KR101427221B1 - 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법 - Google Patents

플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 조(crude) 플루복사민 유리 염기를 플루복사민의 타르타르산염으로 전환하는 것을 포함하는, 플루복사민 유리 염기의 정제방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 정제방법을 이용한 플루복사민 말레이트의 제조방법을 제공한다.

Description

플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법{Proces for purifying fluvoxamine free base and process for preparing high purity fluvoxamine maleate using the same}
본 발명은 플루복사민 자유 염기를 플루복사민 타르트레이트로 전환하는 것을 포함하는 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법에 관한 것이다.
플루복사민 말레이트(fluvoxamine maleate)는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로서, 5HT4-수용체 길항 작용 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제 작용을 통하여 세로토닌 농도를 조절함으로써 우울증 및 주요 우울증 장애의 치료에 유용하게 사용된다.
<화학식 1>
Figure 112012069510514-pat00001
미국특허 제4,085,225호는 플루복사민 말레이트 및 이의 제조방법을 개시하고 있다. 미국특허 제4,085,225호는 5-메톡시-4'-트리플루오로메틸발레로페논 옥심과 2-클로로에틸아민 염산염을 반응시키는 것을 포함하는 제조방법을 개시하고 있으며, 최종적으로 얻어지는 생성물 즉, 플루복사민 말레이트는 아세토니트릴로부터 재결정하여 정제된다. 그러나, 최종 단계에서 아세토니트릴과 같은 유기용매를 사용함으로써 잔류용매의 문제점이 있으며, 특히 플루복사민 말레이트의 순도가 상대적으로 낮다(HPLC 순도: 약 97.3%)는 문제가 있다.
미국특허 제6,433,225호는 개선된 플루복사민의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 미국특허 제6,433,225호는 5-메톡시-4'-트리플루오로메틸발레로페논 옥심과 2-클로로에틸아민 염산염을 염기 존재하에서 수-비혼화성 유기용매 중에서 반응시키는 것을 포함한다. 최종 단계에서 얻어진 플루복사민 말레이트는 여과, 톨루엔 세척, 건조, 물을 사용한 재결정, 여과, 차가운 물로 세척, 및 건조 등의 많은 단위 조작을 통하여 정제 단계를 수행한다. 그러나, 반응 중간 단계에서 정제과정이 없고 최종 화합물을 물에서의 재결정을 통하여 정제함으로써, 반응중 생성되는 많은 유기 유연물질의 정제가 어려워 고순도의 플루복사민 말레이트를 얻기에는 한계가 있다.
본 발명자들은 유기 유연물질 및 잔류 용매가 근본적으로 제거된 고순도 즉, 99% 이상의 HPLC 순도를 갖는 플루복사민 말레이트의 제조방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 플루복사민 말레이트의 순도가 말레이트염 형성에 사용되는 플루복사민 자유 염기의 순도에 결정적인 영향을 미친다는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 조(crude) 플루복사민 자유 염기를 플루복사민의 타르타르산염(플루복사민 타르트레이트)으로 전환한 후, 다시 플루복사민 자유 염기로 전환할 경우, 플루복사민 자유 염기의 순도가 현저하게 증가한다는 것을 발견하였으며, 이를 말레이트염 형태로 전환할 경우 99% 이상의 HPLC 순도를 갖는 플루복사민 말레이트를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 플루복사민의 타르타르산염으로의 전환을 포함하는 플루복사민 자유 염기의 정제방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 정제방법으로부터 얻어진 플루복사민 자유 염기로부터 고순도의 플루복사민 말레이트를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 하기 단계를 포함하는 플루복사민 유리 염기의 정제방법이 제공된다:
(a) 조(crude) 플루복사민 유리 염기를 타르타르산 수용액과 수-혼화성 유기용매 중에서 반응시키는 단계;
(b) (i) 단계(a)의 반응 혼합물을 여과한 다음, 얻어진 고체를 건조하여 플루복사민의 타르타르산염을 얻거나, 혹은 (ii) 단계(a)의 반응 혼합물을 여과한 다음, 얻어진 고체를 단계(a)에서 사용된 수-혼화성 유기용매 중에서 슬러리화하고, 얻어진 슬러리를 여과한 다음, 얻어진 고체를 건조하여 플루복사민의 타르타르산염을 얻는 단계;
(c) 단계(b)에서 얻어진 플루복사민의 타르타르산염을 수산화나트륨 수용액과 수-비혼화성 유기용매 중에서 반응시키는 단계; 및
(d) 단계(c)에서 얻어진 반응 혼합물로부터 유기층을 분리한 후, 분리된 유기층을 농축하여 플루복사민 유리염기를 얻는 단계.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 타르타르산은 바람직하게는 L-(+)-타르타르산일 수 있으며, 단계(a)에서 사용되는 상기 수-혼화성 유기용매는 바람직하게는 아세톤일 수 있다. 단계(a)는 조 플루복사민 유리 염기를 타르타르산 수용액과 수-혼화성 유기용매 중에서 반응시켜 얻어진 반응 혼합물을 40∼45 ℃에서 30분 내지 2 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 내지 1 시간 동안 교반하는 공정을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 단계(c)에서 사용되는 상기 수-비혼화성 유기용매는 바람직하게는 에틸 아세테이트일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 정제방법에 따라 플루복사민 유리 염기를 얻는 단계; (q) 단계(p)에서 얻어진 플루복사민 유리 염기를 말레인산과 물 중에서 반응시키는 단계; 및 (r) 단계(q)에서 얻어진 반응 혼합물을 여과한 다음, 얻어진 고체를 건조하여 플루복사민 말레이트를 얻는 단계를 포함하는, 플루복사민 말레이트의 제조방법이 제공된다.
