CN104703967A - 氟伏沙明游离碱的精制方法及利用其的高纯度马来酸氟伏沙明的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种氟伏沙明游离碱的精制方法,所述方法包括:将粗氟伏沙明游离碱转换为氟伏沙明的酒石酸盐的步骤。并且,本发明提供一种马来酸氟伏沙明的制备方法,所述马来酸氟伏沙明的制备方法是利用上述精制方法来实施的。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟伏沙明游离碱的精制方法及利用其的高纯度马来酸氟伏沙明的制备方法,所述氟伏沙明游离碱的精制方法包括:将氟伏沙明游离碱转换为氟伏沙明酒石酸盐的步骤。
背景技术
马来酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)为具有下述化学式1结构的化合物,其通过5HT4-受体拮抗作用及对选择性血清素再吸收抑制作用来调节血清素的浓度,从而有效地使用于抑郁症及主要抑郁症障碍的治疗中。
<化学式1>
美国专利第4,085,225号公开有一种马来酸氟伏沙明及其制备方法。美国专利第4,085,225号公开有一种制备方法,所述方法包括,将5-甲氧基-4’-三氟甲基苯戊酮肟(5-methoxy-4'-trifluoromethylvalerophenone oxime)和2-氯乙胺盐酸盐(2-chloroethylaminehydrochloride)进行反应的步骤。最终得到的产物,即马来酸氟伏沙明将通过乙腈进行重结晶而被精制。然而,在最终步骤中,由于使用乙腈等有机溶剂,因此会存在溶剂残留的问题,尤其存在马来酸氟伏沙明的纯度相对低(HPLC纯度:约97.3%)的问题。
美国专利第6,433,225号公开有一种得到改善的氟伏沙明的制备方法。所述美国专利第6,433,225号包括:5-甲氧基-4’-三氟甲基苯戊酮肟和2-氯乙胺盐酸盐在碱的存在下,在非水溶性有机溶剂中进行反应的步骤。对最终步骤中得到的马来酸氟伏沙明,通过过滤、甲苯洗涤、干燥、使用水的重结晶、过滤、冷水洗涤,以及干燥等的诸多单元操作来实施精制步骤。然而,由于在反应中间步骤中没有精制过程,并且对最终化合物通过在水中进行重结晶而精制,因此,很难对反应中产生的诸多有机杂质进行精制,因此在获得高纯度的马来酸氟伏沙明方面受到限制。
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明人为了开发一种有机杂质及残留溶剂根本上被去除的高纯度(即具有99%以上的HPLC纯度)的马来酸氟伏沙明的制备方法,进行了多种研究。本发明人发现,马来酸氟伏沙明的纯度对用于形成马来酸盐的氟伏沙明游离碱的纯度产生决定性的影响。尤其,本发明人发现,将粗(crude)氟伏沙明游离碱转换为氟伏沙明酒石酸盐(fluvoxamine tartrate)之后,当再次转换为氟伏沙明游离碱时,氟伏沙明游离碱的纯度显著增加,还发现,当将其转换为马来酸盐形态时,可以制备具有99%以上HPLC纯度的马来酸氟伏沙明。
因此,本发明的目的在于,提供一种氟伏沙明游离碱的精制方法,所述方法包括向氟伏沙明酒石酸盐进行转换的步骤。
并且,本发明的目的在于,提供一种高纯度的马来酸氟伏沙明的制备方法,所述方法由上述精制方法中得到的氟伏沙明游离碱来制得。
解决技术问题的技术手段
根据本发明的一实施方式,提供一种氟伏沙明游离碱的精制方法,所述方法包括下述步骤:
(a)粗(crude)氟伏沙明游离碱与酒石酸水溶液在水溶性有机溶剂中进行反应的步骤;
