反应8小时后停止反应。待制备式Ⅱ化合物的反应体系冷却至室温，冰浴下加入20mL二氯甲烷溶解部分反应物，搅拌五分钟后，冰浴下加入0.40g硼氢化钠(10.49mmol)以及0.09mL三甲基氯硅烷(1.05mmol)，搅拌五分钟，加热至40℃搅拌反应48小时。
反应结束后，冰浴条件下，缓慢逐滴加冰水淬灭反应，加入10mL5％稀盐酸搅拌半小时，加入80mL乙酸乙酯稀释体系，振荡静置分层后，分取水相，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至9～10，用60mL乙酸乙酯萃取水相后，该有机相依次用50mL×2饱和碳酸氢钠，50mL×2饱和酒石酸钾钠溶液，50mL饱和食盐水洗，最后有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析DCM:MeOH(10:1)分离得到产物式Ⅰ化合物0.50g，两步收率合计31.4％。
实施例8、式Ⅳ化合物的制备：
在100mL反应瓶中依次加入0.51mL2-氯丙酸(5.94mmol)，600mg对氯苯乙腈(3.96mmol)和0.10mL三氟甲磺酸酐(0.59mmol)，于室温搅拌五分钟后加热至50℃搅拌反应20小时。冰浴下加入少量蒸馏水淬灭反应，加入50mL乙酸乙酯稀释，依次用50mL×2饱和碳酸氢钠溶液，50mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析(PE:EA＝20:1)分离得到式Ⅳ化合物约100mg，收率9.7％。
式Ⅳ化合物表征数据：
1HNMR(DMSO-d6)：δ11.15(br，1H，NH)，7.37(dd，4H，Ar)，4.85(q，1H，CHCH3)，3.89(s，2H，ArCH2)，1.55(d，3H，CH3)。
13CNMR(CH3OD)：173.40(1C，ArCH2CO)，171.22(1C，NHCOCH)，134.08(1C，Ar-Cl)，134.00(Ar-CH2)，132.26(2C，Ar)，129.50(2C，Ar)，54.82(1C，CH-Cl)，43.75(Ar-CH2)，20.76(1C，CH3)。
HRMS(ESI)m/z:[M+Na]+calcd forC11H11NO2NaCl2(+)：282.0065found：282.0059。
白色固体，m.p130.8℃～133.3℃
实施例9、式Ⅳ化合物的制备：
在100mL反应瓶中依次加入0.84mL2-氯丙酸(9.89mmol)，1.00g对氯苯乙腈(6.60mmol)和1.11mL三氟甲磺酸酐(6.60mmol)，置于0℃下搅拌反应72小时。冰浴下加入少量蒸馏水淬灭反应，加入50mL乙酸乙酯稀释，依次用50mL×2饱和碳酸氢钠溶液，50mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析(PE:EA＝20:1)分离得到式Ⅳ化合物约0.58g，收率33.8％。
实施例10、式Ⅳ化合物的制备：
在100mL反应瓶中依次加入0.84mL2-氯丙酸(9.89mmol)，1.00g对氯苯乙腈(6.60mmol)和1.11mL三氟甲磺酸酐(6.60mmol)以及0.5mL三氟醋酸，置于0℃下搅拌反应72小时。冰浴下加入少量蒸馏水淬灭反应，加入50mL乙酸乙酯稀释，依次用50mL×2饱和碳酸氢钠溶液，50mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析(PE:EA＝20:1)分离得到式Ⅳ化合物约0.82g，收率47.8％。
实施例11、式Ⅳ化合物的制备：
在100mL反应瓶中依次加入0.34mL2-氯丙酸(3.96mmol)，0.40g对氯苯乙腈(2.64mmol)和0.22mL三氟甲磺酸酐(1.32mmol)以及1.0mL三氟醋酸，置于15℃下搅拌反应16小时。冰浴下加入少量蒸馏水淬灭反应，加入50mL乙酸乙酯稀释，依次用50mL×2饱和碳酸氢钠溶液，50mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析(PE:EA＝20:1)分离得到式Ⅳ化合物约0.43g，收率24.8％。
实施例12、式Ⅳ化合物的制备：
在100mL反应瓶中依次加入4.23mL2-氯丙酸(49.47mmol)，5.00g对氯苯乙腈(32.98mmol)和2.79mL三氟甲磺酸酐(16.49mmol)，置于0℃下搅拌反应48小时。冰浴下加入20mL蒸馏水淬灭反应。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液搅拌至无气泡冒出，加入100mL二氯甲烷稀释，依次用50mL×2饱和碳酸氢钠溶液，50mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。旋干二氯甲烷至20mL左右，加入20mL石油醚，置于0℃下析出固体。得到式Ⅳ化合物约2.48g，收率28.9％。
实施例13、式Ⅳ化合物的制备：
