KR20050043776A

KR20050043776A - 거울상 이성질체로 농축된, 시탈로프람의 데스메틸 및디데스메틸 대사물을 이용한 우울증 및 다른 중추신경계질환 치료방법

Info

Publication number: KR20050043776A
Application number: KR1020047006982A
Authority: KR
Inventors: 부쉬래리알.; 큐리마크지.; 세나나야케크리스에이취.; 팡케빈큐.
Original assignee: 세프라코 아이엔시.
Priority date: 2001-11-08
Filing date: 2002-11-05
Publication date: 2005-05-11
Also published as: MXPA04004368A; RU2004117211A; JP2005510518A; AU2002356903A2; WO2003040121A1; ZA200403409B; US20040266864A1; NO20042013L; IL161617A0; CN1705654A; HUP0401934A2; BR0213949A; CA2465186A1; NZ532478A; HUP0401934A3; PL368452A1; EP1446396A1

Abstract

본 발명은 거울상 이성질체로 농축된 (-)-데스메틸시탈로프람, (+)-디데스메틸시탈로프람, 또는 (-)-디데스메틸시탈로프람 또는 그들의 혼합물을 최적의 비율로 함유하는 물질의 새로운 조성물에 관한 것이다. 종전의 학설과는 반대로, 여기에 기술된 거울상 이성질체로 농축된 시탈로프람 대사물들은 강력한 세로토닌 재흡수 억제 활성을 지니며, 다른 알려진 모노아민들, 예를들어, 노르에피네프린(NE) 또는 도파민(DA)의 재흡수에 대하여는 극소의 저해 효과를 가진다. 본 발명은 또한 세로토닌 재흡수의 억제가 치료상 유용한 장애, 기능장애 또는 질환을 치료하는 방법을 기술한다. 특히, 본 발명은 여기에 기재된 약제학적 조성물로 다양한 형태의 우울증을 치료하는 방법을 기술한다.

Description

거울상 이성질체로 농축된, 시탈로프람의 데스메틸 및 디데스메틸 대사물을 이용한 우울증 및 다른 중추신경계 질환 치료방법{Methods for treating depression and other CNS disorders using enantiomerically enriched desmethyl- and didesmethyl- metabolites of citalopram}

A. 개관

본 발명은 세로토닌성 기능장애 (serotonergic dysfuntions)와 관련된 질환 상태를 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상세하게는 본 발명은 거울상 이성질체적으로 농축된 (-)-데스메틸시탈로프람, (-)- 및 (+)-디데스메틸시탈로프람 또는 그들의 혼합물 또는 그의 대사물을 최적비율로 함유하는 물질 (matter)의 새로운 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 정동장애, 즉 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 세로토닌 재흡수가 저해되는 것이 유익한 질환 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 질환 상태는 중추신경계, 뇌혈관, 또는 혈관계의 질환이나 기능장애를 포함한다.

B. 정의

여기에서 사용된 바와 같이, "시탈로프람" 또는 "CIT"라는 용어는 화학식 1에 나타난 바와 같이 라세미 화합물을 의미하며, 이것은 화학적으로 (±)-1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-카보니트릴로 알려져 있다.

화학식 1

여기에서 사용된 바와 같이, "데스메틸시탈로프람" 또는 "DCIT"라는 용어는 화학식 2에 나타난 바와 같이 라세미 또는 거울상 이성질체로 농축된 화합물을 의미하며, 이것은 화학적으로 (±)-1-(3-메틸아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-카보니트릴로 알려져 있다.

화학식 2

여기에서 사용된 바와 같이, "디데스메틸시탈로프람" 또는 "DDCIT"라는 용어는 화학식 3에 나타난 바와 같이 라세미 또는 거울상 이성질체로 농축된 화합물을 의미하며, 이것은 화학적으로 (±)-1-(3-아미노프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-카보니트릴로 알려져 있다.

화학식 3

여기에서 사용된 바와 같이, "시탈로프람 프로피온산" 또는 "CIT-PROP"라는 용어는 화학식 4에 나타난 바와 같이 라세미 또는 거울상 이성질체로 농축된 화합물을 의미하며, 이것은 화학적으로 (±)-1-(3-프로파노익)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-카보니트릴로 알려져 있다.

화학식 4

여기에서 사용된 바와 같이, "시탈로프람 대사물" 이라는 용어는 라세미 시탈로프람의 포유동물 대사물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상세하게는 "시탈로프람 대사물" 이라는 용어는 (±)-데스메틸시탈로프람, (±)-디데스메틸시탈로프람, 또는 시탈로프람 프로피온산을 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "정동장애"라는 용어는 기분, 행동 및 정서의 조절에 장애가 있는 것으로 특징되는 정신적 장애를 나타낸다. 상기 장애에는 우울증, 불안장애, 주의력 결핍 장애, 과다활동성 주의력 결핍 장애, 양극성 및 조증 상태, 게걸증(bulimia), 비만 또는 체중 증가, 기면증 (narcolepsy), 만성 피로증후군, 계절성 정동장애, 월경전증후군, 물질 중독 또는 남용, 및 니코틴 중독이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 정동장애의 임상적 상태의 주요 특징은 불쾌기분, 또는 흥미나 기쁨의 전반적 상실이며, 다음의 수많은 증후군에 수반한다: 수면 및 식욕 장애, 에너지 감소, 성적 욕구(sex drive)의 감소, 신체 동통 또는 통증의 발현, 기억 손실, 판단 무능화, 자아비판 또는 과도하거나 부적당한 죄의식 느낌, 자살 생각 및 집중력 감소.

여기에서 사용된 바와 같이, 장애 또는 상태를 "예방하는" 치료제란 통계적 표본 중, 화합물을 처치받은 표본에서 처치받지 않은 표본에 비해 장애 또는 상태의 발생을 감소시키거나, 또는 처치받지 않은 표본에 비해 장애 또는 상태의 하나이상의 증후군의 발현을 지연시키거나 또는 심각성을 감소시키는 화합물을 나타낸다.

여기에서 사용된 바와 같이, "혈관장애를 치료하는 방법"이라는 용어는, 심근경색증, 협심증, 뇌졸중, 폐색전증(pulmonary embolism), 일과성허혈발작, 심정맥 혈전증, 관상중재시술(coronary intervention procedure)에 뒤따르는 혈전 재폐쇄(thrombotic re-occulusion), 심장 수술 또는 혈관 수술, 말초혈관혈전증, X 증후군, 심장 부전(heart failure), 또는 적어도 하나의 관상동맥이 좁아짐이 나타나는 장애 등의 혈관계 장애의 경감를 나타내나, 이에 제한되는 것은 아니다.

여기에서 사용된 바와 같이, "세로토닌성 기능장애를 치료하는 방법"이라는 용어는, 운동 제어에의 척수 및 척수위의 (supraspinal) 조절, 감각, 자율, 인지 및 정서기능의 조절을 포함하는 중추신경계, 혈관계, 뇌혈관계 또는 혈관뇌장벽의 보전 (integraty)에 영향을 미치는 다른 질환들뿐만 아니라 신경퇴행성질환에서 나타나는 세로토닌 신경전달 붕괴 증상들의 경감을 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "우울증을 치료하는 방법"이라는 용어는 기분변화, 강한 슬픔 느낌, 절망, 정신 지체(mental slowing), 집중력 손실, 염세적 걱정, 초조 및 자기 비하(self-depracation)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 우울증 증상들의 경감을 의미한다. 불면증, 식욕부진, 체중 감소, 저하된 에너지 및 성욕, 그리고 비정상적 호르몬 하루 주기 리듬을 포함하는 신체적 변화도 역시 경감될 수 있다.

여기에서 사용된 바와 같이, "성적 기능장애를 치료하는 방법"이라는 용어는, 성욕의 상실, 성흥분장애, 발기 또는 그의 유지 무능력, 조루(premature ejaculation), 사정 불능(absence of emission), 또는 내분비, 약물, 국소적, 신경학적, 또는 혈관원인성과 관련된 발기불능을 포함하나, 이에 제한되는 것이 아닌 증상의 경감을 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "뇌 기능장애를 치료하는 방법"이라는 용어는 노인성 치매, 알쯔하이머형 치매, 기억 손실, 기억상실증/기억상실적 증후군, 의식불명, 혼수상태, 주의력 저하, 언어장애, 파킨슨 질환, 레녹스 증후군(Lennox syndrome), 자폐증, 운동과다 증후군 및 정신분열증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 지능 결핍을 수반하는 뇌 기능장애와 관련된 질환상태를 구제하는 것을 의미한다. 또한, 뇌기능장애의 의미안에는 뇌경색증, 뇌출혈, 뇌 동맥경화증, 뇌정맥 혈전증, 머리 손상 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 뇌혈관질환에 의해 야기되는 장애가 포함되며, 이러한 증상들로서는 의식장애, 노인성 치매, 혼수상태, 주의력 감소, 언어장애 등이 포함된다.

상기에서 사용된 "물질 남용", "월경전 증후군", "불안증", "공황장애 내인성 우울증", "수면 장애", "경계인격장애", "외상후 스트레스장애" 및 "먹기 장애"라는 용어는 당해 기술분야에서 용인되는 의미와 일치되는 의미로 사용된다. 예를 들어, 정신장애의 진단 및 통계 매뉴얼(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), 4판, 미국 정신과 협회, (1997) (DSM-IV^tm)를 참조하라. "치료 또는 예방하는 방법", "치료방법" 및 "예방방법" 이라는 용어가 이러한 장애들과 관련하여 사용될때, 이것은 그 증상들의 개선, 예방 또는 구제, 및/또는 이러한 장애들과 관련있는 효과들을 의미한다. 어떠한 이론에 의하여 제한되는 바 없이, 이러한 장애들 몇몇의 치료 또는 예방은 세로토닌 재흡수 제해제로서의 활성 성분의 활성과 관련이 있다.

"헬스케어 공급자"라는 용어는 개인, 단체 등에게 헬스케어 서비스를 제공하는 개인들 또는 기관들을 나타낸다. "헬스케어 공급자"의 예에는 의사, 병원, 연속적 보호체계형 노인 공동체(continuing care retirement communities), 전문 간호시설(skilled nursing facilities), 아급성 진료시설(subacute care facilities), 클리닉, 다전문 클리닉(multispecialty clinics), 자치 응급센터(freestanding ambulatory center), 가정의료원(home health agency), 및 건강관리기구(HMO)가 포함된다.

여기에 기술된 화합물들과 관련하여 "원자가 및 안정성이 허용될때"라는 용어는 실온에서 최소한 12시간의, 또는 최소한 24시간의 인비보 또는 인비트로 반감기를 가지고, 바람직하게는 0℃에서 일주일동안 약 10%이상 분해되지 않으면서 저장될 수 있는 화합물을 나타낸다.