(b)(i)对步骤(a)的反应混合物进行过滤后,对得到的固体进行干燥,从而获得氟伏沙明酒石酸盐,或者(ii)对步骤(a)的反应混合物进行过滤后,对得到的固体在步骤(a)中所使用的水溶性有机溶剂中进行浆化,并对得到的浆料进行过滤后,对得到的固体进行干燥,从而获得氟伏沙明酒石酸盐的步骤;
(c)步骤(b)中得到的氟伏沙明酒石酸盐与氢氧化钠水溶液在非水相容性有机溶剂中进行反应的步骤;以及
(d)从步骤(c)中得到的反应混合物中分离有机层后,对分离出的有机层进行浓缩,从而获得氟伏沙明游离碱的步骤。
对于本发明的制备方法,所述酒石酸优选为L-(+)-酒石酸,并且在步骤(a)中所使用的所述水溶性有机溶剂可以优选为丙酮。步骤(a)可以进一步包括,粗氟伏沙明游离碱与酒石酸水溶液在水溶性有机溶剂中进行反应而得到的反应混合物,在40至45℃下搅拌30分钟至2小时之后,在室温下搅拌30分钟至1小时的工序。并且,在步骤(c)中所使用的所述非水溶性有机溶剂可以优选为乙酸乙酯。
根据本发明的另一实施方式,提供一种(p)根据所述精制方法获得氟伏沙明游离碱的步骤;(q)步骤(p)中得到的氟伏沙明游离碱与马来酸在水中进行反应的步骤;以及(r)对步骤(q)中得到的反应混合物进行过滤后,对得到的固体进行干燥,从而获得马来酸氟伏沙明的步骤。
优选地,所述步骤(r)可以通过对步骤(q)中得到的反应混合物进行过滤后,对得到的固体用5至10℃的水进行洗涤后进行干燥来实施。
发明的效果
通过本发明发现,将粗氟伏沙明游离碱转换为氟伏沙明酒石酸盐后,当再次转换为氟伏沙明游离碱时,氟伏沙明游离碱的纯度显著增加。并且,还发现,将通过所述方法得到的氟伏沙明游离碱转换为马来酸盐形态时,可以制备具有99%以上HPLC纯度的马来酸氟伏沙明。并且,根据本发明的一种马来酸氟伏沙明的制备方法,即使不进行使用有机溶剂(例如:乙腈)或水的重结晶工序,只通过简单的冷水(例如:5至10℃的水)洗涤,就能制备高纯度的马来酸氟伏沙明。
具体实施方式
本发明提供一种氟伏沙明游离碱的精制方法,所述方法包括以下步骤:
(a)粗氟伏沙明游离碱与酒石酸水溶液在水溶性有机溶剂中进行反应的步骤;
(b)(i)对步骤(a)的反应混合物进行过滤后,对得到的固体进行干燥,从而获得氟伏沙明酒石酸盐,或者(ii)对步骤(a)的反应混合物进行过滤后,对得到的固体在步骤(a)中所使用的水溶性有机溶剂中进行浆化,并对得到的浆料进行过滤后,对得到的固体进行干燥,从而获得氟伏沙明酒石酸盐的步骤;
(c)步骤(b)中得到的氟伏沙明酒石酸盐与氢氧化钠水溶液在非水溶性有机溶剂中进行反应的步骤;以及
(d)从步骤(c)中得到的反应混合物分离有机层后,对分离出的有机层进行浓缩,从而获得氟伏沙明游离碱的步骤。
本发明的精制方法包括将粗氟伏沙明游离碱转换为氟伏沙明酒石酸盐的步骤。由于氟伏沙明酒石酸盐在丙酮、乙酸乙酯、醚、甲醇、乙醇、异丙醇等有机溶剂中的溶解度非常低,因此可以通过重结晶的方法来容易得到高收率及高纯度的产物。尤其,油形态的氟伏沙明游离碱,除了使用柱色谱法(column chromatography)进行精制以外,没有其他方法可以精制,然而,由于氟伏沙明酒石酸盐不是油形态,而是固体形态,因此不使用对对象生产没有效率的柱色谱法,也能容易得到。
本发明的精制方法包括,粗氟伏沙明游离碱与酒石酸水溶液在水溶性有机溶剂中进行反应的步骤[即步骤(a)]。
所述粗氟伏沙明游离碱可以通过现有文献中记载的方法,例如可以根据美国专利第4,085,225号公开的方法来制备,并且,通常得到具有约80至95%的HPLC纯度的油状。
