CN101654419A - 马来酸氟伏沙明的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种马来酸氟伏沙明的制备方法,该方法以对三氟甲基苯甲酸为原料,先在酰胺化体系中合成N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺(Weinreb酰胺),再与4-甲氧基丁基卤化镁反应制备出5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮,进而制备马来酸氟伏沙明。本发明反应产物单一,产率高(达46%),且避免了催化剂的使用;原料易得,成本较低;反应周期短,效率较高;污染排放轻,对环境友好。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,涉及一种制备抗抑郁症药物马来酸氟伏沙明的制备方法。
背景技术
抑郁症是一种常见的精神疾病。WHO的数字显示:当前全球的抑郁症患者有8500万之众,在今后20年,抑郁症将会上升为全球第二大常见疾病,特别是老年人,庞大的患病人群为抗抑郁药带来了巨大的市场。在抗抑郁药中,第三代抗抑郁药选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)占抗抑郁药市场总额的70%以上。目前在国内使用的SSRIs药物多为进口药和合资药,价格相对较贵,而马来酸氟伏沙明作为一种有竞争力的SSRIs药物,其研究与开发具有极大的经济价值。
关于马来酸氟伏沙明的合成,已报导的合成方法中均以对三氟甲基苯甲腈或对三氟甲基苯胺为原料合成关键中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮,进而合成马来酸氟伏沙明。目前中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的制备通常采用下列方法:以1-卤-4-甲氧基丁烷和对三氟甲基苯氰为基本原料,先将1-卤-4-甲氧基丁烷在乙醚或THF中制成格氏试剂,再与后者(对三氟甲基苯氰)发生加成反应,最后水解酸化得5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮。其合成如下:
该方法由于作为起始原料的对三氟甲基苯氰毒性较强,其生产和使用会对环境造成污染;另外马来酸氟伏沙明产品的收率低,仅为左右41%。
发明内容
本发明的目的是提供一种环保无毒、成本低、收率高的马来酸氟伏沙明的制备方法。
本发明马来酸氟伏沙明的制备方法,是以对三氟甲基苯甲酸为原料,先在酰胺化体系中合成N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺,再与4-甲氧基丁基卤化镁反应制备出5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮,进而制备马来酸氟伏沙明。其具体制备方法如下:
(1)N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺的制备
以对三氟甲基苯甲酸为原料,以甲苯为溶剂,在酰化试剂作用下,反应制得N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺。其反应式如下:
其中,对三氟甲基苯甲酸与酰化试剂的摩尔比为1∶2~1∶3。
所述酰化试剂为P(NMeOMe)3或NBS/PPh3/NH(OMe)Me。
选用P(NMeOMe)3为酰化试剂时,制备工艺为:以对三氟甲基苯甲酸为原料,在有机溶剂中,在酰化试剂P(NMeOMe)3作用下,在惰性气体保护下,于60℃~80℃下反应30~50分钟后,萃取,洗涤,干燥,减压蒸除溶剂,分离,得N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺。
选用NBS/PPh3/NH(OMe)Me为酰化试剂时,制备工艺为:以对三氟甲基苯甲酸为原料,在有机溶剂中,在酰化试剂NBS/PPh3/NH(OMe)Me作用下,于0±5℃的条件下反应30~60分钟,分离得N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺。其中NBS/PPh3/NH(OMe)Me中,三者的摩尔比为1.1∶1∶1~1.1∶1∶1.7(优选1.1∶1∶1.7)。
一般优选P(NMeOMe)3,以其作酰胺化试剂时,N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺的收率可达到90%以上。
(2)5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的制备
在-60~0℃下(优选-5~0℃),在四氢呋喃溶液中,将N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺与格氏试剂4-甲氧基丁基卤化镁以1∶2~1∶3的摩尔比混合,在搅拌下反应3h~5h,萃取,洗涤,干燥,减压蒸除溶剂,分离得产物5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮。其反应式如下:
其中,X=Cl,Br,I。
(3)5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟的合成
以甲醇或乙醇为反应溶剂,使5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮与羟胺以1∶1~1∶2的摩尔比,于室温搅拌反应2~3h得浅黄色油状物,用正己烷重结晶,得无色晶体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟。其反应式如下:
(4)马来酸氟伏沙明的合成
在25~35℃下,5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟与碱反应生成相应的盐,再与2-氯乙胺反应生成相应的胺,最后与马来酸反应得到马来酸氟伏沙明。
其合成路线如下:
反应中所用的碱为NaOH、KOH或NaH,以NaH优先。
本发明相比现有技术具有以下优点:
1、本发明以对三氟甲基苯甲酸为原料,先在酰胺化体系中合成N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺(Weinreb酰胺),再与4-甲氧基丁基卤化镁反应制备出5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮,进而制备马来酸氟伏沙明,其反应产物单一,总产率高达46%,且避免了催化剂的使用。
2、本发明原料易购置,成本较低,为产品的工业化规模生产和商品化创造良好条件;
3、本发明反应周期短,效率较高,与现有技术相比,产率要高出十多个百分点;