"클라드레트(clathrate)"이라는 용어는 나그네 분자(guest molecule)가 주인 분자(host molecule)에 의해 또는 주인 분자들의 격자에 의해 형성된 바구니(cage)안에 있는 포접화합물을 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "거울상 이성질체로서 농축된"이라는 용어는 거울상 이성질체 과잉(enantiomeric excess)이 0(zero)보다 큰 생성물을 나타낸다. 거울상 이성질체 과잉(ee)은 하나의 거울상 이성질체가 다른 이성질체보다 "과잉"이다. 결과적으로 보면, 양 거울상 이성질체가 라세미 혼합물에서는 동량이 존재하기때문에, 거울상 이성질체 과잉은 제로가 된다(0% ee). 하지만, 만일 하나의 거울상 이성질체가 생성물의 95%를 구성할 정도로 농축되어 있다면, 거울상 이성질체 과잉(ee)는 90% ee가 될 것이다(95% - 5%(농축된 거울상 이성질체의 양에서 다른 거울상 이성질체의 양을 뺀 값)). 일반적으로, 더 높은 거울상 이성질체 순도(> 약 50% ee)가 바람직하며, 약 75% ee 내지 약 90% ee 정도의 거울상 이성질체 과잉(ee)이 더욱 바람직하고, 약 90% ee보다 더 큰 거울상 이성질체 과잉(ee)이 특히 바람직하다.

"거울상 이성질체로서 순수한(pure)"이라는 용어는 거울상 이성질체 과잉이 약 100%인 화합물을 나타낸다.

"반감기" 또는 "반감기들"이라는 용어는 물질 양의 절반이 인비보 또는 인비트로에서 화학적으로 별개인 또다른 종(species)으로 화학변화하는데 필요한 시간을 나타낸다.

"대사물 유도체"라는 용어는 모화합물에 인비보 또는 인비트로에서 하나 이상의 효소적 변환에 의해 유도된 화합물을 나타내며, 여기에서 얻어진 유도체는 세로토닌 재흡수 억제제로서 모화합물의 ED₅₀ 값의 1000배 보다 작은 ED₅₀ 값을 가진다. "ED₅₀ "이라는 용어는 그의 최대 반응 또는 효과의 50%를 생성해내는 약의 용량을 의미한다.

"전구약물"이라는 용어는 생리학적 상태(예를 들어, 인비보)하에서, 약리학적 활성을 더욱 나타내는 화합물로 전환되는 화합물을 나타낸다. 전구약물을 만드는 통상의 방법은, 생리학적 상태에서 가수분해 되어버림으로써 원하는 생물학적 활성을 갖는 약물을 제공할 수 있는 모에티 (moieties)를 선택하는 것이다.

약자 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms 는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄설포닐, 노나플루오로부탄설포닐, p-톨루엔설포닐 및 메탄설포닐을 나타낸다. 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 유기 화학자들이 이용하는 더 포괄적인 약어 목록은 Journal of Organic chemistry의 각 권(volume)의 첫번째 판(issue)에 나타나 있으며; 이 목록은 약어의 표준 목록(Standard List of abbreviations)로 표제되어진 표에 전형적으로 나타나 있다. 상기 표에 포함되어 있는 약어들과, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 유기화학자들이 이용하는 모든 약어들은 여기에 참조문헌으로 추가되어 있다.

본 발명의 어떤 화합물들은 특정 기하 이성질체 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 그러한 화합물들을 의도한 것으로, 시스- 및 트랜스- 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 그들의 라세미 혼합물, 및 기타 그들의 혼합물을 포함하며, 이는 본 발명의 범위내에 속한다. 추가적으로 비대칭 탄소원자는 알킬기와 같은 치환기에 있을 수 있다. 그들의 혼합물뿐만 아니라, 모든 그러한 이성질체는 본 발명에 속하는 것이다.

만일, 이를테면 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성질체를 목적으로한다면, 비대칭 합성하여 또는 키랄 보조물을 가지고 유도하여 제조하고, 얻어진 부분 입체이성질체 혼합물을 분리하고 보조기는 이탈시켜 순수한 목적 거울상이성질체를 얻을 수 있다. 또다른 방안으로는, 분자가 아미노와 같은 염기성 관능기를 가지거나, 또는 카르복실기와 같은 산성 관능기를 가질 때에는, 적당한 광학적 활성인 산 또는 염기로 부분입체이성질체 염을 형성시킨 후 당해 기술분야에서 매우 자명한 분별결정 또는 크로마토그래피로 부분입체이성질체를 분할하면 이에 수반하여 순수한 거울상 이성질체를 회수할 수 있다.

여기에서 사용된 바와 같이, "키랄 리간드"라는 용어는 당해 기술분야에서 매우 자명한 것이며, 반응에서 하나이상의 시약에 공유 또는 이온결합하여 존재하는 것이거나 또는 그 자체로 촉매 또는 정량 시약인 것으로서, 이것 없이는 라세미 생성물이 생성될 반응인데 그 반응내에서 거울상 이성질체 과잉을 유도해 내도록 만든, 유기, 무기, 또는 유기금속성의 하나이상의 키랄 화학합성물을 의미한다. 본 발명에 적당한 공지의 리간드에는 치환된 또는 비치환된 비나프틸기(binaphthyl), 알킬포스핀, 아릴포스핀, 아지리딘, 디올, 아미노 알코올, 알킬피롤리딘, 아릴피롤리딘, 디아민, 아미노산, 탄수화물, 옥사졸린, 또는 포스피노알킬옥사졸린이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 기재 화합물들의 의도된 당량은 그들에게 상응하거나, 그들과 동일한 일반적 성질(예를 들어, 세로토닌 재흡수를 저해하는 능력)을 가진 화합물들을 포함하며, 이에는 화합물의 효능에 불리하게 영향을 미치지 않도록 만든 하나 이상의 단순한 치환기의 변화도 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 일반적인 반응식에 나타나 있는 방법으로 제조될 수 있으며, 예를 들어 하기에서 나타난 바와 같이 또는 그것의 변형으로, 쉽게 얻을 수 있는 출발물질, 시약 및 통상적인 합성과정을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 반응에서, 또한 그 자체로 알려져있으나 본 명세서에서 언급되지 않은 변형을 이용하는 것도 가능하다.

본 발명의 목적상, 화학 원소는 카스(CAS) 버전, 화학 및 물리학 핸드북, 67판, 1986-87, 표지안의 주기율표와 일치된다. 또한 본 발명의 목적상, "탄화수소"라는 용어는 최소한 하나의 수소 및 하나의 탄소 원자를 가지고 있는 모든 허용되는 화합물을 포함한다. 넓은 측면에서, 허용되는 탄화수소에는 비고리 및 고리, 가지있는 또는 가지없는, 탄소고리 및 헤테로고리, 방향족 및 비방향족 유기화합물이 포함되며, 이들은 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.

C. 대표적 구현예

본 발명은 (+)-데스메틸시탈로프람 이외 시탈로프람 대사물의 라세미 또는 거울상 이성질체로 농축된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상세하게는 본 발명은 (-)-데스메틸시탈로프람, 또는 거울상 이성질체로 농축된 (+)-디데스메틸시탈로프람 또는 (-)-디데스메틸탈로프람의 라세미 또는 거울상 이성질체로서 순수한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 나아가 라세미 또는 거울상 이성질체로서 순수한 또는 농축된 시탈로프람 대사물들의 합성 및 그들을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 여기에 기술된 화합물들의 새로운 용도에 관한 것으로서, 이들 용도는 시탈로프람의 광학상 순수한 (+)-이성질체에 대한 개량뿐만 아니라 라세미 시탈로프람 용도에 대한 개량을 제공한다.

본 발명의 하나의 구현예는 화학식 1에 나타난 것과 같은 구조를 가진 화합물에 관한 것이다.

화학식 I

본 발명의 또다른 구현예는 화학식 II에 나타난 것과 같은 구조를 가진 화합물에 관한 것이다.

화학식 II

본 발명의 하나의 구현예에서 조성물은, 각각 또는 조합하여, (-)-데스메틸시탈로프람, (-)-디데스메틸시탈로프람, (+)-디데스메틸시탈로프람을 포함한다. 하나의 구현예에서, 시탈로프람의 (-)-데스메틸, (-)-디데스메틸, (+)-디데스메틸 대사물의 양은 조성물 중량의 약 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 또는 심지어 90% 이상을 포함한다.

본 발명의 다른 태양은, 반응식 1에 나타난 바와 같이, 시중에서 구입가능한 프탈리드를 2가지 이미프라민드 시약들과, 바람직하게는 연속적으로, 반응시키고, 고리 닫힘 시킨 후, 산 가수분해 시키고 연속적으로 환원적 아미노화하는 단계를 포함하는 라세미 데스메틸시탈로프람을 제조하는 방법을 포함한다. 바람직한 이미프라민드 시약은 4-플루오로페닐 마그네슘 브로미드 및 에틸디옥소란 마그네슘 브로미드이다. 한 구현예에서는, 고리 닫힘에 영향을 미치는데 사용된 시약은 메실 클로리드 (mesyl chloride)이다. 환원적 아미노화를 시키기 위한 바람직한 시약은 메틸아민 및 소디움 보로히드리드(sodium borohydride)이다. 본 발명의 한 구현예에서 최종 아민은 그 자체로 분리하거나 또는 염을 형성시키기 위해 산과 반응시키거나 또는 금속 콤플렉스 (complex)를 형성시키기 위해 금속와 반응시킨다.

한 구현예에서, 사용된 산은 L-타르타르산이다.

본 발명의 또다른 구현예에서 합성의 어느 단계 또는 모든 단계는 고상 지지체(solid support)에서 또는 조합 방식(combinatorial fashion)으로 수행된다

본 발명의 또다른 구현예는, 시중에서 구입가능한 프탈리드를 2가지 이미프라민드 시약들과 반응시키는 것을 포함하며 여기에서 두 번째 그리니아드 시약 (the second Grignard reagent)은, 거울상 이성질체로 농축된 3차 알코올을 얻기 위하여 키랄 리간드(고도의 거울상 이성질체 과잉을 얻기 위해 여러가지를 스크리닝하여 얻은)를 사용할 것인, 거울상 이성질체로 농축된 (-)-데스메틸시탈로프람 및 (+)-데스메틸시탈로프람을 제조하는 방법을 포함한다. 고리 닫힘 및 연속적인 반응은 반응식 2에 나타난 바와 같다. 본 발명의 하나의 구현예에서 최종 아민은 그 자체로 분리하거나 또는 염을 형성시키기 위해 산과 반응시키거나 또는 금속 콤플렉스(complex)를 형성시키기 위해 금속와 반응시켰다. 한 구현예에서, 사용된 산은 L-타르타르산이다.