所述酒石酸水溶液,可以通过将酒石酸溶解到水中来获得,此时,以1摩尔的粗氟伏沙明游离碱计,酒石酸的使用量为,0.9至1.2摩尔,优选为0.98至1.2摩尔。并且,制备所述酒石酸水溶液时所使用的水的量并不会受严格的限制,例如,相对于1重量份的酒石酸,可以在1至4重量份的范围内使用。对于所述酒石酸,L-(+)-酒石酸、D-(-)-酒石酸、DL-酒石酸均可以使用,在收率及纯度方面,尤其优选使用L-(+)-酒石酸。
在步骤(a)中所使用的所述水溶性有机溶剂可以是丙酮、乙腈、四氢呋喃等,优选为丙酮。
如上所述,在步骤(a)中得到的反应混合物,可以直接用到接下来的步骤(b)的工序中。一方面,以工业性规模的大量生产来扩大规模时,步骤(a)的反应混合物中所存在的沉淀物以微粒的形态生成,从而在接下来的步骤(b)中的过滤需要消耗很长的时间。然而,发现当对步骤(a)的反应混合物进行升温而搅拌一定时间后,冷却到室温的情况下,由于得到相对大的粒子形态,从而可以简单进行接下来的过滤。因此,在本发明的一个具体例中,步骤(a)可以进一步包括,将粗氟伏沙明游离碱与酒石酸水溶液在水溶性有机溶剂中进行反应得到的反应混合物,在40至45℃下搅拌30分钟至2小时之后,在室温下搅拌30分钟至1小时的工序。
本发明的精制方法包括获得氟伏沙明酒石酸盐的工序,即包括步骤(b)。步骤(b)是,对步骤(a)的反应混合物进行过滤后,对得到的固体进行干燥,从而能够分离氟伏沙明酒石酸盐;并且,选择性地对步骤(a)的反应混合物进行过滤后,在步骤(a)中所使用的水溶性有机溶剂中,对得到的固体进行浆化(即分散在有机溶剂中),并对得到的浆料进行过滤后,对得到的固体进行干燥,从而能够分离氟伏沙明酒石酸盐。如上所述,当经过浆化工序的情况下,具有能够得到更高纯度的氟伏沙明酒石酸盐的优点。
本发明的精制方法包括将氟伏沙明酒石酸盐转换成为氟伏沙明游离碱的步骤,即包括步骤(c)。步骤(c)是通过使步骤(b)中得到的氟伏沙明酒石酸盐与氢氧化钠水溶液在非水溶性有机溶剂中进行反应来实施。所述非水溶性有机溶剂,可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、二乙醚等,优选为乙酸乙酯。
本发明的精制方法还包括对得到的氟伏沙明游离碱进行分离的工序,即步骤(d)。步骤(d)是从步骤(c)中得到的反应混合物分离有机层后,对分离的有机层进行浓缩来实施的。通过所述浓缩而得到的产物(即精制的氟伏沙明游离碱)具有高纯度,即约99.5%以上的HPLC纯度。得到的产物可以直接,即以原位(in situ)方式使用到高纯度的马来酸氟伏沙明的制备中。
因此,本发明包括一种马来酸氟伏沙明的制备方法,所述方法包括所述精制工序。通过所述精制工序所得到的氟伏沙明游离碱可以根据公知的方法,例如美国专利第4,085,225号、美国专利第6,433,225号等公开的马来酸盐转换方法来实施。
然而,根据本发明进行精制工序而得到的氟伏沙明游离碱,不需要使用有机溶剂的重结晶工序,也不需要进一步实施在水中的重结晶工序,可以简单地制备高纯度的马来酸氟伏沙明。
因此,在本发明的一个具体例中,提供一种马来酸氟伏沙明的制备方法,所述方法包括下述步骤:(p)根据所述精制方法获得氟伏沙明游离碱的步骤;(q)步骤(p)中得到的氟伏沙明游离碱与马来酸在水中进行反应的步骤;以及(r)对步骤(q)中得到的反应混合物进行过滤后,对得到的固体进行干燥,从而获得马来酸氟伏沙明的步骤。
优选地,所述步骤(r)可以通过对步骤(q)中得到的反应混合物进行过滤后,对得到的固体用5至10℃的水进行洗涤后进行干燥来实施。