在100mL反应瓶中依次加入1.13mL2-氯丙酸(13.19mmol)，0.5g对氯苯乙腈(3.30mmol)，0.28mL三氟甲磺酸酐(1.65mmol)和0.19mL四氯化锡(1.65mmol)，置于25℃下搅拌反应48小时。冰浴下加入少量蒸馏水淬灭反应，加入50mL乙酸乙酯稀释，依次用50mL×2饱和碳酸氢钠溶液，50mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析(PE:EA＝20:1)分离得到式Ⅳ化合物约0.44g，收率51.3％
实施例14、式Ⅳ化合物的制备：
在100mL反应瓶中依次加入0.85mL2-氯丙酸(9.89mmol)，0.5g对氯苯乙腈(6.60mmol)，0.55mL三氟甲磺酸酐(3.30mmol)和0.45g氯化锌(3.30mmol)，置于75℃下加热搅拌反应48小时。冰浴下加入少量蒸馏水淬灭反应，加入50mL乙酸乙酯稀释，依次用50mL×2饱和碳酸氢钠溶液，50mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析(PE:EA＝20:1)分离得到式Ⅳ化合物约0.70，收率40.8％
实施例15、式Ⅴ化合物及其盐酸盐的制备：
取100mg式Ⅳ化合物(0.38mmol)于100mL三口瓶中，氮气保护，加入5mL重蒸的四氢呋喃溶液。冰浴条件下加入1.54mL1M的硼烷-四氢呋喃络合物(1.54mmol)，搅拌五分钟，加热至70℃回流反应24小时。停止反应后，室温滴加5mL甲醇溶液淬灭反应，回流半小时。加入50mL乙酸乙酯稀释，依次用30mL饱和碳酸氢钠溶液，30mL蒸馏水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得48mg无色液体，收率53.8％。将该液体溶于1mL二氯甲烷加入2mL氯化氢的乙醚饱和溶液室温搅拌，析出白色固体，抽滤得式Ⅴ化合物盐酸盐。
1HNMR(DMSO-d6)：δ9.0-9.5(br，2H)，7.40(dd，4H)，4.50(q，1H)，3.89(s，2H)，3.40(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.17(t，2H)，3.00(dd，2H)，1.53(d，3H)。实施例16、式Ⅴ化合物的制备：
取500mg式Ⅳ化合物(1.92mmol)与430mg硼氢化钠(11.53mmol)于100mL三口瓶中，氮气保护，加入15mL重蒸的四氢呋喃溶液。冰浴条件下加入溶于5mL四氢呋喃溶液的487mg的碘(1.92mmol)，加热至70℃回流反应24小时。停止反应后，室温滴加5mL甲醇溶液淬灭反应，回流半小时。加入50mL乙酸乙酯稀释，依次用30mL饱和碳酸氢钠溶液，30mL蒸馏水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得110mg无色液体，收率24.6％。
实施例17、式Ⅴ化合物的制备：
取500mg式Ⅳ化合物(1.92mmol)与430mg硼氢化钠(11.53mmol)于100mL三口瓶中，氮气保护。加入15mL重蒸的四氢呋喃溶液后加入1g氯化铝(7.69mmol)搅拌。再加入1mL三甲基氯硅烷(11.53mmol)与15mL甲苯。加热至95℃回流反应24小时。停止反应后，加入50mL乙酸乙酯稀释，依次用30mL饱和碳酸氢钠溶液，30mL蒸馏水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得135mg无色液体，收率30.2％。
实施例18、式Ⅴ化合物的制备：
取500mg式Ⅳ化合物(1.92mmol)与430mg硼氢化钠(11.53mmol)于100mL三口瓶中，氮气保护。加入15mL重蒸的四氢呋喃溶液后加入1g氯化铝(7.69mmol)与加入1mL三甲基氯硅烷(11.53mmol)。加热至70℃回流反应28小时。停止反应后，加入50mL乙酸乙酯稀释，依次用30mL饱和碳酸氢钠溶液，30mL蒸馏水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得300mg无色液体，收率67.5％。
实施例19、式Ⅴ化合物的制备：
取500mg式Ⅳ化合物(1.92mmol)与363mg硼氢化钠(9.61mmol)于100mL三口瓶中，氮气保护。加入15mL重蒸的1,2-二氯乙烷溶液后加入1g氯化铝(7.69mmol)与加入1mL三甲基氯硅烷(11.53mmol)。加热至70℃回流反应26小时。停止反应后，加入50mL乙酸乙酯稀释，依次用30mL饱和碳酸氢钠溶液，30mL蒸馏水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得29mg无色液体，收率6.5％。
Claims (17)
1.一种制备式(I)化合物或其盐的方法，其特征在于包括如下步骤：
i)：式(III)化合物与氯化铝反应，得到式(II)化合物；
ii)：式(II)化合物在硼氢化钠与步骤i)中所用氯化铝的共同作用下进行还原反应，得到式(I)化合物；