4、本发明采用的原料无毒,生产过程无污染,对环境友好,符合国家的产业政策。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明中间体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮及马来酸氟伏沙明的制备作进一步的说明。
实施例1、马来酸氟伏沙明的制备方法,包括以下工艺步骤:
(1)N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺的制备
在惰性气体保护下,反应器中依次加入甲苯10ml、对三氟甲基苯甲酸(4.56g,0.02mol),亚磷酰胺P(NMeOMe)3(2.78g,0.01mol)混合均匀,于60℃~80℃下加热30~50分钟后,用饱和碳酸氢钠(50ml)水溶液淬灭反应。用乙醚(15ml×3)萃取后,有机相依次用水(10ml×3)、饱和食盐水(20ml×3)洗涤,用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂,柱色谱分离得N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺。收率90%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=3.38(s,3H),3.58(s,3H)7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.80(d,J=8.4Hz,2H)。
(2)5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的制备
将对三氟甲基N-甲基-N-甲氧基苯甲酰胺1(3.00g,0.014mol)溶于四氢呋喃中(10mL)中,氮气保护,于-5~0℃下加入4-甲氧基丁基氯化镁(5.15g,0.042mol)的四氢呋喃溶液,在此温度下搅拌反应8h,然后用饱和氯化铵溶液水解,分出有机相,水相用乙醚(5mL×3)萃取,合并有机相,分别用氢氧化钠溶液(1mol/L,10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤,无水CaCl2干燥,蒸发浓缩后,残余物用乙醇重结晶得5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的白色晶体(2.84g),熔点41~43℃,收率78%。
IR(KBr):v/cm-1=2937,1687,1580,1325,1132;
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=1.67(m,2H),1.83(m,2H),3.03(t,J=14.4Hz,2H),3.32(s,3H),3.42(t,J=12.4Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),8.05(d,J=8.4Hz,2H)。
(3)5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟的制备
反应瓶中加入5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮(3.00g,0.012mol)、盐酸羟胺(1.67g,0.024mol)、95%乙醇(30ml)和水(6ml),室温下搅拌反应2~3h。然后将反应液加到1.5mol/L盐酸中,用CH2Cl2(10ml×3)萃取,合并有机相,无水Na2SO4干燥、过滤,滤液蒸干,得浅黄色油状物,用正己烷重结晶,得无色晶体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟(2.85g)。熔点43~45℃(文献:41.5~42.5℃),收率84%。
(4)马来酸氟伏沙明的制备
将甲苯(100ml)、5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟(2.00g,0.007mol)放入反应瓶中,搅拌下加入NaH(0.32g,0.008mol,60%石蜡混合物)、室温搅拌反应1小时,将反应混合物加热到30℃~35℃,再加入2-氯乙胺,搅拌反应2~3h,再加入H2O,搅拌反应30mins,再向其中加入马来酸,在25℃~30℃下搅拌反应2h,然后将反应液冷却析出马来酸氟伏沙明固体(2.1g),用乙腈重结晶得纯产品,收率72%,mp120~122℃(文献:120~121℃)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.62(d,2H),7.71(d,2H),6.21(s,2H),4.46(t,2H),3.46(t,2H),3.42(t,2H),3.31(s,3H),2.81(m,2H),1.61(m,4H)。
实施例2、马来酸氟伏沙明的制备方法,包括以下工艺步骤:
(1)N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺的制备
向反应器中,依次加入对三氟甲基苯甲酸(4.1g,0.02mol)和PPh3(5.2g,0.02mol),然后加入40mL二氯甲烷或四氢呋喃。降温至0℃左右,在搅拌下将NBS分批(4g,0.022mol)加入其中,搅拌30分钟。继续向上述反应液中加入N-甲基-N-甲氧基胺(即NH(OMe)Me)(2.3g 0.037mol)。TLC检测反应完后向反应液中加入NaHCO3饱和溶液淬灭反应30min,分出有机相;柱层析得N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺。收率为46%。
其它步骤与实施例1相同。
Claims (7)
1、一种马来酸氟伏沙明的制备方法,包括以下工艺步骤:
(1)N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺的制备
以对三氟甲基苯甲酸为原料,在有机溶剂中,在酰化试剂作用下制备得到N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺;
(2)5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的制备
在四氢呋喃溶液中,于-60~0℃下,将N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺与格氏试剂4-甲氧基丁基卤化镁以1∶2~1∶3的摩尔比,在搅拌下反应3h~5h,萃取,洗涤,干燥,减压蒸除溶剂,分离,得产物5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮;