下面,将通过实施例来对本发明进行更加详细的说明。然而,这些实施例仅是为了例示本发明,本发明的范围并不限定于此。
实施例
在下述实施例中,作为起始物料使用的粗氟伏沙明游离碱是根据美国专利第4,085,225号中公开的方法(实施例6)来制得的。即,在10℃下,在二甲基甲酰胺(12.5L)中,按顺序边搅拌边加入5-甲氧基-4’-三氟甲基苯戊酮肟(5.0mol,1.3kg)、2-氯乙胺盐酸盐(5.2mol,0.6kg)及氢氧化钾(0.7kg)。在室温下,将反应产物搅拌2天后,并真空浓缩,从而去除二甲基甲酰胺。将得到的残渣放入水中,并加入2N盐酸直到其pH为3。利用醚去除残留的肟之后,将2N氢氧化钠加入到水层。将得到的溶液用醚提取3回,并结合有机层,用5%重碳酸钠进行洗涤后,在硫酸钠上进行干燥,然后进行真空浓缩,从而得到油状的粗氟伏沙明游离碱(1.12kg,收率75%)(HPLC纯度81.9%)。
实施例1
步骤1:氟伏沙明L-酒石酸盐的制备
将粗氟伏沙明游离碱(122g,0.385mol)溶解于丙酮(1,933g)中。在另一个容器中,将L-(+)-酒石酸(57.7g,0.385mol)溶解于精制水(86g)中而得到的溶液加入到所述粗氟伏沙明游离碱的丙酮溶液中。将反应液加温至42℃,并搅拌1小时之后,在室温下进一步搅拌1个小时,从而生成沉淀。对反应混合物进行过滤,并将得到的固体用丙酮(412g)进行洗涤。将得到的固体放入丙酮(995g)中,在室温下进行1小时的浆化之后,进行过滤,并对得到的固体用丙酮(212g)进行洗涤,然后在约40℃下,进行真空干燥,从而获得156.5g的氟伏沙明L-酒石酸盐(收率:87%,HPLC纯度:98.9%)。
步骤2:氟伏沙明游离碱的制备
将上述得到的氟伏沙明L-酒石酸盐(112g,0.239mol)在乙酸乙酯(404g)中进行浆化之后,加入将氢氧化钠(28.7g)溶解于水(207kg)而得到的溶液,并搅拌1小时。取出有机层,用精制水洗涤1次后进行浓缩,从而获得72.2g的氟伏沙明游离碱(收率:95%,HPLC纯度:99.5%)。
步骤3:马来酸氟伏沙明的制备
将马来酸(33.3g,0.287mol)溶解于精制水(493g)中而得到的溶液添加到所述浓缩的氟伏沙明游离碱中,并在室温下搅拌2个小时。对产生的固体进行过滤,并用冷却至约10℃精制水(34g)进行洗涤之后,使用约30℃热风循环干燥器进行干燥,从而获得93.5g的马来酸氟伏沙明(收率:95%,HPLC纯度:99.9%)。
实施例2
除了使用D-(-)-酒石酸(57.7g,0.385mol)替代L-(+)-酒石酸以外,其他按照与实施例1的步骤1相同的方法进行反应,从而获得144.3g的氟伏沙明D-酒石酸盐(收率:80%,HPLC纯度:98.1%)。
并且,使用上述得到的氟伏沙明D-酒石酸盐(112g,0.239mol),按照与实施例1的步骤2及3相同的方法进行反应,从而获得69.6g的氟伏沙明游离碱(收率:91.5%,HPLC纯度:98.8%)及90.3g的马来酸氟伏沙明(收率:91.6%,HPLC纯度:99.1%)。
实施例3
除了使用DL-酒石酸(57.7g,0.385mol)替代L-(+)-酒石酸以外,其他按照与实施例1的步骤1相同的方法进行反应,从而获得155.1g的氟伏沙明DL-酒石酸盐(收率:86%,HPLC纯度:98.6%)。
并且,使用上述得到的氟伏沙明DL-酒石酸盐(112g,0.239mol),按照与实施例1的步骤2及3相同的方法进行反应,从而获得68.8g的氟伏沙明游离碱(收率:90.5%,HPLC纯度:99.0%)及91.9g的马来酸氟伏沙明(收率:93.2%,HPLC纯度:99.6%)。