其反应过程为：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤i的反应结束后，不对式(II)化合物进行分离纯化，而将其直接用于步骤ii的反应中。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤i的反应中，氯化铝与式(III)化合物的摩尔比为2.5:1～1:1，优选2:1～1.6:1，进一步优选1.8:1。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤i的反应中，反应温度120℃～180℃，优选140℃～160℃，进一步优选150℃～160℃。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤ii的反应中，式Ⅱ化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:4～1:0.5，优选1:2.5～1:1.5，进一步优选1:2。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤ii的反应中，反应温度为35℃～120℃，优选40℃～120℃，进一步优选40℃～80℃。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤ii的反应中，进一步加入三甲基氯硅烷，其中三甲基氯硅烷与硼氢化钠的摩尔量比为0.05:1～1:1，优选0.05:1～0.2:1。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤ii的反应中，其反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种或几种，优选1,2-二氯乙烷或四氢呋喃。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在步骤i的反应中，其反应时间为5～12h，优选6～10h；在步骤ii的反应中，其反应时间为6h～48h，优选为12h～36h；或者式(I)化合物进一步与酸或酸性气体反应制备式(I)化合物的盐。
10.一种制备式(V)化合物或其盐的方法，其特征在于包括如下步骤：
a)：以对氯苯乙腈和2-氯丙酸为原料，在羧酸活化试剂的存在下，反应生成式(Ⅳ)化合物；
b)：式(Ⅳ)化合物在还原剂作用下进行还原反应得到式(V)化合物；
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤a中，所述羧酸活化试剂选自三氟甲磺酸酐、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐或三甲基氯硅烷中的一种或几种，优选三氟甲磺酸酐；羧酸活化试剂与对氯苯乙腈的摩尔比为0.1:1～2:1，优选0.25:1～1:1。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤a中，向反应中加入催化剂，催化剂选自氯化锌、氯化铝、四氯化锡、氯化钴、氯化铁、氯化亚铁、氯化镁、氯化钯、氯化镍、三甲基氯硅烷中的一种或几种；催化剂与对氯苯乙腈的摩尔比为1:1～0.1:1。
13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤a中，2-氯丙酸与对氯苯乙腈的摩尔比为1:1～10:1，优选1.5:1～5:1；该步骤中的反应温度为-10℃～120℃，优选0℃～75℃。
14.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤b中，所述还原剂选自硼烷、二烷基硼烷、碱金属三烷基硼氢化物、碱金属铝氢化物、碱金属三烷氧基铝氢化物、二烷基铝氢化物或H2，其中可任选地存在还原助剂；或者还原剂选自硼烷四氢呋喃络合物与硼烷二甲硫醚络合物。
15.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤b中，还原剂选自硼氢化钠或硼氢化钾，且其中存在还原助剂，还原助剂选自氯化铝、氯化锌、氯化镁、四氯化钛、氯化钴、氯化镍、氯化钯、氯化铁、氯化亚铁、碘、三甲基氯硅烷中的一种或多种。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其特征在于在步骤b中，还原剂与式Ⅴ化合物的摩尔比为1:1～10:1，优选1:1～6:1；任一一种还原助剂与式Ⅴ化合物的摩尔比为1:1～20:1，优选为1:10:1。
17.根据权利要求10所述的方法，其特征在于在步骤b中，反应温度为40℃～110℃；优选60℃～80℃。反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种或几种，优选1,2-二氯乙烷或四氢呋喃；或者式(V)化合物进一步与酸或碱反应得到式(V)化合物的盐。
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