본 발명의 구현예에서 합성의 어느 단계 또는 모든 단계는 고상 지지체에서 또는 조합 방식으로 수행된다.

본 발명의 또다른 구현예는 라세미체인 케탈 6을 키랄 컬럼 크로마토그래피로 분할하는 것이 포함되는, 거울상 이성질체로 농축된 (-)-데스메틸시탈로프람 및 (+)-데스메틸시탈로프람을 제조하는 방법을 포함한다. 한 구현예에서, 반응식 3에서 나타난 바와 같은 상응하는 거울상 이성질체(6a 및 6b)를 분할하기 위해 용리액으로 메탄올이 사용된 컬럼 CHIRALCEL OD를 사용한다. 화합물 6a 및 6b의 연속적인 반응은 반응식 2와 동일하다.

본 발명의 또다른 구현예는 반응식 4에 나타난 바와 같이, 알데히드 7를 당량의 암모니아로 환원적 아민화를 한 후 히드리드 환원을 함으로써 라세미 디데스메틸시탈로프람을 제조하는 방법을 포함한다. 얻어진 생성물은 염으로써 분리할 수 있다. 바람직한 당량의 암모니아는 (-)-tert-부틸설핀아미드로서 알콕시 티타늄 시약의 존재하에서 알데히드 7과 반응시킨다. 바람직한 환원제는 소디움 보로히드리드이다. 본 발명의 한 구현예에서, 얻어진 아민은 그자체로 또는 염을 형성하기 위하여 산과 반응시켜 또는 금속 컴플렉스를 형성하기 위하여 금속과 반응시켜 분리한다. 본 발명의 한 구현예에서, 합성의 어느 또는 모든 단계는 고상 지지체에서 또는 조합 방식으로 수행된다.

본 발명의 또다른 구현예는 반응식 5에 나타난 바와 같이, BOC-무수물로 라세미 디데스메틸시탈로프람 유도체를 만든 후 라세미 BOC-디데스메틸시탈로프람을 컬럼크로마토그래피로 분할하여 제조하는, 거울상 이성질체로 농축된 디데스메틸시탈로프람을 제조하는 방법을 포함한다. 연속하여 BOC-유도된 거울상 이성질체를 산 가수분해하여 거울상 이성질체로 농축된 디데스메틸시탈로프람을 얻는다. 바람직한 분리조건은 용리액으로 메탄올을 사용하는 CHIRALCEL OD 컬럼이다.

본 발명의 또다른 구현예는 반응식 6에 나타난 바와 같이 알데히드 7과 다양한 시약을 반응시켜 시탈로프람의, 거울상 이성질체로 농축된 대사물을 제조하는 다양한 방법을 포함한다.

본 발명의 구현예에서, 본 발명에 사용된 조성물은 다른 모노아민 신경전달물질의 재흡수보다 세로토닌 재흡수를 더 선택적으로 저해한다. 한 구현예에서, 그 조성물은 도파민 또는 노르에피네프린의 재흡수보다 세로토닌 재흡수를 더 선택적으로 저해한다. 더욱 바람직한 또다른 구현예에서, 본 발명에 사용된 조성물은 도파민 또는 노르에피네프린의 재흡수 저해에 대한 상응하는 IC₅₀에 비해 100분의 1 보다 작은 세로토닌 재흡수 저해 IC₅₀을 가진다.

본 발명의 한 구현예는, 거울상 이성질체로서 순수한 (-)-데스메틸시탈로프람, 또는 거울상 이성질체적로 농축된 (+)-디데스메틸시탈로프람, 또는 (-)-디데스메틸시탈로프람, 또는 그들의 조합, 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 클라드레트의 치료학상 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상을 치료하는 방법을 포함한다. 상기의 시탈로프람 대사물들은 시탈로프람보다 더 긴 반감기를 나타내면서 세로토닌성 기능장애를 치료하는 데에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하나, 약제학적 제형(조성물)로서 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 인간용 또는 수의용 의약에 사용되기에 편리한 어떠한 방법으로든 투여를 위해 제형화할 수 있다. 한 구현예에서, 약제학적 제제에 포함된 화합물은 그 자체로 활성이 있을 수 있고, 또는 (-)-데스메틸시탈로프람, (+)-디데스메틸시탈로프람, 또는 (-)-디데스메틸시탈로프람의 전구약물일 수 있으며 이 전구약물은 생리학적 조건에서 활성 화합물로 전환될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또다른 태양은, 여기에 기재된 하나 이상의 화합물을 치료상 유효한 양을 포함하며 약제학적으로 허용되는 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제형화된, 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다. 하기 상세하게 나타난 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 고체 또는 액체형으로 투여하기 위해 특별히 제형화될 수 있으며, 이는 다음과 같은 것에 적용된 것을 포함한다: (1) 경구투여용, 예를 들어, 드렌치스 (drenches) (수성 또는 비수성 용액 또는 서스펜젼), 정제, 거환 (boluses), 산제, 과립제, 혀에 사용하기 위한 페이스트; (2) 비경구투여용 (parenteral administration), 예를 들어, 피하, 근육내 또는 정맥 주사제용으로서, 예를 들어, 무균 용액 또는 서스펜젼; (3) 국소용 (topical application), 예를 들어, 크림, 연고 또는 피부에 적용되는 스프레이; 또는 (4) 질내 또는 직장내용, 예를 들어, 질좌제, 크림 또는 거품 (foam). 하지만, 한 구현예에서는 대상 화합물을 단순히 무균수에 용해시키거나 또는 서스펜젼시킬 수 있다. 한 구현예에서는, 약제학적 제제는 비-발열원성, 즉 환자의 체온을 실질적으로 증가시키지 않는 것이다.

본 발명의 한 구현예는 치료상 유효한 양으로서, 시탈로프람의 거울상 이성질체로서 순수한 데스메틸 또는 거울상 이성질체적로 농축된 디데스메틸 대사물, 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 클라드레트 또는 그들의 약제학적 부형제를 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다. 한 구현예는, 제형은 정제 또는 캅셀제 또는 경구용 액제가 바람직하다. 한 구현예에서, 용량은 정맥 주입, 경피 전달 또는 경구 전달용으로 적합하다. 한 구현예에서, 용량의 치료상 유효한 양은 약 10 mg 내지 약 500 mg이다. 한 구현예에서, 용량은 약 25mg 내지 약 250mg이다. 더욱 바람직한 구현예로서, 투여량은 약 50mg 내지 약 150mg이다.

본 발명의 구현예는 정동장애의 치료 및 정동장애와 관련있는 임상적 증상을 감소시키는 방법이다. 한 구현예에서 특정 정동장애는 반응성 우울증, 내인성 우울증 및 조울증, 불안 장애, 주의력 결핍 장애, 과다활동성 주의력 결핍 장애, 양극성 및 조증 상태, 게걸증, 비만 또는 체중 증가, 기면증, 만성 피로 증후군, 계절성 정동장애, 월경전 증후군, 물질 중독 또는 남용, 그리고 니코틴 중독을 포함한다. 다른 구현예에서 임상적 증상은 불쾌기분, 또는 흥미 또는 기쁨의 전반적인 상실을 포함하는데, 이는 수많은 다음의 증상들을 수반한다: 수면 및 식욕 장애, 에너지 상실, 성적 욕구 감소, 신체 동통 또는 통증의 발현, 기억력 상실, 판단 무능력, 자기 비판 또는 과도하거나 부적당한 죄의식 느낌, 자살 생각, 그리고 집중력 감소.

따라서, 본 발명은 시탈로프람 대사물, 또는 그 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 클라드레트의 치료상 유효한 양의 처치를 필요로 하는 대상 (subject)에게 투여하는 것을 포함하는, 중추신경계 정동장애를 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 또다른 구현예는 뇌기능 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 그러한 장애에는, 기억상실, 치매, 알쯔하이머형 치매, 정신병, 수면 장애, 외상후 스트레스 장애, 경계인격장애, 발모광(trichotillomania), 또는 공황장애를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 뇌기능장애는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 뇌경색증, 뇌정맥 혈전증, 머리 손상 등의 뇌혈관 질환들을 포함하는 인자들에 의해 야기될 수 있으며, 이에는 의식장애, 노인성 치매, 혼수(coma), 주의력 저하, 언어 장애 등의 증상들이 포함된다. 따라서, 본 발명은 시탈로프람 대사물, 또는 혼합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 클라드레트의 치료상 유효한 양의 처치를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌기능 장애를 치료하는 방법을 포함한다.

본 발명의 또다른 구현예는 시탈로프람 대사물, 또는 혼합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 클라드레트의 치료상 유효한 양의 처치를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관 장애를 치료하는 방법이다.

본 발명의 또다른 구현예는, 시탈로프람 대사물, 또는 혼합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 클라드레트의 치료상 유효한 양의 처치를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 조루증 또는 발기부전과 같은 -이에 제한되는 것은 아님- 성기능장애를 치료하는 방법이다.

본 발명의 또다른 구현예는 시탈로프람 대사물, 또는 혼합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 클라드레트의 치료상 유효한 양의 처치를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 생리전 증후군을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또다른 구현예는 시탈로프람 대사물, 또는 혼합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 클라드레트의 치료상 유효한 양의 처치를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 불안을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또다른 구현예는, 시탈로프람 대사물, 또는 혼합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 클라드레트의 치료상 유효한 양의 처치를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료방법으로서, 이에 한정되는 것은 아니지만 게걸증 및 식욕부진을 포함하는 먹기장애를 치료하는 방법이다.

본 발명의 또다른 구현예는 시탈로프람 대사물, 또는 혼합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 클라드레트의 치료상 유효한 양의 처치를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 강박 반응성 질환을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또다른 구현예는 시탈로프람 대사물, 또는 혼합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 클라드레트의 치료상 유효한 양의 처치를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 담배 또는 니코틴의 부분적 금단형으로 인해 야기되는 하나이상의 증상을 치료, 예방 또는 경감시키는 방법이다.

본 발명의 또다른 구현예는 시탈로프람 대사물, 또는 혼합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 클라드레트의 치료상 유효한 양의 처치를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌혈관장애를 예방, 치료하는 방법이다. 한 구현예에서 장애는 뇌경색, 뇌출혈, 뇌동맥경화증, 거미박밑출혈 (subarachinoid hemorrhage), 뇌혈전증, 또는 뇌색전증으로부터 유래한 것이다. 또다른 구현예에서 장애는 허혈, 허혈과 관련된 기억상실, 또는 혈관 또는 다발 경색 치매이다.