比较例1.根据美国专利第4,085,225号的实施例6制备
在10℃下,在二甲基甲酰胺(12.5mL)中,按顺序边搅拌边加入5-甲氧基-4’-三氟甲基苯戊酮肟(5.0mmol,1.3g)、2-氯乙胺盐酸盐(5.2mmol,0.6g)及氢氧化钾(0.7g)。在室温下,将反应产物搅拌2天后,并真空浓缩,从而去除二甲基甲酰胺。将得到的残渣放入水中,并加入2N盐酸直到其pH为3。利用醚除去残留的肟之后将2N氢氧化钠加入到水层。将得到的溶液用醚提取3次,并结合有机层,用5%重碳酸钠进行洗涤后,在硫酸钠上进行干燥,然后进行真空浓缩。将得到的残渣溶解于无水乙醇中,并加入等摩尔(equimolar)的马来酸。对反应混合物进行环流搅拌直到得到清澈的溶液,然后进行真空浓缩,从而去除乙醇。将得到的残渣,通过乙腈进行重结晶,从而得到1.3g的马来酸氟伏沙明(收率:63.4%,HPLC纯度:97.3%)。
比较例2.
将马来酸(33.3g,0.287mol)溶解于精制水(493g)中而得到的溶液添加到粗氟伏沙明游离碱(72.2g,0.227mol)中,并在室温下搅拌2个小时。对产生的固体进行过滤,并用冷却至约10℃的精制水(34g)进行洗涤之后,使用约30℃的热风循环干燥器进行干燥,从而获得91.1g的马来酸氟伏沙明(收率:92.4%,HPLC纯度:94.7%)。
Claims (7)
1.一种氟伏沙明游离碱的精制方法,所述方法包括:(a)粗氟伏沙明游离碱与酒石酸水溶液在水溶性有机溶剂中进行反应的步骤;(b)(i)对步骤(a)的反应混合物进行过滤后,对得到的固体进行干燥,从而获得氟伏沙明酒石酸盐,或者(ii)对步骤(a)的反应混合物进行过滤后,对得到的固体在步骤(a)中所使用的水溶性有机溶剂中进行浆化,并对得到的浆料进行过滤后,对得到的固体进行干燥,从而获得氟伏沙明酒石酸盐的步骤;(c)步骤(b)中得到的氟伏沙明酒石酸盐与氢氧化钠水溶液在非水溶性有机溶剂中进行反应的步骤;及(d)从步骤(c)中得到的反应混合物中分离有机层后,对分离出的有机层进行浓缩,从而获得氟伏沙明游离碱的步骤。
2.根据权利要求1所述的氟伏沙明游离碱的精制方法,其特征在于,所述酒石酸为L-(+)-酒石酸。
3.根据权利要求1所述的氟伏沙明游离碱的精制方法,其特征在于,所述步骤(a)中所使用的所述水-溶性有机溶剂为丙酮。
4.根据权利要求1所述的氟伏沙明游离碱的精制方法,其特征在于,步骤(a)进一步包括,将粗氟伏沙明游离碱与酒石酸水溶液在水溶性有机溶剂中进行反应而得到的反应混合物,在40至45℃下搅拌30分钟至2小时之后,在室温下搅拌30分钟至1小时的工序。
5.根据权利要求1所述的氟伏沙明游离碱的精制方法,其特征在于,所述步骤(c)中所使用的所述非水溶性有机溶剂为乙酸乙酯。
6.一种马来酸氟伏沙明的制备方法,所述方法包括:(p)根据权利要求1至5中任一项所述的精制方法获得氟伏沙明游离碱的步骤;(q)步骤(p)中得到的氟伏沙明游离碱与马来酸在水中进行反应的步骤;以及(r)对步骤(q)中得到的反应混合物进行过滤后,对得到的固体进行干燥,从而获得马来酸氟伏沙明的步骤。
7.根据权利要求6所述的马来酸氟伏沙明的制备方法,其特征在于,步骤(r)是通过过滤在步骤(q)中得到的反应混合物后,将得到的固体用5至10℃的水进行洗涤后进行干燥来实施的。
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