(3)5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟的合成
以甲醇或乙醇为反应溶剂,使5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮与羟胺以1∶1~1∶2的摩尔比,于室温搅拌反应2~3h,得浅黄色油状物,再用正己烷重结晶,得无色晶体5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟;
(4)马来酸氟伏沙明的合成
在25~35℃下,5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟与碱反应生成相应的盐,再与2-氯乙胺反应生成相应的胺,最后与马来酸反应得到马来酸氟伏沙明。
2、如权利要求1所述马来酸氟伏沙明的制备方法,其特征在于:步骤(1)所述N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺的制备为:以对三氟甲基苯甲酸为原料,在有机溶剂中,在酰化试剂P(NMeOMe)3作用下,在惰性气体保护下,于60℃~80℃下反应30~50分钟后,萃取,洗涤,干燥,减压蒸除溶剂,分离,得N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺。
3、如权利要求1所述马来酸氟伏沙明的制备方法,其特征在于:步骤(1)所述N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺的制备为:以对三氟甲基苯甲酸为原料,在有机溶剂中,在酰化试剂NBS/PPh3/NH(OMe)Me作用下,于0+5℃的条件下反应30~60分钟,分离得N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺。
4、如权利要求3所述马来酸氟伏沙明的制备方法,其特征在于:所述酰化试剂NBS/PPh3/NH(OMe)Me中,三者的摩尔比为1.1∶1∶1.~1.1∶1∶1.7。
5、如权利要求1所述马来酸氟伏沙明的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、二甲苯、甲苯、乙二醇及其醚、乙醇、正丁醇、THF、DMF或DMSO。
6、如权利要求1所述马来酸氟伏沙明的制备方法,其特征在于:步骤(3)所述羟胺为盐酸羟胺。
7、如权利要求1所述马来酸氟伏沙明的制备方法,其特征在于:步骤(4)中所述的碱为NaOH、KOH或NaH。
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Cited By (6)
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CN104703967A (zh) * | 2012-08-29 | 2015-06-10 | 爱斯泰克医药有限公司 | 氟伏沙明游离碱的精制方法及利用其的高纯度马来酸氟伏沙明的制备方法 |
EP2981518A4 (en) * | 2013-04-03 | 2016-06-29 | Zcl Chemicals Ltd | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF FLUVOXAMINE MALEATE |
CN110742071A (zh) * | 2019-11-05 | 2020-02-04 | 青岛农业大学 | 马来酸氟伏沙明在制备用于防治由植物病原菌引起的植物病害的杀菌剂中的应用 |
CN113861066A (zh) * | 2021-09-28 | 2021-12-31 | 青岛职业技术学院 | 一种氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法 |
CN116023296A (zh) * | 2022-12-29 | 2023-04-28 | 上海国创医药股份有限公司 | 一种马来酸氟伏沙明的制备方法 |
CN116947691A (zh) * | 2023-08-09 | 2023-10-27 | 山东锐顺药业有限公司 | 一种马来酸氟伏沙明的制备方法 |
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Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104703967A (zh) * | 2012-08-29 | 2015-06-10 | 爱斯泰克医药有限公司 | 氟伏沙明游离碱的精制方法及利用其的高纯度马来酸氟伏沙明的制备方法 |
CN104703967B (zh) * | 2012-08-29 | 2017-03-15 | 爱斯泰克医药有限公司 | 氟伏沙明游离碱的精制方法及利用其的高纯度马来酸氟伏沙明的制备方法 |
EP2981518A4 (en) * | 2013-04-03 | 2016-06-29 | Zcl Chemicals Ltd | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF FLUVOXAMINE MALEATE |
US9783492B2 (en) * | 2013-04-03 | 2017-10-10 | Zcl Chemicals Limited | Process for the preparation of fluvoxamine maleate |
CN110742071A (zh) * | 2019-11-05 | 2020-02-04 | 青岛农业大学 | 马来酸氟伏沙明在制备用于防治由植物病原菌引起的植物病害的杀菌剂中的应用 |
CN113861066A (zh) * | 2021-09-28 | 2021-12-31 | 青岛职业技术学院 | 一种氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法 |
CN113861066B (zh) * | 2021-09-28 | 2023-08-22 | 青岛职业技术学院 | 一种氘代马来酸氟伏沙明及其合成方法 |
CN116023296A (zh) * | 2022-12-29 | 2023-04-28 | 上海国创医药股份有限公司 | 一种马来酸氟伏沙明的制备方法 |
CN116023296B (zh) * | 2022-12-29 | 2023-07-07 | 上海国创医药股份有限公司 | 一种马来酸氟伏沙明的制备方法 |
CN116947691A (zh) * | 2023-08-09 | 2023-10-27 | 山东锐顺药业有限公司 | 一种马来酸氟伏沙明的制备方法 |
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