본 발명의 또다른 구현예는 시탈로프람 대사물, 또는 혼합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 클라드레트의 치료상 유효한 양의 처치를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 혈관장애를 치료, 예방하는 방법이다. 한 구현예에서 장애는 심근 경색, 협심증, 뇌졸중, 폐색전증, 일과성허혈발작, 심 (deep) 정맥 혈전증, 관상중재시술에 잇따르는 혈전 재폐쇄, 심장 수술 또는 혈관 수술, 말초혈관혈전증, X 증후군, 심장 부전 또는 적어도 하나의 관상동맥이 좁아짐으로인해 일어나는 장애로부터 선택된 것이다. 또다른 구현예에서 본 발명은 혈관사고의 발생 위험을 감소시키기 위하여 혈관 사고, 질환, 또는 장애의 위험상태에 있는 대상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기의 혈관 사고는 혈관 장애의 상기 증상들을 포함한다.

본 발명의 또다른 구현예는 여기에 기재된 약제학적 조성물과, 항정신병제, 항경련제, 기분 안정제, 또는 중추성(central) 니코틴 자극제에서 선택된 다른 약제를 병용투여하는 방법이다. 병용투여를 할 수 있는 약의 예에는 클로자핀, 테오필린, 와파린, 이미프라민, 메페니토인, 스파르테인(sparteine), 아미트립틸린, 카르바마제핀, 트리아졸람, 벤조디아제핀, 리스페리돈, 가바펜틴 및 라모트리긴(lamotrigine)이 포함된다. 다르게는, 병용투여 약제는 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 또는 CYP3A4에서 선택된 시토크롬 P450 효소의 기질일 수 있다.

거울상 이성질체상 순수한 또는 농축된 (-)-데스메틸시탈로프람, 또는 거울상 이성질체상 농축된 디데스메틸시탈로프람은 시탈로프람보다 긴 반감기를 가지기 때문에 상기 질환의 치료에 있어 개량을 제공하기 위함이다.

본 발명의 또다른 태양은 다음을 포함하는, 약제학적 사업을 수행하기 위한 방법이다:

a. 여기에 기술된 약제학적 조성물의 제조; 및

b. 헬스케어 공급자에게의, 세로토닌 재흡수 억제가 치료상 유효한 하나이상의 장애, 기능장애 또는 질환의 치료에서의 상기 조성물을 사용하는 잇점에 대한 마케팅.

한 구현예에서, 본 발명은 다음을 포함하는, 약제학적 사업을 수행하기 위한 방법이다:

a. 여기에 기술된 약제학적 조성물의 판매를 위한 분배 네트워크의 제공; 및

또다른 구현예에서, 본 발명은 다음을 포함하는, 약제학적 사업을 수행하기 위한 방법이다:

a. 여기에 기술된 약제학적 조성물을 단독 또는 항정신병제, 항경련제, 정신자극제, 기분 안정제, 또는 중추성 니코틴 자극제에서 선택된 하나이상의 치료제와 조합하는 경우에서의 적당한 제형 및 용량의 결정; 및

b. (a)단계에서 결정된 제형의, 동물에서의 효능 및 독성에 관한 치료상의 프로필 결정; 및

c. 허용되는 치료 프로필을 가진 것으로 (b)단계에서 인정된 제제 또는 제제들의 판매를 위한 분배 네트워크의 제공.

한 구현예에서, 본 발명에 기술된 약제학적 사업방법은 헬스케어 공급자에게 제제를 마케팅하기 위한 세일즈그룹을 제공하는 추가적인 단계를 포함한다. 본 발명의 또다른 구현예는 다음을 포함하는, 약제학적 사업을 수행하기 위한 방법이다:

a. 여기에 기술된 약제학적 조성물을, 단독 또는 항정신병제, 항경련제, 정신자극제, 기분 안정제, 또는 중추성 니코틴 자극제에서 선택된 하나이상의 치료제와 조합하는 경우의 적당한 제형 및 용량의 결정; 및

b. 상기 제형의 더이상의 개발 및 판매를 위해 제3의 상대방에게 권리를 허가하는 것.

D. 약리학적 제형

또다른 태양에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제공한다. 대상 방법에 사용되기 위한 조성물은 물, 완충 식염수, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 또는 그들의 적당한 혼합물과 같은 생물학적으로 허용되는 매질과 함께 투여용으로 손쉽게 제형화될 수 있다. 선택된 매질에서의 활성 성분의 최적의 농도는 의약 화학자에게 자명한 절차에 의하여 실험적으로 결정될 수 있다. 여기에서 사용된 바와 같이, "생물학적으로 허용되는 매질”에는 그 약제학적 제제의 원하는 투여경로에 적당한 어떤 그리고 모든 용매, 분산 매질 등이 포함된다. 약제학적으로 활성인 물질을 위한 그러한 매질의 사용은 당해 기술분야에서 알려져 있다. 통상적인 매질 또는 약제가 세로토닌 재흡수 저해 활성에 부적합하지 않은 한에서, 본 발명의 약제학적 제조에서의 사용에 심사숙고된다. 적당한 운반체들 (vehicles) 및 다른 단백질들을 포괄하는 그들의 제형은, 예를 들어, 레밍톤의 약제학책에 나타나있다(Remington's Pharmaceutical sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA 1985). 이들 운반체들은 주사할 수 있는 “데포짙 제형 (deposit formulation)”을 포함한다.

본 발명의 약제학적 제형은 또한, 예를 들어, 가축(livestock) 또는 개와 같은 사육되어 길든 동물 (domestic animal)의 치료와 같은 수의용에 적당한 세로토닌 재흡수 저해제의 약제학적 제조와 같은 수의학적 조성물을 포함한다.

도입 방법은 또한 재충전할 수 있거나 또는 생분해되는 장치에 의하여 제공될 수 있다. 다양한 서방성 폴리머 장치가 개발되어 최근에 약물방출제어를 위하여 인비보(in vivo)에서 시험되었으며, 단백질성 생물의약제제가 포함된다. 다양한 생체적합성 폴리머(히드로겔이 포함된다)는, 생분해성 및 비생분해성 폴리머 모두가 포함되며, 특정 표적 부위에서 약물이 서서히 방출되는 것을 위한 임플란트를 형성하기 위하여 사용된다.

본 발명의 제제들은 경구적, 비경구적, 국소적, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 그것들은 당연히 각각의 투여경로에 적당한 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캅셀 형태, 주사제, 흡입제, 안 로션, 연고, 좌제, 방출제어형 패치 등; 주사제, 정맥주입 또는 흡입형; 로션 또는 연고형로서 국소 투여 ; 및 좌제로서 직장투여될 수 있다. 경구 및 국소 투여가 바람직하다.

여기에 사용된 바와 같이 “비경구적 투여” 또는 “비경구적으로 투여된”이라는 문구는 장내투여 또는 국소투여와는 다른 방식을 의미하며, 통상적으로 주사제를 의미하며, 정맥, 근육내, 동맥내, 수막공간내, 척수강내, 피막내 (intracapsular), 안와내 (intraorbital), 심장내, 피내 (intradermal), 복막내, 기관경유 (transtracheal), 피하 (subcutaneous), 표피밑 (subcuticular), 관절내 (intraarticular), 피막하 (subcapsular), 지주막하 (subarachnoid), 척수강내 (intraspinal), 및 흉골내 (intrasternal) 주사 및 주입을 포함하며, 이에 제한되지 않는다.

여기에서 사용된 바와 같이 “전신투여”, “전신적으로 투여된”, “말초투여” 및 “말초적으로 투여된”은 중추신경계에 직접적으로 투여된 것과 다른, 화합물, 약물 또는 기타 물질의 투여를 의미하며, 이는 환자의 전신에 들어가서 대사 및 기타 과정을 - 예를 들어, 피하투여 경우에 - 겪게 된다.

이러한 화합물들은 치료용으로서 인간 및 다른 동물에게 적당한 투여경로로 투여될 수 있는데, 경구, 경비 (예를 들어 스프레이로서), 직장, 질내, 비경구, 수조내 (intracisternally) 및 국소적 - 분말, 연고 또는 드롭스로서 - 으로 투여되는 것을 포함하며, 구강 (buccally) 또는 설하투여도 포함된다.

선택된 투여경로와는 관계없이, 본 발명의 화합물 (적당한 수화물 형태로 사용될 수 있다.), 및/또는, 본 발명의 약제학적 조성물은 하기에 기재된 바와 같이 또는 당업자에게 자명한 통상적인 다른 방법으로 약제학적으로 허용되는 형태로 제형화된다.

본 발명의 약제학적 조성물의 활성 성분의 실제 용량 수준은 특정 환자, 조성물, 및 환자에게 독성이 없는 투여방식에 있어 목적하는 치료 반응을 얻기 위한 유효한 활성 성분의 양을 얻을 수 있도록 변화시킬 수 있다.

선택된 용량 수준은, 사용된 본 발명의 특정 화합물 또는 그것의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 또는 투여경로, 투여시간, 사용된 특정 화합물의 배출속도, 치료지속시간, 사용된 특정 화합물과 조합에 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받는 환자의 나이, 성, 체중, 상태, 일반적인 건강상태 및 예전 병력, 의약화학자에게 자명한 인자 등을 포함하는 다양한 인자들에 달려있다.

당해 기술분야에서 통상의 기술을 가진 의사 (physician) 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 유효한 양을 즉시 결정하여 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 약제학적 조성물에 사용된 본 발명의 화합물을 원하는 치료효과를 얻기 위한 요구량보다 낮은 수준의 용량에서 시작할 수 있고, 점차적으로 목적 효과를 얻을 때까지 용량을 증가할 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 화합물의 적당한 일일용량은 치료적 효과를 나타내는 가장 낮은 유효용량의 화합물의 양일 것이다. 그러한 유효 용량은 일반적으로 상기에 기재된 인자에 따른다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 환자에의 정맥내 투여, 대뇌심실내 (intracerebroventricular) 및 피하투여 용량은 하루당 체중 kg당 약 0.0001내지 약 100 mg의 범위내이다.

원한다면, 활성 화합물의 유효 하루 용량을 하루에 2번, 3번, 4번, 5번, 6번 투여하거나 또는 그이상의 아용량(sub-dose)을 - 임의적으로는 단위 제형으로 하여-, 적당한 간격으로 나누어서 투여할 수 있다. 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 의사 또는 수의사는 치료체제의 총 기간을 즉시 결정할 수 있다.

“치료”라는 용어는 또한 예방(prophylaxis), 요법(therapy), 및 치유(cure)를 포함하는 것을 의미한다.