상기 단계(r)은 단계(q)에서 얻어진 반응 혼합물을 여과한 다음, 얻어진 고체를 5∼10 ℃의 물로 세척한 후, 건조함으로써 바람직하게 수행될 수 있다.
본 발명에 의해, 조(crude) 플루복사민 자유 염기를 플루복사민의 타르타르산염(플루복사민 타르트레이트)으로 전환한 후, 다시 플루복사민 자유 염기로 전환할 경우, 플루복사민 자유 염기의 순도가 현저하게 증가한다는 것이 밝혀졌다. 또한, 상기 정제방법에 의해 얻어진 플루복사민 자유 염기를 말레이트염 형태로 전환할 경우 99% 이상의 HPLC 순도를 갖는 플루복사민 말레이트를 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한, 본 발명에 따른 플루복사민 말레이트의 제조방법은 유기용매(예를 들어, 아세토니트릴) 또는 물을 사용한 재결정 공정을 수행하지 않고도, 간단히 차가운 물(예를 들어 5∼10 ℃의 물)로 세척함으로써 높은 순도의 플루복사민 말레이트를 제조할 수 있다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 플루복사민 유리 염기의 정제방법이 제공한다:
(a) 조(crude) 플루복사민 유리 염기를 타르타르산 수용액과 수-혼화성 유기용매 중에서 반응시키는 단계;
(b) (i) 단계(a)의 반응 혼합물을 여과한 다음, 얻어진 고체를 건조하여 플루복사민의 타르타르산염을 얻거나, 혹은 (ii) 단계(a)의 반응 혼합물을 여과한 다음, 얻어진 고체를 단계(a)에서 사용된 수-혼화성 유기용매 중에서 슬러리화하고, 얻어진 슬러리를 여과한 다음, 얻어진 고체를 건조하여 플루복사민의 타르타르산염을 얻는 단계;
(c) 단계(b)에서 얻어진 플루복사민의 타르타르산염을 수산화나트륨 수용액과 수-비혼화성 유기용매 중에서 반응시키는 단계; 및
(d) 단계(c)에서 얻어진 반응 혼합물로부터 유기층을 분리한 후, 분리된 유기층을 농축하여 플루복사민 유리염기를 얻는 단계.
본 발명의 정제방법은 조 플루복사민 유리 염기를 플루복사민의 타르타르산염으로 전환하는 것을 포함한다. 플루복사민의 타르타르산염(플루복사민 타르트레이트)은 아세톤, 에틸 아세테이트, 에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 유기용매에 대한 용해도가 매우 낮기 때문에 재결정 방법을 통하여 손쉽게 고수율 및 고순도로 얻을 수 있다. 특히, 오일 형태인 플루복사민 유리 염기는 컬럼 크로마토그래피법(column chromatography) 외에는 달리 정제할 방법이 없으나, 플루복사민의 타르타르산염은 오일 형태가 아닌 고체 형태이므로, 대상생산에 비효율적인 컬럼 크로마토그래피법의 사용 없이도 쉽게 얻을 수 있다.
본 발명의 정제방법은 조(crude) 플루복사민 유리 염기를 타르타르산 수용액과 수-혼화성 유기용매 중에서 반응시키는 단계[즉, 단계(a)]를 포함한다.