이 치료를 받는 환자는 치료가 필요한 어떠한 동물이라도 되며, 영장류-특히 인간-, 말, 소, 돼지 및 양과 같은 다른 포유동물; 그리고 일반적인 가금 및 애완동물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 약제학적으로 허용되는 및/또는 무균인 담체와의 혼합물로 투여될 수 있고 또한 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드 및 글리코펩티드와 같은 다른 항균제와 병용하여 투여될 수 있다. 따라서 병용요법은, 연속적으로, 동시에, 그리고 개별적으로-첫 번째 투여된 약물의 치료효과가 완전히 사라지지 않았을때 다음 약물을 투여하는 방식으로- 활성 화합물을 투여하는 방법들을 포함한다.

여기에서 사용된 "치료상 유효한 양”이라는 문구는, 최소한 동물의 세포 부집단(sub-population)에서 세로토닌 재흡수를 저해함으로써 치료받은 세포에서 그 경로의 생물학적 결과를 차단하여 목적하는 치료 효과를, 의학 치료에 적용될만한 적당한 이익/위험 비율로, 생성하기에 유효한 화합물, 물질, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 양을 의미한다.

"약제학적으로 허용되는”이라는 문구는, 논리적으로 옳은 의약학적 판단의 범위내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는 데 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 용량을 나타내기 위하여 사용되었다.

여기에서 사용된 “약제학적으로 허용되는 담체”이라는 문구는 한 기관(organ) 또는 몸의 일부분에서 다른 기관, 또는 몸의 일부분으로 대상 길항제를 운반 또는 운송하는 데 관여하는, 액체 또는 고체 필러, 희석제, 부형제, 용매 또는 피막형성제와 같은 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 운반체 (vehicle) 를 의미한다. 각 담체는 제형의 다른 성분과 양립가능하면서 환자에게 해롭지 않아야 한다는 의미에서 “허용되는”것이어야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 적당한 물질의 예로는: (1) 락토오스, 글루코스 및 설탕과 같은 당류; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분 같은 전분류; (3) 소디움 카르복시메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈 및 셀룰로오즈 아세테이트 같은 셀룰로오즈 및 그의 대사물; (4) 트라가칸타 가루(powdered tragacanth); (5) 맥아(malt); (6) 젤라틴; (7) 탈크(talc); (8) 코코아 버터 및 좌제용 왁스와 같은 부형제; (9) 피넛 오일, 면실유(cottenseed oil), 홍화 오일(safflower oil), 세서미 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두유 같은 오일류; (10) 프로필렌 글리콜 같은 글리콜 ; (11) 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 같은 폴리올; (12) 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드 같은 완충제 ; (15) 알긴산; (16) 발열원 없는 물; (17) 등장 식염수 ; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산 완충액; 그리고 (21) 약제학적 제형에 사용되는 비독성이며 양립가능한 다른 물질을 포함한다.

상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 조성물의 구현예는 아미노 또는 알킬아미노와 같은 염기성 관능기를 포함할 수 있으며, 따라서, 약제학적으로 허용되는 산과 함께 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이 관점에서 “약제학적으로 허용되는 염”이라는 용어는 본 발명의 화합물의, 상대적으로 비독성인 무기 및 유기산이 부가된 염을 나타낸다. 이러한 염들은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제과정에서 인시투(in situ)로 제조되거나, 또는 유리염기 상태의 본 발명의 정제된 화합물을 적당한 유기산 또는 무기산과 별도로 반응시킨 후 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염에는 브롬화수소, 염산, 황산, 중황산, 인산, 질산, 아세트산, 발러레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 인산, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 베실레이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등이 포함된다(예를 들어, Berge et al., (1997) "약제학적 염", J. Pharm. Sci. 66:1-19 참조).

대상 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는, 예를 들어, 비독성 유기 또는 무기산으로 만든, 상기 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4차 암모늄염이 포함된다. 예를 들어, 그러한 통상적인 비독성 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 설파믹산, 인산, 질산 등과 같은 무기산에서 유래한 것; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아릭산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄디설포닉산, 옥살산, 이소티온산 등의 유기산으로 제조한 것이 포함된다.

다른 경우에서는, 본 발명의 화합물은 하나이상의 산성 관능기를 포함할 수 있으며, 따라서, 약제학적으로 허용되는 염기와 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 경우에 “약제학적으로 허용되는 염”이라는 용어는 본 발명의 화합물의, 상대적으로 비독성인 무기 및 유기염기가 부가된 염을 나타낸다. 이러한 염들은 마찬가지로 상기 화합물의 최종 분리 및 정제과정에서 인시투(in situ)로 제조되거나 또는 유리 산 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 탄산 또는 중탄산과 같은 적당한 염기와; 암모니아와; 또는 약제학적으로 허용되는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시켜 별도로 제조할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토금속 염에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 염 등이 포함된다. 염기 첨가 염을 형성시키는데 유용한 대표적인 유기 아민에는 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다.(예를 들어, 상기의 Berge 등의 상기 문헌을 보라. )

색소, 방출제(release agents), 코팅제, 감미제, 향미 및 방향물질, 보존제 및 항산화제뿐만 아니라 소디움 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제, 유화제 및 습윤제도 역시 본 조성물에 존재할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 항산화제의 예에는 : (1) 아스코르빈산, 염산 시스테인, 중황산나트륨, 소디움 메타비설페이트, 아황산나트륨 등과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시 톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트(propyl gallate), 알파-토코페롤 등; 및 (3) 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트제 등이 포함된다.

본 발명의 약리학적 용량 또는 제형은 경구, 경비(nasal), 국소(구강 및 설하용을 포함한다), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적당한 것들을 포함한다. 상기 용량은 편리하게 단위 제형으로 제공될 수 있으며 약학분야에서 자명한 어떠한 방법으로도 제조할 수 있다. 단일 제형을 만들기 위해 담체 물질과 복합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 대상, 투여의 특정 양식에 따라 변화할 수 있다. 단일 제형을 만들기 위해 담체 물질과 복합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로, 치료효과를 제공하는 화합물의 양이 될 것이다. 일반적으로, 100%중에서 상기 양은 활성성분의 약 1% 내지 약 99%의 범위내에 있으며, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%이며, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%이다.

이러한 제형 또는 조성물을 제조하는 방법에는 본 발명의 화합물을 담체 및, 임의적으로는, 하나이상의 보조 성분과의 회합(association)을 만들어내는 단계가 포함된다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 곱게 갈은 고체 담체, 또는 양자 모두와의 균일하면서 직접적인 회합을 만들어낸 후, 만일 필요하다면, 생성물을 성형하는 것에 의하여 제조된다.

본 발명의 경구 투여에 적당한 제형은 캅셀제, 카세제(cachets), 환제, 정제, 로젠지(lozenge)(향이 있는 기제, 흔히 설탕 및 아카시아 또는 트라가칸스를 사용한다), 산제, 과립제, 또는 수성이거나 비수성 액상에 용액 또는 서스펜젼형, 또는 수중유형(oil-in-water) 또는 유중수형(water-in-oil) 액상 에멀젼형, 또는 엘리실 또는 시럽형, 또는 패스틸(pastilles)(불활성 기재, 예를 들어, 젤라틴 및 글리세린, 또는 설탕 및 아카로스를 사용한다) 및/또는 마우스워쉬 등 의 제형일 수 있으며, 각각은 미리 정해진 양의 본 발명의 화합물을 활성성분으로서 포함하고 있다. 본 발명의 화합물은 또한 대형 환제 (bolus), 저제 (electuary) 또는 파스타로서 투여될 수 있다.

경구투여용의 본 발명의 고체 제형(캅셀제, 정제, 환제, 드라지, 산제, 과립제 등)에서, 활성 성분은 시트르산 나트륨 또는 인산 이칼슘과 같은 하나이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및/또는 하기의 어떤 것과 혼합될 수 있다: (1)전분, 락토오스, 설탕, 포도당, 만니톨, 및/또는 규산(silic acid)과 같은 부형제 또는 증량제; (2) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오즈, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 설탕 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 한천 (agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카(tapioca) 전분, 알긴산, 특정 규산염(silicates), 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용액 지연제 (solution retarding agent); (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노 스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 찰흙 같은 흡수제; (9) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 라우릴 설페이트, 및 그들의 혼합물 같은 활택제; 및 (10) 색소. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 타입의 고체 조성물은, 분자량이 큰 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만 아니라 락토오스 또는 밀크 슈가와 같은 부형제를 사용하여 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀에 충전제로서 사용될 수 있다.

정제는, 임의적으로는 하나이상의 보조 성분과의, 압축 또는 성형(molding)에 의해 만들어 질 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 소디움 스타치 글리콜레이트 또는 교차결합 소디움 카르복시메틸 셀룰로오즈), 계면활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 습윤시킨 화합물 분말을 불활성 액체 희석제와 함께 적당한 기계에서 성형시킴으로써 제조할 수 있다.

정제, 그리고 드라지, 캅셀제, 환제 및 과립제와 같은 본 발명의 약제학적 조성물의 기타 고체 제형들은 임의적으로 얻거나 장용 코팅 및 약제학-제형분야에서 매우 자명한 다른 코팅들과 같은 쉘 (shell) 및 코팅으로 제조될 수 있다. 그것들은 또한 예를 들어, 원하는 방출 프로필을 제공하기 위하여 다양한 비율하의 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 다른 폴리머 매트릭스, 리포좀 및/또는 미립구을 사용하여 상기의 활성 성분을 서방 또는 제어 방출을 제공하기 위하여 제형화될 수 있다. 그것들은, 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 예를 들어 박테리아 잔류 여과에 의해, 또는 멸균제를 첨가시킴으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물들은 임의적으로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 활성성분을 오로지 또는 바람직하게는 위장관의 특정 부분에서, 임의적으로는 지연되는 방식으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 내장시킬 수 있도록 사용되는 조성물의 예에는 폴리머 물질들 및 왁스들이 포함된다. 활성성분은 또한 마이크로캡슐화 형으로 될 수 있으며, 적절하다면 상기에 기재된 하나이상의 부형제를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물의 경구투여용 액체 제형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀전, 용액, 서스펜젼, 시럽 및 엘릭실을 포함한다. 활성성분에 부가하여, 액체 제형은, 예를 들어, 물, 또는 다른 용매들과 같은 당해 기술분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제; 에틸 알코올, 이소프로필알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3,-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩, 옥수수, 배아 (germ), 올리브, 카스터 및 쎄서미 오일), 글리세롤, 테트라히드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 및 그들의 혼합물과 같은 에멀젼화제 및 용해제를 함유한다.

불활성 희석제와 더불어, 경구용 조성물은 또한 습윤제, 에멀젼화 및 서스펜젼화제, 감미제, 향, 색소, 방향 및 보존제와 같은 보조제를 포함한다.

활성 화합물에 첨가하여, 서스펜젼은 서스펜젼화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄(sorbitan) 에스테르, 마이크로크리스탈린 셀룰로오즈, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 (agar-agar) 및 트라가칸스, 및 그들의 혼합물을 함유할 수 있다.

콜레스테롤과 같은 스테롤은 사이크로덱스트린과 컴플렉스를 형성하는 것으로 알려져있다. 따라서 바람직한 구현예에서, 저해제가 스테로이달 알칼로이드 일때, α-, β- 및 γ-사이크로텍스트린, 디메틸-β-사이크로덱스트린 및 2-히드록시프로필-β-사이크로덱스트린과 같은 사이크로덱스트린과 함께 제형화될 수 있다.

본 발명의 화합물의 직장 및 질 투여용 제형은 하나이상의 본 발명의 화합물을 하나이상의 적당한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어, 카카오 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 및 살리실산 염과 혼합하여 제조될 수 있으며, 이는 실온에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 및 질내에서는 녹아서 활성성분을 방출하는 것이다.

질내 투여에 적당한 본 발명의 화합물의 제형은 또한 당해 기술분야에서 적당한 것으로 자명한 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형을 포함한다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 또한 어떤 보존제, 버퍼, 또는 필요한 프로펠란트와 함께 멸균조건에서 혼합될 수있다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 화합물에 부가하여, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸스, 셀룰로오스 대사물들, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화 아연, 또는 그들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.

분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물과 함께, 락토오스, 탈크, 규산, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소 및 클로로플루오로탄화수소와 같은 통상의 추진제를 부가적으로 함유할 수 있다.

경피 패치는 인체에 본 발명의 화합물을 제어 전달로 제공하는 추가된 장점을 가질수 있다. 그러한 제형은 적당한 매질에 조성물을 녹이거나 분산시켜 만들 수 있다. 흡수 촉진제는 조성물의 피부로의 유입 (flux)을 증가시키기 위하여 또한 사용될 수 있다. 그러한 유입의 비율은 비율 조절 막을 제공하거나 상기 화합물을 폴리머 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.

안과용 제형, 안연고, 분말, 용액 등은 또한 본 발명의 범위내인 것으로 고려된다.

비경구투여에 적당한 본 발명의 약제학적 조성물은 하나이상의 본 발명의 화합물을 하나이상의 약제학적으로 허용되는 멸균 등장 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 서스펜젼 또는 에멀젼, 또는 사용직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함될 수 있으며, 상기 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제, 제형이 목적 수용체의 혈액과 등장이 되도록하는 용질 또는 서스펜젼화제 또는 농화제 (thickening agent)를 함유할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물에 적용될 수 있는 적당한 수성 또는 비수성 담체의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그들의 적당한 혼합물, 올리브오일과 같은 식물성 오일, 에틸 올리에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르가 포함된다. 적당한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅물질의 사용으로 인해, 분산의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

상기의 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항생제 및 진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함함으로써 확실히 할 수 있다. 당류, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 조성물에 포함시키는 것이 또한 요구될 수 있다. 게다가, 주사가능한 약제학적 제형의 지속성 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 약제를 포함시킴으로써 이룰 수 있다.

어떤 경우에는, 약물의 효과를 지속시키기 위하여, 경피 또는 근육내 주사를 통하여 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 거의 없는 무정형 또는 결정형 물질의 액상 현탁제를 이용함으로써 가능하게 될 수 있다. 약물의 흡수속도는 결정 크기 및 결정형에 좌우되는 용출 속도에 좌우된다. 다르게는 비경구적으로 투여된 약물 형의 지연된 흡수는 약물을 오일 운반체에 용해 또는 서스펜젼시킴으로써 가능하다.

주사할 수 있는 데포(depot) 제형은 대상 화합물을 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 폴리머안에 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성시킴으로써 만들 수 있다. 약물의 폴리머에 대한 비율, 그리고 적용된 특정 폴리머의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포 주사 제형은 또한 약물을 신체 조직에 적합한 마이크로에멀젼 또는 리포좀에 포획시킴으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물들은 약학제제로서 인간 및 동물에게 투여될 때, 그것들은 그자체로 또는 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 조합하여 활성 성분을 0.1 내지 99.5%(더욱 바람직하게는 0.5 내지 90%)을 포함하는 약제학적 조성물로 제공될 수 있다.

동물 먹이에 본 발명의 활성 화합물을 추가하는 것은, 바람직하게는 활성 화합물을 유효양만큼 함유하는 적당한 먹이 예비혼합물를 제조하여 이 예비혼합물을 완성된 사료에 첨가함으로써 수행될 수 있다.

다르게는, 활성 성분을 함유하는 공급원료 또는 중간 농축물을 먹이에 혼합시킬 수 있다. 그러한 먹이 예비혼합물 및 완성된 사료를 제조하거나 투여할 수 있는 방법은 참고문헌들에 나타나 있다(“Applied Animal Nutrition”, W.H. freedman and Co., San Francisco, U.S.A., 1969 또는 “Livestock Feed and Feeding” O and B books, Corvallis, Ore, U.S.A., 1977).

참고 문헌

1. 케이. 베즈즐리브닉-버틀러(K. Bezchlibnyk-Butler), 등, "시탈로프람-약리학적 및 임상적 효과 리뷰" Journal of Psychiatry Neuroscience, 25:241-54(2000).

2. 지. 본돌플(G. Bondolfl) 등, "우울증환자에 있어서 시탈로프람에의 비-반응: 플루복사민 증강시의 약동학적 및 임상적 결과들", Psychopharmacology, 128:421-25(1996).

3. 제이. 윌렛츠(J. Willetts) 등, "시탈로프람의 임상적 개발". Journal of clinical Psychopharmacology, 19:36(+)-46S(1999)

4. 비. 로차(B. Rochat) 등, "인간 간에서 모노아민 산화제에 의한 선택적 세로토닌 재흡수 저해제인 시탈로프람 및 그의 탈메틸화된 대사물의 입체선택적 생체전환", Biochemical Pharmacology, 56:15-23(1998).

5. 영국의 $48 달러 규모의 약제학 시설의 설계 및 건설에 대한 포스터 휠러 상 (Foster Wheeler Awarded Contract to Design and Build $48 Million Bulk Pharmaceutical facility in the UK), Business Wire, pp. 2299, June 28, 2000.

6. 엠. 코셀(M. Kosel), 등, "키랄 액상 크로마토그래피를 이용한 시탈로프람 및 그의 탈메틸화된 대사물의 거울상 이성질체의 분석 ", Journal of chromatography, 719: 234-38(1998)

7. 비. 로차(B. Rochat) 등, "키랄 역상 액상 크로마토그래피를 이용한 우울증환자의 세포질에서의 시탈로프람 및 그의 탈메틸화된 대사물의 거울상 이성질체의 분석", Therapeutic Drug Monitoring, 17:273-79(1995).

8. 오. 올젠(O. Olesen) 등, "인간 간 미세소체 및 cDNA-발현 시토크롬 P450 효소에 의한 시탈로프람의 입체선택적 대사에 관한 연구", Pharmacology, 59:298-309(1999).

9. 씨. 산체스(C. Sanchez) 등, "생체 아민 재흡수 및 수용체 결합에의 항우울제 및 그의 대사물의 영향 비교", Cellular and Molecular Neurobiology, 19:467-489 (1999).

10. 씨. 히엠케(C. Hiemke) 등, "선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 약동학", Pharmacology and Therapeutics, 85: 11-28(2000).

11.

상기 인용된 모든 특허출원 및 간행물은 이로써 참고문헌이 된다.

실시예 1

4-[3-[1,3]-디옥소란-2-일-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시프로필]-3-히드록시메틸벤조니트릴 (5)의 합성: 티에치에프(THF)(50ml, 무수) 중 1-옥소-1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-카보니트릴 5 (15g)의 서스펜젼에 5-10 ℃에서 아르곤하에서 에틸에테르 중 4-플루오로페닐마그네슘 브로미드(50ml, 2M)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온까지 올린 후에 5시간동안 교반하였다. 그때, 두 번째 그리니아드 시약[티에치에프 중 마그네슘 분말과 함께 2-(2-브로모에틸)-[1,3]-디옥소란(25g)으로 제조된]을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 염화암모늄 수용액으로 소광(quenching)하였다. 유기층을 분리하여 물(50ml)로 세척하고, 농축하여 조(crude) 생성물을 얻었다. 속성크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥산 1:1)하여 17g의 표제생성물 5를 얻었다.

실시예 2

1-(2-[1,3]-디옥솔란-2-일-에틸)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-이소벤조퓨란-5-카보니트릴 (6)의 합성 : 4-[3-[1,3]-디옥소란-2-일-1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시프로필]-3-히드록시메틸벤조니트릴(15g)를 실온에서 디클로로메탄(150ml)에 녹인 후, 트리에틸아민(25ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5-10 ℃에서 녹인 후 5분간 교반한 후, 메탄 설포닐클로리드(8.4g)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온으로 올린 후 10분간 교반하였다. 10-20℃를 유지하면서 2% 수산화나트륨(100ml)으로 소광하였다. 유기층을 분리한 후 물로 세척하고, 농축하여 조생성물 19.2g을 얻었다.

2는 용리액으로 메탄올을 사용한 컬럼인 CHIRALCEL OD로 그의 거울상 이성질체를 분리하였다. 거울상 이성질체 8a, 6.67분 : 거울상 이성질체 8b, 8.30분

실시예 3

1-(4-플루오로페닐)-1-(3-옥소프로필)-1,3-디히드로-이소벤조퓨란-5-카보니트릴 (7) 의 합성 : 1-(2-[1,3]-디옥솔란-2-일-에틸)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-이소벤조퓨란-5-카보니트릴 (6g)을 아세톤(100ml) 및 염산수용액(5N, 30ml)의 혼합물에 녹였다. 반응혼합물을 실온에서 60시간동안 교반한 후 농축하여 아세톤을 제거하였다. 수용액을 에틸아세테이트(40ml)로 추출하고 농축하여 조 오일을 얻었다. 이를 아세톤(80ml) 및 염산수용액(5N, 25ml)에 녹이고, 3시간동안 교반하고 농축하여 아세톤을 제거하였다. 수용액을 에틸아세테이트(40ml)로 추출하고, 물로 세척한 후 농축하여 순수한 생성물 7(5.6g)을 얻었다.