상기 조 플루복사민 유리 염기는 선행문헌, 예를 들어 미국특허 제4,085,225호에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 통상 약 80 내지 95%의 HPLC 순도를 갖는 오일 상으로 얻어진다.
상기 타르타르산 수용액은 타르타르산을 물에 용해시켜 얻어질 수 있으며, 이때 타르타르산의 사용량은 조 플루복사민 유리 염기 1몰에 대하여 0.9 내지 1.2 몰, 바람직하게는 0.98 내지 1.2 몰의 양으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 타르타르산 수용액의 제조시 사용되는 물의 양은 크게 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 타르타르산 1 중량부에 대하여 1∼4 중량부의 범위로 사용될 수 있다. 상기 타르타르산은 L-(+)-타르타르산, D-(-)-타르타르산, DL-타르타르산 모두를 사용할 수 있으며, 수율 및 순도의 측면에서 L-(+)-타르타르산이 특히 바람직하게 사용될 수 있다.
단계(a)에서 사용되는 상기 수-혼화성 유기용매는 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 등일 수 있으며, 바람직하게는 아세톤일 수 있다.
상기한 바와 같이, 단계(a)에서 얻어진 반응 혼합물은 이어지는 단계(b)의 공정에 직접 사용될 수 있다. 한편, 공업적 규모의 대량생산으로 규모를 증대할 경우, 단계(a)의 반응 혼합물에 존재하는 침전물이 미세 입자의 형태로 생성되어 이어지는 단계(b)의 여과가 장시간이 소요될 수 있다. 그러나, 단계(a)의 반응 혼합물을 가온하여 일정 시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각할 경우, 보다 큰 입자의 형태가 얻어짐으로써, 이어지는 여과를 간단히 수행할 수 있다는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 단계(a)는 조 플루복사민 유리 염기를 타르타르산 수용액과 수-혼화성 유기용매 중에서 반응시켜 얻어진 반응 혼합물을 40∼45 ℃에서 30분 내지 2 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 내지 1 시간 동안 교반하는 공정을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 정제방법은 플루복사민의 타르타르산염을 얻는 공정 즉, 단계(b)를 포함한다. 단계(b)는 단계(a)의 반응 혼합물을 여과한 다음, 얻어진 고체를 건조함으로써 플루복사민의 타르타르산염을 단리할 수 있으며; 또한 선택적으로 단계(a)의 반응 혼합물을 여과한 다음, 얻어진 고체를 단계(a)에서 사용된 수-혼화성 유기용매 중에서 슬러리화하고(즉, 유기용매 중에 분산시키고), 얻어진 슬러리를 여과한 다음, 얻어진 고체를 건조함으로써 플루복사민의 타르타르산염을 단리할 수 있다. 상기와 같이 슬러리화 공정을 경유할 경우, 더욱 고순도의 플루복사민 타르타르산염을 얻을 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 정제방법은 플루복사민의 타르타르산염을 플루복사민 자유 염기로 전환하는 단계 즉, 단계(c)를 포함한다. 단계(c)는 단계(b)에서 얻어진 플루복사민의 타르타르산염을 수산화나트륨 수용액과 수-비혼화성 유기용매 중에서 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 수-비혼화성 유기용매는 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디에틸 에테르 등일 수 있으며, 바람직하게는 에틸 아세테이트일 수 있다.
본 발명의 정제방법은 또한 얻어진 플루복사민 자유 염기를 단리하는 공정 즉, 단계(d)를 포함한다. 단계(d)는 단계(c)에서 얻어진 반응 혼합물로부터 유기층을 분리한 후, 분리된 유기층을 농축함으로써 수행될 수 있다. 상기 농축에 의해 얻어진 생성물(즉, 정제된 플루복사민 자유 염기)는 고순도 즉, 약 99.5% 이상의 HPLC 순도를 갖는다. 얻어진 생성물은 고순도의 플루복사민 말레이트의 제조에 직접 즉, in situ로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 정제공정을 포함한 플루복사민 말레이트의 제조방법을 포함한다. 상기 정제공정으로부터 얻어진 플루복사민 자유 염기는 공지의 방법, 예를 들어 미국특허 제4,085,225호, 미국특허 제6,433,225호 등에 개시된 말레이트염 전환 방법에 따라 수행될 수 있다.
그러나, 본 발명에 따라 정제공정을 수행하여 얻어진 플루복사민 자유 염기는 유기용매를 사용한 재결정 공정을 필요로 하지 않으며, 나아가 물 중에서의 재결정 공정도 수행하지 않고 간단하게 고순도의 플루복사민 말레이트를 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 구현예에서, (p) 상기 정제방법에 따라 플루복사민 유리 염기를 얻는 단계; (q) 단계(p)에서 얻어진 플루복사민 유리 염기를 말레인산과 물 중에서 반응시키는 단계; 및 (r) 단계(q)에서 얻어진 반응 혼합물을 여과한 다음, 얻어진 고체를 건조하여 플루복사민 말레이트를 얻는 단계를 포함하는, 플루복사민 말레이트의 제조방법이 제공된다.
단계(r)은 단계(q)에서 얻어진 반응 혼합물을 여과한 다음, 얻어진 고체를 5∼10 ℃의 물로 세척한 후, 건조함으로써 바람직하게 수행될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
하기 실시예에서 출발물질로 사용된 조(crude) 플루복사민 유리 염기는 미국특허 제4,085,225호에 개시된 방법(실시예 6)에 따라 제조하였다. 즉, 디메틸포름아미드(12.5 L)에 5-메톡시-4'-트리플루오로메틸발레로페논 옥심(5.0 mol, 1.3 kg), 2-클로로에틸아민 염산염(5.2 mol, 0.6 kg), 및 수산화칼륨(0.7 kg)을 10 ℃에서 차례로 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후, 진공 농축하여 디메틸포름아미드를 제거하였다. 얻어진 잔사를 물에 넣고, pH 3이 될 때까지 2N 염산을 가하였다. 에테르를 이용하여 잔류하는 옥심을 제거한 후, 물층에 2N 수산화나트륨을 가하였다. 얻어진 용액을 에테르로 3회 추출하고, 유기층을 합하여 5% 중탄산나트륨으로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조한 다음, 진공 농축하여 오일 상의 조 플루복사민 유리 염기(1.12 kg, 수율 75%)를 얻었다 (HPLC 순도: 81.9%).
실시예 1
단계 1: 플루복사민 L-타르트레이트의 제조
조 플루복사민 유리 염기(122g, 0.385mol)를 아세톤(1,933g)에 용해시켰다. 다른 용기에 정제수(86g)에 L-(+)-타르타르산(57.7g, 0.385mol)을 용해시켜 얻어진 용액을 상기 조 플루복사민 유리 염기의 아세톤 용액에 가하였다. 반응액을 약 42℃로 가온하여 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하여 침전을 생성시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 얻어진 고체를 아세톤(412g)으로 세척하였다. 얻어진 고체를 아세톤(995g)에 넣고 실온에서 1시간 슬러리화한 후, 여과하고, 얻어진 고체를 아세톤(212g)으로 세척한 다음, 약 40℃에서 진공 건조시켜 플루복사민 L-타르트레이트 156.5g을 얻었다(수율: 87%, HPLC 순도: 98.9%).
단계 2: 플루복사민 유리 염기의 제조
상기에서 얻어진 플루복사민 L-타르트레이트(112g, 0.239mol)을 에틸 아세테이트(404g)에 슬러리화한 후, 수산화나트륨(28.7g)을 물(207kg) 용해시켜 얻어진 용액을 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 취하여 정제수로 1회 세척한 다음, 농축하여 플루복사민 유리 염기 72.2g을 얻었다(수율: 95%, HPLC 순도: 99.5%).
단계 3: 플루복사민 플루복사민 말레이트의 제조
정제수(493g)에 말레인산(33.3g 0.287mol)을 용해시켜 얻어진 용액을 상기 농축된 플루복사민 유리 염기에 첨가하고 2시간 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 약 10℃로 냉각한 정제수(34g)로 세척한 다음, 약 30℃ 열풍순환 건조기로 건조하여 플루복사민 말레이트 93.5g을 얻었다(수율: 95%, HPLC 순도: 99.9%).
실시예 2
L-(+)-타르타르산 대신 D-(-)-타르타르산(57.7g, 0.385mol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 플루복사민 D-타르트레이트 144.3g을 얻었다(수율: 80%, HPLC 순도: 98.1%).
또한, 상기에서 얻어진 플루복사민 D-타르트레이트(112g, 0.239mol)을 사용하여 실시예 1의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 플루복사민 유리 염기 69.6g(수율: 91.5%, HPLC 순도: 98.8%) 및 플루복사민 말레이트 90.3g(수율: 91.6%, HPLC 순도: 99.1%)을 얻었다.