실시예 4

2-메틸-L-프로판-2-설피닉산 [3-[5-시아노-L-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-이소벤조퓨란-1-일]프로필]-아미드 (8) 의 합성 : 1-(4-플루오로페닐)-1-(3-옥소프로필)-1,3-디히드로-이소벤조퓨란-5-카보니트릴 (3.0g)을 티에치에프(20ml)에 녹이고, 에탄올 중 테트라에톡시 티타늄 (20ml, 알드리치) 및 (-)-tert-부틸설핀아미드 (1.5g) 를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 55℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5-10℃로 냉각시킨 후, 염수(brine) (50ml), 및 에틸아세테이트(150ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 10분간 교반한 후 여과하였다. 여액 중 에틸아세테이트 층을 분리하여 염수로 세척하고 농축하여 조 오일을 얻었다. 이를 티에치에프(20ml)에 녹여 5-10℃로 냉각시키고 소디움 보로히드리드(1.6g)메탄올(10ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간동안 교반한 후, 5-10℃에서 물로 소광시키고, 에틸아세테이트(100ml)로 추출하였다. 추출액은 염수로 세척하고 농축하여 조 생성물을 얻었다(3.5g). 에틸아세테이트 및 헥산 (8:2)을 사용하여 실리카겔 컬럼을 통과시켜 가능한 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 순수한 생성물(2.5g)을 얻었다.

실시예 5

3-[5-시아노-L-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-이소벤조퓨란-1-일]프로필 아민 (디데스메틸시탈로프람) (3) 의 합성 : 2-메틸-L-프로판-2-설피닉산 [3-[5-시아노-L-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-이소벤조퓨란-1-일]-프로필]-아미드 (2.0g)을 실온에서 메탄올(35ml)에 녹인 후, 염산(10%, 20ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 농축하여 메탄올을 제거하고 티비엠이(TBME)(100ml), 물(50ml), 및 염기성이 될때까지 수성 탄산 칼륨을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 물(20ml), 염수(20ml)로 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축하여 유리 염기로서 오일을 얻었다(1.3g).

실시예 6

BOC-디데스메틸시탈로프람 (10) 의 합성 : 3 (3.3g)의 디클로로메탄(40ml) 용액에 트리에틸아민(10ml)를 실온에서 첨가하고, BOC 무수물(5.0g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 얻은 잔류물을 속성 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트 : 헥산 3:7)에 통과시켜 3.5 생성물을 얻었다.

라세미 생성물 10을 CHIRALCEL OD컬럼 (헥산:에탄올 90:10)으로 분리하여 10a(>99% ee, 7.20분) 및 10b(>99% ee, 8.4분)를 얻었다.

실시예 7

(+)-디데스메틸시탈로프람 [(+)-3] 의 합성 : 화합물 10a(1.3g)을 티에프에이(10ml)에 녹였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 농축하여 얻은 잔류물에 물(15ml) 및 에틸아세테이트(30ml) 및 염기성이 될때까지 탄산 칼륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 물, 염수로 세척한 후 농축하여 생성물을 얻었다(0.96g, >95%). [(+)-3]. [α]=+5.5°(C=1, 메탄올). (-)-3은 10b로부터 제조하였다. 이들의 H NMR 스펙트럼은 라세미체와 동일하다.

실시예 8

디데스메틸시탈로프람 L-타르타레이트 (11) 의 합성 : 메탄올(20ml)하의 디데스메틸시탈로프람 유리 염기(1.3g)을 물(5ml)하의 L-타르타르산(0.6g) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 후 농축하여 흰색 고체를 얻었다(1.8g).

실시예 9

1-(4-플루오로페닐)-1-(3-메틸아미노-프로필)-1,3-디히드로이소벤조퓨란-5-카보니트릴 (데스메틸시탈로프람) (2) 의 합성 : 1-(4-플루오로페닐)-1-(3-옥소프로필)-1,3-디히드로-이소벤조퓨란-5-카보니트릴 (3.0g)을 메틸아민 수용액(10ml, 40%)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. tert-부틸 메틸 에테르(50ml)로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고 농축하여 상응하는 조 이민을 얻었다. 메탄올(30ml)에 용해하고, 소디움 보로히드리드(2g)와 함께 10-20℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액(50ml)로 소광시키고 5N 염산을 산성이 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고, 탄산 칼륨을 염기성이 될 때까지(pH>9.5) 첨가하였다. 다음에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100ml)로 추출하였다. 추출액을 합하여 물, 염수로 세척하고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 속성 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 메탄올 : 트리에틸아민 = 8:1:1)하여 유리 염기로 표제화합물 1.4g을 얻었다.

(+)-데스메틸시탈로프람[(+)-2]를 거울상 이성질체로서 순수한 8b로부터 유사하게 제조하였다. [α]_+6.0°(c=2, 메탄올). (-)-데스메틸시탈로프람[(-)-2]을 거울상 이성질체 8a로부터 제조하였다. [α]= -5.3°(c=2, 메탄올).

실시예 10

데스메틸시탈로프람 L-타르타레이트 (12) 의 합성 : 메탄올(15ml)하의 데스메틸시탈로프람(1.2g)을 물(2ml)하의 L-타르타르산(0.58g) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하여 최종 염을 얻었다.

실시예 11

약리학

라세미 시탈로프람, 및 데스메틸시탈로프람 및 디데스메틸시탈로프람의 단일 거울상 이성질체에 대하여, 랫트 뇌의 다양한 영역으로부터 준비된 시냅소좀 (synaptosome)으로의 방사선표지된 세로토닌 재흡수를 억제하는 능력을 비교하였다. 유사하게 준비된 시냅소좀으로의 노르에피네프린(NE) 및 도파민의 재흡수를 억제하는 상기 화합물들의 능력을 또한 측정하여 라세미 시탈로프람, 및 그의 대사물들의 (+) 및 (-) 거울상 이성질체들의 세로토닌 재흡수 억제에 대한 선택성을, NE 및 도파민의 재흡수 억제와 비교하여 평가하였다. 또한 비선택적인 무스카린 수용체에 대한 방사선표지 리간드의 특이적 결합을 저해하는 상기 다섯가지 화합물의 능력을 평가하였다.

IC₅₀값(신경전달체 재흡수 또는 특이적 결합을 50% 정도 저해하는 농도)은 저해곡선의 회귀분석(regression analysis)으로 계산되었다(표 1).

라세미 시탈로프람, 거울상 이성질체 데스메틸시탈로프람 및 디데스메틸시탈로프람에 의한, 시냅소좀으로의 세로토닌, 도파민 및 노르에피네프린 재흡수 그리고 특이적 무스카린 수용체 결합의 억제 : 기능성 모노아민 흡수에 대한 라세미 시탈로프람 및 거울상 이성질체 대사물들의 IC ₅₀ 값(nM)

시험 화합물	5-HT 흡수	NE 흡수	DA 흡수
(-)-디데스메틸시탈로프람(+)-디데스메틸시탈로프람(-)-데스메틸시탈로프람(+)-데스메틸시탈로프람라세미 시탈로프람	1301801105.82.2	1,3003,3001,7004,1004,900	2,70011,0009,4007,60013,000
기준 화합물
프로트립틸린		0.0010/0.0019/0.0041
GBR12909			0.0031
이미프라민	0.025

세로토닌 운송시스템내에서, 모 시탈로프람으로부터 그의 탈메틸화 대사물들로의 변화 및 값은 종 사이에 밀접하게 상호관련되어 있다.

인간 NE 및 DA 전달체에서의 라세미 시탈로프람 및 거울상 이성질체 대사물들의 IC ₅₀ 및 Ki 값(nM)

	5-HT 전달체				NE 전달체		DA 전달체
시험 화합물	랫트		인간		IC₅₀	K_i	IC₅₀	K_i
시험 화합물	IC₅₀	K_i	IC₅₀	K_i	IC₅₀	K_i	IC₅₀	K_i
(-)-디데스메틸시탈로프람	27	5.5	14	5.8	5,520	5,120	38,900	17,800
(+)-디데스메틸시탈로프람	19	3.9	219	90	24,200	22,400	54,700	25,000
(-)-데스메틸시탈로프람	11	2.3	42	17	815	756	37,600	17,100
(+)-데스메틸시탈로프람	1.3	0.27	20	8.2	10,300	9,570	27,700	12,700
라세미시탈로프람	1.4	0.30	9.4	3.9	4,600	4,270	38,800	17,700
기준 화합물
이미프라민			11	4.6
지메리딘	57	12
프로트립틸린					5.2/ 6.3	48
GBR12909							8.1/ 6.3/ 2.5	3.7

상기에서 기술한 바와 같이, 시탈로프람은 모노아민 신경전달체 재흡수의 저해에서 있어서 세로토닌 전달체에 대한 높은 선택성을 보여주었다. 데스메틸시탈로프람의 (+)-거울상 이성질체에서도 같은 양상이 계속되었다. 하지만, 종전의 학설과는 반대로, 디데스메틸시탈로프람의 (+)-거울상 이성질체뿐만 아니라 데스메틸- 및 디데스메틸시탈로프람의 (-)-거울상 이성질체들의 IC₅₀이 마이크로몰 범위내에 있다. 이런 결과를 바탕으로 보면, 시탈로프람의 데스메틸 및 디데스메틸 형 모두 세로토닌 재흡수 억제활성을 상당히 유지하는 것으로 보인다.

[배경기술]

선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)형 항우울제인 시탈로프람 1(CIT)은 SSRI중에서 가장 선택성이 있는 것 중의 하나이다. SSRI로서, 시탈로프람은 상기의 세로토닌 재흡수 억제가 요구되는 징조 (indication) 뿐만 아니라 우울증과 같은 중추신경계 정동장애 (CNS affective disorders)를 치료하기 위하여 사용된다. 이러한 징조에는 불안증, 강박장애(obessive-compulsive disorder), 다양한 공포증(phobia), 경계인격장애 (borderline personality disorder) 및 양극성장애(bipolar disorder)가 포함된다. 시탈로프람은 또한 알코올 및 담배 물질 남용 또는 중독의 치료에도 사용된다. 시탈로프람은 하나의 입체중심(stereocenter)를 가지고 있으며, 따라서 (+) 및 (-) 형으로 존재한다. 라세미 시탈로프람은 미국에서 상품명 셀렉사(CELEXA)로서 시중에서 구입할 수 있다.

인간에게 있어서, 시탈로프람의 생체변환(biotransformation)은 특정 인간 간 시토크롬 효소인 P450 4A, P450 2C19 및, 극소 정도는 P450 2D6 (인비트로(in vitro)에 의한 것이다(Willets, 1999). 시탈로프람은 간에서 극성 대사물로 입체선택적으로 대사되는데, 탈아미노화에 의한 프로피온산 대사물 4 (CIT-PROP) 및 N-산화에 의한 CIT-N-옥시드 뿐만 아니라 부분적으로는 N-탈메틸화에 의한 데스메틸시탈로프람 2 (DICT) 및 디데스메틸시탈로프람 3 (DDCIT)으로 대사된다(Baumann et al, 1995). 중요하게도 시탈로프람이나 그의 대사물인 데스메틸시탈로프람 어느 것도 이들 효소나 다른 시토크롬 P450 효소 (P450 1A2, P450 2C9, P450 2E1)의 활성을 어느 정도밖에 저해하지 못한다. 다양한 신경전달 물질(예를들면, 아세틸콜린, 히스타민, 노르에피네프린 및 도파민)의 수용체, 효소(예를 들면, 모노아민 산화효소), 및 다른 재흡수 부위(도파민 및 노르에피네프린)에 대한 시탈로프람의 대수롭지않은 친화력 덕분에, 항우울제를 처방하는 내과의사사이에 그것의 점점 인기가 증가할 뿐만 아니라, 그것의 상대적인 안전성 및 내약성이 설명되는 것으로 생각된다(Willets, 1999). 게다가, 다른 기질과의 약물-약물상호작용의 관점에서, 약물의 안전성은 시탈로프람의 P450 효소에 대한 대수롭지않은 영향에 기여한다.