실시예 3
L-(+)-타르타르산 대신 DL-타르타르산(57.7g, 0.385mol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 플루복사민 DL-타르트레이트 155.1g을 얻었다(수율: 86%, HPLC 순도: 98.6%).
또한, 상기에서 얻어진 플루복사민 DL-타르트레이트(112g, 0.239mol)을 사용하여 실시예 1의 단계 2 및 3과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 플루복사민 유리 염기 68.8g(수율: 90.5%, HPLC 순도: 99.0%) 및 플루복사민 말레이트 91.9g(수율: 93.2%, HPLC 순도: 99.6%)을 얻었다.
비교예 1. 미국특허 제4,085,225호의 실시예 6에 따라 제조
디메틸포름아미드(12.5 ml)에 5-메톡시-4'-트리플루오로메틸발레로페논 옥심(5.0 mmol, 1.3 g), 2-클로로에틸아민 염산염(5.2 mmol, 0.60 g), 및 수산화칼륨(0.7 g)을 10 ℃에서 차례로 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후, 진공 농축하여 디메틸포름아미드를 제거하였다. 얻어진 잔사를 물에 넣고, pH 3이 될 때까지 2N 염산을 가하였다. 에테르를 이용하여 잔류하는 옥심을 제거한 후, 물층에 2N 수산화나트륨을 가하였다. 얻어진 용액을 에테르로 3회 추출하고, 유기층을 합하여 5% 중탄산나트륨으로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조한 다음, 진공 농축하였다. 얻어진 잔사를 무수 에탄올에 용해시키고, 동일 당량(equimolar)의 말레인산을 가하였다. 맑은 용액이 얻어질 때까지 반응 혼합물을 환류 교반한 다음, 진공 농축하여 에탄올을 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정하여 플루복사민 말레이트 1.3g을 얻었다(수율: 63.4%, HPLC 순도: 97.3%)를 얻었다
비교예 2.
정제수(493g)에 말레인산(33.3g 0.287mol)을 용해시켜 얻어진 용액을 조 플루복사민 유리 염기(72.2g, 0.227mol)에 첨가하고 2시간 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 약 10℃로 냉각한 정제수(34g)로 세척한 다음, 약 30℃ 열풍순환 건조기로 건조하여 플루복사민 말레이트 91.1g을 얻었다(수율: 92.4%, HPLC 순도: 94.7%).

Claims (7)

  1. 하기 단계를 포함하는 플루복사민 유리 염기의 정제방법:
    (a) 조(crude) 플루복사민 유리 염기를 타르타르산 수용액과 아세톤 중에서 반응시키는 단계;
    (b) (i) 단계(a)의 반응 혼합물을 여과한 다음, 얻어진 고체를 건조하여 플루복사민의 타르타르산염을 얻거나, 혹은
    (ii) 단계(a)의 반응 혼합물을 여과한 다음, 얻어진 고체를 단계(a)에서 사용된 수-혼화성 유기용매 중에서 슬러리화하고, 얻어진 슬러리를 여과한 다음, 얻어진 고체를 건조하여 플루복사민의 타르타르산염을 얻는 단계;
    (c) 단계(b)에서 얻어진 플루복사민의 타르타르산염을 수산화나트륨 수용액과 에틸 아세테이트 중에서 반응시키는 단계; 및
    (d) 단계(c)에서 얻어진 반응 혼합물로부터 유기층을 분리한 후, 분리된 유기층을 농축하여 플루복사민 유리염기를 얻는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 타르타르산이 L-(+)-타르타르산인 것을 특징으로 하는 정제방법.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 단계(a)가 조 플루복사민 유리 염기를 타르타르산 수용액과 수-혼화성 유기용매 중에서 반응시켜 얻어진 반응 혼합물을 40∼45 ℃에서 30분 내지 2 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 내지 1 시간 동안 교반하는 공정을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 정제방법.
  5. 삭제
  6. (p) 제1항, 제2항, 또는 제4항에 따른 정제방법에 따라 플루복사민 유리 염기를 얻는 단계; (q) 단계(p)에서 얻어진 플루복사민 유리 염기를 말레인산과 물 중에서 반응시키는 단계; 및 (r) 단계(q)에서 얻어진 반응 혼합물을 여과한 다음, 얻어진 고체를 건조하여 플루복사민 말레이트를 얻는 단계를 포함하는, 플루복사민 말레이트의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 단계(r)이 단계(q)에서 얻어진 반응 혼합물을 여과한 다음, 얻어진 고체를 5∼10 ℃의 물로 세척한 후, 건조함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 플루복사민 말레이트의 제조방법.
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