[발명의 요약]

본 발명은 거울상 이성질체로 농축된 (-)-데스메틸시탈로프람, (-)- 및 (+)-디데스메틸시탈로프람 또는 그의 혼합물 또는 그들의 대사물을 최적의 비율로 함유하는 물질의 새로운 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 강력한 세로토닌 재흡수 억제 활성을 가지며, 다른 알려진 모노아민, 예를 들면, 노르에피네프린(NE) 또는 도파민(DA)의 재흡수에 최소의 저해효과를 가진다. 비록 (-)-데스메틸시탈로프람이 그의 모 시탈로프람보다는 세로토닌 재흡수 억제 성질을 적게 가지지만, 여기에 기술된 데이타에는 그것 및 그것의 바로 하위의 대사물인 (-)- 및 (+)-디데스메틸시탈로프람 모두 상당한 세로토닌 재흡수 억제 활성을 지닌다는 것을 분명하게 보여준다. 게다가 그들의 반감기는 시탈로프람에 비해 측정가능한 정도로 더 길다(Sanchez and Hyttel 1999). 그들의 약동학적 성질로 인해 (-)-CIT, (-)-DCIT, (+)-DDCIT 또는 (-)-DDCIT가 그의 라세미체나 현재 개발중인 단일 거울상 이성질체보다 장기 치료에 더 적합하다.

반응성 우울증, 내인성 우울증 및 조울증은 중추신경계 정동장애(CNS affective disorder)로서 이에는 세로토닌 재흡수 억제제가 특히 유효하다. 따라서 본 발명은 여기에 기술된 약제학적 조성물을 가지고 우울증 및 중추신경계 정동장애를 치료하는 방법을 나타낸다. 여기에 기재된 방법은 또한 다른 중추신경계 장애, 뇌혈관 기능장애, 또는 혈관 기능장애, 성기능장애, 먹기 장애(eating disorder) 및 물질 남용의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명은 또한 상기의 장애, 기능장애, 질환, 또는 증후군에서, 정신병약, 항우울제, 또는 기분안정제와의 병용치료체제 (co-treatment regime)에서 개별 약제의 약리학적/치료적 효과를 손상시키지 않으면서 이들 약물과 함께 병용 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 체제 또는 섭생으로 수정할 수 있는 약물로는 클로자핀(clozapine), 리스페리돈(risperidone), 벤조디아제핀(benzodiazepine), 가바펜틴(gabapentine)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

Claims

화학식 I으로 나타내지는 구조를 가진 화합물:

화학식 I

상기 화합물은 라세미, 거울상 이성질체로 농축된, 또는 광학적으로 순수한 형이다.
화학식 II으로 나타내지는 구조를 가진 화합물:

화학식 II

상기 화합물은 라세미, 거울상 이성질체로 농축된, 또는 광학적으로 순수한 형이다.
(a) 키랄 리간드 존재하에서 5-시아노프탈리드를 4-플루오로페닐 마그네슘 브로미드와 반응시킨 후, 2-브로모에틸디옥소란을 마그네슘과 반응시켜 제조되는 두 번째 그리니아드 시약과 반응시켜, 화학식 III으로 나타내지는 (-)-삼차알코올을 얻는 반응,

화학식 III

;

(b) 화학식 III으로 나타내지는 (-)-삼차알코올을 메실 클로리드와 반응시킨 후 산성 처리하여 화학식 IV로 나타내지는 (-)-알데히드를 얻는 반응,

화학식 IV

; 및

(c) 화학식 IV로 나타내지는 구조를 메틸아민의 존재하에서 소디움 보로히드리드로 환원시키는 반응

을 포함하는 (-)-데스메틸시탈로프람을 합성하는 방법.
화학식 V

(a) 화학식 V로 나타내지는 (-)-알데히드 또는 (+)-알데히드를 테트라에톡시티타늄의 존재하에서 (+)-tert-부틸설핀아미드 또는 (-)-tert-부틸설핀아미드와 반응시켜 화학식 VI로 나타내지는 설핀이민을 얻는 반응,

화학식 VI

상기에서 화학식 VI의 화합물은 아스테리스크로 표시된 각 입체중심에서 광학적으로 순수하거나 또는 거울상 이성질체로 농축된 화합물 ; 및

(b) 수소화붕소나트륨으로 화학식 VI의 설핀이민을 아민으로 환원시키는 반응

을 포함하는 (-)-디데스메틸시탈로프람 또는 (+)-디데스메틸시탈로프람을 합성하는 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서, 얻어진 아민을 그자체로 분리하거나 또는 계속해서 산과 반응시켜 염을 형성시키는 방법.
제5항에 있어서, 사용된 산이 D-타르타르산, L-타르타르산, HCl 또는 HBr인 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서, 키랄 고체 지지체가 있는 컬럼 크로마토그래피가 최종 또는 중간 생성물의 거울상 이성질체를 분리하기 위하여 사용되는 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서, 얻어진 거울상 이성질체 농축이 80% 이상인 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서, 얻어진 거울상 이성질체 농축이 90% 이상인 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서, 얻어진 거울상 이성질체 농축이 95% 이상인 방법.
제3항 또는 제4항에 있어서, 얻어진 거울상 이성질체 농축이 99% 이상인 방법.
약제학적으로 허용되는 부형제 및 순수한 거울상 이성질체의 (-)-데스메틸시탈로프람, 또는 농축된 거울상 이성질체의 (-)-디데스메틸시탈로프람 또는 (+)-디데스메틸시탈로프람, 또는 그들의 어떤 조합, 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 클라드레트을 포함하는 약제학적 조성물.
제12항의 조성물의 치료상 유효한 양을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 재흡수 억제가 치료상 유용한 하나 이상의 장애, 기능장애 또는 질환을 치료하는 방법.
제13항에 있어서, 상기 장애가 우울증, 불안장애, 주의력 결핍 장애, 과다활동성 주의력 결핍 장애, 양극성 및 조증 상태, 게걸증, 비만 또는 체중 증가, 기면증, 만성 피로 증후군, 계절성 정동장애, 월경전증후군, 물질 중독 또는 남용, 및 니코틴 중독 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
제14항에 있어서, 상기의 치료가, 하기의 수많은 증상들에 수반하는, 불쾌기분 또는 흥미 또는 기쁨의 전반적 상실 중에서 선택된 정동장애의 임상적 증상을 경감시키는 것인 방법:

수면 및 식욕 장애, 에너지 감소, 성적 욕구 감소, 신체 동통 또는 통증의 발현, 기억력 감소, 판단 무능, 자아 비판 또는 과도하거나 부적당한 죄의식, 자살 생각 및 집중력 감소.
제14항에 있어서, 상기 장애가 반응성 우울증, 내인성 우울증, 또는 조울증을 포함하는 것인 방법.
제13항에 있어서, 상기 장애, 기능장애, 또는 질환이 성적기능장애, 먹기장애, 물질 남용, 뇌혈관 장애, 혈관 장애, 강박장애, 불안증, 치매, 또는 캐나인 정동 공격성 중 하나 이상으로부터 선택된 것인 방법.
제17항에 있어서, 상기 장애, 기능장애, 또는 질환이 조루증 또는 발기부전을 포함하는 것인 방법.
제17항에 있어서, 상기 장애, 기능장애, 또는 질환이 게걸증 또는 신경성 식욕부진을 포함하는 것인 방법.
제17항에 있어서, 상기 치료가 담배 또는 니코틴의 금단 또는 부분적 금단으로 인해 야기되는 하나이상의 증상을 예방하거나 경감시키는 것인 방법.
제17항에 있어서, 상기 장애, 기능장애, 또는 질환이 뇌경색, 뇌출혈, 뇌동맥경화증, 거미박밑출혈, 뇌혈전증, 뇌색전증, 허혈, 기억상실, 또는 다발경색치매에 의해 야기되는 뇌혈관 장애인 방법.
제17항에 있어서, 상기 장애, 기능장애, 또는 질환이 심근경색, 협심증, 뇌졸중, 폐색전증, 일과성허혈발작, 심 정맥 혈전증, 관상중재시술에 잇따르는 혈전 재폐쇄, 심장 수술 또는 혈관 수술, 말초혈관혈전증, X 증후군, 심장 부전, 또는 적어도 하나의 관상동맥이 좁아짐으로 인해 일어나는 장애 중에서 선택된 혈관 장애인 방법.
제22항에 있어서, 치료대상이 혈관 사고, 질환 또는 장애의 위험에 있고 그 치료가 상기 혈관 사고의 발생을 감소시키는 것인 방법.
(i) 제12항의 약제학적 조성물 및 (ii) (i)과의 병용투여용으로, 항정신병제, 항경련제, 정신자극제, 기분 안정제, 또는 중추성 니코틴 자극제 중에서 선택되는 하나이상의 치료제를 포함하는 약제학적 킷트.
제24항에 있어서, 상기 치료제가 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, 또는 CYP3A4 중에서 선택되는 시토크롬 P450효소에 대한 기질인 것인 방법.
제24항에 있어서, 상기 치료제가 클로자핀, 테오필린, 와파린, 이미프라민, 메페니토인, 스파르테인, 아미트립틸린, 카르바마제핀, 트리아졸람, 벤조디아제핀, 리스페리돈, 가바펜틴, 또는 라모트리긴 중에서 선택되는 약제인 방법.
제12항의 약제학적 조성물의 치료상 유효한 양을 포함하는 약제학적 제형.
제27항에 있어서, 상기 제형이 정제 또는 캅셀제 또는 경구용 액제인 제형.
제27항에 있어서, 상기 제형이 정맥 주입, 경피 전달 또는 경구 전달에 적용되는 것인 제형.
제27항에 있어서, 상기의 치료상 유효한 양이 10mg 내지 500mg인 제형.
제30항에 있어서, 상기의 치료상 유효한 양이 25mg 내지 250mg인 제형.
제30항에 있어서, 상기의 치료상 유효한 양이 50mg 내지 150mg인 제형.